特許 6392344 ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6392344

(24)【登録日】2018年8月31日

(45)【発行日】2018年9月19日

(54)【発明の名称】ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20180910BHJP

   A61K 31/454 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 1/08 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 1/10 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 1/12 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 1/14 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 9/04 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 9/06 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 25/06 20060101ALN20180910BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20180910BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06CSP

   !A61K31/454

   !A61P1/04

   !A61P1/08

   !A61P1/10

   !A61P1/12

   !A61P1/14

   !A61P3/10

   !A61P9/00

   !A61P9/04

   !A61P9/06

   !A61P11/00

   !A61P25/00

   !A61P25/00 101

   !A61P25/04

   !A61P25/06

   !A61P25/28

【請求項の数】20

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2016-529701(P2016-529701)

(86)(22)【出願日】2014年7月11日

(65)【公表番号】特表2016-528215(P2016-528215A)

(43)【公表日】2016年9月15日

(86)【国際出願番号】KR2014006282

(87)【国際公開番号】WO2015012515

(87)【国際公開日】20150129

【審査請求日】2016年1月25日

【審判番号】不服2017-11694(P2017-11694/J1)

【審判請求日】2017年8月4日

(31)【優先権主張番号】10-2013-0087992

(32)【優先日】2013年7月25日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】513131590

【氏名又は名称】ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(72)【発明者】

【氏名】カク、ウー ヤング

(72)【発明者】

【氏名】リ、キョン ソク

(72)【発明者】

【氏名】レディ、ウラプ プンナ

(72)【発明者】

【氏名】ジュン、スン キュ

(72)【発明者】

【氏名】パク、テ サン

(72)【発明者】

【氏名】リム、ジョン イン

【合議体】

【審判長】 瀬良 聡機

【審判官】 瀬下 浩一

【審判官】 関 美祝

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１３２９０１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 米国特許第５８６４０３９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０８９００５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００２−５０９８５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２６５４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０３５２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１６７１６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ＧＯＮＤＡ， Ｚ．， ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０年，５１，６２７５−６２７７

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D

ＣＡＰｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で示される化合物を、下記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させ、下記化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
［化学式１］

【化1】

［化学式２］

【化2】

［化学式３］

【化3】

前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、
下記化学式４で示される化合物と下記化学式５で示される化合物とを反応させ、下記化学式６で示される化合物を製造する段階と、
前記化学式６で示される化合物から保護基を離脱させる段階とを含む方法によって製造され、
［化学式４］

【化4】

［化学式５］

【化5】

［化学式６］

【化6】

（前記化学式４〜６において、
前記Ｘはアミンの保護基であり、
前記ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓである。）
前記化学式５で示される化合物が、
下記化学式７で示される化合物をアジド化合物と反応させ、化学式８で示される化合物を製造する段階と、
前記化学式８で示される化合物のアジド基を環化する段階とを含む方法によって製造される方法。
［化学式７］

【化7】

［化学式８］

【化8】

（前記化学式７および８において、
前記Ｙ_１およびＺは独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨである。）

【請求項2】

前記化学式１で示される化合物と前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩とを反応させる段階は、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールよりなる群から選ばれた少なくとも一つの化合物の存在下に行われる、請求項１に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項3】

前記化学式１で示される化合物と前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩とを反応させる段階は、塩基の存在下に行われる、請求項１に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項4】

前記塩基は第３級アミンである、請求項３に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項5】

前記第３級アミンは、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびピリジンよりなる群から選ばれた少なくとも一つである、請求項４に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項6】

前記化学式３で示される化合物の塩の製造は、
前記化学式３で示される化合物を酸と反応させる段階をさらに含む、請求項１に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項7】

前記酸は塩酸である、請求項６に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項8】

前記化学式３で示される化合物と酸とを反応させる段階は、アルコール、ケトンおよびエーテルよりなる群から選ばれた少なくとも一つの溶媒の下で行われる、請求項６に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項9】

前記化学式３で示される化合物と前記酸とを反応させる段階は、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール、Ｃ３〜Ｃ１０のケトンおよびＣ２〜Ｃ１０のエーテルよりなる群から選ばれた少なくとも一つの溶媒下で行われる、請求項６に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項10】

前記化学式８で示される化合物のアジド基を環化する段階は、
前記化学式８で示される化合物をアスコルビン酸ナトリウムおよびヨウ化銅の下にカーバイド化合物と反応させて行われる、請求項１に記載の化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項11】

下記化学式６で示される化合物、下記化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。
［化学式６］

【化9】

［化学式２］

【化10】

（前記化学式６において、Ｘはブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルまたは９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。）

【請求項12】

前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、Ｌ−またはＤ−酒石酸塩、酒石酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩である、請求項１１に記載の化学式６で示される化合物、化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。

【請求項13】

下記化合物よりなる群から選ばれた一つの化合物：
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンシュウ酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンアジピン酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンクエン酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＬ−酒石酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＤ−酒石酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンフマル酸塩；および
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンマレイン酸塩。

【請求項14】

下記化学式４で示される化合物と下記化学式５で示される化合物とを反応させる段階を含む、下記化学式６で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。
［化学式４］

【化11】

［化学式５］

【化12】

［化学式６］

【化13】

（前記化学式４〜６において、
前記Ｘはアミンの保護基であり、
前記ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓである。）

【請求項15】

前記化学式４で示される化合物と前記化学式５で示される化合物との反応は、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムの中から選ばれた少なくとも一つの化合物の存在下に行われる、請求項１４に記載の化学式６で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項16】

前記化学式４で示される化合物と前記化学式５で示される化合物との反応は塩基存在の下で行われる、請求項１４に記載の化学式６で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項17】

前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選ばれた少なくとも一つである、請求項１６に記載の化学式６で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項18】

