特許 6389967 インダゾール誘導体を作製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6389967

(24)【登録日】2018年8月24日

(45)【発行日】2018年9月12日

(54)【発明の名称】インダゾール誘導体を作製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20180903BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20180903BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20180903BHJP

   C07D 263/34 20060101ALI20180903BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180903BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/14

   C07D413/04

   C07F5/02 C

   C07D263/34CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】14

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2017-562313(P2017-562313)

(86)(22)【出願日】2016年5月31日

(65)【公表番号】特表2018-518477(P2018-518477A)

(43)【公表日】2018年7月12日

(86)【国際出願番号】EP2016062250

(87)【国際公開番号】WO2016193255

(87)【国際公開日】20161208

【審査請求日】2017年12月27日

(31)【優先権主張番号】1509492.3

(32)【優先日】2015年6月2日

(33)【優先権主張国】GB

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブリーム，ロバート ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】ヘイラー，ジョン デヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】アイアンモンガー，アラン ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】スゼト，ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ウェブ，マイケル ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ウィールハウス，キャスリーン マリー ペネロペ

(72)【発明者】

【氏名】ウィラシー，ロバート デヴィッド

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３９４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２５３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５４０７９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３７１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 芦澤 一英、他，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネット株式会社，２００２年 ９月２０日，第３０５−３１７頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｆ

Ｃ０７Ｂ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(IV)の化合物又はその塩

【化1】

[式中、
R¹は、

【化2】

であり、且つ
R²は、

【化3】

である、又は
R¹は、

【化4】

であり、且つ
R²は、

【化5】

である]
を製造するための方法であって、
(a)パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物若しくはその塩

【化6】

[式中、R^1aは、

【化7】

である]
を、式(X)の化合物若しくはその塩

【化8】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、保護基である]
と反応させて、式(XI)の化合物若しくはその塩

【化9】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(b)触媒系の存在下で、式(XI)の化合物若しくはその塩をホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物若しくはその塩

【化10】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(c)パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物若しくはその塩を式(XIV)の化合物若しくはその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物若しくはその塩

【化11】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、及び/又は
(d)式(XIII)の化合物若しくはその塩を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、方法。

【請求項2】

パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化12】

[式中、R^1aは、請求項1で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化13】

[式中、X及びPは、請求項1で定義した通りである]
と反応させて、式(XI)の化合物又はその塩

【化14】

[式中、R^1a及びPは、請求項1で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化15】

[式中、R^1a及びPは、請求項1で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物又はその塩

【化16】

[式中、R¹及びPは、請求項1で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。

【請求項4】

パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩

【化17】

[式中、R^1a及びPは、請求項1で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²及びX¹は、請求項1で定義した通りである]
と反応させて、式(XIII)の化合物又はその塩

【化18】

[式中、R^1a、R²及びPは、請求項1で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。

【請求項5】

式(XIII)の化合物又はその塩

【化19】

[式中、R^1a、R²及びPは、請求項1で定義した通りである]
を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。

【請求項6】

R¹が、

【化20】

であり、R²が、

【化21】

である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。

【請求項7】

X及びX¹が、それぞれ独立して、塩素である、請求項1に記載の方法。

【請求項8】

式(XI)の化合物又はその塩

【化22】

[式中、R^1aは、

【化23】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化24】

[式中、R^1aは、上記で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化25】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、上記で定義した通りである]
と反応させるステップを含む、方法。

【請求項9】

式(XII)の化合物又はその塩

【化26】

[式中、R^1aは、

【化27】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化28】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させるステップを含む、方法。

【請求項10】

式(XIII)の化合物又はその塩

【化29】

[式中、R^1aは、

【化30】

であり、且つR²は、

【化31】

である、又は
R^1aは、

【化32】

であり、且つR²は、

【化33】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩

【化34】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させるステップを含む、方法。

【請求項11】

式(VII)の化合物又はその塩

【化35】

[式中、R^1aは、

【化36】

である]。

【請求項12】

式(XI)の化合物又はその塩

【化37】

[式中、R^1aは、

【化38】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。

【請求項13】

式(XII)の化合物又はその塩

【化39】

[式中、R^1aは、

【化40】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。

【請求項14】

式(XIII)の化合物又はその塩

【化41】

[式中、R^1aは、

【化42】

であり、R²は、

【化43】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ホスホイノシチド3'OHキナーゼアイソフォームデルタ(PI3Kδ)の活性又は機能の阻害剤である化合物及びその塩を製造するための新規方法、新規中間体、並びにその新規塩及び多形体を対象とする。

【背景技術】

【0002】

国際特許出願PCT/EP2010/055666(公開番号WO2010/125082)には、一般式(I)を有する化合物:

【化1】

[式中、
R^1'は、9員若しくは10員の二環式ヘテロアリールであり、ここで9員若しくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつC_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO₂R^5'により場合により置換されており、又は
C_1〜6アルキル、-OR^6'、ハロ及び-NHSO₂R^7'から独立して選択される1個若しくは2個の置換基により場合により置換されているピリジニルであり、
R^2'及びR^3'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、連結して、6員又は7員のヘテロシクリルを形成し、ここで6員又は7員のヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を場合により含有し、かつC_1〜6アルキルから独立して選択される1個又は2個の置換基により場合により置換されており、
R^4'は、水素又はメチルであり、
R^6'は、水素又はC_1〜4アルキルであり、
R^5'及びR^7'は、それぞれ独立して、C_1〜6アルキルであり、又はハロから独立して選択される1個若しくは2個の置換基により場合により置換されているフェニルである]
及びその塩が記載されている。

【0003】

WO2010/125082の実施例には、以後「化合物A」と称する、式(II):

【化2】

により表すことができる6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール及びその塩酸塩の製造、並びに以後「化合物B」と称する、式(III):

【化3】

により表すことができるN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド及びその(R)-マンデル酸塩の製造が記載されている。

【0004】

国際特許出願PCT/EP2011/068604(公開番号WO2012/055846)には、化合物Aの新規多形体及び化合物Aの塩及びそれらの多形体、それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物、並びに様々な障害の治療におけるそれらの使用が記載されている。

【0005】

国際特許出願PCT/EP2011/065419(公開番号WO2012/032067)には、化合物Bの新規多形体及び塩、それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物、並びに様々な障害の治療におけるそれらの使用が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】PCT/EP2010/055666(WO2010/125082)

【特許文献2】PCT/EP2011/068604(WO2012/055846)

【特許文献3】PCT/EP2011/065419(WO2012/032067)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

WO2010/125082、WO2012/055846及びWO2012/032067に記載されている化合物A及びBを製造するための方法は、これらの化合物を商業規模で製造するには適さない。例えば、記載されている方法の一つは、主要なオキサゾール-インダゾールカップリングステップにおいてスタンナン試薬を使用するものである。スタンナン試薬は、典型的には毒性があり、環境的に有害である。スタンナン試薬の使用を回避する代替方法がWO2012/055846に記載されている。しかし、この方法は、相当数のステップを必要とし、高価な出発物質から出発し、全収率が低い。

【0008】

したがって、商業規模での使用に適したものであり得る化合物A及びBを製造するための改善された方法を開発することが依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化4】

[式中、R¹及びR²は、下記で定義した通りである]
を製造するための新規方法、新規中間体、並びにその新規塩及び多形体を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、下記のスキーム1:

【化5】

に要約されている方法に関連するいくつかの態様を提供する。

【0012】

したがって、一態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化6】

[式中、
R¹は、

【化7】

であり、且つ
R²は、

【化8】

である、又は
R¹は、

【化9】

であり、且つ
R²は、

【化10】

である]
を製造するための方法であって、
(a)パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物若しくはその塩

【化11】

[式中、R^1aは、

【化12】

である]
を、式(X)の化合物若しくはその塩

【化13】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、保護基である]
と反応させて、式(XI)の化合物若しくはその塩

【化14】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(b)触媒系の存在下で、式(XI)の化合物若しくはその塩をホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物若しくはその塩

【化15】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(c)パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物若しくはその塩を式(XIV)の化合物若しくはその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物若しくはその塩

【化16】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、及び/又は
(d)式(XIII)の化合物若しくはその塩を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップ
を含む、方法を提供する。

【0013】

本発明は、ステップa〜dの少なくとも1つを含む、式IVの化合物を作製するための方法を提供する。本発明の方法は、ステップa、b、c及びdのうちの4つのステップ全て、又は1つ、2つ若しくは3つを含み得る。

【0014】

一実施形態では、R¹は、

【化17】

であり、R²は、

【化18】

であり、その結果、本発明の方法により生成される式(IV)の化合物又はその塩は、化合物A又はその塩である。

【0015】

さらなる実施形態では、R¹は、

【化19】

であり、R²は、

【化20】

であり、その結果、本発明の方法により生成される式(IV)の化合物又はその塩は、化合物B又はその塩である。

【0016】

本発明に従って製造することができる化合物A及びBの塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩(例えばヘミフマル酸塩)、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩(例えばヘミコハク酸塩)、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩(例えばヘミパモ酸塩)、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩(例えばヘミナフタレンジスルホン酸塩)、メシチレンスルホン酸塩、ビフェニルジスルホン酸塩(例えばヘミビフェニルジスルホン酸塩)、桂皮酸塩(例えばヘミ桂皮酸塩)、セバシン酸塩(例えばヘミセバシン酸塩)、ピロメリト酸塩(例えばヘミピロメリト酸塩)及びベンゼンジアクリル酸塩(例えばヘミベンゼンジアクリル酸塩)が挙げられる。

