特許 6392752 （１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6392752

(24)【登録日】2018年8月31日

(45)【発行日】2018年9月19日

(54)【発明の名称】（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/121 20060101AFI20180910BHJP

   A61K 31/16 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20180910BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 5/28 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20180910BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180910BHJP

   C07C 49/225 20060101ALI20180910BHJP

   C07C 235/78 20060101ALI20180910BHJP

   C07D 295/185 20060101ALI20180910BHJP

   C07D 277/46 20060101ALI20180910BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/121

   A61K31/16

   A61K31/5375

   A61K31/426

   A61P5/28

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P17/14

   A61P17/10

   A61P17/02

   A61P21/02

   A61P17/00

   C07C49/225CSP

   C07C235/78

   C07D295/185

   C07D277/46

【請求項の数】29

【全頁数】69

(21)【出願番号】特願2015-518483(P2015-518483)

(86)(22)【出願日】2013年6月17日

(65)【公表番号】特表2015-520233(P2015-520233A)

(43)【公表日】2015年7月16日

(86)【国際出願番号】US2013046138

(87)【国際公開番号】WO2013192091

(87)【国際公開日】20131227

【審査請求日】2016年6月10日

(31)【優先権主張番号】13/525,941

(32)【優先日】2012年6月18日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】515353198

【氏名又は名称】アリアンツ ファーマサイエンス エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＩＡＮＺ ＰＨＡＲＭＡＳＣＩＥＮＣ Ｅ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100080447

【弁理士】

【氏名又は名称】太田 恵一

(72)【発明者】

【氏名】シー，チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】シャイ，チアン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ホイ−カン

(72)【発明者】

【氏名】スー，チン−ユアン

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１５６８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry ，２００３年，Vol.11，p.5083-5090

【文献】 J. Med. Chem.，２００６年，Vol.49，p.3963-3972

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬組成物において、下記式ＶＩまたはＶＩＩ

【化1】

にしたがった化合物；
を含み、式中
Ｒ₁およびＲ₂は、メトキシ基（−ＯＣＨ₃）、またはアルキルスルホニル基、例えば−ＯＳＯ₂Ｃ₂Ｈ₅、から選らばれるモノまたはジ置換基であり、Ｒ₁およびＲ₂は同じものあるいは異なるものであり得；
Ｌは、カルボニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニルであり、ただし、Ｚが存在しない場合のみ、Ｌはアルキニルであり；
Ｚは、−ＯＨ、置換スチレニル、芳香環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＣＸ₃であり、ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ−ＣＨ₃または−Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝２〜４）、または複素環またはヘテロアリール部分であるか、またはＲ₃およびＲ₄は共に複素環、例えばモルホリンを形成し；
Ｘは−Ｆ、−ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、短アルキル（Ｃ１〜３）、例えばメチル（−ＣＨ₃）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、から選ばれ；
さらに、前記医薬組成物は前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う前記対象を治療する、医薬組成物。

【請求項2】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、正常なまたは異常なアンドロゲン受容体により誘発される、またはそれを原因とする、またはそれを媒介とするアンドロゲン受容体関連の医学的身体条件である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が炎症である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件がにきびである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が脱毛症である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が多毛症である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が創傷である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が前立腺癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が膀胱癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が肝癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が乳癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が膵臓癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が卵巣癌である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記式ＶＩにしたがった化合物が薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記対象がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記対象がヒトでない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記対象が患者である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、望ましくない免疫応答である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が免疫障害である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

治療上有効な量で提供される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬組成物において、下記式ＶＩＩＩ

【化2】

にしたがった化合物；
を含み、式中
Ｒ₁およびＲ₂は、モノまたはジ置換基、たとえばメトキシ基（−ＯＣＨ₃）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、またはアルキルスルホニル基、例えば−ＯＳＯ₂Ｃ₂Ｈ₅であり、Ｒ₁およびＲ₂は同じものあるいは異なるものであり得；
Ｒ₃は、

【化3】

からなる群から選択され；
Ｒ₄は、ＣＨ₃、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
ｎは１または２であり；かつ
さらに、前記医薬組成物は前記アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う前記対象を治療する、医薬組成物。

【請求項24】

下記式ＶＩ

【化4】

の化合物：
式中
Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に、メトキシ基およびアルキルスルホニル基から選ばれ；
Ｌは、カルボニル、アルキレン、またはアルケニレン、あるいはＺが存在しない場合、アルキニルであり；
Ｚは、−ＯＨ、置換スチレニル、シクロアルキル、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＣＸ₃であり、ここでＲ₃およびＲ₄は、それぞれ−Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝２〜４）、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、あるいはＲ₃およびＲ₄は共に複素環を形成し、ここでＸはハロゲンであり；そして
Ｙは、アルキルであり、
ここで、前記化合物のそれぞれのフェニルはＲ₁またはＲ₂でモノ置換またはジ置換されている。

【請求項25】

ＬおよびＺは共に

【化5】

からなる群から選択される基を形成する、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

下記式ＶＩＩ

【化6】

の化合物：
式中
Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に、メトキシ基およびアルキルスルホニル基から選ばれ；
Ｌは、カルボニル、アルキレン、またはアルケニレン、あるいはＺが存在しない場合、アルキニルであり；
Ｚは、−ＯＨ、置換スチレニル、シクロアルキル、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＣＸ₃であり、ここでＲ₃およびＲ₄は、それぞれ−Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝２〜４）、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、あるいはＲ₃およびＲ₄は共に複素環を形成し、ここでＸはハロゲンであり；そして
Ｙは、アルキルであり、
ここで、前記化合物のそれぞれのフェニルはＲ₁またはＲ₂でモノ置換またはジ置換されている。

【請求項27】

ＬおよびＺは共に

【化7】

からなる群から選択される基を形成する、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項２４〜２７のいずれか一つの化合物を含み、アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、炎症、にきび、脱毛症、多毛症、創傷、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）、望ましくない免疫応答、免疫障害および癌から選択される、前記医薬組成物。

【請求項29】

アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件を患う対象を治療するための医薬であって、アンドロゲン受容体関連の医学的身体条件が、炎症、にきび、脱毛症、多毛症、創傷、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）、望ましくない免疫応答、免疫障害および癌から選択される前記医薬を製造するための、請求項２４〜２７のいずれか一つの化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｈｅｎｙｌ）−Ｐｒｏｐｅｎａｌ Ｍｏｉｅｔｙ，Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称の２０１２年６月１８日出願の米国特許出願公開第１３／５２５，９４１号明細書に対する優先権の利益を主張するものである。同様に参照により本明細書に組み込まれるのは、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ （Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｈｅｎｙｌ）−Ｐｒｏｐｅｎａｌ Ｍｏｉｅｔｙ，Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称の２００８年１月８日出願の米国特許出願公開第１２／００８，１２４号明細書；「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ （Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｈｅｎｙｌ）−Ｐｒｏｐｅｎａｌ Ｍｏｉｅｔｙ，Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称の２０１０年５月１１日出願の米国特許出願公開第１２／８００，２５１号明細書；「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ （Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｈｅｎｙｌ）−Ｐｒｏｐｅｎａｌ Ｍｏｉｅｔｙ，Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称の２００７年１月８日出願の米国特許出願公開第６０／８７９，４５８号明細書であり、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、生物活性を伴う化合物およびその医薬品および化粧品用調合物、その誘導体ならびに使用方法に関するものであり、さらに具体的には、本発明は、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロペナール部分を伴う化合物およびその生物活性およびその使用を含む。本発明は同様に、（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、およびその生物活性ならびにその使用にも関する。

【背景技術】

【0003】

一部の天然産物が治療効果を有する場合があることは周知であり、そのためこれらの天然産物は、多くの文化を越えてヒト疾患の治療および予防に使用されてきた（例えば中国の薬草剤および他の多くの民間療法）。このような治療が有効であることから、医薬品業界は、これらの天然産物を探求しそこから活性化合物を単離し、さまざまな疾患または医学的身体条件を治療し予防するための治療薬剤または予防薬としての活性成分を開発するに至った。こうして、一般的に使用されている多くの医薬品が、天然産物から開発されたものであるかまたは天然産物から生じたものである。これらの中には、柳の木の樹皮から単離されたアスピリン（アセチルサリチル酸）；中国の薬草麻黄から単離されたエフェドリンおよびプソイドエフェドリン；および真菌（Ｐｅｎｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）から単離されたペニシリンが含まれる。しかしながら、天然産物から単離された化合物は、その天然宿主内において或る種の生理学的機能（単複）を果たすことがわかっているものの、ヒト疾患に対するそれらの治療効果は容易に発見できるものではない。歴史的には、このような治療的処置は、ヒトにおいて蓄積された実験または「試行錯誤」のみによって導出されてきたものである。さらに、このような化合物は、当初ヒトにおいて使用するために創出されたものではないことから、化合物はその天然の形態において、多くの場合、ヒト疾患を治療するためには構造的にも効能的にも最適な形態にはない。しかしながら、分析化学および合成化学を含めた今日の近代的化学技術は、医学生物学の進歩と共に、天然産物から単離されたものなどの化合物中で化学的構造を細かく調べ「ファーマコフォア」（治療的活性のために必須であるコア構造）を突き止めることを可能にした。さらにこれらの新しい技術は、ファーマコフォアの構造に基づき最適なまたはさらに一層優れた治療的効能を有する新しい化合物を合成することをも可能にする。

【0004】

本発明において、我々は、単一の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロペナール部分を伴う化合物が、その分解を増強することでアンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質の発現を減少させ得る活性を有することを実証した。この発見は一部には、（ウコン植物中の主要な色素として存在する）天然化合物クルクミンのジメチル化形態である化合物ＡＳＣ−Ｊ９（１，７−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン）についての我々の広範な研究の結果として得られたものである。化合物クルクミンおよびその類似体の多くは、抗酸化、抗炎症、抗腫瘍および抗血管新生活性など多くのインビトロ生物活性を有することが報告されてきた。しかしクルクミンもその類似体も、ヒト疾患を治療するための治療薬剤の形に開発されてはいない。このことは、天然形態のクルクミンがおそらくは治療薬剤への開発のための最適な分子でないことを表わしている。

【0005】

以前に、我々は、化合物ＡＳＣ−Ｊ９およびＡＳＣ−Ｊ１５（５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘプタ−４，６−ジエン酸エチルエステル）（図１）の両方が、効能ある前立腺癌阻害および抗アンドロゲン活性を有することを発見した。我々の手中にあるこれら２つの化合物は同様に、ヒト前立腺癌を治療するために広く用いられている「非ステロイド系抗アンドロゲン」薬剤の１部類である現行の治療薬剤ヒドロキシルフルタミド（ＨＦ）よりも効能の高い抗前立腺癌活性をも示した。

【0006】

ＡＳＣ−Ｊ９およびＡＳＣ−Ｊ１５の構造および生物活性をさらに広範に研究した後、我々は、これら２つの化合物が共有する（置換フェニル）−プロペナール部分が実は全クルクミン様構造ではなくこれらの化合物の効能である抗アンドロゲン／ＡＲ活性に帰属するコア構造（単複）であることを発見して驚いた。一部にはこの発見事実に基づいて、我々は、化学的合成により、１つ、２つ、３つまたは４つの（置換フェニル）−プロペナール部分を有する化合物を含めた多くの新規化合物を合成して、（置換フェニル）−プロぺナール部分がこれらの化合物のファーマコフォアであるという概念をさらに裏づけした。我々の研究からの結果は、化合物構造内部のこれらの部分の数の増大が化合物の抗アンドロゲン／ＡＲ活性を改変または増大させる場合があるという事実を示すことができる。我々は同様に、本明細書において、抗アンドロゲン活性が、単一の（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物の内部に存在することも実証する。ファーマコフォア構造を解明することだけでなく抗アンドロゲンおよび抗癌活性を評価することをも目的として、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を伴う我々の新規化合物に基づく新規誘導体も同様に当該発明者らによって合成された。発明者らにより本明細書中で提供されている新規化合物は、さらに、生物活性、生物学的利用能、水溶性および治療薬剤の開発にとって不可欠である他の基準の有意な改善および最適化を示す。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する生物学的に活性な化合物を提供する。したがって、本発明の目的は、ヒトの医学的身体条件などの医学的身体条件に対する治療として使用するための少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物を提供することにある。

【0008】

本発明の一つの態様においては、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物において、下記式Ｉ：

【化1】

にしたがった式を有する化合物が提供され、式中、１）Ｒ₃とＲ₄は、各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択され；２）Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、エチルプロピオネート、エチルメチルカルボネートおよびカルボニルアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態において、化合物は、モノマー１、３、５、６および７からなる群から選択される式を有する。これらのモノマーを、以下に提供する：
モノマー：

【化2】

【0009】

本発明の別の態様においては、下記式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

【化3】

にしたがった式を有する（置換フェニル）−プロぺナール部分を含む化合物が提供され、式中、１）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’は、独立して−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；２）Ｌは、Ｃ０〜Ｃ８アルキレンであるか、またはＺがゼロである場合にはＬは不飽和アルケニレンまたはアルキニルであり；３）Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、芳香環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₁、−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＸ₃からなる群から選択され、ここでＲ₁およびＲ₂は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅からなる群から選択され；４）Ｘは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択されるハロゲン原子である。式ＩＩａおよびＩＩｂは、ジケトンの一般的現象としての平衡互変異性体である（例えば図９を参照のこと）。一部の実施形態において、化合物は、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４およびＩＩ−５からなる群から選択される。式は、以下のものとして提供される：

【化4】

【0010】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＩｃ：

【化5】

にしたがった化合物が提供され、式中、１）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’およびＲ₄’は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；２）Ｒ₁およびＲ₂は独立して、−Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、置換アリールおよび置換ベンジル基からなる群から選択される。

【0011】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＩＩ：

【化6】

にしたがった化合物が提供され、式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₃’’およびＲ₄’’は各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択される。一部の実施形態において、化合物は、以下のものとして提供される下記式ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２：

【化7】

を含む。

【0012】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＶ：

【化8】

にしたがった化合物が提供され、式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₃’’、Ｒ₄’’、Ｒ₃’’’およびＲ₄’’’は各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択される。一部の実施形態において、化合物は、下記式ＩＶ−１：

【化9】

を含む。

【0013】

本発明の別の態様においては、下記式Ｖ：

【化10】

にしたがった化合物が提供され、式中、１）各々の「ｎ」は、独立して、１、２または３であり；２）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’およびＲ₄’は独立して、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；３）Ｌ−Ｚ側鎖は不在であり得るが、Ｌ−Ｚ側鎖が存在する場合には、ＬはＣ０〜Ｃ８アルキレン、または、Ｚがゼロである場合には不飽和アルケニレンまたはアルキニルであり；４）Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、芳香環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₁、−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＸ₃からなる群から選択され；５）Ｒ₁およびＲ₂は独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅からなる群から選択され；６）Ｘは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択されるハロゲン原子である。一部の実施形態において、化合物は、下記式Ｖ−１またはＶ−２：

