特許 6397402 膣内挿入用可溶性エストラジオールカプセル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6397402

(24)【登録日】2018年9月7日

(45)【発行日】2018年9月26日

(54)【発明の名称】膣内挿入用可溶性エストラジオールカプセル

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/565 20060101AFI20180913BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20180913BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20180913BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20180913BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 5/30 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 15/04 20060101ALI20180913BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/565

   A61K9/02

   A61K9/48

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61P5/30

   A61P15/04

【請求項の数】22

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2015-517489(P2015-517489)

(86)(22)【出願日】2013年6月18日

(65)【公表番号】特表2015-519405(P2015-519405A)

(43)【公表日】2015年7月9日

(86)【国際出願番号】US2013046443

(87)【国際公開番号】WO2013192249

(87)【国際公開日】20131227

【審査請求日】2016年6月16日

(31)【優先権主張番号】61/661,302

(32)【優先日】2012年6月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/662,265

(32)【優先日】2012年6月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/684,002

(32)【優先日】2012年11月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/745,313

(32)【優先日】2012年12月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2013/023309

(32)【優先日】2013年1月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/843,428

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514127596

【氏名又は名称】セラピューティックスエムディー インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳＭＤ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】100181272

【弁理士】

【氏名又は名称】神 紘一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100173657

【弁理士】

【氏名又は名称】瀬沼 宗一郎

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン エイ バーニック

(72)【発明者】

【氏名】ジュリア エム アマディオ

(72)【発明者】

【氏名】ピーター エイチ アール ペルシカナー

(72)【発明者】

【氏名】トールスティン ソルスティンソン

(72)【発明者】

【氏名】ジャニス ルイーズ カカセ

【審査官】 澤田 浩平

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５３−０７２８１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５１４９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２２１０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２１５３３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２，

Ａ６１Ｋ３１／３３−３１／８０，

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９，

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）治療的有効量の可溶化エストラジオールと、（ｂ）可溶化剤とを含む膣坐剤であって、
前記可溶化剤が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、又は、それらの、グリコールエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、若しくはトリグセリドエステルを少なくとも１種含み、
前記膣坐剤が、１μｇ〜２５μｇのエストラジオールを含み、且つ
前記膣坐剤が、前記可溶化剤中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、膣坐剤。

【請求項2】

前記エストラジオールが完全に可溶化されている、請求項１に記載の膣坐剤。

【請求項3】

微粒子化エストラジオールを更に含む、請求項１に記載の膣坐剤。

【請求項4】

１μｇ〜１０μｇのエストラジオールを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項5】

２５μｇのエストラジオールを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項6】

１０μｇのエストラジオールを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項7】

５μｇのエストラジオールを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項8】

２．５μｇのエストラジオールを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項9】

カプセルを更に含む、請求項１〜８の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項10】

前記カプセルが、軟ゼラチンカプセルである、請求項９に記載の膣坐剤。

【請求項11】

前記可溶化剤が、Ｃ６−Ｃ１２脂肪酸の少なくとも１種の、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル又はトリグリセリドエステルを含む、請求項１〜１０の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項12】

前記可溶化剤が、カプロン脂肪酸のエステル、カプリル脂肪酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル及びそれらの組み合わせの少なくとも１種を含む、請求項１〜１１の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項13】

前記可溶化剤が、カプリル／カプリントリグリセリドを含む、請求項１２に記載の膣坐剤。

【請求項14】

（ａ）医薬組成物と、（ｂ）軟ゼラチンカプセルとを含む膣坐剤であって、
前記医薬組成物が、治療的有効量のエストラジオール；カプリル／カプリントリグリセリド；ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレートを含む非イオン性界面活性剤；を含み、
前記医薬組成物が、１μｇ〜２５μｇのエストラジオールを含み、
前記医薬組成物が、親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、膣坐剤。

【請求項15】

膣内送達経由の、外陰膣萎縮の治療に用いるための、請求項１〜１４の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項16】

膣内送達経由の、エストロゲン欠乏尿状態の治療に用いるための、請求項１〜１４の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項17】

乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症から選択される外陰膣委縮に関連する症状の治療に用いるための、請求項１〜１４の何れか一項に記載の膣坐剤。

【請求項18】

エストロゲン欠乏状態を治療するための膣坐剤であって、
前記治療が、前記膣坐剤を必要とする女性に投与することを含み、
前記膣坐剤が、
（ａ）治療的有効量の可溶化エストラジオールと、（ｂ）可溶化剤とを含み、
前記可溶化剤が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、又は、それらの、グリコールエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、若しくはトリグセリドエステルを少なくとも１種含み、
前記膣坐剤が、１μｇ〜２５μｇのエストラジオールを含み、且つ
前記膣坐剤が、前記可溶化剤中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、膣坐剤。

【請求項19】

前記エストロゲン欠乏状態が、外陰膣委縮、性交疼痛症、エストロゲン欠乏尿状態及び性交に伴う膣出血を含む群より選択される、請求項１８に記載の膣坐剤。

【請求項20】

外陰膣委縮の治療のための膣坐薬であって、
前記治療が、請求項１〜１４の何れか一項に記載の膣坐剤を、膣坐剤による治療を必要とする女性に投与することを含む、膣坐剤。

【請求項21】

エストロゲン欠乏尿状態の治療のための膣坐剤であって、
前記治療が、請求項１〜１４の何れか一項に記載の膣坐剤を、膣坐剤による治療を必要とする女性に投与することを含む、膣坐剤。

【請求項22】

エストロゲン欠乏状態の治療のための治療薬の製造のための、治療的有効量のエストラジオール及び可溶化剤の使用であって、
前記可溶化剤が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、又は、それらの、グリコールエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、若しくはトリグセリドエステルを少なくとも１種含み、
前記エストラジオール量が、１μｇ〜２０μｇであり、
前記治療薬が、前記可溶化剤中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年６月１８日に出願の米国特許仮出願第６１／６６１，３０２号、表題「ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」、２０１２年６月２０日に出願の同第６１／６６２，２６５号、表題「ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」、２０１２年１１月２１日に出願の米国特許出願第１３／６８４，００２号、表題「ＮＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」、２０１２年１２月２１日に出願の米国特許仮出願第６１／７４５，３１３号、表題「ＳＯＬＵＢＬＥ ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ ＣＡＰＳＵＬＥ ＦＯＲ ＶＡＧＩＮＡＬ ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ」、２０１３年１月２５日出願の米国特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２３３０９号、表題「ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」、及び２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８４３，４２８号、表題「ＮＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」の優先権を主張するものである。上記出願は全て、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

女性は閉経後、例えば、乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症などの症状を伴う、例えば、萎縮性膣炎、つまり外陰部及び膣の萎縮（以下、「外陰膣萎縮」又は「ＶＶＡ」）などの特定の膣部限局性状態を患うことが多く、また、頻尿、逼迫、排尿時不快感、及び尿失禁も起こる（１つにまとめて「エストロゲン欠乏尿状態」という）。わかりやすくするため、用語「萎縮性膣炎」及び外陰膣萎縮は、本明細書において互換的に使用される。医療分野において、ＶＶＡの分子形態は周知である。

