特許 6392382 ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体調節因子としての２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル−３−フェニル尿素誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6392382

(24)【登録日】2018年8月31日

(45)【発行日】2018年9月19日

(54)【発明の名称】ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体調節因子としての２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル−３−フェニル尿素誘導体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4166 20060101AFI20180910BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180910BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4166

   A61K31/4178

   A61K31/4184

   A61K31/4745

   A61K31/4439

   A61K31/675

   A61P43/00 111

【請求項の数】1

【外国語出願】

【全頁数】121

(21)【出願番号】特願2017-4062(P2017-4062)

(22)【出願日】2017年1月13日

(62)【分割の表示】特願2014-541358(P2014-541358)の分割

【原出願日】2012年11月10日

(65)【公開番号】特開2017-66164(P2017-66164A)

(43)【公開日】2017年4月6日

【審査請求日】2017年2月13日

(31)【優先権主張番号】61/558,080

(32)【優先日】2011年11月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591018268

【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】ベアード リチャード エル

(72)【発明者】

【氏名】ヴーリーゴンダ ビドゥヤサガー

(72)【発明者】

【氏名】ヴー トーン

(72)【発明者】

【氏名】ドネッロ ジョン イー

(72)【発明者】

【氏名】ヴィスワナス ヴィーナ

(72)【発明者】

【氏名】ガースト マイケル イー

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６０７８０７５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／１２２９５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１５４１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５２８４２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０２９２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２００６年，Vol.16，pp.3713-3718

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉの化合物、その鏡像体、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を含み、且つ薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含んでいてもよい、医薬組成物：

【化1】

式Ｉ
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ²が、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ³が、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、置換されていてもよい複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員環を形成し、
Ｒ⁴が、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、

【化2】

置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、置換されていてもよい複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式の炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ⁵が、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、置換されていてもよい複素環であるか、またはＲ⁴と一緒になって、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式の炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ³と一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員環を形成し、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁰が、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、またはＯＨであり、
Ｒ¹¹が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹²が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹³が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁴が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、またはＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁵が、水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁶が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、（Ｃ_1-8アルキル）、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、
Ｒ¹⁷が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
アルキルは、当該アルキル基の１個のメチレン（−ＣＨ₂−）基が酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、サルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ_3-8シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置き換えられていてもよく、
但し、式Ｉの化合物は以下の構造：

【化3】

を有しない。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１１月１０日出願の米国仮特許出願第６１／５５８，０８０号の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、新規の２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル−３−フェニル尿素誘導体、それらを調製するプロセス、それらを含有する医薬組成物、およびそれらのＮ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体の調節因子のような医薬品としての使用に関する。本発明は、具体的には、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体調節に関連した障害を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｎ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）としても知られているＮ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体は、単球および好中球等の炎症細胞、ならびにＴ細胞上で発現されるＧタンパク質共役受容体であり、炎症中の白血球輸送および人体病理学において重要な役割を果たすことが示されている。ＦＰＲＬ−１は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン変異体ｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドヒト抗炎症性エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）、およびグルココルチコイド調節タンパク質アネキシンＡ１を含む多数の外因性および内因性リガンドに応答する非常に乱雑な受容体である。ＦＰＲＬ−１は、多くの系においてＬＸＡ４の抗炎症作用を形質導入するが、ＳＡＡ等のペプチドの炎症促進性シグナル伝達カスケードの媒介もまたし得る。２つの反対の作用を媒介する受容体の能力は、異なるアゴニストによって使用される異なる受容体ドメインの結果であると提議されている（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍａｒｃ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １７（２００６）５０１−５１９）。

【0004】

ＬＸＡ４またはその類似体およびアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲＬ−１の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮ）および好酸球遊走の阻害を伴う炎症の活性分解を促進することによって抗炎症活性をもたらし、かつ単球移動も刺激して非催炎性様式で炎症部位からのアポトーシス細胞のクリアランスを可能にすることが示されている。加えて、ＦＰＲＬ−１は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞毒性を阻害し、かつ炎症シグナルを損傷する組織の下方制御にさらに貢献するＴ細胞の活性化を促進することを示している。ＦＰＲＬ−１／ＬＸＡ４相互作用は、虚血再かん流、血管新生、皮膚炎症、化学療法誘発脱毛症、眼の炎症、例えば、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎、角膜創治癒、再上皮形成等の実験モデルにおいて有益であることを示している。したがって、ＦＰＲＬ−１は、過剰な炎症反応を伴う疾患における新たな治療薬の開発に重要な新規の分解を促進する（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ）分子標的の代表である。

【発明の概要】

【0005】

我々は、強力および選択的なＦＰＲＬ−１調節因子である一群の新規の化合物を見い出した。したがって、本明細書に記載の化合物は、ＦＰＲＬ−１受容体の調節に関連した多種多様の障害の治療に有用である。「調節因子」という用語は、本明細書で使用されるとき、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。

【0006】

本発明は、ＦＰＲＬ−１受容体の生物学的活性を有する式Ｉの化合物を説明する。したがって、本発明に従う化合物は、医学分野、例えば、ＦＰＲＬ−１調節によって緩和される疾患および状態を有するヒトの治療において有用である。

【0007】

一態様において、本発明は、式Ｉ

【0008】

【化1】

【0009】

を有する化合物、またはその幾何学的異性体、鏡像体、ジアステレオ異性体、双性イオン、水和物、溶媒和物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を提供し、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成し、
Ｒ⁴が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0010】