【化11】

にしたがって提供される。

【0014】

本発明は同様に、４，４−ジ置換−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンの構造足場を有する生物学的に活性な化合物をも提供する。こうして、本発明の目的は、ヒトの医学的身体条件など（ただしこれに限定されない）の医学的身体条件向けの治療として使用するための１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造のＣ４位に２つの固有のサブステーションを有する化合物を提供することにある。

【0015】

本発明の１つの態様においては、下記ＶＩにしたがった式を有する化合物、４，４−ジ置換−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を有する化合物、または、下記式ＶＩＩにしたがった式の通りの６，６−ジ置換−１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラエン−５，７−ジオン構造足場を有する化合物：

【化12】

が提供されている。式中、
Ｒ₁およびＲ₂は、モノまたはジ置換基、たとえばメトキシ基（−ＯＣＨ₃）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、またはアルキルスルホニル基、例えば−ＯＳＯ₂Ｃ₂Ｈ₅であり、Ｒ₁およびＲ₂は同じものあるいは異なるものであり得；
Ｌは、Ｚが存在しない場合、カルボニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニルであり；
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、置換スチレニル、芳香環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、または−ＣＸ₃であり、ここでＲ₃およびＲ₄は各々−Ｈ、−ＣＨ₃または−Ｃ_nＨ_2n+1、（ｎ＝２〜４）あるいは複素環またはヘテロアリール部分であるか、またはＲ₃およびＲ₄は共に複素環、例えばモルホリンを形成し；あるいはＺはＣＯＯＲであって、ここでＲは、ＹがＨでない場合、−Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃ_nＨ_2n+1、（ｎ＝２〜４）、またはシクロアルキルであり；
Ｘは−Ｆ、−ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｌがアルキレン、例えば−ＣＨ₂であり、Ｚが−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄であり、Ｒ₃およびＲ₄が各々−Ｈおよび複素環またはヘテロアリールであるかシクロアルキル例えばシクロペンタニルである場合、Ｈであるか；またはＹは短アルキル（Ｃ１〜３）、例えばメチル（−ＣＨ₃）、または−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである。

【0016】

本発明の別の態様において、化合物は、Ｃ４−Ｒ₃Ｒ₄からなる群から選択される。式は、以下のものとして提供される：

【化13】

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、またはＲ₄は、図１０に列挙された通りの一連の官能基を表わす。

【0017】

本発明の別の態様において、本願において提供されている少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を含み所望の生物活性を有する化合物を含む、医薬品調合物または化粧品調合物が開示されている。医薬品調合物または化粧品調合物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または化粧品用に許容される担体を提供することがある。さまざまな非限定的実施形態において、化合物はモノマー１、３、５、６または７を単独で、または組合せた形で含んでいてよい。さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはその組合せにしたがった式を含む。こうして、化合物は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ以上の（置換フェニル）−プロぺナール部分を含んでいてよい。

【0018】

本発明の別の態様においては、本願中で提供され所望の生物活性を有する４，４−ジ置換−１，７−ビス−（置換フェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンまたは６，６−ジ置換−１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラセン−５，７−ジオンの構造を有する化合物を含む医薬品調合物または化粧品調合物が開示されている。医薬品調合物または化粧品調合物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または化粧品用に許容される担体を提供することができる。さまざまな非限定的実施形態において、化合物は、式ＶＩまたは式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩあるいはそれらの組合せにしたがった式を含む。

【0019】

本発明の別の態様においては、所望の生物活性を有するかまたは所望の生物活性を有するとされる少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を含む化合物を、それを必要としている個体に対して投与するステップを含む、医学的身体条件の治療方法が開示されている。化合物は、単独のまたは組合された形の本明細書中に開示されているいずれかであってよい。本発明の化合物は、アンドロゲン関連障害に由来する症候を治療、予防または改善するために使用されてよい。開示されている化合物で治療されてよい医学的身体条件の非限定的例としては、創傷（化合物は創傷の治癒を補助する）、にきび、関節リウマチ、乾癬、酒さ、および脱毛症；ケネディ病（球脊髄性筋萎縮症またはＳＢＭＡ）、ポリグルタミン媒介性運動ニューロン変性；癌、例えば前立腺癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肝細胞（肝）癌および膵臓癌、および本明細書中に記載の他の医学的身体条件を含めたアンドロゲン関連の炎症がある。このような医学的身体条件の治療には、本明細書中に記載の医学的身体条件を患う個体に対して、治療上有効な量の開示されている化合物、その誘導体またはその医薬組成物のいずれかを投与するステップが含まれる。

【0020】

本発明の別の態様においては、所望の生物活性を有する４，４−ジ置換−１，７−ビス−（３，４−置換フェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンまたは６，６−ジ置換−１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラセン−５，７−ジオン構造足場を含む化合物を、それを必要としている個体に対して投与するステップを含む、医学的身体条件の治療方法が開示されている。化合物は、単独のまたは組合された形の本明細書中に開示されているいずれかであってよい。本発明の化合物は、アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体（ＡＲ）関連障害に由来する症候を治療、予防または改善するために使用されてよい。開示されている化合物で治療され得る医学的身体条件の非限定的例としては、創傷（化合物は創傷の治癒を補助する）、にきび、関節リウマチ、乾癬、酒さ、および脱毛症；ケネディ病（球脊髄性筋萎縮症またはＳＢＭＡ）、ポリグルタミン媒介性運動ニューロン変性；癌、例えば前立腺癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肝細胞（肝）癌および膵臓癌、および本明細書中に記載の他の医学的身体条件を含めたアンドロゲン関連の炎症がある。このような医学的身体条件の治療には、本明細書中に記載のものを含めた（ただしこれらに限定されない）医学的身体条件を患う個体に対して、治療上有効な量の開示されている化合物、その誘導体またはその医薬組成物のいずれかを投与するステップが含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】先に抗アンドロゲン活性を有することが示されている化合物ＡＳＣ−Ｊ９（１，７−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン）およびＡＳＣ−Ｊ１５（５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘプタ−４，６−ジエン酸エチルエステル）の構造的表現を示す。

【図2A.2B.2C.2D.2E.2F】少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を含む本発明が包含する新たに合成された化合物の非限定的リストをそれらの構造、化学式および分子量と共に含む表を表わしている。

【図3】異なる数の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物がヒト前立腺癌ＣＷＲ２２Ｒｖｌ細胞内におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の発現を削減できることを示すウェスタンブロットデンシトメトリデータの表を表わしている。

【図4】少なくとも１つの（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロぺナール部分を伴う新たに提供された化合物がヒト前立腺癌ＣＷＲ２２Ｒｖｌ細胞内におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質の発現を減少させることができることを示すウェスタンブロット画像を表わしている。

【図5】いくつかの選択されたＡＳＣ化合物およびモノマーが、インビトロでＤＨＴにより刺激されたヒト前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰおよびＣＷＲ２２Ｒｖ１）の増殖を阻害できることを示す表を表わしている。

【図6】さまざまな濃度の４つの化合物ＡＳＣ−Ｑ４９、ＡＳＣ−Ｑ１０３、ＡＳＣ−ＪＭ１２およびＡＳＣ−ＪＭ４がＬＮＣａＰおよびＣＷＲ２２Ｒｖ１ヒト前立腺癌細胞内における内因性ＡＲ発現を減少させることができることを示すウェスタンブロットデータを表わす。

【図7】ＬＮＣａＰ細胞内で試験された、タンパク質合成阻害物質シクロヘキシミド（ＣＨＸ）の存在下で化合物ＡＳＣ−Ｊ９およびＡＳＣ−ＪＭ５がＡＲタンパク質の分解を増強させることを示すウェスタンブロットデータを表わす。

【図8】ＬＮＣａＰおよびＣＷＲ２２Ｒｖ１ヒト前立腺癌細胞内で試験された、さまざまな濃度の代表的ＡＳＣ化合物の内因性ＡＲタンパク質発現を減少させる上での効能（ウェスタンブロット分析を用いたもの）をまとめた２つの表（８ａおよび８ｂ）を表わしている。

【図9】抗アンドロゲンおよび抗ＡＲ活性を有するエノール−ケトンおよびジケトン互変異性体の平衡として、化合物ＡＳＣ−ＪＭ１７およびＡＳＣ−Ｑ４９の構造的表現を示す。

【図10A.10B】４，４−ジ置換−１，７−ビス−（置換フェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンおよび６，６−ジ置換−１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラセン−５，７−ジオン足場を含む本発明が包含する化合物の非限定的リストを、その構造、化学式および分子量と共に含む表を表わす。

【図11A.11B.11C】ＨＰＬＣ分析に由来する、ＡＳＣ−Ｑ４９ジケトン互変異性体ピーク（図１１Ａ、ＲＴ２０．６分）、エノール互変異性体ピーク（図１１Ｂ、ＲＴ２３．７分）および化合物６（図１１Ｃ、ＲＴ２１．１分）のＵＶスペクトルを表わす。

【発明を実施するための形態】

【0022】

Ａ．定義
別段の定義づけのないかぎり、本明細書中で使用されている全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。言及されている全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、開示されている構造、式、使用方法、治療方法および生産方法を含め、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中の用語に複数の定義が存在する場合、別段の記述のないかぎり、本節中の定義が優先する。

【0023】

本明細書中で使用される「（置換フェニル）−プロぺナール部分」という用語は、プロペナール部分（ｍが１に等しい場合）およびアルコキシまたはヒドロキシ部分またはアルキルまたは置換アルキル部分が結合されているフェニル基を含む組成物を意味する。置換は、本明細書中で使用され一般式

【化14】

を意味するプロペナール部分との関係においてメタまたはパラまたはオルトの位置にあってよい。なお、式中、ｎは、１、２、３または４の任意の数であってよく；ｍは１、２、３、４またはそれ以上の任意の数であってよい。

【0024】

本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみで構成され、いかなる不飽和も含まず、１〜１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合されている直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。

【0025】

本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、炭素および水素原子のみで構成され、少なくとも１つの２重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有し、単結合または２重結合により分子の残りの部分に結合されている直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを意味する。

【0026】

本明細書中で使用される「アルケニレン」という用語は、炭素炭素２重結合を含み式Ｃ_nＨ_2n-2によって表わされる（式中、水素を追加の炭素炭素２重結合または一価の置換基、例えばエチニレン、プロプ−１−エニレンなどによって置き換えてよい）直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。

【0027】

本明細書中で使用される「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲを有するラジカルを意味し、ここでＲはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。「任意に置換されたアルコキシ」という用語は、Ｒが本明細書中に記載されている任意に置換されたアルキルである、式−ＯＲを有するラジカルを意味する。

【0028】

本明細書中で使用される「アルキニル」という用語は、炭素および水素原子のみで構成され、少なくとも１つの３重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有し、単結合または３重結合により分子の残りの部分に結合されている直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニルなどを意味する。

【0029】

本明細書中で使用される「アリール」という用語は、環のうち少なくとも１つが芳香族である炭素環系のラジカルを意味する。アリールは完全に芳香族であるかまたは非芳香環を組合わせて芳香環を含んでいてよい。「ビアリール系」は、少なくとも２つのアリール基を含む化合物である。

【0030】

本明細書中で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子のみで構成され、３〜１０個の炭素原子を有し、飽和し、単結合によって分子の残りの部分に結合されている安定した一価の単環または二環式炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。

【0031】

本明細書中で使用される「ジケトン架橋」または「ケトン−エノール架橋」という用語は、それぞれ、２つのケトンまたはケトンの極く近位に位置づけされたエノールを含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。「ジケトン架橋」または「ケトン−エノール架橋」は少なくとも２つのアリール部分の間に位置づけされる。

【0032】

本明細書中で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐ヒドロキシ置換炭化水素鎖ラジカル、例えばＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂ＯＨなどを意味する。

【0033】

本明細書中で使用される「アンドロゲン」という用語は、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンホルモンを意味する。ＤＨＴは、５−アルファ−レダクターゼ酵素によるテストステロンの変換産物である。アンドロゲンは、それ自体アンドロゲン／ＡＲ制御された遺伝子（ＤＮＡ）に結合し遺伝子を活性化するかまたは変調させるアンドロゲン受容体に結合することによって、脊椎動物における男性的特徴および他の生理学的機能の発達および維持を刺激または制御する。

【0034】

本明細書中で使用される「アンドロゲン受容体」または「ＡＲ」という用語は、テストステロンおよびＤＨＴを含むアンドロゲンに特異的に結合する細胞内受容体を意味する。ＡＲは、アンドロゲン受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体、および多型を含む。

【0035】

本明細書中で使用される「エストロゲン受容体」または「ＥＲ」または「ＥＲファミリー」という用語は、エストラジオール（主要内因性エストロゲン）に特異的な細胞内受容体を意味する。ホルモンに結合された場合、それは、転写因子として作用する（それはＤＮＡの読取りおよびタンパク質の産生を調節する）。ＥＲはＥＲαとＥＲβを含む。ＥＲは、核内受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体および多型を含む。

【0036】

本明細書中で使用される「グルココルチコイド受容体」または「ＧＲ」という用語は、コルチゾールおよび他のグルココルチコイドに対する高い親和性を有する細胞内受容体を意味する。ＧＲは、核内受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体および多型を含む。

【0037】

本明細書中で使用される「プロゲステロン受容体」または「ＰＲ」は、プロゲステロンを特異的に結合させる細胞内ステロイド受容体を意味する。ＰＲは、核内受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体および多型を含む。

【0038】

本明細書中で使用される「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」または「ＰＰＡＲ」は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγを含むＰＰＡＲの全てのイソ型を意味する。ＰＰＡＲは、遺伝子のプロモータ内の特異的ヌクレオチド配列に結合することによって、標的遺伝子の転写を増大させる。その脂肪酸リガンドに結合させられた場合、ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロダイマー錯体を形成して転写を調節する。ＰＰＡＲγは、プロスタグランジンおよびロイコトリエンによって活性化され、脂肪酸の貯蔵に関与するタンパク質の遺伝子発現を調節する。ＰＡＲβは、脂肪酸、プロスタグランジンおよびロイコトリエンによって微弱にしか活性化されない。その生理学的リガンドは同定されていない。

【0039】

本明細書中で使用される「レチノイン酸受容体」または「ＲＡＲ」は、多くのレチノイド形態を結合させるものとして公知の細胞内受容体を意味する。「ＲＡＲ」は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγを含む全てのファミリー成員を含む。「ＲＡＲ」は、核内受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体および多型を含む。

【0040】

本明細書中で使用される「レチノイドＸ受容体」または「ＲＸＲ」という用語は、９−シス−レチノイン酸を特異的に結合させる細胞内受容体を意味する。「ＲＸＲ」は、核内受容体の全ての哺乳動物イソ型、スプライス変異体および多型を含む。

