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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6386585
(24)【登録日】2018年8月17日
(45)【発行日】2018年9月5日
(54)【発明の名称】プロテインキナーゼのインヒビターとしてのフロピリジン
(51)【国際特許分類】
C07D 491/048 20060101AFI20180827BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20180827BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20180827BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20180827BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20180827BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20180827BHJP
A61K 31/4355 20060101ALI20180827BHJP
A61K 31/4427 20060101ALI20180827BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20180827BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20180827BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20180827BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20180827BHJP
C12N 9/99 20060101ALN20180827BHJP
【ＦＩ】
C07D491/048CSP
A61P9/00
A61P25/04
A61P25/28
A61P31/10
A61P31/12
A61K31/4355
A61K31/4427
A61K31/496
A61K31/5377
A61P35/00
A61P43/00 111
!C12N9/99
【請求項の数】9
【全頁数】90
(21)【出願番号】特願2016-565050(P2016-565050)
(86)(22)【出願日】2015年4月29日
(65)【公表番号】特表2017-513915(P2017-513915A)
(43)【公表日】2017年6月1日
(86)【国際出願番号】CZ2015000038
(87)【国際公開番号】WO2015165428
(87)【国際公開日】20151105
【審査請求日】2016年10月27日
(31)【優先権主張番号】14166547.1
(32)【優先日】2014年4月30日
(33)【優先権主張国】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】515050208
【氏名又は名称】マサリコヴァ ユニヴェルジタ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】パルッハ，カミル
(72)【発明者】
【氏名】ペトルヨヴァ，ミハエラ
(72)【発明者】
【氏名】ネメツ，ヴァツラフ
【審査官】
阿久津 江梨子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１１−５０９９９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／１３８６５７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０００−５０２７２３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００３−５０２２７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００２−５３７３９８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平８−２９１１７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
SHIOTANI, Shunsaku et al.，Furopyridines. XXII. Elaboration of the C-substituents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3,-b] -, -[3,2-b] -, -[2,3-c]- and -[3,2-c]pyridine，Journal of Heterocyclic Chemistry，１９９７年，Vol.34, No.3，p.901-907
【文献】
CAMPOS, Pedro J. et al.，A versatile synthesis of pyrrolo-, furo- and thienopyridines via photocyclization of 3-amino-2-alkene imines in an acid medium，Tetrahedron，１９９９年，Vol.55, No.49，p.14079-14088
【文献】
MACDONALD, Dwight et al.，Substituted 2,2-bisaryl-bicycloheptanes as novel and potent inhibitors of 5-lipoxygenase activating protein，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，Vol.18, No.6，p.2023-2027
【文献】
GRONOWITZ, S. et al.，Synthetic utility of heteroaromatic azido compounds. II. Preparation of some furo-, thieno-, and selenolo[3,2-b]pyridines，Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry，１９７５年，Vol.B29, No.2，p.233-238
【文献】
Arcadi, A. et al.，Palladium-catalyzed reaction of 2-hydroxyaryl and hydroxyheteroaryl halides with 1-alkynes: an improved route to the benzo[b]furan ring system，Synthesis，１９８６年，No.9，p.749-751
【文献】
Abramenko, P.I. et al.，Synthesis of methyl derivatives of furo[3,2-b]pyridines，Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva，１９７２年，Vol.17, No.6，p.695-696
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８
Ａ６１Ｋ ３１／４３５５
Ａ６１Ｋ ３１／４４２７
Ａ６１Ｋ ３１／４９６
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｐ ９／００
Ａ６１Ｐ ２５／０４
Ａ６１Ｐ ２５／２８
Ａ６１Ｐ ３１／１０
Ａ６１Ｐ ３１／１２
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ１２Ｎ ９／９９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
又は、その薬理学的に許容される塩、若しくは、その溶媒和物であり、
Ｌ５は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｌ２は、化学結合であり、
Ｌ３は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ６は、化学結合であり、
Ｌ７は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ５は、ヘテロアリールであり、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ビフェニルからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールからなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
第５位（Ｌ５−Ｒ５）における置換基は、オキサジアゾリル又はメチルオキサジアゾリルではなく、
「アルキル」は、直鎖状又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味しており、
「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族単環系又は多環系を意味しており、
「ヘテロアリール」は、１から１４個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族単環系又は２環式系を意味しており、
ｐは、１から７の範囲の整数である、化合物。
【化1】
Ｌ５は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｌ２は、化学結合であり、
Ｌ３は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ６は、化学結合であり、
Ｌ７は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ５は、ヘテロアリールであり、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ビフェニルからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールからなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
第５位（Ｌ５−Ｒ５）における置換基は、オキサジアゾリル又はメチルオキサジアゾリルではなく、
「アルキル」は、直鎖状又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味しており、
「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族単環系又は多環系を意味しており、
「ヘテロアリール」は、１から１４個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族単環系又は２環式系を意味しており、
ｐは、１から７の範囲の整数である、化合物。
【請求項2】
前記Ｒ５又はＲ７のヘテロアリールの部分は、５員環若しくは６員環、又は、２個の５員環からなる、２個の６員環からなる若しくは１個の５員環と１個の６員環とからなる縮合２環系より選択され、前記Ｒ５又はＲ７のヘテロアリールの部分は、少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、ｐは、１から７の範囲の整数である、請求項１に記載された化合物。
【請求項3】
前記Ｒ７のアリールの部分は、フェニル、ナフチルより選択され、Ｒ５又はＲ７のヘテロアリール部分はピラゾリルであり、それぞれの部分は置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、ｐは、１から７の範囲の整数である、請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項4】
−Ｌ２−Ｒ２、−Ｌ６−Ｒ６、−Ｌ７−Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
−Ｌ５−Ｒ５は、ヘテロアリールであり、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、ｐは、１から７の範囲の整数である、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項6】
一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
又は、その薬理学的に許容される塩、若しくは、その溶媒和物であり、
Ｌ２は、化学結合であり、
Ｌ３は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ６は、化学結合であり、
Ｌ７は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
−Ｌ５−Ｒ５は、ヘテロアリールであり、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ビフェニルからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールからなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
第５位（Ｌ５−Ｒ５）における置換基は、オキサジアゾリル又はメチルオキサジアゾリルではなく、
「アルキル」は、直鎖状又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味しており、
「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族単環系又は多環系を意味しており、
「ヘテロアリール」は、１から１４個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族単環系又は２環式系を意味しており、
ｐは、１から７の範囲の整数である、化合物。
【化2】
Ｌ２は、化学結合であり、
Ｌ３は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ６は、化学結合であり、
Ｌ７は、化学結合、−ＮＨ−からなる群より選択され、
−Ｌ５−Ｒ５は、ヘテロアリールであり、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ビフェニルからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールからなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、これらの置換基部分のそれぞれは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
第５位（Ｌ５−Ｒ５）における置換基は、オキサジアゾリル又はメチルオキサジアゾリルではなく、
「アルキル」は、直鎖状又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味しており、
「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族単環系又は多環系を意味しており、
「ヘテロアリール」は、１から１４個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族単環系又は２環式系を意味しており、
ｐは、１から７の範囲の整数である、化合物。
【請求項7】
医薬品として使用されるための、請求項１から６のいずれか１項に記載された化合物。
【請求項8】
増殖性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、疼痛、ウィルス性疾患、及び真菌性疾患から選択される、キナーゼが関係する疾患の、治療、抑制、予防及び/又は寛解の方法において使用するための、請求項１から６のいずれか１項に記載された化合物。
【請求項9】
請求項１から６のいずれか１項に記載された、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つの薬理学的に許容される補助化合物とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕本発明は、種々のプロテインキナーゼのインヒビター、レギュレーター又はモジュレーターとしての置換フロ［３，２−ｂ］ピリジン、当該化合物を含む医薬組成物、並びに、例えば、癌、炎症、疼痛、神経変性疾患又はウィルス感染のような疾患の治療における当該化合物及び組成物の医薬用途に関する。
【0002】
〔背景技術〕プロテインキナーゼは、真核細胞の成長、発達、及び恒常性維持の中心となるほとんど全ての過程の制御に関わっている。加えて、プロテインキナーゼの中には、腫瘍形成と癌の進行に重要な役割を果たしているものがあり、いくつかのキナーゼインヒビターは現在、癌の治療に対して承認されている（Ｄ．Ｊ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｗｉｌｅｙ， ２０１０）。
【0003】
現代の腫瘍学において使用されるキナーゼインヒビターの例は、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＣＭＬの治療）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（イマチニブを含む従来の治療に耐性のあるＣＭＬ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂｕ）（ＣＭＬ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）（ＣＭＬ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（非小細胞肺癌）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（非小細胞肺癌及び膵臓癌）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（乳がん）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（転移性腎細胞癌、肝細胞癌）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）（転移性髄様甲状腺癌）、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（手術不能の又は転移性メラノーマ）、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）（非小細胞肺癌）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（転移性腎細胞癌、イマチニブに反応しない胃腸ストローマ、又は膵臓神経内分泌癌）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）（腎細胞癌及び進行性軟部組織肉腫）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）（転移性結腸直腸癌）、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）（転移性髄様甲状腺癌）、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＲＳＦ Ｖ６００Ｅ 突然変異−ポジティブ進行性メラノーマ）、及びトラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ/Ｋ−変異体転移性メラノーマの治療にダラフェニブと組み合わせる）を含む。
【0004】
種々のキナーゼは、増殖性及び/又は神経変性疾患を治療するための薬理学的な抑制の良いターゲットともみなされている。いくつかの選択されたキナーゼの、生物学的及び潜在的な治療上の重要性を、以下に簡単にまとめる。
【0005】
スプライシングの位置の調節法は、遺伝子発現を制御するため、及びプロテオームの多様性を生じさせるための多くのメカニズムを提供し、多くの生物学的プロセスにおいて必須の役割を果たす。選択的スプライシングの重要性は、スプライシングの過誤に起因するヒトの疾患の数が増加していることによりさらに説明される。スプライシング変異体の適当な空間的及び時間的発生は、選択的スプライシングが、転写制御と同様に、高度な調節の対象となることを要求している。ＣＬＫ（Ｃｄｃ２様キナーゼ）ファミリーは、スプライシングの制御に関連している（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９８， ２４１， ３００．）。ＣＬＫ/Ｓｔｙの薬理学的抑制は、ＣＬＫを介するリン酸化の抑制によって、ベータグロブリンｍＲＮＡ前駆体の、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＳＦ２/ＡＳＦ依存スプライシングの阻害をもたらす。これは、また、哺乳類の細胞におけるＣＬＫ１/Ｓｔｙ依存選択的スプライシングとともに、核スペックル（speckle）の解離を抑制し、また、アフリカツメガエルにおける過剰なＣＬＫ活性により誘発される胚の欠陥を救済することが示されている。（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４， ２７９， ２４２４６）。
【0006】
選択的ｍＲＮＡスプライシングは、タンパク質のアイソフォームの発現を調節するメカニズムであり、選択的スプライシング因子により調節される。選択的スプライシング因子４５（ＳＰＦ４５）は、癌で過剰発現され、その過剰発現は、ＣＬＫ−１による生化学的制御に依存する、例えば、細胞の移動及び浸潤のような転移に重要な２つのプロセスを促進する（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３， ４１， ４９４９）。ＣＬＫ１は、８つのセリン残基においてＳＰＦ４５をリン酸化する。ＣＬＫ１の発現は、ＳＰＦ４５が誘導するＦａｓｍＲＮＡからのエキソン６の排除を促進させる一方で、ＣＬＫ１の抑制は、これを減少させる。ＣＬＫ１の抑制は、プロテアソーム依存経路を介して、ＳＰＦ４５の分解を増加させる。加えて、特定のＣＬＫの小分子インヒビターは、ＨＩＶ−１遺伝子発現及び複製を抑制することができ（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１１，８，４７）、このことは、感染のより効率的な治療を達成するための、現在の複合薬と併せて、使用することができるだろう。ＣＬＫ１の抑制は、アルツハイマー病の治療に適用可能である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１４， １５， ５３９）。
【0007】
ＤＹＲＫ（二重特異的チロシンリン酸化調節キナーゼ）ファミリーの酵素は、癌やアルツハイマー病の病理学において重要なシグナル伝達カスケードの必須の成分であり、その生物学的発現レベルは、これらの疾患における重要なシグナル伝達プロセスを調節する。特に、ＤＹＲＫ２は、食道及び肺の腺癌において過剰発現され（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３、６３、４１３６）、また、ＤＹＲＫ１Ａは、グリア芽細胞腫で過剰発現され、ＤＹＲＫ１Ａのそこでの抑制は、癌の生存を低下させ、癌の負担を大きく低減した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１３， １２３， ２４７５）。微小管の損傷により誘発されるＤＹＲＫ１Ｂの活性化は、微小管の安定化の引き金となり、ｐ２１Ｃｉｐ１/ｗａｆ１のミトコンドリア転移を促し、アポトーシスを抑制する。その抑制は、癌細胞の生存能力の低減させた（ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４，９，７３１）。それに対応して、ＤＹＲＫキナーゼ単独、又は他の化学療法剤と組み合わせた抑制は、癌抑制効果を有し得、そのゆえに酵素は薬理学的抑制の適切なターゲットである（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，２３，６６１０．；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４，２３，１９２５．）。
【0008】
加えて、ＤＹＲＫキナーゼは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びピック病のような神経変性疾患においても過剰発現している（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ２００５，２０，３９２．；Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００９，６６，３２３５）。
【0009】
ＨＩＰＫ２（ホメオドメイン-相互作用プロテインキナーゼ）は、癌抑制剤であり、シグナル伝達及び遺伝子発現の進化保存レギュレーターとして機能する。このキナーゼは、ＤＮＡ障害の応答及びアポトーシスから、低酸素症シグナル伝達及び細胞増殖までの範囲にわたる膨大な系列の生物学的過程を調節する。最近の研究は、リン酸化、低分子ユビキチン様修飾因子の修飾、アセチル化、及びユビキチン化のような、階層的に生じる翻訳後修飾によるＨＩＰＫ２の緊密な制御を示した。ＨＩＰＫ２の脱制御は、癌や線維症で生じるように、細胞数の増殖を高める結果となり得る。ＨＩＰＫ２の不適当な発現、修飾又は局在化は、これら増殖性疾患の起動力となり得る（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３，９１，１０５１）。
【0010】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、固有のチロシンキナーゼ領域を有する膜結合型レセプターである。その活性化は、多くの細胞内プロセス（例えば、リン脂質代謝、転写、増殖及びアポトーシス）を調節し、ＦＬＴ３活性化は、これらのプロセスを通して、正常な恒常性維持及び細胞成長を支配する非常に重要な役割を果たしている。そして、ＦＬＴ３の発現は、血液の悪性疾患において評価されている。大多数のＢ細胞急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）芽細胞（＞９０％）は、ＦＬＴ３を種々の水準で発現する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，１５，４２６３）。ＦＬＴ３キナーゼの過剰発現又は/及び活性化変異は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の病因において主要な駆動の役割を果たす。従って、ＦＬＴ３の薬理学的インヒビターは、ＡＭＬ治療のための治療上の潜在性を有する（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２０１１，１６，１１６２．；ＰＬｏｓＯｎｅ２０１４，９，ｅ８３１６０/１．；Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１４，５５，２４３）。
【0011】
