特許 6393322 新規なキラル窒素−リン配位子及びアルケン類の不斉水素化のためのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6393322

(24)【登録日】2018年8月31日

(45)【発行日】2018年9月19日

(54)【発明の名称】新規なキラル窒素−リン配位子及びアルケン類の不斉水素化のためのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6571 20060101AFI20180910BHJP

   C07F 15/00 20060101ALI20180910BHJP

   B01J 31/24 20060101ALN20180910BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/6571CSP

   C07F15/00 E

   !B01J31/24 Z

【請求項の数】18

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2016-525453(P2016-525453)

(86)(22)【出願日】2014年7月9日

(65)【公表番号】特表2016-523972(P2016-523972A)

(43)【公表日】2016年8月12日

(86)【国際出願番号】US2014045969

(87)【国際公開番号】WO2015006458

(87)【国際公開日】20150115

【審査請求日】2017年7月4日

(31)【優先権主張番号】61/844,567

(32)【優先日】2013年7月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/987,187

(32)【優先日】2014年5月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ハダッド，ニザル

(72)【発明者】

【氏名】チュ，ボ

(72)【発明者】

【氏名】サヴォワ，ジョレーヌ

(72)【発明者】

【氏名】セナナヤケ，クリス・ヒュー

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シュードン

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５１０１５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０３０８７１０５（ＣＮ，Ａ）

【文献】 Li, W. et al.，Org. Process Res. Dev.，２０１３年，vol.17，p.1061-1065

【文献】 Luo, R. et al.，Adv. Synth. Catal.，２０１３年，vol.355，p.1297-1302

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉａ若しくはＩｂ：

【化1】

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ^５であり；
Ｒ^１は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、又はフェロセニルであり；ここで、前記Ｒ^１の前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、又は−ＳＲ^５であり；ここで、前記Ｒ^２の前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、１〜３個の（５〜６員）ヘテロアリールで置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ここで、前記（５〜６員）ヘテロアリール環は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、（５〜１１員）ヘテロアリール及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；又は、
Ｒ^３は、オルト置換ピリジン、オキサゾリン及びキラル−オキサゾリンから選択される−（５〜６員）ヘテロアリールであって、これらは各々、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、又は−（５〜１１員）ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６の前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよい］
で示される化合物、又はそれらの混合物。

【請求項2】

ＸがＯである、請求項１記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項3】

ＸがＳである、請求項１記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項4】

ＸがＮＲ^５である、請求項１記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３及び−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）_２より選択される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１−アダマンチルより選択される−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、フェニル、オルト−トリル、パラ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ジ−ＣＦ_３−フェニル、オルト−ＣＦ_３−フェニル、オルト−アニシル及びナフチルより選択される置換されていてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項8】

Ｒ^２が、Ｈ、−ＣＨ_３、又は−ＯＣＨ_３である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項9】

Ｒ^２が、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はアントラセニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項10】

Ｒ^３が、１〜３個の（５〜６員）ヘテロアリールで置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ここで、前記（５〜６員）ヘテロアリール環は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項11】

Ｒ^３が、−ＣＨ_２（キラル−オキサゾリン）又は−ＣＨ_２（オルト置換ピリジン）であって、これらは各々、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項12】

Ｒ^３が、オルト置換ピリジン、オキサゾリン及びキラル−オキサゾリンより選択される−（５〜６員）ヘテロアリールであって、これらは各々、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの混合物。

【請求項13】

式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）：

【化2】

［式中、
Ｍは、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｒｈ及びＩｒより選択される遷移金属であり；
Ａ⁻は、対アニオンであり；
ｎは、前記遷移金属Ｍの酸化状態であり；
Ｌ^１及びＬ^２は、各々オレフィンであるか、又は、Ｌ^１及びＬ^２は、一緒になってジオレフィンを示し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ^５であり；
Ｒ^１は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、又はフェロセニルであり；ここで、前記Ｒ^１の前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、又は−ＳＲ^５であり；ここで、前記Ｒ^２の前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、又は−（５〜１１員）ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６の前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に置換されていてもよい］
で示される金属錯体、又はそれらの混合物。

【請求項14】

ＭがＩｒであり、ｎが１である、請求項１３記載の金属錯体、又はそれらの混合物。

【請求項15】

Ａ⁻がＢＦ_４⁻、ＳｂＦ_６⁻、ＴｆＯ⁻、Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_４⁻、Ｂ［３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４⁻（ＢＡｒＦ⁻）又はＰＦ_６⁻である、請求項１３又は１４記載の金属錯体、又はそれらの混合物。