【0041】

本明細書中で使用される「ステロイド受容体」または「ステロイド核内受容体」という用語は、ステロイドホルモンの調節下でＤＮＡに結合しその転写を調節する細胞内受容体を意味する。異なるホルモンのための受容体は、共通の先祖遺伝子からの進化を提示ししたがって遺伝子スーパーファミリーとみなされる強い構造的および機能的類似性を有する。この遺伝子スーパーファミリーに属する代表的受容体としては、ステロイドホルモンエストラジオール（ＥＲ）、グルココルチコイド（ＧＲ）、アンドロゲン（ＡＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）、ミネラロコルチコイド（ＭＲ）、非ステロイドホルモントリヨードサイロニン（Ｔ３Ｒ）およびジヒドロキシビタミンＤ３（ＶＤＲ）により制御されるＤＮＡ結合および調節タンパク質、および２つの部類のレチノイド（オールトランス型レチノイン酸および９−シス型レチノイン酸）受容体（それぞれのＲＡＲおよびＲＸＲ）が含まれる。異なるＤＮＡ特異性、調節またはホルモン親和性を有する少なくとも７５のタンパク質をコードする３２超の遺伝子が、この遺伝子スーパーファミリーの一部として同定されている。このスーパーファミリーの新しい成員が頻繁に報告されており、本明細書中では、論文審査のある学術専門誌で公表されている通りまたは、（ＤＮＡ、ＲＮＡまたはポリペプチド配列のいずれであれ）Ｇｅｎ ＢａｎｋおよびＳＷＩＳＳＰＲＯＴなどの配列データベース内で提供されている通りその全体が参照により組み込まれるように意図されている。新しいバイオテクノロジーを使用して、分子生物学者および生化学者は、まだリガンドが同定されていないタンパク質受容体を同定し、こうして「オーファン受容体」の一部類を誕生させた。「ステロイド受容体」は、ステロイド受容体の全ての哺乳動物スプライス変異体およびイソ型を含む。

【0042】

本明細書中で使用される「持続放出」という用語は、化合物または組成物の遅延された、一定の時間にわたり減速された、連続的、不連続的または継続的放出を提供する投薬形態を意味する。

【0043】

本明細書中で使用される「薬学的に許容される」という用語は、動物の体内そしてより詳細にはヒトの体内で使用するため連邦政府または州政府の規制当局により認可されたかまたは認可可能であることを意味する。「薬学的に許容される担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される認可されたまたは認可可能である希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を意味する。

【0044】

本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボ投与の時点で、１つ以上のステップまたはプロセスによって代謝されるかまたは他の方法で化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に変換される化合物を意味する。プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物が代謝プロセスにより再生されるような形で修飾される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を改変するように、副作用または毒性を隠すように、薬剤の風味を改善するように、あるいは薬剤の他の特性または物性を改変するように設計されてよい。あらゆる場合ではないものの一部の場合において、プロドラッグは、開裂時点で活性形態を放出する開裂可能なエステルを含む。

【0045】

「治療上有効な量」という用語は、疾患または障害を治療するために患者に投与された時点でその疾患または障害用のこのような治療に影響を及ぼすのに充分である化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患または障害、およびその重症度、ならびに治療すべき患者の年令および体重に応じて変動する。「治療上有効な量」は、初期投与が有効であるか否かに関わらず、最終的に所望の効果をひき起こす一連の投与を含んでいてよい。

【0046】

本明細書中で使用される「誘導体」という用語は、所望の効果を生成するコア構造またはファーマコフォアに対する変形形態を意味する。誘導体は、フェニル環、分子のプロペナール領域あるいは側鎖に沿った置換を含んでいてよい。したがって、本明細書中に包含されている誘導体は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶにおいて同定されているものなどの少なくとも１つの開示された化合物から形成された化合物を含むか、またはこの少なくとも１つの開示された化合物を含む。溶解度、効能、凝集などを変調させるために特定の化合物の誘導体を形成することが望ましい場合がある。

【0047】

本明細書中で使用される任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、別段の指示のないかぎり、その一般的用法、広く認められている略語、あるいは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会に準拠する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２ １１：９４２〜９４４参照）。

【0048】

Ｂ．（置換フェニル）−プロぺナール部分を含む化合物および組成物
本発明の発明者らは、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を伴うものを含めた本明細書に記載の化合物が、医学的身体条件の治療または予防のために有望なものであることを発見した。その上、本明細書中で開示されている化合物は、癌性プロファイルを有するまたは有する疑いがあると考えられている細胞の増殖の削減などの活性を有するものと考えられている。さらに、本明細書中で開示されている化合物は、ステロイド受容体の集団を選択的に変調させる能力を示す。したがって、本発明の目的は、ヒトなどの哺乳動物における疾患の治療または予防において有用である生物活性を有する化合物を提供することにある。

【0049】

本発明は、医学的身体条件の治療または予防における医療的処置の分野において有用性をもつさまざまな化合物およびその誘導体を開示し包含する。したがって、本明細書中で開示されている組成物は、化合物自体として提供または投与されてもよいし、あるいは所望の治療をもたらすために好適な担体と適合させられてもよい。本明細書中に開示された化合物を医薬品として提供する場合、化合物は、薬学的に許容される担体と組合せた形で提供されてよい。本明細書中で開示されている化合物を化粧品として提供する場合、化合物は、化粧品用に許容される担体と組合せた形で提供されてよい。薬学的に許容される担体および化粧品用に許容される担体は同じであってもよいし、医薬品および化粧品業界において公知の通り、相互に誘導されているものなどであってもよいし、あるいは所望の投与経路に応じた変形形態（ただしこれらに限定されない）のように異なるものであってもよい。化合物は、医薬品または化粧品としての調製の前後に溶解度、活性および双極子モーメントについて試験されてよく、単独でまたは相乗効果を得るため本明細書中で開示されている他の化合物と組合せた形で試験されてよい。したがって、本発明は、親水性または疎水性の付加、置換またはサブトラクションを伴うものを含めた、１つ以上の化合物およびその誘導体を含む。

【0050】

本発明の一態様においては、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物が提供される。一部の実施形態において、（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物は、抗アンドロゲン／抗ＡＲ生物活性を含む生物活性を有する。本発明の１つの具体的実施形態において、（置換フェニル）−プロぺナール部分は、下記式Ｉ：

【化15】

にしたがった式を有し、式中、１）Ｒ₃とＲ₄は、各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択され；２）Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、エチルプロピオネート、エチルメチルカルボネートおよびカルボニルアルキルからなる群から選択される。図を見ればわかるように、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物は、アンドロゲン受容体の存在を減少させるかまたはアンドロゲン受容体の分解を誘発することができる。さらに、少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物は、癌細胞の成長または癌細胞の増殖を減少させることが示された。このような阻害は、癌細胞を刺激することのできる化合物の存在下で発生した。本明細書中に記載のさまざまな非限定的実施形態において、化合物は、単独または組合せた形でモノマー１、３、５、６または７から選択される（置換フェニル）−プロペナール化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、モノマーは、以下に提供されている：
モノマー：

【化16】

【0051】

さまざまな実施形態において、生物活性を有する上述のモノマーの誘導体も同様に提供されている。誘導体は、活性、溶解度などの１つ以上の特性を増大させるため、１つ以上の位置において置換を有していてよい。このような誘導体は、化合物の双極性モーメントを変調させるかもしれず、多少の差こそあれ疎水性または親水性である組成物を結果としてもたらす場合がある。

【0052】

本発明の別の態様においては、下記式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

【化17】

にしたがった式を有する（置換フェニル）−プロぺナール部分を含む化合物が提供され、式中、１）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’は、独立して−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；２）Ｌは、Ｃ０〜Ｃ８アルキレンであるか、またはＺがゼロである場合にはＬは不飽和アルケニレンまたはアルキニルであり；３）Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、芳香環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₁、−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＸ₃からなる群から選択され、ここでＲ₁およびＲ₂は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅からなる群から選択され；４）Ｘは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択されるハロゲン原子であり、さらにここで、式ＩＩａおよびＩＩｂは、ジケトンの一般的現象としての平衡互変異性体である。一部の実施形態において、化合物は、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４およびＩＩ−５からなる群から選択される。式は、以下のものとして提供される：

【化18】

【0053】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＩｃ：

【化19】

にしたがった化合物が提供され、式中、１）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’およびＲ₄’は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；２）Ｒ₁およびＲ₂は独立して、−Ｈ、ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、置換アリールおよび置換ベンジル基からなる群から選択される。

【0054】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＩＩ：

【化20】

にしたがった化合物が提供され、式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₃’’およびＲ₄’’は各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択される。非限定的例としては、下記式ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２：

【化21】

を有するものが含まれる。

【0055】

本発明の別の態様においては、下記式ＩＶ：

【化22】

にしたがった化合物が提供され、式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’、Ｒ₄’、Ｒ₃’’、Ｒ₄’’、Ｒ₃’’’およびＲ₄’’’は各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび水素からなる群から選択される。一部の実施形態において、化合物は、下記式ＩＶ−１：

【化23】

を含む。

【0056】

本発明の別の態様においては、下記式Ｖ：

【化24】

にしたがった化合物が提供され、式中、１）各々の「ｎ」は、独立して、１、２または３であり；２）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃’およびＲ₄’は独立して、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され；３）Ｌ−Ｚ側鎖は不在であり得るが、Ｌ−Ｚ側鎖が存在する場合には、ＬはＣ０〜Ｃ８アルキレン、または、Ｚがゼロである場合には不飽和アルケニレンまたはアルキニルであり；４）Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、芳香族環、シクロアルキル、−ＣＯＲ₁、−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、−ＣＸ₃からなる群から選択され；５）Ｒ₁およびＲ₂は独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅からなる群から選択され；６）Ｘは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択されるハロゲン原子である。一部の実施形態において、化合物は、下記式Ｖ−１またはＶ−２にしたがった式を有する。以下のものは、式Ｖ−１およびＶ−２を有する化合物を代表するものである：

【化25】

【0057】

開示された化合物の合成は、公知の溶媒を用いて有機合成技術分野で公知の標準的な実践方法を用いて実施されてよい。合成された化合物は、所望の活性、例えばアンドロゲン受容体などのステロイド受容体の分解、癌細胞株の増殖を防止または阻害する能力、移植された動物の研究などにおける腫瘍サイズの減少について試験されてよい。ヒット化合物またはリード化合物として同定された化合物は、本明細書中で開示されている合成方法および技術を用いてさらに適応されてよい。こうして、提供された合成方法に対する変形形態は当業者にとっては直ちに明白であり、本発明の範囲内に入るものとみなされる。

【0058】

実施例１は、同じく本明細書中に包含される提供されたモノマーならびにその誘導体のためのさまざまな合成スキームを実証している。一部の実施形態においては、ビフェニル、トリフェニルまたはクワドロフェニル以上の環系を形成するためモノマーまたはその一部分の組合せとしての誘導体が提供されている。

【0059】

多くの実施形態において、ビフェニル環系が、試験および提案されている他の治療との比較のために利用された。しかしながら、単一の（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物も同様に、ＤＨＴで刺激された癌細胞株の増殖を防止する能力およびアンドロゲン受容体を分解する能力などの活性を有することが発見されている。本発明の化合物のいくつかは、文献中で公知の方法によって、置換ベンズアルデヒドと２，４−ペンタンジオンまたは３−置換−２，４−ペンタンジオンの縮合を通して調製された。Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１５５７〜１５６９（１９８５）。ビフェニル環上および接合架橋のＣ４上の所望の置換基は、縮合の前後いずれかで合成された。２つのフェニル部分間の接合架橋の長さは、合成戦略を通して炭素５個から炭素１１個まで変動させることができると考えられる。保護基を適切に付加し除去することで、開示された化合物の究極的合成が可能となる。

【0060】

（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物の複数の類似体および誘導体が新たに合成され、抗アンドロゲン活性について評価されてきた。開示された化合物の全てではないがその一部の構造情報は、表２にまとめられている。

【0061】

４−モノ置換−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オンの構造および生物活性の広範な研究の後、意外にも、１，７−ビス−（置換フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン構造体における４置換（単複）が、これらの化合物の強力な抗アンドロゲン／ＡＲ活性に関連するより重要な部分であることが発見された。このタイプの化合物の別の重要な構造的特徴は、そのジケトン形態と平衡状態で存在する２つのフェニル基間のエノール−ケトン架橋であり、これが、独特の分子固有蛍光すなわち化合物に高濃度の色を結果としてもたらす。この分子特性は、例えば溶媒中の溶解度および安定性など、医薬品調合物に対して一定程度の影響を及ぼす。生物活性を犠牲にすることなく、固有の蛍光濃度を低減し、溶解度および安定性を改善するために、先行するモノ置換に加えてフルオロまたはメチル基などの第２の官能基をＣ４位に導入して広範な分子接合を破断し全く異なるジケトン形態に分子を安定化することによって、医療化学および有機合成戦略が用いられた。このような戦略を用いることによって、一連の４，４−ジ置換−１，７−ビス−（置換フェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンおよび６，６−ジ置換−１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラセン−５，７−ジオン化合物が合成され、生物活性が評価された（図１０）。意外なことに、これらの新規に合成されたジケトン化合物は、蛍光濃度が際立って低減しているだけでなく、さらに重要なことに、その４−１置換対応物に匹敵するまたは一部の化合物においてはこの対応物よりもさらに強力な抗アンドロゲン／ＡＲ活性という強力な生物活性を保持する。このような構造修飾の別の進歩は、代謝安定性の改善である。例えば、Ｃ４位においてメチル基を導入することによるＡＳＣ−Ｑ４９の構造修飾（図１０の化合物６を参照のこと）は、生物活性を保持しながら、その代謝安定性を改善し蛍光濃度を低減させた。

【0062】

本発明において提示されている革新により、皮膚障害、例えばにきび、脱毛症、創傷治癒および本明細書中に論述され本発明に該当する他の疾患、障害および身体条件のための、より使いやすい（すなわち着色の少ない）局所的治療学が提供される。

【0063】

興味深いことにかつ意外にも、これらの新たに合成されたジケトン、すなわちさらなる一連の化合物によると、それらの固有の深黄色または濃橙色（可視光下で）は、劇的に浅／淡黄色または白っぽい色まで減退あるいは薄化した。この観察事実は、暗橙色を有しかつＨＰＬＣ上で２つの分離した互変異性体ピークすなわち、３４４ｎｍでＵＶ最高値を伴う１つのジケトンピーク（図１１Ａ）および４２９ｍｍでＵＶ最高値を伴う１つのエノールピーク（図１１Ｂ）を有する化合物ＡＳＣ−Ｑ４９のＨＰＬＣプロファイルおよびＵＶスペクトルによって立証される（一方、「化合物６」（ＡＳＣ−Ｑ４９の誘導体）は、浅黄色を示し、１つのジケトンピークに３４６ｎｍでのＵＶ最大値を示したにすぎない）（図１１Ｃ）。これらの化合物のこの単一ピーク特性は、多型の複雑性を除去または削減することによって化合物の分析および定量化を有意な形で簡略化しており、薬学的に活性な成分（ＡＰＩ）の開発プロセスおよびＡＰＩの化学的分析のために有益である。