トロポミオシンに関連するキナーゼ（ＴＲＫ）は、３つのＲＴＫ（ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、ＴＲＫ−Ｃ）のファミリーであり、神経の生存及び分化に重要ないくつかのシグナル伝達経路を調節している。ＴＲＫ−Ａは、増殖を制御し、神経系の発達及び成熟に重要であり、細胞が死滅せずに生存することを促す。点変異、染色体欠失及び染色体転移は、リガンド依存受容体二量体化及びＴＲＫ−Ａの活性化を引き起こす。ＴＲＫの変異体では、異常な機能が、その微小環境においてリガンドに応答して、細胞の分化を妨げ、その結果、細胞が分化すべきときに成長を続け、細胞が死滅すべきときに生存してしまう。活性化ＴＲＫ−Ａ癌遺伝子は、いくつかのヒトの悪性疾患、例えば、胸、結腸、前立腺、甲状腺の癌及びＡＭＬに関係している（Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００５，４，８：Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００６，２３２，９０）。加えて、ＴＲＫの抑制は、炎症の治療（Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ２０１３，９０）及び疼痛（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００９， １９， ３０５）に関係しえる。
【0012】
つまり、キナーゼを介した生物学的プロセスの異常な調節に関連する疾患の状態を治療又は予防するために、異なるプロテインキナーゼのインヒビターが求められている。
【0013】
〔発明の開示〕本発明は、置換フロ［３，２−ｂ］ピリジン化合物、そのような化合物の調製方法、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物、及び、そのような化合物又は医薬組成物を用いたプロテインキナーゼと関連する１以上の疾患の治療、予防、抑制又は改善におけるそれらの使用を提供する。
【0014】
本発明は、構造式（Ｉ）により表される化合物、
【0015】
【化1】
【0016】
又は、その薬理学的に許容される塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグを提供し、ここで、Ｌ５は、化学結合、−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群より選択され、
Ｌ２は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ３は、化学結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ６は、化学結合、−Ｏ−からなる群より選択され、
Ｌ７は、化学結合、−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビ（ヘテロアリール）、シクロアルキルアリール、ヘテロシクリルアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくても、任意で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくても、任意で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくても、任意で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくても、任意で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
第５位（Ｌ５−Ｒ５）における置換基は、オキサジアゾリル又はメチル-オキサジアソリルではない。
【0017】
本開示で使用されるとき、以下の用語は、特に示さない限り以下の意味を有する。「アルキル」は、直鎖状又は分岐していてもよい脂肪族炭化水素基を意味しており、鎖中に、１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を含む。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルである。アルキルは、置換されていなくても、任意で同一又は異なる１以上の置換基により置換されても良く、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ９、ＳＲ９，ＳＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＨＯ、ＣＯＯ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２、及びＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択される。
「アリール」は、６から１４個の炭素原子、好ましくは６個から１０個の炭素原子を含む芳香族単環系又は多環系を意味している。適切なアリールの例は、フェニル、ナフチルである。アリールは、置換されていなくても、任意で同一又は異なる１以上の置換基により置換されても良く、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＲ９ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）pＯＲ９ａからなる群より選択される。
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子、好ましくは５から７個の炭素原子を含む脂肪族単環系又は２環式系を意味している。適切な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−デカリニル、ノルボニル、アダマンチルが含まれる。シクロアルキルは、置換されなくても、、任意で同一又は異なる１以上の置換基により置換されていても良く、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＲ９ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）pＯＲ９ａからなる群より選択される。
「ヘテロシクリル」は、３から１０個の炭素原子、好ましくは４から８個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む脂肪族単環系又は２環式系を意味している。適切な例には、ピペラジニル、モルホリニルが含まれる。好ましくは、ヘテロシクリルは、Ｎヘテロ原子のみを含む２環式系ではない。ヘテロシクリルは、置換されていなくても、任意で同一又は異なる１以上の置換基により置換されていても良く、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＲ９ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）pＯＲ９ａからなる群より選択される。
「ヘテロアリール」は１から１４個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子、最も好ましくは３から５個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族単環又は２環式系を意味している。適切なヘテロアリールの例は、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルである。ヘテロアリールは、置換されていなくても、任意で同一又は異なる１以上の置換基により置換されていても良く、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＣＨＯ、ＣＯＯ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐＲ９ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）pＯＲ９ａからなる群より選択される。
「ビアリール」は、アリールのそれぞれが独立して上述したものである、アリール−アリール基を意味している。例はビフェニルである。
「ビ（ヘテロアリール）」は、ヘテロアリールのそれぞれが独立して上述したものである、ヘテロアリール−ヘテロアリール基を意味している。
「シクロアルキルアリール」は、シクロアルキル及びアリールが上述したものである、シクロアルキル−アリール基を意味している。
「ヘテロシクリルアリール」は、ヘテロシクリル及びアリールが上述したものである、ヘテロシクリル−アリール基を意味している。
「ヘテロアリールアリール」は、ヘテロアリール及びアリールが上述したものである、ヘテロアリール−アリール基を意味している。
「アリールヘテロアリール」は、アリール及びヘテロアリールが上述したものである、アリール−ヘテロアリール基を意味している。
「シクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール及びシクロアルキルが上述したものである、シクロアルキル−ヘテロアリール基を意味している。
「ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが上述したものである、ヘテロシクリル−ヘテロアリール基を意味している。
ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ビアリール、ビ（ヘテロアリール）、シクロアルキルアリール、ヘテロシクリルアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、及びヘテロシクリルヘテロアリールのそれぞれは、直接又はメチレン若しくはエチレンスペーサーを介して結合されてもよい。
ｐは、１から７、より好ましくは１から５、より一層好ましく１から３の範囲の整数である。
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、置換されていない又は任意で−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。
Ｒ９aは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、置換されていない又は任意で−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。
Ｒ10は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、置換されていない又は任意で−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。
【0035】
好ましい実施態様では、Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくてもよく、又は、任意で、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ５のヘテロアリールは、ピラゾリルである。
【0036】
好ましい実施態様では、Ｌ５、Ｌ７のいずれかは、ＮＨ結合からなる群より独立して選択される。
【0037】
別の好ましい実施態様では、Ｌ２、Ｌ６のいずれかは、化学結合である。
【0038】
さらに別の好ましい実施態様では、Ｌ３は、化学結合又はＯである。
【0039】
好ましい実施態様では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ビアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくてもよく、又は、任意で、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ３におけるアリールは、フェニル、ナフチル（例えば、２-ナフチル）であり、かつ、Ｒ３のビアリールは、ビフェニル（例えば、３-ビフェニル）である。
【0040】
好ましい実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はメチルからなる群より選択される。
【0041】
好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はメチルからなる群より選択される。
【0042】
好ましい実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、置換基部分のそれぞれは、置換されていなくてもよく、又は、任意で、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。
【0043】
好ましくは、Ｒ３とＲ７の少なくとも１つは、対応するＬ（例えば、それぞれＬ３又はＬ７）が化学結合であるとき、Ｈではない。
【0044】
好ましい実施態様では、−Ｌ２−Ｒ２、−Ｌ６−Ｒ６、−Ｌ７−Ｒ７は水素であり、−Ｌ３−Ｒ３は水素ではない。
【0045】
ある好ましい実施態様では、−Ｌ２−Ｒ２、−Ｌ６−Ｒ６、−Ｌ７−Ｒ７は水素であり、−Ｌ３−Ｒ３はアリール又はビアリール（任意で置換されている）であり、−Ｌ５−Ｒ５はヘテロアリール（任意で置換されている）である。
【0046】
好ましい実施態様では、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ビアリール、ビ（ヘテロアリール）、シクロアルキルアリール、ヘテロシクリルアリール、ヘテロアリールアリール、アリールヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリールはのいずれかは、置換されていない、又は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されている。
【0047】
別の好ましい実施態様では、−Ｌ２−Ｒ２、−Ｌ３−Ｒ３、−Ｌ６−Ｒ６、−Ｌ７−Ｒ７、−Ｌ５−Ｒ５のいずれかは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又はジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでありえる。
【0048】
薬理学的に許容される塩は、酸若しくは塩基の塩、又は酸付加塩である。酸及び塩基は、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、１級、２級及び３級アミド、アンモニアのような、製剤分野で一般に使用されている無機酸若しくは有機酸、及び塩基であり得る。
【0049】
一般に、本発明で記載されている化合物は、以下の反応スキーム１−６に記載された一般的な経路を通して調製され得る。
【0050】
６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オールとビニルボレートとのＰｄ−触媒カップリングは、中間体１を提供し（スキーム１に示す）、その銅を介した閉環は、中間体２のフロピリジン系を提供する。続いて、中間体２と適当なＣ−求核試薬とのＰｄ−触媒カップリングは、Ｃ−Ｃ結合を介して付加されたＲ５置換基を有する化合物３を導く。
【0051】
【化2】
【0052】
代替として、中間体２をアミノ化の対象とし、スキーム２に示すアミン含有化合物４を生成してもよい。
【0053】
【化3】
【0054】
また、５−クロロフロ[３、２-ｂ]ピリジンを、ヨウ素体５に変換し、これを臭素化して中間体６を生成してもよい（スキーム３）。続いて、化学選択的Ｐｄ−触媒カップリングにより、Ｒ５及びＲ３が異なるアリール又はヘテロアリールである、目的化合物３を提供する（スキーム３）。
【0055】
【化4】
【0056】
スキーム４に示すように、６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オールとトリメチルシリルアセチレンとの反応により、フルオロピリジン中間体８が得られ、これをＰｄ−触媒カップリング（例えば、鈴木カップリング）の対象とし、続いてＮ−酸化した後、ＰＯＣｌ３で処理し、塩素化された中間体１０を生成する。
【0057】
【化5】
【0058】
１０として示すＴＭＳ基を、メタノール中でＫＦにより除去して中間体１１を生成してもよく、これをＰｄ−触媒Ｃ−Ｃ結合形成又はアミノ化の対象として、それぞれ、化合物１２及び１３を生成してもよい（スキーム５に示す）。
【0059】
【化6】
【0060】
スキーム６に示すように、６−クロロ-２−ヨードピリジン−３−オールをアリル化して中間体１４を得てもよく、これを環化してフロピリジン中間体１５としてもよく、Ｐｄ−触媒Ｃ−Ｃ結合形成又はアミノ化により、それぞれ、化合物１６及び１７を得てもよい。
【0061】
【化7】
【0062】
化合物１６を、さらに一連のＮ−酸化−塩素化により処理し、塩素化された中間体１８を得てもよく、これをＰｄ−触媒Ｃ−Ｃ結合形成又はアミノ化の対象とし、それぞれ化合物１９及び２０を得てもよい。
【0063】
【化8】
【0064】
加えて、５−ブロモピリジン−３−オールのヨウ素化により中間体２１を提供し、これを化合物２２に変換してもよい。続いて、Ｐｄ-触媒カップリング及びその後のＮ−酸化及び位置特異的塩素化により、塩化物２４を生成する（スキーム８）。
【0065】
【化9】
【0066】
中間体２４を別のＰｄ−触媒カップリングし、続いて、一連のＮ−酸化-塩素化、及び別のＰｄ−触媒カップリングにより中間体２６を提供する。ＴＭＳ基の除去と、続く最後のＰｄ-触媒カップリングにより、第７位と第５位とにそれぞれ置換基を有する目的の化合物２７を提供する（スキーム９）。
【0067】
【化10】
【0068】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、例えば癌、炎症及び関節炎のような増殖性疾患、、アルツハイマー病のような神経変性疾患、心血管系疾患、ウィルス性疾患及び真菌性疾患の治療及び予防に有用であり得る。ある好ましい実施態様では、プロテインキナーゼはＧＳＫ３ではない。別の好ましい実施態様では、プロテインキナーゼはＣＬＫ２、ＣＬＫ４、ＨＩＰＫ１，ＨＩＰＫ２，ＨＩＰＫ３，ＦＬＴ３，ＴＲＫＡ及びＤＹＲＫ２から選択される。
【0069】
本発明は、従って、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。より具体的には、本発明は、増殖性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、疼痛、ウィルス性疾患及び真菌性疾患から選択される状態の治療及び予防において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0070】
本発明は、また、増殖性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、疼痛、ウィルス性疾患及び真菌性疾患から選択される状態を、そのような状態に苦しめられている患者において、治療、抑制、寛解、又は予防する方法も提供し、当該方法は、前記患者に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【0071】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される補助化合物とを含む医薬品組成物を含む。補助化合物は、例えば、担体、希釈剤、充填材、保存剤、安定化剤、結合剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含んでいても良い。適切な補助化合物は、製剤の分野の当業者に良く知られている。医薬組成物は、例えば、混合、溶解等の公知の方法によって調製される。
【0072】
〔本発明が行う実施例〕（合成実施例１）
【0073】
【化11】
【0074】
（ＰｈＯ）３Ｐ（２．０９ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃において、Ｂｒ２（０．３８０ｍＬ；７．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。そして、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ；７．８９ｍｍｏｌ）と、２−アセトナフトン（１．０３ｇ；６．０５ｍｍｏｌ）無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）とを添加した。得られた反応混合物を、２５℃まで加温しながらアルゴン下で１８時間撹拌し、さらに２時間加熱還流した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２と過剰なトリエチルアミンとＢｒ２とを留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２−２：１）。うすいオレンジ色の固体として生成物を得た（０．９４７ｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.55 Hz, 1H); 7.87-7.77 (m, 3H); 7.69-7.66 (m, 1H); 7.52‐7.46 (m, 2H); 6.25 (d, J = 2.10 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 2.10 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.9, 133.7, 133.2, 131.3, 128.8, 128.1, 127.8, 127.1, 126.9, 124.4, 118.2.
HRMS (APCI): 計算値C12H10Br [M+H]+= 232.9960; 実測値[M+H]+= 232.9958。
【0075】
（合成実施例２Ａ）
【0076】
【化12】
【0077】
無水トルエン（２０ｍＬ）中の合成実施例１の臭化ビニル（０．９４７ｇ；４．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４０ｇ；４．４９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウムフェノレート（０．８０９ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で２４時間撹拌した。未精製混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、さらに、溶媒を留去した。得られた油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出溶媒：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２、２：１）、うすいオレンジ色の固体として生成物を得た（０．４６０ｇ；４０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H); 7.84-7.75 (m, 3H); 7.61 (dd, J = 1.50 Hz, 8.54 Hz, 1H); 7.46‐7.38 (m, 2H); 6.20 (d, J = 2.29 Hz, 1H); 6.14 (d, J = 2.73 Hz, 1H); 1.35 (s, 12H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 139.1, 133.8, 132.9, 131.4, 128.5, 127.8, 127.7, 126.4, 126.0, 125.8, 84.1, 25.1.
HRMS (APCI): 計算値 C18H22BO2 [M+H]+= 281.1711; 実測値[M+H]+= 281.1708。
【0078】
（合成実施例２Ｂ）
【0079】
【化13】
【0080】
Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（０．２５１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を含む、ヒートガン(heatgun)で乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２を流し、無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）を添加した後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘプタン中１．０Ｍ溶液；２０ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。混合物を０℃に冷却し、４−エチニルアニソール（２．０ｍＬ；１５．４ｍｍｏｌ）を５分以上かけてゆっくりと添加した。得られた黒い溶液を２５℃まで加温し、さらに２時間撹拌した。ついで、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボレート（７．６ｍＬ；４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１５時間撹拌した。次に、０℃で水（５０ｍＬ）を滴下して反応を停止し、２５℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。混合物を、酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）の飽和水溶液中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、さらに、溶媒を留去した。得られた油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−１０：１）、うすい黄色の固体として生成物を得た（３．２２ｇ：８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 2H); 6.87-6.82 (m, 2H); 5.99 (d, J = 2.65 Hz, 1H); 5.94 (d, J = 2.82 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 1.31 (s, 12H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.1, 134.2, 129.2, 128.5, 113.9, 84.0, 77.5, 77.2, 77.0, 55.5, 25.0.
HRMS (APCI): 計算値 C15H22BO3 [M+H]+ = 260.1693; 実測値 [M+H]+ = 260.1696。
【0081】
（合成実施例２Ｃ）合成実施例２Ｂにおいて記載したものと本質的に同一の手順により、１-（ｔｅｒｔ-ブチル）-４−エチニルベンゼンを用いて、以下の化合物を合成した。
【0082】
【化14】
【0083】
白色固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.36 ‐ 1.30 (m, 21H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.0, 138.5, 130.2, 126.9, 125.2, 83.8, 34.6, 31.5, 25.0.
HRMS (APCI): 計算値 C18H27BO2 [M+H]+ = 286.2213; 実測値 [M+H]+ = 286.2213。
【0084】
（合成実施例３）
【0085】
【化15】
【0086】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（６．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、Ｎａ２ＣＯ３（１０．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＩ２（１１．８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、２時間、２５℃で撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ、約５０ｍＬ）によりｐＨ＝７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。うすい黄色の固体として生成物を得た（１１．１ｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H); 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 153.9, 138.1, 124.0, 123.9, 107.7.