【化2】

【0011】

任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５〜１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁴と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５〜１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ³と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成し、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶であり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁰が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、またはＯＨであり、
Ｒ¹¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹²が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹³が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁴が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、またはＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁶が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、（Ｃ_1-8アルキル）、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0012】

【化3】

【0013】

を有しないことを条件とする。

【0014】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＳＲ¹⁵、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0015】

【化4】

【0016】

を有しないことを条件とする。

【0017】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＳＲ¹⁵、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、

【0018】

【化5】

【0019】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0020】

【化6】

【0021】

を有しないことを条件とする。

【0022】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素であり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、

【0023】

【化7】

【0024】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたは任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0025】

【化8】

【0026】

を有しないことを条件とする。

【0027】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＳＲ¹⁵、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0028】

【化9】

【0029】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0030】

【化10】

【0031】

を有しないことを条件とする。

【0032】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＳＲ¹⁵、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、

【0033】

【化11】

【0034】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0035】

【化12】

【0036】

を有しないことを条件とする。

【0037】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＳＲ¹⁵、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素であり、
Ｒ⁴が、

【0038】

【化13】

【0039】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0040】

【化14】

【0041】

を有しないことを条件とする。

【0042】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルまたはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0043】

【化15】

【0044】

を有しないことを条件とする。

【0045】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0046】

【化16】

【0047】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0048】

【化17】

【0049】

を有しないことを条件とする。

【0050】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素であり、
Ｒ⁴が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ⁷が、水素であり、
Ｒ⁸が、水素であり、
Ｒ⁹が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であるが、但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0051】

【化18】

【0052】

を有しないことを条件とする。

【0053】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、Ｒ⁵と一緒になって、任意に置換される５または６員環を形成し、
Ｒ⁴が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁵が、Ｒ³と一緒になって、任意に置換される５または６員環を形成し、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）である。

【0054】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換された複素環であり、
Ｒ⁴が、Ｒ⁵と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ⁵が、Ｒ⁴と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であるが、但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0055】

【化19】

【0056】

を有しないことを条件とする。

【0057】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0058】

【化20】

【0059】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0060】

【化21】

【0061】

を有しないことを条件とする。

【0062】

別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²が、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＳＲ¹⁵、ＣＦ₃、ＯＲ⁹、またはＣＮであり、
Ｒ³が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、または任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ⁴が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0063】

【化22】

【0064】

であり、
Ｒ⁵が、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁶が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁷が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁸が、ハロゲン、水素、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁵が、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）であり、
Ｒ¹⁷が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁸が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ¹⁹が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²⁰が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
Ｒ²¹が、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であるが、
但し、式Ｉの化合物が以下の構造：

【0065】

【化23】

【0066】

を有しないことを条件とする。

【0067】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指定されない限り、直線もしくは分岐部分またはそれらの組み合わせを有し、かつ１から８個の炭素原子を含有する飽和の一価または二価炭化水素部分を指す。このアルキルの１個のメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、サルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ_3-8シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換され得る。アルキル基は、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、任意に置換されたアリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、ホスホネート基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、エステル基、エーテル基、ケトン基、スルホンアミド基によって置換され得る。

【0068】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、飽和環状炭化水素に由来する３から８個の炭素原子の一価または二価基を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。このシクロアルキルの１個のメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、サルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ_3-8シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換され得る。シクロアルキルは、独立して、ハロゲン原子、スルホニル（Ｃ_1-8アルキル）基、スルホキシド（Ｃ_1-8アルキル）基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＨ、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、アミド基、エステル基、エーテル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、またはヒドロキシル基によって置換され得る。

【0069】

「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルに由来する３から８個の炭素原子の一価または二価基を指す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。このシクロアルケニルの１個のメチレン（−ＣＨ₂−）基は、二価Ｃ_3-8シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換され得る。シクロアルケニル基は、独立して、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミド基、エステル基、エーテル基、アミノ基、アリール基、スルホンアミド基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換され得る。

【0070】

「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を指す。

【0071】

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有する飽和アルキルに由来する２から６個の炭素原子を有する一価または二価炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_2-6アルケニルは、ＥまたはＺ配置であり得る。アルケニル基は、上で定義されるアルキル基またはハロゲン原子によって置換され得る。

【0072】

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を有する飽和アルキルに由来する２から６個の炭素原子を有する一価または二価炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基は、上で定義されるアルキル基またはハロゲン原子によって置換され得る。

【0073】

「複素環」という用語は、本明細書で使用されるとき、芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和であり得る３から１０員環を指し、酸素、窒素、硫黄、またはこれらのうちの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、炭素環式環構造を中断する。複素環式環はＣ＝Ｏによって中断され得、ＳおよびＮヘテロ原子は酸化し得る。複素環は、単環式またはは多環式であり得る。複素環式環部分は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、アミド基、エステル基、エーテル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、またはヒドロキシル基によって置換され得る。

【0074】

「アリール」という用語は、本明細書で使用されるとき、１個の水素を除去することによって６から１０個の炭素原子を含有する環から成る芳香族炭化水素に由来する有機部分を指す。アリールは、単環式または多環式であり得る。１個以上の水素原子は、独立して、ハロゲン原子、スルホニル（Ｃ_1-6アルキル）基、スルホキシド（Ｃ_1-6アルキル）基、スルホンアミド基、カルボン酸基、Ｃ_1-6アルキルカルボキシレート（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＨ、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、エーテル基、ケトン基、アルデヒド基、スルホンアミド基、アルキルアミノ基、エステル基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、またはヒドロキシル基によって置換され得る。