【0064】

興味深いことにかつ意外にも、さらなる一連の化合物がその生物活性を保持していたこと、すなわちその４−１置換対応物に匹敵するかまたは一部の場合においてはそれよりもさらに強い強力な抗アンドロゲン／ＡＲ活性を有していることが発見された（表２）。さらに、一部の化合物は同様に、（ヒトおよびラットの血漿などの）生体液中のウェルとして酸性条件下で著しくその代謝安定性を改善させていることが発見された（表３〜表５）。例えば、４−モノ置換−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン類似体であるＡＳＣ−Ｑ４９が、強力な抗アンドロゲン／ＡＲ剤として示された（例えば図５）。しかしながら、その代謝不安性のため、それは、薬剤候補としてはさほど理想的なものでなくなっている。しかしながら、例えば式ＶＩおよび式ＶＩＩＩにしたがってＣ４位にメチル基を導入することによる構造的修飾は、化合物６を結果としてもたらし（図１０中）、代謝安定性を著しく改善した（表４から表５まで）。

【0065】

本発明で提示された革新的な発見事実は、薬剤としての化合物の有用性を大幅に増大させ（すなわち創薬可能性を増大させ）、こうして治療薬剤の開発に有益であり得る。化合物の固有の色が低減することで、潜在的な皮膚の変色を回避し化合物をより使い易いものにすることのできる局所薬剤の形へとこれらのさらなる一連の化合物を開発する潜在性は増大した。

【0066】

Ｃ．少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物を含む医薬品および化粧品
本発明は、開示された化合物自体ならびに該当する場合にはその塩およびプロドラッグを含む。塩またはプロドラッグは、親化合物の所望の生物活性の一部分を保持するかあるいは、身体つまり対象が生物活性のある形態へと変換できる形態で提供されなければならない。例えば、塩は、化合物上の正に帯電した置換基（例えばアミノ）とアニオンの間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、ヨウ化物、硫化物、窒化物、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。同様にして、化合物上の負に帯電した置換基（例えばカーボキシレート）は、カチオンと１つの塩を形成することができる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが含まれるがこれらに限定されない。プロドラッグの非限定的例としては、対象に投与した時点で上述の化合物誘導体を提供することのできるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。

【0067】

本発明の化合物は、さまざまな医学的身体条件の予防または治療のために投与することを目的として調合されてよい。医薬品調合物は、薬学的に許容される担体と組合せた形で開示された化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つを含んでいてよい。医薬品生産技術は、本発明の技術において周知であり、典型的には、好適な担体の存在下で化合物または塩を混合するステップを含む。本発明の化合物と共に使用するための好適な担体としては、意図された投与形態にしたがって選択され従来の医薬品または化粧品の実践方法と一貫性のある希釈剤、賦形剤または担体材料が含まれる。好適な担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、生理学的に適合性ある緩衝液、生理学的に適合性ある塩で緩衝された食塩水、油中水エマルジョンおよび水中油エマルジョン、アルコール、ジメチルスルホキシド、デキストロース、マンニトール、ラクトース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどおよびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な担体には同様に、従来の医薬品実践方法（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．） ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）と整合性を有するように、適切な薬学的に許容される酸化防止剤または還元剤、防腐剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、キレート剤、錯化剤、粘性調整剤、崩壊剤、結合剤、着香料、着色剤、付臭剤、乳白剤、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤およびそれらの混合物も含まれ得る。

【0068】

医薬品および化粧品技術分野において公知の方法を用いて、所望の投与経路に応じた医薬品および化粧品調合物が提供されてよい。好適な投与経路としては、経口、腸管内、非経口、経粘膜、経皮、筋内、皮下、直腸、髄内、髄腔内、静脈内、脳室内、心房内、大動脈内、動脈内または腹腔内投与が含まれてよい。

【0069】

本発明の医薬組成物は、移植可能な装置、生分解性移植片、パッチおよびポンプなど（ただしこれらに限定されない）の医療装置によって対象に投与可能である。このような装置が使用される場合、組成物は、規定の時間にわたり、１つまたは複数の活性化合物の放出を可能にするため可溶性のまたは不溶性のマトリクスまたは媒質（例えば医療装置上またはその内部のコーティング、膜、フィルム、含浸されたマトリクス、ポリマー、スポンジ、ジェル、または多孔質層）を含むように調合されてよい。

【0070】

生きた全生物、例えばヒト対象の体内で使用するためには、本発明の組成物は、意図された投与形態に好適でありかつ従来の医薬品実践方法（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．） ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）と整合性のある任意の調合物の形で調合され提供され得る。好適な調合物の例としては、錠剤、カプセル、シロップ、エレキシル剤、軟こう、クリーム、ローション、スプレー、エアゾール、吸入剤、固体、粉末、微粒子、ジェル、座薬、濃縮物、エマルジョン、リポソーム、ミクロスフェア、可溶性マトリクス、減菌溶液、懸濁液または注射液などが含まれる。注射液は、液体溶液または懸濁液として、注入前に液体中に溶解または懸濁させるのに好適な濃縮物または固体形態として、あるいはエマルジョンとしてのいずれかの従来の形態で調製可能である。

【0071】

Ｄ．少なくとも１つの（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物を取込んだ医療的処置
本発明の化合物は、ステロイド受容体に対するその効果および癌細胞集団に対するその効果について試験された。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体発現を減少させることができることが発見された（図３および図４を参照）。さらなる調査により、本発明の化合物は、癌細胞の成長を阻害し（図５参照）、癌細胞内のアンドロゲン受容体の発現を減少させることができる（図６および図８参照）ことが実証された。発明者らは同様に、潜在的な作用機序または潜在的経路をも考慮した。図７は、本発明の化合物が、アンドロゲン受容体の分解を誘発するという発明人らの総意を裏づけている。こうして、本明細書中で実証された活性は、さまざまな癌およびアンドロゲン関連障害などの医学的身体条件に対する治療的または予防処置を裏づけている。

【0072】

本発明は、医薬品および化粧品調合物を含む開示された化合物および組成物を用いてさまざまな医学的身体条件を治療し、それに由来する症候を改善しあるいはその進行を予防する方法を含む。医学的身体条件は、少なくとも一部には、ステロイド受容体によって変調されてよい。特に有利なステロイド受容体としては、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲおよびＲＸＲ）、およびオルファンステロイドホルモン受容体が含まれていてよいが、これらに限定されない。本発明の組成物または化合物は、具体的受容体、例えばアンドロゲン受容体を標的化してもよいし、あるいはステロイド受容体スーパーファミリー内の特定の受容体を標的化してもよい。

【0073】

本発明の方法は、癌、例えば（ただしこれらに限定されない）前立腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌および乳癌、皮膚癌、小細胞肺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌などに由来する症候を予防、治療または改善し得る。本発明の方法は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を誘発するかあるいは腫瘍細胞成長を阻害する可能性がある。化合物または医薬品が特定の疾患の治療または予防に有益であるか否かを判定することには、インビトロで、動物モデルの体内でインビボで、あるいは好適な細胞株に対する細胞ベースのアッセイを用いて、化合物またはその誘導体を試験することが含まれる場合がある。癌の場合、癌性細胞のプロファイルを有する細胞株、例えば癌細胞から調製された細胞株を利用してもよい。一部の実施形態においては、本発明の化合物の活性は、任意には１つの刺激物質、例えばＤＨＴで刺激された癌細胞成長または増殖を阻害する能力について評価される。本明細書中で開示された化合物は、前立腺癌細胞の成長または増殖を削減することが具体的に示された。

【0074】

他の実施形態においては、化合物およびその誘導体、医薬組成物などを使用して、ケネディ病などの神経および神経筋障害に由来する症候を予防、治療または改善する。球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）またはケネディ病は、男性４００００人に１人が患う一方の性に特定した運動ニューロン疾患である（Ｋａｔｓｕｎｏら、２００４により精査）。ＳＢＭＡ患者は、伸長ポリグルタミン鎖を含有する変異型アンドロゲン受容体を有する。伸長ポリグルタミンアンドロゲン受容体は、細胞の機能と干渉する凝集体を形成し、ＳＢＭＡに付随する近位筋萎縮をひき起こす因子である。本発明の方法は、変異体ＡＲの量を細胞の天然のハウスキーピング機構によってより容易に規制され得るレベルまで減少させることにより、凝集体形成によってひき起こされたストレスを緩和するステップを含んでいてよい。本発明の方法は、アンドロゲン受容体を選択的に分解するステップを含んでいてよく、したがってＳＢＭＡのための療法として使用可能である。アンドロゲン受容体の分解を増強できる開示された化合物は、受容体の定常状態レベルを抑制して、患者の体内の凝集体の形成の深刻度を減衰させるかもしれない。

【0075】

本発明の化合物および組成物は、アンドロゲン関連毛髪障害に由来する症候を予防、治療または改善する場合がある。例えば、アンドロゲン性脱毛症または「男性型脱毛症」は、毛包および隣接する細胞内のアンドロゲン受容体に対するアンドロゲン活性によりひき起こされる毛髪喪失である。別の例として、多毛症は、女性における発毛が通常はわずかであるか皆無である場所での濃く黒い毛の過剰成長である。このような末端体毛の男性型成長は、通常アンドロゲン刺激された場所、例えば顔、胸および乳輪内に発生する。本発明の方法は、化合物、医薬品または化粧品調合物を、このような治療または予防を必要とする個体に対して投与するステップを含み得る。

【0076】

本発明の化合物および組成物は、炎症（例えば関節リウマチ）、にきび、脱毛症を治療し、創傷の治癒を加速する可能性がある。にきびは、皮脂腺のアンドロゲン誘発型ＡＲ活性化によりひき起こされ、したがって、ＡＲ活性化を防止するか減少させることのできる化合物を投与することによって治療され得る。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の分解を誘発するものと考えられており、したがって、このような医学的身体条件に対する有効な治療を提供すると思われる。アンドロゲン性脱毛症および他の毛髪成長障害は、内因性アンドロゲンによる毛包内のアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化によりひき起こされることがわかっている。一部の炎症条件および創傷治癒も同様に、アンドロゲンに応答するアンドロゲン受容体と関連すると考えられる。本発明の方法は、化合物、医薬品または化粧品調合物をこのような治療または予防を必要とする個体に対して投与するステップを含み得る。このような調合物の局所施用が特に有利であり得る。

【0077】

本発明の化合物および組成物は、内分泌障害の治療において使用されてよい。アンドロゲン過剰は、女性における最も一般的な内分泌障害の１つである（ＢｕｌｕｎおよびＡｄａｓｈｉ、２００３により精査）。この病態生理学的状態は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、下垂体腺腫誘発型高プロラクチン血症、クッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、非古典的副腎皮質過形成、卵巣または副腎腫瘍および医原性アンドロゲン過剰を含めた様々な内分泌障害をもつ女性において見られる。これらの障害のうち、出産年齢の女性の５〜１０％において発生するＰＣＯＳは、高アンドロゲン血症の最も高頻度で同定される原因である。近年、更年期後の女性において、血中循環アンドロゲン対血中循環エストロゲンの比の相対的増大（アンドロゲン作用と呼ばれる）が観察されている（Ｌｅｅら、２００４）。アンドロゲン作用は、更年期後のアンドロゲン合成の減少よりもエストラジオールおよびエストロン合成の減少が大きいことの帰結であり、その臨床的関与が現在活発に研究されている。アンドロゲン作用を示す女性は、中心性肥満を伴う頻度がさらに高いことが示されてきた（Ｐｅｏｈｌｍａｎら、１９９５）。腹壁内の脂肪沈着は、代謝的に活性であり、末梢組織内のインシュリン耐性と関連する（Ｅｖａｎｓら、１９８３）。上述の内分泌異常以外に、リポジストロフィ症候群を示すヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染した女性において、同様に、高アンドロゲン症候が検出され得る（Ｈａｄｉｇａｎら、２０００）。高アンドロゲン血症が、後者の患者群において観察される脂質異常に関与し得ることが示唆されてきた。

【0078】

本発明の方法は、本明細書中で開示されているさまざまな医学的身体条件の治療を含むか、あるいは少なくとも部分的にステロイドまたはステロイド関連の障害に関連するものと考えられている。治療方法には、本発明の化合物、医薬品調合物または化粧品調合物を、それを必要とする個体または対象に投与するステップが含まれる。対象は、治療上有効な投薬量で治療されてよい。治療上有効な投薬量は、化合物毎に、患者毎に変動するかもしれず、患者の身体条件および送出経路によって左右される。一般的指針として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が治療的効能を有し得るが、さらに高い投薬量が利用される潜在的可能性がある。

【0079】

本発明の特徴の多くは、以下の非限定的実施例の中でさらに詳細に説明される。したがって、以下の実施例は、本発明のさまざまな態様および実施形態をさらに例示するために提供されている。しかしながら、本明細書中で完全に記載されクレーム中に列挙されている本発明は、以下の実施例の詳細により限定されるように意図されたものではないということを理解すべきである。

【実施例】

【0080】

実施例１：少なくとも１つの（３，４−アルコキシまたはヒドロキシ置換フェニル）−プロペナール部分を有する化合物および誘導体の調製
一部の実施形態において、単一の（置換フェニル）プロペナールコア構造単位（モノマー）で構成された化合物を、標準的および高度有機合成を通して調製した。一部の実施形態において、２つ以上の（置換フェニル）プロペナールコア構造部分で構成された化合物を、文献中で公知の方法による置換ベンズアルデヒドおよび２，４−ペンタンジオンまたは３−置換−２，４−ペンタンジオンの縮合によって調製した。Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１５５７−１５６９、１９８５）。縮合の前後いずれかで、接合架橋のＣ４上およびビフェニル環上の所望の置換基を合成した。２つのフェニル部分の間の接合架橋の長さは、合成戦略を通して炭素５個から炭素１１個まで変動させることができると考えられる。保護基を適切に付加し除去することで、開示された誘導体の究極的合成が可能となる。さらに、さまざまな合成ステップを、代替的順序で実施して所望の化合物を得ることも可能である。

【0081】

さらに、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中において、有機塩基例えばトリエチルアミンの存在下でオキシ塩化リンと化合物（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する化合物とを反応させることによって、誘導体リン酸塩プロドラッグを調製した。水中で酒石酸と（置換フェニル）−プロぺナール部分を有する可能物を反応させることによって、開示された化合物の酒石酸塩を水溶性塩として合成した。

