特許 6390919 新規な化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6390919

(24)【登録日】2018年8月31日

(45)【発行日】2018年9月19日

(54)【発明の名称】新規な化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20180910BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180910BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 146

   C07D487/04CSP

   C07D519/00 311

   A61K31/519

   A61K31/5375

   A61P1/04

   A61P11/00

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P37/08

   A61P43/00 111

   A61K31/5377

【請求項の数】11

【全頁数】183

(21)【出願番号】特願2015-547060(P2015-547060)

(86)(22)【出願日】2013年12月16日

(65)【公表番号】特表2016-507488(P2016-507488A)

(43)【公表日】2016年3月10日

(86)【国際出願番号】EP2013076672

(87)【国際公開番号】WO2014095700

(87)【国際公開日】20140626

【審査請求日】2016年11月30日

(31)【優先権主張番号】12197767.2

(32)【優先日】2012年12月18日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13158757.8

(32)【優先日】2013年3月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】515140484

【氏名又は名称】チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】アルカラズ リリアン

(72)【発明者】

【氏名】ヒールド ロバート アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】サットン ジョナサン マーク

(72)【発明者】

【氏名】アルマニ エリサベッタ

(72)【発明者】

【氏名】カパルディ カルメリダ

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１１０８５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１１０８５９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７５

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １１／０２

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａは、ＣＨであり；
Ｂは、ＣＨであり；
Ｄは、ＣＨであり；
Ｒ_１は、以下からなる列挙より選択され：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−基−（ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであって、このような（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルが必要に応じて、基−ＮＲ_１５Ｒ_１６または−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７で置換されており；
ｒは、ゼロ、１、２、３または４であり；
Ｒ_１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、基−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４であり；
Ｘは、二価の基−Ｏ−であり；
Ｒ_４は、以下からなる列挙中で選択される基であり：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
Ｒ_２は、基−［ＣＨ_２］_ｙ−Ｇ−［ＣＨ_２］_ｊ−ＣＨ_２−Ｎ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４
または基：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ｊは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
ｙは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
Ｇは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり：結合、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン、−［ＣＯＮＲ_２５］−；
Ｒ_２５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２２は以下からなる群の中で選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＮ、−ＯＲ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯＮＲ_２６Ｒ_２７または−ＳＯ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７；（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルであって、ここで必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２６によって置換されており；（Ｃ_４−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキルであって、必要に応じて１つ以上の基−ＳＯ_２Ｒ_２６によって置換されており、
Ｒ_２６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２９、−ＳＯ_２Ｒ_２９、または−ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０によって置換されており；
Ｒ_２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて、１つ以上の基−ＯＲ_３１によって置換されており；
あるいは、Ｒ_２３およびＲ_２４はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２８、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ_３３、−ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４または−ＳＯ_２ＮＲ_３３Ｒ_３４によって置換されており；この５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−ＳＯ_２−であり；
あるいはＲ_２２はＲ_２３、Ｒ_２４およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく；
Ｒ_２８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３８は、１つまたは２つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ；
ここで１つ以上の基Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し；
かつここで基Ｒ_１５〜Ｒ_３８は、２つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じまたは異なる意味を有してもよい。

【請求項2】

Ｒ_２が、基−［ＣＨ_２］_ｙ−Ｇ−［ＣＨ_２］_ｊ−ＣＨ_２−Ｎ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１が、水素または基−（ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれかに記載の化合物であって：
（３−｛５−シアノ−２−［２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−ｍ−トリル−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（２−｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート：
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
４−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
アダマンタン−１−イル−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−アンモニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１，４−ジメチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−｛２−［（Ｒ）−６−カルボキシ−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−５−シアノ−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
ブチル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ジメチルカルバモイル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
（５−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ペンチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
１−（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムブロミド；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムブロミド；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムベンゼンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムクロライド；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムメタンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムトシレート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−メチル−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−２−メチル−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
３−クロロ−１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムホルマート；
ブチル−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−オキセタン−３−イル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
４−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
ベンジル−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロヘキシルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジエチル−メチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−３−メチル−ピリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムホルマート；
｛｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（２−メトキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
３−クロロ−１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メトキシ−ピリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
｛１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−エトキシカルボニルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イルメチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−エチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ジメチルカルバモイル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−オキセタン−３−イルメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（３−メチルカルバモイル−プロピル）−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ジメチルスルファモイル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メタンスルホニル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４，４−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−［ｌ，４］オキサゼパン−４−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−ピペリジン−４−イル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムブロミド；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムベンゼンスルホナート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムトシレート；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムブロミド；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムメタンスルホナート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムクロライド
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムベンゼンスルホナート
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムメタンスルホナート
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、化合物。

【請求項6】

式（Ｉ）’の化合物であって、ここで炭素（１）の絶対配置が、ここで下に示されるものであり：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

かつ、ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｄ、ＢおよびＡが式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでいる薬学的組成物。

【請求項9】

ネブライザーから送達するための懸濁液、または液体噴射剤中のエアロゾルの形態である、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

乾燥粉末状である、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）がかかわる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発性の肺気腫および嚢胞性線維症、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸疾患から選択される疾患または状態の処置における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、複素環式化合物であって、ヒト好中球エラスターゼ阻害性特性を有するピリミジノン誘導体である化合物、および治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、好中球のアズール顆粒で見出される３２ｋＤａのセリンプロテイナーゼである。これは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン類、ＩＩＩ型およびＩＶ型のコラーゲンならびにエラスチンを含む広範な種々の細胞外基質タンパク質の分解において役割を有する（非特許文献１）。ＨＮＥは、組織の構造タンパク質の分解を介して損傷した組織の修復および除去を通じたホメオスターシスに重要な役割を果たすと長らく考えられてきた。ＨＮＥはまた、細菌の身体の分解による細菌の侵襲に対する防御にも関連する。基質組織に対するＨＮＥの影響に加えて、ＨＮＥはＩＬ−８遺伝子発現の上方制御に関与し、また肺の上皮細胞からＩＬ−８放出を誘発もする。タバコ喫煙の暴露によって誘発される慢性閉塞性肺疾患の動物モデルでは、ＨＮＥの低分子インヒビターおよびタンパク質インヒビターの両方とも炎症性の応答および肺気腫の発達を阻害する（非特許文献２；非特許文献３）。このように、ＨＮＥは、好中球の流入が特徴的な慢性呼吸疾患における基質の破壊および炎症性応答の増幅の両方においてある役割を果たし得る。実際、ＨＮＥは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎および肺線維症を含むいくつかの肺疾患においてある役割を果たすと考えられる。ＨＮＥはまた、組織再構築が関与するいくつかの心血管系の疾患に、例えば、心不全および急性心筋梗塞後の虚血性の組織傷害の発生にも関与する。

【0003】

ＣＯＰＤは、３つの異なる病理学的条件を包含する包括的な用語であり、その全てが気流の制限：慢性気管支炎、肺気腫および小気道疾患の一因となる。一般には、３つとも全てＣＯＰＤを呈する患者で種々の程度まで存在し、３つとも全て、ＣＯＰＤ患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液で観察される好中球数の増大で支持されるように、好中球媒介性の炎症に起因し得る（非特許文献４）。ＣＯＰＤにおける主な病原性決定基は、ＨＮＥと、内因性の抗プロテアーゼ、例えば、α１−アンチトリプシン（α_１−ＡＴ）、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター（ＳＬＰＩ）およびプレ−エラフィンとの不均衡は、ＣＯＰＤの種々の炎症性障害につながるという、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのバランスであると長らく考えられている（「エラスターゼ：抗エラスターゼ仮説」としても公知）。プロテアーゼインヒビターα１−アンチトリプシンの遺伝子欠損がある個体は、肺気腫を発症し、これは経時的に重症度を増す（非特許文献５）。従って、過剰のＨＮＥは、破壊的であり、弾性の喪失を伴う肺形態学の障害および肺の気道の肺胞結合の破壊（肺気腫）につながり、同時に微小血管透過性の増大および粘液過分泌を生じる（慢性気管支炎）。

【0004】

いくつかのヒト好中球インヒビターの必要性が当該分野において今までに開示されている。特に、特許文献１および特許文献２は、ヒト好中球エラスターゼ阻害性特性を有するいくつかのピリミジン誘導体、および治療におけるそれらの使用を記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１１／１１０８５８号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１１／１１０８５９号パンフレット

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】ビエス・ジー（Ｂｉｅｔｈ，Ｇ），イン・レギュレーション・オブ・マトリックス・アキュムレーション（Ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ），メカム・アール・ピー（Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．）（編集），アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク（ＮＹ），ユー・エス・エー（ＵＳＡ）１９８６年，２１７−３０６

【非特許文献2】ライト・ジェイ・エル（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．）ら，アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリニカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）２００２年，第１６６巻，９５４−９６０ページ

【非特許文献3】チャーグ・エー（Ｃｈｕｒｇ，Ａ．）ら，アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリニカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）２００３年，第１６８巻，１９９−２０７ページ

【非特許文献4】トンプソン・エー・ビー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．），ダウトン・ディー（Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．）ら，アメリカン・レビュー・オブ・レスピレートリー・ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ），１９８９年，第１４０巻，１５２７〜１５３７ページ

【非特許文献5】ローレル・シー・ビー（Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．），エリクソン・エス（Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ），スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・アンド・ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）１９６３年，第１５巻，１３２〜１４０ページ

【非特許文献6】ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），（ニューヨーク），ワイリー（Ｗｉｌｅｙ），１９８１年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

いくつかのＨＮＥインヒビターが今までに上記で報告されたとおり開示されているが、さらなるＨＮＥインヒビターがやはり必要である。具体的には、高力価のＨＮＥ酵素阻害に恵まれているさらなるＨＮＥインヒビターの必要性がやはり存在する。特に有利なのはまた、高力価のＨＮＥ酵素阻害に恵まれており、吸入処置として適切な展開可能な特徴を示すさらなるＨＮＥインヒビターの特定でもある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、本発明の化合物を提供することによって上述の必要性に取り組む。

【0009】

本発明は、ＨＮＥのインヒビターであり、ＨＮＥ活性がある役割を果たす疾患または状態の処置において有用な新規な化合物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

発明の詳細な説明
一局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し：

【0011】

【化1】

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式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１は、以下からなる列挙より選択され：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルケニル；
−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、このようなフェニル環が必要に応じて、基ＮＲ_１５Ｒ_１６（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；
−基−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；
−基−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_５Ｒ_６；
−基−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ_５Ｒ_６；
−基−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６；
−基−（ＣＨ_２）_ｔ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−基−（ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであって、このような（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルが必要に応じて、基−ＮＲ_１５Ｒ_１６または−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７で置換されており；
−基−ＳＯ_２−フェニルであって、このようなフェニル環が必要に応じてＮＲ_７Ｒ_８（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；ならびに
−基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗであって、Ｗが５〜６員のヘテロアリール環であって、必要に応じて基−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されており；
ｎは、１、２または３であり；
ｔは、ゼロ、１、２または３であり；
ｒは、ゼロ、１、２、３または４であり；
Ｒ_５は：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ_１６Ｒ_１５（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＮ^＋Ｒ_１７Ｒ_１５Ｒ_１６（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_７は：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＲ_１６Ｒ_１５（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；
あるいは、Ｒ_７およびＲ_８はそれらが連結される窒素原子と一緒になって（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル環系を形成してもよく、これは必要に応じて１つ以上の基（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびオキソによって置換されており；
Ｒ_１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、基シアノまたは基−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４であり；
Ｘは、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）−および−ＮＨ−から選択される二価の基であり；
Ｒ_４は、以下からなる列挙より選択される基であり：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−式−［Ａｌｋ^１］−Ｚの基であって、式中Ａｌｋ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンラジカルであり、
かつＺは：
（ｉ）−ＮＲ_９Ｒ_１０であって、式中、Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３５で置換されており、ここで各々の出現は独立して：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか；またはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３５で置換されてもよく、これは各々の出現では独立して：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか；
あるいは
（ｉｉ）−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３であって、ここでＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は各々独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３６で置換されており、これは、各々の出現では独立して以下からなる群より選択されるか：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；またはＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３のうちのいずれか２つはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３の他は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは必要に応じて置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環式、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３６で置換されており、ここで各々の出現では独立して以下からなる群より選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
−式−（ＣＨ_２）_ｑ−［Ｑ］−（ＣＨ_２）_ｐＺのラジカルであって、ここでＺは、上記のとおりであり、ｑはゼロ〜３の範囲の整数であり、ｐはゼロ〜３の範囲の整数であり、かつＱは以下から選択される二価の基であり：−Ｏ−、フェニレン、（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジニレン、ここでこのようなフェニレン、（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジニレンは、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３７で置換されており、これは各々の出現では独立して以下からなる群の中で選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
Ｒ_２は、以下からなる群より選択され：
Ｒ_１４Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ＮＲ_１８Ｒ_１９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＮＲ_２１Ｒ_２０；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルであって、ここでＣ_２−Ｃ_６−アルケニルは、必要に応じて、基−ＯＨまたは−ＮＲ_１８Ｒ_１９で置換されてもよく；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルであって、ここでＣ_２−Ｃ_６−アルキニルは、必要に応じて基−ＯＨまたは−ＮＲ_１８Ｒ_１９で置換されてもよく；および基−［ＣＨ_２］_ｙ−Ｇ−［ＣＨ_２］_ｊ−ＣＨ_２−Ｎ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４
またはＲ_２は基：

【0012】

【化2】

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であり、
またはＲ_２は基：

【0013】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、これは必要に応じて基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシルで置換されてもよく；
Ｒ_１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２０は、以下からなる群の中で選択され：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＲ_１８Ｒ_１９；
Ｒ_２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｊは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
ｙは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
Ｇは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり：−Ｏ−、−（ＳＯ_２）−、ＮＲ_２５、結合、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキレン、単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキレン、−［ＣＯＮＲ_２５］−および−［ＮＲ_２５ＣＯ］−；
Ｒ_２５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２２は以下からなる群の中で選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＮ、−ＯＲ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯＮＲ_２６Ｒ_２７または−ＳＯ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７；（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルであって、ここで必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯＮＲ_２６Ｒ_２７または−ＳＯ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７によって置換されており；（Ｃ_４−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキルであって、必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯＮＲ_２６Ｒ_２７または−ＳＯ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７によって置換されており、
Ｒ_２６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２９、−ＳＯ_２Ｒ_２９、−ＣＯ_２Ｒ_２９、−ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０または−ＳＯ_２ＮＲ_２９Ｒ_３０で置換されており；
Ｒ_２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて、１つ以上の基−ＯＲ_３１、−ＳＯ_２Ｒ_３１、−ＣＯ_２Ｒ_３１、−ＣＯＮＲ_３１Ｒ_３２または−ＳＯ_２ＮＲ_３１Ｒ_３２によって置換されており；
あるいは、Ｒ_２３およびＲ_２４はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２８、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ_３３、−ＣＣ_２Ｒ_３３、−ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４または−ＳＯ_２ＮＲ_３３Ｒ_３４によって置換されており；この５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−ＳＯ_２−であり；
あるいはＲ_２２はＲ_２３、Ｒ_２４およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく；
Ｒ_２８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３８は、１つまたは２つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
ここでＡ、ＢおよびＤのうちの２つだけは、同じ時点で窒素原子であってもよく；
ここで１つ以上の基Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３−またはＮ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し；
かつここで基Ｒ_５〜Ｒ_３８、およびｎは、１つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じ意味を有しても、または異なる意味を有してもよい。

【0014】

式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で、特に薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物およびその多形体の形態で調製されてもよい。本明細書の化合物のいずれかの言及、または「本発明の化合物」「式（Ｉ）の化合物」などの言及は、このような化合物を、塩、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物または多形体型であろうとなかろうと、包含する。

【0015】

本発明の化合物は、ＨＮＥがかかわる疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発性の肺気腫および嚢胞性線維症の処置または予防に用いてもよい。