【0003】

これら各ＶＶＡ関連状態は、とりわけ、外陰膣組織のエストロゲン化の減少に関連する症状であり、エストロゲン系医薬品の内服治療を受けている女性にも起こり得る。ＶＶＡは、更年期の女性において最も一般的であるが、女性の一生のうち、いつでも起こり得る。

【0004】

ＶＶＡ関連状態は、局所塗布用ジェル若しくはクリーム剤形のエストロゲン系天然若しくは合成ホルモンを局所投与することにより、又は圧縮錠を膣内挿入することによって、一般に治療される。これらの投与剤形による循環濃度は低くなり得るが、典型的には全身吸収性エストロゲン製品の投与によって治療される、エストロゲン欠乏に関連する他の状態の治療に役立たせることは意図していない。例えば、このような全身吸収性製品として、経口製剤、並びにクリーム、ジェル、スプレー、及び経皮投与製品が挙げられる。しかしながら、膣内ジェル及びクリームは、エストロゲンが局部組織内に完全に吸収される前に、こすり落とされる、取り去られる、又は洗い流される恐れがある。加えて、様々な市販のエストロゲン含有クリームは、ベンジルアルコール及び／又はステアリルアルコールなどのアルコールを含む。このような製品を使用すると、塗布時の痒み又は灼熱感をもたらす恐れがある。上述の膣内クリーム及びジェルは、再利用可能な膣内アプリケータ／プランジャによって挿入する必要があり、患者が、全て膣内アプリケータに関連する、正しい投与の困難さ、挿入時の不快感又は痛み、及び生殖器粘膜への外傷増加を訴える。更に、再利用可能なアプリケータ／プランジャを清潔にするのも困難であり、その結果、衛生面の懸念及び感染率の増加につながり、これらは全て治療に対する継続的なコンプライアンスを低下させる。

【0005】

同様に、挿入錠剤形の膣坐剤は、完全に溶解せずに吸収されたエストロゲンの有効量を低下させる場合がある、望まれない、かつ不要な膣からの排出を引き起こす場合がある、外陰膣掻痒及び／又は背部痛の増加を引き起こす場合がある、並びに、基準として記載される（reference-listed）錠剤Ｖａｇｉｆｅｍ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））と共に提供されるアプリケータを用いて挿入すること自体によって、膣円蓋の裂傷を引き起こす場合がある。

【0006】

米国特許第６，０６０，０７７号（‘０７７特許）に記載されているように、膣内挿入用可溶性又は懸濁エストロゲンカプセルの提供について、少なくとも１度の試みがなされている。‘０７７特許は、親油性剤中溶液又は懸濁液の天然エストロゲン化合物と、親水性ゲル形成生体接着剤と、親油性剤用ゲル化剤と、硬カプセル又は軟カプセル中の水分散性剤と、を含む即放性又は除放性製剤を使用する、更年期の女性における膣乾燥に対する非全身性治療法を提供する。これらの製剤が、投与後のエストラジオールの全身通過を防ぐように設計されていることが、具体的に記されている。膣分泌物に接触するとき、これらの製剤は、親水性ゲル形成生体接着剤の存在を必要として、水分散性剤と反応し、吸収を促進するエストロゲン含有エマルションを形成する。この治療が膣乾燥の治療を意図する一方で、製剤の活性化に膣分泌物を必要とするこの薬剤の使用を試みると、実用上の問題が生じる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、投与／挿入が容易であり、挿入による安全性が改善され、投与後の膣からの排出がなく、又は最小限であり、かつ、製剤の活性化に膣分泌物を必要としないエストロゲン系膣坐剤は、有効性、安全性、及び患者コンプライアンスが改善されたより効果的な剤形を提供できる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の様々な実施形態によると、可溶化エストラジオールを含むカプセル化医薬製剤が提供される。このような製剤は、外陰膣萎縮の治療のため膣に挿入される軟カプセル内にカプセル化される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

本発明の主題を、以下で特定的に支持し、かつ明確に主張する。しかしながら、本発明のより完全な理解は、同様の数字が同様の要素を示す図に関連して考慮される場合、「発明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」を参照することにより、最大限に得られるであろう。

【図1】本発明の様々な実施形態によるプロセスを示すフローチャートである。

【図2】本発明の様々な実施形態による坐剤を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

用語の定義
用語「医薬品有効成分」は、本明細書で使用される場合、製剤の処方に使用される活性化合物を意味する。

【0011】

用語「ＡＵＣ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール、文献では１７β−エストラジオール、ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ、又はＥ２とも称される）の血中濃度の経時的な変化を表す曲線下面積を指す。

【0012】

用語「生物学的利用能」は、本明細書で使用される場合、有効成分（例えば、エストラジオール）の血液（血清又は血漿）中濃度を意味する。相対生物学的利用能は、時間に対する血液（血清又は血漿）中濃度として測定され得る。生物学的利用能の測定及び評価に使用できる薬物動態（ＰＫ）指標は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘなどの好適な測定基準によって決定される。

【0013】

用語「生物学的同等性」は、試験製剤が、改訂版の米国食品医薬品局による生物学的同等性として定められる基準に準じて、基準製剤と比較して同様の生物学的利用能をもたらすことを意味する。一般に、生物学的同等性製剤中の医薬品有効成分の生物学的利用能は、ＡＵＣ及びＣｍａｘに関して、基準製剤の医薬品有効成分の生物学的利用能の８０〜１２５％である。

【0014】

用語「生物学的同一ホルモン」は、本明細書で使用される場合、インビボで自然に作られるホルモンと化学構造が同一である合成由来化合物を意味する。これらの天然又は生物学的同一ホルモンは、様々な成分から合成され、エストラジオール又はエストロン又はエストリオール（３つの主なエストロゲン）の化学構造及び効果に一致させる。

【0015】

用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール）の血中濃度の経時的な変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す。

【0016】

用語「併用される」は、本明細書で使用される場合、２種類の製剤が、同時に又は同一若しくは別の日に連続的に投与されることを意味する。

【0017】

用語「製剤」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１種の賦形剤と組み合わされ、単位投与剤形で提供される少なくとも１種の医薬品有効成分を意味する。

【0018】

用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、キャリア、可溶化剤、油、潤滑剤及びその他医薬品の処方に使用されるものなどの非医薬品有効成分を指す。これらは、米国食品医薬品局が公布するものなど、確立された政府機関による基準によって、ヒトを含む動物への投与に関して概ね安全である。

【0019】

本明細書に述べられるホルモンについて、用語「天然」は、本明細書で使用される場合、ヒト体内に天然に存在する（内因性）ものの化学構造及び効果と一致する、合成された生物学的同一ホルモンを意味する。代表的な天然エストロゲンは、エストラジオールである（１７β−エストラジオール及びＥ２とも記載される）。