【請求項16】

ＭがＩｒであり、Ａ⁻がＢＡｒＦ⁻であり、ｎが１である、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の金属錯体、又はそれらの混合物。

【請求項17】

Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^２が、−ＯＣＨ_３又は−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールであり；ここで、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の金属錯体、又はそれらの混合物。

【請求項18】

Ｌ^１及びＬ^２が一緒になって、ノルボルナジエン及びシクロオクタジエンより選択されるジオレフィンを示す、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の金属錯体、又はそれらの混合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一連の新規なキラル窒素−リン配位子及び、アルケン類の不斉水素化への適用のための触媒としての、それらの金属錯体に関する。より具体的には、本発明は、これらの新規な窒素−ホスフィン配位子の遷移金属錯体及びアルケン類の不斉水素化における触媒としてのそれらの使用に関する。

【0002】

発明の背景
鏡像異性的に純粋な、医薬、農薬、香味料その他のファインケミカル類を製造することに対する増大する需要が、不斉触媒技術の分野を進歩させてきた。効率的な不斉金属触媒変換の発展が、不斉触媒の進歩において中心的な役割を果たしてきた（Jacobsen, E. N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds., Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer, Berlin, 1999；Ojima, I., Ed, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, New York, 1993；及びNoyori, R. Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994）。中でも最も成功を収めたものは、不斉水素化、不斉エポキシ化及びジヒドロキシル化であり、その効率、簡素さ及び実用性に対し、２００１年にノーベル賞が授与されている。キラル配位子の設計は、新しい効率的な不斉金属触媒反応の開発において、非常に重要なものとなっており、またそうであり続けよう。

【0003】

分子状水素を用い、プロキラルなオレフィン類、ケトン類及びイミン類を還元する不斉水素化は、キラル化合物を構築するのに最も効率的な方法の１つになっている。これはまた、商業的規模での不斉触媒変換の主要な部分を担うものでもある。効率的なキラルリン配位子の開発は、不斉水素化の成功のために必須である。この分野において公知のキラルリン配位子には、KnowlesのＤＩＰＡＭＰ［Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106］、KaganのＤＩＯＰ［Kagan et al, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429］、野依のＢＩＮＡＰ［Noyori, R. Chem. Soc. Rev. 1989, 18, 187］、BurkのＤｕｐｈｏｓ及びＢＰＥ［Burk, M. J. et al, Organometallics 1990, 9, 2653; Burk, M. J. et al, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1462］、今本のＢｉｓＰ＊［Imamoto, T. et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1799］、ZhangのＰｅｎｎＰｈｏｓ［Zhang, X. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 516］及びＴａｎｇＰｈｏｓ［US2004/0229846及びZhang, X. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1613］、Pfizerのtrichickenfootphos［WO2005/087370及びHoge, G. et al, J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 5966］が含まれる。

【0004】

最近、本発明者らは、ＷＯ２０１１／０５６７３７に、堅固なモジュール式のＰ−キラルなジヒドロベンゾオキサホスホール核に由来する、新規な一連のＢＩＢＯＰ及びＰＯＰ配位子を記載した。これらの配位子は、エナミドおよびアミノ酸のような官能化オレフィン類のロジウム触媒不斉水素化において、高いエナンチオ選択性を示した。

【0005】

不斉水素化の分野において多大な進歩がなされ、多くの効率的なキラル配位子が開発されてきたが、種々のプロキラルな基質の水素化のための万能な配位子は存在しないので、新しい効率的な配位子の設計は依然として重要である。

【0006】

発明の概要
本発明者らは、一連の、空気に対して安定であり、調整が可能で（tunable）、不斉水素化において優れた反応性及びエナンチオ選択性を示した、新規で効率的なキラル窒素−リン配位子を開発した。高いエナンチオ選択性は、アルケン類の不斉水素化において達成された。

【0007】

発明の詳細な説明
略語
［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］_２＝クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体
Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_４⁻＝テトラフェニルボラート
Ｂ［３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４⁻（ＢＡｒＦ⁻）＝テトラキス［（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］ボラート
ＢＦ_４⁻＝テトラフルオロボラート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＮａＢＡｒＦ＝ナトリウムテトラキス［（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］ボラート
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムへキサメチルジシラジド
ＰＦ_６⁻＝へキサフルオロホスファート
ＰＭＨＳ＝ポリメチルヒドロシラン
ＳｂＦ_６⁻＝へキサフルオロアンチモナート
ＴｆＯ⁻＝トリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４＝チタニウムテトライソプロポキシド