【0016】

従って、本発明の他の局面は、（ｉ）本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでいる薬学的組成物；ならびに（ｉｉ）ＨＮＥがかかわる疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。

【0017】

一実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0018】

【化4】

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式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１は、以下からなる列挙より選択され：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルケニル；
−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、このようなフェニル環が必要に応じて、基ＮＲ_１５Ｒ_１６（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；
−基−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；
−基−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_５Ｒ_６；
−基−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ_５Ｒ_６；
−基−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６；
−基−（ＣＨ_２）_ｔ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
−基−（ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであって、このような（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルが必要に応じて、基−ＮＲ_１５Ｒ_１６または−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７で置換されており；
−基−ＳＯ_２−フェニルであって、このようなフェニル環が必要に応じてＮＲ_７Ｒ_８（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；ならびに
−基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗであって、Ｗが５〜６員のヘテロアリール環であって、必要に応じて基−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されており；
ｎは、１、２または３であり；
ｔは、ゼロ、１、２または３であり；
ｒは、ゼロ、１、２、３または４であり；
Ｒ_５は：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ_１６Ｒ_１５（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＮ^＋Ｒ_１７Ｒ_１５Ｒ_１６（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_７は：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＲ_１６Ｒ_１５（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；
あるいは、Ｒ_７およびＲ_８はそれらが連結される窒素原子と一緒になって（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル環系を形成してもよく、これは必要に応じて１つ以上の基（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびオキソによって置換されており；
Ｒ_１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３は、基シアノまたは基−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４であり；
Ｘは、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）−および−ＮＨ−から選択される二価の基であり；
Ｒ_４は、以下からなる列挙中で選択される基であり：
−水素；
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
−式−［Ａｌｋ^１］−Ｚの基であって、式中Ａｌｋ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンラジカルであり、
かつＺは：
（ｉ）−ＮＲ_９Ｒ_１０であって、式中、Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３５で置換されており、ここで各々の出現は独立して：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか；またはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３５で置換されてもよく、これは各々の出現では独立して：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか；
あるいは
（ｉｉ）−Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３であって、ここでＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は各々独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３６で置換されており、これは、各々の出現では独立して以下からなる群より選択されるか：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；またはＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３のうちのいずれか２つはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３の他は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは必要に応じて置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、ここでこのような単環式の（Ｃ_５−Ｃ_７）複素環式、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３６で置換されており、ここで各々の出現では独立して以下からなる群より選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
−式−（ＣＨ_２）_ｑ−［Ｑ］−（ＣＨ_２）_ｐＺのラジカルであって、ここでＺは、上記のとおりであり、ｑはゼロ〜３の範囲の整数であり、ｐはゼロ〜３の範囲の整数であり、かつＱは以下から選択される二価の基であり：−Ｏ−、フェニレン、（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジニレン、ここでこのようなフェニレン、（Ｃ_５−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジニレンは、必要に応じて１〜４個の基Ｒ_３７で置換されており、これは各々の出現では独立して以下からなる群の中で選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
Ｒ_２は、以下からなる群より選択され：
Ｒ_１４Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ＮＲ_１８Ｒ_１９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＮＲ_２１Ｒ_２０；Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルであって、ここでＣ_２−Ｃ_６−アルケニルは、必要に応じて、基−ＯＨまたは−ＮＲ_１８Ｒ_１９で置換されてもよく；Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルであって、ここでＣ_２−Ｃ_６−アルキニルは、必要に応じて基−ＯＨまたは−ＮＲ_１８Ｒ_１９で置換されてもよく；および基−［ＣＨ_２］_ｙ−Ｇ−［ＣＨ_２］_ｊ−ＣＨ_２−Ｎ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４
またはＲ_２は基：

【0019】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
またはＲ_２は基：

【0020】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、これは必要に応じて基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシルで置換されてもよく；
Ｒ_１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２０は、以下からなる群の中で選択され：水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＲ_１８Ｒ_１９；
Ｒ_２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｊは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
ｙは、ゼロ〜４の範囲の整数であり；
Ｇは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり：−Ｏ−、−（ＳＯ_２）−、ＮＲ_２５、結合、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニレン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキレン、単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキレン、−［ＣＯＮＲ_２５］−および−［ＮＲ_２５ＣＯ］−；
Ｒ_２５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２２は以下からなる群の中で選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２６、−ＳＯ_２Ｒ_２６、−ＣＯＮＲ_２６Ｒ_２７または−ＳＯ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；および（Ｃ_４−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ_２６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２９、−ＳＯ_２Ｒ_２９、−ＣＯ_２Ｒ_２９、−ＣＯＮＲ_２９Ｒ_３０または−ＳＯ_２ＮＲ_２９Ｒ_３０によって置換されており；
Ｒ_２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは必要に応じて、１つ以上の基−ＯＲ_３１、−ＳＯ_２Ｒ_３１、−ＣＯ_２Ｒ_３１、−ＣＯＮＲ_３１Ｒ_３２または−ＳＯ_２ＮＲ_３１Ｒ_３２によって置換されており；
あるいは、Ｒ_２３およびＲ_２４はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて１つ以上の基−ＯＲ_２８、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ_３３、−ＣＣ_２Ｒ_３３、−ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４または−ＳＯ_２ＮＲ_３３Ｒ_３４によって置換されており；この５〜１１員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−ＳＯ_２−であり；
あるいはＲ_２２はＲ_２３、Ｒ_２４およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく；
Ｒ_２８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３８は、１つまたは２つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
ここでＡ、ＢおよびＤのうちの２つだけは、同じ時点で窒素原子であってもよく；
ここで１つ以上の基Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３−またはＮ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し；
かつここで基Ｒ_５〜Ｒ_３８、およびｎは、２つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じ意味を有しても、または異なる意味を有してもよい。

【0021】

用語法
「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」という、ａおよびｂが整数である用語は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖または分岐した鎖のアルキルラジカルを指す。従って、ａが１であり、かつｂが６である場合、例えば、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。

【0022】

「Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ−アルケニル」という、ａおよびｂが整数である用語は、該当する場合にはＥ体またはＺ体のいずれかの立体化学の二重結合を少なくとも１つ有し、ｄ〜ｂ個の炭素原子を有している直鎖または分岐鎖のアルケニル部分を指す。したがって、例えばｄが２でありかつｂが６である場合、この用語は例えばビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを包含する。

【0023】

類推すれば、「Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ−アルケニレン」という表現は、上記で規定されるような、二価の「（Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ）−アルケニル」基を指す。

【0024】

「Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ−アルキニル」という用語は、原子数が２〜６の範囲である１つ以上の三重結合を有する直鎖または分岐した炭素鎖を指す。

【0025】

類推すれば、「Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ−アルキニレン」という表現は、上記で規定されるような、二価の「（Ｃ_ｄ〜Ｃ_ｂ）−アルキニル」基を指す。

【0026】

「ＮＲ_１５Ｒ_１６（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」、「ＮＲ_１８Ｒ_１９（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」または「ＮＲ_７Ｒ_８（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」という、ａおよびｂが上記のとおりである表現は、上記の「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」基であって、ここで１つの水素原子が、それぞれ、１つの基−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−ＮＲ_１８Ｒ_１９または−ＮＲ_７Ｒ_８で置き換えられる基を指す。

【0027】

「Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」または「Ｎ^＋Ｒ_１１Ｒ_１１Ｒ_１３（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」という、ａおよびｂが上記のとおりである表現は、上記の「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」基であって、ここで１つの水素原子が、それぞれ１つの基−Ｎ^＋Ｒ_１５Ｒ_１６Ｒ_１７またはＮ^＋Ｒ_１１Ｒ_１１Ｒ_１３で置換されている基を指す。

【0028】

「モノ（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキル」または「ジ（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキルアミノ」という、ａおよびｂが整数である表現は、アミノ基であって、ここでそれぞれ、１つまたは両方の水素原子が基（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキルで置き換えられる基を指す。

【0029】

「フェニル（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキル」という表現は、上記で定義された「（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキル」基であって、ここで１つの水素原子が、フェニル基で置換されている基を指す。

【0030】

「二価（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキレン基」という、ａおよびｂが整数である用語は、上記のようなａ〜ｂの炭素原子および２つの不満足な価数を有している飽和炭化水素鎖を指す。

【0031】

「（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）シクロアルキル」という、ａおよびｂが整数である用語は、必要に応じて、ａ〜８の環炭素原子を含んでいる飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、アダマンチルが挙げられる。

【0032】

本明細書で用いられる場合、非限定的用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、飽和の単環式、二環式または三環式の非芳香族基であって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む基に関する。二環式複素環式の系の場合、この用語の範囲内に包含されるのは、縮合された、スピロおよび架橋の二環式の系、例えば、キヌクリジン環などである。具体的には、「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）シクロアルキル基であって、少なくとも１つの環の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）によって置き換えられている基を指す。（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。

【0033】

類推すれば、「ヘテロシクロアルキレン」という表現は、上記で規定されるような、二価の複素環式基を指す。具体的には、「（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）ヘテロシクロアルキレン」という表現は、二価の（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）ヘテロシクロアルキレン基（例えば、ピロリジネンなど）であって、ここで「（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）ヘテロシクロアルキル基が上記のとおりである基を指す。

【0034】

「ヘテロアリール」という表現は、５〜１１個の環原子を有する単環または二環式の還系であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である環系を指す。

【0035】

適切な５，６員のヘテロアリール単環系の例としては、例えば、チオフェンベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フランラジカルなどが挙げられる。

【0036】

「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルコキシル」という、ａおよびｂが整数である用語は、直鎖のおよび分岐のアルコキシ基であって、構成の炭素原子の数がａ〜ｂの範囲であるアルコキシ基を指す。具体的なアルキル基は、メトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシル、イソプロポキシルおよびｔ−ブトキシルである。

【0037】

「−Ｃ_６Ｈ_４−」という記号は、二価のフェニレン環基を示す。

【0038】

「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキルカルボニル」という表現は、−ＣＯ（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル基であって、ここで基「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」が上記で規定された意味を有する基を指す。

【0039】

「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキルヒドロキシル」という表現は、上で規定された「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）アルキル」基であって、１つの水素原子が、１つの−ＯＨ基で置き換えられる基を指す。

【0040】

別段特定しない限り、「置換されている」という用語は、本明細書において任意の部分に適用される場合、最大４つまでの適合性の置換基で置換されていることを意味し、その各々は独立して、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロ（フルオロ、ブロモ、およびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであってもよい。「任意の置換基」とは、前述の置換基のうちの１つであってもよい。

【0041】

「塩」という用語は、塩基付加塩および酸付加塩を包含する。

【0042】

「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、ここで本発明の化合物は、存在する場合、任意の遊離の酸または塩基の基を、薬学的に許容されると通常考えられる任意の塩基または酸を用いて、対応する付加塩に変換することによって適切に修飾される。

【0043】

酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよびカリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム）のような塩基；有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）と塩（薬学的に許容可能な塩を包含する）を形成することができる。塩基性であるこれらの化合物は、無機酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）と塩（薬学的に許容可能な塩を包含する）を形成することができる。第四級窒素を有する本発明の化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、キシナホ酸イオンなどの薬学的に許容可能な対イオンと第四級塩を形成することもできる。

【0044】

本発明の化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらは、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が、２つ以上の立体中心を保有する場合、それらは、さらにジアステレオマーとして存在してもよい。全てのこのような異性体およびそれらの混合物は任意の割合で、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。

【0045】

一般式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの立体中心（すなわち、下の星印の炭素原子（１）で示される）を含み、従って、光学的な立体異性体として存在することが理解される。

【0046】

【化7】

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【0047】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）’の化合物であって、これは上記のような式（Ｉ）の化合物で、炭素（１）の絶対配置がここで下に示される化合物に関する。

【0048】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）’’の化合物であって、これは上記のような式（Ｉ）の化合物で、炭素（１）の絶対配置がここで下に示される化合物に関する。

【0050】

【化9】

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【0051】

炭素（１）の絶対配置は、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ命名法の基準で割り当てる。

【0052】

式（Ｉ）の化合物について本明細書の下に記載される全ての好ましい基または実施形態は、お互いの間で組み合わされてもよく、式（Ｉ）’、（Ｉ）’’、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物に対しても（変更すべきところは変更して）あてはまることが理解されるべきである。

【0053】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、ＣＨであり、Ｂは、ＣＨであり、かつＤは、ＣＨである。

【0054】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＨであり、かつＤは、ＣＨである。

【0055】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、ＣＨであり、Ｂは、ＣＨであり、かつＤは、Ｎである。

【0056】

さらなる別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、ＣＨであり、Ｂは、Ｎであり、かつＤは、ＣＨである。

【0057】

なおさらなる別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｎであり、かつＤはＣＨである。

【0058】

追加的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＨであり、かつＤは、Ｎである。

【0059】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｇが−（ＳＯ_２）−であるとき、ｙが１である。

【0060】

一実施形態では、Ｒ_２は以下からなる群の中で選択される：ＮＲ_１８Ｒ_１９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６−アルキニルであって、ここでＣ_２−Ｃ_６−アルキニルは、基−ＯＨまたは−ＮＲ_１８Ｒ_１９で置換されている。

【0061】

別の実施形態では、Ｒ_２はＮＲ_１８Ｒ_１９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0062】

さらなる実施形態では、Ｒ_２は、基−［ＣＨ_２］_ｙ−Ｇ−［ＣＨ_２］_ｊ−ＣＨ_２−Ｎ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４である。

【0063】

一実施形態では、Ｒ_３は、基シアノまたは基−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４である。別の実施形態では、Ｒ_３は、基−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４である。

【0064】

一実施形態では、Ｒ_４は必要に応じて置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0065】

一実施形態では、Ｘは、二価の基−Ｏ−または−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは、二価の−Ｏ−である。

【0066】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ_１は、水素または基−（ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_１は、水素である。

【0067】

一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物が提供され

【0068】

【化10】

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式中、Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ_４であり、かつ他の基Ｒ_４、Ｒ_２およびＲ_１は上記のとおりである。一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物に関して、Ｒ_１は、水素である。

【0069】

別の実施形態では、本発明の化合物は、以下からなる群の中で選択される：
５−［４−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−ｍ−トリル−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−シアノ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（２−｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムホルマート；
（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。

【0070】

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、以下からなる群において選択される：
５−［４−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−ｍ−トリル−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−シアノ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（２−｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムホルマート；
（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムヨージド；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート：
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
４−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
アダマンタン−１−イル−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−アンモニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１，４−ジメチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−｛２−［（Ｒ）−６−カルボキシ−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−５−シアノ−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
ブチル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ジメチルカルバモイル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（Ｓ）−５−［４−シアノ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
（５−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ペンチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート；
１−（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムブロミド；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムブロミド；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムベンゼンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムクロライド；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムメタンスルホナート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムトシレート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−メチル−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−２−メチル−ピリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
３−クロロ−１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムホルマート；
ブチル−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−オキセタン−３−イル−アンモニウムホルマート；
（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
４−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
ベンジル−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロヘキシルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ジエチル−メチル−アンモニウムホルマート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−３−メチル−ピリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウムホルマート；
｛｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（２−メトキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
３−クロロ−１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メトキシ−ピリジニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート；
｛１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−エトキシカルボニルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イルメチル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−ピロリジニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−エチル−モルホリン−４−イウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−ジメチルカルバモイル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−オキセタン−３−イルメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（３−メチルカルバモイル−プロピル）−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−ジメチルスルファモイル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メタンスルホニル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４，４−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジニウムホルマート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−［ｌ，４］オキサゼパン−４−イウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−メトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−ピペリジン−４−イル−アンモニウムホルマート；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウムホルマート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムブロミド；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムベンゼンスルホナート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムトシレート；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムブロミド；
ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド；
４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド；
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムメタンスルホナート；
１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムクロライド
｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムベンゼンスルホナート；
１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムベンゼンスルホナート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウム２−ヒドロキシ−エタンスルホナート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムメタンスルホナート；
（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。