【0017】

一実施形態では、本発明の方法を用いて、化合物Aのヘミコハク酸塩を製造することができる。別の実施形態では、本発明の方法を用いて、化合物Aの安息香酸塩を製造することができる。化合物Aの安息香酸塩は、吸入薬としての開発に特に適したものとなり得る一定の特性を有し、特に、模擬肺液中での適切な溶解性、良好な化学的及び物理的安定性、並びに適切な吸湿性を有する。したがって、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩は、本発明のさらなる態様を形成する。

【0018】

6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の任意の溶媒和物、例えば水和物、錯体及び多形形態も、本発明の範囲内に含まれる。6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩は、結晶形態若しくは非晶質形態で、又はそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である塩については、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを当業者は理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン及びEtOAcなどの非水溶媒を含んでもよく、又は溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、並びに可変量の水を含有する組成物が含まれる。当業者であれば理解するであろうが、水の量は、条件、例えば湿度に依存し得る。例えば、湿度が低下するにつれて水の量が減少し得るし、湿度が上昇するにつれて水の量が増加し得る。水の量のこのような変動は、本発明の範囲内に含まれる。

【0019】

一実施形態では、本発明は、約6.7及び/又は約8.7及び/又は約11.6及び/又は約12.9及び/又は約13.3及び/又は約16.2にピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体を提供する。

【0020】

一実施形態では、本発明は、約6.7、約8.7、約11.6、約12.9、約13.3及び約16.2にピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、実質的に表1に記載した通りのピークを含むXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体を提供する。

【0022】

さらなる実施形態では、本発明は、図1に実質的に従うXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体を提供する。

【0023】

所与の値にてXRPDパターンにピークが存在することが本明細書において示される場合、これは典型的には、ピークが、示された値の±0.2の範囲内、例えば示された値の±0.1の範囲内にあることを意味する。

【0024】

別の態様では、本発明は、式(XI)の化合物及びその塩

【化21】

[式中、R^1aは、

【化22】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化23】

[式中、R^1aは、上記で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化24】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、上記で定義した通りである]
と反応させるステップを含む、方法を提供する。

【0025】

別の態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化25】

[式中、
R¹は、

【化26】

であり、且つ
R²は、

【化27】

である、又は
R¹は、

【化28】

であり、且つ
R²は、

【化29】

である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化30】

[式中、R^1aは、上記で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化31】

[式中、X及びPは、上記で定義した通りである]
と反応させて、式(XI)の化合物又はその塩

【化32】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。

【0026】

一実施形態では、R^1aは、

【化33】

である。さらなる実施形態では、R^1aは、

【化34】

である。

【0027】

保護基Pは、例えば、Wuts及びGreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)に記載されている任意の適切な保護基であってもよい。一実施形態では、保護基は、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである。

【0028】

一実施形態では、Xは、塩素である。さらなる実施形態では、Xは、臭素である。

【0029】

上記の式(XI)の化合物の形成において使用されるパラジウム触媒は、任意の適切なパラジウム触媒錯体、例えば適切な配位子を有するパラジウム錯体であってもよい。配位子は、例えば、XPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)又はRuPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル)などのBuchwald配位子であってもよい。一実施形態では、パラジウム触媒は、XPhosを有するパラジウム錯体である。

【0030】

式(VII)の化合物又はその塩は、エチルオキサゾール-5-カルボン酸である式(V)の化合物又はその塩

【化35】

から、加水分解により、オキサゾール-5-カルボン酸である式(VI)の化合物又はその塩

【化36】

を得、続いて1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンによるアミノ化を行うにより製造することができる。

【0031】

或いは、式(VII)の化合物又はその塩は、酵素の存在下、エチルオキサゾール-5-カルボン酸を1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンで処理することにより直接製造することができる。一実施形態では、酵素は、凍結乾燥したリパーゼTLである。

【0032】

式(X)の化合物又はその塩は、式(VIII)の化合物又はその塩

【化37】

[式中、Xは、上記で定義した通りである]
を、亜硝酸イソアミルと反応させ、続いて保護することにより製造することができる。

【0033】

或いは、別の態様では、本発明は、式(XI)の化合物及びその塩

【化38】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(Va)の化合物又はその塩

【化39】

[式中、R³は、C_1〜6アルキル、例えばエチル(これで、上記で定義した通りの式(V)の化合物を得る)である]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化40】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、上記で定義した通りである]
と反応させ、続いて加水分解、及び1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンによるアミノ化を行うステップを含む、方法を提供する。

【0034】

別の態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化41】

[式中、R¹及びR²は、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(Va)の化合物又はその塩

【化42】

[式中、R³は、上記で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化43】

[式中、X及びPは、上記で定義した通りである]
と反応させ、続いて加水分解、及び1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンによるアミノ化を行って、式(XI)の化合物又はその塩

【化44】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。

【0035】

別の態様では、本発明は、式(XII)の化合物及びその塩

【化45】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化46】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。

【0036】

別の態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化47】

[式中、R¹及びR²は、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化48】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物又はその塩