【0008】

最も広い態様において、本発明は、新規な窒素−ホスフィン配位子、本発明の前記新規な窒素−ホスフィン配位子を含む新規な金属錯体、及び前記新規な金属錯体を用いて、後述のような不斉水素化を実施する方法に関する。

【0009】

本発明の窒素-ホスフィン配位子
先に述べた通り、一実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

【化1】

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ^５であり；
Ｒ^１は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、又はフェロセニルであり；ここで、前記Ｒ^１である前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、又は−ＳＲ^５であり；ここで、前記Ｒ^２である前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^３は、１〜３個の（５〜６員）ヘテロアリールで置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ここで、前記（５〜６員）ヘテロアリール環は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、（５〜１１員）ヘテロアリール及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個のＲ^４置換基で任意選択的に置換されているか；又は、
Ｒ^３は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、（５〜１１員）ヘテロアリール及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個のＲ^４置換基で任意選択的に置換されている（５〜１１員）ヘテロアリールであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、又は−（５〜１１員）ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６である前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で各々独立に任意選択的に置換されている］
で示される化合物、又はそれらの混合物（本発明の窒素−ホスフィン配位子）に関する。

【0010】

他の一実施態様では、本発明は、ＸがＯである、直前に記載の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0011】

他の一実施態様では、本発明は、ＸがＳである、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0012】

他の一実施態様では、本発明は、ＸがＮＲ^５である、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0013】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^１が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３又は−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）_２より選択される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、先行する態様のいずれかに準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0014】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^１が、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１−アダマンチルより選択される−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリルである、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0015】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^１が、フェニル、オルト−トリル、パラ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ジ−ＣＦ_３−フェニル、オルト−ＣＦ_３−フェニル、オルト−アニシル及びナフチルより選択される−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールである、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0016】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^２が、Ｈ、−ＣＨ_３、又は−ＯＣＨ_３である、先行する態様のいずれかに準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0017】

他の一実施態様では、Ｒ^２が、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で各々任意選択的に置換されている、フェニル、ナフチル又はアントラセンである、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0018】

他の一実施態様では、Ｒ^３が、１〜３個の（５〜６員）ヘテロアリールで置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ここで、前記（５〜６員）ヘテロアリール環は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個のＲ^４置換基で任意選択的に置換されている、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0019】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個のＲ^４置換基で各々任意選択的に置換されている、−ＣＨ_２（キラル−オキサゾリン）又は−ＣＨ_２（オルト置換ピリジン）である、直前に記載の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0020】

他の一実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個のＲ^４置換基で各々任意選択的に置換されている、オルト置換ピリジン、オキサゾリン及びキラル−オキサゾリンより選択される−（５〜６員）ヘテロアリールである、上記最広義の態様に準ずる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物、又はそれらの混合物に関する。

【0021】

他の一実施態様では、本発明は、下記式：

【化2】

で示される化合物（Ｉａ）に関する。

【0022】

他の一実施態様では、本発明は、下記式：

【化3】

で示される化合物（Ｉｂ）に関する。

【0023】

本発明の金属錯体
先に述べた通り、本発明は、遷移金属と、本発明の窒素-ホスフィン配位子の間で形成される錯体に関する。したがって、一実施態様では、本発明は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：

【化4】

［式中、
Ｍは、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｒｈ及びＩｒより選択される遷移金属であり；
Ａ⁻は、対アニオンであり；
ｎは、前記遷移金属Ｍの酸化状態であり；
Ｌ^１及びＬ^２は、各々オレフィンであるか、又は、Ｌ^１及びＬ^２は、一緒になってジオレフィンを示し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ^５であり；
Ｒ^１は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、又はフェロセニルであり；ここで、前記Ｒ^１である前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−ＮＲ^５Ｒ^６、又は−ＳＲ^５であり；ここで、前記Ｒ^２である前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^４は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル及び−ＣＦ_３より選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、又は−（５〜１１員）ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６である前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）カルボシクリル、−（５〜１１員）ヘテロカルボシクリル、−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で独立に任意選択的に置換されている］
で示される金属錯体（本発明の金属錯体）に関する。

【0024】

他の一実施態様では、本発明は、ＭがＩｒであり、ｎが１である、本発明の金属錯体に関する。

【0025】

他の一実施態様では、本発明は、Ａ⁻がＢＦ_４⁻、ＳｂＦ_６⁻、ＴｆＯ⁻、Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_４⁻、Ｂ［３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４⁻（ＢＡｒＦ⁻）又はＰＦ_６⁻である、直前に記載の二態様のいずれかに準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0026】