【0071】

本発明の化合物の治療有用性は、ヒト好中球エラスターゼの作用によって少なくとも部分的に媒介されることが公知の任意の疾患に関連する。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎および肺線維症の処置で有益であり得る。

【0072】

本発明の化合物は、炎症性呼吸障害、例えば、喘息（軽度、中度、または重度）、ステロイド耐性喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺水腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、肺気腫、珪肺症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、慢性気管支炎、結核、アスペルギルス症および他の真菌感染、過敏性肺炎、肺血管系の脈管炎および血栓の障害、気道の炎症および分泌状態に関連する慢性の咳の処置を含む鎮咳作用、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（例としては、重症急性呼吸器症候群、ＳＡＲＳ）およびアデノウイルスに起因する感染、気管支拡張症ならびに肺癌の処置に有用である。

【0073】

本発明はまた、活性成分として本発明の化合物を含んでいる薬学的処方物にも関する。他の化合物が、肺の炎症性疾患の予防および処置のために本発明の化合物と組み合わされてもよい。従って、本発明はまた、治療上有効な量の本発明の化合物および１つ以上の他の治療剤を含む、肺の炎症性疾患を予防および処置するための薬学的組成物にも関する。

【0074】

本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤としては以下が挙げられる：（１）コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン（例えば、モノプロピオン酸エステルまたはジプロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステル）、シクレソニド、モメタゾン（例えば、フロ酸エステル）、モメタゾンデソニド、ロフレポニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコート、ハロプレドン酢酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロン、チプレダン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、リメキソロン、プロピオン酸デプロドン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロン、ロフレポニド、ジクロ酢酸エチプレドノールなど。ステロイド薬としてはさらに、呼吸器疾患のための臨床または前臨床の開発中のステロイド類、例えば、ＧＷ−６８５６９８、ＧＷ−７９９９４３、ＧＳＫ８７００８６、ＱＡＥ３９７、ＮＣＸ−１０１０、ＮＣＸ−１０２０、ＮＯ−デキサメタゾン、ＰＬ−２１４６、ＮＳ−１２６（以前はＳＴ−１２６）を挙げることができる。ステロイド薬としてはさらに、副作用のプロフィールが減少した開発中の次世代の分子、例えば、選択性グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＳＥＧＲＡ）、例としては、ＺＫ−２１６３４８およびＡＺＤ５４２３；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール、バンブテロール、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルフォルモテロール、酒石酸アルフォルモテロール、インダカテロール（ＱＡＢ−１４９）、カルモテロール、ＢＩ１７４４ＣＬ、ＧＳＫ１５９７９７（ミルベテロール）、ＧＳＫ５９７９０、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４（ビランテロール）、ＧＳＫ６７８００７、ＧＳＫ９６１０８、クレンブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、ＬＡＳ１００９７７（アベジテロール）、ＢＩ１７４４ＣＬ（オロダテロール）およびブロドキサテロール；（３）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、モンテルカスト、ザフフィウカストまたはプランルカスト；（４）抗コリン剤、例えば、選択性ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、臭化グリコピロニウム、アクリジニウム臭化物、ＬＡＳ３４２７３、ＧＳＫ６５６３９８、ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ５７３７１９（ウメクリジニウム）、ＬＡＳ３５２０１、ＱＡＴ３７０およびオキシトロピウムブロミド；（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）インヒビター、例えば、ロフルミラスト、シロミラストまたはテオフィリン；（６）鎮咳剤、例えば、コデインまたはデキストラモルファン；ならびに（７）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン；（８）粘液溶解薬、例えば、Ｎアセチルシステインまたはフドステイン；（９）去痰薬／粘液作動薬モジュレーター、例えば、アンブロキソール、高浸透圧性溶液（例えば、生理食塩水またはマンニトール）またはサーファクタント；（１０）ペプチド粘液溶解薬、例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼαおよびｒｈＤＮａｓｅ）またはヘリチジン；（１１）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナム；ならびに（１２）ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、例えば、ＧＳＫ８５６５５３およびＧＳＫ６８１３２３；（１２）ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のインヒビター、例えば、ＣＰ−６９０５５０またはＧＬＰＧ０６３４；（１３）脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）インヒビター、例えば、Ｒ４０６、Ｒ３４３またはＰＲＴ０６２６０７；（１４）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のδおよび／またはγイソ型のインヒビター．；（１５）抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、ザナミビルまたはラニナミビル；（１６）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンも挙げられる。

【0075】

一局面では、本発明は、他の抗炎症性薬物および気管支拡張薬の組み合わせと組み合わせた本発明の化合物の吸入投与の使用（すなわち、３併用の製品）の使用を提供し、これには限定するものではないが、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ／Ｓｅｒｅｔｉｄｅ（登録商標））、ビランテロール／フロ酸フルチカゾン（ＢＲＥＯ ＥＬＬＩＰＴＡ（商標））、フマル酸フォルモテロール／ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、フマル酸フォルモテロール／フランカルボン酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｆｏｓｔｅｒ（登録商標））、フマル酸フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（ＦｌｕｔｉＦｏｒｍ（登録商標））、インダカテロール／フランカルボン酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ−３９７、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ６８５６９８、フマル酸フォルモテロール／シクレソニド、酒石酸アルフォルモテロール／シクレソニドが挙げられる。

【0076】

別の局面では、本発明は、他の気管支拡張薬の組み合わせ、特にβ_２アゴニスト／Ｍ_３アンタゴニストの組み合わせと組み合わせた本発明の化合物の吸入投与の使用（すなわち、３併用の製品）を提供し、これには限定するものではないが、キシナホ酸サルメテロール／臭化チオトロピウム、フマル酸フォルモテロール／臭化チオトロピウム、フマル酸フォルモテロール／グリコピロレート（ＰＴ００３）、ＢＩ１７４４ＣＬ／臭化チオトロピウム、インダカテロール／ＮＶＡ２３７、インダカテロール／ＱＡＴ−３７０、フォルモテロール／ＬＡＳ３４２７３，ウメクリジニウム／ビランテロール（Ａｎｏｒｏ（商標））、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ５７３７１９、ＧＳＫ１５９７９７／ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ１５９８０２／ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ６４２４４４／ＧＳＫ２３３７０５が挙げられる。

【0077】

第一および第二の活性成分の重量比は、変化されてもよく、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。

【0078】

本発明の化合物の予防または治療用量の大きさは、当然ながら、処置されるべき状態の重篤度の性質によって、ならびに特定の化合物およびその投与経路によって変化し、一般には、薬学の分野で必要とされる場合は臨床治験で決定される。これはまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変化する。一般には、毎日の用量範囲は、単一用量または分割用量中で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内、そして最も好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。他方では、ある場合には、これらの制限外の投薬量を用いる必要があり得る。

【0079】

本発明の別の局面では、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。「組成物」という用語は、薬学的組成物の場合、活性成分および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む製品、ならびに、いずれかの２つ以上の成分の組合せ、複合もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分のその他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、さらなる活性成分と、薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。

【0080】

本発明の薬学的組成物は、活性成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、さらには薬学的に許容される担体、および任意にその他の治療用成分を含んでもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の塩基または酸、および有機の塩基または酸を包含する薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。

【0081】

哺乳類、特にヒトに対して有効な投薬量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用してもよい。治療上の使用では、活性化合物をいずれかの都合のよい、適切なまたは有効な経路で投与してもよい。適切な投与経路は、公知であり、これには、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、経鼻、口腔内、および肺（吸入による）が挙げられる。

【0082】

吸入での投与に適した組成物は、公知であり、このような組成物での使用について公知である担体および／または希釈剤を包含してもよい。この組成物は、０．０１〜９９重量％の活性化合物を含んでもよい。好ましくは、単位用量は、１μｇ〜１０ｍｇの量の活性化合物を含む。

【0083】

最も適切な投与量レベルは、任意の公知の適切な方法によって決定され得る。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な量は、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食餌、全身健康状態および性別、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の他の薬剤の使用、処置すべき疾患の重症度を包含する種々の要因に依存することが理解されるであろう。

【0084】

吸入で送達する場合、活性化合物は、好ましくは微小粒子の形態である。微小粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を包含する種々の技術で調製され得る。

【0085】

例を挙げれば、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として調製されても、または、例えば加圧定量投与吸入器（ＰＭＤＩ）で用いるための液体噴射剤中のエアロゾルとして調製されてもよい。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は、当業者に公知であり、これにはＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）が挙げられる。

【0086】

本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いる送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。

【0087】

投与による送達のための微小粒子は、送達および放出を助ける賦形剤と共に製剤化されてもよい。例えば、乾燥粉末組成物中で、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流れを補助する大きな担体粒子と共に製剤化されてもよい。適切な担体粒子は公知であり、これにはラクトース粒子が挙げられる；それらの粒子は９０μｍを超える空気動力学的中央粒子径を有してもよい。

【0088】

エアロゾルをベースにした処方物の場合、好ましい組成は以下のとおりである：
本発明の化合物 ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ 液状濃縮物 １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／缶。

【0089】

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の処置／予防／抑制または改善で用いられる、他の薬剤と組み合わせて用いられてもよい。このような他の薬物は、そのために通常的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時存在的にまたは連続して投与されてもよい。本発明の化合物が１つ以上のその他の薬剤と同時存在的に用いられる場合には、本発明の化合物に加えて、このような他の薬剤を含有している薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含んでいる組成物を包含する。

【0090】

本発明の薬剤は、吸入形態で投与されてもよい。エアロゾルの発生は、例えば加圧式ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて行うことが可能で、噴射剤駆動式定量エアロゾルの使用、または例えば吸入カプセルもしくはその他の「乾燥粉末」送達システムから微細化された活性化合物を噴射剤なしで投与することが好ましい。

【0091】

活性化合物は、用いられる吸入システムに次第で、記載のとおり投与され得る。活性化合物に加えて、この投与形態は、さらに、例えば噴射剤（定量エアロゾルの場合、例えばフリゲン（Ｆｒｉｇｅｎ））、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤（例えば、粉末吸入の場合、ラクトース）のような賦形剤、または適切な場合にはさらに活性化合物を含んでもよい。

【0092】

吸入の目的で、患者に適した吸入技術を用いて、最適粒径のエアロゾルを発生および投与できる多数のシステムが利用できる。定量エアロゾル用のアダプター（スペーサー、エクスパンダー）および洋梨形の容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））ならびに噴射スプレーを噴出する自動器具（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、特に粉末吸入の場合には、多数の技術的な解決方法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば、ＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載の吸入器）。

【0093】

合成の方法
本発明の一局面では、本発明の化合物（Ｉａ）、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ_１が水素であり、かつＲ_３が−ＣＯＸＲ_４である化合物の調製、および本発明の式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ_１が水素ではなく、かつＲ_３が−ＣＯＸＲ_４である化合物の調製のためのプロセスが、ここで以下のスキームＡに報告される一般的な合成経路によって提供される。

【0094】

スキームＡ

【0095】

【化11】

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【0096】

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、クロロギ酸エチル（またはピロ炭酸エチル）との反応によって、０℃から還流の温度でＴＨＦなどの溶媒の中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で調製してもよい。式（ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中で加熱することによって式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。適切な条件としては、ＩＭＳのような溶媒の使用、および最大１５０℃までの温度でのマイクロ波照射を用いる加熱、または還流下でのｎ−ブタノールのような溶媒中での通常加熱が挙げられる。上記のような式（Ｉａ）の化合物は、式Ｒ_１−Ｘ’のハロゲン化アルキル（ＶＩ）（ここでＸ’は、室温から１００℃までの温度で炭酸セシウムのような塩基の存在下でＤＭＦのような溶媒中で適切な脱離基（Ｘ’＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、トシレートなど）である）との反応によって、上記のように、式（Ｉｂ）の化合物に変換され得る。あるいは、この変換は、式Ｒ_１ＯＨのアルコール（ＶＩＩ）との光延反応によって達成されてもよい。使用される典型的な試薬は、ＴＨＦのような溶媒中のトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤである。

【0097】

式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）は、下のスキームＢによって調製されてもよい。

【0098】

スキームＢ

【0099】

【化12】

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【0100】

式（Ｖ）の化合物を、３−ブロモ−４−ホルミル−ベンゾニトリルのようなベンズアルデヒド、およびアセト酢酸エチルのようなアセト酢酸塩と、室温から還流の温度でＴＨＦのような溶媒中でＴＭＳ−ポリリン酸塩のような酸の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、ここで、Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、および他の基は、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたとおりである。式（ＩＩＩ）の化合物は、過酸化尿素のような酸化剤との反応、続いて、ＩＭＳ中のヒドラジン水和物によるインサイチュの処理によって式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。

【0101】

さらに式（Ｉ）の化合物’（これは上記のような式（Ｉ）の化合物であって、炭素（１）の絶対配置が、下に示される化合物である）は、スキームＣによって調製され得る。

【0102】

スキームＣ

【0103】

【化13】

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【0104】

式（ＩＩ）の化合物は、スキームＢにおける式（ＶＩＩＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換のために記載された同様の方法を用いて３−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸と反応させることによって式（Ｖ）の化合物から得てもよい。式（ＩＩ）’の化合物であって、式（ＩＩ）の化合物であり、ここでこの絶対配置は立体中心（１）で、スキームＣに報告されたとおりである化合物は、キラルジアステレオマー塩を、ジオキサンなどの適切な溶媒中の（＋）−シンコニンなどの適切なキラルアミンで形成すること、続いて塩酸のような酸による塩の処理によって式（ＩＩ）の化合物から得て、鏡像異性的に純粋な式（ＩＩ）’の化合物を得てもよい。式（ＶＩＩＩ）’の化合物であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物で、ここで絶対配置が立体中心（１）でスキームＣに報告されるとおりである化合物は、０℃〜室温の温度でＴＨＦのような溶媒中でカルボニルジイミダゾールのようなカップリング剤の存在下でアンモニア水との反応によって式（ＩＩ）’の化合物から調製して中間体一級アミドを得てもよい。式（ＶＩＩＩ）’の化合物へのアミドの変換は、脱水化剤を用いて行ってもよい。適切な条件は、ＤＭＦのような溶媒、およびオキシ塩化リンのような脱水化剤を０℃から室温の温度で使用することを含む。

【0105】

式（Ｉａ）’および（Ｉｂ）’ の化合物であって、上記のような式（Ｉｂ）および（Ｉａ）の化合物であり、かつ炭素（１）の絶対配置が、スキームＣ（方法Ａ）に示される化合物は、スキームＡおよびＢにおいて、式（ＶＩＩＩ）’の化合物から、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物への式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換について記載されたのと同様の方法を用いて得てもよい。あるいは、式（Ｉａ）’および（Ｉｂ）’の化合物であって、上記のような式（Ｉｂ）および（Ｉａ）の化合物であり、炭素（１）の絶対配置が、スキームＣに示されている化合物はまた、方法Ｂを用いて式（ＶＩＩＩ）’の化合物から得てもよく；ここで式（ＶＩＩＩ）’の化合物を、クロロカルボニル−含有／遊離化合物、例えば、ホスゲンまたはトリホスゲンおよび無水ヒドラジンと、−５〜５℃の温度でジクロロメタンのような溶媒中で２，６−ルタジンなどの塩基の存在下で反応させて、式（Ｉａ）’の化合物（ここでＲ_４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、他の基は、式（Ｉ）の化合物に関する定義のとおりである）を得てもよい。

【0106】

当業者は、適切なキラルアミンおよびその絶対配置の選択によって、式（ＩＩ）”、（ＶＩＩＩ）”、（Ｉｂ）”および（Ｉａ）”の誘導体［これは、それぞれ式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｉｂ）および（Ｉａ）の化合物であって、立体中心（１）での絶対配置は、スキームＣで報告される配置と反対である］を得てもよいことが理解される。

