特許 6397488 ＲＯＲγ調節因子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6397488

(24)【登録日】2018年9月7日

(45)【発行日】2018年9月26日

(54)【発明の名称】ＲＯＲγ調節因子

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/58 20060101AFI20180913BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20180913BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20180913BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180913BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180913BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20180913BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20180913BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180913BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180913BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/58CSP

   C07D413/06

   C07D417/06

   C07D401/12

   C07D413/14

   C07D401/06

   A61K31/47

   A61K31/4709

   A61P37/02

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P3/00

   A61P35/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P1/04

   A61P25/00 101

   A61P43/00 111

【請求項の数】3

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2016-515522(P2016-515522)

(86)(22)【出願日】2014年9月18日

(65)【公表番号】特表2016-530213(P2016-530213A)

(43)【公表日】2016年9月29日

(86)【国際出願番号】US2014056197

(87)【国際公開番号】WO2015042212

(87)【国際公開日】20150326

【審査請求日】2017年9月15日

(31)【優先権主張番号】61/880,391

(32)【優先日】2013年9月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ジー・ムラリ・ダール

(72)【発明者】

【氏名】ジンウー・ドワン

(72)【発明者】

【氏名】ホア・ゴン

(72)【発明者】

【氏名】ビン・ジアン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンホイ・ルー

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド・エス・ワインスタイン

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０６４７４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６４２３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１０７２４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０５０４２５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−フェニルオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド、
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−ベンジル ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
（Ｓ）−エチル ２−（（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート、
（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素、
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素、および
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
からなる群から選択される化合物、および／またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項3】

対象における、自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害、および癌から選ばれる、疾患または障害を診断、予防または治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または請求項２に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８０，３９１号の利益を主張するものであり、該仮出願の開示全体は参照により本明細書に引用される。

【背景技術】

【0002】

本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲγの調節因子、および、そのような調節因子の使用方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物における様々な疾患および障害を診断、予防または治療するのに特に有用であり得る。典型的な障害としては、乾癬、関節炎、喘息、炎症性腸疾患、および多発性硬化症が挙げられる。

【0003】

レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγは、臓器発生、免疫、代謝、および概日リズムを含む、多くの生物学的過程に重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、および非特許文献４を参照されたい。

【0004】

ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、および筋肉を含む、いくつかの組織に発現している。ＲＯＲγの２つのイソフォーム、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（それぞれ、ＲＯＲγおよびＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。例えば、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７を参照されたい。ＲＯＲγｔの発現は、ＣＤ４^＋ＣＤ８^＋胸腺細胞、ＩＬ−１７産生ヘルパーＴ（Ｔｈ１７）細胞、リンパ組織誘導細胞（ＬＴｉ）細胞、およびγδ細胞を含む、リンパ系細胞タイプに限られている。ＲＯＲγｔは、リンパ腺およびパイエル板の発達、並びに、Ｔｈ１７、γδ、およびＬＴｉ細胞の正常な分化に不可欠である。例えば、非特許文献３、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、および非特許文献１１を参照されたい。

【0005】

Ｔｈ１７細胞、および他のＲＯＲγ＋リンパ球により産生される炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１７Ａ（ＩＬ−１７とも称される）、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２２は、細胞外病原体への免疫応答を活性化し、方向付ける。例えば、非特許文献１０、および非特許文献１２を参照されたい。ＲＯＲγは、ＩＬ−１７の転写を直接制御し、マウスにおいてＲＯＲγを破壊すると、ＩＬ−１７の産生が軽減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。

【0006】

制御されていないＩＬ−１７の産生は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および喘息を含む、いくつかのヒトの自己免疫性および炎症性疾患に関連付けられてきた。例えば、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、またはＩＬ−１７もしくはＩＬ−１７受容体の遺伝子破壊により、ＩＬ−１７の機能を阻害すると、疾患の経過または臨床症状が改善する。例えば、非特許文献２３を参照されたい。

【0007】

マウスにおいて、ＲＯＲγを破壊すると、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、イミキモドで誘導した乾癬、大腸炎、およびアレルギー性気道疾患を含む、自己免疫および炎症の動物モデルにおいて、疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、および非特許文献２７を参照されたい。

【0008】

この背景技術のセクション内の各引用全体は、あらゆる目的で、参照により本明細書に引用される。

【0009】

様々な炎症性および自己免疫性疾患を治療するために、治療薬が存在するが、これらの治療領域では、依然として、満たされていない重大な医学的必要性が残っている。ヒト疾患におけるＩＬ−１７の役割、およびマウス疾患モデルにおけるＩＬ−１７およびＲＯＲγの標的としての検証を考慮すると、ＲＯＲγｔ活性を調節することができる化合物は、多数の免疫性および炎症性障害の治療において、治療的有用性をもたらすものと考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153.

【非特許文献2】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877.

【非特許文献3】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373.