他の一実施態様では、本発明は、ＭがＩｒであり、Ａ⁻がＢＡｒＦ⁻であり、ｎが１である、直前に記載の三態様のいずれかに準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0027】

他の一実施態様では、本発明は、
Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、
Ｒ^２が、−ＯＣＨ_３又は−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールであり；ここで、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールは、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−ＣＦ_３より独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている、
直前に記載の四態様のいずれかに準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0028】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になって、ノルボルナジエン及びシクロオクタジエンより選択されるジオレフィンを示す、本発明の金属錯体に関する。

【0029】

他の一実施態様では、本発明は、式（ＩＩａ）で示される、本発明の金属錯体に関する。

【0030】

他の一実施態様では、本発明は、ＭがＩｒであり、Ａ⁻がＢＡｒＦ⁻であり、ｎが１である、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0031】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になって、ノルボルナジエン及びシクロオクタジエンより選択されるジオレフィンを示す、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0032】

他の一実施態様では、本発明は、式（ＩＩｂ）で示される、本発明の金属錯体に関する。

【0033】

他の一実施態様では、本発明は、ＭがＩｒであり、Ａ⁻がＢＡｒＦ⁻であり、ｎが１である、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0034】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になって、ノルボルナジエン及びシクロオクタジエンより選択されるジオレフィンを示す、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0035】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になって、ノルボルナジエン及びシクロオクタジエンより選択されるジオレフィンを示し、窒素-ホスフィン配位子は、下記式：

【化5】

で示される、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0036】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になってシクロオクタジエンを示し、窒素-ホスフィン配位子は、下記式：

【化6】

で示される、直前に記載の態様に準ずる本発明の金属錯体に関する。

【0037】

不斉水素化
一実施態様では、本発明は、炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有する化合物の不斉水素化方法（本発明の不斉水素化方法）であって、触媒量の、上記態様のいずれかに記載の本発明の金属錯体の存在下に、前記炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有する化合物を、水素と反応させる工程を含む方法に関する。炭素−ヘテロ原子二重結合の限定的でない例には、炭素と、窒素、酸素又は硫黄の間に形成されたものが含まれる。好ましい実施態様では、炭素−ヘテロ原子二重結合は、炭素と窒素、又は炭素と酸素の間に形成される。

【0038】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になってノルボルナジエンを示す、直前に記載の態様における本発明の不斉水素化方法に関する。

【0039】

他の一実施態様では、本発明は、Ｌ^１及びＬ^２が一緒になってオクタジエンを示す、上記最広義の態様における本発明の不斉水素化方法に関する。

【0040】

他の一実施態様では、本発明は、ＭがＩｒであり、Ａ⁻がＢＡｒＦ⁻であり、ｎが１である、上記態様のいずれかにおける本発明の不斉水素化方法に関する。

【0041】

特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」は、本発明のホスフィン配位子（本発明のビス−ホスフィン配位子を含む）及び本発明の金属錯体をいう。

【0042】

本願明細書においてこれまでに開示された全ての化合物に関し、命名法が構造と矛盾している場合、その化合物は構造により定義されていると理解されるものとする。

【0043】

本発明の化合物は、その同位体標識形態をも包含する。本発明の化合物の同位体標識の一形態は、本発明の前記化合物の１個以上の原子が、自然界で通常見出される前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個又は複数の原子により置き換えられているという事実以外は、本発明の前記化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ十分確立された手順に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが含まれる。１個以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内にあることが意図される。

【0044】

本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして生じうる、１個以上の不斉炭素原子を含有する任意の上記化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーである、と定義されるものとする。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、明白に、本発明に包含される。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、Ｒ又はＳ配置、あるいはそれらの配置の組み合わせで存在してよい。

【0045】

本発明の化合物の幾つかは、複数の互変異性体形態で存在することができる。本発明は、そのような全ての互変異性体を使用する方法を包含する。

【0046】

本明細書中で使用する全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で知られているとおりの通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」又は「Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、末端に酸素を有する（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能な場合で、かつ別に特定しない限り、分岐鎖状又は非分岐鎖状であると理解されるものとする。他のより具体的な定義は以下のとおりである。

【0047】

用語「アルキル」は、分岐鎖状及び非分岐鎖状アルキル基の両方をいう。「アルキ（alk）」又は「アルキル」の接頭辞を使用する任意の組み合わせの用語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体をいうことが理解されよう。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素又は硫黄原子を介して第二の基に結合しているアルキル基をいう。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基をいう。