下記化学式４で示される化合物と下記化学式５で示される化合物とを反応させ、下記化学式６で示される化合物を製造する段階、および
前記化学式６で示される化合物からアミンの保護基を離脱させる段階を含む方法によって製造される、化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。
［化学式２］

【化14】

［化学式４］

【化15】

［化学式５］

【化16】

［化学式６］

【化17】

（前記化学式４〜６において、
前記Ｘはアミン保護基であり、
前記ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓである。）

【請求項19】

前記アミンの保護基を離脱させる段階は、前記化学式６で示される化合物を酸と反応させる、請求項１８に記載の化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【請求項20】

前記アミンの保護基を離脱させる段階は、前記化学式６で示される化合物をパラジウム／炭素の存在下に水素化反応させる、請求項１８に記載の化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンズアミド誘導体であるＮ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の製造方法、前記化合物の製造のための新規な中間体および該中間体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

セロトニン（５−ＨＴ）は、全身に広く分布している神経伝達物質である。現在まで７つのサブタイプが知られており、中でも５−ＨＴ４受容体の解明および薬学的作用の確認が大きな関心となっている。一般に、５−ＨＴ４受容体効能剤は、様々な疾患、例えば、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療に有用であることが判明した(Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg’s. 1991, 344, 150; and Romanelli M, N. et al., Arzheim Forsch./Frug Res., 1993, 43, 913)。５−ＨＴ４受容体効能剤の広範囲な利用にも拘わらず、現在臨床で使われている５−ＨＴ４受容体効能剤化合物は殆どない。したがって、最小限の副作用で優れた効果を示すことが可能な５−ＨＴ４受容体効能剤が求められてきた。

【0003】

ベンズアミド誘導体はいくつかの優れた薬理学的作用を有する。ベンズアミド誘導体の優れた薬理学的作用は、神経伝達物質であるセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）によって調節される神経系に対するこれらの作用効果のためである。セロトニンの役割、すなわちベンズアミド誘導体の薬理学的作用は、数年間、様々な病気で広範囲に関連してきた。また、セロトニンの生産および貯蔵部位だけでなく、ヒトにおけるセロトニン受容体の位置と様々な病気の状態または疾患との相関関係を決定するために、これらの部位に関する研究が集中してきた。代表的な５−ＨＴ４受容体効能剤であるシサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）はベンズアミド誘導体の一つであり、米国特許第４，９６２，１１５号公報、同第５，０５７，５２５号公報及び同第５，１３７，８９６号公報は、シサプリドを含むＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミドを開示している。これらの化合物は胃腸系の運動性を刺激すると知られている。また、米国特許第５，８６４，０３９号公報および韓国特許第１０−１１８０１７４号公報もベンズアミド誘導体を開示している。

【0004】

前述のように、その有用性に優れたベンズアミド誘導体をより経済的に大規模で合成することが可能な方法に対する必要性がさらに増大している。よって、従来知られている方法に比べてより少ない工程段階を経て、優れた収率および純度でベンズアミド誘導体を生産する方法が求められている。

【0005】

そこで、本発明者らは、新規な中間体を使用することにより、従来のベンズアミド誘導体の製造方法に比べて類縁物質の発生を著しく減少させることができ、工程段階を最小化することにより、高収率および高純度でベンズアミド誘導体を製造することが可能な方法を確保し、これを量産に適用することができることを見出し、本発明を完成した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第４，９６２，１１５号公報

【特許文献2】米国特許第５，０５７，５２５号公報

【特許文献3】米国特許第５，１３７，８９６号公報

【特許文献4】米国特許第５，８６４，０３９号公報

【特許文献5】韓国特許第１０−１１８０１７４号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Tips、1992、13、141;

【非特許文献2】Med. Res. Rev., 1993, 13. 633

【非特許文献3】Drug Dev. Res., 1992, 26, 405

【非特許文献4】Tips, 1995, 16, 391

【非特許文献5】CNS Drugs, 1, 6

【非特許文献6】Drug Res., 1993, 43, 913

【非特許文献7】Naunyn-Schmiedeberg’s. 1991, 344, 150

【非特許文献8】Frug Res., 1993, 43, 913

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、５−ＨＴ４受容体効能剤であるベンズアミド誘導体Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することにある。

【0009】

本発明の他の目的は、Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の製造に使用できる新規な中間体を提供することにある。

【0010】

本発明の別の目的は、前記中間体の製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、下記化学式１で示される化合物を、下記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させ、下記化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。

【0012】

［化学式１］

【0013】

【化1】

【0014】

［化学式２］

【0015】

【化2】

【0016】

［化学式３］

【0017】

【化3】

【0018】

本発明の前記方法は、化学式３で示される化合物であるＮ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の製造の際に類縁物質の発生を最小化することができる。よって、多数の精製段階を行う必要がなくて工程を単純化することができるため、量産に容易に適用することができる。
また、本発明の前記方法によれば、従来の公知の方法と比較して高い純度および収率で、化学式３で示される化合物であるＮ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を得ることができ、反応工程を単純化し、反応時間を減らすことができる。

【0019】

本発明において、前記化学式１で表わされる化合物と、前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応は、反応式１で表示できる。

【0020】

［反応式１］

【0021】

【化4】

【0022】

前記反応式１の反応によれば、前記化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１で示される化合物と前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩とがペプチド結合を形成して製造することができる。

【0023】

前記化学式１で示される化合物は、公知の方法によって合成するか、或いは商業的に購入して使用することができる。

【0024】

本発明において、化学式１で示される化合物と化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応は、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはこれらの混合物の存在下で行うことができる。

【0025】

本発明において、化学式１で示される化合物と化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応は、塩基の存在下で行うことができる。前記塩基は第３級アミンであってもよい。前記第３級アミンは、その種類が特に制限されず、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたはこれらの混合物であってもよい。

【0026】

本発明において、前記化学式１で示される化合物と化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応は、好ましくは、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、カルボジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはこれらの混合物、および塩基の存在の下で行うことができる。例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、カルボジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびこれらの混合物の中から選ばれたいずれか一つと、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物の中から選ばれた塩基の存在下で行うことができる。