HRMS (APCI): 計算値 C5H4ClINO [M+H]+ = 255.9021; 実測値 [M+H]+ = 255.9018。
【0087】
（合成実施例４Ａ）
【0088】
【化16】
【0089】
合成実施例２Ａからのビニルボレート（０．４６０ｇ；１．６４ｍｍｏｌ）、合成実施例３からのピリジンオール（０．３４９ｇ；１．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１９６ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０６３ｇ；０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１５時間還流させた。ついで、２５℃まで冷却し、食塩水（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、うすい黄色の固体として生成物を得た（０．１０５ｇ；２７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.75 (m, 3H); 7.72 (d, J = 1.33 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 1.86 Hz, 8.57 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.26-7.22 (m, 2H); 6.06 (s, 1H); 5.79 (s, 1H); 5.07 (s, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.6, 145.6, 143.8, 142.3, 134.9, 133.7, 133.6, 129.1, 128.7, 127.9, 127.4, 127.0, 126.9, 126.8, 125.0, 124.5, 120.9。
【0090】
（合成実施例４Ｂ）合成実施例４Ａに記載した方法と本質的に同一の手順により、合成実施例２Ａのビニルボレートの代わりに、１−フェニルビニルホウ酸ピナコールエステルを使用して、以下の化合物を合成した。
【0091】
【化17】
【0092】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.31 (m, 5H); 7.23-7.18 (m, 2H); 5.93 (d, J = 0.73 Hz, 1H); 5.71 (d, J = 0.68 Hz, 1H); 5.00 (brs, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.5, 145.5, 143.8, 142.2, 137.6, 129.3, 129.3, 127.3, 127.2, 125.0, 120.1.
HRMS (APCI): 計算値 C13H11ClNO [M+H]+ = 232.0524; 実測値 [M+H]+ = 232.0525。
【0093】
（合成実施例４Ｃ）合成実施例４Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、合成実施例２Ｂからのビニルボレートを用いて、以下の化合物を合成した。
【0094】
【化18】
【0095】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H); 7.23-7.17 (m, 2H); 6.89-6.85 (m, 2H); 5.83 (d, J = 0.65 Hz, 1H); 5.59 (d, J = 0.52 Hz, 1H); 5.10 (brs, 1H); 3.80 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.6, 149.5, 145.8, 143.1, 142.1, 129.8, 128.6, 127.2, 124.9, 118.3, 114.7, 55.6.
HRMS (APCI): 計算値 C14H13ClNO2 [M+H]+ = 262.0629; 実測値 [M+H]+ = 262.0631。
【0096】
（合成実施例４Ｄ）
【0097】
【化19】
【0098】
合成実施例３の生成物（１．１６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、合成実施例２Ｃの生成物（１．１８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、８０℃で１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン、４：１）により精製した。白色固体として生成物を得た（４９２ｍｇ、４１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 ‐ 7.37 (m, 2H), 7.32 ‐ 7.28 (m, 2H), 7.24 ‐ 7.20 (m, 2H), 5.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 1.32 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 152.5, 149.4, 145.5, 143.4, 142.0, 134.3, 127.1, 126.8, 126.2, 124.7, 119.3, 34.8, 31.4.
HRMS (APCI): 計算値 C17H18ClNO [M+H]+ = 288.1150; 実測値 [M+H]+ = 288.1148。
【0099】
（合成実施例４Ｅ）
【0100】
【化20】
【0101】
２−（３，３−ジメチルブト−１−エン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、合成実施例３の生成物（５８４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９ｍｇ，９５μｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、窒素下、８０℃で９時間撹拌した。次いで、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、６４μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに、９０℃で４５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサンから；ＥｔＯＡｃに対して１：２０）。一部安定した白色固体（４０ｍｇ、１０％）を生成物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.20 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.4, 148.6, 147.7, 140.8, 125.8, 123.8, 116.0, 37.2, 29.6.
HRMS (APCI): 計算値 C11H14ClNO [M+H]+ = 212.0837; 実測値 [M+H]+ = 212.0835。
【0102】
（合成実施例５Ａ）
【0103】
【化21】
【0104】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の、合成実施例４Ａの生成物（０．１０５ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸銅(I)（０．０２９ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．０３７ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０６７ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｏ２下、１４０℃で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留油を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２−１：１）により精製し、薄色の固体生成物として生成物を得た（０．０３７ｇ；３６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.01-7.93 (m, 2H); 7.90 (d, J = 8.53 Hz, 1H); 7.85-7.82 (m, 1H); 7.75 (d, J = 8.60 Hz, 1H); 7.53-7.45 (m, 2H); 7.29 (d, J = 8.59 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.0, 147.3, 146.4, 146.0, 133.9, 133.2, 128.7, 128.7, 127.9, 127.3, 126.5, 126.4, 126.4, 124.9, 121.7, 121.3, 119.9.
HRMS (APCI): 計算値 C17H10 ClNO [M+H]+ = 280.0524; 実測値 [M+H]+ = 280.0526。
【0105】
（合成実施例５Ｂ）合成実施例５Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、合成実施例４Ｂの生成物を用いて、以下の化合物を合成した。
【0106】
【化22】
【0107】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H); 8.04-7.99 (m, 2H); 7.73 (d, J = 8.61 Hz, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.37-7.32 (m, 1H); 7.27 (d, J = 8.60 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.9, 147.3, 146.1, 145.9, 129.9, 129.1, 128.2, 127.3, 121.8, 121.3, 119.8.
HRMS (APCI): 計算値 C13H9ClNO [M+H]+ = 230.0367; 実測値 [M+H]+ = 230.0365。
【0108】
（合成実施例５Ｃ）合成実施例５Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、合成実施例４Ｃの生成物を用いて、以下の化合物を合成した。
【0109】
【化23】
【0110】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H); 7.97-7.93 (m, 2H); 7.71 (d, J = 8.59 Hz, 1H); 2.25 (d, J = 8.59 Hz, 1H); 7.01-6.97 (m, 2H); 3.84 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.7, 147.9, 147.1, 146.0, 145.2, 128.5, 122.4, 121.5, 121.2, 119.6, 114.6, 55.6.
HRMS (APCI): 計算値 C14H11ClNO2 [M+H]+ = 260.0473; 実測値 [M+H]+ = 260.0469。
【0111】
（合成実施例５Ｄ）
【0112】
【化24】
【0113】
合成実施例４Ｄの生成物（４７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．４８ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）、キノリン-８-オール（１１８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコをＯ２で満たした。ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を添加し、混合物を、１４０℃で７５分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン；１：１）により精製した。オレンジ色の固体として生成物を得た（３７８ｍｇ、７４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 151.2, 147.8, 147.1, 146.0, 145.7, 127.0, 126.8, 126.0, 121.7, 121.1, 119.6, 34.8, 31.5.
HRMS (APCI): 計算値 C17H16ClNO [M+H]+ = 286.0993; 実測値 [M+H]+ = 286.0991。
【0114】
（合成実施例５Ｅ）合成実施例５Ｄに記載されたものと本質的に同一の手順により、合成実施例４Ｅの生成物を用いて、以下の化合物を合成した。
【0115】
【化25】
【0116】
白色固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.7, 147.0, 145.8, 144.3, 131.0, 120.6, 118.8, 31.0, 29.6.
HRMS (APCI): 計算値[M+H]+ = 210.0680; 実測値 [M+H]+ = 210.0682。
【0117】
（合成実施例６Ａ）
【0118】
【化26】
【0119】
合成実施例５Ｂ（０．０５２ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の生成物、１−メチルピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．０５９ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＰＯ４（０．２２７ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｇ；０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２-ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１８時間還流させた。次いで、２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ−２：１）、うすいオレンジの固体として生成物を得た（０．０５１ｇ；８１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 7.99 (d, J = 5.58 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.61 Hz, 1H); 7.50-7.7.44 (m, 2H); 7.42 (d, J = 8.60 Hz; 1H); 7.37-7.32 (m, 1H); 3.96 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.7, 145.9, 145.2, 137.7, 131.0, 129.1, 128.9, 127.8, 127.3, 124.4, 121.7, 119.2, 115.8, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C17H14N3O [M+H]+ = 276.1131; 実測値 [M+H]+ = 276.1128。
【0120】
（合成実施例６Ｂ）
【0121】
【化27】
【0122】
合成実施例５Ｂの生成物（０．３１１ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸ピナコールエステル（０．２２５ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２０ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．０６２ｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１９時間還流させた。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−５：１）、うすい黄色のワックスとして生成物を得た（０．２６２ｇ；７１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.19 (m, 2H); 8.17-8.10 (m, 3H); 7.83 (d, J = 8.66 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.67 Hz, 1H); 7.54-7.46 (m, 4H); 7.45-7.33 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.3, 148.3, 146.1, 145.4, 140.0, 130.9, 129.0, 128.9, 128.8, 127.9, 127.4, 127.3, 122.0, 119.2, 116.8.
HRMS (APCI): 計算値 C19H14NO [M+H]+ = 272.1070; 実測値 [M+H]+ = 272.1074。
【0123】
（合成実施例６Ｃ）
【0124】
【化28】
【0125】
合成実施例５Ｂ（０．０７８ｇ：０．３４ｍｍｏｌ）の生成物、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．１２２ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２８２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．０１８ｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１５時間還流させた。ついで、２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−２：１）で精製し、うすい黄色の固体として生成物を得た（０．０４７ｇ：３８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H); 8.18-8.11 (m, 3H); 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 1H); 7.53-7.44 (m, 3H); 7.40-7.32 (m, 1H); 1.68 (s, 9H)。
【0126】
（合成実施例６Ｄ）
【0127】
【化29】
【0128】
合成実施例５Ｂ（０．８８ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）の生成物、３−ピリジンホウ酸ピナコールエステル（０．０９８ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３３６ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒 ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．０１９ｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１９時間還流させた。つぎに、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）、うすい褐色の固体として生成物を得た（０．０８７ｇ；８３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (brs, 1H); 8.73 (brs, 1H); 8.44 (d, J = 7.88 Hz, 1H); 8.23-8.15 (m, 3H); 7.87 (d, J = 8.57 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 8.61 Hz, 1H); 7.53-7.34 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 151.5, 149.6, 148.7, 148.6, 146.6, 145.8, 1358,; 134.8, 130.6, 129.1, 128.1, 127.3, 124.2, 122.0, 119.5, 116.7.
HRMS (APCI): 計算値 C18H13N2O [M+H]+ = 273.1022; 実測値 [M+H]+ = 273.1022。
【0129】
（合成実施例７Ａ）
【0130】
【化30】
【0131】
合成実施例５Ａ（０．０５３ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．０４８ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１７７ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．０１０ｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１９時間還流させた。ついで、反応混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ−２０：１）、うすい黄色の固体として生成物を得た（０．０４９ｇ；７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.11-7.99 (m, 3H); 7.97-7.89 (m, 2H); 7.85 (d, J = 7.82 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.26 Hz, 1H); 7.54-7.42 (m, 3H); 3.99 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.8, 145.9, 145.6, 137.8, 133.9, 133.1, 129.2, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 126.5, 126.2, 125.1, 124.4, 121.6, 119.4, 116.0, 39.5.
HRMS (APCI): 計算値 C21H16N3O [M+H]+ = 326.1288; 実測値 [M+H]+ = 326.1284。
【0132】
（合成実施例７Ｂ）
【0133】
【化31】
【0134】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、合成実施例５Ａの生成物（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。この混合物を、Ｎ２下で１８時間還流させ、ついでＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルににおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：４）、うすい黄色の固体として生成物を得た（４７ｍｇ，６９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.32 ‐ 8.20 (m, 3H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 ‐ 7.91 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 ‐ 7.47 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (b, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 ‐ 8.20 (m, 3H), 8.14 ‐ 7.99 (m, 3H), 7.99 ‐ 7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 ‐ 7.49 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.6, 147.8, 146.0, 145.5, 133.8, 133.0, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 126.4, 126.1, 124.9, 121.5, 119.2, 116.1.
HRMS (APCI): 計算値 C20H13N3O [M+H]+ = 312.1131; 実測値 [M+H]+ = 312.1129。
【0135】
（合成実施例７Ｃ）
【0136】
【化32】
【0137】
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、合成実施例５Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、４．３μｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、この混合物をＮ２下で２時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）、うすい黄色のワックスとして生成物を得た（４０ｍｇ，７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 ‐ 8.07 (m, 3H), 7.98 ‐ 7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 ‐ 7.47 (m, 3H), 4.60 (sep, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.1, 147.6, 145.9, 145.3, 137.3, 133.8, 133.0, 128.4, 128.4, 128.3, 127.8, 126.3, 126.0, 125.4, 125.0, 123.6, 121.5, 119.2, 115.8, 54.2, 23.1.
HRMS (APCI): 計算値 C23H19N3O [M+H]+ = 354.1601; 実測値 [M+H]+ = 354.1596。
【0138】
（合成実施例７Ｄ）
【0139】
【化33】
【0140】
ｔｅｒｔ−ブチル ３，５-ジメチル-４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、合成実施例５Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ），Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、４．３μｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコにいれ、この混合物を、Ｎ２下で２４時間還流させた。次いで、追加のｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下でさらに２４時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上に載せ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ/ＭｅＯＨ；３０：１）により精製し、次いで、再度クロマトグラフした（ＥｔＯＡＣ/ヘキサン；１：１）。これにより得られた材料を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ/ヘキサン；１：１）によって精製し、次いで、もう１つの分取ＴＬＣ（ＣＨ２ＣＬ２/ＭｅＯＨ；１５：１）により精製した。無色のワックスとして生成物を得た（７．２ｍｇ、２９％収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 ‐ 7.79 (m, 4H), 7.57 ‐ 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.4, 147.0, 145.8, 145.3, 144.7, 143.4, 133.8, 132.9, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 126.4, 126.3, 126.0, 124.7, 121.6, 118.9, 118.8, 118.1, 12.9, 12.3.
HRMS (APCI): 計算値 C22H17N3O [M+H]+ = 340.1444; 実測値[M+H]+ = 340.1441。
【0141】
（合成実施例７Ｅ）
【0142】
【化34】
【0143】
（１，３，５−トリメチル−１Ｈ-ピラゾール−４−イル）ホウ酸（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、合成実施例５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．５ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコにいれ、この混合物を、Ｎ２下で１８時間還流させた。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、５．４μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１２時間還流させた。ついで、別のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１０時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルに載せてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１から２：１まで）により精製し、ついで分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ；１５：１）により精製し、無色のワックスとして生成物を得た（５ｍｇ，８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.94 ‐ 7.88 (m, 2H), 7.88 ‐ 7.82 (m, 2H), 7.54 ‐ 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.7, 147.0, 145.9, 145.8, 145.3, 138.1, 133.9, 132.9, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 126.4, 126.3, 126.0, 124.7, 121.6, 119.2, 118.9, 118.8, 36.1, 13.7, 11.2.
HRMS (APCI): 計算値 C23H19N3O [M+H]+ = 354.1601; 実測値 M+H]+ = 354.1599。
【0144】
（合成実施例７Ｆ）
【0145】
【化35】
【0146】
５−チアゾールホウ酸 ＭＩＤＡエステル（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、合成実施例５Ａの生成物（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．１ｍｇ，１１μｍｏｌ）の混合物を、６０℃、Ｎ２下で２時間、ついで、８０℃で７時間撹拌した。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２７時間還流させた。ついで、追加のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、５．７μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間還流させた。ついで、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、４．３μｍｏｌ）とチアゾールホウ酸ＭＩＤＡエステル（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とを添加し、混合物をさらに２４時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルに載せ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１：２から１：１）により精製し、次いで分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン１：１）により精製した。うすい黄色の固体として生成物を得た（７ｍｇ、１０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 ‐ 7.84 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 ‐ 7.48 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.4, 148.4, 147.0, 146.3, 146.1, 141.4, 139.7, 133.8, 133.0, 128.6, 128.5, 127.8, 127.7, 126.5, 126.5, 126.3, 124.6, 121.4, 119.5, 116.0.