【0107】

当業者は、必要に応じて、本発明のさらなる化合物の提供のための合成経路に適合するように、実験に具体的に記載される条件に対して適切な変動を導入してもよい。このような変動としては、限定するものではないが、種々の化合物を生成するための適切な出発材料の使用、溶媒および反応温度の変化、類似の化学的役割との反応の置き換え、反応の条件および試薬に感受性の官能基の保護／脱保護段階の導入または除去、ならびに化学的足場のさらなる機能付与に向かう特定の合成工程の導入または除去が挙げられる。

【0108】

実施例に用いられ得、記載されて、報告されているプロセスは、本発明の化合物の調製のために利用可能な合成方法の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【0109】

出発材料または中間体として用いられる化合物は、市販されてもよく、それらの調製は、文献中に具体的に記載されてもよいし、またはそれらは、文献中で利用可能であり、当業者に周知である方法によって調製されてもよい。

【0110】

記載のプロセスは、適切な調節を受けやすいので、特に有利であるが、本発明の任意の所望の化合物を得るための、任意の適切な改変が当業者に公知である。このような改変は、本発明の範囲内に包含される。

【0111】

上記の全てから、任意の記載の基が、そのままで存在してもよいし、または任意の適切に保護された形態で存在してもよいことが当業者には明確であるはずである。具体的には、中間体および実施例に存在し、望ましくない副作用および副産物を生じ得る官能基（アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化の前に適切に保護される必要がある）が生じる。同様に、これらの同じ保護された基のその後の脱保護が、この反応の完了の際に続いてもよい。

【0112】

本発明では、別段示さない限り、「保護基」という用語は、それに結合されている基の機能を保存するために適合された保護基を指定する。典型的には、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基を保存するために保護基を用いる。従って、適切な保護基としては、例えば、当業者に周知である、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキルまたはベンジルエステルなどが挙げられる。［一般的な参照については、非特許文献６を参照のこと］。

【0113】

同様に、例えば、カルボニル、ヒドロキシルまたはアミノ基を含む、任意のこのような基の選択的な保護および脱保護は、有機合成化学で通常使用される極めて周知の方法によって達成されてもよい。

【0114】

式（Ｉ）の化合物の任意の塩の形成は、任意の遊離の酸性基またはアミノ基を対応する薬学的に許容される塩に適切に変換することによって行われ得る。この場合も、本発明の化合物の任意の塩化に使用される操作条件は、全てが、当業者の通常の知識の範囲内である。

【0115】

式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体（利用可能な場合）は、当該分野で周知の方法に従って、例えば、分取ＨＰＬＣによって、またはクロマトグラフィー精製によって得てもよい。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物は同様に、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離してもよいし、または分離して当該分野で周知の方法を用いて個々のエナンチオマーを得てもよい。さらにキラル中間体を分離し、これを用いて、本発明のキラル化合物を調製してもよい。

【0116】

上記の全てから、当業者には、上記のプロセス（本発明の適切な化合物の調製のためのその任意の改変を含む）を都合よく改変して、例えば、適切な縮合剤、溶媒および保護基を場合に応じて選択することによって、反応条件を特定の必要性に適合させてもよいことは明白であるはずである。

【0117】

式（ＸＩＩ）の化合物であって、ここでＲ_３が、基−ＣＯＸＲ_４であり、Ｒ_１が上記のとおりであり、Ａ、ＢおよびＤがＣＨであり、かつＲ_２が臭素またはこの基からとられる他の適切な活性化基、排他的ではないが、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆである化合物は、ここで下の報告されるスキームＤによって式（ＩＸ）の化合物から調製されてもよい。

【0118】

スキームＤ

【0119】

【化14】

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【0120】

−７８℃〜室温の温度でＤＣＭのような溶媒に含まれる三臭化ホウ素のような強力なルイス酸を用いる式（ＩＸ）の化合物の処理、続いて、水またはメタノールでのクエンチによって、式（Ｘ）の化合物を得てもよい。

【0121】

他の適切な保護基ストラテジーが考慮され得ること、ならびに酸（Ｘ）がさらなる機能付与のため、および式（ＸＩＩ）の化合物の調製のための多用途の中間体に相当することは当業者には明確であるはずである。

【0122】

式（ＩＸ）の化合物から出発して本明細書の下に記載される多くの合成経路（すなわち、スキームＦ、ＧおよびＨ）は、当業者が理解するとおり、式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物に適用可能で、また式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の追加の化合物を得てもよいということが実際に強調されるべきである。

【0123】

例えば、式（Ｘ）の化合物の、上記のとおり、式（ＸＩ）の化合物（ここでＲ_１は水素ではない）への適切な誘導体化によって、対応する式（ＸＩＩ）の化合物（ここでＲ_１が水素ではない）を得てもよい。式（ＸＩ）の化合物は、スキームＡにおける式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換について記載された方法を用いて、式（Ｘ）の化合物から得てもよい。

【0124】

式（ＸＩＩ）の化合物は、室温から８０℃までの温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中のＨＡＴＵのようなカップリング剤の存在下で、アルコールまたはアミンＸＨＲ_４、例えば、アンモニアまたは２−メトキシ−エタノールとの反応によって、式（ＸＩ）の化合物から、調製してもよい。スキームＤに示される合成経路は、後期段階に−ＸＲ_４置換基を導入することに有益である。

【0125】

スキームＥ

【0126】

【化15】

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【0127】

式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物，すなわち、式（ＸＩＩ）の化合物（ここでＲ_３は、基−ＣＮである）は、スキームＥによって、式（Ｘ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ_１がＨであり、かつＸＲ_４がＮＨ_２である式（ＸＩＩ）の化合物は、室温から８０℃までの温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中のＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下で、アンモニアとの反応によって調製されてもよい。

【0128】

式（ＸＩＶ）の化合物は、室温から還流の温度でＴＨＦのような溶媒中でバージェス試薬などの脱水剤との反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製してもよい。式（ＸＶ）の化合物は、スキームＡにおける式（Ｉｂ）の化合物への式（Ｉａ）の化合物の変換について記載された方法を用いて、式（ＸＩＶ）の化合物から得てもよい。

【0129】

従って、スキームＦまたはＧで本明細書の下に記載の合成経路の適用によって、および式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物から出発して、式（Ｉｍ）の化合物、すなわち、Ｒ_３がシアノ基である式（Ｉ）の化合物を調製してもよいことが当業者には明らかである。

【0130】

式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_３が、基−ＣＯＸＲ_４であり、Ｘが酸素であり、Ｒ_４が、メチル基であり、Ｒ_１が上記のとおりであり、Ａ、ＢおよびＤがＣＨであり、かつＲ_２がそれぞれ、スキームＦに報告された基であり、ここでＲ_ｙが式（Ｉ）の化合物に関して記載されたのと異なる意味を有し得る）を、本明細書の下に報告されるスキームＦによって式（ＩＸ）の化合物から調製してもよい：

【0131】

スキームＦ

【0132】

【化16】

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【0133】

式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉｃ）の化合物への変換は、通常はマイクロ波照射を用いて、最大１２０℃という温度でＤＭＦのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基を用い、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）などの触媒性混合物の存在下で、適切な非置換のアセチル化合物（ＸＶＩ）との反応によって達成してもよい。式（Ｉｄ）の化合物は、ＩＭＳのような溶媒中のＰｄ／Ｃのような触媒を用いて、水素化によって、式（Ｉｃ）の化合物から調製してもよい。

【0134】

さらに、式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物は、スキームＡにおける式（Ｉｂ）の化合物への式（Ｉａ）の化合物の変換について記載された方法を用いて、それぞれ式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物から得てもよい。

【0135】

式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ_３が、基−ＣＯＸＲ_４であり、Ｒ_１が上記のとおりであり、Ｘが酸素であり、Ｒ_４がメチル基であり、Ａ、ＢおよびＤがＣＨであり、かつＲ_２がメチレン連結三級ＮＲ_１８Ｒ_１９または四級アミンＮＲ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４である）は、下のスキームＧによって式（ＩＸ）の化合物から調製されてもよい。

【0136】

スキームＧ

【0137】

【化17】

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【0138】

式（ＸＶＩＩ）の化合物への式（ＩＸ）の化合物の変換は、通常は、マイクロ波照射を用いて、最大１５０℃の温度でジオキサンまたはＤＭＦのような溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、ビニルトリブチルスタンナンなどの適切な求核試薬との反応によって達成され得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、室温でのアセトン／水などの溶媒混合物中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの共酸化剤を用いるオスミウム酸カリウム二水和物のような触媒を用いて酸化で開始する２工程の手順に従って、式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製してもよい。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物はこのように、ＴＨＦ／水などの適切な溶媒混合物中で、過ヨウ素酸ナトリウムなどの適切な試薬を用いて中間体ジオールの切断後に得られる。式（ＸＩＸ）の化合物は、ＭｅＯＨのような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を通常用いる還元によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から得てもよい。式（ＸＸ）の化合物は、臭素化によって式（ＸＩＸ）の化合物から得てもよい。適切な条件は、０℃から室温の温度での、適切な臭素化剤、例えば、四臭化炭素と、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフェニルホスフィンとの反応を包含する。式（ＸＸ）の化合物の式（Ｉｇ）の三級アミンまたは四級アミンのいずれかへの転化は、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの適切な溶媒中で、それぞれ適切な式ＮＨＲ_１８Ｒ_１９の二級アミンまたは式ＮＲ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４の三級アミンとの反応によって達成され得る。あるいは、式（Ｉｇ）の四級アミンは、連続して式（Ｉｇ）の三級アミンから、続いて、室温でのＭｅＣＮのような適切な溶媒中での臭化メチルのような適切な求電子試薬との反応によって得てもよい。さらに、式（Ｉｇ）のピリジニウム化合物への式（ＸＸ）の化合物の転化は、適切に置換されているピリジン含有化合物、ピリジン（Ｒ３８）との反応によって達成され得る。

【0139】

アルデヒド（ＸＶＩＩＩ）が、さらなる機能付与のための、および式（Ｉｇ）の化合物の調製のための、多用途の中間体であることが当業者には明白であるはずである。

【0140】

式（Ｉｈ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ_３が、基−ＣＯＸＲ_４であり、Ｒ_１が上記のとおりであり、Ａ、ＢおよびＤがＣＨであり、Ｘが酸素であり、Ｒ_４がメチル基であり、かつＲ_２がスキームＨに報告されるようなアミド連結基であって、ここでＲ_ｘが式（Ｉ）の化合物に関して記載されたものによるのと異なる意味を有し得る化合物は、以下のスキームＨによって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい：

【0141】

スキームＨ

【0142】

【化18】

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【0143】

式（ＸＸＩ）の化合物は、亜塩素酸ナトリウムのような適切な酸化試薬剤およびｔｅｒｔ−ブタノール／水のような適切な溶媒混合物中の２−メチル−２−ブテンなどの適切な共還元剤を用い、ならびにリン酸二水素ナトリウムのような適切な塩基を用いて室温で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製してもよい。典型的には、式（Ｉｈ）の化合物であって、Ｒ_１＝Ｈである化合物は、室温から８０℃の温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中のＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下においてアミン（ＸＸＩＩ）との反応によって式（ＸＸＩ）の化合物から得てもよい。

【0144】

さらに、式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物であって、Ｒ_１≠Ｈである化合物は、式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物（ここでＲ_１＝Ｈである）から、スキームＡにおける式（Ｉｂ）の化合物への式（Ｉａ）の化合物の変換について記載された方法を用いて得てもよい。他の適切な保護基ストラテジーは、Ｒ１で考慮され得ること、ならびにＲ１の組み込み（ここでＲ_１≠Ｈである）が本発明の化合物（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の合成における任意の介在工程で可能であり得ることは当業者には明白であるはずである。

【0145】

式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物からスキームＪによって調製されてもよい。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、室温から１６０℃までの温度で、ペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下で、テトラエチレングリコールまたはジメトキシエタンのような溶媒中でハーマン・ベラー（Ｈｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ）触媒／トリブチルホスフィンテトラフルオロボラートなどの適切な触媒／リガンド系の存在下で、適切に置換されているビニル化合物（ＸＸＩＩＩ）との反応によってＨｅｃｋカップリング化学を用いて調製してもよい。式（ＸＸＶ）の化合物は、−１０°でＤＣＭのような溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸を用いて加水分解および還元の工程の後に式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製して、中間体アルデヒドを得て、０℃から室温の温度でＭｅＯＨのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式（ＸＸＶ）の化合物を得てもよい。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、０℃〜５０℃の温度でＤＣＭのような溶媒中で四臭化炭素／トリフェニルホスフィンの混合物を用いて式（ＸＸＶ）の化合物から調製してもよい。

【0146】

スキームＪ

【0147】

【化19】

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【0148】

式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｍ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ_２が、置換基としてそれぞれ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンＮ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンＮＲ_１８Ｒ_１９、基［ＣＨ_２］_ｙＧ［ＣＨ_２］_ｊＣＨ_２−Ｎ^＋ピリジニウム（Ｒ３８）として規定されている化合物は、スキームＫによって調製され得る。同様に、式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｍ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ_２が基アルキン−ＲｙまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｒｘとして規定されている化合物は、スキームＫによって調製されてもよい。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｍ）の化合物はまた、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から同様に調製されてもよい。

【0149】

スキームＫ

【0150】

【化20】

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【0151】

式（Ｉｊ）の化合物は、適切な三級アミンＲ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４Ｎ、例えば、トリメチルアミンまたはジメチルピペラジンと、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物であって、ここでＸ’が適切な脱離基（Ｘ’＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、トシレートなど）であり、基−ＣＨ_２Ｒが式（Ｉｊ）の化合物の一部に相当し、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンＮ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４によるその置換にはいたらない化合物とのアルキル化反応によって直接得られてもよい。典型的な状態は、マイクロ波照射を用いて、６０℃〜１５０℃の上昇した温度でエタノールまたはＴＨＦのような溶媒中で三級アミンを加熱する工程を包含し得る。

【0152】

あるいは、式（Ｉｊ）の化合物への式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の変換は、三級アミン（Ｉｋ）を介して達成されてもよく、ここでＲ_１８およびＲ_１９≠Ｈである。式（Ｉｋ）の三級アミン化合物は、二級アミンＲ_１９Ｒ_１８ＮＨとの反応によって式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製してもよい。典型的な反応状態は、ＲＴでＤＭＦなどの溶媒中の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の使用を包含する。式（Ｉｋ）の化合物（ここでＲ_１８およびＲ_１９≠Ｈである）の式（Ｉｊ）の化合物への転化は、臭化メチル、ヨウ化メチルまたはメチルベンゼンスルホナートなどのメチル化剤を用いて得てもよい。典型的な反応条件は、従来の加熱またはマイクロ波加熱のもとでＲＴ〜６０℃の温度でのＭｅＣＮまたはアセトンなどの溶媒の使用からなる。

【0153】

さらに、式（Ｉｋ）の一級および二級アミン化合物はまた、アンモニアまたは適切な一級アミンＲ_１８ＮＨ_２との反応によって式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製して、それぞれ一級アミンまたは二級アミンを得てもよい。

【0154】

式（Ｉｍ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物であって、ここでＸ’が適切な脱離基（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレートなど）であり、かつ基−ＣＨ_２Ｒが式（Ｉｍ）の化合物の一部に相当し、基［ＣＨ_２］_ｙＧ［ＣＨ_２］_ｊＣＨ_２−Ｎ^＋ピリジニウム（Ｒ３８）によるその置換にはいたらない化合物とのピリジンなどの適切なピリジン含有化合物のアルキル化反応によって直接得てもよい。典型的な状態は、マイクロ波照射を用いて、５０℃〜１００℃という上昇した温度でＭｅＣＮまたはＴＨＦのような溶媒中でピリジンとともに、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を加熱する工程を包含し得る。