【0082】

化学的合成
Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎ融点測定装置上で融点を測定し、補正しなかった。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ３００またはＩｎｏｖａ５００分光計上で、プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）および¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを測定した。外部標準としてリン酸を用いて５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ分光計上で³¹Ｐ ＮＭＲを行なった。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で報告されている。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ−ＭＳＤ−ＴｒａｐまたはＰＥ−ＳｃｉｅｘＡＰＩ−３０００分光計上で、質量スペクトル（ＭＳ）を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）またはアルミナ（酸化アルミニウム、塩基性、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ、標準グレード、〜１５０メッシュ）上で、フラッシュカラムクロマトグラフィを実施した。ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ １０Ａ計器上で実施した。ＨＰＦＣは、ＢｉｏｔａｇｅシステムまたはＩＳＣＯ Ｉｎｃ．のＣｈｅｍｆｌａｓｈクロマトグラフィシステム上で実施した。分離および精製のためには、シリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｆ２５４、１．００ｍｍ）上の分取薄層クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ）も使用した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析のためには、予備コーティングしたシリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｆ２５４、０．２５ｍｍ）を使用した。公開された方法（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１５５７〜１５６９、１９８５）に基づいて２，４−ペンタンジオンと３，４−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、出発材料としてＡＳＣ−Ｊ９を合成した。

【0083】

モノマー１、３、５〜７の合成。
ここで提供されている化合物の基本構造である（３，４−ジメトキシまたは３−メトキシ，４−ヒドロキシ置換フェニル）−プロぺナール部分を構造的に伴うモノマーを、３−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸と対応する試薬（モノマー１、３）との反応あるいは３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドまたは３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとレブリン酸エチル（モノマー５および６）との反応によって合成した。３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンから出発して２つのステップを通してモノマー７を合成した。より具体的に、モノマーの合成方法を以下に記載し、スキーム１の中で例示する。

【0084】

モノマー１、すなわち３−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを、酢酸塩化物の存在下でメタノールと３−（３’−４’−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸とを反応させることで合成した。２．５時間還流の後、反応混合物を蒸発により３分の１に濃縮し、白色固体を濾過し真空中で乾燥させて、白色結晶性固体として７６％の収量で所望の生成物を得た。融点７４〜７５℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−３）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、２．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２）、３．９２（ｓ、６Ｈ、フェニルＯＣＨ₃）、３．８０（ｓ、３Ｈ、エステルＯＣＨ₃）。

【0085】

混合無水物であるモノマー３を、Ｅｔ₃Ｎの存在下でのトルエン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）中の３−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸の反応により調製した。溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（１．５当量）を滴下により添加した。０℃で２時間撹拌した後、沈殿物を濾過して除去した。濾液を濃縮して比較的純粋な白色固体を得、これを薄いシリカゲルパッドを通して高速濾過により精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出して、白色固体として所望の生成物を大量に得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−３）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、フェニルＯＣＨ₃）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0086】

モノマー５、すなわち６−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ヘクス−５−エン酸エチルエステルを、スキーム１に示されている通りレブリン酸エチルと３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドとの反応により合成した。レブリン酸エチル（１当量）は、酢酸エチル中で４０℃で３０分間、酸化ホウ素（０．７当量）と反応させた。結果として得た混合物に対してホウ酸トリブチルと３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（両方共１当量）を添加し、混合物を４０〜４２℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル中のブチルアミン（０．７当量）の溶液をゆっくりと添加し、混合物を４０〜４２℃でさらに一晩撹拌した。５％の塩酸（１．３当量）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、分割した。水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。組合わされた酢酸エチル抽出物をｐＨ４まで水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過および濃縮の後、粗製物をＰＴＬＣで精製して、白色固体としてモノマー５を得た。融点６２〜６３℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−６）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−５）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９３（ｓ、６Ｈ、フェニルＯＣＨ₃）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−３）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−２）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0087】

モノマー５の合成において記録されたものと類似の方法を用いて、バニリンとレブリン酸エチルとの反応によりモノマー６、すなわち６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ヘクス−５−エン酸エチルエステルを合成した。所望の化合物を、黄色の結晶性固体として得た。融点５５〜５６℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｈ−６）、７．１２〜７．０６（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｈ−５）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９４（ｓ、３Ｈ、フェニルＯＣＨ₃）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−３）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−２）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0088】

モノマー７、すなわち７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ヘプト−６−エン−２，５−ジオンを、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンにより２つのステップを通して作製した。Ｑ１１０（スキーム１３）の合成で記載された通りに、３，４−ジメトキシ桂皮アルデヒドを６０％の収量で作製した。結果として得た化合物（１当量）をドライＥｔＯＨ中に溶解させ、３−ブテン−２−オン（１当量）を添加した。Ｎ₂下で反応溶液を８０℃まで加熱し、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾリウムクロリド（０．１当量）、ＥｔＯＨ中のＴＥＡ（０．４当量）を滴下により添加した。結果として得た反応混合物を１０時間その温度で撹拌し、次に蒸発させて、黄色の油性残渣を得た。粗製物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、０．５％のＨ₂ＳＯ₄、２％のＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥の後、粗製物をＡｌ₂Ｏ₃フラッシュカラムを通したクロマトグラフィによって精製し、それに続いて、エチルエーテルおよびペンタンから結晶化して、オフホワイトの固体として標的化合物を得た。融点７１〜７３℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．０［Μ＋Η］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−６）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｈ−５）、３．９３（ｓ、６Ｈ、フェニルＯＣＨ₃）、２．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−３）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−３）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ₃）。

【0089】

スキーム１

【化26】

【0090】

化合物Ｑ９、Ｑ４４、Ｑ４９、Ｑ５０、Ｑ７７、およびＱ９８の合成。
ＡＲ活性に対する化合物のＣ４−置換の効果を研究するため、異なる官能基（例えばヒドロキシル、エステルおよびアミドなど）を伴うさまざまなＣ４‐置換化合物を合成した。これらの化合物は、塩基性条件で適切な臭化物または塩化物化合物（または化合物Ｑ９を作製するためには代替として酸化エチレン）を用いてスキーム２に記された方法を通して合成された１，７−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン（ＡＳＣ−Ｊ９）を処理することによって調製された。

【0091】

化合物Ｑ９は、以下の通りに合成した。すなわち、０．１ｍｍｏｌの臭化テトラブチルアンモニウム（位相伝達触媒、ＰＴＣ）を含有する１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に対して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ）中のＡＳＣ−Ｊ９（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、２−ブロモエタンアルコール（０．２ｍｍｏｌ）または酸化エチレン（２５ｍｍｏｌ）を添加した。化合物Ｑ９については、結果として得た反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。２層を分離し、水性をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。組合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をＰＴＬＣによって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶させた。化合物Ｑ９についての分析データを以下に示す。

【0092】

化合物Ｑ９：黄色結晶性固体（ＥｔＯＡｃ）、融点１４９〜１５０℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−１）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−７）、７．１４〜７．０４（ｍ、４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８８〜６．８５（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−６）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２、および６Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、３．９４〜３．８８（１２Ｈ、ＯＣＨ₃、）、２．８４〜２．７９（ｔ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．１４〜２．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）。

【0093】

化合物Ｑ４４、Ｑ４９、Ｑ７７は、スキーム２に示された通り、Ｋ₂ＣＯ₃およびＣｓ₂ＣＯ₃（９：１）またはＮａＨの存在下で適切な臭化物または塩化物化合物とＣＨ₂Ｃｌ₂またはＴＨＦ中でＡＳＣ−Ｊ９を反応させることによって合成した。化合物Ｑ４９およびＱ７７を作製する実施例について。ＴＨＦ中のＮａＨ（４当量）の溶液に対し、０℃でＡＳＣ−Ｊ９（１当量）を加えた。結果として得た溶液を、０．５時間０℃で撹拌し、その後室温で１．５時間撹拌した。２−クロリド−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４当量）（Ｑ４９の場合）または２−クロリド−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４当量）（Ｑ７７の場合）を添加した。結果として得た混合物を加熱して一晩還流させた。反応混合物をｒ．ｔ．（室温）まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＨ₂ＳＯ₄水溶液で洗浄した。有機層をさらに飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化させた。

【0094】

化合物Ｑ４９：黄色結晶性固体、融点１６６〜１６７℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．７［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１６〜７．０６（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８７〜６．８４（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２，６）、４．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０および６．０Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ）、３．９２〜３．８９（１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．４３〜３．３３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、３．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．２４（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．０９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

【0095】

化合物Ｑ７７：黄色結晶性固体、融点１５５〜１５７℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１６〜７．０６（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８７〜６．８３（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、４．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５および６．６Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ）、３．９２〜３．８８（１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．０９〜３．０４（ｍ、５Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯおよびＮ（ＣＨ₃））、２．９４（ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃））。

【0096】

化合物Ｑ５０およびＱ９８を合成し、それらの活性をＱ４４およびＱ４９と比較した（スキーム３）。ドライジクロロメタン中の５−ヒドロキシ−１，７−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０当量）の溶液に対して、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（０．１当量）を添加した。結果として得た溶液を室温で４８時間撹拌した。その後溶液を水で洗浄した。溶媒を除去し、結果として得た化合物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィ上で精製した。Ｋ₂ＳＯ₃およびＣｓ₂ＣＯ₃（９：１）の存在下でブロモ酢酸エチル（Ｑ５０）または２−クロリド−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４当量）（Ｑ９８）と得られた生成物（Ｑ１）とを反応させ、次にＰＰＴＳ／ＥｔＯＨによりＴＨＰ保護基を除去することで、それぞれ所望の生成物Ｑ５０およびＱ５８を得た。

【0097】

化合物Ｑ５０：非晶質。融点６３〜６５℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１９〜７．０４（６Ｈ、芳香環Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２，６）、４．１６（２Ｈ、ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９６〜３．９２（６Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）、１．２７〜１．２３（３Ｈ、ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0098】

化合物Ｑ９８：非晶質。融点６８〜７１℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１２〜７．０３（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９４〜６．８９（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２，６）、４．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２および６．９Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ）、３．９２〜３．８９（６Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．４４〜３．３３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、３．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．２５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．１０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

【0099】

スキーム２

【化27】

【0100】

スキーム３

【化28】

【0101】

化合物の合成：Ｑ１２。
この化合物は、スキーム４に示されている通り市販の置換ベンズアルデヒドと４−アセチル−５−オキソヘキサノエートから出発して合成された。

【0102】

より具体的には、４−アセチル−５−オキソヘキサノエートを４０℃で３０分間酢酸エチル中の酸化ホウ素（０．７当量）と反応させた。結果として得た混合物に対してホウ酸トリブチルと３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（共に１．６〜１．８当量）を添加し、混合物を４０〜４２℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル中のブチルアミン（１．５当量）の溶液をゆっくりと添加し、混合物を４０〜４２℃でさらに一晩撹拌した。１０％の塩酸（２．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、分割した。水性部分を２回酢酸エチルで抽出した。組合わせた酢酸エチル抽出物をｐＨ〜４まで水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過および濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＨＰＦＣ）により粗製物を溶出させ、酢酸エチルから結晶化させた。

【0103】

スキーム４

【化29】

【0104】

化合物の合成：Ｑ３０、Ｑ３５、およびＱ７０
ＡＲ活性におけるジケトン基の機能を研究するため、ケトンの１つがイミン基で置換えられた一連の化合物を合成した。

【0105】

ＢＦ₃・ＯＥｔ₂の存在下で適切なアミンとＡＳＣ−Ｊ９を反応させることによって、化合物Ｑ３０、Ｑ３５を合成した（スキーム５）。例えば、１，２−ジクロロエタン中のＡＳＣ−１９の溶液に対してＮ，Ｎ−ジエチルアミン（化合物Ｑ３０）（１．２当量）を添加した。結果として得た溶液を−３０℃に冷却し、新鮮なＢＦ₃・ＯＥｔ₂（２当量）を滴下により添加した。混合物を窒素下で−３０℃から室温まで撹拌すると同時に、ＴＬＣ監視した。ピリジン（およそ３当量）を添加しながら急冷した後、混合物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物Ｑ３０が得られた。ＥＳＩ ＭＳｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0106】

スキーム５に示されている通り、無水トルエン中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１．１６ｍｍｏｌ）とＡＳＣ−Ｊ９（０．７５ｍｍｏｌ）との反応により、化合物Ｑ７０を合成した。反応混合物を加熱して、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、再度蒸発させた。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅシステム上でカラムクロマトグラフィによって精製して、浅黄色の固体として所望の生成物Ｑ７０を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−ｌ）、７．４０〜７．２８（５Ｈ、芳香環Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−６）、７．１６〜７．０９（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９５〜６．８０（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−７）、５．６３（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、３．９４〜３．８３（ｍ、１５Ｈ）。

【0107】

スキーム５

【化30】

【0108】

化合物の合成：Ｑ９９、Ｑ１０６、Ｑ１１３、ＪＭ２、およびＪＭ２０。
ＡＲ活性に対するＣ４側鎖の効果を継続的に研究するにあたり、Ｃ４置換を含むカルボニル基を伴う一連の化合物を合成した。化合物Ｑ９９は、スキーム６に示される通り、ＡＳＣＪ−９と３−クロロ−２−メトキシメトキシ−プロペンの反応とそれに続くメトキシメチル基の除去によって合成した。より具体的には、ＮａＯＨ（２当量）とテトラブチルアンモニウムビスルフェート（ＴＢＡＢＳ）の水溶液を５分間撹拌した。反応溶液に対し、室温で１，４−ジオキサン中のＡＳＣＪ−９（１当量）の溶液を滴下により添加し、結果として得た赤色の二相混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に対して、１，４−ジオキサン中の３−クロロ−２−メトキシメトキシ−プロペン（１．５当量）を添加し、結果として得た溶液を室温で５分間撹拌し、次に７０℃で一晩撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液を乾燥に至るまで濃縮した。結果として得た残渣を１％のＨ₂ＳＯ₄／ジオキサン（２：１、体積比）中に懸濁させ、懸濁液をＴＬＣ監視しながら室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出して、所望の生成物を黄色の結晶性固体として得た。融点１６３〜１６６℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0109】

スキーム６

【化31】

【0110】

スキーム２中で化合物Ｑ４４を作製するために記載された方法を用いて、化合物Ｑ１０６およびＱ１１３を合成した。Ｑ１０６を作製するための一例を以下の通りに説明する。ドライＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のＡＳＣ−Ｊ９（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（１．２当量）、Ｋ₂ＣＯ₃／Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０：１）（〜２当量）を添加した。反応混合物を、ＴＬＣ監視しながら室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。得られた粗製物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ混合物で溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を得た。

【0111】

化合物Ｑ１０６、黄色結晶、融点１６０〜２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４〜８．０１（２Ｈ、芳香環Ｈ）、７．７４〜７．６８（２Ｈ、Ｈ−１，７）、７．６５〜７．４６（ｍ、４Ｈ、芳香環Ｈ）、７．１８〜７．１５（１Ｈ、芳香環Ｈ）、７．０９〜７．０６（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ、４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．９２〜３．９０（１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．７８（２Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ）。