【0075】

「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＯＨ」基を表す。

【0076】

「カルボニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）−」基を表す。

【0077】

「アルデヒド」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」基を表す。

【0078】

「ケトン」という用語は、本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ^x基を表し、式中、Ｒ^xは、上で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。

【0079】

「エーテル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式−（Ｏ）Ｒ^x基を表し、式中、Ｒ^xは、上で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。

【0080】

「アミン」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＮＲ^xＲ^y」基を表し、式中、Ｒ^xは、上で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり、Ｒ^yは、上で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。

【0081】

「カルボキシル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」基を表す。

【0082】

「スルホニル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＳＯ₂^-」基を表す。

【0083】

「硫酸塩」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−」基を表す。

【0084】

「スルホン酸塩」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−基を表す。

【0085】

「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」基を表す。

【0086】

「エステル」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^x」基を表し、式中、Ｒ^xは、上で定義されるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。

【0087】

「ニトロ」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＮＯ₂」基を表す。

【0088】

「シアノ」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＣＮ」基を表す。

【0089】

「アミド」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^xＲ^y」基を表し、式中、Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、上で定義される水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。

【0090】

「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^xＲ^y」基を表し、式中、Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、上で定義される水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。

【0091】

「スルホキシド」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｓ（Ｏ）−」基を表す。

【0092】

「ホスホン酸」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」基を表す。

【0093】

「ホスホン酸塩」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）」または「−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）（ＯＣ_1-8アルキル）」基を表す。

【0094】

「リン酸」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂」基を表す。

【0095】

「スルホン酸」という用語は、本明細書で使用されるとき、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ」基を表す。

【0096】

式「Ｈ」は、本明細書で使用されるとき、水素原子を表す。

【0097】

式「Ｏ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を表す。

【0098】

式「Ｎ」は、本明細書で使用されるとき、窒素原子を表す。

【0099】

式「Ｓ」は、本明細書で使用されるとき、硫黄原子を表す。

【0100】

通常、Ｒ¹は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ¹は、ハロゲンまたは水素である。より好ましくは、Ｒ¹は、水素またはフッ素である。

【0101】

通常、Ｒ²は、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ²は、ハロゲン、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、ＣＮまたはＳＲ¹⁵である。より好ましくは、Ｒ²は、塩素、臭素、メトキシ、ＣＦ₃、メチル、エチル、シアノ、チオメチルである。

【0102】

通常、Ｒ³は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成する。好ましくは、Ｒ³は、水素であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成する。より好ましくは、Ｒ³は、水素であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される６員環を形成する。

【0103】

通常、Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、

【0104】

【化24】

【0105】

任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する。好ましくは、Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキルであるか、またはＲ⁵と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する。

【0106】

より好ましくは、Ｒ⁴は、メチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、イソブチル、

【0107】

【化25】

【0108】

であるか、またはＲ⁵と一緒になって、飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式環を形成する。最も好ましくは、Ｒ⁴は、メチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、イソブチル、

【0109】

【化26】

【0110】

であるか、またはＲ⁵と一緒になって、スピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル飽和単環式炭素環または部分的に不飽和の８もしくは１０員のスピロ多環式環、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンを形成する。

【0111】

通常、Ｒ⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁴と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ³と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成する。好ましくは、Ｒ⁵は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環であるか、またはＲ⁴と一緒になって、任意に置換される飽和もしくは不飽和の５から１０員のスピロ単環式もしくは多環式炭素環式もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ³と一緒になって、任意に置換される５もしくは６員環を形成する。

【0112】

より好ましくは、Ｒ⁵は、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、任意に置換されたフェニルで置換されたエチル、任意に置換されたフランで置換されたエチル、任意に置換されたチオフェンで置換されたエチル、任意に置換されたインドール、シクロプロピルであるか、またはＲ⁴と一緒になって、スピロシクロペニルまたはシクロヘキシル飽和単環式炭素環または部分的に不飽和の８もしくは１０員スピロ多環式環、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンもしくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを形成するか、または任意に置換される６員環を形成する。

【0113】

通常、Ｒ⁶は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ⁶は、ハロゲンまたは水素である。より好ましくは、Ｒ⁶は、フッ素または水素である。

【0114】

通常、Ｒ⁷は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ⁷は、水素である。

【0115】

通常、Ｒ⁸は、ハロゲン、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＮＯ₂、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＮ、ＳＲ¹⁵、またはＳＯ₂Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ⁸は、水素である。

【0116】

通常、Ｒ⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。好ましくは、Ｒ⁹は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。より好ましくは、Ｒ⁹は、メチルである。

【0117】

通常、Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、またはＯＨである。

【0118】

通常、Ｒ¹¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

【0119】

通常、Ｒ¹²は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

【0120】

通常、Ｒ¹³は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

【0121】

通常、Ｒ¹⁴は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、またはＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）である。

【0122】

通常、Ｒ¹⁵は、水素、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、またはＯ（Ｃ_1-8アルキル）である。

【0123】

通常、Ｒ¹⁶は、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、（Ｃ_1-8アルキル）、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²である。

【0124】

通常、Ｒ¹⁷は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。
好ましくは、Ｒ¹⁷は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0125】