【0020】

用語「中鎖」は、本明細書で使用される場合、Ｃ４〜Ｃ１８、及びＣ６〜Ｃ１２物質を含む任意の中鎖炭素含有物質、グリセロールの脂肪酸エステル、脂肪酸、並びにかかる物質のモノ−、ジ−、及びトリ−グリセリドを意味する。更なる例として、Ｃ６〜Ｃ１４、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、及びＣ８〜Ｃ１０脂肪酸は、全て中鎖脂肪酸であり、規格が、中鎖脂肪酸、例えば、グリセロール又はその他グリコールの中鎖脂肪酸エステルの使用を求める場合に使用できる。

【0021】

用語「基準として記載される製剤」は、本明細書で使用される場合、Ｖａｇｉｆｅｍ（登録商標）を意味する。

【0022】

用語「可溶化剤」は、本明細書で使用される場合、エストラジオールの溶解性改善に使用できる任意の物質又は物質の混合物を意味し、例えば、溶媒、共溶媒、界面活性剤、乳化剤、油、及びキャリアなどの適切な製薬的に許容可能な賦形剤を非限定的に含む。

【0023】

用語「治療」又はこの派生語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される製剤が予防的に、又はかかる製剤が投与される病態の発症後に投与されるとき、言及される病態又は病状の部分的又は完全阻害を意図する。本開示の目的において、「予防」は、有効成分を動物、典型的にはヒトに投与し、本明細書並びにその他に記載される任意の疾患から動物を保護することを指す。

【0024】

用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール）及び／又はエストロンの血中濃度が最大値に達するのにかかる時間を指す。

【0025】

説明
本明細書には、可溶化エストラジオール（様々な実施形態では、溶液中少なくとも９０％）を含む医薬製剤が提供され、かかる製剤は、充填物内に、次の成分、すなわち、親水性ゲル形成生体接着剤（例えば、粘膜接着剤）、親油性剤、親油性剤用ゲル化剤、及び／又は水分散性剤のうち、１種以上の成分を含まない。親水性ゲル形成生体接着剤は、１種以上のカルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アルミニウム、又はこれらの混合物と定め、又は除外できる。親油性剤は、１種以上の液体トリグリセリド、固体トリグリセリド（約３５℃の融点を有する）、カルナバワックス、カカオバター、又はこれらの混合物と定め、又は除外できる。ゲル化剤は、１種以上の疎水性コロイドシリカと定め、又は除外できる。水分散性剤は、１種以上のポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール７−グリセリル−ココエート、及びこれらの混合物と定め、又は除外できる。

【0026】

一般的に、本明細書に記載の医薬製剤は、充填カプセル、典型的には、例えば軟ゼラチンカプセルを非限定的に含む、当該技術において周知の１種以上の材料の軟カプセルとして調製され、投与される。しかしながら、様々な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、ジェル、クリーム、軟膏、経皮的デリバリーシステム、又は類似の製剤として調製される。

【0027】

本開示の他の態様は、例えば、乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症を非限定的に含む少なくとも１つのＶＶＡ症状の治療を含む、外陰膣萎縮の治療に対して本明細書に記載される製剤を使用することを含む。

【0028】

本開示の別の態様は、本明細書に記載の製剤の、エストロゲン欠乏尿状態の治療に対する使用を提供する。

【0029】

本開示の別の態様は、アルコールを含まない、又は実質的にアルコールを含まない製剤と、その使用と、を提供する。特に、この製剤は、使用中の快適性を改善するため、患者コンプライアンスを向上させる傾向がある。

【0030】

本明細書に記載の治療法は、一般にヒトの女性に投与される。

【0031】

本発明の更なる態様は、生物学的同等性臨床試験の実施によって判定される本発明の製剤の投与後の循環血中濃度が、基準として記載される製剤の投与後の循環血中濃度と生物学的同等性である、本発明の製剤を提供する。

【0032】

本開示の製剤は、経口的に投与されるエストロゲン系（つまり、プロゲスチン系、又はプロゲスチン及びエストロゲン系）医薬品、又は、パッチ、クリーム、ジェル、スプレー、経皮的デリバリーシステム、若しくはその他非経口的に投与されるエストロゲン系医薬品（それぞれ天然、バイオシミラー、又はその他合成若しくは誘導エストロゲンを含んでよい）及び／又は、投与されるプロゲスチンの併用を伴って、又は伴わずに、膣投与されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「プロゲスチン」は、プロゲステロンに類似する薬理学的特性を有する任意の天然又は人工物質を意味する。

【0033】

本開示の製剤の投与によってもたらされる循環エストロゲン濃度の調節は、なされる場合は、任意の併用されるエストロゲン製品、及びそれに付随する循環血中濃度を追加することを目的としない。

【0034】

本開示の製剤の投与のタイミングは、主治医が処方する際、任意の安全な手段によって実施されてよい。典型的には、患者は、１４日間１日１個のカプセルを膣内に挿入し、その後、医師が処方した残りの期間、１週間に２回、１個のカプセルを挿入する。膣内挿入は、アプリケータの使用によって、又は患者の指を使用してアプリケータを用いずに行ってよい。アプリケータの使用、ないしは別の方法は、周囲組織の穿刺又は裂傷を起こさないように、しかるべき注意を要する。

【0035】

エストラジオールの含量は可変である。本開示の製剤では、エストラジオール（又は、かかるエストラジオールが、補正を要する水和型又は別の形態である範囲におけるエストラジオール当量）の含量は、少なくとも約１マイクログラム（ｍｃｇ）、少なくとも約２．５ｍｃｇ、少なくとも約５ｍｃｇ、少なくとも約１０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ〜約２５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２．５ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、及び約２５ｍｃｇである。エストラジオールの副作用を防ぐため、可能な限り低い用量を、ＶＶＡ及び本明細書に示すその他状態の治療に使用しなくてはならない。一実施形態では、用量は約１０ｍｃｇであり、別の実施形態では、用量は約２５ｍｃｇである。

【0036】

更に、挿入しやすく、内容物が完全に放出されるまでカプセルを適所に保持するよう設計される軟カプセルが提供される。様々な実施形態では、様々な実施形態によるソフトゲルカプセルは、ヒト膣内に快適に収まる大きさである。つまり、ソフトゲルカプセルは、ヒト膣内に適合可能な任意の寸法を含んでよい。図２を参照すると、ソフトゲルカプセル２００が図示される。ソフトゲルカプセル２００は、充填材料２０２と、ゼラチン２０４と、を含む。ゼラチン２０４は、間隔２０８で表される厚さを有する。間隔２０８は、２．７４ｍｍ（０．１０８インチ）の距離を有する。ソフトゲルカプセル２００の一方の端部から別の端部までの距離は、間隔２０６で表される。間隔２０６は、１７．５３ｍｍ（０．６９０インチ）の距離を有する。またソフトゲルカプセル２００の寸法は、ある長さの半径によって描かれる弧によっても表すことができる。例えば、ゼラチン２０４の外面によって画定される弧２１０は、半径４．８０ｍｍ（０．１８９インチ）によって描かれる弧である。ゼラチン２０４の内面によって画定される弧２１２は、半径２．３８ｍｍ（０．０９３８インチ）によって描かれる弧である。ゼラチン２０４の外面によって画定される、弧２１０と反対側の弧２１４は、半径２．７４ｍｍ（０．１０８インチ）によって描かれる弧である。