【非特許文献4】Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32.

【非特許文献5】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983.

【非特許文献6】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691.

【非特許文献7】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806.

【非特許文献8】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133.

【非特許文献9】Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73.

【非特許文献10】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417.

【非特許文献11】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489.

【非特許文献12】Marks and Craft in Se分 Immunol. (2009) vol. 21, 164-171.

【非特許文献13】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508.

【非特許文献14】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155.

【非特許文献15】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352.

【非特許文献16】Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131.

【非特許文献17】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211.

【非特許文献18】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199.

【非特許文献19】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70.

【非特許文献20】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445.

【非特許文献21】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183.

【非特許文献22】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137.

【非特許文献23】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76.

【非特許文献24】Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39.

【非特許文献25】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256.

【非特許文献26】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267.

【非特許文献27】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

（原文に該当なし）

【課題を解決するための手段】

【0012】

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、すべての置換基は本明細書で定義されている。本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体を含み、その立体異性的に純粋な形態、スカレミック体およびラセミ体並びに互変異性体を含む。

【0013】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているように、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物を含む。

【0014】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているように、細胞を、有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、細胞内でＲＯＲγに拮抗する方法を含む。本態様は、インビトロまたはインビボで実施してよい。

【0015】

別の態様において、本発明は、ＲＯＲγにより調節される疾患または障害に罹患した対象の治療方法を含み、該方法は、本明細書に記載されているように、対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩、または医薬組成物を投与することを特徴とする。

【0016】

別の態様において、本発明は、対象における、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患もしくは障害、アレルギー性疾患もしくは障害、代謝性疾患もしくは障害、および／または癌から選ばれる、疾患または障害の治療方法を含み、該方法は、本明細書に記載されているように、該対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物もしくは立体異性体、医薬的に許容される塩、または医薬組成物を投与することを特徴とする。

【0017】

（発明の詳細な説明）
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、

【化3】

であり；
ｎは、０または１であり、但し、ＸがＳ以外の場合、ｎは１であり；
Ａは、

【化4】

であり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ＣＮ、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ（ここに、Ｘは、

【化5】

である）、

【化6】

適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_２は、

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

であり、ここに、ｑは、０、１、２、または３であり、かつ、ｔは、１、２、または３であり；
Ｒ_３は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル５〜８員ヘテロアリールであり；
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−重水素−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員ビシクロヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニルであり、
但し、Ｒ_４およびＲ_５のうち少なくとも１つがＨ以外であり、かつ、Ｒ_４およびＲ_５のうち１つのみがヒドロキシであり得、
Ｒ_４およびＲ_５の各基は、１〜３の基で適宜置換されていてもよく、あるいは
Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素と一緒になって、
（１）適宜１もしくは２のハロ基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい１もしくは２のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリール基、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール（適宜Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよい）、適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール基、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、または、
（２）適宜アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、または、
（３）適宜Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されていてもよい適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール
を形成してもよく；
Ｒ_６は、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、または適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選ばれ、
但し、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうち１つのみがヒドロキシであり得；
Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ；
Ｒ_９およびＲ_９ａは、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲ_１０およびＲ_１１は一緒になって環を形成し得；
Ｒ_１２およびＲ_１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ_１４、Ｒ_１４ａ、およびＲ_１４ｂは、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ_１５およびＲ_１５ａは、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリール、または適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシから独立して選ばれるか、
あるいはＲ_１４およびＲ_１５は、それらが結合しているＮ原子および／またはＣ原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい環状環を形成し；
但し、Ｒ_１４およびＲ_１５の両方が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであることはできない］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を含む。

【0018】

別の態様において、式（ＩＩ）：

【化13】

［式中、
Ｘは、ＣＨ_２またはＳであり；
Ａは、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ_１は、Ｈであり；
Ｒ_３は、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、

【化14】

であり、ここに、Ｒ_１４ａは、Ｈであり、Ｒ_１４は、Ｈであり、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリール、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_２は、

【化15】

であり、ここに、Ｒ_１４は、Ｈであり、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ_２は、

【化16】

であり、ここに、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクロ、または適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ_２は、

【化17】

であり、ここに、Ｒ_１４は、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ_２は、

【化18】

であり、ここに、Ｒ_１４は、Ｈであり、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ_２は、

【化19】

であり、ここに、Ｒ_１４は、Ｈであり、Ｒ_１５は、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１３は、Ｈであり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｒ_１２は、Ｈであり；
Ｒ_１３は、Ｈである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する。

【0019】

別の態様において、以下の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する：
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−フェニルオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド、
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−ベンジル ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
（Ｓ）−エチル ２−（（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート、
（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素、
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素、および
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素

【0020】

別の態様において、第１の態様の範囲内で、例示的な実施例から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

【0021】

別の態様において、上記の態様のいずれかの範囲内で、化合物の任意のサブセットリストから選ばれる化合物が提供される。

【0022】

別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0023】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製法を提供する。