【化49】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。

【0037】

本発明に従って使用されるホウ素化剤は、ピナコールボランなどの任意の適切なホウ素化剤であってもよい。

【0038】

本発明に従って使用される触媒系は、イリジウム、ニッケル、鉄、ロジウム又はコバルト触媒系などの任意の適切な触媒系であってもよい。適切な触媒系は、例えば、Chem. Commun.、2015、51、6508〜6511; J. Am. Chem. Soc.、2013、135、17258〜17261;及びJ. Am. Chem. Soc.、2014、136、4133〜4136に記載されている。一実施形態では、触媒系は、イリジウム触媒系、例えば、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体である。

【0039】

別の態様では、本発明は、式(XIII)の化合物及びその塩

【化50】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩

【化51】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させるステップを含む、方法を提供する。

【0040】

別の態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化52】

[式中、R¹及びR²は、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物

【化53】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物

【化54】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。

【0041】

一実施形態では、X¹は、塩素である。さらなる実施形態では、X¹は、臭素である。

【0042】

上記の式(XIII)の化合物の形成において使用されるパラジウム触媒は、任意の適切なパラジウム触媒錯体、例えば適切な配位子を有するパラジウム錯体であってもよい。配位子は、例えば、XPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)などのBuchwald配位子、又はトリシクロヘキシルホスフィンであってもよい。一実施形態では、パラジウム触媒は、XPhosを有するパラジウム錯体である。

【0043】

さらなる態様では、本発明は、式(IV)の化合物及びその塩

【化55】

[式中、R¹及びR²は、上記で定義した通りである]
を製造するための方法であって、
式(XIII)の化合物又はその塩

【化56】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、方法を提供する。

【0044】

還元剤は、水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)又は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red-Al)などの任意の適切な還元剤であってもよい。一実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムである。

【0045】

当業者であれば理解するであろうが、脱保護に必要な条件は、保護基の性質に依存する。使用される保護基がテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである場合、これを酸性条件下で除去することができる。式(VII)、(XI)、(XII)及び(XIII)の中間体化合物は新規であり、したがって、該化合物及びそれらの塩は、本発明の別の態様を形成する。

【0046】

一実施形態では、本発明は、式(VII)の化合物又はその塩[式中、R^1aは、

【化57】

である]を提供する。

【0047】

別の実施形態では、本発明は、式(XI)の化合物又はその塩[式中、R^1aは、

【化58】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]を提供する。

【0048】

別の実施形態では、本発明は、式(XII)の化合物又はその塩[式中、R^1aは、

【化59】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]を提供する。

【0049】

別の実施形態では、本発明は、式(XIII)の化合物又はその塩[式中、R^1aは、

【化60】

であり、R²は、

【化61】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]を提供する。

【0050】

本発明の特定の実施形態を下記のスキーム2に示し、以下の実施例において詳細に記載するが、以下の実施例は、例示のみを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。

【0051】

【化62】

【0052】

本明細書において使用される場合、これらの方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が、実施例において、及び明細書全体を通じて使用され得る:
Ac アセチル
COD 1,5-シクロオクタジエン
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DHP 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
IPA イソプロパノール
iPr イソプロピル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
kg キログラム
L リットル
Me メチル
Mg ミリグラム
MIBK メチルイソブチルケトン
Min 分
ml ミリリットル
mol モル
mmol ミリモル
Pin ピナコール
RuPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシラン
XPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
XRPD X線粉末回折

【実施例】

【0053】

中間体1
オキサゾール-5-カルボン酸

【0054】

【化63】

水酸化リチウム一水和物の水溶液(319kgの水に溶解した49.44kgの水酸化リチウム一水和物から製造した124.5kgの溶液、398mol)を、温度を25℃未満に維持しながら、水(54kg)中のエチル5-オキサゾールカルボキシレート(54kg、382.7mol)の溶液に添加した。反応物を6.5時間撹拌し、次いで濃HCl水溶液(64.8kg)を、温度を25℃未満に維持しながら添加し、結晶化物を5℃に冷却し、1時間保持した。生成物を濾別し、冷水(88kg)、次いでイソプロパノール(171kg)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(37.88kg、87.5%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.68 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H),及び7.88 (s, 1 H).

【0055】

中間体2
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン

【0056】

【化64】

【0057】

方法A
塩化オキサリル(47.7kg、375.8mol)を、温度を52〜58℃に維持しながら、酢酸イソプロピル(144kg)中のオキサゾール-5-カルボン酸(32.88kg、290.8mol)の溶液に添加した。温度を58.5℃に上昇させ、5時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を、温度を25℃未満に維持しながら、酢酸イソプロピル(348kg)及び水(103kg)中の1-(イソプロピル)ピペラジン(41kg、319.8mol)及び炭酸カリウム(118.4kg)の溶液に添加した。反応物を15分間撹拌し、温度を33℃に上昇させ、有機相を水(191kg)で洗浄し、減圧下で95Lにまで濃縮し、20℃に冷却した。n-ヘプタン(157kg)を添加し、結晶化物を2時間撹拌し、生成物を濾別し、n-ヘプタン(157kg)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、表題化合物(57.14kg、88.0%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 3.91-3.73 (m, 4 H), 2.75 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.63-2.52 (m, 4 H)及び1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H).