【0155】

式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｍ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、それぞれ置換基として、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンＮ^＋Ｒ_２２Ｒ_２３Ｒ_２４、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンＮＲ_１８Ｒ_１９、または基［ＣＨ_２］_ｙＧ［ＣＨ_２］_ｊＣＨ_２−Ｎ^＋ピリジニウム（Ｒ３８）として規定される基Ｒ_ｙまたはＲ_ｘ（スキームＦ／Ｈを参照のこと）を組み込んでいる化合物はまた、式（ＸＸＶＩ）の化合物からスキームＫによって調製してもよい。

【0156】

一般的な実験の詳細
反応は、特定しない限り、不活性雰囲気下では行わず、かつ全ての溶媒および市販の試薬は受け取ったままで用いた。

【0157】

クロマトグラフィーによる精製とは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムまたはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムを用いる精製を指す。生成物は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ Ｓｉ ＩＩカートリッジを用いて精製した場合、［Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ Ｓｉカートリッジ］とは、５０μｍという平均サイズおよび名目上６０Åの多孔性を有する不規則な粒子を含む未結合の活性化シリカを含有するプレ充填ポリプロピレンカラムを指す。必要な生成物を含有する画分（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析によって特定される）をプールして、有機画分をエバポレーションによって取り除き、残りの水性画分を凍結乾燥して、最終生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合、これは、プレートを用いるシリカゲルＴＬＣ，通常は、蛍光インジケーター（２５４ｎｍ）を有するアルミニウムホイルプレート上での３×６ｃｍのシリカゲルを指す（例えば、Ｆｌｕｋａ６０７７８）。マイクロ波実験は、単一モード共鳴器および動的場同調を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０（商標）を用いて行った。４０〜２５０℃の温度が達成可能で、最大３０バールまでの圧力に到達できる。

【0158】

ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動する５ｍｍの逆検出三重共鳴プローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計で、または４００ＭＨｚで作動する５ｍｍの逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００分光計で、または３００ＭＨｚで作動する標準５ｍｍ二重周波数プローブを備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ３００分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで得る。

【0159】

化合物の名称は、ＭＤＬ ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ２ソフトウェアでＡｕｔｏｎｏｍ ２０００機能を用いて作成した。

【0160】

分取ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣシステム１
Ｃ１８逆相エンドキャップカラム（５μｍの粒径を有する２５０×２１．２ｍｍのＧｅｍｉｎｉカラム）、Ａ：水；Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸添加）の勾配で溶出し、流速は通常は１８ｍＬ／分で、勾配は１％／分であり、Ｂでは２５４ｎｍのＵＶ検出で漸増する。

【0161】

ＨＰＬＣシステム２
Ｃ１８逆相エンドキャップカラム（５μｍの粒径を有する２５０×２１．２ｍｍのＧｅｍｉｎｉカラム）、Ａ：水；Ｂ：メタノール（０．１％ギ酸添加）の勾配で溶出し、流速は通常１３ｍＬ／分で、勾配は１％／分で、Ｂでは、２５４ｎｍのＵＶ検出で漸増する。

【0162】

分析的ＬＣ−ＭＳの条件
ＬＣ−ＭＳ方法１
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍの粒径）を備える、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ四重極質量分析計で、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出する。

【0163】

勾配：

【0164】

【表1】

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【0165】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（２００μｌ／分でインラインＨＰ１１００ ＰＤＡ検出器を備えるＥＳＩ源にわける）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
ＬＣ−ＭＳの方法２
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ粒径３μｍ）を備えるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、溶出はＡ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸。

【0166】

勾配：

【0167】

【表2】

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【0168】

検出−ＭＳ，ＥＬＳ，ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えるＭＳに１００μｌ分ける）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0169】

ＬＣ−ＭＳ方法３
Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍの粒径を有する１００×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ）を備えるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００質量分析計を４０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。あるいは、特定の場合、Ｃ１８逆相（１．７μｍの粒径の１００×２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ）カラムを用いた。

【0170】

勾配：

【0171】

【表3】

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【0172】

検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）
ＬＣ−ＭＳ方法４
Ｃ１８逆相カラム（３μｍの粒径の３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）を備えるＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％のギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。

【0173】

勾配：

【0174】

【表4】

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【0175】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（分割−インラインＨＰ １１００ ＤＡＤ検出を用いてＥＳＩ源に２００μ１／分でわける）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0176】

ＬＣ−ＭＳ方法５
Ｃ１８逆相カラム（３μｍの粒径の３０×４．６ｍｍ Ｌｕｎａ３）を備えるＷａｔｅｒｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ四重極質量分析計でＡ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。

【0177】

勾配：

【0178】

【表5】

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【0179】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（分割−インラインＨＰ １０５０ ＤＡＤ検出を用いてＥＳＩ源に２００μｌ／分でわける）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）

【0180】

ＭＤＡＰシステム：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０インフィニティー精製システム（ｉｎｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｙｓｔｅｍ）。Ａｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズシングル四重極（ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）ＬＣ／ＭＳ
カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，ＲＴ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
流速：６０ｍｌ／分
勾配プログラム：１０％〜９５％、２２分、ＤＭＳＯ中の２０〜６０ｍｇ／ｍｌの溶液の中央集中の特定の収束勾配サンプル注入（＋任意でギ酸および水）。

【0181】

実験のセクションで用いた略号：
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用メチル化スピリッツ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＤＡＰ 質量による自動精製（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0182】

以下の手順では、出発材料のいくつかは「中間体」または「実施例」の番号を通じて特定される。これは、熟練した化学者に対する単なる補助に過ぎない。出発材料は、必ずしも言及されるバッチから調製される必要はない。

【0183】

当業者によって理解されるとおり、「同様の（ｓｉｍｉｌａｒ）」または「類似の（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）」手順の使用を言及する場合、このような手順は、わずかな変動、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、作業条件またはクロマトグラフィー精製条件を包含し得る。

【実施例1】

【0184】

【化21】

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【0185】

５−［４−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

【0186】

中間体１

【0187】

【化22】

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４−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
３−トリフルオロメチルフェニルチオ尿素（１２．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒド（１８．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（１０．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２の雰囲気下でＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に含有されるトリメチルシリルホスフェート（１８ｇ）を添加して、その混合物を７５℃で加熱した。１７時間後、その反応混合物を冷却させて、０．５ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）に注いで、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。その有機相を、水、次いでブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後に、真空中で濃縮した。その得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートして、濾過して、固体を収集して、表題の化合物を白色固体として得た（２２．２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０３分、ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0188】

中間体２

【0189】

【化23】

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【0190】

４−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−２−ヒドラジノ−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体１（４．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（３５０ｍＬ）に溶解し、過酸化尿素（３．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴで２時間撹拌した後に、ヒドラジン水和物（４．１ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をさらに２時間ＲＴで撹拌し、濾過して、濾液を収集し、次いで溶媒を真空中で低容積まで減少させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を直接、次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４９分、ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0191】

中間体３

【0192】

【化24】

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４−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−２−（Ｎ’−エトキシカルボニル−ヒドラジノ）−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体２（約９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（７６５μＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で撹拌して、１６時間にわたってＲＴまで緩徐に温めさせ、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た（２工程にまたがって２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．５５分、ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0193】

中間体４

【0194】

【化25】

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【0195】

５−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ルートＡ
中間体３（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭＳ（２０ｍＬ）の中に溶解して、１６０℃で１時間マイクロ波照射を用いて加熱した。その溶媒を真空中で取り出して、その得られた残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、濾過して、固体を収集して、表題の化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．６５分、ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９３−７．７５（５Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。

【0196】

ルートＢ
乾燥ＤＣＭ（１３５０ｍＬ）および２，６−ルチジン（５１．３ｍＬ）中に溶解された中間体１（７５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）に０℃で、窒素下でトリホスゲン（１３．８２ｇ）を撹拌しながら滴下した。５分後その反応物を２０℃まで温めて、２５分間撹拌した。その反応混合物を１０℃まで冷却し、氷浴中で冷却したＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中に含有される無水ヒドラジン（０．４１９モル）の撹拌溶液を、カニューレを介して添加した。さらに５分後、その反応物を２０℃まで温めて、ＲＴで２^１／４時間撹拌した。窒素で脱気した水（８００ｍＬ）を反応物に添加して、その有機層をさらに水（８００ｍＬ）を用い、次いでブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートして、その残渣をトルエン（３００ｍＬ）中に再溶解して、再度真空中でエバポレートした。その残渣を最後はトルエン（５００ｍＬ）中に溶解して、重量約２００ｇまで濃縮した。得られた溶液をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈して、結晶化させた。表題の化合物を濾過によって収集して、黄色の固体を得た（３２．１ｇ）。母液を真空中で濃縮して、その得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、結晶化させた。その固体を収集して、さらに表題の生成物を黄色の固体として得た（２．５６ｇ）。

【0197】

ＬＣ−ＭＳ（７１００１６９７８）：Ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝５３３．９［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0198】

中間体４ａ／４ｂ

【0199】

【化26】

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（Ｒ）および（Ｓ）５−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体４の鏡像異性体（１５５ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を、キラル相上の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離した［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０ｍｍ×１０ｍｍ，１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出剤，５ｍＬ／分の流速，２２０ｎｍで検出）］、６９ｍｇの（Ｒ）鏡像異性体（最初に溶出し、４ａを割り当てられる）および７１ｍｇの（Ｓ）鏡像異性体（二番目に溶出し、４ｂとされる）を得た。

【0200】

５−［４−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例１）
中間体４（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（４２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１）（６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＮ_２で５分間パージした。次いで、その反応混合物を、１２０℃１時間、マイクロ波照射を用いて加熱した。次いで、その反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、その得られた残渣を、水中に含まれる１０〜６０％勾配（＋０．１％ギ酸）のＭｅＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し（方法１）、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３２ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．３０分、ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、３．８７−３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。

【実施例2】

【0201】

【化27】

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【0202】

５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルギ酸塩
中間体４（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１）（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に溶解して、Ｎ_２を用いて５分間パージした。次いで、その反応物を１２５℃で５０分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。その得られた溶液をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）真空中でエバポレートした。その得られた残渣の一部（２５ｍｇ）を、水（＋０．１％ギ酸）中に含まれる１０〜４０％勾配のＭｅＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し（方法１）、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１１ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．８２−７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、２．６０（６Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。

【実施例3】

【0203】

【化28】

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【0204】

５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

【0205】

中間体５

【0206】

【化29】

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【0207】

１−ブロモ−３−メタンスルホニル−プロパン
３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＣＢｒ_４（７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＰｈ_３（５８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で滴下した。その得られた溶液を、ＲＴで１７時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭと水との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中に含有される５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（２９７ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、２．２７−２．１９（２Ｈ，ｍ）。

【0208】

５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例２（３４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、次いで炭酸セシウム（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および中間体４（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。その有機層を分離し、その水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、ＤＣＭに含有される０〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３）から溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２−７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、３．７４−３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、２．９５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．４０（６Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０４（２Ｈ，ｍ）。

【実施例4】

【0209】

【化30】

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【0210】

（３−｛５−シアノ−２−［２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−ｍ−トリル−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムホルマート
実施例３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に含有される３０％の臭化メチル中に溶解し、次いでＫ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ）を添加した。その混合物をＲＴで２４時間撹拌した。その反応混合物を濾過して、次いで真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中に含有される１０〜４０％のＭｅＣＮから溶出する、逆相ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４６（２Ｈ，ｓ）、８．１６−８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．８９−７．８２（２Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６４−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．２７（９Ｈ，ｓ）、３．０５−２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．８６−１．７７（２Ｈ，ｍ）。

【実施例5】

【0211】

【化31】

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５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例２（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（０．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＩＭＳ（０．５ｍＬ）中で炭素（約３０ｍｇ）上の１０％パラジウムの懸濁物に添加した。その混合物を、Ｈ_２雰囲気下で（バルーン）２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過して、その濾液を真空中でエバポレートした。得られた残渣を、ＤＣＭ中に含有される０〜１０％（ＭｅＯＨ中に２ＭのＮＨ_３）から溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（６ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４３分、ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．２８−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０７−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０７−１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．８５（１Ｈ，ｍ）。

【実施例6】

【0212】

【化32】

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【0213】

５−（４−シアノ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

【0214】

中間体６

【0215】

【化33】

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【0216】

５−（４−シアノ−２−ビニル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体４（１．４２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスタンナンおよびパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）を、ジオキサン（１８ｍＬ）および２〜３滴のＤＭＦ中に溶解し、得られた溶液を、Ｎ_２を用いて５分間パージした。次いで、その反応混合物を、１５０℃で１時間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物を、シクロヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いてＥｔ_２Ｏを用いたトリチュレーションによって、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0217】

中間体７

【0218】

【化34】

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【0219】

５−（４−シアノ−２−ホルミル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体６（０．８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、アセトン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中に懸濁した。オスミウ酸カリウム二水和物（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＭＯ（０．３９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をＲＴで活発に１８時間撹拌した。次いで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（４ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をＤＣＭで希釈して、さらに２０分間撹拌した。その得られた混合物を、セライトを通して濾過し、次いで真空中でエバポレートした。得られた残渣を、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に採取し、次いで０℃まで冷却した後に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴまで温めさせて、次いで３時間撹拌した後に、飽和のＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機層を、飽和のＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサンに含有される５０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をピンク色の固体として得た（０．５６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９８分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0220】

中間体８

【0221】

【化35】

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【0222】

５−（４−シアノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体７（２７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物をＲＴで２時間撹拌した。その混合物を真空中でエバポレートして、その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配して、その相を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、濾過して、固体を収集して表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た（１８４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．２４分、ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

中間体９

【0224】

【化36】

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５−（２−ブロモメチル−４−シアノ−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体８（約０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。四臭化炭素（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をＲＴで撹拌した。５時間後、四臭化炭素（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加して、撹拌をＲＴで１６時間続けた。その反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中の５０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

５−（４−シアノ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６）
中間体９（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に含有される２Ｍのジメチルアミンを添加して、その反応物をＲＴで撹拌した。２時間後、その反応混合物を乾燥するまでエバポレートして、その得られた残渣を、ＤＣＭ中に含有される０〜５％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．８２−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｓ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。

【実施例7】

【0226】

【化37】

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【0227】

｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムブロミド
中間体９（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）および３１％のトリメチルアミンが含有されるＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解して、その混合物をＲＴで７２時間撹拌した。その溶媒を、真空中で取り除き、その得られた残渣を水に含有される１０〜９０％のＭｅＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（６ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１１（２Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ）、７．９５−７．７９（４Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．２６（９Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例8】

【0228】

【化38】

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【0229】

（２−｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド

【0230】

中間体１０

【0231】

【化39】

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【0232】

５−（２−カルボキシ−４−シアノ−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（７００μＬ）および水（１７０μＬ）中に溶解し、次いでリン酸二水素ナトリウム（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中で２Ｍ、２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜塩素酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびその混合物をＲＴで４時間撹拌した。その混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）真空中でエバポレートし、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７７分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0233】

（２−｛５−シアノ−２−［６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムクロライド（実施例８）
中間体１０（０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウムクロライド塩酸塩（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。その有機層を分離し、その水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出して、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水（＋０．１％ギ酸）中に含有される１０〜９０％のＭｅＣＮの勾配を用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物のギ酸塩を白色固体として得た。アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ４５８塩化物樹脂を通した溶出後、その表題の化合物を、白色固体として得た（１４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６３（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、７．９８−７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．８８−７．８０（４Ｈ，ｍ）、６．４０（１Ｈ，ｍ）、３．８７−３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．１７（９Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。

【実施例9】

【0234】

【化40】

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【0235】

｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムホルマート
この表題の化合物を、実施例７と類似の方法を用いて中間体４ｂ（２．０５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＤＡＰ精製後、表題の化合物を、白色固体として得た（１０７ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５９（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１．６Ｈ，ｓ，ギ酸塩）８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３Ｈｚ）、７．９５−７．７９（４Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．２６（９Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例10】