【0024】

別の態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

【0025】

別の態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に使用するための、本発明の化合物とさらなる治療薬との併用製剤を提供する。

【0026】

上記のように、各アルキル部分（すなわち、「アルキル」と定義される）は、−Ｄ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２１）_２、および−Ｓ（Ｒ^２０）からなる群から選ばれる、１以上（例えば、様々な態様において、１〜５、１〜３、１〜２、または１）の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^２０は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＦ_３からなる群から独立して選ばれ、各Ｒ^２１は、−Ｈ、−ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から独立して選ばれる。本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載されているように、各アルキルは、−Ｄ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｎ（Ｒ^２１）_２、および−Ｓ（Ｒ^２０）からなる群から選ばれる、１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^２０は、−Ｈおよび−ＣＨ_３からなる群から独立して選ばれ、各Ｒ^２１は、−Ｈおよび−ＣＨ_３からなる群から独立して選ばれる。別の態様において、各アルキルは、−Ｄ、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、および−ＳＨからなる群から選ばれる、１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。別の態様において、各アルキルは無置換である。

【0027】

本明細書で用いられるように、「アルキル」基は、所与の数の炭素を有すると定義される。従って、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１〜４の炭素を有するアルキル基である。アルキル基は、分枝または非分枝であることができる。従って、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、上記のような、無置換および置換の形態である、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを包含する。

【0028】

本明細書で用いられるように、用語「フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素で置換されており、かつ、他の置換基で置換されていない、アルキル基を指す。いくつかの態様において、フルオロアルキル基の１つ以上の炭素は、フッ素で過置換（ｐｅｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）されている。フルオロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。「フルオロアルキル」は、上記適宜置換されていてもよいアルキルの範囲内に包含される。

【0029】

一般に、本明細書に記載の化合物の任意の水素原子は（「−Ｈ」として明記されていようと、アルキルもしくはフェニルのような他の部分の一部として記載されていようと）、プロチウムまたは重水素として提供され得る。従って、本明細書ではしばしば、重水素は「置換基」として記載されているが、当業者は、化合物中の任意の位置で、重水素を、水素原子種として用い得ることを理解するであろう。しかし、本明細書に記載の化合物のいくつかの態様において、別段明記しない限り、すべての水素原子はプロチウムである。

【0030】

本明細書で用いられるように、用語「重水素アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、１つ以上の重水素（ｄｅｕｔｅｒｉａ）で置換されており、かつ、他の置換基で置換されていない、アルキル基を指す。「重水素アルキル」の例としては、重水素メチルおよびジ−重水素メチルが挙げられる。

【0031】

本発明のいくつかの態様の個々の化合物が、提供される。

【0032】

当業者は、スキーム１〜５０の一連の反応を、所望の標的分子に適合させることができる。例えば、２−エチルピリミジンを用いると、多くの実施例化合物と同様に、Ｒ^１がメチルの代わりにエチルである化合物がもたらされるであろう。同様に、スキームは、一般に、オルト−二置換フェニルとして、−（「Ｂ」環系）−（Ｒ^ｂ）_ｙ部分を図示するが、当業者は、異なる出発物質を用いると、異なる環、および／または異なる置換のパターンがもたらされることを十分理解するであろう。もちろん、いくつかの状況において、当業者は、１つ以上の個々のステップに影響を及ぼすため、あるいはいくつかの置換基の保護形態を用いるため、異なる試薬を用いるであろう。さらに、当業者は、構造式（Ｉ）の化合物が、全く異なる経路を用いて合成し得ることを認識するであろう。

【0033】

本発明の化合物は、多数の立体異性体にて提供され得る。従って、本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物の立体異性体である。例えば、本発明の化合物は、ラセミ体にて提供され得る。別の態様において、本発明の化合物は、スカレミック体、または立体異性的に純粋な形態にて（例えば、実質上単一のエナンチオマーとして）提供される。

【0034】

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物または立体異性体のＮ−オキシドである。

【0035】

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体またはＮ−オキシドの、医薬的に許容される塩である。本明細書で用いられるように、語句「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩の両方を指す。そのような医薬的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸の、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である））などのような酸の塩が挙げられる。非毒性の医薬的な塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどのような塩基の塩が挙げられる。当業者は、多種多様な非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するであろう。

【0036】

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体、Ｎ−オキシドまたは医薬的に許容される塩の、溶媒和物または水和物である。当業者は、ある特定の化合物が、溶媒和物または水和物のいずれを形成するのか、決定することができる。

【0037】

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的な塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、一般に、本明細書に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の組み合わせを含む。そのような組成物は、医薬的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、本願出願時点の米国の規制上の要件で許容されている量未満の量の、医薬的に許容されない成分を含む。本態様のいくつかの実施形態において、化合物が水に溶解または懸濁されている場合、組成物はさらに、適宜さらなる医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。別の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、固形の医薬組成物（例えば、錠剤、カプセルなど）である。