【0058】

方法B
1-イソプロピルピペラジン(1.06g、8.24mmol)及びエチル-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.16g、8.24mmol)を、シクロペンチルメチルエーテル(40mL)中の5Åモレキュラーシーブ(8.0g)の懸濁液に添加し、55℃で1時間撹拌した。凍結乾燥したリパーゼTL(2.0g)を添加し、反応混合物を28.75時間撹拌し、次いでガラス繊維紙に通して濾過し、シクロペンチルメチルエステル(3×6mL)でよく洗浄した。合わせた濾液及び洗液を減圧下で濃縮し、粗残留物をメチルシクロヘキサン(6mL)中で再スラリー化し、濾別し、メチルシクロヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(1.40g、76%)を得た。

【0059】

中間体3
4-クロロ-1H-インダゾール

【0060】

【化65】

無水酢酸(69kg、675.9mol)を、3-クロロ-2-メチルアニリン(30kg、211.9mol)、酢酸カリウム(25kg、254.7mol)及びメチルテトラヒドロフラン(302L)の撹拌スラリーに25℃で添加し、次いで2時間撹拌した。亜硝酸イソペンチル(44.5kg、379.9mol)をスラリーに添加し、内容物を73℃に18時間加熱した。スラリーを20℃に冷却し、次いで水(90L)を添加し、反応物を5℃に冷却した。NaOHの水溶液(105Lの32%w/w)を添加し、溶液を40℃に加熱し、2時間撹拌した。下層の水相を除去し、有機層を水(150L)、次いで飽和食塩水(水90L中18kg)で洗浄した。有機層を常圧蒸留により90Lにまで濃縮し、n-ヘプタンへの溶媒交換を常圧蒸留により行って240Lの最終容量とした。スラリーを7℃に冷却し、2時間撹拌し、固体を濾過により単離した。ケーキをヘプタン(2×60L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(23.6kg、73%)を得た。
¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ = 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H)
HPLC r.t - 1.94分

【0061】

中間体4
4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール

【0062】

【化66】

トリフルオロ酢酸(3.5kg、30.7mol)を、酢酸エチル(235L)中の4-クロロ-1H-インダゾール(23kg、15.1mol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(43.1kg、512.7mol)の溶液に添加した。反応混合物を80℃に4時間加熱し、次いで23℃に冷却し、トリエチルアミン(3.2kg、31.6mol)を添加し、30分間撹拌した。溶媒を、常圧蒸留を用いてイソプロパノールに交換して、138Lの最終容量とした。溶液を55℃に冷却し、温度を維持しながら水(138L)を添加した。溶液を42℃に冷却し、シーディングし(8g)、次いで30℃に冷却し、10時間保持し、水(46L)を添加し、18℃に冷却し、スラリーを2時間撹拌し、次いで濾別し、6:1v/v 水/2-プロパノール(2×46L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(28.8kg、80.7%)を得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H).

【0063】

中間体5
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン

【0064】

【化67】

【0065】

方法A
塩化パラジウム(0.74kg、4.2mol)及びXPhos(4.36kg、9.1mol)をシクロペンチルメチルエーテル(372L)中に懸濁させた。4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(36kg、152.1mol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(34.78kg、155.8mol)及び炭酸カリウム(325メッシュ、35.64kg、257.9mol)を添加し、シクロペンチルメチルエーテル(2.58kg)ですすいだ。シクロペンチルメチルエーテル(10L)に溶解したピバル酸(9.294kg、91.0mol)の溶液を添加し、続いてシクロペンチルメチルエーテル(10L)ですすいだ。反応物を真空脱気し、窒素で3回再充填し、次いで5時間加熱還流し、内容物を40℃に冷却した。反応混合物を水(144L)、次いで5%w/v塩化ナトリウム水溶液(151.2kg)で洗浄し、有機相を大気圧で288Lにまで濃縮した。反応混合物を濾過して別の容器に入れ、フィルターをシクロペンチルメチルエーテル(36L)で洗浄し、次いで大気圧下で108Lになるまで蒸留した。メチルシクロヘキサン(162L)を、温度を75℃に維持しながら容器に添加し、次いで内容物を62〜65℃に冷却し、結晶化物を、冷メチルシクロヘキサン(0.52L)中でスラリー化した(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(90g)でシーディングした。結晶化物を62℃に30分間保持し、7℃に冷却し、次いで7℃に終夜保持した。生成物を濾別し、メチルシクロヘキサン(2×72L)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(57.2kg、88.9%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)