通常、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。
好ましくは、Ｒ¹⁸は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_n−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮＨ₂）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ₂）_n−（ＳＯ₃Ｈ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯ Ｃ_1-8アルキル）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＯＨ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＨ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ₂）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n−（ＳＯ₃Ｈ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＯＨ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ₂）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n−（ＳＯ₃Ｈ）である。
より好ましくは、Ｒ¹⁸は、水素、−（ＣＨ₂）₂（ＯＨ）、−（ＣＨ₂）（ＣＯＯｔＢｕ）、−（ＣＨ₂）（ＣＯＮＨ₂）、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）（ＣＯＯＨ）、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）（ＣＯＯｔＢｕ）、−（ＣＨ₂）Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）₂、−（ＣＨ₂）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、−（ＣＨ₂）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、−（ＣＨ₂）₂（ＣＯＯｔＢｕ）、−（ＣＨ₂）₂（ＣＯＮＨ₂）、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）（ＣＨ₂）（ＣＯＯＨ）、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）（ＣＨ₂）（ＣＯＯｔＢｕ）、−（ＣＨ₂）₂Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）₂、−（ＣＨ₂）₂Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、または（ＣＨ₂）₂Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）である。

【0126】

通常、Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-8アルキル）、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。
好ましくは、Ｒ¹⁹は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_n−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮＨ₂）、−（ＣＨ₂）_n−（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ₂）_n−（ＳＯ₃Ｈ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯ Ｃ_1-8アルキル）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＯＨ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＨ）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ₂）、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（Ｃ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））_n−（ＳＯ₃Ｈ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＯＨ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＣ_1-8アルキル）₂、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_nＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ_1-8アルキル）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮＨ₂）、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n（ＣＯＮ（Ｃ_1-8アルキル）（Ｃ_1-8アルキル））、−（ＣＨ（Ｃ_1-8アルキル））_n−（ＳＯ₃Ｈ）である。
好ましくは、Ｒ¹⁹は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0127】

通常、Ｒ²⁰は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。好ましくは、Ｒ²⁰は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0128】

通常、Ｒ²¹は、水素、任意に置換されたＣ_6-10アリール、または任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。好ましくは、Ｒ²¹は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0129】

通常、ｎは、１、２、３、４、または５である。好ましくは、ｎは、１、２、または３である。最も好ましくは、ｎは、１または２である。

【0130】

通常、ｍは、１、２、３、４、または５である。好ましくは、ｍは、１、２、または３である。最も好ましくは、ｍは、１または２である。

【0131】

本発明の化合物は、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−エチルフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−シアノフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−メチルフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）尿素、
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１０，１０ａ−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−２（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１０，１０ａ−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−２（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（フェノキシメチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジオキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４．２’ナフタレン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジオキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４．２’ナフタレン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（フェノキシメチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（フェネチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−２，５−ジオキソ−４−（フェネチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−イソブチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−イソブチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−クロロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−フラン−２−イル）エチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−フラン−２−イル）エチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−フルオロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−フルオロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（３−フルオロフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−チオフェン−２−イル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−チオフェン−２−イル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−４−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−イソプロピル−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−イソプロピル−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロピル−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
４−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル、
２−（１−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸エチル、
２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸エチル、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［４−（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジシクロプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−［２，５−ジオキソ−４，４−ジ（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］尿素、
３−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］プロピオン酸エチル、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）尿素、
（−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素、
（＋）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素、
（＋）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
（−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素、
４−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル、
２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸、
２−（１−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸、
３−［１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジオキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル］プロピオン酸、
３−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）プロピオン酸、
２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）ホスホン酸ジエチル、
２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
（（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）ホスホン酸ジイソプロピル、
（（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）メチル）ホスホン酸水素エチル、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）酢酸、
３−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）プロピオン酸、
２−（１−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）２−メチルプロピオン酸、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミドである。

【0132】

いくつかの式Ｉの化合物およびいくつかのそれらの中間体は、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１−１３に記載の規則に従って使用される。

【0133】

「薬剤的に許容される塩」という用語は、上で特定される化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性効果をほとんどまたは全く示さない塩または複合体を指す。本発明に従う「薬剤的に許容される塩」は、式Ｉの化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性塩基性または酸性塩形態を含む。

【0134】

塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等の適切な酸で処理することによって得られ得る（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

【0135】

その酸形態で生じる式Ｉの化合物の塩基付加塩形態は、その酸を無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等、または有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン等の適切な塩基で処理することによって得られ得る（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

【0136】

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態であり得る。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等が含まれる。

【0137】

本発明に関して、１つの化合物または複数の化合物への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能性のある異性体形態それぞれの化合物およびそれらの混合物を包含するよう意図される。

【0138】

本発明に従う化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上の式に明確に示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれるよう意図される。

【0139】

Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体を伴う成分が存在すると見られる状態の治療または予防で用いる本発明の化合物が示される。

【0140】

別の実施形態では、薬剤的に許容される担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0141】

本発明のさらなる実施形態において、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体の調節に関連した障害を治療するための方法が提供される。