【0112】

化合物Ｑ１１３、黄色の綿毛様固体、融点１４５〜７℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．２０〜７．１７（２Ｈ、芳香環Ｈ）、７．０７〜７．０６（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９０、６．８８（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８６（１Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．９５〜３．９３（１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．７６（２Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ）、２．１４〜２．０５（ｍ、１Ｈ、シクロプロピル−Ｈ）、１．１０〜１．０４（ｍ、２Ｈ、シクロプロピル−Ｈ）、０．９３〜０．８６（ｍ、２Ｈ、シクロプロピル−Ｈ）。

【0113】

スキーム７で示された通り、ドライアセトン中で無水炭酸ナトリウム（４０ｍｇ）およびヨードアセトアミド（８０ｍｇ）とＡＳＣ−Ｊ９（４０ｍｇ）を反応させることによって、化合物ＪＭ２を合成した。反応混合物を加熱して２４時間還流させた。冷却後、混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を蒸発させた。得られた粗製残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィプレート（酢酸エチルのみ）によって精製して、浅黄色の固体として所望の生成物を得た。

【0114】

化合物ＪＭ２、非晶質；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，７）、７．４〜６．４（６Ｈ、芳香環Ｈ）、６．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．９３、３．９２（全てｓ、両方６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）。

【0115】

ＪＭ−１０の合成。１．０グラムのＡＳＣ−Ｊ９、５ｍｌの無水酢酸、および１ｍｌのオルトギ酸トリメチルの混合物を７０℃で２２時間撹拌した（スキーム７）。その後溶液を、乾燥に至るまで真空蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂−エタノール中に再度溶解させて、再結晶化させた。橙赤色の結晶（２７０ｍｇ）として、化合物ＪＭ１０を得た；融点１３７〜１３８℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１０．３７（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＯＨ）、７．９４、７．７１（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．２６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、３．９７、３．９５（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）。

【0116】

スキーム７

【化32】

【0117】

化合物Ｑ１００、Ｑ１０１、ＪＭ１、ＪＭ６、およびＪＭ７の合成。
抗前立腺癌活性を増強することを意図したＡＳＣ−Ｊ９のＣ４位に不飽和側鎖を伴う化合物Ｑ１００、Ｑ１０１、ＪＭ１、ＪＭ６、およびＪＭ７を作製した。化合物Ｑ１００は、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下で６０℃で一晩ＣＨ₂Ｃｌ₂中において３−ブロモ−プロピンとＡＳＣ−Ｊ９とを反応させることによって合成した。化合物Ｑ１０１は、Ｋ₂ＣＯ₃およびＫＩの存在下で２時間１００℃でＤＭＦ中においてブロモプロペンとＡＳＣ−Ｊ９を反応させることによって作製した（スキーム８）。粗製化合物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ混合物により溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た。

【0118】

化合物Ｑ１００、黄色固体、非晶質、融点７５〜７８℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−１）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−７）、７．２３〜７．０５、および６．９１〜６．８５（ｍ、７Ｈ、芳香環ＨおよびＨ−２）、６．７３（１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、３．９６〜３．９１（１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．４６（１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ、アセチレン）、２．９４〜２．９０（ｄｄ、２Ｈ、−ＣＨ₂ＣＣＨ）。

【0119】

化合物Ｑ１０１、非晶質、融点６９〜７２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−ｌ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−７）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ、芳香環Ｈ）、７．０６−７−７．００（ｍ、２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９０〜６．８５（２Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８５（１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．６７（１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、５．６４〜５．４９（ｍ、１Ｈ、エチレンＨ）、５．１９〜５．０７（ｍ、２Ｈ、エチレンＨ）、３．９４〜３．９１（ｍ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃）、２９６（ｄ、２Ｈ、−ＣＨ₂−）。

【0120】

スキーム８

【化33】

【0121】

無水炭酸ナトリウムおよび臭化シンナミルとＡＳＣ−Ｊ９（４０ｍｇ）とをドライアセトン中で反応させることにより化合物ＪＭ１を合成した（スキーム９）。反応混合物を加熱して２４時間還流させた。冷却後、混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を蒸発させた。得られた粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィプレート（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）によって精製して、浅黄色固体として所望の生成物ＪＭ１を得た。非晶質；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１３．４［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，７）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）、７．４〜６．４（１１Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）、３．９１、３．８８（全てｓ、両方６Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．５０（ｂｒ ｄ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）。

【0122】

ドライアセトン中で水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）および酢酸ブロモメチル（５０ｍｇ）とＡＳＣ−Ｊ９（６０ｍｇ）を反応させることによって、化合物ＪＭ６を合成した（スキーム９）。反応混合物を加熱して２４時間還流させた。冷却後、混合物を濾過して、無機固体を除去し、濾液を蒸発させた。得られた粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィプレート（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）により精製して、浅黄色固体として所望の生成物を得た（ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺）。

【0123】

スキーム９

【化34】

【0124】

上述のＪＭ４の副産物として得られた化合物ＪＭ７、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の黄色の細かい結晶、；融点１０９〜１１０℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．８３（ｓ、１Ｈ、Ｃ４でＣＨ＝Ｃ−）、７．７９、７．５１、６．９８、６．８３（全てｄ、各々１Ｈ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．２０、７．１５、７．０８（全てｄｄ、各々１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、７．０７、７．０６、６．９９（全てｄ、各々１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、３．９２、３．８８（全てｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．９０、３．８３（全てｓ、各々３Ｈ、ＯＣＨ₃）。

【0125】

化合物の合成：Ｑ１０２〜Ｑ１０４、Ｑ１０８、Ｑ１１４〜Ｑ１１５、ＪＭ１２〜ＪＭ１４、およびＪＭ１６〜ＪＭ１９。
鎖長、環サイズ、および鎖末端における官能基（例えばＱ１０８およびＪＭ１４）に差異があるＡＳＣ−Ｊ９上のＣ４−アルキル置換の特性を評価するために、化合物Ｑ１０２〜Ｑ１０４、Ｑ１０８、ＪＭ１２〜ＪＭ１４、ＪＭ１７を合成した。Ｃ４側鎖のみならずビフェニル部分上の置換の機能を評価するために、化合物Ｑ１１４〜Ｑ１１５、ＪＭ１６、ＪＭ１８〜１９を合成した。全ての化合物を、塩基としてＤＢＵを有するベンゼン中で適切なアルキルまたはアルキレン（または置換アルキルまたはアルキレン）臭化物またはヨウ素と２，４−ペンタジオンを反応させることにより調製した。結果として得た生成物３−置換２，４−ペンタジオンをさらに３，４−ジメトキシベンズアルデヒドまたは４−メトキシベンズアルデヒドまたは３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、所望の生成物を得た（スキーム１０）。Ｑ１０４の作製例を、以下に示した。２，４−ペンタジオン０．２ｇ（２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ３０μｌ（１当量）をベンゼン３ｍＬ中で混合する。この溶液に対して、室温で、１ｍＬのベンゼン中のオクチルヨウ素０．４８ｇ（１当量）を滴下により添加した。結果として得た溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製してＣ３−オクタニル置換−２，４−ペンタジオンおよびＯ−オクチル置換−２，４−ペンタジオンの混合物を得た。上述の方法を通して３，４−メトキンベンズアルデヒドとこの混合物を反応させることで、化合物Ｑ１０４を得た。

【0126】

化合物Ｑ１０４、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）由来の黄色固体、融点８７〜９０℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−７）、７．２１〜７．１４（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．９１〜６．８４（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−６）、３．９４〜３．９１（ｍ、１２Η、−ＯＣＨ₃）、２．５５（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４）、１．６１〜１．２２（ｍ、１２Ｈ、ブチル基）、０．８７（ｍ、３Ｈ、−ＣＨ₃）。

【0127】

スキーム１０

【化35】

【0128】

化合物Ｑ１０２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の赤色針状結晶、融点１６２〜１６４℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．２３〜７．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、芳香環Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．９４（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．６６〜２．５７（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１５．０、６．０Ｈｚ、−ＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0129】

化合物Ｑ１０３、ＥｔＯＡｃ由来の黄色結晶、融点１２５〜１２６℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４〜７．６１（２Ｈ、Ｈ−１，７）、７．２１〜７．０６（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９９〜６．７１（４Ｈ、Ｈ−２，６および芳香族Ｈ）、３．９４〜３．９２（１２Ｈ、−ＯＣＨ₃）、２．５７（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４）、１．５１〜１．２２（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、０．８７（３Ｈ、−ＣＨ₃）。

【0130】

化合物Ｑ１０８、ＥｔＯＡｃ由来の黄色固体、融点６０〜６２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７２〜７．６０（２Ｈ、Ｈ−１，７）、７．３４〜７．００（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９１〜６．８４（３Ｈ、芳香族Ｈ）、６．８２〜６．６８（２Ｈ、Ｈ−２，６）、３．９５〜３．９２（１２Ｈ、−ＯＣＨ₃）、３．４６（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４）、２．８０〜２．５２（ｍ、２Ｈ、ベンジルＣＨ₂）、２．１２〜１．８４（２Ｈ、−ＣＨ₂−）、１．６８〜１．５０（２Ｈ、−ＣＨＣＨ₂−）。

【0131】

化合物ＪＭ１２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の橙色針状物、；融点１３８〜１３９℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２、６．９９（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．２１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９５、３．９３（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂−）、０．９５（ｍ、１Ｈ、シクロプロパンのＣＨ）、０．９５（ｍ、１Ｈ、シクロプロパンのＣＨ）、０．５１、０．２４（両方ｍ、各々２Ｈ、シクロプロパンのＣＨ₂）。

【0132】

化合物ＪＭ１３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の橙色針状物、；融点１７２〜１７４℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１、６．９７（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９５、３．９４（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂−）、１．９０〜１．００（ｍ、１１Ｈ、１ＣＨおよびシクロヘキサンの５ＣＨ₂）。

【0133】

化合物ＪＭ１４、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の橙色針状物、；融点１３１〜１３２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：９．８７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．７６、６．９０（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９５、３．９４（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．８６、２．３７（両方ｍ、各々２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）。

【0134】

化合物ＪＭ１６、橙色非晶質；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、２：１互変異性有り、主要形態についてのデータリスト有り）δ：７．６２、６．７１（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．１２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、５．９６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＯＨ Ｘ ２）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．９４（ｓ、９Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ３）、２．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂−）、２．１９〜１．５９（ｍ、７Ｈ、１ＣＨおよびシクロブタンの３ＣＨ₂）。

【0135】

化合物ＪＭ１７、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の橙色針状物、、融点１２６〜１２７℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、）δ：７．７２、７．００（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．２１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、３．９６、３．９５（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃）、２．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂−）、２．０８（ｍ、２Ｈ、シクロブタンの１ＣＨ₂）、１．８３（ｍ、４Ｈ、シクロブタンの２ＣＨ₂）。

【0136】

化合物ＪＭ１８、橙色非晶質；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、２：１互変異性が認められた、主要形態についてのデータはリストに記載）δ：７．６５、６．７３（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．１２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、３．９３（ｓ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．７１、２．６５（両方ｄ、各々１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂−）、０．９５（ｍ、１Ｈ、シクロプロパンのＣＨ）、０．５１、０．２４（両方ｍ、各々２Ｈ、シクロプロパンのＣＨ₂）。

【0137】

化合物ＪＭ１９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の橙赤色針状物、；融点１５３〜１５４℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、）δ：７．７５、６．８８（両方ｄ、各々２Ｈ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−ｌ，２，６，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、芳香族５’−Ｈ）、）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、芳香族２’−Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族６’−Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ、ＯＨ Ｘ ２）、３．９６（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．８６、２．３５（両方ｍ、各々２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）。

【0138】

化合物Ｑ１１４、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン由来の黄色結晶性固体、融点１６６〜１６７℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．５３〜７．５０（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｈ−２，６）、５．７９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．８５（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃）。

【0139】

化合物Ｑ１１５、ＥｔＯＡｃ由来の黄色結晶、融点１４２〜１４３℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．５５〜７．５２（４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９９〜６．９２（６Ｈ、Ｈ−２，６および芳香族Ｈ）、３．８６（６Ｈ、−ＯＣＨ₃）、２．５５（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４）、１．５３〜１．４０（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．０１（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ₃）。

【0140】

化合物の合成：ＪＭ４、ＪＭ２０、およびＱ１１６。
化合物ＪＭ４、ＪＭ２０、Ｑ１１６は構造的に、（置換）−トリアリール系［３（置換フェニル）プロペナール接合］の特性を共有する。これらの化合物を合成する目的の１つは、抗−ＡＲおよび抗前立腺癌活性に対するマルチ−フェニルプロペナール部分の効果を研究することにある。化合物ＪＭ４を、スキーム１１に示される通りトリアセチルメタンと３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの縮合から合成した。

【0141】

化合物ＪＭ２０およびＱ１１６は、ＪＭ４について記載されたものと同じ方法を用いて合成した。

【0142】

化合物ＪＭ２０、赤色粉末、融点１６５〜１６７℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ、）δ：７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、Ｃ４側鎖−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−）、７．６２〜７．３４（ｍ、６Ｈ、芳香環Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｃ４側鎖−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−）、６．９０〜６．７２（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−２，６）。

【0143】

化合物Ｑ１１６、黄色非晶質固体、融点７０〜７２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｃ４側鎖−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−）、７．５４〜７．５１（２Ｈ、芳香環Ｈ）、７．４７〜７．４４（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｃ４側鎖−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−）、６．９２〜６．８５（６Ｈ、芳香族Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８４〜３．８２（９Ｈ、−ＯＣＨ₃）。

【0144】

スキーム１１

【化36】

【0145】

化合物の合成：ＪＭ５。
炭酸ナトリウム（５．０ｇ）の存在下で無水アセトン（２５０ｍＬ）中で酢酸ブロモメチル（１０．０ｇ）とＡＳＣ−Ｊ９（１８．９ｇ）を反応させることによって、構造的に４つの（置換フェニル）プロぺナール部分を含む化合物ＪＭ５を合成した（スキーム１２）。加熱して８０時間還流させた後、固体を濾過し、真空下で濾液を濃縮した。残渣を、反復的シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付して、所望の生成物と回収された出発材料ＡＳＣ−Ｊ９（１５ｇ）を得た。得られた生成物を０．５ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、撹拌しながら５ｍＬのヘキサンに滴下により添加した。濾過し真空下で乾燥させた後、黄色粉末として化合物ＪＭ５（８７７ｍｇ）を得た。同様に、無水アセトン中でのブロモメチルメチルエーテルと炭酸ナトリウムとＡＳＣ−Ｊ９の反応によってもより短時間かつより高収量で化合物ＪＭ５が合成された。