【0066】

方法B
4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(10g、42.2mmol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(9.67g、43.3mmol)、炭酸カリウム(325メッシュ、9.93g、71.8mmol)及びピバル酸(2.59g、25.3mmol)をCPME(90mL)中に懸濁させた。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで真空脱気し、窒素で3回再充填した。塩化パラジウム(206mg、1.16mmol)及びXPhos(1.21g、2.53mmol)を添加し、CPME(10mL)ですすいだ。反応混合物を真空脱気し、窒素で3回再充填し、次いで5時間加熱還流し、内容物を冷却して50℃まで戻した。反応混合物を3%w/w塩化ナトリウム水溶液(30mL)、次いで20%w/w塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、有機相を大気圧で80mLにまで濃縮した。反応混合物を室温に冷却し、終夜保持した。次いで、反応混合物を濾過して別の容器に入れ、フィルターをCPME(20mL)で洗浄し、次いで大気圧下で30mLになるまで蒸留した。内容物を80℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(45mL)を、温度を75℃に維持しながら容器に添加し、次いで内容物を62〜65℃に冷却し、結晶化物を(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノンでシーディングした。結晶化物を63℃に30分間保持し、6時間かけて5℃に冷却し、次いで5℃に終夜保持した。生成物を濾別し、冷メチルシクロヘキサン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(13.52g、76%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)

【0067】

中間体6
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン

【0068】

【化68】

ピナコールボラン(40.80kg、318.8mol)を、THF(243.2kg)中の(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(54.00kg、127.5mol)、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(0.864kg、1.30mol)及び3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン(1.51kg、6.39mol)の撹拌溶液に20℃で添加した。反応物を8時間加熱還流し、次いで20℃に冷却し、イソプロパノール(253.8kg)を含有する容器内に移し、THF(23.8kg)でよく洗浄した。溶媒を200mbarで270Lになるまで蒸留し、イソプロパノール(253.8kg)を添加し、次いで100mbarで324Lになるまで再蒸留した。結晶化物を40℃に4時間加熱し、20℃に冷却し、終夜撹拌し、濾別し、イソプロパノール(84.8kg)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(57.35kg、82.8%)を得る。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃-d) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.85 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 5H), 2.78 (七重線, J=6.4 Hz, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 5H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 12H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 6H).

【0069】

中間体7
(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン

【0070】

【化69】

【0071】

方法A
4-クロロインドール(13.8kg、91.04mol)を、MIBK(176kg)及び水(250kg)中の(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(50kg、91.00mol)、酢酸パラジウム(0.2kg、0.89mol)、XPhos(0.65kg、1.36mol)及びリン酸カリウム(46.4kg、218.6mol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を真空下で3回脱気し、次いで82℃に78分間加熱し、MIBK(300L)を添加した。相を30分間混合し、次いで分離し、有機相を、炭酸カリウム(2.75kg)、N-アセチルシステイン(5.2kg)及び水(250kg)からなる水溶液、次いで水(250kg)で洗浄し、大気圧で300Lになるまで蒸留した。結晶化物を20℃に冷却し、5時間撹拌し、濾別し、MIBK(80kg)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(36.15kg、73.7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).

【0072】

方法B
4-クロロインドール(8.71kg、57.46mol)を、MIBK(139.2kg)及び水(172.8kg)中の(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(34.55kg、62.88mol)及びリン酸カリウム(32.1kg、151.2mol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を真空下で3回脱気し、次いで酢酸パラジウム(0.14kg、0.62mol)及びXPhos(0.45kg、0.94mol)を添加し、MIBK(1kg)ですすいだ。反応物を1時間加熱還流した。反応物を40℃未満に冷却し、N-アセチルシステイン(3.59kg)、続いてMIBK(138.2kg)を添加した。相を82℃に加熱し、混合し、次いで分離し、有機相を、炭酸カリウム(1.9kg)、N-アセチルシステイン(3.59kg)、MIBK(27.6kg)及び水(173.8kg)からなる水溶液、次いで水(172.8kg)で洗浄し、大気圧で155Lになるまで蒸留した。結晶化物を20℃に冷却し、22時間撹拌し、MIBK(2×55.3kg)で洗浄しながら濾別し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(24.72kg、73%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).

【0073】

[実施例1]
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物

【0074】

方法A
塩化アルミニウム(2.94kg、22mol)をTHF(216kg)に添加し、溶解するまで撹拌した。(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(34.75kg、64.5mol)を、THF(0.5kg)で洗浄した容器に添加し、内容物を0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(10%w/w、22.6kg、59.6mol)を、温度を20℃未満に維持しながら添加し、続いてTHF(0.9kg)ライン洗浄を行った。反応物を30分間撹拌し、次いでEtOAc(15.6kg)を添加し、続いて1時間撹拌した。THF(2.1L)中のトリエタノールアミン(2.36kg)の溶液、続いてトリエタノールアミン(36.8kg)、次いでNaOH水溶液(15%w/w、121kg)を添加した。相を分離し、有機相をNaOH水溶液(15%w/w、121kg)で洗浄し、THF(17kg)を添加し、溶媒を大気圧で104Lになるまで蒸留した。定容量蒸留(104L)を、MeOH(174L)を添加することにより行い、次いでMeOH(193.3kg)を添加した。クロロトリメチルシラン(35.8kg、329.5mol)を添加し、反応物を50℃に3時間加熱し、次いでトリエチルアミン(35.8kg、353.8mol)を添加し、結晶化物を20℃に冷却し、濾別し、MeOH(2×55kg)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(24.80kg、81%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).