【0038】

これらの組成物は、当該医薬分野で周知の方法で製造され得、局所または全身治療のいずれが所望か、および治療する部位に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所投与（眼投与、並びに、鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、噴霧器などによる、粉末またはエアロゾルの吸入または送気による投与；気管内投与、鼻腔内投与、表皮投与、および経皮投与）、眼内投与、経口投与、または非経口投与であってよい。眼内送達の方法には、局所投与（点眼薬）、結膜下注射、眼周囲注射もしくは硝子体内注射、または、バルーン付きカテーテルもしくは結膜嚢内に外科的に設置した眼挿入による導入が含まれ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入、あるいは、頭蓋内投与、例えばくも膜下腔または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、あるいは、例えば、持続性注入ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末を挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必要または所望であってもよい。

【0039】

また、医薬組成物は、活性成分として、本明細書で上記した１つ以上の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含み得る。本明細書に記載の組成物の製造において、典型的には、活性成分は、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、あるいは、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態をとるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、該賦形剤は、活性成分のための媒体、担体または媒質として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。従って、組成物は、例えば、１０重量％以下の活性化合物を含む錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質にて）、軟膏剤、並びに、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射剤、滅菌包装された粉末の形態をとり得る。

【0040】

製剤の製造において、活性化合物は、他の成分と混合される前に、適切な粒子径をもたらすように、粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性の場合、該活性化合物は、２００メッシュ未満の粒子径へ粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒子径は、製剤において実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュをもたらすように、粉砕により調節し得る。

【0041】

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸エステルなどの保存剤；甘味剤；並びに香料を含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることにより、対象に投与された後、活性成分の速放、持続放出、または遅延放出をもたらすように、製剤化され得る。

【0042】

活性化合物は、幅広い用量域にわたって有効であり得、一般に、医薬的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療する病状、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および反応、対象の症状の重症度などを含む関連のある状況に従って、医師により決定されるであろうことが理解されよう。

【0043】

錠剤のような固形組成物を製造するには、主活性成分は、医薬的な賦形剤と混合され、本明細書に記載の化合物の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルのような、等しく有効な単位剤型に容易に分割することができるように、典型的には、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散される。次いで、該固形予備処方を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの、本明細書に記載の化合物の活性成分を含む、上記のタイプの単位剤型に分割する。

【0044】

持続性作用の長所をもたらす剤型を提供するため、錠剤または丸薬は、コーティングされるか、あるいは他の方法で構成され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側の用量成分および外側の用量成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。これら二つの成分は、胃における崩壊に耐え、内側の成分が無傷のまま十二指腸に入るか、あるいは遅れて放出されることを可能にするように働く腸溶層により分離され得る。様々な物質を、そのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質としては、多数のポリマー酸、並びに、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートのような物質とポリマー酸との混合物が挙げられる。

【0045】

経口または注射による投与用に化合物および組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツオイルまたは落花生油のような食用油で風味付けされた乳濁液、並びに、エリキシル剤および類似の医薬的な媒体が挙げられる。

【0046】

吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末が挙げられる。上記のように、液体または固形組成物は、適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの態様において、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口または経鼻呼吸器経路により、投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状にし得る。霧状にされた溶液は、噴霧装置から直接吸い込まれてもよいし、あるいは噴霧装置をフェイスマスクステント（ｆａｃｅ ｍａｓｋｓ ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧式人工呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から、経口的または経鼻的に投与され得る。

【0047】

対象に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療のような投与の目的、対象の状態、投与様式などに応じて、変化するであろう。治療への応用では、組成物は、疾患に既に罹患した対象へ、該疾患およびその合併症の症状を治療するか、または、少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、投与され得る。有効量は、治療している疾患状態、並びに、疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態などのような因子に応じた担当臨床医の判断に依存するであろう。

【0048】

対象に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌することができ、またはろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥製剤は、投与前に、滅菌された水性担体と組み合わせる。典型的には、化合物調合液のｐＨは、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。前記のいくつかの賦形剤、担体、または安定剤を用いると、医薬的な塩の形成がもたらされるであろうことは、理解されよう。

【0049】

化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、対象の健康および病状、並びに処方医師の判断により変わり得る。医薬組成物中の、本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の因子に依存して変わり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの非経口投与用の、該化合物を含む水性生理緩衝液にて提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、一日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの態様において、用量範囲は、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の対象の全体的な健康状態、選ばれた化合物の相対的な生物学的効率、賦形剤の剤形、およびその投与経路のような変数に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれた用量反応曲線から推定され得る。