【0146】

スキーム１２

【化37】

【0147】

化合物ＪＭ５についての分析データは以下に示されている。

【0148】

黄色非晶質。融点１１１〜１１４℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：８０４．８７［Ｍ＋Ｈ］⁺；５００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎについての¹Ｈおよび¹³ＣのＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３）を表１に列挙した。

【0149】

表１．ＡＳＣ−ＪＭ５の¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルデータ。

【表1】

【0150】

化合物の合成：Ｑ１１０およびＱ１１１。
ＡＲ活性に対する接合架橋の長さの寄与を研究するために、４接合２重結合リンカーを伴う化合物Ｑ１１０および５接合２重結合リンカーを伴う化合物Ｑ１１１を合成し、スキーム１３に示した。化合物Ｑ１１０を、１，２−ジメトキシ−４−プロピル−ベンゼンから出発して合成した。ドライジオキサン中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンの溶液に対して、ＤＤＱ（３．１当量）および触媒量の酢酸を添加した。混合物を２時間、ＴＬＣ監視を伴って超音波処理した。反応の完了後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、２％のＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して黄褐色の固体として粗製物を得、この粗製物を中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して浅黄色の固体、３，４−ジメトキシ桂皮アルデヒドを６０％の収量で得た（Ｂ．Ｐ．Ｊｏｓｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２、２５９０〜２５９３、２００６）。ＥｔＯＡｃ中の２，４−ペンタジオン（３当量）およびＢ₂Ｏ₃（１当量）の溶液を４０℃で０．５時間撹拌し、３，４−ジメトキシ桂皮アルデヒド（１当量）およびトリブチルボラン（１当量）を添加した。結果として得た反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中のブチルアミン（１．２当量）をその温度で滴下により添加し、４０℃で１６時間撹拌した。赤色反応混合物に対して、１％のＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、水性部分を分離し、有機部分を水でｐＨ〜７まで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、中間生成物８−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−オクタ−３，５，７−トリエン−２−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＥｔＯＡｃ中の中間生成物（１当量）およびＢ₂Ｏ₃（０．７当量）の溶液を７０℃で０．５時間撹拌した。３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１当量）およびトルブチルボラン（１当量）を添加し、反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中のピペリジン（１．２当量）を滴下により添加し、反応混合物を８８〜９０℃で１時間撹拌した。６０℃まで冷却した後、１％のＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。上述の手順にしたがって反応混合物を得、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、赤色固体として所望の生成物Ｑ１１０を得た。非晶質、融点６５〜６８℃、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６４〜７．５８（ｄ，２Ｈ、Ｈ−１および２）、７．１６〜７．０２（４Ｈ、芳香環Ｈおよびトランス二重結合Ｈ）、６．９０〜６．８２（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．５３〜６．４８（１Ｈ、トランス二重結合Ｈ）、６．１８〜６．１２（１Ｈ、トランス二重結合Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．９４〜３．９２（１２Ｈ、−ＯＣＨ₃）。

【0151】

化合物Ｑ１１１は、化合物Ｑ１１０の合成で説明した通りに、８−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−オクタ−３，５，７−トリエン−２−オン（３）と３，４−ジメトキシ桂皮アルデヒド（２）の反応により合成した（スキーム１３）。赤色非晶質固体を得た、融点１８７〜９℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４９〜７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｈ−ｌおよび１１）、７．０６〜７．０２（４Ｈ、芳香環Ｈ）、６．８７〜６．８１（２Ｈ、芳香環Ｈ、およびトランス二重結合Ｈの場合４Ｈ）、６．１７〜６．１２（２Ｈ、トランス二重結合Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．９４〜３．９２（１２Ｈ、−ＯＣＨ₃）。

【0152】

スキーム１３

【化38】

【0153】

実施例２：少なくとも１つの（３，４−アルコキシまたはヒドロキシ置換フェニル）−プロペナール部分を有する化合物のヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）およびアンドロゲン／ＡＤ媒介活性に対する生物学的効果の検出
代表的なＡＳＣ化合物およびモノマーを、アンドロゲン／ＡＲ誘発型機能を遮断するその活性について試験した。ヒト前立腺癌細胞、ＬＮＣａＰまたはＣＷＲ２２Ｒｖ１を用いた細胞成長アッセイを、研究中で応用した。両方の癌細胞株において機能的ＡＲタンパク質が発現されている；一方、ＬＮＣａＰ細胞の成長はＤＨＴ依存性であるが、再発性ホルモン抵抗性腫瘍に由来するＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞の成長はそうではなかった。さらに、モノマーおよび前立腺癌細胞内の一部の新規化合物を試験することによりウェスタンブロット分析を実施して、少なくとも１つの（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロぺナール部分を伴う化合物が、インビトロでＡＲタンパク質発現レベルを減少させ癌細胞成長を阻害できることを実証した。

【0154】

ヒト前立腺癌細胞、ＬＮＣａＰおよびＣＷＲ２２Ｒｖ１を用いたインビトロ細胞成長アッセイ
本発明では、ＭＴＴ細胞増殖アッセイを応用して、前立腺癌細胞の成長を抑制または阻害する化合物の能力を検出した。培養細胞の増殖を検出するために広く使用されている方法であり、無色の基質から還元テトラゾリウムへのミトコンドリアデヒドロゲナーゼ（全ての生存細胞が有しているもの）による変換に基づくものであるＭＴＴアッセイは、以前に（Ｓｕら、１９９９）さまざまな組織培養細胞の成長を査定するものであることが実証されてきた。簡単に言うと、完全培地中に懸濁した１×１０³個のＬＮＣａＰまたはＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞を、９６−ウェルのＭｉｃｒｏｔｅｓｔＩＩＩ組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ、ＮＪ）の各ウェル内にプレートした。２日後に、培地を、１０％の木炭／デキストラン由来のＦＢＳ（ホルモン由来ウシ胎仔血清）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地と交換した。試験用化合物を、１ｎＭのＤＨＴを伴ってまたはＤＨＴを伴わずに、指示された濃度で培地に添加し、細胞をインキュベータ（３７℃）内で５日間培養した。１／１０体積のＭＴＴ基質溶液（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌ）を、収穫より２時間前に各ウェル内の細胞に加えた。２時間のインキュベーション後、プレートを遠心分離し（１０００ｒｐｍで１０分間）、各ウェルからの上清を入念に除去した。１００μｌの溶解緩衝液（５０％のジメチルホルムアミド、５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．３５Ｍの酢酸、および５０ｍＭのＨＣｌ）を各ウェルに添加して、細胞および各ウェル内の溶解したテトラゾリウムを溶解した。各ウェルからの酵素活性の相対的数量を、Ｂｉｏ−ＲＡＤ ＢｅｎｃｈＭａｒｋマイクロプレート読取り機を用いて４５０ｎｍの波長で読取られた吸光度に基づいて測定した。ＭＴＴアッセイ由来のデータを同様に、平行に配置された別個のプレート上での細胞形態学および実際の細胞計数により確認した。この平行プレートからのデータは、ウェル内の生存細胞の数と酵素活性の数量との間の正の関係を実証した。

【0155】

前立腺癌細胞内のＡＲタンパク質発現レベルのウェスタンブロット分析
広く用いられているウェスタンブロッティング分析を利用して、ＡＲタンパク質発現レベルを測定した。ヒト前立腺癌細胞、ＬＮＣａＰおよびＣＷＲ２２Ｒｖ１は、両方共高レベルのＡＲタンパク質を発現し、この研究においてはこれらを使用した。本発明においては、ウェスタンブロットアッセイにおいて代表的ＡＳＣ化合物を試験して、ＡＲ発現を減少させる上でのそれらの活性を評価し；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、１ｎＭ）の存在下または不在下のいずれかでアッセイを実施した。試験用化合物を用いて指定の時間細胞をインキュベートした後、細胞を収穫し、生化学技術分野では公知のウェスタンブロット技術にしたがって溶解させた。ウェスタンブロッティング分析法の詳細は、以前に公開されている（Ｓｕら、１９９９）。簡単に言うと、２倍のドデシル硝酸ナトリウム／ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ／ＰＡＧＥ）ローディング緩衝液中または１０μｇ／ｍｌのベンズアミジン、１０μｇ／ｍｌのトリプシン阻害剤、および１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニルで強化された放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）溶解緩衝液中のいずれかで細胞を収穫した。各細胞溶解物からの全タンパク質試料（およそ４０μｇ）を、ＳＤＳ／ＰＡＧＥゲル上での電気泳動によって分離した。電気泳動による分離の後、標準的手順にしたがってタンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移した。その後、膜を、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）で補完されたリン酸緩衝生理食塩水中で１０％の脱脂乳と共に１時間インキュベートし、その後ヒトＡＲ特異的一次抗体（ＢＤ−Ｐｈａｒ Ｍｉｎｇｅｎより購入）と共に４℃で一晩インキュベートした。インキュベーションの後、膜をＰＢＳＴ緩衝液で３回（毎回１０分間）洗い流し；次にアルカリホスファターゼ接合二次抗体を添加し、室温で１時間インキュベートした。第２の抗体インキュベーションの後、膜を再びＰＢＳＴで洗い流し、アルカリホスファターゼ基質、リン酸ブロモクロロインドリルおよびニトロブルーテトラゾリウムを膜に加えることによって、膜内のＡＲタンパク質シグナルを視覚化した。各試料から同量のタンパク質が確実に分析されているようにするため、ハウスキーピングタンパク質β−アクチン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）のための特異的抗体で膜の一部分を染色し、上述の通り第２の抗体を用いてアクチンシグナルを明らかにした。デンシトメータを用いてタンパク質シグナル強度（膜上にカラーバンドとして示される）を測定し、ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェア（ＮＩＨ１．３３）を用いて分析した。各試料内のβアクチンの数量に対しＡＲの数量を正規化することによって、ＡＲタンパク質の数量を計算し、データを相対的数量で表現した。

【0156】

シクロヘキシミド追跡アッセイ方法を用いたＡＲ分解の検出：
シクロヘキシミド（タンパク質合成阻害物質）追跡アッセイ方法を用いることによって、前立腺癌細胞中のＡＲタンパク質の「分解」を測定した。簡単に言うと、試験用ＡＳＣ化合物と共に、ＬＮＣａＰ細胞を指定の濃度で２４時間インキュベートした。その後、シクロヘキシミドを、１５μｇ／ｍｌの濃度で細胞に添加して、新規のタンパク質合成を遮断した。インキュベーションの後、指定された時間にわたり細胞を収穫し、結果としてのＡＲタンパク質レベルの変化を、上述の通りウェスタンブロット分析を用いて分析した。

【0157】

実施例３：（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（置換フェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンまたは（１Ｅ，１０Ｅ）−１，１１−ビス（置換フェニル）−６，６−ジ置換−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラエン−５，７−ジオン構造足場を有する化合物および誘導体の調製
化学的合成：
較正無しでＦｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎ融点測定装置を用いて融点を測定した。内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｉｎｏｖａ４００分光計上でプロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）および¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを測定した。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で報告された。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０上で、質量スペクトル（ＭＳ）を得た。一般的分離及び精製のためＧｒａｃｅシリカゲルカートリッジ上でコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）クロマトグラフィシステムを実施した。分離および精製のためには、シリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｆ２５４、１．００ｍｍ）を用いた分取薄層クロマトグラフィも使用した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析のためには、予備コーティングしたシリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｆ２５４、０．２５ｍｍ）を使用した。全ての試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ、ＶＷＲ、または他の供給メーカーから購入した。

【0158】

化合物１〜８、２２、２４、２８、２９、３１の合成
スキーム１４に示されている一般的手順を用いて、化合物１〜８、２２を合成した。化合物２を作製するための一例を以下に記載した。ドライアセトン（５０ｍＬ）中のＪＭ１７（５．０ｇ）の溶液に対し、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．０ｇ）を添加した。反応混合物を還流させ、ＴＬＣ監視しながら２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して、無機粉末を除去し、次に真空蒸発させた。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ混合物により溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、得られた粗製物を精製して、所望の生成物を得た。

【0159】

１，２−ジクロロメタン中の水酸化トリメチルチン（１０当量）を用いて化合物２２の加水分解により化合物２４を合成した（スキーム１）。混合物を８０℃で８時間、またはＴＬＣ監視を伴って、加熱した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ中に残渣を溶解させ、５％のＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。次に、食塩水で有機部分を洗浄し（２回）、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。

【0160】

スキーム１４

【化39】

【0161】

化合物１、淡黄色非晶質。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、１．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）、１．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、０．６〜０．０３（ｍ、シクロプロパンの５Ｈ）。

【0162】

化合物２、黄白色結晶、融点１６１〜１６２℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．０〜１．６（ｍ、シクロブタンの７Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）。

【0163】

化合物４、淡黄色非晶質。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．０〜１．６（ｍ、シクロペンタンの７Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）。

【0164】

化合物５、淡黄色結晶、融点１２８〜１２９℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、１．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）、１．６５〜０．８５（ｍ、シクロヘキサンの１１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）。

【0165】

化合物６、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８５（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．３９〜３．２８（ｍ、４Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、３．１２（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、１．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂。

【0166】

化合物７、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９７（ｓ、２Ｈ、芳香族Ｈ−２’）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８５（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．１７（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、３．０６（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．８８（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、１．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）。

【0167】

化合物８、浅黄色結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８６（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．００〜１．９６（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．３４〜１．２７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）、１．１６〜１．１０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）、０．８５（ｔ、３Ｈ、、Ｊ＝６．８Ｈｚ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）。

【0168】

化合物２２、黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５３３．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、４．１０〜４．０５（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．８５（ｓ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．３６〜２．１９（ｍ、４Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0169】

化合物２４、黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１８［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０５．１５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８６（ｓ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．３６〜２．２４（ｍ、４Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）。

【0170】

上述の通り（スキーム１）炭酸カリウムを用いてアセトン中のヨウ化メチルでＱ１２３０をメチル化することによって、化合物２８を合成した。塩化メチル中の三臭化ホウ素（３当量）での化合物２８の脱メチル化およびコンビフラッシュカラムクロマトグラフを通した精製により、化合物２９を得た。トリエチルアミンの存在下で塩化エタンスルホニル（３当量）で化合物２９を処理することにより、化合物３１を得た。

【0171】

化合物２８、浅黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．８９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．７８（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ、シクロブタン）、２．１３（ｄ、２Ｈ、１１．６Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂）、１．９９〜１．９３（ｍ、２Ｈ、シクロブタン）、１．８０〜１．６０（ｍ、４Ｈ、シクロブタン）、１．３９（ｓ、３Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₃）。

【0172】

化合物２９、黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．０８〜６．９６（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、６．８９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、２．２７〜２．１９（ｍ、１Ｈ、シクロブタン）、２．１３〜２．１１（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂）、１．９７〜１．９１（ｍ、２Ｈ、シクロブタン）、１．７９〜１．５４（ｍ、４Ｈ、シクロブタン）、１．３９（ｓ、３Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₃）。