【0142】

そのような方法は、例えば、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって行われ得る。

【0143】

Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体調節因子は、湿性および乾性加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後部を冒すアレルギー性眼疾患および状態、例えば、非滲出性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑症および網膜変性；感染性角膜炎、ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、および脈絡膜炎、例えば、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞疾患、網膜中心静脈閉塞症、類嚢胞黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、糖衣状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールズ病；外傷性／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーによって引き起こされる状態、光線力学療法によって引き起こされる状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子網膜症および網膜上膜、ならびに増殖性糖尿病網膜症；感染障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連した網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連した脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連したブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、およびハエ蛆症；遺伝的障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連した全身性障害、先天性定常夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー、ならびに弾性線維性偽性黄色腫；網膜裂傷／裂孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、および巨大網膜裂傷；腫瘍、例えば、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の組み合わせ過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ系腫瘍；ならびに眼の後部を冒す種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ介在性レトロウイルス感染、冠動脈疾患を含む心臓血管障害、神経炎症、神経学的障害、疼痛性および免疫学的障害、喘息、アレルギー性障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、紫外線による老化、光老化リウマチ性関節炎および関連炎症障害、脱毛症、緑内障、静脈枝閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意の他の変性疾患を含むが、これらに限定されない眼の炎症性疾患の治療に有用である（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２７（２０１０）１７５−１８８）。

【0144】

これらの化合物は、眼炎症性疾患：湿性および乾性加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後部を冒すアレルギー性眼疾患および状態、例えば、非滲出性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑症および網膜変性；感染性角膜炎、ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、および脈絡膜炎、例えば、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞疾患、網膜中心静脈閉塞症、類嚢胞黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、糖衣状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールズ病；外傷性／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーによって引き起こされる状態、光線力学療法によって引き起こされる状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子網膜症および網膜上膜、ならびに増殖性糖尿病網膜症；感染障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連した網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連した脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連したブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、およびハエ蛆症；遺伝的障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連した全身性障害、先天性定常夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー、ならびに弾性線維性偽性黄色腫；網膜裂傷／裂孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、および巨大網膜裂傷；腫瘍、例えば、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の組み合わせ過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ系腫瘍；ならびに眼の後部を冒す種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ介在性レトロウイルス感染、冠動脈疾患を含む心臓血管障害、神経炎症、神経学的障害、疼痛性および免疫学的障害、喘息、アレルギー性障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、紫外線による老化、リウマチ性関節炎および関連炎症障害、脱毛症、緑内障、静脈枝閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意の他の変性疾患の治療を含むが、これらに限定されないＮ−ホルミルペプチド受容体様１受容体調節によって緩和される一連の状態および疾患を有するヒトを含む哺乳動物の治療に有用である。

【0145】

本発明のさらに別の実施形態において、ＦＰＲＬ−１受容体の調節に関連した障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはそれらの任意の組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、および個々の異性体、鏡像体、およびジアステレオマーを投与することによって行われ得る。

【0146】

本発明は、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、眼の後部を冒すアレルギー性眼疾患および状態、例えば、非滲出性加齢性黄斑変性症、滲出性加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑症および網膜変性；感染性角膜炎、ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、および脈絡膜炎、例えば、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患、例えば、網膜動脈閉塞疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、糖衣状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールズ病；外傷性／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーによって引き起こされる状態、光線力学療法によって引き起こされる状態、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症；増殖性障害、例えば、増殖性硝子網膜症および網膜上膜、ならびに増殖性糖尿病網膜症；感染障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連した網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連した脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連したブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、およびハエ蛆症；遺伝的障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連した全身性障害、先天性定常夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー、ならびに弾性線維性偽性黄色腫；網膜裂傷／裂孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、および巨大網膜裂傷；腫瘍、例えば、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の組み合わせ過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ系腫瘍；ならびに眼の後部を冒す種々の他の疾患、例えば、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎、全身性炎症性疾患、例えば、脳卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ介在性レトロウイルス感染、冠動脈疾患を含む心臓血管障害、神経炎症、神経学的障害、疼痛性および免疫学的障害、喘息、アレルギー性障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、紫外線による老化、リウマチ性関節炎および関連炎症障害、脱毛症、緑内障、静脈枝閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意の他の変性疾患を含むが、これらに限定されない眼の炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用に関する。

【0147】

任意の所与の患者に投与される化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身の健康状態、その状態の原因、ならびに投与経路等の関連状況を考慮して医師によって決定される。

【0148】

患者に、錠剤、液剤、カプセル剤、粉末等の任意の許容できる形態で化合物を経口投与するか、あるいは特に患者が吐き気に苦しむ場合、他の経路が望ましくあり得るか、または必要であり得る。そのような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介する経路、髄腔内、硝子体内、眼に局所的な経路、目に戻す経路、筋肉内、静脈内、および直腸内送達様式が含まれ得る。さらに、製剤は、一定期間にわたって活性化合物の放出を遅延させるか、または治療過程中の所定の時間に放出される薬物の量を注意深く制御するように設計され得る。

【0149】

本発明の別の実施形態では、医薬組成物の薬剤的に許容される担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。「薬剤的に許容される」という語句は、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなくてはならず、かつそのレシピエントに有害ではないことを意味する。

【0150】

本発明の医薬組成物を固体、溶液、エマルジョン、分散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形態で使用してもよく、結果として生じる組成物は、腸内または非経口適用に好適な有機もしくは無機担体または賦形剤と混合して、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物を、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に好適な任意の他の形態のために、例えば、通常の非毒性の薬剤的に許容される担体と合わせてもよい。使用することができる担体には、固体、半固体、または液体形態で、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、滑石、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストラン、および調製物の製造における使用に好適な他の担体が含まれる。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も使用され得る。本発明の化合物は、プロセスまたは疾患状態に所望の影響をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。