【0050】

本発明の化合物は、ヒトまたは動物における様々な医学的障害を、予防、診断、および治療するのに有用である。化合物は、同化合物がない場合のＲＯＲγ受容体と比較して、ＲＯＲγ受容体に関連する１つ以上の活動を阻害、または軽減するために用いられる。従って、本発明の１つの態様において、対象における、自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害、および癌から選ばれる疾患または障害の治療方法は、対象に、治療的有効量の、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または医薬組成物を投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al.,「Action of RORs and their ligands in (patho)physiology」, Trends Endocrinol Metab., preprint available online July 11, 2012 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926、M.S. Maddur et al.,「Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies」, Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18、およびA.M. Jetten,「Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism」, Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003を参照されたく、これらの各文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。いくつかの態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および紅斑性狼瘡から選ばれる。いくつかの態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選ばれる。いくつかの態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満により誘発されるインスリン耐性および２型糖尿病から選ばれる。

【0051】

いくつかの態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記のL.A. Solt et al.、および背景技術欄に記載されている文献を参照されたい。

【0052】

別の態様において、疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,「RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation」, Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0053】

別の態様において、疾患または障害は強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,「The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases」, Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68
を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0054】

別の態様において、疾患または障害は炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,「RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F」, Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0055】

別の態様において、疾患または障害は紅斑性狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,「Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice」, Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0056】

別の態様において、疾患または障害は乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,「RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice」, J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6、およびS.P. Raychaudhuri,「Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis」, Clin. Rev. Allergy Immunol.（２０１２年２月２４日現在、オンラインhttp://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1 (PubMed PMID: 22362575)で別刷りが入手できる）を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0057】

別の態様において、疾患または障害は乾癬性関節炎である。例えば、上記のS.P. Raychaudhuri、および背景技術欄に記載されている文献を参照されたい。

【0058】

別の態様において、疾患または障害は、移植片対宿主拒絶反応（ＧＶＨＤ）である。Y. Yu et al.,「Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factorT-bet and RORγt in mice」, Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0059】

別の態様において、疾患または障害は自己免疫ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,「Cytokines in autoimmune uveitis」, J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0060】

別の態様において、疾患または障害は肥満症および／またはインスリン抵抗性である。例えば、B. Meissburger et al.,「Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma」, EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0061】

別の態様において、疾患または障害はメラノーマである。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。

【0062】

いくつかの態様において、本明細書で開示されている化合物を用いることにより、診断、治療、または予防される医学的障害は、例えば、自己免疫障害であり得る。別の態様において、本明細書で開示されている化合物を用いることにより、診断、治療、または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、いくつかの態様において、障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、Ｈ．ピロリ感染、および炎症性腸疾患から選ばれる。別の態様において、障害は、クローン病、潰瘍性結腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選ばれる。別の態様において、障害は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎、イミキモドで誘発された乾癬、大腸炎、またはアレルギー性気道疾患である。

【0063】

本明細書で用いられるように、語句「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的応答または薬物応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。

【0064】

いくつかの態様において、治療的に有効な量は、（１）疾患を予防する；例えば、疾患、病状または障害にかかりやすい素因を持っていてもよいが、該疾患の病理学または症候学をまだ経験または示していない個体において、疾患、病状または障害を予防する；（２）疾患を阻害する；例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を阻害する；（３）疾患を改善する；例えば、疾患の重症度を軽減するなど、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を改善する（すなわち、病理学および／または症候学を好転させる）のに適切な量であり得る。

【0065】

本明細書で用いられるように、用語「治療」および「治療する」は、（ｉ）参照される疾患状態を改善すること、例えば、疾患の重症度を軽減するなど、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症状を好転させるまたは改善する）、（ｉｉ）研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的応答または薬物応答を引き出すこと、あるいは、（ｉｉｉ）参照される疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を阻害することを指す。

【実施例】

【0066】

以下の実施例は、本発明の特定のおよび好ましい態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学略語および化学記号、並びに科学略語および科学記号は、別段記載しない限り、それらの通常のおよび慣習の意味を有する。実施例および本願の他の部分で用いられるさらなる略語は、上に定義されている。共通の中間体は、一般に、２以上の実施例の調製に有用であり、順に識別される（例えば、中間体１、中間体２などであり、Int.１、Int.２などと略す）。実施例の化合物は、実施例、およびそれらが調製されたステップによって識別するか（例えば、「１−Ａ」は実施例１、ステップＡを意味する）、あるいは、化合物がその実施例の表題化合物である場合は、実施例のみによって識別する（例えば、「１」は実施例１の表題化合物を意味する）。場合によっては、中間体または実施例の代替の調製法が記載されている。合成技術に熟練した化学者は、しばしば、反応時間の短縮、より安価な出発物質、操作のしやすさ、触媒作用に適していること、有毒な試薬を使用しないこと、特殊な器具へのアクセス性、および一連のステップ数の軽減などの１つ以上の検討事項に基づいて所望であってもよい代替の調製法を考案してもよい。代替の調製法を記載する意図は、本発明の実施例の調製を、さらに可能にすることである。場合によっては、例えばカルボン酸基を、テトラゾールまたはリン酸エステル部分と交換するように、実施例および特許請求の範囲に概説されているいくつかの官能基を、当該技術分野で周知の生物学的等価性の代替物で交換してもよい。