【0173】

化合物３１、浅黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−７）、７．５１〜７．３５（ｍ、６Ｈ、芳香族Ｈ）、７．２７（ｄ、ｂｒ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、３．３４〜３．２５（ｍ、４Ｈ、ＯＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ｘ ２）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ、シクロブタン）、２．１７（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂）、１．９９〜１．９３（ｍ、２Ｈ、シクロブタン）、１．８２〜１．６０（ｍ、４Ｈ、シクロブタン）、１．５７〜１．５１（ｍ、６Ｈ、ＯＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ｘ ２）、１．４０（ｓ、３Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₃）。

【0174】

化合物９〜１２の合成
スキーム１５に示されている一般的手順を用いて、化合物９〜１２を合成した。

【0175】

塩化メチレン中にクロロ酢酸（２当量）を溶解させた。溶液に対して、塩化メチレン中のＤＣＣ（１当量）の溶液を添加した。混合物を１０分間室温で撹拌し、塩化メチレン中の適切なアミンおよびＤＭＡＰ（０．５当量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩あるいはＴＬＣ監視しながら撹拌した。固体を濾過し、濾液を水、６ＮのＨＣｌ、６ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、かつ蒸発させて溶媒を除去した後、さらなる精製無しで所望のアミド生成物を得た。ＤＢＵ（１当量）の存在下でアセトニトリル中で２，４−ペンタンジオン（１．５当量）とアミド（１当量）を室温で反応させることにより、スキーム２に示された通り対応する生成物３−アセチル−４−オキソペンタンアミドを生成した。結果として得た生成物（１当量）を次にＤＭＡ中でＢ₃Ｏ₂（０．５当量）、（ＢｕＯ）₃Ｂ（２当量）およびＮＨ₂Ｂｕ（０．４当量）の存在下で３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２当量）と混合し、混合物を、ＴＬＣ監視しながら６５℃で３〜５時間撹拌した。反応完了時点で１％のＨＣｌ水溶液を添加し、結果として得た混合物を６５℃で１〜２時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回またはｐＨ〜５となるまで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗製物を、酢酸エチルからの結晶化によってかまたはコンビフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、化合物９または１０などの所望の生成物を得た。スキーム１の中に記載された手順にしたがった化合物９または１０の反応によって、化合物１１および１２を生成した。

【0176】

スキーム１５

【化40】

【0177】

化合物９、浅黄色結晶性固体、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８４（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．７０〜３．６５（ｍ、４Ｈ、モルホリン−Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ、４Ｈ、モルホリン−Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、３．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）。

【0178】

化合物１０、赤橙色結晶性固体、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、チアゾール−Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、チアゾール−Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、３．８７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８５（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．９８（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）。

【0179】

化合物１１、浅黄色結晶性固体、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８２（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．６８〜３．６０（ｍ、４Ｈ、モルホリン−Ｈ）、３．５６〜３．５３（ｍ、４Ｈ、モルホリン−Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、１．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）。

【0180】

化合物１２、浅黄色結晶性固体、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、チアゾール−Ｈ）、７．１２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、チアゾール−Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８７（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８５（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．４６（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、１．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）。

【0181】

化合物１３〜１９、２３、２５、２７の合成
化合物１３〜１９、２３を、スキーム１６中に示された一般的方法で合成した。化合物１４を作製する一例を以下に記載した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＪＭ１７（２．２ｇ）の溶液に対して、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（１．５ｇ）を添加した。反応混合物をＴＬＣ監視しながら室温で１日撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、得られた粗製物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物によって溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。

【0182】

化合物２２から２４を作製する方法を通した化合物２３の変換により、化合物２５を作製した。

【0183】

４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから出発して、Ｑ１５Ｍを作製するための一般的なＭＯＭ保護（クロロ−メトキシメタン）および縮合反応を通して化合物２７を合成した。Ｑ１５Ｍにフッ素添加した後、結果として得た化合物（０．０６ｍＭ）を、塩化メチル中で室温で３０分間、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ）（１．５当量）およびプロピルチオール（３当量）との脱保護反応に付した。この時間中、赤色溶液が発生した。塩化メチレンを添加し、溶液を氷浴中で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃（０．３〜０．５ｍＬ）を添加し、混合物を低温で１５分間撹拌した。セライトを通した濾過、ＣＨ₂Ｃｌ₂での抽出（×２）、およびコンビフラッシュカラムクロマトグラフィを通した精製の後、所望の生成物を得た。

【0184】

スキーム１６

【化41】

【0185】

化合物１３、淡黄色結晶、融点１０４〜１０５℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_H-F＝２．４、１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１、３．９０（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０、２４．４Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）、０．８〜０．１（ｍ、シクロプロパンの５Ｈ）。

【0186】

化合物１４、淡黄色結晶、融点９８〜１００℃。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_H-F＝２．８、１６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１、３．８９（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．５〜１．７（ｍ、メチルシクロブタンの９Ｈ）。

【0187】

化合物１５、淡黄色非晶質。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_H-F＝２．８、１６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１、３．８９（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．５〜１．７（ｍ、メチルシクロペンタンの９Ｈ）。

【0188】

化合物１６、淡黄色非晶質。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_H-F＝２．０、１６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１、３．８９（両方ｓ、各々６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、２．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４、２４．８Ｈｚ、ＣＨ₂−Ｃ４）、１．８〜０．９（ｍ、シクロヘキサンの１１Ｈ）。

【0189】

化合物１７、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５２８．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．２４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４、１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１（ｓ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、３．４０〜３．２９（ｍ、４Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂。

【0190】

化合物１８、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ−２，６）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．１１（ｓ、２Ｈ、芳香族Ｈ−２’）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８９（ｓ、１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、３．０１（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．９２（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）。

【0191】

化合物１９、浅黄色結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９１（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．９０（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．２９〜２．１９（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）、１．４０〜１．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）、０．８８（ｔ、３Ｈ、、Ｊ＝６．８Ｈｚ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃）。

【0192】

化合物２３、黄色−橙色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、５３７．１５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、１６．８Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、４．１３〜４．０６（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９０（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８９（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．６５〜２．５５（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、２．４３〜２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0193】

化合物２５、黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０７（ｓ、２Ｈ、芳香族Ｈ−２’）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．９０（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８９（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．６４〜２．４８（ｍ、４Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）。

【0194】

化合物２７、黄色−橙色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）。７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、７．０１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４、１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、５．９５（ｓ、２Ｈ、フェノールＯＨ）、４．１３〜４．０７（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．９２（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．６２〜２．５５（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、２．４３〜２．３９（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0195】

化合物２０〜２１の合成
スキーム１７の中で示されている方法を用いて、化合物２０および２１を合成した。ＴＨＦ中のＱ４９またはＱ７７（１当量）の溶液に対して、Ｅｔ₃Ｎ（１．５当量）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中のトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０℃まで５時間かけて、またはＴＬＣ監視しながら加熱した。反応を、氷水および酢酸エチルを添加することによって急冷した。水そして続いて酢酸エチルで抽出した後、粗製物を、塩化メチルおよび酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフにより精製した。

【0196】

スキーム１７

【化42】

【0197】

化合物２０、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６）、７．１５〜７．１３（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ−６’）、７．０４（ｂｒ、２Ｈ、芳香族Ｈ−２’）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８８（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８２（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．６０（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ），３．３８〜３．３３（ｍ、４Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂。

【0198】

化合物２１、オフホワイト結晶、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２，６），７．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６、１０．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、３．８９（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８２（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．６２（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、３．０７（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．９２（ｓ、３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂）。

【0199】

化合物２６の合成
メチル化および脱保護を通してＱ１５Ｍから化合物２６を合成した（スキーム１８）。手順は、化合物２７の作製として以上に記載されている。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、５０６．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−１，７）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．４、Ｈｚ、芳香族Ｈ−６’）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−２’）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ−５’）、６．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−２，６）、５．８９（ｓ、２Ｈ、フェノールＯＨ）、４．１１〜４．０５（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、３．８８（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．３８〜２．１９（ｍ、４Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。

【0200】

スキーム１８

【化43】

【0201】

化合物３０の合成
化合物Ｑを得るためのＵ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５、１５５７〜１５６９）によって記述された方法により、３−メトキシベンズアルデヒドの反応から出発して、化合物３０、３−（（１Ｅ，６Ｅ）−４−（シクロブチルメチル）−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１−イル）フェニルエタンスルホネートを合成した（スキーム１９）。上述の方法を通したＣ４位でのメチル化により、化合物Ｑ２が生成された。５０％のＨＯＡｃ中でＱ２を８０℃で５時間撹拌することにより保護基を除去しその後ＥｔＯＡｃで抽出しＰＴＬＣで精製して、Ｑ３を得た。上述の通り、エタンスルホニル基を導入すること（ＣＨ₂Ｃｌ₂中での３当量の塩化エタンスルホニルおよびトリエチルアミンとの３時間の反応）により、所望の生成物３０を得た。浅黄色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−７）、７．４３（ｄ、ｂｒ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、芳香族Ｈ，）、７．２８〜７．２３（ｍ、３Ｈ、芳香族Ｈ）、７．０９（ｄ、ｂｒ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．２７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、２．２８〜２．１８（ｍ、１Ｈ、シクロブタン）、２．１４（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂）、２．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂）、１．９９〜１．９２（ｍ、２Ｈ、シクロブタン）、１．８１〜１．６１（ｍ、４Ｈ、シクロブタン）、１．５２（ｔ、３Ｈ、ＯＳＣ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．４０（ｓ、３Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₃）。

【0202】

スキーム１９

【化44】

【0203】

化合物３２〜３３の合成
１，２−ジメトキシ−４−プロピルベンゼンから出発して超音波処理の下で１，４−ジオキサン中のＤＤＱとの反応により化合物３２〜３３を合成した（スキーム７）。結果として得たアルデヒド（＞７０％収量）をさらに、適切な３−置換ジオンと反応させ（Ｕ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ：Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５、１５５７〜１５６９）て、化合物ＪＭ４９Ｚ６およびＪＭ１７Ｚ６を得た。上述の通りの還流アセトン中でのヨウ化メチル（１．２当量）を用いたＪＭ４９Ｚ６のメチル化により、化合物３２を得た。上述の通りのアセトニトリル中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドとＪＭ１７Ｚ６との室温での反応により、所望の生成物３３を得た。

【0204】

化合物３２、黄色−橙色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｈ−３）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｈ−９）、６．９９〜６．９５（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，１１）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１０）、６．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｈ−４，８）、３．８４（１２Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ４）、３．３６〜３．２９（ｍ、４Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、３．０９（ｓ、２Ｈ、Ｃ４−ＣＨ₂ＣＯ）、１．５４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ４）、１．２３〜１．１３（ｍ、６Ｈ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

【0205】

化合物３３、黄色−橙色非晶質、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｈ−３）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｈ−９）、７．０３〜６．９８（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１，１１）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｈ−１０）、６．６８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４、１４．８Ｈｚ、Ｈ−４，８）、３．９０（６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、３．８８（６Ｈ、ＯＣＨ₃ Ｘ ２）、２．４７〜２．３８（ｍ、１Ｈ、シクロブタン）、２．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、Ｃ４−ＣＨ₂）、２．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ４−ＣＨ₂）、２．００〜１．８５（ｍ、２Ｈ、シクロブタン）、１．８３〜１．６４（ｍ、４Ｈ、シクロブタン）。

【0206】

スキーム２０

【化45】

【0207】

実施例４：（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（置換フェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンまたは（１Ｅ，１０Ｅ）−１，１１−ビス（置換フェニル）−６，６−ジ置換−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラエン−５，７−ジオン構造足場を有する化合物および誘導体の生物活性の検出
この実施例で使用される材料および方法は、例えば実施例２（ただしこれに限定されない）など、本願中の以上において説明されてきた。以下のアッセイおよび実験の結果が表２に提供されている。

【0208】

ＡＲの減少のため、指示された化合物は、インキュベーションから２４時間または４８時間後にウェスタンブロットによりアッセイされ判定される癌細胞中でのＡＲタンパク質の発現を誘発した。ＡＲ発現の５０％の減少を誘発する各化合物の用量が示されている。

【0209】

腫瘍細胞成長をインビトロで阻害するため、試験用化合物の存在下で５日間細胞を成長させ、標準的ＭＴＴアッセイにより細胞成長をアッセイした。５０％の成長阻害を誘発する各化合物の用量が示されている。

【0210】

表２：（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンまたは（１Ｅ，１０Ｅ）−１，１１−ビス（置換フェニル）−６，６−ジ置換−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラエン−５，７−ジオン構造足場を有する化合物および誘導体の生物活性

【表2】

【0211】

実施例５：修飾化合物の安定性の改善
表３〜表５に示されている通り、２つのベンゼン環のリンカー上に１つのエノールと１つのケトン基を有する化合物ＪＭ４９およびＪＭ７７は、３７℃の温度で（ｉ）酸性条件（０．１Ｎ ＨＣｌ）中；（ｉｉ）ラット血漿中および（ｉｉｉ）ヒト血漿中において化学的に不安定である。これらの条件下では、化合物ＪＭ４９およびＪＭ７７について、その相対濃度は、インキュベーション時間と共に急速に、すなわち酸性条件下では１時間という速さで減少した（表３中のＪＭ７７）。しかしながら、ＪＭ４９が化合物６に修飾されＪＭ７７が化合物７に修飾された式ＶＩにしたがった化学的誘導体について、これらの新規誘導体（化合物６および化合物７）の安定性は、３つのインキュベーション条件全ての下で、予想外にかつ劇的に改善した。表３に示されている通り（酸性条件）、１時間で８％であったＪＭ７７の安定性は、化合物７において９９％まで改善した。同様に、ＪＭ４９の安定性が４％にすぎなかった２４時間の時点で、その誘導体化合物６の安定性は７９％まで改善した。ラット血漿（表４）およびヒト血漿（表５）の条件においても同様に、安定性の類似の改善（６〜２４時間後）が観察された。これらのデータは、式ＶＩにしたがって化学的修飾を通してエノール−ケトン基を有する化合物をリンカー上のジ−ケトン部分へと修飾することで、それらの化学的ならびに代謝的安定性が予想外かつ劇的に改善したということを示している。

【0212】

表３．酸性条件中での相対的化合物濃度の変化（安定性）

【表3】

【0213】

表４．ラット血漿中の相対的化合物濃度の変化（安定性）

【表4】

【0214】

表５．ヒト血漿中の相対的化合物濃度の変化（安定性）

【表5】

【0215】

本願およびいずれかの参考文献一覧および添付文書中で言及されている特許文書および科学論文を含めた全ての刊行物は、各々の個別の刊行物が個別の形で参照により組み込まれていた場合と同じレベルで、全ての目的のためその全体が参照により組み込まれるものである。

【0216】

全ての見出しは、読者の便宜のためのものであり、そのように規定されているのでないかぎり、後続する文章の意味を限定するために使用されるべきものではない。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】