【0048】

全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ又はＮなどのヘテロ原子により任意選択的に置き換えられることができる。Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されるものとする。また、ヘテロ原子は、分岐鎖状又は非分岐鎖状炭素鎖内の末端の炭素原子又は内部の炭素原子のいずれと置き換わってよいと理解されるものとする。そのような基は、本明細書で上述のとおり、オキソなどの基により置換されることができ、その結果、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）などの定義がもたらされる。本明細書で使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。例えば、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルラジカルについては、別に特定しない限り、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを包含すると理解されるものとする。

【0049】

用語「−（Ｃ_３−Ｃ_１０）炭素環」は、非芳香族３〜１０員（しかし、好ましくは、３〜６員）単環式炭素環式ラジカル、あるいは非芳香族６〜１０員縮合二環式、架橋二環式、又はスピロ環式炭素環式ラジカルをいう。Ｃ_３−Ｃ_１０炭素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよく、炭素環は環の任意の原子により結合されていてもよく、その結果、安定な構造が生成される。３〜１０員単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル及びシクロヘキサノンが含まれる。６〜１０員縮合二環式炭素環式ラジカルの非限定的な例には、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン及びビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）が含まれる。６〜１０員架橋二環式炭素環式ラジカルの非限定的な例には、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。６〜１０員スピロ環式炭素環式ラジカルの非限定的な例には、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル及びスピロ［４，４］ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0050】

用語「（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環をいう。用語Ｃ_６−Ｃ_１４アリールは、環の少なくとも１個が芳香族である単環式環、二環式環及び三環式環を包含する。Ｃ_６−１４アリールの非限定的な例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラセニル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが含まれる。

【0051】

用語「（５〜１１員）複素環」は、安定な非芳香族４〜８員単環式複素環式ラジカル又は安定な非芳香族６〜１１員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式複素環式ラジカルをいう。５〜１１員複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、リン及び硫黄より選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよい。非芳香族４〜８員単環式複素環式ラジカルの非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びアゼピニルが含まれる。非芳香族６〜１１員縮合二環式ラジカルの非限定的な例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族６〜１１員架橋二環式ラジカルの非限定的な例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族６〜１１員スピロ環式複素環式ラジカルの非限定的な例には、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。

【0052】

用語「（５〜１１員）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１個が芳香族である、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール又は芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環（ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する）をいう。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル及びプリニルが含まれる。７〜１１員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが含まれる。

【0053】

（Ｃ_３−１０）炭素環式環、（５〜１１員）複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれにおける１〜３個の炭素環部分は、独立して、カルボニル、チオカルボニル又はイミニル部分で置き換えられることができることが理解されるであろう。

【0054】

本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳなどの、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。

【0055】

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるものとする。定義「ハロゲン化」、「部分又は完全ハロゲン化」、部分又は完全フッ素化、「１個以上のハロゲン原子により置換されている」には、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３などであろう。

【0056】

本明細書に記載の各アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はその類似体は、任意選択的に、部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されるものとする。

【0057】

本明細書で使用される用語「オレフィン」は、二重結合により結合されている炭素原子を含有する不飽和炭化水素（即ち、アルケン）、例えば、エチレン、プロペン、１−ブテン、２−ブテン、スチレン、ノルボルナジエン又はシクロオクタジエンなどをいう。用語「ジオレフィン」は、２対の二重結合により結合されている炭素原子を含有する不飽和炭化水素、例えば、ノルボルナジエン又はシクロオクタジエンをいう。

【0058】

本発明の化合物は、以下に記載の一般的合成方法を使用して製造してもよく、それらも本発明の一部分を構成する。

【0059】

一般的合成方法
本発明はまた、式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ及びIIｂの化合物の製造方法を提供する。全ての方法において、別に特定しない限り、下記の式におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ、Ｍ及びｎは、本明細書において上述の本発明の式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ及びIIｂにおける、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ、Ｍ及びｎの意味を有するものとする。

【0060】

最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化しうる。別に特定しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野で通常の知識を有する者が容易に選択しうる。具体的な手順は実施例部分に与えられている。典型的には、反応の進行は、所望により薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視することができ、中間体及び生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び／又は再結晶化により精製することができる。以下の実施例は説明的なものであり、当業者には理解されるとおり、個々の化合物について、必要に応じて、過度の実験を行わずに具体的な試薬又は条件を改変することが可能である。

【0061】

出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献に記載の方法を使用して当業者が調製することのできるものである。式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ及びIIｂの最初の生成物を、当技術分野で公知の方法により更に改変して、式Ｉａ、Ｉｂ、IIａ及びIIｂの更なる化合物を製造することができる。