【0027】

本発明において、化学式１で示される化合物と化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応の際に、溶媒は、反応を阻害しない限り、その種類は特に制限されず、アセトニトリル、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物であり得る。

【0028】

本発明において、化学式１で示される化合物と化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩との反応は、約−２０℃乃至還流温度以下の温度で行うことができ、好ましくは約−２０℃〜約１２０℃の温度範囲、より好ましくは約２０℃〜約９０℃の温度範囲で行うことができる。

【0029】

本発明において、前記薬学的に許容される塩は、特にその種類が制限されないが、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩であり、前記遊離酸は無機酸または有機酸であり得る。前記無機酸は塩酸、臭素酸、硫酸またはリン酸であり、前記有機酸はシュウ酸、アジピン酸、クエン酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、Ｌ−またはＤ−酒石酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸であり得る。

【0030】

本発明において、化学式２で示される化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、Ｌ−またはＤ−酒石酸塩、酒石酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩であり得る。前記化学式２で示される化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、シュウ酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、マレイン酸塩、または塩酸塩である。

【0031】

本発明において、化学式３で示される化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくは塩酸塩である。

【0032】

本発明において、化学式３で示される化合物の薬学的に許容される塩は、化学式３で示される化合物を酸と反応させて製造することができる。前記酸は、特にその種類が制限されないが、好ましくは塩酸である。

【0033】

本発明において、化学式３で示される化合物の塩の製造は、アルコール、ケトン、エーテルまたはこれらの混合物を溶媒として使用することができ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５のアルコール、Ｃ３〜Ｃ１０のケトン、Ｃ２〜Ｃ１０のエーテルまたはこれらの混合物を溶媒として使用することができる。

【0034】

本発明において、化学式３で示される化合物の塩酸塩の製造は、約−２０℃乃至還流温度以下の温度で行うことができ、好ましくは約−２０℃〜約５０℃の温度範囲で行うことができ、より好ましくは約１０℃〜約３０℃の温度範囲で行うことができる。

【0035】

前記化学式３で示される化合物の塩酸塩は、−２０℃乃至還流温度以下の温度範囲でアルコール、アルコールとケトンとの混合物、またはアルコールとエーテルとの混合物を溶媒として用いて、化学式３で示される化合物に無水塩酸または濃い塩酸を添加することにより製造することができる。

【0036】

前記化学式３で示される化合物の塩酸塩は、−２０℃〜還流温度以下の温度範囲でアルコール、アルコールとケトンとの混合物またはアルコールとエーテルとの混合物を溶媒として用いて、化学式３で示される化合物に無水塩酸または濃い塩酸を添加し、乾燥させて１次酸付加塩を得た後、前記酸付加塩をアルコールの下で還流して製造することができる。

【0037】

本発明において、化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、

【0038】

下記化学式４で示される化合物と下記化学式５で示される化合物とを反応させ、下記化学式６で示される化合物を製造する段階と、

【0039】

前記化学式６で示される化合物からアミンの保護基を離脱させる段階とを含むことができる。

【0040】

［化学式４］

【0041】

【化5】

【0042】

［化学式５］

【0043】

【化6】

【0044】

［化学式６］

【0045】

【化7】

【0046】

前記化学式４〜６において、
前記Ｘはアミンの保護基であり、前記ＹはＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、４−トルエンスルホネート（トシラート、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ−、ＯＴｓ）、またはメタンスルホネート（メシラート、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ−、ＯＭｓ）である。

【0047】

前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造は、下記反応式２で表示できる。

【0048】

［反応式２］

【0049】

【化8】

【0050】

前記反応式２において、ＸおよびＹは前記化学式４〜６で定義したとおりである。

【0051】

前記化学式４で示される化合物および化学式５で示される化合物は、公知の方法によって合成するか、或いは商業的に購入して使用することができる。

【0052】

本発明において、前記Ｘは、化学式６で示される化合物の製造の際に、化学式５で示される化合物が化学式４で示される化合物のピペリジン環に含まれている−Ｎと選択的に反応することができるように、アミン基を保護する役割を果たす。前記Ｘは、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応の際にアミン基を保護することが可能な物質であれば、その種類が特に制限されず、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル、９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）であってもよい。

【0053】

本発明において、前記ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、４−トルエンスルホネート（トシラート、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ、ＯＴｓ）、またはメタンスルホネート（メシラート、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、ＯＭｓ）であり、好ましくはＣｌ、４−トルエンスルホネートまたはメタンスルホネートである。

【0054】

本発明において、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこれらの混合物の存在下で行うことができる。

【0055】

本発明において、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応は、塩基の存在下で行うことができる。前記塩基は、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応を阻害しない限り、その種類が特に制限されず、無機塩基、有機塩基などを使用することができ、前記有機塩基は第３級アミンであり得る。たとえば、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、またはこれらの混合物であってもよい。

【0056】

本発明において、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはこれらの混合物、および塩基の存在下で行うことができる。

【0057】

本発明において、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応の際に、溶媒は、反応を阻害しない限り、その種類は特に制限されず、アセトニトリル、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物であってもよい。

【0058】

本発明において、化学式４で示される化合物と化学式５で示される化合物との反応は、約−２０℃乃至還流温度以下の温度で行うことができ、好ましくは約−２０℃〜約１２０℃の温度範囲で行うことができ、さらに好ましくは約２０℃〜約９０℃の温度範囲で行うことができる。

【0059】

本発明において、化学式６からアミンの保護基たるＸを離脱させ、化学式２またはその薬学的に許容される塩で表示される化合物が製造できる。すなわち、化学式６で示される化合物のアミン保護基Ｘを水素で置換することにより、化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が製造できる。

【0060】

本発明において、前記反応は、約−２０℃乃至還流温度以下の温度で行うことができ、好ましくは約−２０℃〜約９０℃の温度範囲、さらに好ましくは約０℃〜約５０℃の温度範囲で行うことができる。