【0067】

電子レンジ内で実施したと明記されている実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより製造されたＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）レンジ、またはＣＥＭ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）電子レンジにて行った。該電子レンジは、６０〜２５０℃の間となるように選ぶことができる温度を生成する。該電子レンジは、０〜３００ＰＳＩの間の圧力を自動的にモニターする。反応維持時間および温度設定点を記録する。

【0068】

ＨＰＬＣ条件の略語：条件Ａ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４。

【0069】

条件Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５−μＭ粒子；Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ：移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：１０−ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：１０−ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水；グラディエント：１５分間にわたって１５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍｌ／分。

【0070】

条件Ｃ：カラム：ＰｕｒｓｕｉｔＸＲｓ Ｃ１８ ２５０ｘ３０ｍｍ；３０〜１００％溶媒Ｂを含む溶媒Ａ、２０分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。

【0071】

条件Ｄ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍ；（１２分）；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（５：９５）。

【0072】

条件Ｅ：カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４。

【0073】

条件Ｆ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４。

【0074】

条件Ｇ：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝５％アセトニトリル ９５％Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ａ＝９５％アセトニトリル ５％Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ_４Ｏａｃ。

【0075】

条件Ｈ：カラム：Ｌｏｗ ｐＨ Ｃｏｌ−１： Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ；開始％ Ｂ＝１０；１２分 １００％；１５分 １００％；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２２０；波長２＝２５４；溶媒ペア＝ＴＦＡ−ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（５：９５）；カラム１＝ＬＯＷ ｐＨ− Ｐａｒａｌｌｅｌ ＨＰＬＣ；２２０ｎｍにて。

【0076】

条件Ｉ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５−μｍ粒子；Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；グラディエント：２５分間にわたって０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分

【0077】

中間体１および２

【化20】

【0078】

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化21】

３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．４６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（１３．３ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７０２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（６０ｍｌ）中、室温で４０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ，９５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１＝１９２．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．３９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）．

【0079】

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化22】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（６５．５ｍＬ，６５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、６０分間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｌ）を加え、内容物を−１５℃に昇温させた。次いで、３０％Ｈ_２Ｏ_２（５０ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間にわたって室温に昇温させ、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．８ｇ）を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋Ｎａ＝２７２．１；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，９Ｈ）．

【0080】

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化23】

６０％水素化ナトリウムを含む鉱油（３．８８ｇ，９７ｍｍｏｌ）を、ベンジル ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２５．１ｇ，９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．１ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、０℃で加えた。得られた混合物を１時間にわたって室温に昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、次いで、１０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１９−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0081】

ステップＤ：ベンジル ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート

【化24】

ＴＦＡ（２７．３ｍＬ，３５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に室温で加え、２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ベンジル ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２８２．１；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，１Ｈ）．

【0082】

ステップＥ：ベンジル ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート

【化25】

ベンジル ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン、１．５ Ｈ２Ｏ（４．４７ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）の混合物を、シールド管内で、トルエン（４０ｍｌ）中、１２０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドをを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，６６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．５５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）．

【0083】

ステップＦ：ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート

【化26】

ベンジル ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．１ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（４．８３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７．３０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、室温で６０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０６．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ）．

【0084】

ステップＧ：（Ｒ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート、および（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート

【化27】

上記で得たラセミ体ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、ＣＯ_２中２５％ＭｅＯＨ、３ｍｌ／分、３５℃、１００ｂａｒで、キラルＷｈｅｌｋ−Ｏ１（ＲＲ）カラム（４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）を用いて、そのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た：
カラムから１番目に溶出したものとして、（Ｒ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（３．９０ｇ）。生成物は、キラルカラム上で、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３分、＞９８．５％ｅｅであった。
カラムから２番目に溶出したものとして、（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（３．９０ｇ）。生成物は、キラルカラム上で、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０７分、＞９８．２％ｅｅであった。
Ｆｌａｃｋ法を用いた異常分散シグナルから、対応する酸（ステップＨ−２）のＸ線単結晶に基づいて、２番目に溶出したエナンチオマーの絶対立体化学は、（Ｓ）であると決定した。

【0085】

ステップＨ−１：（Ｒ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸

【化28】

（Ｒ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（０．０８８ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（０．０２０ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｒ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（０．０７４ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）．

【0086】

ステップＨ−２：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸の調製

【化29】

（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（２．２０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（０．３８７ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、室温で４時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１．８７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）．

【0087】

実施例１
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド

【化30】

【0088】

ステップＡ：５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン

【化31】

５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（３１０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２９７ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＤＭＦを減圧留去した。残渣にＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、内容物を室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液に５％パラジウム炭素（９７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、３０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．２７０ｇ）を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ）．

【0089】

ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ’−（２−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド

【化32】

（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（中間体１，１４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＥＡ、ＢＯＰ、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（６．４２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，５９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１６．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）．

【0090】

実施例２
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル

【化33】

（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に、２−シアノアセトヒドラジド（２．８８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（１９．３１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．５２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを分取ＨＰＬＣで精製し、中間体アシルヒドラジド（１０ｍｇ）を得、ＰＯＣｌ_３（０．３ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に１．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍｌ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（条件Ｃ）、表題化合物（１．２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７９．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３とＣＤ_３ＯＤの１対１混合物）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，１Ｈ）．

【0091】

実施例３
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−フェニル オキシム

【化34】

【0092】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド

【化35】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（１５．１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，８１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５９．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ）．

【0093】

ステップＢ：（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン

【化36】

メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液（０．１０４ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、１時間撹拌した。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（２７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，１Ｈ）．

【0094】

ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−フェニル オキシム

【化37】

（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＯ−フェニルヒドロキシアミン、ＨＣｌ（１０．２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、室温で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，７１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０５．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３とＣＤ_３ＯＤの１対１混合物）δ ｐｐｍ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，１Ｈ）．

【0095】

実施例４および５
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチル オキシム、および（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチル オキシム

【化38】

実施例３のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（実施例３，ステップＢ，１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（６．８４ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチル オキシム（７．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，６０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３とＣＤ_３ＯＤの１対１混合物）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン Ｏ−エチル オキシム（２．７ｍｇ，０．００４９ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３とＣＤ_３ＯＤの１対１混合物）δ ｐｐｍ．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0096】

実施例６
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化39】

【0097】

ステップＡ：（Ｓ）−メチル ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート

【化40】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（６３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を、メチルヒドラジンカルボジチオアート（２２．４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−メチル ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート（６６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１９．９；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，１Ｈ）．

【0098】

ステップＢ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化41】

トシル酸（８．４４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート（５５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に室温で加え、１１０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し，減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，６４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０１．９；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（５重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）．

【0099】

実施例７
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化42】

ｍＣＰＢＡ（３０．１ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（実施例６，３５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６３３．９；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ）．

【0100】

実施例８
：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化43】

【0101】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド

【化44】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１０２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（０．０９９ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（９９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，９４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．１；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0102】

ステップＢ：（Ｓ）−エチル ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート

【化45】

エチル ２−クロロ−２−オキソアセテート（４．２６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。次いで、トシル−Ｃｌ（５．９４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−エチル ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，６２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３（５重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0103】

ステップＣ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化46】

メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液（０．０２２ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−エチル ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．８ｍｇ，０．０００４ｍｍｏｌ，３２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９８．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，７Ｈ）．

【0104】

実施例９および１０
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド

【化47】

【0105】

ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート

【化48】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１２．３ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，８４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７２９．４；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１５Ｈ）．

【0106】

ステップＢ：（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド

【化49】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９．３５μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（１０．２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、以下のものを得た：
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．３ｍｇ，０．０００４ｍｍｏｌ，２３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１１．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，６Ｈ）．および
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド（５．０ｍｇ，０．０００６ｍｍｏｌ，３４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６２９．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，６Ｈ）．

【0107】

実施例１１
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド

【化50】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、イソニコチノヒドラジド（５．９９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（１７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，７４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６３５．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）．

【0108】

実施例１２
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

【化51】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（８．５５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）で処理し、予想されたカップリング生成物（１９ｍｇ）を得、これをトルエン（１ｍｌ）に溶解した。トシル酸（５．３９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、シールド管内で、反応液を１１０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１．９ｍｇ，０．０００３ｍｍｏｌ，１１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９５．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．８３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ）．

【0109】

実施例１３
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化52】

（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、ＴＦＡ（実施例１１，１３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１２ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（９．９３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を反応液に加え、内容物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、ＴＦＡ塩（８．０ｍｇ，０．００１１ｍｍｏｌ，６３％収率）として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１７．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０４−８．８１（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，１Ｈ）．

【0110】

実施例１４
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化53】

【0111】

ステップＡ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化54】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、メタクリル酸（４．８８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、粗物質（３０ｍｇ）として、カップリング生成物を得た。それをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（２１．６１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。それを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．２。

【0112】

ステップＢ：２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化55】

ＮＭＯ（４．４７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（９．２１μｌ、１．４６７μｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）、およびｔ−ブタノール（０．２ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を室温まで１５時間昇温させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，８１％収率）を得、キラルＡＤカラムを用いて、それをそのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た。
カラムから１番目に溶出したものとして、ジアステレオマーＡ（２．８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１Ｈ）．
カラムから２番目に溶出したものとして、ジアステレオマーＢ（２．６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．