【0236】

【化41】

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【0237】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体４ｂ（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（３０５μｌ，３．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１）（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ）中に溶解し、アルゴンを用いて５分間パージした。次いで、その反応物を、１２０℃で３０分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈して、水で洗浄し、その有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中に含有される０〜５％（ＭｅＯＨの中の２ＭのＮＨ_３）から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た（１５９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｘ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｂｓ）、７．６２−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。

【実施例11】

【0238】

【化42】

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【0239】

（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−プロプ−２−イニル）−トリメチル−アンモニウムヨージド
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に含有される実施例１０（４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ヨードメタン（２４μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、その反応物を真空中で濃縮して、その残渣をジエチルエーテルとともに超音波処置して、その固体残渣を濾過によって収集し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（３６ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４７分、ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）３．１３（９Ｈ，ｓ）、）２．９７（１Ｈ，ｍ）２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）および２．１５（３Ｈ，ｓ）。

【実施例12】

【0240】

【化43】

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【0241】

ルートＡ
（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物を、必要な反応を５０℃に温めて満足に進行させることを除いて、実施例５と類似の方法を用いて実施例１０（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から調製した。得られた残渣を、ＤＣＭ中に含有される３〜８％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３）から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た（４５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５５分、ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．２８−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０７−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０７−１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．８５（１Ｈ，ｍ）。

【0242】

実施例１２に対するルートＢ
中間体１１

【0243】

【化44】

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【0244】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（−オキソ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の懸濁物を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。ここに、乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）に含有される中間体４ｂ（５．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液、続いてアリルアルコール（２．５５ｍＬ、３７．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４．０１ｍＬ、１８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を濃い黄色の発泡体として得て、これをさらに精製することなく用いた（２８７ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３２／３．４９分、ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0245】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例１２）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に含有される粗中間体１１（４．７９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ジメチルアミン溶液（２Ｍをメタノールに含有、３７．４４ｍＬ、７４．８８ｍｍｏｌ）続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４７ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（６４７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および１ＭのＨＣｌ（５６ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、３０分間撹拌し、ＲＴまで温めさせた。次いで、その得られた混合物を、ＤＣＭと水との間で分配させ、その水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、その合わせた有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中の２−９％（２ＭのＮＨ_３をＭｅＯＨに含有）の勾配で溶出する、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ Ｓｉ ＮＨ_２カートリッジを用いるクロマトグラフィーによって精製した。その粗生成物を、さらにＥｔＯＡｃ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出する、ＮＨ_２カートリッジによって精製して、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た（３．９ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．５０分、ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例13】

【0246】

【化45】

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【0247】

（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−プロピル）−トリメチル−アンモニウムヨージド
この表題の化合物は、実施例１１と類似の方法を用いて、実施例１２（４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４７分、ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）３．１３（９Ｈ，ｓ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）および２．１５（３Ｈ，ｓ）。

【実施例14】

【0248】

【化46】

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【0249】

（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ジメチル−アンモニウムホルマート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の実施例１２（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−３−メタンスルホニル−プロパン（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を、９０℃で４０分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その溶媒を真空中で取り除き、その得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（ＭＤＡＰ）によって精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（６５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５３分、ｍ／ｚ＝６６１．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４４（１Ｈ，ｂｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．９７−７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．９１−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３６−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．１４（６Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）。

【0250】

以下の実施例は、実施例１４と類似の方法を用いて、実施例１２および適切に置換されたハロゲン化アルキルから調製した。

【実施例15】

【0251】

【表6】

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【実施例16】

【0252】

【表7】

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【実施例17】

【0253】

【表8】

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【実施例18】

【0254】

【表9】

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【0255】

中間体１２

【0256】

【化47】

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【0257】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に含まれる中間体１１（４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を３０分間撹拌して、ＲＴまで温めさせた。溶媒を真空中で取り除き、その残渣を１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（×２）、その合わせた有機抽出物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中に含有される０〜１０％のＭｅＯＨの勾配でオブジェクト溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色い発泡体として得た（９９０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２９分、ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

中間体１３

【0259】

【化48】

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【0260】

（Ｒ）−５−［２−（３−ブロモ−プロピル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１２（７８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で、四臭化炭素（７５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）続いてトリフェニルホスフィン（５９８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を１．５時間攪拌して、ＲＴまで温めさせた。その溶液を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中に含有される０〜５０％のＥｔＯＡｃから溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色い発泡体として得た（６２０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９０分、ｍ／ｚ＝５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ同位体パターン）

【実施例19】

【0261】

【化49】

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【0262】

１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルマート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に含有される中間体１３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、キヌクリジン（７７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で３０分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。溶媒を真空中で取り除いて、その残渣を、逆相クロマトグラフィー（ＭＤＡＰ）によって精製した、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（９８ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．８０分、ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（１Ｈ，ｂｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．９７−７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．５１−３．４３（６Ｈ，ｍ）、３．３４−３．２２（３Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８５（６Ｈ，ｍ）

【0263】

以下の実施例は、実施例１９と類似の方法を用いて、中間体１３および適切に置換された三級アミンから調製した。

【実施例20】

【0264】

【表10】

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【実施例21】

【0265】

【表11】

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（続く）

【実施例22】

【0266】

【表12】

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【実施例23】

【0267】

【表13】

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＊＝ＬＣＭＳ法で用いた代替のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ Ｒ１８ １．７ミクロン１００ｍｍ×２．１ｍｍ

【0268】

中間体１４

【0269】

【化50】

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【0270】

（Ｒ）−５−（２−ブロモメチル−４−シアノ−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物は、中間体９を作製するために使用された方法と類似の方法を用いて中間体４ｂ（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物を無色の粘性物質として得た（１．２６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）；Ｒｔ＝３．７０分、ｍ／ｚ＝５４８．０［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【実施例24】

【0271】

【化51】

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【0272】

４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムホルマート
中間体１４（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルホリン（６ｍＬ）中で、アルゴン下で、１１時間５０℃で加熱した。その得られた材料を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、その水層を分けて、ＨＰＬＣによる精製に供した（システム１）。その粗生成物画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、濃アンモニア水溶液（１０容積％）で１５分間、室温で処理した。その溶液を、Ｃ_１８Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを用い、および０〜３０％のＭｅＣＮ（＋０．１％のＨＣＯ_２Ｈ）から溶出するクロマトグラフィーによってさらに精製して、凍結乾燥後に、表題の生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３７分、ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ８．４３（１，Ｈ，ｓ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．９５−７．７９（４Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．０９−３．５３（８Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）および２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【0273】

以下の実施例は、実施例２４と類似の方法を用いて中間体１４から調製した

【実施例25】

【0274】

【表14】

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【実施例26】

【0275】

【表15】

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（続く）

【実施例27】

【0276】

【表16】

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【実施例28】

【0277】

【表17】

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【実施例29】

【0278】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例30】

【0279】

【表19】

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【実施例31】

【0280】

【表20】

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【実施例32】

【0281】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例33】

【0282】

【表22】

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【実施例34】

【0283】

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例35】

【0284】

【表24】

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【実施例36】

【0285】

【表25】

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【実施例37】

【0286】

【表26】

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（続く）

【実施例38】

【0287】

【表27】

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【実施例39】

【0288】

【表28】

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^＊＊実施例３２は、実施例３１の調製の間の副産物として形成され、ＨＰＬＣ精製の間に単離された。

【実施例40】

【0289】

【化52】

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【0290】

（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−プロピル）−トリメチル−アンモニウムブロミド
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の実施例１２（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に５℃でアセトニトリル中の臭化メチルの２６％の溶液（１０ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温まで温めさせて、２時間撹拌させた。溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水（３０ｍＬ）に含有される３０％のＭｅＣＮ中に採取して、凍結乾燥して白色の固体を得た（２．０５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）３．１５（９Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）および２．１７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例41】

【0291】

【化53】

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【0292】

（Ｓ）−５−［４−シアノ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ペント−４−エン−１−オール（５１ｍｇ）にアルゴン下で、０℃で、９−ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中に０．５Ｍ，２．２４ｍｌ）を添加した。次いで、その溶液をｒｔで２時間撹拌した。炭酸セシウム（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、中間体４ａ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を次に添加した。その混合物を６時間加熱還流し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を添加して、ＴＨＦをアルゴン流下で蒸留して除いた。その反応物を１１５℃で、アルゴン下でさらに１．５時間加熱した。その混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、有機抽出物を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーによって、次いで水（＋０．１％のＨＣＯ_２Ｈ）中の２０〜８０％のＭｅＣＮから溶出するＨＰＬＣ（システム１）によって精製して、表題の化合物を無色の粘性物質として得た（２５ｍｇ）。
Ｃ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２４分、ｍ／ｚ＝５４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．６９（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５（１Ｈ，ｂｓ）、７．４８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ）、３．３３−３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９０−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．４７（４Ｈ，ｍ）。

【実施例42】

【0293】

【化54】

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【0294】

（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−プロピル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
アンバーライトＩＲＡ４５８「クロライド」樹脂（４０ｇ、湿重量）を、５〜１０ｍＬ／分の遅い流速で、ガラスカラム中の樹脂を、ベンゼンスルホン酸の溶液（４００ｍＬ、１０％水溶液）を通過することによって、ベシル酸塩等価物に変換した。この後、その樹脂を、濾液が約５／６のｐＨになるまで水で洗浄した。その樹脂を使用前に「湿らせて（ｄａｍｐ）」保管した。丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中の実施例４０の溶液（１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、３０％のＭｅＣＮ／水（６０ｍＬ）で処理し、次いでベシル酸塩樹脂（４０ｇ、湿重量）と混合した。その得られた混合物を、Ｂｕｃｈｉエバポレーター上で、大気圧で５０分間フラスコを緩徐に回転させることによって穏やかに撹拌した。その内容物を樹脂チューブ中に入れ、次いで濾過して、３０％のＭｅＣＮ／水で洗浄し、その濾液を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（１．０１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４７分、ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９６−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７４−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５５（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３２−３．２１（１Ｈ，ｍ）３．１３（９Ｈ，ｓ）、３．０３−２．９１（１Ｈ，ｍ）２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。

【実施例43】

【0295】

【化55】

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【0296】

（５−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−ペンチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート

【0297】

中間体１５

【0298】

【化56】

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【0299】

（Ｒ）−５−［２−（５−ブロモ−ペンチル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物を、実施例４１に用いられるのと類似の方法を用いて中間体４ｂ（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体１３から調製して、所望の化合物を黄色い粘性物質として得た（９０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．１２分、ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0300】

（５−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−ペンチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート（実施例４３）
この表題の化合物は、実施例７に用いられるのと類似の方法を用いて中間体１５（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製し、クロマトグラフィー精製（ＨＰＬＣシステム１）の後に、所望の化合物を黄色い粘性物質として得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．６６分、ｍ／ｚ＝５８３．３［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２８（１Ｈ，ｂｓ）、８．４２（１．６Ｈ，ｓ，ギ酸塩）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．８４−７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．６９−７．５８（３Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．３７−３．２８（２Ｈ，ｍ）３．２６−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．０６（９Ｈ，ｓ）、３．０７−２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、１．９３−１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）。

【実施例44】

【0301】

【化57】

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【0302】

（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート

【0303】

中間体１６

【0304】

【化58】

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【0305】

（Ｒ）−５−［２−（５−ブロモ−ペンチル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
中間体４ｂ（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−１−オール（２７０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、トリ−三級−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−メチル−アミン（１．８０ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、その混合物を９５℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸水溶液で希釈して、その有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得て（８１６ｍｇ）、これには５０％を超える異性体の副産物（上に示す）が混入していた。この材料をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３５分、ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0306】

中間体１７

【0307】

【化59】

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【0308】

（Ｒ）−５−［２−（４−ブロモ−ブチル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物は、実施例５に用いたのと類似の方法を用いて中間体１６（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および中間体１３から調製し、所望の化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９９分、ｍ／ｚ＝５８９．９［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0309】

（４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ブチル）−トリメチル−アンモニウムホルマート（実施例４４）
この表題の化合物は、実施例７に用いたのと類似の方法を用いて中間体１７（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製して、所望の化合物を電気的に安定な固体（４４ｍｇ）としてクロマトグラフィー精製（ＨＰＬＣシステム１）後に得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：）Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４０（１Ｈ，ｂｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ，ギ酸塩）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．７０−７．６１（２Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４３−３．３５（２Ｈ，ｍ）３．２８−３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．０９（９Ｈ，ｓ）、３．１８−３．０５（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、１．９５−１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．８０−１．６７（１Ｈ，ｍ）。

【0310】

以下の実施例は、実施例４４と類似の方法を用いて中間体１７および適切に置換されている三級アミンから調製した：

【実施例45】

【0311】

【表29】

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【実施例46】

【0312】

【表30】

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【実施例47】

【0313】

【化60】

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【0314】

（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド

【0315】

中間体１８

【0316】

【化61】

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【0317】

（Ｒ）−５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビニル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
オートクレーブに、中間体４ｂ（１０ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ビニルオキシ−プロパン（６．５５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）、トリ−三級−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（５４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ハーマン・ベラー（Ｈｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ）触媒（トランス−ジ（μ−アセトタオ）ビス（０−ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（ＩＩ））（８８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１１．５ｇ、７４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。テトラ−エチレングリコール（１４０ｍＬ）を添加して、得られた溶液をアルゴン下で脱気した。次いでその混合物を１５０℃で１時間加熱した。その混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸水溶液で希釈して、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の２５〜７５％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をＥ／Ｚ異性体の［３：１］混合物として、および黄色の発泡体として得た（７．９５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．８７分、ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0318】

中間体１９

【0319】

【化62】

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【0320】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の中間体１８（７．８７ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩／氷浴を用いて−１０℃まで冷却し、ＴＦＡ（６．３５ｍＬ、８５．４７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。−１０℃で２時間溶液を撹拌した後、その得られた溶液を氷冷のＮａ_２ＣＯ_３溶液に注いだ。その有機相を分離して、その水相をさらにＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出して、合わせたＤＣＭ抽出物を−５℃の塩／氷浴に戻した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、４１．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に１５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）を、その得られた混合物に添加した。その反応物を−５℃で１．５時間撹拌し、水を添加して、得られた混合物を、有機層の分離の前に１５分間激しく撹拌させた。その水相をさらにＤＣＭで抽出して、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（３．７ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．１７分、ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0321】

中間体１９の代替的な合成：

【0322】

中間体２０

【0323】

【化63】

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【0324】

（Ｒ）−５−（４−シアノ−２−メトキシカルボニルメチル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
マイクロ波バイアルに、中間体４ｂ（２．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（２４２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）を充填し、次いでアルゴン雰囲気下で脱気した。トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（トルエン中に１Ｍ；４７５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（３．０５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応物に添加し、続いてさらに脱気した。その混合物を、マイクロ波照射下で、１３５℃で４時間加熱した。さらに１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（０．７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、添加して、その混合物をマイクロ波照射下でさらに１時間１３５℃で加熱した。その得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解し、ＴＦＡ（５滴）で処理し、ＲＴで１８時間撹拌させて（この過程で、最初に生成されたシリル化生成物からＴＢＤＭＳ基を除く）。この反応混合物を真空中で濃縮し、次いでシクロヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0325】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（中間体１９）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２０（４５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で、氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ；１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。その得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いでＲＴで１８時間撹拌した。その反応物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。その水層をさらにＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出する、クロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物白色固体として得た（１１５ｍｇ）。

【0326】

中間体２１

【0327】

【化64】

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【0328】

（Ｒ）−５−［２−（２−ブロモ−エチル）−４−シアノ−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物を、中間体１３について用いたのと類似の方法を用いて中間体１９（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製し、所望の化合物を白色固体として得た（０．２４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８３分、ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0329】

（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド（実施例４７）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体２１（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（氷浴）を、ＥｔＯＨ中のトリメチルアミンの溶液（５０重量％）を滴下して処理して、得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌させた。その混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、超音波処理後に、固体を収集して真空中で、３５℃で２時間乾燥させた。固体生成物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配させて、その水層を分離し、凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）Ｒｔ＝３．４６分、ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１３（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．６７（２Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、４．０３−３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．７９−３．６２（２Ｈ，ｍ）３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．４３−３．３４（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．２１（９Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例48】