【0151】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散型粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を目的とした組成物を、医薬組成物を製造するための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ油等の香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の作用物質を含有し得る。非毒性の薬剤的に許容される賦形剤と混合した本発明の化合物を含有する錠剤も既知の方法で製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技法を用いてコーティングして、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてもよい。

【0152】

いくつかの場合において、経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、本発明の化合物は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される。それらは、軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、本発明の化合物は、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。

【0153】

医薬組成物は、注入可能な滅菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法に従って製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナツ油、ピーナッツ油、綿実油等の天然に存在する植物油、またはオレイン酸エチル等の合成脂肪ビヒクルを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。緩衝液、防腐剤、抗酸化物質等を必要に応じて組み込んでもよい。

【0154】

本発明の化合物を、薬物を直腸投与するために坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、常温では固体であるが、直腸空洞内で液化および／または溶解して薬物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等の好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製し得る。

【0155】

個々の対象の症状の重症度に大きなばらつきがある場合があり、かつそれぞれの薬物が独自の治療特性を有するため、それぞれの対象に用いられる正確な投与方法および投与量は、施術者の裁量に委ねられる。

【0156】

本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における薬剤として、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療および／または症状の緩和に有用である。
したがって、本発明のさらなる実施形態において、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体の調節に関連した障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって行われ得る。本明細書で使用されるとき、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が探し求めるそれを必要とする対象の生物学的または医学的応答を引き出す医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

【0157】

本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスにも関する。本発明に従う式Ｉの化合物を、有機合成化学の当業者が理解する従来の方法と同様に調製してもよい。以下に示される合成スキーム１は、本発明に従う化合物がどのように作製され得るかを説明する。
スキーム１

【0158】

【化27】

【0159】

本発明の範囲内の化合物は、スキーム１に示されるように調製し得る。概して、３−アミノ−２，４−イミダゾリジンジオンをトルエン中のイソシアン酸フェニルと１００℃で反応させて、式Ｉの化合物を得てもよい。この段階において、当業者であれば、本発明の範囲に入る多くのさらなる化合物は、様々な一般的な化学反応を行うことによって調製し得ることを理解するであろう。ある特定の化学変換の詳細は、実施例で提供される。

【0160】

当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正し、および／または適合させて、式Ｉによって包含される任意の本発明の化合物を合成することができるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0161】

前述の概要および以下の詳細な説明が双方ともに単に例示および説明するものあって、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されるとき、単数形の使用は、別途具体的に記述されない限り、複数形を含む。

【0162】

本発明の化合物が鏡像体形態、ならびにジアステレオマー形態で存在し得るように、本発明の化合物のうちのいくつかが１つ以上の不斉中心を含有し得ることは、当業者に容易に明らかとなるであろう。別途具体的に言及されない限り、本発明の範囲は、すべての鏡像体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のうちのいくつかは、薬剤的に許容される酸または塩基で塩を形成してもよく、本明細書に記載の化合物のそのような薬剤的に許容される塩もまた本発明の範囲内である。

【0163】

本発明は、すべての薬剤的に許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された状態であるか、または天然比とは異なる１個以上の同位体原子を含有してもよく、例えば、水素¹Ｈ（もしくはＨ）の代わりに重水素²Ｈ（もしくはＤ）、または¹²Ｃの代わりに¹³Ｃ濃縮物質を使用する等である。同様の置換をＮ、Ｏ、およびＳにおいて用いてもよい。同位体の使用は、本発明の分析面ならびに治療面で役立ち得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによって生体内半減期を増加させ得る。これらの化合物を、同位体濃縮試薬を用いることによって説明される調製物に従って調製してもよい。

【0164】

以下の実施例は、単に例証目的のためのものであって、本発明を限定することを意図するものではなく、いかなる方法によっても本発明を限定すると解釈されるべきではない。
当業者であれば、本発明の精神または範囲を超えることなく以下の実施例に変更および修正を加えることができることを理解するであろう。

【0165】

当業者に明らかであるように、個々の異性体形態は、従来の方法でその混合物を分離することによって得られ得る。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離を用いてもよい。

【0166】

化合物名をＡＣＤバージョン１２．５で生成し、実施例で使用したいくつかの中間体名および試薬名は、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０、ＡＣＤバージョン１２．５、またはＭＤＬ ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏ Ｎｏｍ ２０００等のソフトウェアで生成した。

【0167】

概して、化合物の特徴付けをＮＭＲスペクトルを用いて行い、３００または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎに記録し、室温で得た。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかに対してｐｐｍ単位で与えられる。旋光度を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ３４１（２０℃で５８９ｎｍ、Ｎａ／Ｈａｌランプ）に記録した。

【0168】

合成が記載されていないすべての試薬、溶媒、触媒を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ等の化学物質販売業者から購入するが、いくつかの既知の中間体は公開されている手順に従って調製した。

【0169】

通常、本発明の化合物を、別途言及されない限り、シリカカラムを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でカラムクロマトグラフィー（自動カラム）によって精製した。

【0170】

ラセミ化合物の鏡像体をキラル固定相高圧液体クロマトグラフィーによって分離した。

【0171】

以下の略語を実施例で使用する。

【0172】

【0173】

以下の合成手順は、本発明に従う化合物がどのように作製され得るかを説明する。当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正し、および／または適合させて、式Ｉによって包含される任意の本発明の化合物を合成することができるであろう。