【0037】

エストラジオールは、以下の教示に従って配合できる。これらの製剤は、膣内挿入用に１回単位投与剤形、又はその他本明細書で特定されるように、調製されてよい。

【0038】

様々な実施形態では、エストラジオールは製造中に少なくとも１回可溶化され、様々な実施形態では、エストラジオールは投与後のある点で可溶化される。溶解性は、質量分率（％ ｗ／ｗ）で表すことができる。本明細書で使用される場合、用語「可溶性」又は「可溶化される」は、エストラジオールが、少なくとも約８５％可溶性、少なくとも９０％可溶性、少なくとも９５％可溶性、及び多くは１００％可溶性であることを意味する。％溶解性は、本明細書では質量分率（％ ｗ／ｗ、又はｗｔ％とも称する）で表す。

【0039】

本開示のカプセルの挿入後、膣管内で充填物が放出されると、エストラジオールは、体内組織内に局所的に吸収され得る。

【0040】

様々な実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。好適な溶媒及び共溶媒として、任意のモノ−、ジ−又はトリグリセリド及びグリコール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

【0041】

本開示の可溶化エストラジオールは、エストラジオールを、例えば、少なくとも１種のモノ−、ジ−、若しくはトリグリセリドからなる中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖脂肪酸、又はこれらの誘導体、又はこれらの組み合わせ（総じて、「グリセリド」）を非限定的に含む、製薬的に許容可能な可溶化剤とブレンドすることによって調製される。様々な実施形態では、本開示の可溶化エストラジオールは、少なくとも１種のグリコール若しくはこれらの誘導体若しくはこれらの組み合わせ（総じて、「グリコール」）並びに／又は、かかる少なくとも１種のグリセリド及びグリコールの組み合わせを含んでもよい。グリコールは、可溶化剤として、及び／又は粘度を調整するために使用してよく、そのため、本明細書で更に説明する増粘剤と見なされる場合もある。所望により、例えば、抗酸化剤、潤滑剤などを非限定的に含む、他の賦形剤が添加される。十分な可溶化剤（１種又は複数）を用いて、エストラジオールを可溶化する。

【0042】

製薬的に許容可能な可溶化剤として、例えば、少なくとも１種の、カプロン脂肪酸、カプリル脂肪酸、カプリン脂肪酸、タウリン、ミリスチン酸、リノール酸、コハク酸、グリセリン、モノ−、ジ−、又はトリグリセリド並びにこれらの組み合わせ及び誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（ポリエチレングリコールグリセリド）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、本明細書で可溶化剤として、又はアニオン性界面活性剤として使用できる）、プロピレングリコール、カプリル／カプリントリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＳＡＳＯＬ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨ（Ｈａｍｂｕｒｇ）、ＭＩＧＬＹＯＬとして、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１６（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）及びＭＩＧＬＹＯＬ ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）が挙げられる）、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール（ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８（モノカプリル酸プロピレングリコール）及びＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１０（モノカプリン酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬブランドは、ＡＢＩＴＥＣ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）の所有）、モノ−及びジカプリル酸プロピレングリコール、モノ−及びジカプリン酸プロピレングリコール、中鎖モノ−及びジ−グリセリド（ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（中鎖モノ−及びジグリセリド））、ジエチレングリコールモノエステル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノ−及びジ−カプリル酸、プロピレングリコール、飽和ココヤシ及びパーム核油の１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン（glycerin）、グリセリン（glycerine））エステル、並びにこれらの誘導体、分画植物脂肪酸のトリグリセリド、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体の利用が非限定的に挙げられる。様々な実施形態では、プロピレングリコールは、クリーム又は軟膏中で使用される。

【0043】

本明細書に定義されるこれらの可溶化剤、及びこれらの組み合わせを用いて、本開示の可溶化エストラジオール製剤を形成できる。

【0044】

可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤の追加の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性及び／又は非イオン性界面活性剤を使用してもよい。

【0045】

代表的な非イオン性界面活性剤として、例えば、１種以上のオレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を非限定的に挙げてよい。更なる実施形態では、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ ８０（ポリソルベート８０）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））で市販されるポリソルベート８０を含む、ポリエチレンソルビトールエステルを含んでよい。ポリソルベート８０は、およそ６０％〜７０％のオレイン酸を含み、残部は主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む。ポリソルベート８０は、約５〜５０％の範囲の量で、特定の実施形態では、製剤の総質量の約３０％で使用できる。様々なその他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１種以上のグリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド及び／又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリドから選択され、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１（ハードファットＮＦ／ＪＰＥ）及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））など、ＧＥＬＵＣＩＲＥとして市販される。これらの界面活性剤は、約０．０１％を超える濃度で、典型的には約０．０１％〜１０．０％、１０．１％〜２０％、及び２０．１％〜３０％の様々な量で使用できる。

【0046】

可溶化剤と界面活性剤の割合は、対応する可溶化剤及び対応する界面活性剤、並びに得られる可溶化エストラジオール製剤の所望の物性に応じて可変である。例えば非限定的に、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭと非イオン性界面活性剤は、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、及び９０：１０などの割合で使用できる。別の非限定例として次が挙げられ、すなわち、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１は、例えば非限定的に、６：４、７：３、及び８：２などの割合で使用でき、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１は、例えば非限定的に、７：３、及び８：２などの割合で使用でき、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３は、例えば非限定的に、７：３、及び８：２、及び９：１などの割合で使用できる。

【0047】

別の代表的な非イオン性界面活性剤として、ＰＥＧ−６パルミトステアレートとエチレングリコールパルミトステアレートが挙げられ、これはＴＥＦＯＳＥ ６３（「Ｔｅｆｏｓｅ ６３」、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））として市販されており、例えば、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭと、例えば８：２、及び９：１のＭＣＭ対ＴＥＦＯＳＥ ６３比で使用できる。非イオン性界面活性剤を伴う可溶化剤の更なる例として、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＴＥＦＯＳＥ ６３が挙げられる。

【0048】

アニオン性界面活性剤は周知であり、例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ラウリル硫酸カリウム、及びステアリン酸ナトリウムを非限定的に挙げてよい。

【0049】

非イオン性界面活性剤及び／又はアニオン性界面活性剤は、単独で、若しくは少なくとも１種の可溶化剤と共に使用でき、又は別の界面活性剤と組み合わせて使用できる。したがって、本明細書に示すこのような界面活性剤又は任意のその他賦形剤を用いて、膣挿入カプセルから一貫した可溶化エストラジオールが放出されると、吸収を促進し、特にＶＡＧＩＦＥＭ錠の使用後に頻繁に起こる膣からの排出と比べて、膣からの排出を最小限にする、可溶化エストラジオールを提供しなくてはならない。