【0061】

本発明において、前記化学式６からアミン保護基Ｘを離脱させる反応は、化学式６で示される化合物を酸と反応させて行うことができる。前記酸は、前記アミン保護基を効果的に離脱させることができる限り、その種類が特に制限されず、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アセチル、塩化トリメチルシリル、硫酸またはこれらの混合物であってもよい。

【0062】

前記化学式６で示される化合物と酸とを反応させて前記Ｘを離脱させる場合、溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコールまたはこれらの混合物であってもよい。

【0063】

例えば、前記Ｘがブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、前記酸／溶媒は、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩酸／酢酸エチル、塩酸／ジエチルエーテル、塩酸／ジクロロメタンまたは塩酸／メタノールであり得る。前記溶媒と前記酸との組み合わせを用いて、前記化学式６からブトキシカルボニルを離脱させ、前記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が製造できる。

【0064】

本発明において、前記化学式６からアミン保護基Ｘを離脱させる反応は、化学式６で示される化合物の水素化反応によって行うことができる。すなわち、化学式６で示される化合物を金属触媒の下で水素化反応させてアミン保護基たるＸを水素で置換することができる。

【0065】

例えば、前記Ｘがベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合は、パラジウム／カーボンの存在下で、化学式６で示される化合物の水素化反応を介してアミン保護基たるベンジルオキシカルボニルを水素で置換し、下記化学式２で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。

【0066】

本発明において、前記Ｘがベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、反応時の溶媒は、反応を阻害しない限り、その種類は特に制限されず、酢酸エチル、ジクロロメタン、Ｃ１〜Ｃ４のアルコールまたはこれらの混合物であってもよい。

【0067】

本発明において、化学式２で示される化合物の薬学的に許容される塩は、特にその種類が限定されず、その例は前述したとおりである。

【0068】

本発明において、化学式２で示される化合物の薬学的に許容される塩は、遊離塩基の塩を製造する一般な方法を適用して行うことができる。化学式２で示される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な溶媒中に、化学式２で示される化合物を酸と混合し、蒸発によって塩を生成するか、或いは貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて塩を沈殿させる方法で製造できる。例えば、化学式２で示される化合物と反応しない不活性溶媒中に、化学式２で示される化合物を添加して溶液または懸濁液を製造した後、所望の酸を添加し、減圧下で濃縮するか、或いは結晶化またはその他の標準となる化学的操作によって塩を生成することができる。一例として、化学式２の化合物で示される化合物をアセトンに溶解させ、シュウ酸を添加した後、室温で撹拌させることにより、化学式２で示される化合物のシュウ酸塩を製造することができる。

【0069】

本発明において、化学式５で示される化合物は、

【0070】

下記化学式７で示される化合物をアジド化合物と反応させ、化学式８で示される化合物を製造する段階と、

【0071】

前記化学式８で示される化合物のアジド基を環化する段階とを含む方法によって製造できる。

【0072】

［化学式７］

【0073】

【化9】

【0074】

［化学式８］

【0075】

【化10】

【0076】

前記化学式７および８において、
前記Ｙ_１およびＺは独立してＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＯＨ−である。
本発明において、Ｙ_１およびＺは、同じでも互いに異なってもよく、好ましくは、前記Ｙ_１はＣｌ−、ＯＨ−であり、前記ＺはＢｒである。

【0077】

本発明において、化学式５で示される化合物は、下記反応式３で示される反応によって製造できる。

【0078】

［反応式３］

【0079】

【化11】

【0080】

本発明において、化学式７で示される化合物がアジド化合物と反応し、化学式７で示されるハロゲン基のいずれか一つがアジド基で置換され、化学式８で示される化合物が製造できる。例えば、前記化学式７で示される化合物において、ＹがＣｌであり、ＺがＢｒまたはＩである場合、アジド化合物との反応の際に、化学式７で示される化合物のＢｒまたはＩがアジド基で置換され、化学式８で示される化合物が製造できる。或いは、前記化学式７で示される化合物においてＹ_１がＯＨであり、ＺがＢｒまたはＩである場合、アジド化合物との反応の際に、化学式７で示される化合物のＢｒまたはＩがアジド基で置換され、化学式８で示される化合物が製造できる。

【0081】

前記反応式３において、前記化学式７および８のＹ_１と化学式５のＹとは互いに同じでも異なってもよい。化学式７および８のＹ_１がＣｌ−、Ｂｒ−またはＩ−である場合、前記Ｙも同様にＣｌ−、Ｂｒ−またはＩ−であってもよい。化学式７および８のＹ_１がＯＨである場合、前記Ｙは４−トルエンスルホネート（トシラート、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ、ＯＴｓ）、またはメタンスルホネート（メシラート、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、ＯＭｓ）であり得る。
前記アジド化合物は、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムであり、好ましくはアジ化ナトリウムである。

【0082】

本発明において、化学式７で示される化合物がアジド化合物と反応するとき、溶媒は、反応を阻害しない限りその種類は特に制限されず、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物であってもよい。

【0083】

本発明において、化学式７で示される化合物がアジド化合物と反応するときの温度は、約−２０℃乃至還流温度以下の温度である。前記反応は、好ましくは約−２０℃〜約８０℃の温度範囲、さらに好ましくは約０℃〜約３０℃の温度範囲で行うことができる。

【0084】

本発明において、前記化学式８で示される化合物を環化する反応は、触媒の下で、前記化学式８で示される化合物をカーバイド化合物と反応させることにより行うことができる。

【0085】

前記触媒は、アスコルビン酸ナトリウムとヨウ化銅であってもよい。

【0086】

前記カーバイド化合物は炭化カルシウムであってもよい。

【0087】

本発明において、前記化学式８で示される化合物の環化反応の際に、溶媒は、反応を阻害しない限りその種類は特に制限されず、ジメチルスルホキシド、水、アセトニトリル、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物であってもよい。