【実施例】

【0174】

実施例１

【0175】

中間体１
（２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0176】

【化28】

【0177】

ジオキサン（１０ｍＬ）中ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メタノン（ＣＡＳ登録番号５３０−６２−１）（４８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中１，１−ヒドラジンカルボン酸ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ登録番号８７０−４６−２）（３３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、周囲温度で９０分間撹拌した。
その後、２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号１９９３３０−６４−８）（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を固体として反応物に添加し、その直後にＥｔ₃Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を６５℃になるまで４時間加熱した。反応混合物を約１５ｍＬまで濃縮し、周囲温度で静置させた。中間体１が白色の固体として分離し、濾過によって収集した。

【0178】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０（ｓ、９Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。

【0179】

実施例２

【0180】

中間体２
１−アミノ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）−２，５−ジオン

【0181】

【化29】

【0182】

冷（−７８℃）中間体１（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（３ｍＬ）を添加した。その後、冷却浴を除去し、撹拌した反応混合物を周囲温度で温めた。３０分後、すべてのＣＦ₃ＣＯ₂Ｈを除去し、粗混合物をアルカリ性になるまでＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。中間体２を単離した。

【0183】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．１０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、４Ｈ）。

【0184】

実施例３

【0185】

中間体３
１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペンタン−３−オン

【0186】

【化30】

【0187】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−オン（ＣＡＳ登録番号１３２３５０−３３−５）（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、カンファースルホン酸（５８ｍｇ）を添加し、続いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（ＣＡＳ登録番号８９２３８−９９−３）（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体３を無色の油として単離した。

【0188】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）。

【0189】

実施例４

【0190】

中間体４
１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オン

【0191】

【化31】

【0192】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−メトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＣＡＳ登録番号１９１７３１−３２−５）（８５６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＴＨＦ溶液を添加した。その後、反応物を室温に温め、２時間撹拌し、反応混合物を冷２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体４を無色の油として単離した。

【0193】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．７０〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0194】

実施例５

【0195】

中間体５
５−イソ−プロピル−５−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン

【0196】

【化32】

【0197】

中間体３（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（ＮＨ₄）₂ＣＯ₃（４．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃になるまで１５時間加熱した。粗混合物を短いセライトカラムを通して濾過した。
その後、溶媒を減圧下で除去し、中間体５を固体として単離した。

【0198】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、３．４１〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、２Ｈ）。

【0199】

中間体６から１０を、中間体５を得るための実施例５に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表１に示される。

【0200】

【表1】

【0201】

実施例６

【0202】

中間体１２
３−アミノ−５−エチル−５−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン

【0203】

【化33】

【0204】

５−エチル−５−（１−メチルエチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（ＣＡＳ登録番号９８４９２−９１−２）（２．４７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０ｍＬ）の混合物を、密封管中で１５０℃で５日間加熱した。粗混合物を、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。中間体１２を白色の固体として単離した。

【0205】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．７８〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ、１Ｈ）。

【0206】

中間体１３から１９を、中間体１２を得るための実施例６に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表２に示される。

【0207】

【表2】

【0208】

実施例７

【0209】

中間体２０
３−アミノ−５−（４−クロロフェネチル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン

【0210】

【化34】

【0211】

４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（ＣＡＳ登録番号３５０６−７５−０）（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（ＮＨ₄）₂ＣＯ₃（４．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃になるまで１５時間加熱した。粗混合物を短いＣｅｌｉｔｅカラムを通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で除去した。

【0212】

【化35】

【0213】

中間体５−（４−クロロフェネチル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを茶色の固体として単離した。５−（４−クロロフェネチル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４ｍＬ）の混合物を、密封管中で１００℃になるまで５時間に加熱した。この混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＭｅＯＨを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体２０を白色の固体として単離した。

【0214】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８２〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0215】

中間体２１〜３１を、中間体２０を得るための実施例７に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表３に示される。

【0216】

【表3】

【0217】

実施例８

【0218】

中間体３２
３−アミノ−５−イソプロピル−５−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン

【0219】

【化36】

【0220】

中間体５（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を７０℃まで加熱し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＣＡＳ登録番号１７５０８−１７−７）（２２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分間隔で、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＣＡＳ登録番号１７５０８−１７−７）（毎回１１２ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１２０ｍｇ）を４回添加した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。粗中間体を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体３２を単離した。

【0221】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）。

【0222】

中間体３３から３９を、中間体３２を得るための実施例８に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表４に示される。

【0223】

【表4】

【0224】

実施例９

【0225】

中間体４１
４（２−（１−アミノ−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸メチル

【0226】

【化37】

【0227】

中間体３３（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ホスフィン、１，１’−（１，３−プロパンジイル）ビス［１，１−ジシクロヘキシル−、テトラフルオロホウ酸塩（１−）（ＣＡＳ登録番号１００２３４５−５０−７）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（９ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、分子篩（４Å、６００ｍｇ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を一酸化炭素で泡立て、その後、ＭｅＯＨ（２５０ｍｇ）を反応物に添加し、反応物をゴム隔膜で覆い、一酸化炭素充填バルーンをその隔膜に挿入した。反応物を７５℃になるまで１６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去することによって後処理し、粗製物を５％７Ｎ ＮＨ₃−ＭｅＯＨおよび９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体４１を白色の固体として単離した。

【0228】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0229】

中間体４２および４３を、中間体４１を得るための実施例９に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表５に示される。

【0230】

【表5】

【0231】

実施例１０

【0232】

化合物１
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，４−ジエチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0233】