【0050】

更に、本明細書に開示される製剤中のエストラジオールは、投与／挿入時に完全に可溶化される（例えば、溶液中少なくとも９８％）必要はないが、膣挿入カプセルからの放出時に実質的に可溶化される必要がある。つまり、本明細書で教示される可溶化剤は、可溶化剤以外の追加の賦形剤を含み、又は含まず、エストラジオール含有可溶化剤及びその他賦形剤が流れてカプセルの充填が可能である限りは、投与時に液体又は半固体状であってよい。投与／挿入時にエストラジオールが完全に可溶化されない範囲において、エストラジオールは、温度約３７℃（例えば体温）、かつ通常はｐＨ約４．５において、実質的に可溶化されなくてはならない。別の実施形態では、少なくとも１種の増粘剤が本開示の製剤に添加されてよい。可溶化エストラジオールの粘度は、使用する可溶化剤、医薬製剤への他の賦形剤の添加、及び、可溶化エストラジオールの吸収を最適化するのに必要な所望の又は必要とする最終粘度に依存し得る。特定の実施形態では、本明細書にて上述の界面活性剤は、可溶化エストラジオールを増粘でき、それにより放出されると、特にＶａｇｉｆｅｍ錠の使用後に頻繁に起こる膣からの排出と比べて、膣からの排出を最小限にしながら、エストラジオールの膣粘膜による吸収を助ける。その他かかる増粘剤の例として、例えば非限定的に、ハードファット；プロピレングリコール；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、グリセリルリシノレエート、エトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステアレス−２０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ ３４６０（ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセリルリシノレエート（及び）エトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステアレス−２０）ＥＰ／ＮＦの混合物）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ Ｆｒａｎｃｅ））として市販）；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ ＷＬ ３２６４（ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物として市販）；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、グリセリルモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ ＷＬ ２９４４（ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセリルモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物）として市販）；及び様々なハードファットの混合物（ＷＩＴＥＳＰＯＬ（ハードファット）Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｈａｍｂｕｒｇ）として市販）が挙げられる。様々な実施形態では、様々な実施形態による製剤の粘度は、２５℃において約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓを含んでよい。

【0051】

その他の実施形態では、１種以上の粘膜接着剤を使用して、可溶化エストラジオールの粘膜吸収を補佐してよい。例えば、ポリカルボフィルは、許容可能な粘膜接着剤として使用できる。別の剤として、例えば非限定的に、分子量約１００，０００〜約９００，０００のポリ（エチレンオキシド）ポリマー、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールと架橋した、アクリル酸のキトサンカーボポール含有ポリマー、アリルペンタエリスリトールと架橋した、アクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマー、ポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するカルボマーホモポリマー又はコポリマーなどが挙げられる。様々な親水性ポリマー及びヒドロゲルを使用してもよい。様々な実施形態では、親水性ポリマーは、膣又は他の身体分泌物と接触して膨潤し、保湿及び粘膜接着効果を増強する。親水性ポリマーの選択及び量は、選択された製薬的に許容可能な可溶化剤の選択及び量に基づいてよい。製剤は、親水性ポリマーを含むが、所望によりゲル化剤を含まない。ヒドロゲルを有する実施形態では、総質量の約５％〜約１０％の親水性ポリマーを含んでよい。更なる実施形態では、ヒドロゲルを使用してよい。ヒドロゲルは、キトサンを含んでよく、これは水と接触すると膨潤する。様々な実施形態では、クリーム製剤はＰＥＧ−９０Ｍを含んでよい。

【0052】

追加の実施形態では、本開示の製剤は、例えば非限定的に、親水性スクロース及び他の糖類系モノマーを含む、典型的には親水性の１種以上の熱可逆性ゲル（参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１８，０３３号）を含んでよい。

【0053】

その他の実施形態では、潤滑剤を使用してよい。例えばレシチンなどの任意の好適な潤滑剤を使用してよい。レシチンは、リン脂質の混合物を含んでよい。

【0054】

追加の実施形態では、酸化防止剤が使用される。例えば非限定的にブチル化ヒドロキシトルエンなどの、任意の好適な抗酸化剤を使用してよい。

【0055】

様々な実施形態では、医薬製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の可溶化剤、約０．１重量％〜約５重量％の潤滑剤、及び約０．０１重量％〜約０．１重量％の酸化防止剤を含む。

【0056】

大方の場合、賦形剤の選択は、例えば非限定的に、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響などの要因に依存する。様々な実施形態で用いられる追加の賦形剤として、着色剤及び防腐剤を挙げてよい。例えば着色剤は、約０．１％〜約２重量％を含んでよい。防腐剤は、例えば非限定的に、例えば約１０：１の比、かつ約０．００５重量％及び０．０５重量％の割合の、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含んでよい。

【0057】

全ての可溶化剤と同様に、本明細書に記載の製剤中で使用される賦形剤及び任意のその他添加剤は、それぞれが毒性を示さず、製薬的に許容可能であり、かつ使用する全てのその他成分と相溶性である。

【0058】

本明細書には、治療を必要とする典型的にはヒトの女性に、無毒性かつ薬剤的有効量の、本明細書に更に提供されるような製剤を投与することを含む、ＶＶＡ及び／又はエストロゲン欠乏尿状態の治療方法が更に提供される。

【0059】

上述のように、本開示の製剤は、一般に、軟ゼラチンカプセルを含む軟カプセルなどのカプセルによって、膣内に投与される。崩壊によって、実質的に全ての可溶化エストラジオールが放出される程度まで崩壊し、可溶化エストラジオールが素早く吸収して、カプセル残留物が最小限ないしは残留物がないように、これらの軟カプセルを調製することが望ましい。

【0060】

本開示の追加の目的として、不適切な挿入による特定の副作用を潜在的に最低限に抑え、Ｖａｇｉｆｅｍ及び他の現在入手可能な製品の使用による外陰膣真菌感染の発生率と比較して、外陰膣真菌感染の発生率を最低限に抑えながらも、患者の使いやすさが向上すること、及び、Ｖａｇｉｆｅｍ及び他の現在入手可能な製品の使用によって発生し得る生殖器掻痒症及び／又は背部痛と比較して、結果として生じる生殖器掻痒症が低減することが挙げられる。本発明の例示的実施形態では、エストラジオールの可溶化には油を可溶化剤として使用し、これらには、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及びこれらの混合物が挙げられる。例示的実施形態では、中鎖脂肪酸はＣ６〜Ｃ１４又はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。例示的実施形態では、中鎖脂肪酸は、飽和、又は大部分飽和されており、例えば、約６０％超又は約７５％超飽和されている。例示的実施形態では、エストラジオールは、室温で油に可溶性であるが、製造中にまず特定の油を加温し、粘度を高めることが望ましい場合もある。例示的実施形態では、油又は油／増粘剤は、室温〜約５０℃、例えば、５０℃以下、４０℃以下、又は５０℃以下で液体である。例示的実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））を約６５℃まで加熱し、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭを約４０℃まで加熱して、油と非イオン性界面活性剤の混合を促進するが、このような加熱はエストラジオールの溶解には不要である。例示的実施形態では、油（又は油／界面活性剤）中のエストラジオールの溶解性は、少なくとも約０．５ｗｔ％、例えば、０．８ｗｔ％以上、又は１．０ｗｔ％以上である。中鎖脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの実例として、特に、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ１０（グリセリルモノカプリン酸）、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８（グリセリルモノカプリル酸）、及びＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８ ＥＰ（グリセリルモノカプリル酸）が挙げられる。これらの油は、Ｃ８及びＣ１０脂肪酸モノ−及びジグリセリドである。中鎖脂肪酸のトリグリセリドである油の実例として、特に、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１２が挙げられる。プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の実例として、特に、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−２Ｌ ＥＰ／ＮＦ（ジラウリン酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８ ＮＦ（モノカプリル酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１２ ＥＰ／ＮＦ（モノラウリン酸プロピレングリコール）及びＣＡＰＲＹＯＬ（モノカプリル酸プロピレングリコール（タイプＩＩ）ＮＦ）が挙げられる。その他実例として、ＭＩＧＬＹＯＬ ８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）が挙げられる。