HRMS (APCI): 計算値 C20H12N2OS [M+H]+ = 329.0743; 実測値 [M+H]+ = 329.0747。
【0147】
（合成実施例８Ａ）
【0148】
【化36】
【0149】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１３ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を調製してすぐに、合成実施例５Ｂ（０．０５３ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の生成物、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．０６４ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３−３０：１）、濃いオレンジ色の半固体として生成物を得た（０．０７９ｇ；８３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.59 (d, J = 8.93 Hz, 1H); 7.44-7.39 (m, 2H); 7.33-7.27 (m, 2H); 6.91-6.81 (m, 2H); 6.70 (d, J = 8.94 Hz, 1H); 6.49 (brs, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.10 (s, 4H); 2.68 (s, 4H); 2.38 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.0, 153.1, 144.6, 143.7, 137.3, 136.6, 131.3, 128.9, 127.6, 127.2, 121.5, 121.0, 118.9, 112.3, 106.5, 104.8, 55.8, 55.6, 50.9, 46.2.
HRMS (APCI): 計算値 C25H27N4O2[M+H]+ = 415.2129; 実測値 [M+H]+ = 415.2129。
【0150】
（合成実施例８Ｂ）
【0151】
【化37】
【0152】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００７ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を調製してすぐに、合成実施例５Ｂの生成物（０．０６７ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０４１ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノアニリン（０．０６２ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１４時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−５０：１）により精製し、オレンジ色の固体として生成物を得た（０．０６２ｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.25-8.20 (m, 2H); 7.84 (d, J = 9.01 Hz, 1H); 7.72-7.66 (m, 2H); 7.54-7.47 (m, 2H); 7.38-7.31 (m, 1H); 6.98-6.91 (m, 2H); 6.79 (d, J = 9.04 Hz, 1H); 3.78-3.72 (m, 4H); 3.08-3.03 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 153.6, 145.3, 145.0, 143.0, 141.6, 134.6, 131.0, 128.5, 127.0, 126.2, 121.0, 119.7, 118.9, 115.8, 107.7, 66.1, 49.4.
HRMS (APCI): 計算値 C23H22N3O2[M+H]+ = 372.1707; 実測値 [M+H]+ = 372.1704。
【0153】
（合成実施例８Ｃ）
【0154】
【化38】
【0155】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００８ｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン溶液を調製してすぐに、この溶液に、合成実施例５Ｂの生成物（０．０６１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０３８ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）及び４-(４-メチル-１-ピペラジニル)アニリン（０．０５７ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で１９時間、Ｎ２下で撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（１５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液−１５：１）、薄茶色固形物として生成物を得た（０．０６９ｇ；６８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.04 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.56 (d, J = 8.96 Hz, 1H); 7.46-7.41 (m, 2H); 7.37-7.28 (m, 3H); 6.93 (d, J = 5.55 Hz, 2H); 6.66 (d, J = 8.61 Hz, 1H); 6.41 (brs, 1H); 3.18 (brs, 4H); 2.63-2.57 (m, 4H); 2.36 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.8, 144.5, 143.8, 134.0, 131.3, 128.9, 127.5, 127.2, 122.8, 122.7, 121.3, 120.9, 117.5, 105.4, 55.4, 50.0, 46.3.
HRMS (APCI): 計算値 C24H25N4O [M+H]+ = 385.2023; 実測値 [M+H]+ = 385.2030。
【0156】
（合成実施例８Ｄ）
【0157】
【化39】
【0158】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００９ｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を調製してすぐに、この溶液に、合成実施例５Ｂの生成物（０．０５４ｇ：０．２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０３３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリジン（０．０２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１４時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液−１０：１）、うすい黄色の固体（０．０３４ｇ；５０％）として生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.35 (d, J = 5.44 Hz, 2H); 8.19 (d, J = 7.31, 2H); 8.02 (d, J = 8.93 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 5.66 Hz, 2H); 7.58-7.50 (m, 3H); 7.41-7.35 (m, 1H); 6.98 (d, J = 8.94 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 152.0, 149.7, 147.8, 145.9, 143.8, 141.8, 130.5, 128.6, 127.3, 126.3, 121.5, 120.0, 111.3, 109.2.
HRMS (APCI): 計算値 C18H14N3O [M+H]+ = 288.1131; 実測値 [M+H]+ = 288.1131。
【0159】
（合成実施例８Ｅ）
【0160】
【化40】
【0161】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１１ｇ；０．０２０ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン溶液を調製してすぐに、合成実施例５Ｂの生成物（０．０５３ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０３２ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．０２５ｍＬ；０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−５：１）、褐色様の半固体（０．０５０ｇ；７６％）として生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.04 (m, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.64 (d, J = 8.96 Hz, 1H); 7.49-7.43 (m, 4H); 7.37-7.29 (m, 3H); 7.07-7.00 (m, 1H); 6.81 (d, J = 8.96 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.4, 144.8, 144.7, 141.2, 130.9, 129.4, 129.0, 127.8, 127.2, 122.7, 121.3, 119.9, 106.5.
HRMS (APCI): 計算値 C19H15N2O [M+H]+ = 287.1179; 実測値 [M+H]+ = 287.1180。
【0162】
（合成実施例８Ｆ）
【0163】
【化41】
【0164】
合成実施例５Ｂの生成物（０．０４５ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-ＢＩＮＡＰ（０．０１７ｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ；０．０１５ｍｍｏｌ）及びt-ＢｕＯＫ（０．０３３ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２２ｍＬ；０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で２０時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３ ＭＥＯＨ溶液−１７：１）、オレンジ色のワックスとして生成物を得た（０．０２４ｇ：４３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.08 (m, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.51 (d, J = 8.93 Hz, 1H); 7.45-7.39 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 1H); 6.39 (d, J = 8.93 Hz, 1H); 5.04-4.95 (m, 1H); 3.50 (dd, J = 5.71 Hz, 11.41 Hz, 2H); 2.60 (t, J = 6.06 Hz, 2H); 2.29 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.9, 143.9, 143.8, 143.5, 131.7, 128.8, 127.3, 127.0, 121.1, 120.7, 105.4, 58.6, 45.6, 40.1.
HRMS (APCI): 計算値 C17H20N3O [M+H]+ = 282.1601; 実測値 [M+H]+ = 282.1600。
【0165】
（合成実施例８Ｇ）
【0166】
【化42】
【0167】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１１ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン溶液（２ｍＬ）の調製直後に、合成実施例５Ｃ（０．０５４ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の生成物、t-ＢｕＯＮａ（０．０３０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．０５６ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３メタノール溶液−１７：１）、うすいオレンジ色の発泡体として生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.95 (m, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.56 (d, J = 8.92 Hz, 1H); 7.27-7.22 (m, 1H); 6.91-6.81 (m, 2H); 6.68 (d, J = 8.93 Hz, 1H); 6.50 (brs, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.08 (brs, 4H); 2.64 (brs, 4H); 2.36 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.2, 153.9, 153.1, 144.4, 143.7, 137.3, 136.6, 128.4, 123.8, 121.1, 120.9, 118.8, 114.3, 112.3, 106.3, 104.8, 55.7, 55.6, 55.5, 51.1, 46.3.
HRMS (APCI): 計算値 C26H29N4O3[M+H]+ = 445.2234; 実測値 [M+H]+ = 445.2235。
【0168】
（合成実施例９）
【0169】
【化43】
【0170】
合成実施例６Ｃ（０．０４９ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の生成物のエタノール（２ｍＬ）溶液に、撹拌下で、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ；０．９ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で８時間撹拌した。ついで、エタノール及びＨＣｌを留去し、油状の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）と混合し、混合物を２５℃で撹拌した。２０分後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３ＭｅＯＨ溶液−１０：１）、うすい黄色の固体として生成物を得た（０．０２６ｇ：７５％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H); 8.31-8.08 (m, 4H); 7.85 (d, J = 8.64 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.64 Hz, 1H); 7.49-7.44 (m, 2H); 7.36-7.31 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 150.2, 149.0, 147.1, 146.8, 138.6, 132.2, 129.7, 128.6, 128.1, 122.5, 120.3, 117.2.
HRMS (APCI): 計算値 C16H12N3O [M+H]+ = 262.0975; 実測値 [M+H]+= 262.0976。
【0171】
（合成実施例１０）
【0172】
【化44】
【0173】
合成実施例３の生成物（４．５ｇ；１７．６２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＴＥＡ（３２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で浄化した。エチニルトリメチルシラン（２．２５ｇ；２．２９ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（０．１６８ｇ：０．８８１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、４５℃で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：１５：１から１０：１）、オレンジ色の固体として生成物を得た（２．９ｇ；収率７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 0.85 Hz, 8.56 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 8.56 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 0.84 Hz, 1H); 0.35 (m, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.8, 149.9, 148.5, 146.7, 120.7, 119.1, 116.8, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C10H13ClNOSi [M+H]+ = 226.0449; 実測値 [M+H]+ = 226.0446。
【0174】
（合成実施例１１）
【0175】
【化45】
【0176】
合成実施例１０の生成物（１．０１３ｇ；４．４９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＫＦ（０．８０３ｇ；１３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で１５時間撹拌した。つぎに、混合物を２５℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（００．１Ｍ；１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−１０：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（０．５７９ｇ；８４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.28 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 0.84 Hz, 8.60 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 8.60 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 0.84 Hz, 2.26 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.3, 147.6, 147.2, 146.9, 121.1, 119.5, 108.1.
HRMS (APCI): 計算値 C7H5ClNO [M+H]+ = 154.0054; 実測値 [M+H]+ = 154.0055。
【0177】
（合成実施例１２Ａ）
【0178】
【化46】
【0179】
合成実施例１１の生成物（０．２０１ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．０３１７ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．７８１ｇ；３．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０３９ｇ；０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１９時間還流させた。ついで、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）。そのようにして得た固体を、さらに分取ＴＬＣにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）、薄黄色の結晶生成物を得た（０．０８０ｇ；４９％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H); 8.04 (d, J = 2.28 Hz, 1H); 7.89 (dd, J = 0.83 Hz, 8.64 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.65 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 0.85 Hz, 2.26 Hz, 1H); 4.86 (brs, 1H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 151.4, 150.1, 148.2, 148.1, 133.4, 123.8, 120.9, 117.7, 108.2.
HRMS (APCI): 計算値 C10H8N3O [M+H]+ = 186.0662; 実測値 [M+H]+= 186.0659。
【0180】
（合成実施例１２Ｂ）
【0181】
【化47】
【0182】
合成実施例１１（０．０５２ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）の生成物、１−メチルピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．０９２ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３０８ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．０１７ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１４時間還流させた。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として生成物を得た（０．０４５ｇ；６６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 2H); 7.80 (d, J = 2.21 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.53 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.59 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 1.64 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.3, 149.0, 147.5, 146.7, 137.7, 128.9, 124.1, 119.2, 116.0, 108.3, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C11H10N3O [M+H]+ = 200.0818; 実測値 [M+H]+ = 200.0817。
【0183】
（合成実施例１３）
【0184】
【化48】
【0185】
合成実施例１０の生成物（１．６２ｇ；７．１６ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（１．１３ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ；７１．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６０ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間還流させた。その後、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、食塩水（９０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（１．６１ｇ；８４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.96 (m, 2H); 7.78 (dd, J = 0.93 Hz, 8.61 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.62 Hz, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.41-7.35 (m, 1H); 7.20 (d, J = 0.81 Hz, 1H); 0.39-0.39 (m, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.5, 154.3, 150.3, 148.6, 140.3, 128.9, 128.6, 127.5, 118.7, 117.6, 116.9, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値 C16H18NOSi [M+H]+ = 268.1152; 実測値 [M+H]+ = 268.1153。
【0186】
（合成実施例１４）
【0187】
【化49】
【0188】
合成実施例１３（１．６１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の生成物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＭＣＰＢＡ（１．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、２５℃で７２時間撹拌した。ついで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１１０ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１２：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（１．６０ｇ；９４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80 (m, 2H); 7.50-7.39 (m, 5H); 7.30 (d, J = 8.58 Hz, 1H); 0.38-0.36 (m, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.0, 153.2, 144.7, 139.6, 133.1, 129.8, 129.4, 128.5, 122.2, 112.0, 110.4, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C16H17NO2Si [2M+H]+ = 567.213; 実測値 [2M+H]+ = 567.2134。
【0189】
（合成実施例１５）
【0190】
【化50】
【0191】
合成実施例１４（０．５７５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＰＯＣｌ３（３．４ｍｌ；３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。ついで、減圧下でＣＨＣｌ３及びＰＯＣｌ３を留去した。濃色の油状の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２−１：１）、無色のワックスとして生成物を得た（０．３３９ｇ；５５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.94 (m, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.49-7.44 (m, 2H); 7.42-7.37 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 0.41-0.38 (m, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.6, 155.4, 149.8, 146.8, 139.3, 129.1, 129.0, 127.4, 126.5, 118.1, 117.3, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値 C16H16ClNOSi [M+H]+ = 302.0762; 実測値 [M+H]+ = 302.0764。
【0192】
（合成実施例１６）
【0193】
【化51】
【0194】
合成実施例１５の生成物（１．１１ｇ；３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＫＦ（０．６４６ｇ；１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で２０時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ；４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）、白色固体として生成物を得た（０．７９６ｇ；９４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.95 (m, 2H); 7.90 (d, J = 2.18 Hz, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.51-7.44 (m, 2H); 7.43-7.39 (m, 1H); 7.09 (d, J = 2.15 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.8, 150.2, 148.8, 144.0, 138.8, 129.4, 129.1, 127.5, 127.0, 117.6, 109.2.
HRMS (APCI): 計算値 C13H9ClNO [M+H]+ = 230.0367; 実測値 [M+H]+ = 230.0365。
【0195】
（合成実施例１７Ａ）
【0196】
【化52】
【0197】
合成実施例１６の生成物（０．１０３ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-ＢＩＮＡＰ（０．０１６ｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０１７ｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（０．０７８ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）溶液に、３−ピコリルアミン（０．０５ｍＬ；０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で１７時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１０：１）、オレンジ色の発泡体として生成物を得た（０．０５６ｇ；４２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 59.05 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 7.29 Hz, 2H); 7.75-7.66 (m, 2H); 7.44-7.25 (m, 4H); 6.96 (d, J = 2.02 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 5.09 (brs, 1H); 4.63 (d, J = 5.71 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.5, 149.5, 149.3, 147.5, 146.7, 140.8, 139.4, 136.8, 135.2, 133.7, 128.8, 128.6, 127.5, 124.0, 109.1, 99.6, 45.0.
HRMS (APCI): 計算値 C19H16N3O [M+H]+ = 302.1288; 実測値 [M+H]+ = 302.1285。
【0198】
（合成実施例１７Ｂ）
【0199】
【化53】
【0200】
合成実施例１６（０．２０７ｇ；０．９０ｍｍｏｌ）の生成物、（Ｒ）-ＢＩＮＡＰ（０．０３５ｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０５０ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（０．１４６ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．１２０ｍＬ；１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で１７時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）、褐色様の発泡体として生成物を得た（０．２３３ｇ；８６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.85 (m, 2H); 7.69 (d, J = 2.19 Hz, 1H); 7.44-7.28 (m, 8H); 6.95 (d, J = 2.19 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 4.96 (t, J = 5.13 Hz, 1H); 4.59 (d, J = 5.63 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.6, 147.2, 146.7, 141.2, 139.7, 138.1, 136.9, 129.1, 128.7, 128.4, 128.0, 127.7, 127.6, 109.2, 99.5, 47.4.
HRMS (APCI): 計算値 C20H17N2O [M+H]+ = 301.1335; 実測値 [M+H]+ = 301.1335。
【0201】
（合成実施例１７Ｃ）
【0202】
【化54】
【0203】
キサントフォス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．１２ｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ３（ｄｂａ）２（０．０２２ｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液の調製直後に、合成実施例１６の生成物（０．０４９ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０５２ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノアニリン（０．０４８ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）。そのようにして得られた油を、さらに分取ＴＬＣによい精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）、褐色様の固体として生成物を得た(0.018 g; 22 %)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.83 (m, 2H); 7.74 (d, J = 2.20 Hz, 1H); 7.42-7.37 (m, 2H); 7.36-7.31 (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 6.99 (d, J = 2.20 Hz, 1H); 6.97-6.93 (m, 2H); 6.34 (brs, 1H); 3.90-3.85 (m, 4H); 3.20-3.14 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.3, 149.1, 147.5, 147.2, 140.9, 137.9, 137.0 131.4, 128.7, 128.5, 127.6, 124.7, 116.9, 109.2, 100.3, 67.1, 49.8.