【0330】

【化65】

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【0331】

（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−エチル）−トリメチル−アンモニウムブロミド

【0332】

中間体２２

【0333】

【化66】

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【0334】

（Ｒ）−５−（４−シアノ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
マイクロ波バイアルに、中間体４ｂ（３．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（３．７０ｍＬ、２６．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４０ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。ジオキサン（１６ｍＬ）を添加して、得られた溶液アルゴン下で脱気した。次いで、その混合物を１３０℃で１．２５時間加熱した。その反応物を冷却して、水で希釈し、その混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（×３）その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た（５．６５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．１８分、ｍ／ｚ＝５５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

中間体２３

【0336】

【化67】

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【0337】

（Ｒ）−５−（２−ブロモエチニル−４−シアノ−フェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
アセトン（４０ｍＬ）中の、冷却して（氷浴）攪拌した中間体２２（２．１４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、硝酸銀（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で、続いてＮＢＳ（８２９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を１時間後に取り除いて、さらに１時間後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水に注ぐ。その水層を分離して、さらにＥｔＯＡｃを用いて抽出し（×３）、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡体として得た（１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．６３分、ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋

【0338】

中間体２４

【0339】

【化68】

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【0340】

（Ｒ）−５−［４−シアノ−２−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニル］−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＣＮ（０．４０ｍＬ）中の中間体２３（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ；１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理して、得られた混合物を１８時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、次いでブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中の２〜８％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を透明な油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

中間体２５

【0342】

【化69】

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【0343】

（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体２４（０．５９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで温めて、１．５時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物を淡いオレンジ色の固体として得た（０．６８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚ＝５４１．３［Ｍ］^＋

【0344】

（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−エチル）−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート（実施例４８）
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて中間体２５（０．６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製し、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た（０．７２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１３（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６２−６．５６（２Ｈ，ｍ．ベシル酸塩）、７．３５−７．２８（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、４．０３−３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．７９−３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．３４（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．２１（９Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例49】

【0345】

【化70】

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【0346】

１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムブロミド
中間体２１（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびピリジンの混合物を５０℃まで３時間温め、次いで真空中で濃縮した。その粗生成物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、その水層を分離して凍結乾燥し、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．３９ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３８（１Ｈ，ｂｓ）、９．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、５．２６−５．０７（２Ｈ，ｍ）、３．９７−３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。

【実施例50】

【0347】

【化71】

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【0348】

１−（２−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−ピリジニウムホルマート
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体２１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１８時間、密閉したバイアル中で温めた。その得られた溶液を真空中で濃縮して、その粗生成物を、ＤＭＡＰによって直接精製して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（５４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６７（１Ｈ，ｂｓ）、９．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６（１．４Ｈ，ｂｓ，ギ酸塩）、８．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、５．２７−５．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９７−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。

【実施例51】

【0349】

【化72】

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【0350】

１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムブロミド
この表題の化合物を、実施例１９について用いたのと類似の方法を用いて中間体１３（０．６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびピリジンから調製し、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た（０．７２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５３分、ｍ／ｚ＝５７５．２２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１８（１Ｈ，ｂｓ）、９．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、７．９６−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６０（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．３５−３．２４（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．１２−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５１−２．４０（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。

【実施例52】

【0351】

【化73】

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【0352】

１−（３−｛５−シアノ−２（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムホルマート
この表題の化合物を、ＭＤＡＰ精製後に実施例５１（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、表題の化合物白色の電気的に安定な固体として得た（５９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝５７５．２２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５０（１Ｈ，ｂｓ）、９．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６（１．４Ｈ，ｂｓ，ギ酸塩）、８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、７．９６−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６１（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．３７−３．２４（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．１２−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５１−２．４０（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。

【実施例53】

【0353】

【化74】

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【0354】

１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−プロピル）−ピリジニウムベンゼンスルホナート
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例５１（０．５１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製して、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た（０．５５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５０分、ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２３（１Ｈ，ｂｓ）、９．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、７．９５−７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．５７（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．３７−３．２４（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．１２−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５１−２．４０（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。

【実施例54】

【0355】

【化75】

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【0356】

１−（３−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル］−プロピル｝−ピリジニウムクロライド
この表題の化合物は、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ４５８「塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）」樹脂（４０ｇ、湿重量）および実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例５３（０．５１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．４４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５０分、ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２５（１Ｈ，ｂｓ）、９．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、７．９５−７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６１（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．３６−３．２３（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．１２−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５１−２．４０（１Ｈ，ｍ，不明瞭）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。

【0357】

以下の化合物は、所望のＩＲＡ−４５８樹脂を調製するために適切な酸を利用して、実施例４２に用いたのと類似の方法を用いて実施例５１から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例55】

【0358】

【表31】

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（続く）

【実施例56】

【0359】

【表32】

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【実施例57】

【0360】

【表33】

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【0361】

以下の実施例は、実施例１９と類似の方法を用いて、中間体１３および適切に置換されているピリミジンから調製した。

【実施例58】

【0362】

【表34】

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【実施例59】

【0363】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例60】

【0364】

【表36】

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【実施例61】

【0365】

【表37】

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【0366】

以下の実施例は、それぞれ、中間体２４および中間体２５について用いたのと類似の方法を用いて中間体２３および適切に置換されている二級アミンから調製した。ＭＤＡＰおよび凍結乾燥による精製後、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例62】

【0367】

【表38】

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【実施例63】

【0368】

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例64】

【0369】

【表40】

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【実施例65】

【0370】

【表41】

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【実施例66】

【0371】

【表42】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例67】

【0372】

【表43】

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【実施例68】

【0373】

【表44】

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【実施例69】

【0374】

【表45】

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【0375】

中間体２６

【0376】

【化76】

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【0377】

ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（水中に４０％，５ｍＬ）に溶解し、その反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。その混合物をＮａＣｌで飽和し、Ｅｔ_２Ｏ（２×）中に抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過して、真空中で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た（０．４０ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６、４．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６、１．６Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７５−１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．３３−１．２１（２Ｈ，ｍ）。

【0378】

以下の実施例は、実施例５０に用いたのと類似の方法を用いて中間体２１および適切に置換された三級アミンまたは塩基性の複素環から調製した（全ての三級アミンは、別段言及しない限り公知であるかまたは市販されている）。ＭＤＡＰおよび凍結乾燥による精製後、表題の化合物は、白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例70】

【0379】

【表46】

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【実施例71】

【0380】

【表47】

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（続く）

【実施例72】

【0381】

【表48】

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【実施例73】

【0382】

【表49】

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【実施例74】

【0383】

【表50】

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（続く）

【実施例75】

【0384】

【表51】

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【実施例76】

【0385】

【表52】

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【実施例77】

【0386】

【表53】

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（続く）

【実施例78】

【0387】

【表54】

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【実施例79】

【0388】

【表55】

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【実施例80】

【0389】

【表56】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例81】

【0390】

【表57】

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【実施例82】

【0391】

【表58】

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【実施例83】

【0392】

【表59】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例84】

【0393】

【表60】

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【実施例85】

【0394】

【表61】

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【実施例86】

【0395】

【表62】

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＊＝三級アミン調製に関しては、中間体２６を参照のこと。

【0396】

中間体２７

【0397】

【化77】

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【0398】

（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イルメチル）−ジメチルアミン
［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］アミン（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）およびホルムアルデヒド（水の中に３７％，１ｍＬ）中に溶解して、その反応混合物を６５℃まで４時間加熱した。その混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液上に注意深く注いで、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を、ＮａＯＨを用いてｐＨ１３まで塩基性にして、２−メチルＴＨＦ（３×）中に抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮して、得られた残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ_３）から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を透明な油状物として得た（８０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）、２．２４−２．１２（４Ｈ，ｍ）、１．８８−１．５７（３Ｈ，ｍ）。

【0399】

中間体２８

【0400】

【化78】

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【0401】

ジメチル−オキセタン−３−イルメチル−アミン
オキセタン−３−イル−メチルアミン（０．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（水の中の３７％の溶液；１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、次いで６５℃で４時間加熱した。その反応混合物を水性の水酸化ナトリウム／ブライン中に注いで、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、真空中で注意深く濃縮して表題の化合物を微量のＥｔ_２Ｏをやはり含有している残渣として得た（０．１１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．３８−４．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０９−３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）。

【0402】

中間体２９

【0403】

【化79】

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【0404】

４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−酪酸塩酸塩（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ；４−アミノ酪酸からの参照手順についてはＪＡＣＳ，１９６３，８５，１−８を参照のこと）およびＤＩＰＥＡ（３．２２ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ；５．９６ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）および次いでＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＲＴで４時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。この得られた溶液を、ＳＣＸ−２カートリッジを介して精製して、得られた画分を真空中で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た（０．３１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６６（１Ｈ，ｂｓ）、２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０９（６Ｈ，ｓ）、２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ）。

【0405】

中間体３０

【0406】

【化80】

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３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド

【0407】

【化81】

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ａ）３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸 ジメチルアミド

【0408】

ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の３−クロロプロピルスルホニルクロライド（６．００ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷浴中で０〜５℃まで冷却した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；３６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下して、１０℃未満の温度を維持し、得られた懸濁物を５℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで温めさせた。１時間後、その混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、その抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮して表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（５．１９ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ）、３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．９０（６Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0409】

【化82】

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【0410】

ｂ）３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸 ジメチルアミド（０．５５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、密閉したチューブ中で、６５℃で１８時間加熱し、次いで冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た（０．４０ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．０１−２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．８８（６Ｈ，ｓ）、２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２２（６Ｈ，ｓ）、２．０２−１．９２（２Ｈ，ｍ）。

【0411】

中間体３１

【0412】

【化83】

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【0413】

４−メチル−［１，４］オキサゼパン
１，４］オキサゼパン塩酸塩（７３０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（４５０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）およびホルムアルデヒド溶液（水の中で３７重量％；１ｍＬ）中に懸濁して、５．５時間加熱還流した。その反応物を冷却し、ＮａＯＨの溶液（５ｍＬの水の中に２ｇ）を注意して添加した。次いで、その生成物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、大気圧での蒸留によって溶媒を取り除き、ある程度の残渣Ｅｔ_２Ｏ（６８０ｍｇ）を含有する淡褐色の液体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７６−３．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．５９（４Ｈ，ｍ）、２．４１−２．３７（３Ｈ，ｍ）、１．９８−１．８８（２Ｈ，ｍ）。

【0414】

中間体３２

【0415】

【化84】

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【0416】

（３−メタンスルホニルプロピル）ジメチルアミン
１−ブロモ−３−メタンスルホニルプロパン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ；１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中に懸濁して、ＲＴで撹拌し、結晶性の固体を得た。その反応物を一晩静置しておき、その反応混合物を次に、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、濾過した。その濾液を真空中で濃縮してオレンジ色の油状の固体を得て、これをＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に再溶解し、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た（４２０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．０７−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，ｓ）、２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ）。

【0417】

以下の実施例は、実施例２４に用いられるのと類似の方法を用いて、中間体１４および適切に置換された三級アミンまたは塩基性の複素環から調製した（全ての三級アミン／塩基性複素環は、別段述べない限り、公知であるかまたは市販されている）。用いられる三級アミンが限定される場合、その反応混合物をＭｅＣＮでさらに希釈した。ＭＤＡＰおよび凍結乾燥による精製後、その表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例87】

【0418】

【表63】

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【実施例88】

【0419】

【表64】

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（続く）

【実施例89】

【0420】

【表65】

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【実施例90】

【0421】

【表66】

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【実施例91】

【0422】

【表67】

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（続く）

【実施例92】

【0423】

【表68】

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【実施例93】

【0424】

【表69】

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【実施例94】

【0425】

【表70】

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（続く）

【実施例95】

【0426】

【表71】

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【実施例96】

【0427】

【表72】

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（続く）

【実施例97】

【0428】

【表73】

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【実施例98】

【0429】

【表74】

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（続く）

【実施例99】

【0430】

【表75】

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【実施例100】

【0431】

【表76】

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（続く）

【実施例101】

【0432】

【表77】

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【実施例102】

【0433】

【表78】

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（続く）

【実施例103】

【0434】

【表79】

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【実施例104】

【0435】

【表80】

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（続く）

【実施例105】

【0436】

【表81】

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【実施例106】

【0437】

【表82】

[この文献は図面を表示できません]

（続く）

【実施例107】

【0438】

【表83】

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【実施例108】

【0439】

【表84】

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（続く）

【実施例109】

【0440】

【表85】

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【実施例110】

【0441】

【表86】

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【実施例111】

【0442】

【表87】

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（続く）

【実施例112】

【0443】

【表88】

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【実施例113】

【0444】

【表89】

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（続く）

【実施例114】

【0445】

【表90】

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【実施例115】

【0446】

【表91】

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＊＝三級アミン調製に関しては、中間体２７〜３２を参照のこと。

【実施例116】

【0447】

【化85】

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【0448】

１−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ピリジニウムブロミド
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の中の中間体１４（１．３０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１．９１ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）で処理して、５０℃に３時間温めた。その得られた混合物を真空中で濃縮して、その粗生成物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、その水層を分離し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色の電気的に安定な固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４２分、ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３９（１Ｈ，ｂｓ）、９．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４−７．８９（３Ｈ，ｍ）、７．８８−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７９−７．７５（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）および２．１８（３Ｈ，ｓ）。

【0449】

以下の化合物は、所望のＩＲＡ−４５８樹脂を調製するために適切な酸を利用して、実施例１６について用いたのと類似の方法を用いて中間体１４から調製して（クウォット（ｑｕａｔ）交換法については実施例４２を参照のこと）、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例117】

【0450】

【表92】

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【実施例118】

【0451】

【表93】

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（続く）

【実施例119】

【0452】

【表94】

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【実施例120】

【0453】

【化86】

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【0454】

ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムブロミド
Ｎ−ベンジルジメチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、大型のマイクロ波バイアルに含まれる、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）の中の中間体１４（１．２６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを密閉して、５０℃で２１時間撹拌しながら加熱した。溶媒を真空中で取り除き、得られた緑色の残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。有機物をデカントして除き、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で１時間スラリーにし、次いで濾過して、真空中で乾燥し、オフホワイトの固体を得た。その得られた固体を水とＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏの［１：１］混合物との間で分配させて、濁った水相を分離し、空気の流れでパージして、揮発性の溶媒残渣を取り除いた。ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を添加して、得られた溶液を凍結乾燥して、表題の化合物をクリーム色の電気的に安定な固体として得た（０．６６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．７２分、ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．３Ｈｚ）、７．９５−７．８５（３Ｈ，ｍ）、７．８４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．６６−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５１（３Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）３．１４（３Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）および２．０８（３Ｈ，ｓ）。

【実施例121】

【0455】

【化87】

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【0456】

ベンジル−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例１２０（０．５３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。これを４５℃で温めながら水（５．０ｍＬ）に懸濁し、次いでＲＴまで冷却し、濾過して、真空中で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（０．３２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．６９分、ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ）、７．９５−７．８５（３Ｈ，ｍ）、７．８４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５１（７Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２６（３Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）３．１４（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）および２．０８（３Ｈ，ｓ）。

【実施例122】

【0457】

【化88】

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【0458】

４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド
この表題の化合物は、実施例１２０について用いたのと類似の方法を用いて中間体１４（１．２０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から調製した。半純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）固体生成物をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の中で、４０℃で２時間撹拌し、５分間超音波処理した。その得られた固体を濾過して、ベージュ色のケーキを得て、これをＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解して、凍結乾燥して表題の化合物をオフホワイトの電気的に安定な固体として得た（０．４３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１１．３６（１Ｈ，ｓ）、８．１５−８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ）、７．９５−７．７９（４Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄ Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．１０−３．９２（４Ｈ，ｍ）、３．９１−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）および２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例123】