【0075】

方法B
塩化アルミニウム(4.25g、31.8mmol)をTHF(250mL)に添加し、溶解するまで撹拌した。(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(50g、93mmol)を、THF(100mL)で洗浄した容器に添加し、内容物を0〜5℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(10%w/w、35.6mL、85mmol)を、温度を20℃未満に維持しながら添加した。反応物を105分間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)を添加し、続いて1時間撹拌した。トリエタノールアミン(50.5mL)、続いてNaOH水溶液(15%w/w、150mL)を添加した。相を分離し、有機相をNaOH水溶液(15%w/w、150mL)で洗浄し、溶媒を大気圧で150mLになるまで蒸留した。定容量蒸留(150mL)を、MeOH(250mL)を添加することにより行った。別個の容器内で、クロロトリメチルシラン(59.3mL、464mol)をMeOH(400mL)に慎重に添加した。反応物を50〜55℃に加熱し、基質のメタノール溶液をおよそ2時間かけて添加した。反応物を55℃で3.25時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(71.2mL、511mmol)を、温度を60℃未満に保ちながら添加し、結晶化物を50℃に2時間保持し、2時間かけて20℃に冷却し、20℃に2日間保持し、濾別し、MeOH(2×100mL)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(35.4g、81%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).

【0076】

[実施例2]
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩

【0077】

【化70】

【0078】

方法A
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(729.1g、1.54mol)及びコハク酸(109.6g、0.93mol)を、DMSO中10%w/w水(4.35L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO中10%w/w水(725mL)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(725mL)を、温度を85℃に維持しながら添加し、次いで内容物を2時間かけて40℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%w/w水(54mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(3.63g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(18.5mL)のライン洗浄を行った。スラリーを40℃で30分間エージングし、次いで水(1.81L)を1時間かけて添加し、内容物を40℃で1時間撹拌し、次いで結晶化物を1時間かけて20℃に冷却し、次いで17時間エージングし、濾別し、DMSO中40%w/w水(1.45L)、水(1.45L)、イソプロパノール(2×1.45L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(626g、81%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).

【0079】

方法B
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(10.0kg、21.2mol)及びコハク酸(1.50kg、12.7mol)を、DMSO(50L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO(10L)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(17L)を、温度を82〜88℃に維持しながら添加し、次いで内容物を0.2℃/分で40℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%w/w水(500mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(50g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(500mL)のライン洗浄を行った。スラリーを30分間エージングし、次いで水(30L)を8時間かけて添加し、内容物を1時間撹拌し、次いで結晶化物を1時間かけて20℃に冷却し、次いで14時間エージングし、濾別し、スラリー洗浄として、DMSO中40%w/w水(40L)、水(40L)、イソプロパノール(3×60L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(7.25kg、68%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).

【0080】

方法C
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(629.3g、1.33mol)及びコハク酸(94.4g、0.80mol)を、DMSO(2.83L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO(629mL)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(1.132L)を、温度を85℃に維持しながら添加し、次いで内容物を1時間かけて70℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%v/v水(31.5mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(3.147g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(31.5mL)のライン洗浄を行った。スラリーを120分間エージングし、次いで水(1.573L)を2.5時間かけて添加し、内容物を0.5時間撹拌し、次いで結晶化物を3時間かけて20℃に冷却し、次いで17時間エージングし、DMSO中40%v/v水(2.52L)、水(2.52L)、イソプロパノール(2×2.52L)で洗浄しながら濾別し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(501.4g、75%)を得た。
¹H NMR (700MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 3.75 (2H, s), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).

【0081】

[実施例3]
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩

【0082】

【化71】

2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール(28.55g、64.8mmol)及び安息香酸(8.326g、68.2mmol)をDMSO(57mL)に溶解し、40℃に加温した後、イソプロパノール(57mL)を添加した。結晶化物を2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩*(183.6mg)でシーディングし、20分間撹拌し、イソプロパノール(114mL)を添加し、20℃に冷却し、終夜エージングし、次いで濾別し、イソプロパノール(171mL)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、表題化合物(25.95g、71%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 13.41 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 3H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.61 (br. s., 1H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (七重線, J=6.6 Hz, 1H) 2.55 - 2.41 (m, 8H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H).