【0088】

本発明において、前記化学式８で示される化合物の環化反応の際に、温度は約−２０℃乃至還流温度以下の温度であり、好ましくは約−２０℃〜約５０℃の温度範囲、さらに好ましくは約０℃〜約２０℃の温度範囲である。

【0089】

本発明において、前記化学式７および８のＹ_１と化学式５のＹとは互いに同じでも異なってもよい。

【0090】

化学式７および８のＹ_１がＣｌ−、Ｂｒ−またはＩ−である場合、前記Ｙも同様にＣｌ−、Ｂｒ−またはＩ−であってもよい。この場合、化学式８の環化反応によって前記化学式５の化合物が製造できる。

【0091】

化学式７および８のＹ_１がＯＨである場合、前記Ｙは４−トルエンスルホネート（トシラート、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ、ＯＴｓ）またはメタンスルホネート（メシラート、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、ＯＭｓ）であり得る。たとえば、前記Ｙ_１がＯＨである場合、化学式８で示される化合物から環化反応を介して、化学式５−１で示される化合物を製造し、前記化学式５−１で示される化合物の−ＯＨのＨを４−トルエンスルホニル（トシル、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２、−Ｔｓ）またはメタンスルホニル（メシル、ＣＨ_３ＳＯ_２、−Ｍｓ）で置換することにより、前記化学式５で示される化合物が製造できる。

【0092】

化学式［５−１］

【0093】

【化12】

【0094】

この場合、前記化学式５で示される化合物は、下記反応式３−１で示される反応によって製造できる。

【0095】

［反応式３−１］

【0096】

【化13】

【0097】

前記反応式３−１において、Ｙは４−トルエンスルホネート（トシラート、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ、ＯＴｓ）またはメタンスルホネート（メシラート、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、ＯＭｓ）であり得る。

【0098】

本発明の製造方法によれば、前記化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低価格の試薬を使用するにも拘わらず、従来の方法に比べて必要な工程段階を経て著しく減らすことができるため、コストを減少させることができる。これと共に、類縁物質の発生および残存を最小化することができるため、精製段階を最小化することができる。また、工程を単純化したにも拘わらず、化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が高い純度および収率で製造できる。

【0099】

本発明は、下記化学式６で示される化合物、下記化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0100】

［化学式６］

【0101】

【化14】

【0102】

［化学式２］

【0103】

【化15】

【0104】

前記化学式において、
Ｘは、アミン基を保護することが可能な作用基であれば特にその種類が制限されず、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル、または９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）であり得る。
化学式６で示される化合物、化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、化学式３で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の製造に中間体として使用できる。

【0105】

［化学式３］

【0106】

【化16】

【0107】

化学式６で示される化合物、化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を中間体として用いて、化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を製造すると、高い収率および純度で、化学式３で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることができる。

【0108】

また、類縁物質の発生を減少させて精製段階を最小化することができ、低価格の試薬を使用するにも拘わらず、行うべき反応段階を減少させることができて経済的であり、量産に適する。

【0109】

前記化学式６で示される化合物からアミン保護基Ｘを離脱させると、前記化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を製造することができる。前記反応についての詳細な内容は前述したとおりである。

【0110】

本発明において、薬学的に許容される塩は、特にその種類が制限されず、遊離酸を付加して製造された酸付加塩であり得る。前記塩の製造において、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩であり、前記遊離酸は無機酸または有機酸である。前記無機酸は塩酸、臭素酸、硫酸またはリン酸であり、前記有機酸はシュウ酸、アジピン酸、クエン酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、Ｌ−またはＤ−酒石酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸であり得る。好ましくは、前記酸は塩酸、シュウ酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−またはＤ−酒石酸、または酒石酸である。

【0111】

前記化学式６で示される化合物、前記化学式２で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、次のとおりである。
ｔｅｒｔ−ブチル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート；
ベンジル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンシュウ酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンアジピン酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンクエン酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＬ−酒石酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＤ−酒石酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンフマル酸塩；
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンマレイン酸塩。

【0112】

化学式６で示される化合物、化学式２で示される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、前述したとおりである。

【発明の効果】

【0113】

本発明に係る製造方法は、反応の際に収率および純度を向上させ、商業的に大量購入が
可能な化合物を用いて製造工程段階を減らすことにより、製造コストを節減することができて経済的であるので、量産に有用に適用できる。

【発明を実施するための形態】

【0114】

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明を限定するものではない。また、^１ＨＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＮＭＲ４００ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。

【0115】

＜実施例１＞１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（化学式５）の製造

【0116】

段階１．１−アジド−３−クロロプロパンの製造（化学式８）
反応部にジメチルスルホキシド１２６Ｌを投入した後、常温で３−ブロモ−１−クロロプロパノール１４ｋｇを加えた。アジ化ナトリウム５．８ｋｇを加え、ジメチルスルホキシド１４Ｌで反応部を洗浄した後、３時間撹拌して反応液を製造した。反応液に水５６０Ｌを加えた後、ジクロロメタ４２０Ｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（２５ｋｇ）を用いて脱水させ、減圧濃縮して１１．０４ｋｇの表題化合物を淡黄色オイルとして定量的に得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ３．６２（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）

【0117】

【化17】

【0118】

段階２．１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（化学式５）の製造
反応器にアセトニトリル９６Ｌと上水５３Ｌを投入した。常温で１−アジド−３−クロロプロパン１０．６ｋｇを加えた。ヨウ化銅８．５２ｋｇとアスコルビン酸ナトリウム８．８ｋｇを加えた後、２時間撹拌して反応液を製造した。反応液を０〜１０℃に冷却した後、炭化カルシウム９．７ｋｇを内部温度が２０℃超過とならないようにゆっくり投入し、珪藻土で濾過した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水２６６Ｌとチャコール（Ｃｈａｒｃｏａｌ）４．３ｋｇを投入した後、４時間撹拌して混合液を製造した。混合液を珪藻土で濾過した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水、濾過した。濾過液を減圧濃縮して８．８６ｋｇの表題化合物（収率６９％）を淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）