HRMS (APCI): 計算値 C23H22N3O2[M+H]+ = 372.1707; 実測値 [M+H]+ = 372.1707。
【0204】
（合成実施例１７Ｄ−１７Ｉ）４−モルホリノアニリンの代わりに適切なアミンを使用して、合成実施例１７Ｃに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を調製した。
【0205】
（合成実施例１７Ｄ）
【0206】
【化55】
【0207】
褐色の半固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 2H); 7.74 (d, J = 2.21 Hz,; 1H); 7.42-7.37 (m, 2H); 7.35-7.31 (m, 1H); 7.25 (s, 1H); 6.98 (d, J = 2.20 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8.36 Hz, 1H); 6.87 (dd, J = 2.33 Hz, 8.36 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 2.33 Hz, 1H); 6.38 (brs, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.20-3.02 (m, 4H); 2.69-2.58 (m, 4H); 2.36 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 153.3, 147.6, 147.4, 140.9, 138.8, 137.4, 137.0, 134.4, 128.7, 128.5, 127.5, 119.2, 115.3, 109.3, 107.1, 100.6, 55.9, 55.6, 50.9, 46.3.
HRMS (APCI): 計算値 C25H27N4O2[M+H]+ = 415.2129; 実測値 [M+H]+ = 415.2130。
【0208】
（合成実施例１７Ｅ）
【0209】
【化56】
【0210】
オレンジ色の固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.26 Hz, 1H); 8.01-7.97 (m, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.61-7.50 (m, 3H); 7.48-7.43 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.21 (d, J = 2.25 Hz, 1H); 2.33 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.5, 153.3, 150.6, 146.5, 143.5, 138.8, 130.8, 128.7, 128.7, 126.6, 121.5, 110.7, 108.0, 53.7, 20.0.
HRMS (APCI): 計算値 C17H14N3OS [M+H]+ = 308.0852; 実測値 [M+H]+ = 308.0850。
【0211】
（合成実施例１７Ｆ）
【0212】
【化57】
【0213】
薄黄色の固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.86 (m, 2H); 7.76 (d, J = 2.21 Hz, 1H); 7.44-7.29 (m, 8H); 7.18-7.14 (m, 1H); 7.00 (d, J = 2.22 Hz, 1H); 6.48 (brs, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 147.7, 147.6, 140.9, 139.5, 137.2, 136.4, 129.9, 128.8, 128.5, 127.5, 124.5, 121.8, 109.3, 101.0.
HRMS (APCI): 計算値 C19H15N2O [M+H]+ = 287.1179; 実測値 [M+H]+ = 287.1178。
【0214】
（合成実施例１７Ｇ）
【0215】
【化58】
【0216】
オレンジ色の半固体.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.90 (m, 2H); 7.69 (d, J = 2.17 Hz, 1H); 7.46-7.40 (m, 2H); 7.38-7.33 (m, 1H); 6.94 (d, J = 2.17 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 5.36-5.23 (m, 1H); 3.43 (dd, J = 5.19 Hz, 11.56 Hz, 2H); 2.69-2.62 (m, 2H); 2.30 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 147.1, 146.6, 141.3, 140.1, 137.0, 128.7, 128.4, 127.6, 109.0, 99.5, 57.8, 45.3, 40.2.
HRMS (APCI): 計算値 C17H20N3O [M+H]+ = 282.1601; 実測値 [M+H]+ = 282.1602。
【0217】
（合成実施例１７Ｈ）
【0218】
【化59】
【0219】
薄黄色の固体発泡体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H); 8.03-7.98 (m, 2H); 7.76 (d, J = 2.21 Hz, 1H); 7.46-7.42 (m, 2H); 7.39-7.35 (m, 1H); 7.15 (brs, 1H); 7.02 (d, J = 2.21 Hz, 1H); 1.57 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.5, 152.0, 148.1, 147.3, 140.3, 136.9, 131.4, 128.8, 128.8, 127.7, 109.4, 105.5, 82.4, 28.5.
HRMS (APCI): 計算値 C18H19N2O3[M+H]+ = 311.1390; 実測値 [M+H]+ = 311.1394。
【0220】
（合成実施例１７Ｉ）
【0221】
【化60】
【0222】
オレンジ色のワックス.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.89 (m, 2H); 7.73 (d, J = 2.22 Hz, 1H); 7.47-7.41 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H); 6.99 (d, J = 1.60 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 3.67-3.60 (m, 8H); 1.48 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.3, 154.9, 147.2, 142.3, 138.0, 128.8, 128.7, 127.6, 108.9, 102.9, 80.4, 48.1, 28.7.
HRMS (APCI): 計算値 C22H26N3O3[M+H]+ = 380.1969; 実測値 [M+H]+ = 380.1970。
【0223】
（合成実施例１８Ａ）
【0224】
【化61】
【0225】
合成実施例１７Ｈの生成物（０．０３１ｇ：０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＨＣｌの水溶液（３Ｍ；０．７ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。ついで、エタノール及びＨＣｌを留去し、油状の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）で処理し、混合物を２５℃で撹拌した。２０分後、溶媒を留去し、固体残留物を分取ＴＬＣにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７ＮＮＨ３ メタノール溶液−５０：１）、白色固体として生成物を得た（０．０１９ｇ；８８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.87 (m, 2H); 7.72 (d, J = 2.20 Hz, 1H); 7.45-7.40 (m, 2H); 7.38-7.33 (m, 1H); 6.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 4.49 (brs, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.1, 147.8, 147.5, 140.6, 138.5, 137.0, 128.8, 128.5, 127.5, 109.0, 103.2.
HRMS (APCI): 計算値 C13H11N2O [M+H]+ = 211.0866; 実測値 [M+H]+ = 211.0866。
【0226】
（合成実施例１８Ｂ）合成実施例１７Ｉの生成物を用いて、合成実施例１８Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0227】
【化62】
【0228】
薄黄色の半固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.89 (m, 2H); 7.71 (d, J = 2.21 Hz, 1H); 7.46-7.40 (m, 2H); 7.38-7.34 (m, 1H); 6.96 (d, J = 2.22 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 3.65-3.60 (m, 4H); 3.13-3.04 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 148.4, 146.9, 142.7, 141.0, 138.2, 128.8, 128.5, 127.6, 108.9, 102.8, 49.2, 46.0.
HRMS (APCI): 計算値 C17H18N3O [M+H]+ = 280.1444; 実測値 [M+H]+ = 280.1443。
【0229】
（合成実施例１９Ａ）
【0230】
【化63】
【0231】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１２ｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン溶液（２ｍＬ）の調製直後に、合成実施例１６の生成物（０．０４９ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０３８ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．０５１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１５：１）。得られた油をさらに分取ＴＬＣにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）黄色の半固体生成物を得た（０．０３６ｇ；４３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H); 7.78-7.71 (m, 3H); 7.49 (s, 1H); 7.45-7.32 (m, 5H); 7.03 (brs, 1H); 7.00 (d, J = 2.15 Hz, 1H); 2.72 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 148.3, 148.3, 144.5, 140.3, 137.6, 134.1, 129.8, 129.2, 128.9, 128.9, 127.5, 118.8, 109.2, 103.2, 38.2.
HRMS (APCI): 計算値 C21H20N3O3S [M+H]+ = 394.1220; 実測値 [M+H]+ = 394.1217。
【0232】
（合成実施例１９Ｂ）４-アミノ-Ｎ，Ｎ-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの代わりに、シクロヘキシルアミンを用いて、合成実施例１９Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0233】
【化64】
【0234】
黄色ワックス1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.87 (m, 2H); 7.66 (d, J = 2.17 Hz, 1H); 7.45-7.39 (m, 2H); 7.38-7.32 (m, 1H); 6.96 (d, J = 2.17 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 4.70 (brs, 1H); 3.65-3.52 (m, 1H); 2.16-2.05 (m, 2H); 1.84-1.75 (m, 2H); 1.71-1.62 (m, 1H); 1.48-1.36 (m, 2H); 1.35-1.19 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.0, 147.1, 146.0, 140.8, 139.4, 136.7, 128.7, 128.5, 127.6, 108.8, 99.5, 51.5, 33.4, 25.8, 25.0.
HRMS (APCI): 計算値 C19H21N2O [M+H]+ = 293.1648; 実測値 [M+H]+ = 293.1647。
【0235】
（合成実施例１９Ｃ）
【0236】
【化65】
【0237】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びＳフォス（ＳＰｈｏｓ）（７．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの丸底フラスコに、脱気した１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）を加えた。５分後、合成実施例１６の生成物（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で２４時間撹拌し、ついで、温度を１２０℃まで上げ、混合物をさらに２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ；２：１）により精製し、ついで、分取ＴＬＣ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ；２：１）により精製した。無色のワックスとして生成物を得た（１４ｍｇ、収率３０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 ‐7.34 (m, 3H), 7.09 ‐ 6.96 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.4, 159.5, 156.4, 147.6, 146.7, 140.0, 136.4, 132.8, 128.5, 128.4, 127.3, 109.0, 104.3, 94.8, 12.4.
HRMS (APCI): 計算値 C17H13N3O2 [M+H]+ = 292.1081; 実測値 [M+H]+ = 292.1082。
【0238】
（合成実施例１９Ｄ）５-メチルイソオキサゾール−３−アミンの代わりに、イソオキサゾール−３−アミンを用いて、合成実施例１９Ｃに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0239】
【化66】
【0240】
無色のワックス。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 ‐ 8.01 (m, 2H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.52 ‐ 7.44 (m, 2H), 7.44 ‐ 7.37 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.2, 157.6, 155.8, 146.8, 146.1, 139.3, 135.6, 131.8, 127.7, 127.7, 126.6, 108.3, 103.7, 97.0.
HRMS (APCI): 計算値 C16H11N3O2[M+H]+= 278.0924; 実測値[M+H]+ = 278.0926。
【0241】
（合成実施例１９Ｅ）５-メチルイソオキサゾール−３−アミンの代わりに、ピリジン−３−アミンを用いて、合成実施例１９Ｃに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0242】
【化67】
【0243】
無色のワックス1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 ‐ 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 ‐ 7.62 (m, 1H), 7.46 ‐ 7.31 (m, 5H), 7.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 148.0, 147.9, 145.3, 143.5, 140.4, 137.1, 136.4, 135.5, 128.7, 128.6, 128.2, 127.4, 124.1, 109.2, 101.1.
HRMS (APCI): calcd. for C18H13N3O [M+H]+ = 288.1131; found [M+H]+ = 288.1132。
【0244】
（合成実施例１９Ｅ）５-メチルイソオキサゾール−３−アミンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、合成実施例１９Ｃに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0245】
【化68】
【0246】
黄色のワックス1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 ‐ 7.84 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 ‐ 7.39 (m, 3H), 7.38 ‐ 7.34 (m, 1H), 6.99 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.4, 147.5, 146.9, 140.8, 138.8, 136.6, 136.1, 128.6, 128.4, 127.4, 125.9, 121.4, 109.0, 100.0, 39.7.
HRMS (APCI): 計算値 C17H14N4O [M+H]+ = 291.1240; 実測値 [M+H]+ = 291.1237。
【0247】
（合成実施例２０）
【0248】
【化69】
【0249】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の合成実施例３の生成物（４．３４ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．０７ｇ；５１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で臭化クロチル（２．６ｍＬ；２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中に懸濁した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（溶出液；ヘキサン/ＥｔＯＡＣ−１：１）。得られた薄黄色の固体を、冷却したペンタン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、白色の結晶生成物を得た（４．２４ｇ；８１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.11 (m, 1H); 6.93 (d, J = 8.46 Hz, 1H); 5.93-5.83 (m, 1H); 5.71-5.61 (m, 1H); 4.52 (d, J = 5.49 Hz, 2H); 1.75 (d, J = 6.42 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.4, 141.6, 131.7, 124.7, 123.7, 121.3, 110.0, 70.8, 18.1.
HRMS (APCI): 計算値 C9H10ClINO [M+H]+ = 309.9490; 実測値 [M+H]+ = 309.9488。
【0250】
（合成実施例２１）
【0251】
【化70】
【0252】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の合成実施例２０の生成物（４．２４ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７５ｇ；３４．４ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮａ（０．９３５ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（４．２１ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１８５ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で３時間撹拌した。ついで、溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−３０：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（０．７７４ｇ；３１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.62 (m, 2H); 7.19 (d, J = 8.55 Hz, 1H); 2.76 (dq, J = 1.23 Hz, 7.51 Hz, 2H); 1.33 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.8, 147.4, 146.6, 146.2, 123.6, 120.9, 119.2, 16.0, 13.5.
HRMS (APCI): 計算値 C9H9ClNO [M+H]+ = 182.0367; 実測値 [M+H]+ = 182.0365。
【0253】
（合成実施例２２）
【0254】
【化71】
【0255】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０２２ｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液の調製直後に、合成実施例２１の生成物（０．０８７ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、t-ＢｕＯＮａ（０．０６４ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ；０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１５時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３ＭｅＯＨ溶液−１５：１）、オレンジ色の油として生成物を得た（０．０８１ｇ;７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2H); 6.32 (d, J = 8.87 Hz, 1H); 5.00-4.89 (m, 1H); 3.42 (dd, J = 5.69 Hz, 11.45 Hz, 2H); 2.68 (dq, J = 1.14 Hz, 7.51 Hz, 2H ); 2.58 (t, J = 6.06 Hz, 2H); 2.28 (s, 6H); 1.31 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.7, 145.3, 143.7, 143.2, 123.0, 120.4, 104.5, 58.6, 45.5, 40.2, 16.2, 13.5.
HRMS (APCI): 計算値 C13H20N3O [M+H]+ = 234.1601; 実測値 [M+H]+ = 234.1601.
（合成実施例２３）
【0256】
【化72】
【0257】
合成実施例２１の生成物（０．０５３ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ホウ酸 ピナコールエステル（０．０７４ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２６２ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０１３ｇ；０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１９時間還流させた。つぎに、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１０：１）、褐色の半固体として生成物を得た（０．０５５ｇ；８３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.91 (m, 2H); 7.64 (d, J = 8.49 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.36 (d, J = 8.51 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 2.81 (q, J = 7.35 Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.49 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.1, 147.5, 147.1, 145.1, 137.7, 129.0, 124.3, 123.7, 118.9, 115.7, 39.3, 16.2, 13.5.
HRMS (APCI): 計算値 C13H14N3O [M+H]+ = 228.1131; 実測値 [M+H]+ = 228.1133。
【0258】
（合成実施例２４）
【0259】
【化73】
【0260】
合成実施例２１の生成物（１．４３ｇ；７．８５ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（１．２４ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．８６ｇ；３２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．５３０ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１８時間還流させた。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−１５：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（１．５９ｇ；９１％）1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.51 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 8.54 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.51 Hz, 2H); 7.51-7.43 (m, 2H); 7.42-7.35 (m, 1H); 2.86 (q, J = 7.48 Hz, 2H); 1.41 (t, J = 7.37 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.8, 147.9, 147.7, 145.2, 140.4, 128.9, 128.6, 127.4, 124.1, 118.7, 116.6, 16.2, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C15H14NO [M+H]+ = 224.107; 実測値 [M+H]+ = 224.1068。
【0261】
（合成実施例２５）
【0262】
【化74】
【0263】
合成実施例２４の生成物（１．５９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下でＭＣＰＢＡ（２．２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、２５℃で７２時間撹拌した。ついで、混合液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ−５：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（０．５４６ｇ；３２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.76 (m, 2H); 7.50-7.35 (m, 5H); 7.27 (d, J = 8.60 Hz, 1H); 3.07 (q, J = 7.37 Hz, 2H); 1.34 (t, J = 7.41, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 151.0, 145.4, 144.0, 137.7, 133.1, 129.9, 129.3, 128.4, 122.2, 110.4, 18.1, 14.9.
HRMS (APCI): calcd. for C15H14NO2 [M+H]+= 240.1019; found [M+H]+ = 240.1017。
【0264】
（合成実施例２６）
【0265】
【化75】
【0266】
合成実施例２５の生成物（０．７１３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、撹拌下でＰＯＣｌ３（６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下で１時間還流させた。次に、ＣＨＣｌ３及びＰＯＣｌ３を減圧下で留去した。濃色の油状の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２−２：１）、白色固体として生成物を得た（０．２８２ｇ；３７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07-7.98 (m, 2H); 7.69-7.64 (m, 2H); 7.52-7.36 (m, 3H); 2.84 (dd, J = 6.89 Hz, 14.36 Hz, 2H); 1.45-1.39 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.0, 149.1, 145.8, 144.2, 139.3, 129.1, 129.0, 127.4, 126.3, 124.8, 117.1, 16.3, 13.5.