【0062】

ＸがＯである、式Ｉａ、Ｉｂの化合物は、スキーム１に示すとおり調製しうる。

【化7】

【0063】

スキーム１に示すように、ジメトキシフェニルリチウムＶＩを、適切な溶媒中、アルキルマグネシウムクロリド及び過酸化水素の存在下で、式ＶＩＩのジクロロホスフィンと反応させて、式ＶＩＩＩのホスフィンオキシドを得る。ホスフィンオキシドＶＩＩＩを、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でヨード化して、式ＩＸのヨード化中間体を得る。化合物ＩＸのメトキシ基を、三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）などの試薬により脱メチル化し、続いて環化して、対応する式Ｘの環化中間体を得る。中間体Ｘを、（−）クロロギ酸メンチルなどの分割剤を使用して分割して、対応する式ＸＩａの（Ｓ）異性体を得る。化合物ＸＩａのヒドロキシル基を、文献において公知の標準的な反応条件下で、メトキシ、アリールなどの他の基に改変して、式ＸＩＩａの化合物を得てもよい。化合物式ＸＩＩａの合成は、ＷＯ２０１１／０５６７３７に記載されている。
交互に、中間体を、（＋）クロロギ酸メンチルなどの分割剤を使用して分割して、対応する（Ｒ）異性体ＸＸＩｂを得て、それを、スキーム１記載の方法により、式Ｉｂの化合物に変換してもよい。

【0064】

化合物ＸＩＩａ中のホスフィンオキシドを適切な条件下で還元して、化合物ＸＩＩＩａを得る。化合物ＸＩＩＩａを、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でのヘテロアリールスルホンＲ^３ＳＯ_２Ｐｈとの反応により、式Ｉａの化合物に更に変換し、式Ｉａの化合物を得ることもできる。

【0065】

式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物は、スキーム２に従って調製しうる。

【化8】

【0066】

スキーム２に示すとおり、式Ｉａの化合物を、適切な溶媒中で、遷移金属塩［Ｍ（Ｌ^１Ｌ^２）］^ｎ＋ｎＡ⁻と反応させて、式ＩＩａの化合物を得る。同様に、式Ｉｂの化合物から出発して、対応する式ＩＩｂの化合物を得る。

【0067】

他の一実施態様では、本発明は、薬学的に活性な化合物の合成において有用な中間体を提供する、適切な条件下、本発明の触媒の存在下における、炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含むプロキラル分子の不斉水素化に関する。

【0068】

本発明の全ての化合物は、上記及び下記の実施例部分に記載の方法により調製しうる。

【0069】

実施例

【化9】

ｉ．ＰｈＳＯ_２Ｎａ（１．５当量）、水性ＨＯＡｃ中９０℃で１４時間；ｉｉ．ＮａＯＭｅ（（１．１当量）、ＴＨＦ、室温；ｉｉｉ．ＬＤＡ（３．０当量）、ＴＨＦ中−７８℃で２時間；ｉｖ．ＰＭＨＳ（２当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（２当量）、ＴＨＦ、６５℃で１４時間

【0070】

スルホニル化されたピリジン類を合成するための手順
アルゴン雰囲気下、２−クロロピリジン２ａ（１．１３５ｇ、１０．０mmol）を、ＨＯＡｃ５mLに添加する。次に、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩（２．４７７ｇ、１５．０mmol）を添加する。得られた反応混合物を、９５℃で２４時間撹拌する。反応完結後、混合物を冷却し、水を添加し（１０mL）、混合物をＭｅＴＨＦ（５０mL）で抽出する。有機層をＮａＨＣＯ_３溶液（１０mL）で１回洗浄し、濃縮する。３ａをシリカゲル上、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、溶媒除去後、白色固体２．０ｇ（収率９０％）を生成する。

【0071】

【表1】

【0072】

２，６−ビス（フェニルスルホニル）ピリジン（４ｄ）
Ｎ_２でパージされた反応器に、２，６‐ジクロロピリジン１０．０ｇ（６７．５７mmol）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム１６．６４ｇ（１０１．４mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム５．６ｇ（２０．７３mmol）及びＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド１００mLを入れる。混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌する。次に、別の一部のベンゼンスルフィン酸ナトリウム１６．６４ｇ（１０１．４mmol）を入れ、反応器の内容物を、転化率９５％超を得るまで１００℃で１４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水３００mLを添加すると、白色沈殿物の形成を観測する。スラリーを室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、イソプロパノール２０mLで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、２１．６ｇの２を収率８９％で白色固体として与える；融点１７８．１〜１８０．４℃。