【0119】

【化18】

【0120】

＜実施例２＞３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（化学式５）の製造
段階１．３−アジドプロパン−１−オルの製造（化学式８）
反応部にジメチルスルホキシド１．３Ｌを投入した後、常温で３−ブロモ−１−プロパノール０．１４ｋｇを加えた。アジ化ナトリウム５８ｇを加え、ジメチルスルホキシド０．２Ｌで反応部を洗浄した後、３時間撹拌して反応液を製造した。反応液に水５．６Ｌを加えた後、ジクロロメタン４．２Ｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（０．５ｋｇ）を用いて脱水させ、減圧濃縮して０．１１ｋｇの表題化合物をオイルとして定量的に得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ， ２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）

【0121】

【化19】

【0122】

段階２．３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オル（化学式５）の製造
反応部にアセトニトリル３０３ｍＬと上水１９０ｍＬを投入した。常温で１−アジド−３−クロロプロパン３８ｇを加えた。ヨウ化銅３５．７ｇとアスコルビン酸ナトリウム３７．１ｇを加えた後、２時間撹拌して反応液を製造した。反応液を０〜１０℃に冷却した後、炭化カルシウム４８ｇを内部温度が２０℃超過とならないようにゆっくり投入し、反応液を珪藻土で濾過した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に水９５０ｍＬとチャコール１５ｇを投入した後、４時間撹拌して混合液を製造した。混合液を珪藻土で濾過した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水、濾過した。濾過液を減圧濃縮して１０ｇの表題化合物（収率２１％）を淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ， １Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）

【0123】

【化20】

【0124】

段階３．３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（化学式５）の製造
反応部にジクロロメタン５１ｍＬを投入した後、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オル５．１ｇを加えた。反応液を０〜１０℃に冷却した後、トリエチルアミン１１．３ｍＬを投入し、しかる後に、塩化メタンスルホン酸４．７ｍＬをゆっくり加えた。常温に昇温した後、２時間撹拌した。反応液に上水１０２ｍＬを投入し、ジクロロメタン２５５ｍＬを抽出した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に上水７５ｍＬ、チャコール２．０ｇを投入した後、２時間撹拌した。混合液を珪藻土で濾過し、ジクロロメタン１０２ｍＬで抽出した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水、濾過した。濾過液を減圧濃縮して４．０６ｇの表題化合物（収率５０％）を淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）

【0125】

【化21】

【0126】

＜実施例３＞３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（化学式５）の製造
反応部にジクロロメタン４９ｍＬを投入した後、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オル４．９ｇを加えた。反応液を０〜１０℃に冷却した後、トリエチルアミン１０．８ｍＬを投入し、塩化４−メチルベンゼンスルホン酸１１．０ｇを徐々に加えた。常温に昇温した後、２時間攪拌した。反応液に上水９８ｍＬを投入し、ジクロロメタン１４６ｍＬで抽出した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に上水７５ｍＬ、チャコール２．０ｇを投入した後、２時間攪拌して混合液を製造した。混合液を珪藻土で濾過し、ジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水、濾過した。濾過液を減圧濃縮して０．９７ｇの表題化合物（収率９％）をオイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）

【0127】

【化22】

【0128】

＜実施例４＞ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメートから［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンおよびその塩酸塩（化学式２）の製造

【0129】

段階１．ｔｅｒｔ−ブチル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメートの製造（化学式６）
２Ｌのフラスコにアセトニトリル１Ｌを加え、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート３５．２ｇを加えた。ヨウ化カリウム１９．１ｇ、炭酸カルシウム２２７．１ｇ、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール３５．９ｇを順次加えた後、７時間還流攪拌して反応液を製造した。反応液を常温に冷却した後、水１．４Ｌ、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で順次加えた。
ジクロロメタン１．５Ｌで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水、濾過した。有機層を減圧濃縮して表題化合物８８．０ｇ（収率定量的）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ＆ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）

【0130】

【化23】

【0131】

段階２．１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩(化学式２)の製造
ｔｅｒｔ−ブチル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート１６．５ｇをメタノール８３ｍＬに溶かした後、常温で７時間攪拌して反応液を製造した。反応液に２Ｎ塩酸ジエチルエーテル１２４ｍＬを加えた後、３０分間攪拌し、これを濾過、減圧乾燥して表題化合物１４．９ｇ（収率定量的）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）

【0132】

【化24】

【0133】

段階３．１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩５．０ｇを水５０ｍＬに溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて反応液のｐＨを約１０に調節した。反応液をジクロロメタン／２−プロパノール＝４／１（体積比）２５０ｍＬで抽出した後、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水、濾過した。有機層を減圧濃縮して表題化合物３．１ｇ（収率８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．１７〜１．３０（ｍ，３Ｈ）

【0134】

【化25】

【0135】

＜実施例５＞ベンジル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメートから［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン（化学式２）の製造

【0136】

段階１．ベンジル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメートの製造（化学式６）
ベンジル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート３００ｇをアセトニトリル９Ｌに溶かした後、ヨウ化カリウム２０１ｇ、炭酸カルシウム１６８０ｇ、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール２６４ｇを順次加えた後、１６時間還流攪拌して反応液を製造した。反応液を常温に冷却した後、水１２Ｌ、５％チオ硫酸ナトリウム溶液９Ｌを順次加えた。ジクロロメタン１５Ｌで抽出し、有機層に２Ｎ塩酸１．２Ｌ、水１２Ｌを加えた後、層分離を行った。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム１．８Ｌを加えた後、ジクロロメタン１２Ｌで抽出した。有機層をチャコール処理した後、濾過して減圧濃縮した。濃縮残渣にヘキサ６Ｌを加えて反応液を製造した。反応液を１６時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物２８５ｇ（収率６６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２６〜１．１７（ｍ，２Ｈ）