【0061】

ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の実例として、特に、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリドである、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ＰＥＧ−３２ラウリン酸グリセリルＥＰ）が挙げられる。

【0062】

これらの実例は、主に中鎖長の飽和脂肪酸（すなわち、脂肪酸の５０％超が中鎖飽和脂肪酸）を、具体的には主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸を含む。

【0063】

当然のことながら、市販のグリセロール及びその他グリコールの脂肪酸エステルは、多くの場合天然油から調製されるため、（重量による）主要成分を含み、それによって生成物の特徴付けに使用される脂肪酸エステルに加えて、構成成分を含む場合がある。このような他の構成成分は、例えば、別の脂肪酸トリグリセリド、モノ−及びジエステル、遊離グリセロール、又は遊離脂肪酸である場合がある。したがって例えば、本明細書に、油／可溶化剤がグリセロールの飽和Ｃ８脂肪酸モノ−又はジエステルと記載されるとき、油の主要成分、すなわち、＞５０ｗｔ％（例えば、＞７５ｗｔ％、＞８５ｗｔ％、又は＞９０ｗｔ％）がカプリルモノグリセリド及びカプリルジグリセリドであると理解されよう。例えば、ＡＢＩＴＥＣのＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８のＴｅｃｈｎｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔには、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８は、中鎖脂肪酸（主にカプリル）のモノ及びジグリセリドからなると記載されており、アルキル含量は、≦１％のＣ６、≧９５％のＣ８、≦５％のＣ１０、及び≦１．５％のＣ１２以上と記載されている。

【0064】

更なる例として、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２は、脂肪酸組成が、少なくとも約８０％のカプリル（Ｃ８）酸及びカプリン（Ｃ１０）酸であることから、一般にＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドと記載される。しかしながら、少量の別の脂肪酸、例えば、約５％未満のカプロン（Ｃ６）酸、ラウリン（Ｃ１２）酸、及びミリスチン（Ｃ１４）酸を含む場合もある。

【0065】

具体的には、ＳＡＳＯＬのＭＩＧＬＹＯＬの製品情報シートには、以下のような脂肪酸組成が記載されている。

【0066】

【表1】

【0067】

したがって、本発明の実施形態が、カプセルシェルと、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリド中に可溶化されるエストラジオールと、増粘剤と、を含む（又は、から本質的になる）と記載される場合、本製剤の脂肪酸エステル成分は、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２又は類似製品である場合があると理解されよう。

【0068】

更なる例として、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４は、脂肪酸組成が３０〜５０％ラウリン酸とそれより少量の別の脂肪酸、例えば、最大１５％のカプリル酸、最大１２％のカプリン酸、最大２５％のミリスチン酸、最大２５％のパルミチン酸、及び最大３５％のステアリン酸であるため、一般にラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、すなわち、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（グリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエステル、並びにＰＥＧのモノ−及びジエステルの混合物）と記載される。この製品は、少量の非エステル型グリコールも含む場合がある。したがって、本発明の実施形態が、カプセルシェルと、トリグリセリド中に可溶化されるエストラジオールと、グリセロール及びポリエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤と、を含む（又は、から本質的になる）と記載される場合、本製剤の増粘剤成分は、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４又は類似製品である場合があると理解されよう。

【0069】

同様に、本発明の実施形態が、カプセルシェルと、トリグリセリド中に可溶化されるエストラジオールと、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤と、を含む（又は、から本質的になる）と記載される場合、本製剤の増粘剤成分は、例えば、ＴＥＦＯＳＥ ６３又は類似製品である場合があると理解されよう。

【0070】

中鎖脂肪酸グリセリド、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪酸モノ−及びジグリセリド、又はモノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物は、エストラジオールの溶解に非常に適しており、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸モノ−及びジグリセリドの混合物である油を用いると、良好な結果が得られている。より長鎖のグリセリドは、エストラジオールの溶解に適していないと思われる。

【0071】

エストラジオールの高い溶解性は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ中、及びプロピレングリコールモノカプリル酸、例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）中で得られている。

【0072】

様々な実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。好適な溶媒及び共溶媒として、任意のモノ−、ジ−又はトリグリセリド及びグリコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

【0073】

加えて、その他の可溶化剤として、例えば非限定的に、グリセリルモノ−及びジ−カプリル酸、プロピレングリコール、及び１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン（glycerin）、グリセリン（glycerine））が挙げられる。

【0074】

例示的製剤
様々なグリセロール及びその他グリコールの脂肪酸エステルを幅広く試行錯誤しながら試験することによって、ヒト用製剤としての開発に好適な１つ以上の特徴を有する本発明の実施形態が発明された。このような好適な特徴として、例えば、別の類似製剤と比べて刺激性がない又は低減していること、別の類似製剤と比べて製剤の膣からの排出がない又は低減していること、膣内部の製剤残留物がない又は低減していることなどが挙げられる。刺激性がない製剤とは、ほとんどの患者で多く使われる製剤であり、処方薬として使用されるとき、膣内部で痛み、ひりひり感、腫脹、又は刺激感を引き起こさず、ほとんどの患者が、処方された治療を完了する前に治療を中止しない。刺激性がない製剤は、競合製品、例えば錠剤、クリーム、又はその他膣内エストロゲン送達剤形と比較して、前文で説明したような刺激性がない製剤でもある。また、このような例示的製剤は、患者がカプセル化製剤をアプリケータを必要とせずに膣内に指でおよそ５．０８ｃｍ（２インチ）挿入することによって、対応する排出が最小限ないしは排出がない状態で、容易に任意の位置に自己投与される。

【0075】

残留物を生じない製剤とは、吸収されていない、又は分散されていない製剤の粒子、又はその他不快な残留物をもたらさずに、吸収及び／若しくは分散される製剤である。更に、残留物がないとは、競合製品と比較してであってよい。

【0076】

膣から排出しない製剤とは、膣から流れ出たり落ちたりしない製剤である。更に、排出がないとは、競合製品と比較してであってよい。

【0077】

このような実施形態として、エストラジオールの膣内送達用カプセル化液体医薬製剤が挙げられ、かかる製剤は、１種以上のグリセロールのＣ６〜Ｃ１４脂肪酸モノ−、ジ−、又はトリエステル中に少なくとも約９０％可溶化されているエストラジオールと、増粘剤と、を含む。