HRMS (APCI): 計算値 C15H13ClNO [M+H]+ = 258.0680; 実測値 [M+H]+ = 258.0678。
【0267】
（合成実施例２７Ａ）
【0268】
【化76】
【0269】
合成実施例２６の生成物（０．２０２ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ；０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（０．１４６ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（４ｍＬ）に、ベンジルアミン（０．１００ｍＬ；０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で１７時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）、褐色様の固体を得た（０．１６５ｇ；６５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 2H); 7.49-7.46 (m, 1H); 7.43-7.27 (m, 8H); 6.85 (s, 1H); 4.89 (brs, 1H); 4.58 (d, J = 5.67 Hz, 2H); 2.83 (dd, J = 1.08 Hz, 7.49 Hz, 2H); 1.38 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.7, 146.6, 143.1, 141.4, 139.6, 138.3, 137.2, 129.1, 128.7, 128.3, 128.0, 127.7, 127.6, 124.6, 99.3, 47.4, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値C22H21N2O [M+H]+ = 329.1648; 実測値 [M+H]+ = 329.1650。
【0270】
（合成実施例２７Ｂ）ベンジルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いて、合成実施例２７Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0271】
【化77】
【0272】
黄色のワックス1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.95 (m, 2H); 7.48-7.46 (m, 1H); 7.45-7.40 (m, 2H); 7.37-7.32 (m, 1H); 6.81 (s, 1H); 5.19-5.11 (m, 1H); 3.41 (dd, J = 5.16 Hz, 11.70 Hz, 2H); 2.82 (qd, J = 1.20 Hz, 7.50 Hz, 2H); 2.66-2.59 (m, 2H); 2.28 (s, 6H); 1.38 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.6, 146.7, 142.9, 141.6, 139.9, 137.3, 128.7, 128.2, 127.6, 124.5, 99.3, 57.9, 45.4, 40.3, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C19H24N3O [M+H]+ = 310.1914; 実測値 [M+H]+ = 310.1915。
【0273】
（合成実施例２８）
【0274】
【化78】
【0275】
合成実施例２７Ａの生成物（０．０５２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の加熱されたＥｔＯＨ溶液に、撹拌下でＰｄ（ＯＨ）２（３７ｍｇ）と蟻酸アンモニウム（０．０５９ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下で４２時間還流させた。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を分取ＴＬＣで精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液―５０：１）、白色固体として生成物を得た（０．０１２ｇ；３２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.43 Hz, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.46-7.39 (m, 2H); 7.38-7.31 (m, 1H); 6.92 (s, 1H); 4.36 (brs, 2H); 2.82 (q, J = 7.26 Hz, 2H); 1.38 (t, J = 7.45 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.3, 147.7, 143.6, 140.9, 138.1, 137.4, 128.7, 128.3, 127.4, 124.5, 103.0, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C15H15N2O [M+H]+ = 239.1179; 実測値 [M+H]+ = 239.1179。
【0276】
（合成実施例２９）
【0277】
【化79】
【0278】
キサントフォス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．０２２ｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）とＰｄ３（ｄｂａ）２（０．０４２ｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液の調製直後に、合成実施例２６の生成物（０．１０４ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、t-ＢｕＯＫ（０．０９７ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．０４８ｍＬ；０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：ヘキサン/ＥｔＯＡｃ−１５：１）、薄黄色の固体として生成を得た（０．０６４ｇ；５１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.91 (m, 2H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.45-7.27 (m, 8H); 7.17-7.12 (m, 1H); 6.40 (brs, 1H); 2.86 (qd, J = 1.15 Hz, 7.50 Hz, 2H); 1.41 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.5, 147.7, 143.5, 141.1, 139.8, 137.6, 136.1, 129.9, 128.7, 128.4, 127.6, 124.8, 124.2, 121.5, 100.9, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C21H19N2O [M+H]+ = 315.1492; 実測値 [M+H]+ = 315.1492。
【0279】
（合成実施例３０）
【0280】
【化80】
【0281】
キサントフォス（０．０２３ｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ３（ｄｂａ）２（０．０３６ｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）の溶液の調製直後に、合成実施例２６（０．１０４ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１５８ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−３−メチル−イソチアゾール塩酸塩（０．１１５ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で２２時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−２０：１）。得られた油をさらに分取ＴＬＣにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−３０：１）、うすいオレンジ色の固体として生成物を得た（０．０５３ｇ；３９％）1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.12 (m, 1H); 8.03-7.98 (m, 2H); 7.94-7.88 (m, 1H); 7.56-7.50 (m, 3H); 7.47-7.43 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 2.77 (qd, J = 1.05 Hz, 7.48 Hz, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.35 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.4, 152.7, 146.4, 146.0, 143.9, 138.9, 130.6, 128.7, 128.6, 126.6, 122.8, 121.5, 110.6, 53.9, 20.0, 15.5, 13.3.
HRMS (APCI): 計算値 C19H18N3OS [M+H]+ = 336.1165; 実測値 [M+H]+ = 336.1164。
【0282】
（合成実施例３１Ａ）
【0283】
【化81】
【0284】
（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１１ｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキエタン溶液（２ｍＬ）の調製直後に、合成実施例２６の生成物（０．１０９ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．０６０ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）及び３−ピコリルアミン（０．０４５ｍＬ；０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１７時間撹拌した。ついで、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ−１０：１）。得られた油を分取ＴＬＣによりさらに精製し（ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液―３０：１）、薄黄色の固体として生成物を得た（０．０８１ｇ；５８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H); 8.55 (d, J = 4.20 Hz, 1H); 7.92-7.86 (m, 2H); 7.73-7.68 (m, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.43-7.37 (m, 2H); 7.36-7.31 (m, 1H); 7.29-7.25 (m, 1H); 6.81 (s, 1H); 5.01-4.90 (m, 1H); 4.62 (d, J = 5.83 Hz, 2H); 2.82 (qd, J = 0.84 Hz, 7.45, 2H); 1.38 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.7, 149.5, 149.3, 146.9, 143.3, 141.1, 139.2, 137.1, 135.2, 133.9, 128.7, 128.4, 127.5, 124.6, 123.9, 99.4, 45.0, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C21H20N3O [M+H]+ = 330.1601; 実測値 [M+H]+ = 330.1598。
【0285】
（合成実施例３１Ｂ〜３１Ｄ）３−ピコリルアミンに代えて適切なアミンを用いて、実施例３１Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0286】
（合成実施例３１Ｂ）
【0287】
【化82】
【0288】
薄黄色の固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.91 (m, 2H); 7.78-7.73 (m, 2H); 7.59-7.55 (m, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.46-7.32 (m, 5H); 6.90 (brs, 1H); 2.86 (qd, J = 0.86 Hz, 7.44 Hz, 2H); 2.76-2.70 (m, 6H); 1.40 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.3, 148.1, 144.6, 144.3, 140.1, 138.0, 133.9, 129.9, 129.3, 128.9, 127.6, 126.6, 124.7, 118.7, 103.1, 38.2, 16.4, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値C23H24N3O3S [M+H]+ = 422.1533; 実測値 [M+H]+ = 422.1534。
【0289】
（合成実施例３１Ｃ）
【0290】
【化83】
【0291】
褐色の固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.86 (m, 2H); 7.55-7.52 (m, 1H); 7.42-7.30 (m, 4H); 7.23-7.20 (m, 1H); 7.17-7.13 (m, 1H); 6.98-6.92 (m, 2H); 6.31 (brs, 1H); 3.90-3.84 (m, 4H); 3.20-3.14 (m, 4H); 2.87 (q, J = 7.42 Hz, 2H); 1.39 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.3, 149.0, 143.5, 137.3, 131.6, 128.7, 128.5, 127.7, 124.6, 124.6, 124.5, 123.8, 117.0, 116.4, 100.3, 67.1, 49.8, 16.5, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C25H26N3O2[M+H]+ = 400.2020; 実測値 [M+H]+ = 400.2019。
【0292】
（合成実施例３１Ｄ）
【0293】
【化84】
【0294】
褐色の固体発泡体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.93 (m, 2H); 7.53-7.50 (m, 1H); 7.46-7.40 (m, 2H); 7.39-7.33 (m, 1H); 6.92 (s, 1H); 3.66-3.56 (m, 8H); 2.84 (q, J = 7.39 Hz, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.38 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.4, 154.9, 143.0, 142.2, 138.4, 128.8, 128.5, 127.6, 124.2, 102.8, 80.4, 48.1, 28.6, 16.3, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C24H30N3O3[M+H]+ = 408.2282; 実測値 [M+H]+ = 408.2281。
【0295】
（合成実施例３２）
【0296】
【化85】
【0297】
合成実施例３１Ｄの生成物（０．０８８ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、撹拌下でＨＣｌ水溶液（３Ｍ；１．４ｍＬ；４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で１７時間撹拌した。つぎに、エタノール及びＨＣｌを留去し、油状の残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）と混合し、混合物を２５℃で撹拌した。２０分後、溶媒を留去し、固体残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液；ＣＨ２Ｃｌ２/７Ｎ ＮＨ３ ＭｅＯＨ−１５：１）、薄い色の固体として生成物を得た（０．０４８ｇ；７２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.94 (m, 2H); 7.51-7.48 (m, 1H); 7.46-7.40 (m, 2H); 7.38-7.32 (m, 1H); 6.93 (s, 1H); 3.63-3.56 (m, 4H); 3.11-3.04 (m, 4H); 2.82 (qd, J = 1.22 Hz, 7.50 Hz, 2H); 2.04 (brs, 1H); 1.37 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.4, 148.4, 142.7, 142.6, 141.3, 138.5, 128.7, 128.3, 127.5, 124.2, 102.5, 49.3, 46.1, 16.3, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C19H22N3O [M+H]+ = 308.1757; 実測値 [M+H]+ = 308.1755。
【0298】
（合成実施例３３）
【0299】
【化86】
【0300】
合成実施例２６の生成物（０．０４７ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．０４５ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１６３ｇ；０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００９ｇ；０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間還流させた。その後、混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ−１０：１）。その様にして得られた油を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）によりさらに精製し、白色固体として生成物を得た（０．０２４ｇ；４３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 3.08 Hz, 2H); 8.07-8.02 (m, 2H); 7.73 (s, 1H); 7.67-7.64 (m, 1H); 7.50.7.44 (m, 2H); 7.41-7.36 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 2.87 (qd, J = 1.10 Hz, 7.49 Hz, 2H); 1.41 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.4, 148.2, 144.7, 144.2, 140.4, 138.4, 130.5, 128.9, 128.6, 127.5, 124.3, 124.2, 116.1, 112.5, 39.5, 16.3, 13.6.
HRMS (APCI): 計算値 C19H18N3O [M+H]+ = 304.1444; 実測値 [M+H]+ = 304.1444。
【0301】
（合成実施例３４Ａ）
【0302】
【化87】
【0303】
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、ＰＤ（ＯＡｃ）２（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＣｙＰＦ（ｔ−Ｂｕ）（４．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのフラスコ中に入れ、混合物をＮ２下、２５℃で５分間撹拌した。次に、合成実施例５Ａの生成物（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２２時間還流させた。食塩水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおける分取ＴＬＣで精製した（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３溶液：３０：１）。緑色の固体として生成物を得た（２４ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.94 ‐ 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 ‐ 7.43 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.9, 144.02, 143.7, 143.4, 133.8, 132.6, 128.9, 128.3, 128.1, 127.7, 126.1, 125.8, 125.7, 124.8, 120.7, 120.6, 105.0, 58.0, 45.4, 41.5, 27.0.
HRMS (ESI): 計算値 C22H23N3O [M+H]+ = 346.1914; 実測値[M+H]+= 346.1912。
【0304】
（合成実施例３４Ｂ）Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンに代えて２−メトキシエタンアミンを使用し、合成実施例３４Ａに記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0305】
【化88】
【0306】
濃い赤色の固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.96 ‐ 7.87 (m, 2H), 7.87 ‐ 7.81 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 ‐ 7.44 (m, 2H), 6.46 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.5, 144.3, 143.9, 133.9, 132.8, 128.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.2, 125.9, 125.8, 124.9, 121.0, 120.8, 105.6, 71.6, 58.9, 42.4.
HRMS (APCI): 計算値 C20H18N2O2 [M+H]+ = 319.1441; 実測値 [M+H]+ = 319.1437。
【0307】
（合成実施例３５）
【0308】
【化89】
【0309】
５−ブロモピリジン−３−オール（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ，１３．２ｇ）及び水（２１ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（６０＋４０＋４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。褐色の固体として生成物を得た（１．８９ｇ；１００％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H)。
【0310】
（合成実施例３６）
【0311】
【化90】
【0312】
合成実施例３５の生成物（１．８８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＴＥＡ（１２ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物をＮ２で浄化し、エチニルトリメチルシラン（１．１５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、４５℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１５）。オレンジ色の固体として生成物を得た（１．０４ｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 0.37 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.2, 150.9, 147.1, 146.8, 121.1, 117.1, 115.2, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C10H12BrNOSi [M+H]+ = 269.9944; 実測値 [M+H]+ = 269.9954。
【0313】
（合成実施例３７）
【0314】
【化91】
【0315】
合成実施例３６の生成物（４７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物をＮ２で浄化した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．８ｍｇ，５．２μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で７５分間還流させた。食塩水（２５ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１０）。白色固体として生成物を得た（３９ｍｇ、８４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 ‐ 7.59 (m, 2H), 7.55 ‐ 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 0.40 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.6, 151.2, 147.5, 145.1, 138.5, 132.9, 129.7, 129.2, 127.9, 127.6, 117.1, 116.4, 115.5, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値 C16H17NOSi [M+H]+ = 268.1152; 実測値 [M+H]+ = 268.1160。
【0316】
（合成実施例３８）
【0317】
【化92】
【0318】
合成実施例３６の生成物（４７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物をＮ２で浄化した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．８ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で７０分間還流させた。食塩水（２５ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ；２０：１）。黄色のワックスとして生成物を得た（５１ｍｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 0.37 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.9, 151.3, 146.7, 143.8, 137.1, 127.3, 124.6, 120.5, 117.2, 114.6, 39.3, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C14H17N3OSi[M+H]+= 272.1214; 実測値[M+H]+ = 272.1219。
【0319】
（合成実施例３９）
【0320】
【化93】
【0321】
５−クロロピリジン−３−オール（５．１２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１０．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．８３ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、２５℃で３．５時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約１２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１２０＋７０＋７０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。褐色の固体として生成物を得た（１０．１３ｇ；１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
【0322】
（合成実施例４０）
【0323】
【化94】
【0324】
合成実施例３９の生成物（８．３４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（６．０ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７３ｍｇ、１．９６ｍｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及びＴＥＡ（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、４５℃で２．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１５）。オレンジ色の固体として生成物を得た（４．３７ｇ、５９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 1.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 ‐7.76 (m, 1H), 7.16 ‐ 7.12 (m, 1H), 0.40 (d, J = 1.0 Hz, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.3, 150.5, 146.9, 144.9, 127.2, 118.3, 117.1, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C10H12ClNOSi [M+H]+ = 226.0449; 実測値 [M+H]+ = 226.0458。
【0325】
（合成実施例４１）
【0326】
【化95】
【0327】
合成実施例３７の生成物（１．６０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）及びｍＣＰＢＡ（１．８６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ/アセトン；９：１）。白色固体として生成物を得た（１．３８ｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 0.39 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.6, 154.5, 137.7, 136.3, 135.3, 133.4, 129.5, 129.0, 127.4, 111.1, 109.3, -2.0.
HRMS (APCI): 計算値 C16H17NO2Si [M+H]+ = 284.1101; 実測値[M+H]+ = 284.1099。
【0328】
（合成実施例４２）
【0329】
【化96】
【0330】
合成実施例４１の生成物（１．３５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（７．９６ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。溶媒及びＰＯＣｌ３を留去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０＋２５＋２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２；１：２０）。白色固体として生成物を得た（０．８２４ｇ、５７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.55 ‐ 7.42 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 0.42 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.4, 148.3, 147.9, 147.6, 135.6, 132.0, 130.1, 128.5, 128.3, 124.3, 117.7, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値 C16H16ClNOSi [M+H]+ = 302.0762; 実測値 [M+H]+ = 302.0765.