【0137】

【化26】

【0138】

段階２．１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン（化学式２）の製造
水素反応器にベンジル［［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート２７０ｇを投入した後、メタノール１．３５Ｌに溶かした。１０重量％のパラジウム／炭素（水５６重量％含有）６１ｇを反応器に投入し、水素圧力を１０バー（ｂａｒ）加えた後、５０℃で１８時間攪拌して反応液を製造した。反応液を常温に冷却した後、珪藻土を用いて濾過した。濾過液を減圧濃縮して表題化合物１６８．７ｇ（収率定量的）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．１７〜１．３０（ｍ，３Ｈ）

【0139】

【化27】

【0140】

＜実施例６＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンシュウ酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをアセトン１０ｍＬに溶かした溶液に、アセトン１０ｍＬにシュウ酸二水和物０．５７ｇを添加して得られた溶液をゆっくり加えることにより、反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．３０ｇ（収率９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．０９（ｍ，２Ｈ）

【0141】

＜実施例７＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール２０ｍＬにコハク酸０．５３ｇを添加して得られた溶液をゆっくり加えることにより、反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、０℃付近に冷却し、ジエチルエーテル６０ｍＬを加えた。１６時間さらに攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．４４ｇ（収率９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．０９（ｍ，２Ｈ）

【0142】

＜実施例８＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンアジピン酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール２０ｍＬにアジピン酸０．６５ｇを添加して得られた溶液をゆっくり加えることにより、反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、０℃付近に冷却し、ジエチルエーテル６０ｍＬを加えた。１６時間さらに攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．３９ｇ（収率８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），２．５２〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．１２（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１３〜１．０５（ｍ，２Ｈ）

【0143】

＜実施例９＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンクエン酸塩（化学式８）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをアセトン１０ｍＬに溶かした溶液に、クエン酸０．９４ｇを添加して得られた溶液をゆっくり加えることにより、反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．５９ｇ（収率８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．５６〜２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９〜２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ），１．５２〜１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２〜１．１４（ｍ，２Ｈ）

【0144】

＜実施例１０＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＬ−酒石酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール１０ｍＬにＬ−酒石酸０．６７ｇを加えて得られた溶液をゆっくり加えた後、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．６４ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．００〜１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．１３（ｍ，２Ｈ）

【0145】

＜実施例１１＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＤ−酒石酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール１０ｍＬにＤ−酒石酸０．６７ｇを加えて得られた溶液をゆっくり加えた後、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．６５ｇ（収率９９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．９９〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．１２（ｍ，２Ｈ）

【0146】

＜実施例１２＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンフマル酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール１０ｍＬにフマル酸０．５２ｇを加えて得られた溶液をゆっくり加えた後、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物１．４９ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．９９〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．１１（ｍ，２Ｈ）

【0147】

＜実施例１３＞１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンマレイン酸塩（化学式２）の製造
１−［｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かした溶液に、エタノール１０ｍＬにマレイン酸０．５２ｇを加えて得られた溶液をゆっくり加えた後、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて反応液を製造した。反応液を４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過、乾燥して表題化合物０．９６ｇ（収率６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｂｓ，２Ｈ），２．７４（ｂｓ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．１１（ｍ，２Ｈ）

【0148】

＜実施例１４＞Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−イル）プロピル｝ピペリジン−4−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．０ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１．１４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．８０ｇを順次加えた後、３．５時間攪拌させた。ジイソプロピルエチルアミン３．２１ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．３３ｇを順次加えた後、５分間攪拌させて反応液を製造し、反応液を常温に昇温した。反応液を１４時間さらに攪拌させた後、水４０ｍＬを入れ、５分間攪拌させた後、有機層を分離した。水層にジクロロメタン２０ｍＬを加えた後、有機層を再抽出した。有機層を集め、水３０ｍＬ、１Ｎ塩酸１５ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍＬを加えた後、１４時間攪拌させた。生成された固体を濾過した後、水で洗浄し、１９〜２２℃で６時間減圧乾燥して表題化合物１．６８ｇ（収率８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0149】

【化28】

【0150】

＜実施例１５＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かした後、０〜５℃に冷却した。溶液にジイソプロピルエチルアミン０．７６ｇ、クロロギ酸エチル０．６４ｇを順次加えた後、１時間攪拌させた。ジイソプロピルエチルアミン２．５６ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．３３ｇを順次加えた後、３．５分間攪拌させて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流させた。反応液を４時間さらに攪拌させた後、水４０ｍＬを入れ、５分間攪拌させた後、有機層を分離した。水層にジクロロメタン２０ｍＬを加えた後、有機層を再抽出した。有機層を集め、水３０ｍＬ、１Ｎ塩酸１５ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍＬを加えた後、１１時間攪拌させた。生成された固体を濾過した後、水で洗浄し、１９〜２２℃で２４時間減圧乾燥して表題化合物１．２８ｇ（収率６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0151】

＜実施例１６＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．０ｇを２０℃でジクロロメタン５０ｍＬに溶解させた。溶液にカルボニルジイミダゾール０．９６ｇを加えた後、同一の温度で２．５時間攪拌させた。イソプロピルアミン２．５６ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン１．３３ｇを順次加えた後、３．５時間攪拌させて反応液を製造し、反応液を４０℃に昇温した。反応液を７時間さらに攪拌させた後、２０℃に冷却した。水４０ｍＬを入れ、５分間攪拌させた後、有機層を分離した。水層にジクロロメタン２０ｍＬを加えた後、有機層を再抽出した。有機層を集め、水３０ｍＬ、１Ｎ塩酸１５ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍＬを加えた後、１５時間攪拌させた。生成された固体を濾過した後、水で洗浄し、１９〜２２℃で２４時間減圧乾燥して表題化合物１．９０ｇ（収率９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0152】