【0083】

X線粉末回折(XRPD)データは、X'Celerator検出器を使用するPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60で取得した。取得条件は、放射線:Cu Kα、発生器電圧:40kV、発生器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終了角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、1ステップ当たりの時間:31.75秒であった。試料は、数ミリグラムの試料をシリコンウエハー(ゼロバックグラウンドプレート)上に載せ、粉末の薄層とすることにより調製した。

【0084】

2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩の多形体のXRPDデータを図1に示す。

【0085】

固体状態形態に特徴的なXRPD角度及びd-間隔を、表1に要約する。ピーク位置は、X'Pert Highscoreソフトウェアを使用して測定した。

【0086】

【表1】

【0087】

*2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩の種晶を、以下の通り行った塩スクリーニングにおいて得た:
1. 750μLの溶媒を、2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール(約20mg)を含有する2mLのHPLCバイアルに分注する。
2. 化学量論量の酸をバイアルに添加する。
3. 溶液/懸濁液を、40℃と5℃との間の温度をサイクルさせながら48時間撹拌する。
4. 結晶性固体を濾過により単離する。
5. 溶液又は非晶質生成物である試料を、-20℃での急速冷却、次いで室温でのゆっくりとした溶媒蒸発に供した。
具体的には、溶媒としてアセトニトリルを2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール(19mg)に添加し、続いて1当量のTHF中安息香酸(3M)を添加することにより、2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩の種晶を得た。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式(IV)の化合物又はその塩

【化72】

[式中、
R¹は、

【化73】

であり、且つ
R²は、

【化74】

である、又は
R¹は、

【化75】

であり、且つ
R²は、

【化76】

である]
を製造するための方法であって、
(a)パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物若しくはその塩

【化77】

[式中、R^1aは、

【化78】

である]
を、式(X)の化合物若しくはその塩

【化79】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、保護基である]
と反応させて、式(XI)の化合物若しくはその塩

【化80】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(b)触媒系の存在下で、式(XI)の化合物若しくはその塩をホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物若しくはその塩

【化81】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(c)パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物若しくはその塩を式(XIV)の化合物若しくはその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物若しくはその塩

【化82】

[式中、R^1a、R²及びPは、上記で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、及び/又は
(d)式(XIII)の化合物若しくはその塩を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、方法。
（実施形態２）
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化83】

[式中、R^1aは、実施形態1で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化84】

[式中、X及びPは、実施形態1で定義した通りである]
と反応させて、式(XI)の化合物又はその塩

【化85】

[式中、R^1a及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、実施形態1に記載の方法。
（実施形態３）
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化86】

[式中、R^1a及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物又はその塩

【化87】

[式中、R¹及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を得、続いて式(XII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、実施形態1又は実施形態2に記載の方法。
（実施形態４）
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩

【化88】

[式中、R^1a及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²及びX¹は、実施形態1で定義した通りである]
と反応させて、式(XIII)の化合物又はその塩

【化89】

[式中、R^1a、R²及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を得、続いて式(XIII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、実施形態1〜3のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態５）
式(XIII)の化合物又はその塩

【化90】

[式中、R^1a、R²及びPは、実施形態1で定義した通りである]
を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、実施形態1〜4のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態６）
R¹が、

【化91】

であり、R²が、

【化92】

である、実施形態1〜5のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態７）
X及びX¹が、それぞれ独立して、塩素である、実施形態1に記載の方法。
（実施形態８）
式(XI)の化合物又はその塩

【化93】

[式中、R^1aは、

【化94】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩

【化95】

[式中、R^1aは、上記で定義した通りである]
を、式(X)の化合物又はその塩

【化96】

[式中、Xは、ハロゲンであり、Pは、上記で定義した通りである]
と反応させるステップを含む、方法。
（実施形態９）
式(XII)の化合物又はその塩

【化97】

[式中、R^1aは、

【化98】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩

【化99】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、ホウ素化剤と反応させるステップを含む、方法。
（実施形態１０）
式(XIII)の化合物又はその塩

【化100】

[式中、R^1aは、

【化101】

であり、且つR²は、

【化102】

である、又は
R^1aは、

【化103】

であり、且つR²は、

【化104】

であり、Pは、保護基である]
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩

【化105】

[式中、R^1a及びPは、上記で定義した通りである]
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R²-X¹
(XIV)
[式中、R²は、上記で定義した通りであり、X¹は、ハロゲンである]
と反応させるステップを含む、方法。
（実施形態１１）
式(VII)の化合物又はその塩

【化106】

[式中、R^1aは、

【化107】

である]。
（実施形態１２）
式(XI)の化合物又はその塩

【化108】

[式中、R^1aは、

【化109】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。
（実施形態１３）
式(XII)の化合物又はその塩

【化110】

[式中、R^1aは、

【化111】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。
（実施形態１４）
式(XIII)の化合物又はその塩

【化112】

[式中、R^1aは、

【化113】

であり、R²は、

【化114】

であり、Pは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである]。
（実施形態１５）
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩。
（実施形態１６）
約6.7及び/又は約8.7及び/又は約11.6及び/又は約12.9及び/又は約13.3及び/又は約16.2にピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体。

【図1】