【0073】

【表2】

【0074】

２−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン（３ｄ）
Ｎ_２でパージされた反応器に、５．０ｇ（１３．９mmol）の４ｄ及び無水ＴＨＦ５０mLを入れる。得られたスラリーを、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５wt%）（１．１当量）で滴下処理する。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、完全な転化をＬＣ−ＭＳで観測する。スラリーを濾過し、ＩＰＡで洗浄し、オーブン中５０℃で一晩乾燥させて、１．９４ｇの３ｄを白色固体として与える。母液を濃縮し、ＩＰＡ １５mLを添加し、完全に溶解するまで混合物を加温する。混合物を１０℃に冷却し、１時間保持する。第２生成群（second crop）の固体を濾過により回収し、乾燥させて、白色の固体である３ｄを更に１．１７ｇ与え、合計収率９０％となる；融点７４．６〜７５．８℃。

【0075】

【表3】

【0076】

２−フェニル−６−（フェニルスルホニル）ピリジン（３ｅ）
撹拌されている、ＴＨＦ１０mL中ビス−（フェニルスルホニル）ピリジン４ｄ（１．０ｇ、２．７８mmol）の溶液に、１．０Ｍ ＰｈＭｇＢｒ（５．５６mL、２．０当量）を、１０分間かけてゆっくり入れる。反応の進行をＬＣ−ＭＳで監視する。出発物質が完全に消費されたら（約２時間）、混合物をＭｅＯＨ（２mL）でクエンチする。次に、粗混合物を蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル）で生成物を単離し、乾燥させて、６５６mgの３ｅを白色固体として生成する；収率８０％。

【0077】

【表4】

【0078】

ホスフィンオキシド類を合成するための手順
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ａ）
アルゴン下、中間体１ａ（１．０ｇ、４．１６３mmol）及びピリジンスルホン３ａ（０．９１３ｇ、４．１６３mmol）を無水ＴＨＦ１０mLに溶解する。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却する。撹拌されている溶液を、ＬＤＡ２．６４mL（１２．５mmol）（ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）で滴下処理する。更に１時間、内部の温度を−７０℃未満に維持する。反応が完結したら−７８℃でＭｅＯＨでクエンチする。混合物を室温に加温し、更に２時間撹拌する。反応混合物は、ＰＨ≧１２の塩基性とすべきである。必要であれば、ＮａＯＨ（３０wt%）水溶液を添加する。次に、混合物を最小の体積まで濃縮する。水及びＣＨ_２Ｃｌ_２を添加して混合物を希釈する。有機層を更にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を濃縮し、シリカゲル上ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨで化合物５ａを精製して、乾燥後、白色固体１．２ｇ（収率９１％）を生成する；融点１８６．１〜１８８．５℃。

【0079】

【表5】

【0080】

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ｂ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２％ＭｅＯＨでの精製後、化合物５ｂ（１．０９ｇ）を収率７２％で白色固体として単離する；融点９９．２〜１０１．６℃。

【0081】

【表6】

【0082】

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ｃ）
１００％ＥｔＯＡｃでの精製後、化合物５ｃ（１．３７ｇ）を収率７８％で白色固体として単離する；融点１８６．０〜１８８．４℃。

【0083】

【表7】

【0084】

（２Ｒ，３Ｓ）−４−（アントラセン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ｄ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２％ＭｅＯＨでの精製後、化合物５ｄ（１．７３ｇ）を収率９０％で白色固体として単離する；融点２４３〜２４６℃（分解）。

【0085】

【表8】

【0086】

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ｇ）
ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃでの精製後、化合物５ｇ（１．１８ｇ）を収率８２％で白色固体として単離する；融点１６４．９〜１６７．２℃。

【0087】

【表9】

【0088】

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２−（６−フェニルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール ３−オキシド（５ｈ）
ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃでの精製後、化合物５ｈ（１．１６ｇ）を収率７１％で白色固体として単離する；融点１７２．２〜１７４．３℃。

【0089】

【表10】

【0090】

ホスフィンオキシド類を還元するための手順
アルゴン下、シュレンクフラスコへ、ＴＨＦ１０mLにホスフィンオキシド５ａ（５００mg、１．５７６mmol）を溶解する。１．０mLのＰＭＨＳ及び０．９３mL（３．１５２mmol）のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４を添加する。得られた混合物を、アルゴン下、６５℃で１４時間撹拌する。反応の完結を、混合物の一部試料（aliquots）の^３１Ｐ−ＮＭＲで監視する。完結したら、混合物に、脱気された３０％ＮａＯＨ水溶液（２０mL）をゆっくり添加し、６５℃で１時間撹拌させておく。次に、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを濃縮する。生成物を、脱気されたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×３０mL）し、頂部に無水ＭｇＳＯ_４を乗せた中性アルミナの栓（plug）を通して有機層を濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、４１０mgの６ａを白色固体として得る（収率８６％）。