【0078】

より具体的なこのような実施形態は、エストラジオールが、１種以上のグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸モノ−、ジ−、又はトリエステル、例えば１種以上のＣ６〜Ｃ１４トリグリセリド、例えば１種以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、例えば１種以上のＣ８〜Ｃ１０トリグリセリド中に可溶化される（例えば、＞９０％可溶化される）ような製剤である。

【0079】

このような一般的かつより具体的な実施形態では、増粘剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール飽和又は不飽和脂肪酸エステル又はジエステルであってよい。特定のこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２０）脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖脂肪酸エステル、例えば、飽和又は不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のＰＥＧ−脂肪酸エステル又はジエステルを更に含む。特定のこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステル、例えば、飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、パルミチン酸及びステアリン酸のＰＥＧ−及びエチレングリコール−脂肪酸エステルを更に含む。このような非イオン性界面活性剤は、非限定的にＴＥＦＯＳＥ ６３などの、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含んでよい。

【0080】

特定のこのような実施形態では、増粘剤として使用される非イオン性界面活性剤は親水性ではなく、良好なエマルション特性を有する。かかる界面活性剤の実例はＴＥＦＯＳＥ ６３であり、約９〜１０のＨＬＢ値を有する。

【0081】

上記のように、かかる製剤は、室温で液体であり、ゲル、ハードファット、又は任意のその他固体剤形ではない。増粘剤は、例えば、最大１０，０００ｃＰ（１０，０００ｍＰａ−ｓ）まで、典型的には５０００ｃＰ以下まで、より典型的には５０〜１０００ｃＰまで粘度を上げる働きをする。いくつかのこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ又はＴＥＦＯＳＥは室温で固体である場合があり、脂肪酸−グリコールエステル中に可溶化されるエストラジオールと混合するために融解する必要があるが、得られる製剤は、有利には固体ではなく液体である。

【0082】

このような実施形態の製剤は、典型的には軟ゼラチンカプセル又は他の軟カプセル中にカプセル化される。

【0083】

典型的には、かかる製剤は、生体接着（すなわち、粘膜接着）剤、ゲル化剤、若しくは分散剤を含まず、又は少なくとも１つ若しくは２つのこのような成分を含まない。

【0084】

より具体的なかかる製剤において、カプセルシェル、医薬品有効成分、脂肪酸エステル、及び増粘剤のみが必須成分である。非必須成分、例えば、着色剤、酸化防止剤、又はその他防腐剤などは、もちろん含まれてよいが、エストラジオールの溶解性、カプセル化製剤のＰＫ、刺激性、膣からの排出性、膣内残留物などを実質的に変え得る量の他の成分、例えば、別の油又は脂肪酸エステル、レシチン、粘膜接着剤、ゲル化剤、分散剤などは含まれない。このような本発明の実施形態は、好適な特徴を有することが見出された例示的実施形態について説明する直前の段落で記載したように、カプセルシェル、医薬品有効成分、脂肪酸エステル、及び増粘剤から本質的になると述べてよい。

【0085】

かかる好適な特徴を有することが見出されたこのような実施形態の例として、以下で「実験５」として実施例３で識別する生成物について延べる。

【実施例】

【0086】

様々な実施形態では、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール）を１種以上の製薬的に許容可能な可溶化剤中に溶解して、溶媒系を調製する。続いて溶媒系をゲル塊と組み合わせ、例えば、膣坐剤での使用に好適な最終製剤を調製できる。その際、様々な実施形態では、１種以上の溶媒系を１種以上のゲル塊と組み合わせてよい。様々な実施形態では、別の賦形剤を溶媒系中に含めてもよい。

【0087】

（実施例１）
配合物：溶媒系
様々な実施形態では、エストラジオール医薬品有効成分を得て、１種以上の製薬的に許容可能な可溶化剤と混合する。エストラジオールは、微粒子化形態であっても非微粒子化形態であってもよい。様々な実施形態では、最終製剤は、約１ｍｃｇ〜約２５ｍｃｇの含量でエストラジオールを含む。

【0088】

様々な実施形態では、エストラジオールは様々な製薬的に許容可能な可溶化剤と混合される。上記のように、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３、及びＴＥＦＯＳＥ ６３は、単独又は様々な組み合わせで、エストラジオールに関する製薬的に許容可能な可溶化剤として使用できる。

【0089】

エストラジオールの溶解性は、最終製剤の安定性及び均一性に影響し得るため、適切な溶媒系を選択する際に注意が必要である。なお、界面活性剤は、典型的には親水性基及び親水性基の両方を含有する両親媒性分子である。親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」）数は、これらの基の比率の程度として用いられる。これは、界面活性剤の水又は油に対する親和性を定義する、０〜２０の値である。ＨＬＢ数は非イオン性界面活性剤について計算され、これらの界面活性剤は０〜２０の範囲の数を有する。＞１０のＨＬＢ数は、水に対する親和性を有し（親水性）、＜１０の数は、油への親和性を有する（親油性）。

【0090】

これに関して、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１のＨＬＢ値はそれぞれ１である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３のＨＬＢ値は１３である。ＴＥＦＯＳＥ ６３のＨＬＢ値は９〜１０である。

【0091】

様々な製薬的に許容可能な可溶化剤の混合物をエストラジオールと組み合わせ、試験を行った。表１にはその結果を含める。表１には、次の略語、すなわち、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（「ＭＣＭ」）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１（「３９／０１」）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１（「４３／０１」）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（「５０／１３」）、及びＴＥＦＯＳＥ（「Ｔｅｆｏｓｅ ６３」）を含める。

【0092】

【表2】

【0093】

室温で液体又は半固体であった表１中の溶媒系は、室温にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡ））を用いて試験した。周囲温度で固体であった表１中に示す溶媒系は、３７℃にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて試験した。

【0094】

固体であった表１中に示す溶媒系を、３７℃にて配置し、融解特性を評価した。その結果を表１に示す。なお、表１中の溶媒系１１は、３７℃又は４１℃で融解しなかった。

【0095】

表１に示す溶媒系の分散評価を行った。分散評価は、３７℃の水１００ｍＬ中に３００ｍｇの各溶媒系を攪拌せずに移し、混合特性を観察することによって行った。

【0096】

（実施例２）
配合物：ゲル塊
様々な実施形態では、溶媒系をゲル塊と混合してよい。ゲル塊は、例えば、ゼラチン（例えば、ゼラチン、ＮＦ（１５０ブルーム、Ｂタイプ））、加水分解コラーゲン（例えば、ＧＥＬＩＴＡ（登録商標）、ＧＥＬＩＴＡ ＡＧ（Ｅｂｅｒｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、グリセリン、ソルビトールスペシャル、及び／又はその他様々な性質の好適な材料を含んでよい。ソルビトールスペシャルは商業的に入手でき、可塑剤及び湿潤剤として作用する傾向がある場合がある。