【0113】

実施例１５
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール

【化56】

【0114】

ステップＡ：（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン

【化57】

（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１３０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．７５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３４ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（２９．５ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、エチニルマグネシウムブロマイドの０．５Ｍエーテル溶液（２．５２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間にわたって に昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍｌ）でクエンチした。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（９８ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，７４％収率）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ）．

【0115】

ステップＢ：１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール

【化58】

（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、１−ヒドラジニルブタン−２−オール（１４．９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４．０ｍｇ，０．００６６ｍｍｏｌ，１４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１０．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，３Ｈ）．

【0116】

実施例１６
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール

【化59】

【0117】

実施例１５のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、（４−フルオロベンジル）ヒドラジン（２４．４ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（２０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，３５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６４６．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，１Ｈ）．

【0118】

実施例１７
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化60】

【0119】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

【化61】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，９０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を、ブタ−３−エン酸（２１．９５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）で処理し、カップリング生成物（１１０ｍｇ）を得た。これをＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、それが〜５０％純粋であることを示した。それを、さらに精製せずに、次のステップへ直接変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．２。

【0120】

ステップＢ：３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化62】

実施例１６のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物（１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，４０％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，１Ｈ）．

【0121】

実施例１８
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化63】

【0122】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

【化64】

（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（実施例１５，ステップＡ，６０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、アリルヒドラジン（４１．３ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーに続いて、キラルＡＤカラムで精製し、以下のものを得た。
カラムから１番目に溶出したものとして、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７８．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０８−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，１Ｈ）．および
カラムから２番目に溶出したものとして、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７８．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．１０−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ）．

【0123】

ステップＢ：３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化65】

実施例１６のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、表題化合物（７．１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，４７％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．１．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９４−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．２５−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，１Ｈ）．

【0124】

実施例１９
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール

【化66】

実施例１４のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（例えば６８，ステップＡ，２番目の溶出物，１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、表題化合物（２．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，１３％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．１．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８９−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．１１−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３９（ｍ，１Ｈ）．

【0125】

実施例２０
（Ｓ）−ベンジル ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート

【化67】

ＢＯＰ（３７．６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）、および３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパン酸（１６．５１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に室温で加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（３２．４ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で７２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，４６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６８８．３；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）．

【0126】

実施例２１
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

【化68】

【0127】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸

【化69】

（Ｓ）−ベンジル ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート（実施例２０，１８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（５．６ｍｇ，２．６２μｍｏｌ）を加え、内容物を、２０ＰｓｉのＨ_２雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９８．１；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５５（ｍ，１Ｈ）．

【0128】

ステップＢ：（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

【化70】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（４．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，４５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６２５．２；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３とＣＤ_３ＯＤの１対１混合物）δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，１Ｈ）．

【0129】

実施例２２
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド

【化71】

実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（実施例２１，ステップＡ，１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、アンモニアの７．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液（０．０１７ｍＬ，０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（６．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，５５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９７．１；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）．

【0130】

下の表１中の実施例は、適切なアミンを置き換えて、上の実施例中で概説されているのと同じ方法で調製した。

【表1】

【0131】

実施例２８
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素

【化72】

２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（２１．３６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００°Ｃで３０分間還流した。シクロプロピルアミン（５．３２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応物を１００°Ｃでさらに５時間還流し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｂ）で精製した。生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．２４分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５７０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４４（ｍ，２Ｈ）．

【0132】

実施例２９
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素

【化73】

該化合物は、シクロプロピルアミンをアニリンに置き換えて、上記実施例４０８と同じ方法で調製した。生成物の収量は９．１ｍｇであり（３６．８％収率）、生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．４０分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝６０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，１Ｈ）．

【0133】

実施例３０
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素

【化74】

該化合物は、シクロプロピルアミンをベンジルアミンに置き換えて、上記実施例４０８と同じ方法で調製した。生成物の収量は１９．９ｍｇであり（８３．０％収率）、生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．４２分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝６２０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）．

【0134】

一般的ＲＯＲγ ＳＰＡ結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）結合アッセイを用いて、［^３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロールとの競合により、ＲＯＲγに対する潜在的なリガンドの結合を測定する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを付けたヒトＲＯＲγのリガンド結合領域（Ａ２６２−Ｓ５０７）を、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現し、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製する。５０ｎＭ ＲＯＲγ（Ａ２６２−Ｓ５０７）を、脂肪酸を含まない０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中、試験化合物と、様々な濃度で、室温で１５分間インキュベートする。次いで、１０ｎＭの［^３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロールを加え、反応物を１５分間インキュベートする。４ｍｇ／ｍＬのＹｓｉ Ｃｏｐｐｅｒ ＨＩＳ−ＴＡＧ ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、混合物を３０分間インキュベートする。反応を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘシンチレーション・プレート・リーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で読み取る。ＩＣ_５０値を、［^３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロール結合のパーセント阻害から決定する。ＲＯＲγ結合アッセイにおける、本発明の化合物のＩＣ_５０値を以下に示す。

【表2】