＜実施例１７＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン０．２７ｇを順次加えて反応液を製造した後、反応液を２０℃に昇温した。１４時間攪拌させた後、水１０ｍＬを入れ、５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥して表題化合物０．４１ｇ（収率定量的）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0153】

＜実施例１８＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩０．３１ｇを順次加えて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流攪拌させた。４時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥して表題化合物０．３９ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0154】

＜実施例１９＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンシュウ酸塩０．３７を順次加えて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流攪拌させた。４時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥して表題化合物０．３６ｇ（収率９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0155】

＜実施例２０＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンクエン酸塩０．４９を順次加えて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流攪拌させた。１４時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、固体を得て１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥することにより、表題化合物０．３５ｇ（収率８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0156】

＜実施例２１＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩０．４１ｇを順次加えて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流攪拌させた。１４時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥して表題化合物０．３６ｇ（収率９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0157】

＜実施例２２＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン０．１２ｇ、クロロギ酸イソブチル０．１６ｇを順次加えた後、３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＬ−酒石酸塩０．４４ｇを順次加えて反応液を製造した後、反応液を昇温して還流攪拌させた。１４時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬを加えた後、ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１８時間減圧乾燥して表題化合物０．４０ｇ（収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．０８δ（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0158】

＜実施例２３＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬを溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で４時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン０．２７ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させる。２１時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加え、ｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．４１ｇ（収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0159】

＜実施例２４＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で４時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩０．３１ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。１８時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．３９ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0160】

＜実施例２５＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で４時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンシュウ酸塩０．３７ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。２１時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．２５ｇ（収率６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0161】

＜実施例２６＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンクエン酸塩０．４９ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。１６時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．３９ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0162】

＜実施例２７＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩０．４１ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。１６時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．３９ｇ（収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0163】

＜実施例２８＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンＬ−酒石酸塩０．４４ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。１６時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．３５ｇ（収率８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0164】

＜実施例２９＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式３）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．２０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした。前記溶液にカルボニルジイミダゾール０．１９ｇを加えた後、１９〜２２℃で３時間攪拌させた。トリエチルアミン０．２０ｇと［１−｛３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メタンアミンコハク酸塩０．４１ｇを順次加えた後、昇温して還流攪拌させた。６時間攪拌させ、水１０ｍＬを入れて５分間攪拌させた後、層分離した。水層にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。集めた有機層に水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸４ｍＬを加えて水層を抽出した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム約４ｍＬを加えてｐＨを１０程度に合わせた。ジクロロメタン８ｍＬと２−プロパノール２ｍＬとの混合溶媒で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ジクロロメタン１０ｍＬで洗浄した。濾過された有機溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた固体を１９〜２２℃で１７時間減圧乾燥して表題化合物０．３７ｇ（収率９２．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0165】

＜実施例３０＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩（化学式３）の製造
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド２．７ｇをエタノール１３．５ｍＬとメチルエチルケトン２７ｍＬに溶かした後、２Ｎ−塩酸ジエチルエーテル溶液４．９８ｍＬをゆっくり加えた。常温で４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過し、メチルエチルケトン１３．５ｍＬで洗浄した後、１８時間減圧乾燥して表題化合物２．６９ｇ（収率９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９ａｎｄ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）

【0166】

＜実施例３１＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩（化学式３）の製造
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド２．７ｇをエタノール１３．５ｍＬとメチルエチルケトン２７ｍＬに溶かした後、濃い塩酸（３５％）０．８３ｍＬを加え、４時間攪拌させた。生成された固体を濾過し、メチルエチルケトン１３．５ｍＬで洗浄した後、１８時間減圧乾燥した。乾燥した固体に２−プロパノール２５ｍＬを入れた後、４時間還流させた。固体を濾過した後、２−プロパノール１４ｍＬで洗浄した後、１７時間減圧乾燥して表題化合物２．４９ｇ（収率８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９ａｎｄ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）

【0167】

＜実施例３２＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩（化学式３）の製造
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド３．０ｇを２−プロパノール３５ｍＬに溶かした後、濃い塩酸（３５％）０．９２ｍＬを加え、４時間攪拌させて反応液を製造した後、反応液を０℃に冷却した。１時間さらに攪拌させた後、生成された固体を濾過した。２−プロパノール１５ｍＬで洗浄した後、１６時間減圧乾燥して表題化合物３．０８ｇ（収率９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９ａｎｄ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）

【0168】

＜実施例３３＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩（化学式３）の製造
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド３．０ｇをエタノール４５ｍＬに溶かした後、濃い塩酸（３５％）０．９２ｍＬを加え、４時間攪拌させた後、生成された固体を濾過した。エタノール１５ｍＬで洗浄した後、１５時間減圧乾燥して表題化合物２．０２ｇ（収率６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９ａｎｄ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）

【0169】

＜実施例３４＞
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩（化学式３）の製造
Ｎ−［［１−｛３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル｝ピペリジン−４−イル］メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド３．０ｇをメタノール１５ｍＬに溶かした後、濃い塩酸（３５％）０．９２ｍＬを加え、１時間攪拌させた。反応液にｔ−ブチルメチルエーテル１５ｍＬを加えた後、２．５時間さらに攪拌させた。生成された固体を濾過した後、ｔ−ブチルメチルエーテル１５ｍＬで洗浄し、エタノール３０ｍＬに入れた後、４時間還流させた。固体を濾過し、エタノール１５ｍＬで洗浄した後、１７時間減圧乾燥して表題化合物２．４８ｇ（収率７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９ａｎｄ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）

【産業上の利用可能性】

【0170】

本発明に係る製造方法は、反応の際に収率および純度を向上させ、商業的に大量購入が可能な化合物を用いて製造工程段階を減らすことにより、製造コストを節減することができて経済的であるので、量産に有用に適用できる。