【0097】

ゲル塊Ａ〜Ｆを表２中の配合に従って調製した。ゲル塊Ａ〜Ｆは、例えば１種以上の成分の割合が異なっている。

【0098】

【表3】

【0099】

各ゲル塊Ａ〜Ｆを、約４５℃〜約８５℃の温度範囲で調製した。各融解ゼラチン塊Ａ〜Ｆをフィルムに流延し、乾燥してストリップに切断した。ストリップは、重量約０．５ｇ、厚さ約０．５ｍｍの均一片に切断した。ストリップを、水又はｐＨ ４緩衝液のいずれかが入っているＵＳＰタイプ２溶解容器に入れ、完全に溶解するまでの時間を記録し、表２に示した。なお、ゲル塊Ａは、水及びｐＨ ４緩衝液の両方において一番溶解が早かった。

【0100】

（実施例３）
配合物：最終製剤及びカプセル化
表１の溶媒系及び表２のゲル塊の様々な組み合わせを調製した。その組み合わせを表３に示す。

【0101】

【表4】

【0102】

エストラジオールを各溶媒系と混合し、３００ｍｇの各溶媒系中に約１０ｍｃｇのエストラジオールが含まれるようにした。バッチサイズは表３に示す通りとした。溶媒系をカプセル化するため、各３００ｍｇの溶媒系を約２００ｍｇの示したゲル塊と混合した。つまり、例えば実験１では、８：２の比率のＭＣＭ：３９／０１をゲルＡ及び１０ｍｃｇのエストラジオールと混合した。各最終用量において、実験１は、３００ｍｇの溶媒系、２００ｍｇのゲル塊、及び１０ｍｃｇのエストラジオールを含んでいた。しかしながら、様々な実施形態では、溶媒系、ゲル塊、及びエストラジオールの総質量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇでもよいことに留意されたい。

【0103】

溶媒系、エストラジオール、及びゲル塊の各組み合わせは、例えば、膣坐剤での使用に好適であってよい。

【0104】

（実施例４）
エストラジオールの溶解性
様々な実験において、１００ｍｇの充填物塊中エストラジオールが２ｍｇとなるのに十分な溶解性をもたらす好適な溶媒を決定し、このとき所望の達成目標は、エストラジオールについて〜２０ｍｇ／ｇの溶解性とした。最初の溶解性実験は、エストラジオールを様々な溶媒と混合し、溶液をエストラジオールで飽和し、少なくとも３日間平衡化し、溶解しなかった粒子を濾過し、透明な上清につき、溶解したエストラジオール量をＨＰＬＣで分析することによって実施した。

【0105】

エストラジオール溶解性実験を実施した。この表からは、少なくとも１種の品目（例えば、プロピレングリコール）は、カプセル化に不適であることが知られている。

【0106】

【表5】

【0107】

更なる溶解性実験において、エストラジオールは、８１：１９〜９５：５の比率のＭＩＧＬＹＯＬ ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、９１：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：エタノール、及び８８：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ８に、少なくとも６ｍｇ／ｇｍで可溶性であったが、９６：４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、７０：３０〜８０：２０のＭＩＧＬＹＯＬ：Ｌａｂｒａｓｏｌ、又は８６：１４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ８では溶けなかった。

【0108】

（実施例５）
プロセス
図１を参照して、充填材料１００の製造方法を示す。工程１０２は、可溶化剤を４０℃±５℃に加熱する工程を含む。加熱工程は、任意の好適な手段によって達成してよい。加熱工程は、任意の好適な容器、例えばステンレス鋼容器内で実施してよい。可溶化剤は、本明細書に記載の任意の可溶化剤、例えばＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭであってよい。

【0109】

工程１０４は、ＧＥＬＵＣＩＲＥを可溶化剤と混合する工程を含む。本明細書で使用される場合、任意の形態のＧＥＬＵＣＩＲＥを工程１０４で使用してよい。例えば、１種以上のＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３を工程１０４で使用してよい。混合工程は、インペラ、攪拌器、又はその他好適な手段によって促進できる。工程１０４は、不活性又は比較的不活性なガス雰囲気、例えば窒素ガス下で実施してよい。混合工程は、任意の好適な容器、例えばステンレス鋼容器内で実施してよい。

【0110】

工程１０６は、可溶化剤とＧＥＬＵＣＩＲＥの混合物中にエストラジオールを混合する工程を含む。エストラジオールは、微粒子化形態又は非微粒子化形態で混合できる。混合工程は、鋼タンク又はその他許容可能な容器中で実施できる。混合工程は、インペラ、攪拌器、又はその他好適な手段によって促進できる。工程１０６は、不活性又は比較的不活性なガス雰囲気、例えば窒素ガス下で実施してよい。しかしながら、様々な実施形態では、工程１０４に先立ってエストラジオールの添加を行ってよい。その際、様々な実施形態では、工程１０６を工程１０４の前に実施する。

【0111】

工程１１０は、ゲル塊を調製する工程を含む。本明細書に記載の任意のゲル塊を工程１１０で使用してよい。その際、ゼラチン（例えば、ゼラチン，ＮＦ（１５０ブルーム、Ｂタイプ））、加水分解コラーゲン、グリセリン（glyercin）、及び／又はその他好適な材料を、約４５℃〜約８５℃の温度範囲で混合し、フィルムとして作製してよい。混合工程は、鋼タンク又はその他許容可能な容器中で実施できる。混合工程は、インペラ、攪拌器、又はその他好適な手段によって促進できる。工程１１０は、不活性又は比較的不活性なガス雰囲気、例えば窒素ガス下で実施してよい。工程１１２は、脱気する工程を含む。工程１１２で得られた混合物は、ソフトゲルカプセルを作るのに好適な充填材料を含んでよい。

【0112】

工程１１２では、工程１０６で得られた材料を工程１１０のゲル塊と混合することによってソフトゲルカプセルが調製される。ゲルフィルムで材料の周囲を包み込み、部分的に又は完全にカプセル化してよい。工程１０６で得られた材料を用いて、ゲルフィルムに注入ないしは別の方法で充填してもよい。

【0113】

所望の形状を提供するための好適なダイ中で工程１１２を実施してもよい。膣ソフトゲルカプセルは、様々な形状で調製してよい。例えば、膣ソフトゲルカプセルは、涙滴型、円錐台形端付き円錐型、円柱型、大きな「キャップ」部分付き円柱型、又は膣内への挿入に適したその他形状に成形されてよい。様々な実施形態による膣ソフトゲルカプセルは、アプリケータと共に使用されても、使用されなくてもよい。

【0114】

本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく本開示に様々な修正及び変更を実施できることは当業者には自明であろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内である限り、本開示の様々な修正及び変更を含むことが意図される。

【0115】

同様に、多くの特性及び利点は、装置及び／又は方法の構造及び機能の詳細と共に、様々な代替物を含む前述の説明に記載されている。本開示は例示のみを意図しており、そのため包括的ではない。添付の特許請求の範囲で表す用語の広義の意味が示す範囲である限り、様々な修正が、本開示の原理内の組み合わせを含む、特に部品の構造、材料、要素、成分、形状、寸法、及び配置の点でなされることは当業者には明らかであろう。これらの様々な修正が添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、特許請求の範囲に包含されることが意図される。

【図1】

【図2】