本化合物の構造はＸ線結晶構造解析によっても確認した。
【0331】
（合成実施例４３）
【0332】
【化97】
【0333】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．７ｍｇ，７４μｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４０ｍｇ，９９μｍｏｌ）及び１−ブタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬフラスコに入れ、５分間撹拌した。合成実施例４２の生成物（７５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサオボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７２４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．４ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２；１：１０）。薄黄色の固体として生成物を得た（４２７ｍｇ、５０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 ‐ 7.41 (m, 3H), 7.38 ‐ 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 0.42 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.5, 148.0, 147.8, 147.6, 140.9, 139.1, 131.4, 130.3, 130.1, 128.9, 128.0, 122.5, 117.5, 114.3, 39.2, -1.7.
HRMS (APCI): 計算値 C20H21N3OSi [M+H]+ = 348.1527; 実測値 [M+H]+ = 348.1529。
【0334】
（合成実施例４４）
【0335】
【化98】
【0336】
合成実施例４３の生成物（４２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びｍＣＰＢＡ（３７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４０ｍＬ）と混合し、食塩水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０＋２５＋２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/アセトン；２：１）。薄黄色の固体として生成物を得た（３５７ｍｇ、８１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 ‐ 7.42 (m, 4H), 7.34 ‐ 7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 0.42 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.8, 151.0, 140.1, 137.5, 136.8, 135.5, 132.2, 130.6, 129.7, 129.1, 128.8, 116.2, 113.5, 111.4, 39.2, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値C20H21N3O2Si [M+H]+ = 364.1476; 実測値 [M+H]+ = 364.1478。
【0337】
（合成実施例４５）
【0338】
【化99】
【0339】
合成実施例４４の生成物（３５１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、１００℃で２５分間撹拌した。ＰＯＣｌ３を留去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０＋１５＋１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）。白色固体として生成物を得た（３１６ｍｇ、８６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 ‐ 7.47 (m, 4H), 7.28 ‐ 7.26 (m, 1H), 7.26 ‐ 7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 0.42 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.6, 147.4, 147.3, 146.9, 140.9, 138.5, 131.6, 130.3, 129.2, 128.5, 127.8, 126.0, 116.9, 114.5, 39.2, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値 C20H20ClN3OSi [M+H]+ = 382.1137; 実測値 [M+H]+ = 382.1141。
【0340】
（合成実施例４６）
【0341】
【化100】
【0342】
合成実施例４５の生成物（２８５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、６２℃で４３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）。白色固体として生成物を得た（２１３ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 ‐ 7.47 (m, 3H), 7.31 ‐ 7.26 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.4, 148.0, 146.0, 144.4, 140.7, 138.2, 131.9, 130.3, 129.2, 128.6, 128.3, 126.6, 114.0, 108.3, 39.2.
HRMS (APCI): 計算値 C18H12ClN3O [M+H]+ = 310.0742; 実測値[M+H]+ = 310.0750。
【0343】
（合成実施例４７）
【0344】
【化101】
【0345】
合成実施例３８の生成物（２．３６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びｍＣＰＢＡ（２．１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、２５℃で４５時間撹拌した。ついで、追加のｍＣＰＢＡ（０．６２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）と混合し、食塩水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；２０：１から５：１）。薄黄色の固体として生成物を得た（１．６７ｇ、６６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 0.38 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.9, 154.6, 137.1, 131.9, 127.6, 126.8, 118.6, 111.1, 107.4, 39.5, -2.0.
HRMS (APCI): 計算値 C14H17N3O2Si [2M+H]+ = 575.2253; 実測値 [2M+H]+ = 575.2255。
【0346】
（合成実施例４８）
【0347】
【化102】
【0348】
合成実施例４７の生成物（１．６７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（９．７５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物をＮ２下で４５分間還流させた。溶媒及びＰＯＣｌ３を留去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４０ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０＋３０＋３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ；１４：１）。白色固体として生成物を得た（１．１５ｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, J = 0.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 0.40 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.9, 148.2, 147.3, 146.4, 139.0, 129.8, 123.5, 123.2, 117.7, 116.5, 39.3, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値C14H16N3OSi [M+H]+ = 306.0824; 実測値 [M+H]+ = 306.0825。
【0349】
（合成実施例４９）
【0350】
【化103】
【0351】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ，１１３μｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（６２ｍｇ，１５０μｍｏｌ）及び１−ブタノール（８ｍＬ）を５０ｍＬフラスコに入れ、５分間撹拌した。合成実施例４８の生成物（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（６８８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１５．７ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）を入れ、混合物を、Ｎ２下で９０分還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；２０：１から１５：１）。薄灰色の固体として生成物を得た（１．３２ｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.45 ‐ 7.39 (m, 5H), 7.25 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.0, 149.3, 147.1, 146.8, 139.1, 133.5, 130.1, 130.1, 129.2, 128.5, 128.5, 122.8, 118.7, 117.3, 39.0, -1.8.
HRMS (APCI): 計算値C20H21N3OSi [M+H]+ = 348.1527; 実測値 [M+H]+ = 348.1530。
【0352】
（合成実施例５０）
【0353】
【化104】
【0354】
合成実施例４９の生成物（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びｍＣＰＢＡ（１．１６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、２５℃で１３５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）と混合した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０＋４０＋４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；１０：１から７：１）。白色の半固体として生成物を得た（１．１３ｇ；８３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.47 ‐ 7.40 (m, 4H), 7.40 ‐ 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.2, 152.6, 138.9, 136.9, 134.2, 132.4, 130.2, 129.5, 128.8, 128.7, 125.3, 123.3, 116.9, 111.2, 39.2, -2.0.
HRMS (APCI): 計算値 C20H21N3O2Si [M+H]+ = 364.1476; 実測値 [M+H]+ = 364.1479。
【0355】
（合成実施例５１）
【0356】
【化105】
【0357】
合成実施例５０の生成物（１．１３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（６ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を、Ｎ２下、１００℃で２０分間撹拌した。ＰＯＣｌ３を留去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０＋４０＋４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：２）。白色固体として生成物を得た（１．０２ｇ、８６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 ‐ 7.32 (m, 3H), 7.31 ‐ 7.26 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.8, 148.5, 147.6, 146.6, 141.0, 134.6, 133.4, 131.2, 130.2, 128.5, 128.2, 121.5, 116.7, 116.5, 39.0, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C20H20ClN3OSi [M+H]+ = 382.1137; 実測値 [M+H]+ = 382.1141。
【0358】
（合成実施例５２）合成実施例５１の生成物を用いて、合成実施例４６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0359】
【化106】
【0360】
白色固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 ‐ 7.35 (m, 3H), 7.29 ‐ 7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.3, 148.0, 145.6, 140.9, 135.2, 133.0, 131.1, 130.0, 128.8, 128.4, 122.2, 116.2, 108.1, 39.1.
HRMS (APCI): 計算値 C17H12ClN3O[M+H]+= 310.0742; 実測値[M+H]+ = 310.0746。
【0361】
（合成実施例５３）
【0362】
【化107】
【0363】
合成実施例５２の生成物（３０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキエタン（２ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ホウ酸（２６．１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（４．３ｍｇ，５．８μｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下で２５時間還流させ、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、６μｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）により精製した。無色のワックスとして生成物を得た（１７ｍｇ、４３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 ‐ 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 ‐ 7.43 (m, 2H), 7.39 ‐ 7.35 (m, 3H), 7.32 ‐ 7.27 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.2, 167.1, 155.4, 149.9, 146.5, 146.2, 145.8, 140.7, 133.3, 133.1, 130.9, 130.1, 129.9, 129.3, 129.1, 128.5, 128.4, 121.9, 117.5, 108.6, 52.2, 38.9.
HRMS (APCI): 計算値 C25H19N3O3 [M+H]+ = 410.1499; 実測値 [M+H]+ = 410.1492。
【0364】
（合成実施例５４）
【0365】
【化108】
【0366】
合成実施例５Ｄの生成物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＰＯ４（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２ｍｇ、８．４μｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに添加し、混合物を、Ｎ２下で２２時間還流させた。ついで、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）。白色固体として生成物を得た（１８．５ｍｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 ‐ 8.10 (m, 4H), 8.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 149.8, 148.8, 146.7, 146.1, 144.8, 128.7, 127.7, 126.3, 125.4, 122.4, 119.9, 119.5, 115.9, 34.3, 31.1.
HRMS (APCI): 計算値 C20H19N3O [M+H]+ = 318.1601; 実測値 [M+H]+ = 318.1599。
【0367】
（合成実施例５５）
【0368】
【化109】
【0369】
合成実施例５Ｅの生成物（１１ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）、脱気した１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を、５ｍＬの丸底フラスコに入れた。次に、Ｋ３ＰＯ４（３９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１８．５ｍｇ、６３μｍｏｌ）及びＰＤＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２ｍｇ、２．６μｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、６０℃で１６時間撹拌した。次に、ＰＤＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２ｍｇ、２．６μｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに５時間還流させ、さらにＰＤＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２ｍｇ、２．６ｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに４時間還流させた。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）。黄色のワックスとして生成物を得た（２ｍｇ、１５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (b, J = 47.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.7, 143.5, 131.1, 118.7, 115.2, 31.2, 29.8.
HRMS (APCI): 計算値 C14H15N3O [M+H]+ = 242.1288; 実測値 [M+H]+ = 242.1292。
【0370】
（合成実施例５６）
【0371】
【化110】
【0372】
合成実施例１１の生成物（１．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び脱気された１，４−ジオキサン（６２ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次に、ＡｃＣｌ（０．８２５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、２５℃で撹拌した。３分後、ＮａＩ（１７．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルミニウム箔で包み、混合物を１０６℃で７０時間撹拌した。ＡｃＣｌをさらに３回追加した：１５時間（０．７０ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）；２４時間（０．８０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）；４０時間（０．８０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）；４８時間（０．８２５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）；６４時間（０．８２５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）。溶媒を留去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｇ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ９０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を、容量７５ｍＬまで濃縮し、ヘキサン（２５ｍＬ）を添加した。この溶液を氷冷しながら、ＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。沈殿物を濾過により回収した。この固体に、ＴＥＡ（１．９ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、混合物をアイスバスで冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。白色固体として生成物を得た（１．９０ｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.7, 149.5, 147.5, 129.5, 120.4, 112.0, 108.0.
HRMS (APCI): 計算値 C7H4INO [M+H]+ = 245.9410; 実測値 [M+H]+ = 245.9407。
【0373】
（合成実施例５７）
【0374】
【化111】
【0375】
合成実施例５６の生成物（１．８６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（２０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、混合物を−１８℃まで冷却した。ついで、臭素（６．４９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を、２５℃に加温されるまで、９０分間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）、氷（５０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（３０ｇ）の混合物中に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。トルエン（２４ｍＬ）及びＤＢＵ（３．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、混合物を、Ｎ２下、８０℃で４５分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：７から１：５）。白色固体として生成物を得た（１．７７ｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.4, 147.2, 146.8, 131.1, 120.9, 113.0, 98.9.
HRMS (APCI): 計算値C7H3BrINO [M+H]+ = 323.8515; 実測値[M+H]+ = 323.8512。
【0376】
（合成実施例５８）
【0377】
【化112】
【0378】
１、２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、合成実施例５７の生成物（１６７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の混合物を、Ｎ２下、２５℃で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ；２：３）。オレンジ色の固体として生成物を得た（８０ｍｇ、５６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.9, 146.6, 146.3, 144.6, 137.6, 129.3, 123.6, 119.6, 116.9, 99.6, 39.3.
HRMS (APCI): 計算値 C11H8BrN3O [M+H]+ = 277.9924; 実測値 [M+H]+ = 277.9920。
【0379】
（合成実施例５９）１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサオボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用し、合成実施例５８に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0380】
【化113】
【0381】
白色固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.2, 147.6, 147.1, 146.7, 145.0, 142.5, 128.7, 125.7, 119.8, 117.5, 99.7, 86.0, 28.1.
HRMS (APCI): 計算値 C15H14BrN3O3 [M+H]+ = 364.0291; 実測値 [M+H]+ = 364.0294.
本化合物の構造を、Ｘ線結晶構造解析によっても確認した。
【0382】
（合成実施例６０）
【0383】
【化114】
【0384】
１、２−ジメトキエタン（２．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の、合成実施例５７の生成物（１２７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（８０．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．４ｍｇ、１９．７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、４０℃で２５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ；２０：１）。白色固体を生成物として得た（５１ｍｇ、４９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.7, 148.4, 147.5, 146.8, 146.1, 145.3, 122.2, 119.9, 117.8, 99.7.
HRMS (APCI): 計算値 C10H5BrN2O2 [M+H]+ = 264.9607; 実測値[M+H]+ = 264.9603。
【0385】
（合成実施例６１）
【0386】
【化115】
【0387】
脱気した１−ブタノール（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、４μｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（２．２ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３分間撹拌した。次に、合成実施例５８の生成物（２５ｍｇ、９０μｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−３−イルホウ酸（２５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、４０℃で１時間撹拌し、ついで、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ；１：１）、ついで、分取ＴＬＣ（ヘキサン/アセトン；１０：７）により精製した。白色固体として生成物を得た（７ｍｇ；２２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 ‐ 8.53 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 ‐ 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 ‐ 7.71 (m, 2H), 7.63 ‐ 7.54 (m, 2H), 7.53 ‐ 7.44 (m, 3H), 7.42 ‐ 7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.8, 147.6, 145.8, 145.2, 141.7, 141.4, 137.7, 131.3, 129.2, 128.9, 128.9, 127.5, 127.3, 126.5, 126.2, 125.9, 124.3, 121.4, 119.2, 115.7, 39.3.
HRMS (APCI): 計算値 C23H17N3O [M+H]+ = 352.1444; 実測値 [M+H]+ = 352.1449。
【0388】
（合成実施例６２）
【0389】
【化116】
【0390】
合成実施例６０の生成物（２１ｍｇ、７９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ，４μｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、ナフタレン−２−イルホウ酸（１７．７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、１−ブタノール（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、４５℃で３時間撹拌された。溶媒を留去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ；３：１）、ついで、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ；３０：１）により精製した。無色のワックスとして生成物を得た（２．５ｍｇ；１０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 ‐ 7.93 (m, 2H), 7.91 ‐ 7.85 (m, 2H), 7.57 ‐ 7.50 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.2, 148.5, 146.5, 146.1, 145.1, 133.8, 133.1, 128.5, 128.5, 127.9, 127.7, 126.6, 126.4, 126.3, 124.8, 122.8, 121.6, 119.5, 116.9.
HRMS (APCI): 計算値C20H12N2O2 [M+H]+ = 313.0972; 実測値 [M+H]+ = 313.0975。
【0391】
（合成実施例６３）［１，１’−ビフェニル］−３−イルホウ酸に代えて［１，１’−ビフェニル］−４−イルホウ酸を使用し、合成実施例６１に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0392】
【化117】
【0393】
白色固体1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 ‐ 8.24 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 ‐ 7.72 (m, 2H), 7.70 ‐ 7.66 (m, 2H), 7.50 ‐ 7.45 (m, 3H), 7.40 ‐ 7.35 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.8, 147.6, 145.8, 145.1, 141.0, 140.5, 137.7, 129.9, 129.0, 128.9, 127.6, 127.5, 127.4, 127.1, 124.3, 121.3, 119.2, 115.8, 39.3.
HRMS (APCI): 計算値C23H17N3O [M+H]+ = 352.1441; 実測値 [M+H]+ = 352.1442。
【0394】
（合成実施例６４）［１，１’−ビフェニル］−３−イルホウ酸に代えて［１，１’−ビフェニル］−２−イルホウ酸を使用し、合成実施例６１に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0395】
【化118】
【0396】
無色のワックス1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 ‐ 7.91 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 ‐ 7.48 (m, 1H), 7.47 ‐7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 ‐ 7.30 (m, 2H), 7.30 ‐ 7.22 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.5, 147.5, 146.6, 146.1, 142.2, 141.6, 137.7, 130.9, 130.6, 129.5, 129.1, 128.6, 128.3, 127.8, 127.6, 127.1, 124.1, 120.8, 119.0, 115.5, 39.3.