【化38】

【0234】

トルエン（５ｍＬ）中３−アミノ−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１００７−６１−０）（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸４−ブロモフェニル（ＣＡＳ登録番号２４９３−０２−９）（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却した時点で、化合物１が白色の固体として分離し、これを濾過によって収集し、高真空下で乾燥させた。

【0235】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９５（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）。

【0236】

化合物２から６８を、化合物１を得るための実施例１０に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表６に示される。

【0237】

【表6】

【0238】

実施例１１

【0239】

化合物７０
（−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0240】

【化39】

【0241】

化合物７１
（＋）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−フェネチルイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0242】

【化40】

【0243】

ラセミ化合物９を、キラル固定相高圧液体クロマトグラフィー（分取カラム（ＩＣ、２×１５ｃｍ）および移動相（超臨界流体）、２０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ₂、１００バール、７０ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ）によって個々の鏡像体、化合物７０および化合物７１に分離した。

【0244】

（−）鏡像体、ピーク１、室温０．８６分間−化合物７０
［α］_D＝−１６．５２^o、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１１５ｇ／ｍＬ

【0245】

（＋）鏡像体、ピーク２、室温１．０９分間−化合物７１
［α］_D＝＋１６．６９^o、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１１５ｇ／ｍＬ

【0246】

実施例１２

【0247】

化合物７２
（＋）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0248】

【化41】

【0249】

化合物７３
（−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−エチル−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0250】

【化42】

【0251】

ラセミ化合物１８を、キラル固定相高圧液体クロマトグラフィー（分取カラム（ＩＡ、２×１５ｃｍ）および移動相（超臨界流体）、５０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ₂、１００バール、７０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）によって個別の鏡像体、化合物７２および化合物７３に分離した。

【0252】

（＋）鏡像体、ピーク１、室温２．２２分間−化合物７２
［α］_D＝＋１５．９^o、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．９３６４ｇ／ｍＬ

【0253】

（−）鏡像体、ピーク２、室温４．８２分間−化合物７３
［α］_D＝−１５．４^o、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．９１８２ｇ／ｍＬ

【0254】

実施例１３

【0255】

化合物７４
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）尿素

【0256】

【化43】

【0257】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中化合物５６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＤＤＱ（ＣＡＳ登録番号８４−５８−２）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。この反応物に飽和チオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白色の固体として得た。

【0258】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、４Ｈ）。

【0259】

化合物７５および７６を、化合物７４を得るための実施例１３に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表７に示される。

【0260】

【表7】

【0261】

実施例１４

【0262】

化合物７７
４−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エチル）安息香酸

【0263】

【化44】

【0264】

ジオキサン（２ｍＬ）中化合物５８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ−Ｈ₂Ｏ（０．５Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加し、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、反応物を冷却し（０℃）、１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物７７を白色の固体として単離した。

【0265】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ、２Ｈ）。

【0266】

化合物７８から８３を、化合物７７を得るための実施例１４に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表８に示される。

【0267】

【表8】

【0268】

実施例１５

【0269】

化合物８４
２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド

【0270】

【化45】

【0271】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中化合物８１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、プロピオン酸プロピル無水物（０．１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０重量／重量％）、Ｅｔ₃Ｎ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、粗反応物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。化合物８４を白色の固体として単離した。

【0272】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９０〜１．０８（ｍ、６Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２〜３．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。

【0273】

化合物８５から９１を、化合物８４を得るための実施例１５に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表９に示される。

【0274】

【表9】

【0275】

実施例１６

【0276】

化合物９２
２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）酢酸

【0277】

【化46】

【0278】

化合物８５（１３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）にギ酸（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で室温で除去した。化合物９２を白色の固体として単離した。

【0279】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ、２Ｈ）。

【0280】

化合物９３から９６を、化合物９２を得るための実施例１６に記載の手順と同様の方法で調製した。使用した出発物質および結果が以下の表１０に示される。

【0281】

【表10】

【0282】

実施例１７

【0283】

化合物９６
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）ウレイド）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド

【0284】

【化47】

【0285】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中化合物９２（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の濁った冷（−３１℃）混合物に、Ｅｔ₃Ｎ（１１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＣｌＣＯ₂Ｅｔ（６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。ＮＨ₃ガスを反応混合物に通して泡立てた。その後、反応物を徐々に室温まで温めた。粗反応物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物を１０％ＨＣｌで洗浄して、生成物中の塩基性不純物を除去した。化合物９６を白色の固体として単離した。

【0286】

¹Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ₄）δ０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）。
生物学的データ

【0287】

式１に従う化合物の生物学的活性が以下の表１１に示される。ＦＰＲＬ１を安定的に発現するＨＥＫ−Ｇα１６およびＣＨＯ−Ｇα１６細胞を（Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍＬジェネティシン、および５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン）中で培養し、ＦＰＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−Ｇｑｉ５細胞を（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍＬジェネティシン、および５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン）中で培養した。概して、実験の前日に、１８，０００細胞／ウェルをポリ−ｄ−リジンをコーティングした底面が透明な３８４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、化合物によって誘導されたカルシウム活性のスクリーニングをＦＬＩＰＲ^Tetraでアッセイした。これらの薬物プレートを、ＥＰ３およびＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボット液体処理システムを用いて３８４−ウェルマイクロプレート中で調製した。化合物を０．６１〜１０，０００ｎＭの範囲の濃度で試験した。結果をＥＣ₅₀（ｎＭ）および効率値で表す。

【0288】

【表11】