【0091】

【表11】

【0092】

２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン（６ｂ）
化合物６ｂ（３８３mg）を収率７０％で白色固体として単離する。

【0093】

【表12】

【0094】

２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン（６ｃ）
化合物６ｃ（４０７mg）を収率７５％で白色固体として単離する。

【0095】

【表13】

【0096】

２−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（アントラセン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン（６ｄ）
化合物６ｄ（６１３mg）を収率８７％で白色固体として単離する。

【0097】

【表14】

【0098】

２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）−６−メトキシピリジン（６ｇ）
上記と同様の手順に従い、２．１mLのＰＭＨＳを追加して、化合物６ｇ（４６５mg）を収率８９％で白色固体として調製する。

【0099】

【表15】

【0100】

２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）−６−フェニルピリジン（６ｈ）
化合物６ｈ（３８６mg）を収率６５％で白色固体として単離する。

【0101】

【表16】

【0102】

式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物の合成
イリジウム錯体類を合成するための手順

【化10】

ｖ．［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２（０．５当量）、４０℃、０．５時間；ｖｉ．ＮａＢＡｒＦ（１．０当量）、Ｈ_２Ｏ、室温、１〜１２時間

【0103】

｛２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン｝（η^４−１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート（７ａ）
脱気されたＣＨ_２Ｃｌ_２（６mL）中の６ａ（１００mg、０．３３２mmol）及び［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］_２（１１５．０mg、０．１６６mmol）の溶液を、アルゴン下に４５℃で１時間加熱する。室温に冷却後、ＮａＢＡｒＦ（３１８mg、０．３４８mmol）、次いで直ちに脱気された水１０mLを添加する。二層を３０分間激しく撹拌する。層を分離した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、１mLに濃縮する。次に、アルゴン下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離剤として用い、混合物を短いシリカの栓に通す。第一の橙色画分の中心部を回収し、乾燥させて、４１３mgの化合物６ａを収率８５％で赤橙色固体として与える。

【0104】

【表17】

【0105】

｛２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン｝（η^４−１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート（７ｂ）
化合物７ｂ（３７５mg）を収率７５％で赤橙色固体として単離する。

【0106】

【表18】

【0107】

｛２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン｝（η^４−１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート（７ｃ）
化合物７ｃ（４１８mg）を収率８６％で赤橙色固体として単離する。

【0108】

【表19】

【0109】

｛２−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（アントラセン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール−２−イル）ピリジン｝（η^４−１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート（７ｄ）
化合物７ｄ（４２７mg）を収率８２％で赤橙色固体として単離する。

【0110】

【表20】

【0111】

錯体７ｇ
ＮａＢＡｒＦの添加後、^３１Ｐ−ＮＭＲが完全転化を示すまで、混合物を室温で１２時間撹拌する。上記と同様の後処理（work up）の後、化合物７ｇ（４３１mg）を収率８７％で淡黄色固体として単離する。

【0112】

【表21】

【0113】

錯体７ｆ
ＮａＢＡｒＦの添加後、混合物を室温で３０分間撹拌する。^３１Ｐ−ＮＭＲで完全転化が観測される。化合物７ｆ（４０４mg）を淡黄色固体として単離する（収率７９％）。

【0114】

【表22】

【0115】

一般的不斉水素化手順
乾燥したガラスインサート及びマグネチックスターラーバー付き高圧用鋼鉄製オートクレーブ（HEL CAT 24）をグローブボックスに入れる。ガラスインサートに、アルケン基質８ａ（２０mg、０．１３８mmol）、触媒７ａ（４．０mg、０．００２８mmol）及び０．５mLのＤＣＭを装填する。水素化容器を密閉してグローブボックスから出す。反応器をＮ_２、次にＨ_２でパージし、適切なＨ_２圧及び温度下で、２０時間撹拌する。次に、反応器をベントし、９ａの転化率及び鏡像体過剰率（ｅｅ）をキラルＨＰＬＣで測定する。
２，３−ジメチルインデン、即ち化合物８ａの四置換炭素−炭素二重結合の還元における本発明のイリジウム触媒の使用を下記表１に示す。

【0116】

【表23】

【0117】

表２に纏められた結果は、例示的な本発明の金属錯体７ｃが、三及び四置換二重結合のエナンチオ選択的な水素化に関し効率的であることを示している。

【0118】

【表24】