HRMS (APCI): 計算値 C23H17N3O [M+H]+ = 352.1444; 実測値 [M+H]+ = 352.1448.
（合成実施例６５）
【0397】
【化119】
【0398】
脱気した１−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ついで、合成実施例５８の生成物（４０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４９．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．３ｍｇ，７．２μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ；１：１０）、ついで、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン；３：２）により精製した。白色固体として生成物を得た（１０ｍｇ、２２％）。1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 12.35 (b, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 ‐ 7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 150.2, 148.5, 147.3, 146.5, 142.0, 138.4, 134.8, 129.9, 129.9, 124.9, 123.6, 122.0, 121.6, 120.5, 120.3, 116.8, 109.7, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C18H12N5O [M+H]+ = 316.1193; 実測値[M+H]+ = 316.1197。
【0399】
（合成実施例６６）
【0400】
【化120】
【0401】
脱気した１−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を５ｍＬの丸底フラスコに入れた。ついで、合成実施例５８の生成物（３０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸（２６．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｍｇ、５．４μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６８．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で４５分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ；１：１０）、ついで分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ；１：１０）により精製した。白色固体として生成物を得た（１２ｍｇ；３５％）。1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.50 ‐8.45 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.10 ‐ 8.05 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 168.8, 150.5, 148.5, 147.8, 146.2, 138.2, 135.1, 134.3, 130.0, 128.9, 127.6, 124.8, 121.3, 120.4, 116.9, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値C18H14N4O2 [M+H]+ = 319.1190; 実測値[M+H]+ = 319.1187。
【0402】
（合成実施例６７）（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸に代えて（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ホウ酸を使用し、合成実施例６６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0403】
【化121】
【0404】
白色固体1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 155.5, 150.2, 148.3, 146.5, 146.2, 138.2, 129.8, 129.3, 127.6, 125.6, 124.8, 123.1, 120.4, 120.3, 116.8, 113.7, 56.7, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C18H14ClN3O2 [M+H]+ = 340.0847; 実測値 [M+H]+ = 340.0842。
【0405】
（合成実施例６８）
【0406】
【化122】
【0407】
脱気された１−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）が１０ｍＬの丸底フラスコに加えられ、ついで、合成実施例６７の生成物（２５ｍｇ、０．０７４μｍｏｌ）、フェニルホウ酸（１１．７ｍｇ、９５．７μｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ，３．７μｍｏｌ）、Ｓフォス（１．８ｍｇ、４４μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物がＮ２下、８０℃、４時間撹拌された。溶媒が留去され、残留物がシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）、ついで、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ２：１；３回）で精製された。生成物が無色のワックスとして得られた（９ｍｇ；３２％）。1H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 ‐8.33 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 ‐ 7.61 (m, 3H), 7.50 ‐ 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, acetone-d6) δ 157.2, 150.0, 148.4, 146.6, 146.2, 139.9, 138.2, 131.7, 130.6, 130.4, 129.8, 129.0, 128.3, 127.9, 125.0, 124.8, 121.5, 120.1, 116.6, 112.9, 56.2, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C24H19N3O2 [M+H]+ = 382.1550; 実測値 [M+H]+ = 382.1547。
【0408】
（合成実施例６９）（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸に代えて（４−ホルミルフェニル）ホウ酸 ＭＩＤＡエステルを使用し、合成実施例６６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0409】
【化123】
【0410】
白色固体1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 ‐ 8.04 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 192.6, 192.5, 150.7, 148.6, 148.6, 146.0, 138.3, 136.7, 130.9, 130.1, 128.2, 124.7, 121.0, 120.5, 117.1, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値C18H13N3O2 [M+H]+ = 304.1081; 実測値[M+H]+ = 304.1079。
【0411】
（合成実施例７０）
【0412】
【化124】
【0413】
合成実施例６９の生成物（３１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ），ＮａＢＨ４（８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で９０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ；１：１２）により精製した。白色固体として生成物を得た（２６ｍｇ；８４％）。1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.33 ‐8.29 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 ‐ 7.47 (m, 2H), 4.72 ‐ 4.68 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 150.2, 148.4, 146.7, 146.5, 142.9, 138.2, 130.6, 129.9, 127.8, 127.8, 124.9, 122.0, 120.2, 116.7, 64.7, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C18H15N3O2 [M+H]+ = 306.1237; 実測値 [M+H]+ = 306.1242。
【0414】
（合成実施例７１）（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸に代えて（４−（メチルスルホニル）フェニル）ホウ酸を使用し、合成実施例６６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0415】
【化125】
【0416】
白色固体1H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.70 ‐8.63 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.12 ‐ 8.02 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, acetone-d6) δ 150.7, 148.7, 148.5, 145.9, 141.0, 138.2, 137.4, 130.1, 128.7, 128.3, 124.6, 120.6, 120.4, 117.1, 44.6, 39.4.
HRMS (APCI): 計算値 C18H15N3O3S [M+H]+ = 354.0907; 実測値 [M+H]+ = 354.0901。
【0417】
（合成実施例７２）（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸に代えて（４−（メチルチオ）フェニル）ホウ酸を使用し、合成実施例６６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0418】
【化126】
【0419】
白色固体1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.35 ‐8.29 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 ‐ 7.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, acetone-d6) δ 150.2, 148.4, 146.7, 146.4, 139.0, 138.2, 129.9, 128.8, 128.3, 127.5, 124.9, 121.5, 120.2, 116.7, 39.4, 15.7.
HRMS (ACPI): 計算値 C18H25N3OS [M+H]+ = 322.1009; 実測値 [M+H]+ = 322.1003。
【0420】
（合成実施例７３）
【0421】
【化127】
【0422】
合成実施例７２の生成物（１３ｍｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を５ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を０℃まで冷却し、つぎにｍＣＰＢＡ（７．０ｍｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、０℃で４５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおける分取ＴＬＣにより精製した（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；２０：１）。黄色のワックスとして生成物を得た（５ｍｇ、３８％）。1H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 ‐8.55 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, acetone-d6) δ 150.4, 148.4, 147.8, 147.1, 146.1, 138.2, 134.6, 130.0, 128.4, 124.8, 124.7, 120.9, 120.4, 116.9, 44.4, 39.3.
HRMS (APCI): 計算値C18H15N3O3S [M+H]+ = 338.0958; 実測値[M+H]+ = 338.0955。
【0423】
（合成実施例７４）（４−カルバモイルフェニル）ホウ酸に代えて（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ホウ酸を使用し、合成実施例６６に記載されたものと本質的に同一の手順により、以下の化合物を合成した。
【0424】
【化128】
【0425】
無色のワックス1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 151.7, 148.6, 147.6, 145.9, 145.0, 137.7, 130.4, 128.8, 128.5, 124.8, 124.7, 124.4, 124.1, 122.0, 119.1, 115.6, 35.0, 31.6, 31.0.
HRMS (APCI): calcd. for C21H21N3O [M+H]+ = 332.1757; found [M+H]+= 332.1754。
【0426】
（合成実施例７５）
【0427】
【化129】
【0428】
６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２．５１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４、４４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（３．９０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３８ｍＬ）で中和した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を留去した。白色固体として生成物を得た（４．２４ｇ；９０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 124.8, 19.3.
HRMS (APCI): 計算値 C6H5ClINO [M+H]+ = 269.9178; 実測値 [M+H]+ = 269.9179。
【0429】
（合成実施例７６）
【0430】
【化130】
【0431】
合成実施例７５の生成物（２．２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、脱気した１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）及びＴＥＡ（１７ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。次に、エチニルトリメチルシラン（１．４９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、４５℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ：１０：１）。オレンジ色の固体として生成物を得た（９３０ｍｇ、４７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.36 (s, 9H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.5, 150.4, 147.1, 146.1, 127.3, 121.1, 116.5, 20.6, -1.9.
HRMS (APCI): 計算値 C11H14ClNOSi [M+H]+ = 240.0606; 実測値 [M+H]+ = 240.0604。
【0432】
（合成実施例７７）
【0433】
【化131】
【0434】
合成実施例７６の生成物（０．０９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）及びＫＦ（６５４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１４時間撹拌し、次いで、６０℃でさらに８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ；１０：１から５：１）。白色固体として生成物を得た（５６０ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.3, 147.6, 147.4, 145.3, 127.8, 121.4, 107.7, 20.6.
HRMS (APCI): 計算値 C8H6ClNO [M+H]+ = 168.0211; 実測値 [M+H]+ = 168.0209。
【0435】
（合成実施例７８）
【0436】
【化132】
【0437】
脱気した１，２−ジメトキエタン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。次に、合成実施例７７の生成物（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、４７μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５９９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；１：０から１０：１）、ついで他ののカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ）。白色固体として生成物を得た（１２０ｍｇ、６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.6, 146.9, 145.3, 139.3, 137.0, 130.3, 126.6, 123.2, 120.4, 108.0, 39.1, 21.6.
HRMS (APCI): 計算値 C12H11N3O [M+H]+ = 214.0975; 実測値 [M+H]+ = 214.0972。
【0438】
（合成実施例７９）
【0439】
【化133】
【0440】
合成実施例７８の生成物（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を、−１８℃まで冷却し、次いで臭素（０．５６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を１２℃まで加温し、Ｎ２下で６０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）、氷（２０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（２ｇ）の混合物中に注いだ。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。トルエン（１２ｍＬ）及びＤＢＵ（０．２４１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、混合物を、Ｎ２下、８０℃で４５分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；１：１）で、次いで分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；２：１）により精製した。白色固体として生成物を得た（１９ｍｇ、１２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.2, 146.5, 146.1, 142.5, 139.3, 130.9, 127.9, 122.98 (s), 121.0, 99.5, 39.2, 21.7.
HRMS (APCI): 計算値 C12H10BrN3O [M+H]+ = 292.0080; 実測値 [M+H]+ = 292.0075。
【0441】
（合成実施例８０）
【0442】
【化134】
【0443】
脱気した１−ブタノール（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れた。合成実施例７９の生成物（１５ｍｇ、５１．３μｍｏｌ）、ナフタレン−２−イルホウ酸（１３．３ｍｇ、７７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、２．６μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で７０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２；１：２）で、ついで分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２；２：３）により精製した。無色のワックスとして生成物を得た（８．５ｍｇ；収率４９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 ‐ 8.07 (m, 2H), 7.97 ‐ 7.84 (m, 4H), 7.64 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 ‐ 7.44 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.1, 148.0, 144.9, 143.9, 139.8, 133.9, 133.0, 130.5, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 126.5, 126.4, 126.3, 126.1, 125.0, 123.9, 121.4, 120.7, 39.3, 21.9.
HRMS (APCI): 計算値 C22H17N3O [M+H]+ = 340.1444; 実測値[M+H]+ = 340.1440。
【0444】
（合成実施例８１）
【0445】
【化135】
【0446】
脱気した１−ブタノール（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れた。次に、合成実施例５８の生成物（２３．８ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）、（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ホウ酸（１９．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ，４．３μｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（５４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１５０分間還流させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ；３：１から２：１）で、ついで分取ＴＬＣ（ＴＨＦ/ＭｅＯＨ；２：１）により精製した。無色の半固体として生成物を得た（１２ｍｇ；４１％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 ‐ 8.30 (m, 2H), 8.20 ‐ 8.13 (m, 3H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 149.9, 148.9, 147.3, 146.6, 138.4, 132.7, 130.7, 130.0, 128.2, 127.9, 126.5, 125.4, 122.0, 120.3, 116.9, 39.1.
HRMS (APCI): 計算値C18H13N7O [M+H]+ = 344.1254; 実測値 [M+H]+ = 344.1252。
【0447】
〔分析〕ｉｎ ｖｉｔｒｏのエッセーを、有料のサービスである、メルク ミリポア（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）会社のキナーゼプロファイラー放射測定タンパクキナーゼ分析（ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）で行った。各プロテインキナーゼの抑制に関する化合物のＩＣ５０を決定した。用量−応答曲線は、抑制化合物の１０ポイントの連続希釈について、各２回測定して得られた抑制のデータをプロットした。化合物の濃度は、キナーゼの活性％に対してプロットした。ＩＣ５０値を得るために、用量−応答曲線を標準Ｓ字形曲線に適合させ、ＩＣ５０値を標準非線形回帰分析により生成した。
【0448】
全ての試験した化合物を、１００％ＤＭＳＯで０．５ｍＭ（濃度列Ａ、下記参照）又は０．０５ｍＭ（濃度列Ｂ）の分析終濃度に調製した。この化合物の試験原液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）を、反応の第１成分としてウェルに添加し、残りの成分を下記のように添加した。原液を、化合物の濃度群が列Ａ（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、及び１０．０μＭ）又は列Ｂ（０．０００１μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、及び１．０μＭ）になるように、各ウェルに加えた。反応を開始する前に、化合物とキナーゼとの間の反応誘導段階はなかった。
【0449】
ポジティブコントロールのウェルは、対象の化合物を除いて、反応の全ての成分を含んでいた。しかしながら、溶媒の効果についてみるため、ＤＭＳＯ（２％の最終濃度）をこれらのウェルに加えた。ブランクのウェルは、対象化合物に代わる参照インヒビターとしてのスタウロスポリン(staurosporine)とともに、反応の全ての成分を含んでいた。ブランクのウェルでは、キナーゼ活性は消滅しており、ベースライン（残存０％キナーゼ活性）を形成した。
【0450】
（ＣＬＫ２分析）ＣＬＫ２（ｈ）は、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５（界面活性剤）、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0451】
ＣＬＫ２（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び２０μＭ ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥを含む混合物に添加し、ＣＬＫ２（ｈ）の濃度を２．１ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を１５μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液を加えて反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0452】
（ＣＬＫ４分析）ＣＬＫ４（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0453】
ＣＬＫ４（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び２００μＭ ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥを含む混合物に添加し、ＣＬＫ４（ｈ）の濃度を１４０．８ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を１５μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0454】
（ＨＩＰＫ１分析）ＨＩＰＫ１（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0455】
ＨＩＰＫ１（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．３３ｍｇ/ｍＬミエリン塩基性タンパク質を含む混合物に添加し、ＨＩＰＫ１（ｈ）の濃度を４．７ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を４５μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0456】
（ＨＩＰＫ２分析）ＨＩＰＫ２（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0457】
ＨＩＰＫ２（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．３３ｍｇ/ｍＬミエリン塩基性タンパク質を含む混合物に添加し、ＨＩＰＫ２（ｈ）の濃度を１．４ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を１０μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0458】
（ＨＩＰＫ３分析）ＨＩＰＫ３（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0459】
ＨＩＰＫ３（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び１．０ｍｇ/ｍＬミエリン塩基性タンパク質を含む混合物に添加し、ＨＩＰＫ３（ｈ）の濃度を６．４ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を１５μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0460】
（ＦＬＴ３分析）ＦＬＴ３（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0461】
ＦＬＴ３（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び５０μＭ ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを含む混合物に添加し、ＦＬＴ３（ｈ）の濃度を２８．３ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を２００μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0462】
（ＴＲＫＡ分析）ＴＲＫＡ（ｈ）を、反応混合物に加える前に、緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β-メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）により、１．０１ｍｇ/ｍＬの濃度まで希釈した。
【0463】
ＴＲＫＡ（ｈ）の上記原液を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、及び２５０μＭ ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧを含む混合物に添加し、ＴＲＫＡ（ｈ）の濃度を２８．２ｎＭとした。この混合物を、試験化合物の原液に加えた。ＭｇＡＴＰ混合物を加え、反応混合物中の酢酸Ｍｇの濃度を１０ｍＭ、［γ-33Ｐ-ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌの比活性）を１２０μＭにすることによって、反応を開始させた。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を加え、反応を停止させた。１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマットに移し、７５ｍＭ リン酸で５分間、３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥して、シンチレーション計数した。
【0464】
（結果）Ａ：ＩＣ５０＜０．１００μＭ
Ｂ：ＩＣ５０＜１．００μＭ
Ｃ：ＩＣ５０＜５．００μＭ
【0465】
【表1】
【配列表】
[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]