【0459】

【化89】

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【0460】

４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド
この表題の化合物は、実施例４２についてと類似の方法を用いて実施例１２２（０．４７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにＨＰＬＣによって精製し（システム１）、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．２３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１１．３６（１Ｈ，ｓ）、８．１４−８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ）、７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３４−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．０９−３．９１（４Ｈ，ｍ）、３．９１−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）および２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【実施例124】

【0461】

【化90】

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【0462】

４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド
この表題の化合物は、実施例１２０について用いたのと類似の方法を用いて、中間体１４（０．７６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃ_１８Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ（５０ｇ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）で、続いて０．０１Ｍ水性ＨＢｒ（１００ｍＬ）の中の７５％〜０．５％のＭｅＣＮでの溶出によって事前調整した。その粗生成物（６５０ｍｇ）を０．５％のＭｅＣＮ：０．０１ＭのＨＢｒ（１０ｍＬ）中に溶解し、カートリッジ上にロードして、０．０１Ｍの水性ＨＢｒ中の０．５％〜４０％のＭｅＣＮから溶出した。表題の化合物を、凍結乾燥後に電気的に安定な固体として得た（０．４２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２６分、ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｂｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）。７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．６８−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．５３（２Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）および２．０７−１．９７（２Ｈ，ｍ）、ＯＨ観察されず。

【実施例125】

【0463】

【化91】

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【0464】

４−｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウムブロミド
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例１２４（０．７２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにＨＰＬＣによって精製し（システム１）、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．２３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２７分、ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ）。７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３４−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｂｓ）、３．６８−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．５３（２Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）および２．０７−１．９７（２Ｈ，ｍ）。

【実施例126】

【0465】

【化92】

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【0466】

｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて、実施例９（０．８５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにＨＰＬＣによって精製し（システム１）、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．９０ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２７分、ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ）。７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３４−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｂｓ）、３．６８−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．５３（２Ｈ，ｍ，不明瞭）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）および２．０７−１．９７（２Ｈ，ｍ）。

【実施例127】

【0467】

【化93】

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【0468】

｛５−シアノ−２−［（Ｒ）−６−メトキシカルボニル−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンジル｝−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
この表題の化合物は、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例１０７（０．６０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た（０．５４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）、８．２３−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｂｓ）、８．０３−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．６１−７．５６（２Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、７．３４−７．２７（３Ｈ，ｍ，ベシル酸塩）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、５．４７−５．３９（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、５．３０−５．１３（２Ｈ，ｍ）、４．０６−３．７９（６Ｈ，ｍ）、３．７２−３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）。

【0469】

ルートＢ〜中間体４ｂ

【0470】

【化94】

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（Ｓ）−５−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

【0471】

中間体３３

【0472】

【化95】

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【0473】

３−ブロモ−４−ジブロモメチル安息香酸
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（９１０ｇ、４．２３モル、１．０当量）およびＮＢＳ（２０１０ｇ、１１．２９モル、２．６７当量）を、機械的スターラーと適合した２０Ｌのフランジフラスコ中で、ＤＣＭ（８．５Ｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（１Ｌ）中のＡＩＢＮ（５０ｇ、０．３モル、０．０７当量）のスラリーを次に添加して、その混合物に、Ｎ_２雰囲気下で、還流冷却器下で、強力な光（５００Ｗ）を照射した。反応の最初の温度は、１７℃〜４１℃に上昇し、最初の白色懸濁物は、それを穏やかに還流するにつれて淡オレンジ色の懸濁物になった。全体で７２時間後、反応を完了して、水（５Ｌ）を濁ったオレンジ色の溶液に添加し、これをＲＴで１時間撹拌した。次いで、このオレンジ色の二相性の混合物を一晩静置し、次に真空中で濃縮して、オレンジ色の蒸留物および黄褐色の懸濁固体を得た。次いで、その固体を濾過によって収集して、水（２Ｌ）で洗浄して、２時間吸引乾燥して、表題の化合物を黄褐色の湿気のある固体として得た（１８６０ｇ）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ３６９，３７１，３７３，３７５［Ｍ−Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．１４−８．０３（３Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）。

【0474】

中間体３４

【0475】

【化96】

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【0476】

３−ブロモ−４−ホルミル安息香酸
中間体３３（１８６０ｇ、４．２３モル、１．０当量）を水（５Ｌ）に懸濁し、スラリーを４０℃という最初の温度まで加熱した。次いで、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１４６０ｇ、１３．７７モル、３．２５当量）を、２０分間にわたって少量ずつ添加した。最初の添加で発泡が得られて、それによってＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）を添加してその泡を壊し、さらなる発泡を抑制した。一旦、添加が完了すれば、褐色の懸濁物を４０分にわたって９０℃まで加熱し、次いで９０℃で９０分間撹拌し、次いで９０分にわたって４０℃まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、続いて滴下漏斗（０．７Ｌ）を介して濃ＨＣｌ水溶液を添加し、ＣＯ_２ガスの激しい放散およびほとんどのＥｔＯＡｃのエバポレーションを生じた。さらなるＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加して、濃縮器およびリアクターの壁から発泡生成物を洗浄し、次いで追加のＥｔＯＡｃ（０．３Ｌ）を添加して、その厚いスラリーをＲＴで一晩撹拌した。次いで、そのスラリーを４０℃に加熱し、さらに濃ＨＣｌ水溶液を、４５分にわたって激しく撹拌しながら滴下漏斗を介して添加し、ＣＯ_２ガス放散、ほとんどのＥｔＯＡｃのエバポレーション、および固体の形成を生じた。撹拌を中断して、固体を水性混合物（ｐＨ１）の上に浮かせた。水層のほとんどを分け（約５Ｌ）、次いで２−ＭｅＴＨＦ（５Ｌ）を添加した。次いで、透明な水層を取り除いて、その有機層を、さらに１０Ｌの２−ＭｅＴＨＦで１０Ｌに希釈して、５０℃まで温めて、濃いオレンジ色の溶液を得た。次いで、その有機層を、１ＭのＨＣｌ（０．５Ｌ）で洗浄し、エバポレートし、トルエンと共沸混合して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た（９６０．３ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ２．７３分、ｍ／ｚ ２２７，２２９［Ｍ−Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０８−８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【0477】

中間体３５

【0478】

【化97】

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【0479】

４−（２−ブロモ−４−カルボキシフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体３４（４５８ｇ、２モル、１．０当量）、アセト酢酸メチル（２７４．４ｇ、２５５ｍＬ、２．３６モル、１．１８当量）および３−トリフルオロメチルフェニルチオ尿素（５１９ｇ、２．３６モル、１．１８当量）を、Ｎ_２雰囲気下で１０Ｌのジャケット付きリアクターに充填して、ＴＨＦ（４．６Ｌ）に懸濁して、撹拌しながら、−１０℃（最初の温度−３℃）まで冷却した。ポリリン酸（１６５０ｇ、３．６重量当量）を、水浴中で、５０℃で事前に温め、次いで一度に添加して、即時的に発熱させ、最初の温度を１９℃に上昇させた。次いで、その得られたオレンジ色の混合物を、７５℃まで１０℃ずつ穏やかな還流まで温め、その反応物をこの温度で２０時間撹拌させた。次いで、その反応物を２０℃まで冷却し、ＴＨＦのバルクを真空中で取り除いて、濃いオレンジ色の粘性の油状物を得て、次いでこれを水（５Ｌ）およびＥｔ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈した。その水層を分離し、再度Ｅｔ_２Ｏ（２×２Ｌ）で抽出し、合わせた有機物を引き続き、水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、微細な粒子を除いた。次いで、濾過した溶液を真空中で濃縮して、粘稠性のオレンジ色の粘性物質を得て、これをＥｔ_２Ｏ（約１．５Ｌ）中に再懸濁して、一晩静置しておいた。その得られた懸濁物を濾過して、収集した固体をＥｔ_２Ｏ（０．５Ｌ）でリンスして、真空オーブン中で、５０℃で（８ｍｂａｒ）４日間乾燥させて、表題の化合物（７５４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．５２分、ｍ／ｚ５２９，５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ）、７．９２−７．６４（５Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【0480】

中間体３６

【0481】

【化98】

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【0482】

（Ｓ）−４−（２−ブロモ−４−カルボキシ−フェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体３５（１５１．７ｇ、０．２９モル、１．０当量）を、ジオキサン（２Ｌ）中に溶解し、８０℃まで加熱した。その得られた懸濁物を濾過して、無機の残滓を取り除き、透明な溶液を再度８０℃まで加熱して、（＋）−シンコニン（８８ｇ、０．２９モル、１．０当量）を添加し、透明な溶液を得た。その得られた混合物を緩徐に冷却して、結晶化した。３時間後、得られた固体を濾過して、冷ジオキサンで洗浄した。その固体を熱いジオキサン（８５℃）中に再懸濁し、一晩冷却および結晶化させた。その得られた結晶を濾過して除き、冷ジオキサンで洗浄し、その固体を熱いジオキサンから再結晶化した。最終の再結晶化固体を濾過して除き、風乾して中桿体（＋）−シンコニン塩を白色固体として得た。８３．２ｇ（６８％）。

【0483】

再溶解された（＋）−シンコニン塩の光学的純度は、１ＭのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間での分配によって決定した；その有機層を分離し、真空中で濃縮し、次いで２０％ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（０．１％ＴＦＡ含有）中に再懸濁して、２０％のＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（＋０．１％のＴＦＡ）を用いて１ｍＬ／分および２５４ｎｍの波長で溶出する、キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ，５μΜ４．６×２５０ｍｍ）にかけた。ラセミ生成物もキラルＨＰＬＣでチェックした；１４．８および４２．５分間の保持時間を、ラセミサンプルで観察し、所望の鏡像異性体を４２．５分で溶出して、９９．５ｅｅ％より大きいことを見出した。

【0484】

中間体（＋）−シンコニン塩（８３．２ｇ、１０１．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と１ＭのＨＣｌ（１Ｌ）との間で分配させることにより遊離させた。水層を再度、ＥｔＯＡｃ（２×０．５Ｌ）で抽出し、その合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（０．５Ｌ）、次いでブライン（０．２５Ｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して表題の化合物を白色固体として得た（４５．４５ｇ）。

【0485】

中間体３７

【0486】

【化99】

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【0487】

（Ｓ）−４−（２−ブロモ−４−カルバモイル−フェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体３６（９３．８ｇ、０．１８モル）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７．５ｇ、０．３５モル、２．０当量）を滴下して、ガスの放散が止まるまでＲＴで攪拌させた。次いで、アンモニア水溶液（３３％，３３０ｍＬ）を滴下し、内部温度が１０℃（最初の添加の際に観察された発熱）を超えないことを保証した。その反応物をＲＴで２時間撹拌させ、次いでブラインを添加して、層を分離させた。その有機相を、１ＭのＨＣｌ水溶液（２×）で洗浄し、酸性の層をさらにＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を無色の発泡体として得た（８７．３ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．４４分、ｍ／ｚ５２８，５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ）、７．８８−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．７５−７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。

【0488】

中間体３８

【0489】

【化100】

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【0490】

（Ｓ）−４−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体３７（８７．３ｇ、０．１６５モル）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０〜５℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（６２．０ｇ、３７．０ｍＬ、２．５当量）を滴下して、内部の温度が１０℃を超えないことを確実にした。一旦添加が完了すれば、黄色い溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで固体の２ＭのＮａ_２ＣＯ_３および氷の混合物に注いだ。形成された黄色い沈殿物およびスラリーを１時間熟成させ、次いで固体を濾過し、水で洗浄して、真空オーブン中で、Ｐ_２Ｏ_５上で４０〜４５℃で乾燥させた。得られた生成物のＮＭＲ分析によってやはり、残留する出発材料が示され、そのため反応をさらに２０ｍＬのオキシ塩化リンを用いて再度繰り返した。得られた固体のＮＭＲによって、この生成物にＰＯＣｌ_３の付加があることが示された。したがって、その固体を無水ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解し、その懸濁物を温めて溶解を補助した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、その混合物を４０℃に加熱して、２時間撹拌させた。次いで、得られた混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた白色固体を濾過して除き、水で洗浄して、風乾して、表題の化合物を得た（７７．５ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．９４分、ｍ／ｚ５１０，５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ）、７．８９−７．７６（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．６４（２Ｈ，ｍ）、５．８（１Ｈ，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）。

【0491】

（Ｓ）−５−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−７−メチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
（中間体４ｂ）
中間体３８（４９．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８３０ｍＬ）中に溶解し、２，６−ルチジン（３２．４ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ、２．８５当量）を添加して、その溶液を２℃に冷却した。次いで、撹拌しながら、トリホスゲン（９．１７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、０．３２当量）を３分間にわたって緩徐に添加した。５分後、その反応物をＲＴに温めて、２５分間撹拌した。その反応物を８℃に冷却し、次いでその溶液をカニューレによって、ヒドラジン溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ，２７８ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）の冷却（７℃）混合物へ移した。その反応物を７℃でさらに１０分間撹拌し、次いでＲＴまで温めさせた。２．２５時間後、その反応混合物を水で、次いで５０％飽和ブラインで洗浄し、有機相を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮した。その得られた粘性物質をトルエンと共沸して、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）でトリチュレートして固体を得て、これを濾過して、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（３１．７５ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５１分、ｍ／ｚ５３４，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８３−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．５９−７．５０（２Ｈ，ｍ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。

【0492】

キラル純度は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣキラルＨＰＬＣカラム（５μｍの粒径，５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ，流速５ｍＬ／分）で分析して、Ｒｔ＝５．８３分を得た（１００％ｅｅ）。ラセミ体サンプル（中間体４）では、それぞれ３．５８分および５．８５分という第一および第二の溶出する鏡像異性体についてのＲｔを得た。

【0493】

以下の化合物は、所望のＩＲＡ−４５８樹脂を調製するために適切な酸を利用する、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて実施例４９から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例128】

【0494】

【表95】

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【実施例129】

【0495】

【表96】

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（続く）

【実施例130】

【0496】

【表97】

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【0497】

以下の化合物（実施例１３１および１３２）は、実施例４７から調製し、そして実施例１３３は、所望のＩＲＡ−４５８樹脂を調製するために適切な酸を利用する、実施例４２について用いたのと類似の方法を用いて、実施例４８から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。

【実施例131】

【0498】

【表98】

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【実施例132】

【0499】

【表99】

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（続く）

【実施例133】

【0500】

【表100】

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【0501】

生物学的アッセイ
本発明の化合物を、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）酵素活性アッセイで力価について試験した。

【0502】

ＨＮＥ酵素アッセイ
アッセイは、１００μＬという総アッセイ容積で、９６ウェルプレート中で行った。エラスターゼ酵素（ヒト白血球エラスターゼ，ＳｉｇｍａＥ８１４０）の最終濃度は、０．０００７２Ｕ／ｍＬであった。ペプチド基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃３２４７４０）は１００μΜの最終濃度で用いた。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．０５ＭのＴｒｉｓ．ＨＣｌ、０．１ＭのＮａＣｌ、０．１ＭのＣａＣｌ_２、０．０００５％のｂｒｉｊ−３５，ｐＨ７．５）中で１％であった。酵素反応は、酵素の添加によって開始して、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、その反応を、５０μｇ／ウェルの最終濃度でダイズトリプシンインヒビター（ＳｉｇｍａＴ９００３）の添加によって停止した。蛍光は、３８０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光波長を用いて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ蛍光プレートリーダーを用いて測定した。

【0503】

各々の化合物に対する用量反応を行い、各々の実験における化合物の効果は、コントロールの酵素蛍光の阻害パーセンテージとして表した。用量反応曲線をプロットして、化合物の力価（ＩＣ_５０）を決定した。化合物は少なくとも２つの別の実験で試験した。本発明の代表である、試験した実施例についてのＩＣ_５０を以下の表に示す。

【0504】

【表101】

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【0505】

上の表では、ＨＮＥ酵素阻害（ＩＣ_５０値）を、以下の通り示す：＞５００ｎＭ「＋」；１００〜５００ｎＭ「＋＋」；２０〜１００ｎＭ「＋＋＋」；＜２０ｎＭ「＋＋＋＋」。