特許 6397781 濃縮器

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6397781

(24)【登録日】2018年9月7日

(45)【発行日】2018年9月26日

(54)【発明の名称】濃縮器

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/00 20060101AFI20180913BHJP

   B01D 71/68 20060101ALI20180913BHJP

   B01D 71/48 20060101ALI20180913BHJP

   B01D 71/42 20060101ALI20180913BHJP

   B01D 63/02 20060101ALI20180913BHJP

   B01D 69/02 20060101ALI20180913BHJP

   B01D 69/08 20060101ALI20180913BHJP

   A61M 1/18 20060101ALI20180913BHJP

【ＦＩ】

   A61M1/00 190

   B01D71/68

   B01D71/48

   B01D71/42

   B01D63/02

   B01D69/02

   B01D69/08

   A61M1/18 500

【請求項の数】7

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2015-36742(P2015-36742)

(22)【出願日】2015年2月26日

(65)【公開番号】特開2016-154809(P2016-154809A)

(43)【公開日】2016年9月1日

【審査請求日】2017年11月14日

(73)【特許権者】

【識別番号】507365204

【氏名又は名称】旭化成メディカル株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 康子

(72)【発明者】

【氏名】小林 亜矢子

【審査官】 石田 智樹

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１７６１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１２−１２５５５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 実開平４−１１７６４６（ＪＰ，Ｕ）

【文献】 特開平５−２２０２１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２１５５６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−３０５３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−７８５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第５００８０１２（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ １／００

Ａ６１Ｍ １／１８

Ｂ０１Ｄ ６１／００− ７１／８２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

体腔液が濾過され生成された蛋白質水溶液を分離膜により濃縮する濃縮器であって、
前記分離膜は、６０％以上８０％以下の空隙率及び毛細管上昇法で測定した前記分離膜の液面上昇値が内径２００μｍの中空糸膜に換算すると６０ｍｍ〜１５０ｍｍであり、濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、蛋白質水溶液の濃縮液を得る濃縮工程を実施した場合に、下記条件（１）、（２）を満たすように構成されている、濃縮器。
（１）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際の最大膜間圧力差が５００ｍｍＨｇ以下であり、
（２）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＢとした場合に、Ｂ/Ａ≦１．６となる。

【請求項2】

前記分離膜は、前記濃縮工程を実施した場合に、さらに下記条件（３）、（４）を満たすように構成されている、請求項１に記載の濃縮器。
（３）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が４０％以上であり、
（４）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が７０％以上である。

【請求項3】

前記条件（４）において蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液のアルブミンの回収率が８０％以上である、請求項２に記載の濃縮器。

【請求項4】

前記分離膜は、前記濃縮工程を実施した場合に、さらに下記（５）を満たすように構成されている、請求項１〜３のいずれかに記載の濃縮器。
（５）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を１０Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＣとした場合に、Ｃ/Ａ≦１．５となる。

【請求項5】

前記分離膜に使用する基材は、ポリスルホン系、エチレンビニルアルコール系、セルロースアセテート系、ポリエチレン系、ポリエステル系ポリマーアロイ(PEPA)、ポリメチルメタクリレート系(PMMA)、又はポリアクリロニトリル系である、請求項１〜４のいずれかに記載の濃縮器。

【請求項6】

前記分離膜は、中空糸膜である、請求項１〜５のいずれかに記載の濃縮器。

【請求項7】

前記分離膜は、ポリスルホン系の中空糸膜である、請求項６に記載の濃縮器。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、腹水、胸水、心嚢液等の体腔液の濃縮器に関する。

【背景技術】

【0002】

例えば難治性腹水症の治療法として、患者から腹水を採取し、当該腹水を濾過し癌細胞や細菌などの病因物質を除去してアルブミンなどからなる蛋白質水溶液を生成し、その後その蛋白質水溶液を濃縮し、当該濃縮液を体内に再注入する腹水濾過濃縮再静注法（Cell-free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy）がある。

【0003】

上記蛋白質水溶液の濃縮には、通常、腹水処理回路に接続された濃縮器が用いられる（特許文献１、２参照）。この濃縮器は、本体内部に中空糸膜などの分離膜を有し、蛋白質水溶液の水分を分離膜を通して分離して蛋白質水溶液を濃縮している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開平５−２２０２１９号公報

【特許文献2】特開平５−１６８６９９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、腹水などから濾過され生成された蛋白質水溶液は、粘度が高く、蛋白質の付着性が高いため、１Ｌ程度の少量の濃縮でも、蛋白質が分離膜に付着し、分離膜に目詰まりが起こり始める場合が多い。目詰まりが起こり始めると、分離膜の空孔を水分が通過しにくくなるので、蛋白質水溶液から水分が十分に除去されず、５倍程度の高倍率の濃縮を実現するのが難しくなる。ここで、濃縮倍率とは、濃縮前の蛋白質水溶液量を濃縮液量で除した値を指す。一方で、目詰まりを抑制しようと、分離膜の空隙率を上げると、今度は水分と共に蛋白質も分離膜の空孔を通じて漏出してしまう。この結果、濃縮された蛋白質溶液（濃縮液）における蛋白質の回収率が低くなる。

【0006】

本出願はかかる点に鑑みてなされたものであり、腹水などの体腔液を濾過して生成された蛋白質水溶液を濃縮する濃縮器において、高倍率の濃縮を実現しつつ、蛋白質の高い回収率を確保することをその目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、濃縮器の分離膜の空隙率と親水性度を所定の範囲に調整することにより、高倍率の濃縮を実現しつつ、高い蛋白質の回収率を実現できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の態様は以下を含む。
（ａ）体腔液が濾過され生成された蛋白質水溶液を分離膜により濃縮する濃縮器であって、前記分離膜は、６０％以上８０％以下の空隙率及び毛細管上昇法で測定した前記分離膜の液面上昇値が内径２００μｍの中空糸膜に換算すると６０ｍｍ〜１５０ｍｍであり、濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、蛋白質水溶液の濃縮液を得る濃縮工程を実施した場合に、下記条件（１）、（２）を満たすように構成されている、濃縮器。
（１）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際の最大膜間圧力差が５００ｍｍＨｇ以下であり、
（２）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＢとした場合に、Ｂ/Ａ≦１．６となる。
（ｂ）前記分離膜は、前記濃縮工程を実施した場合に、さらに下記条件（３）、（４）を満たすように構成されている、（ａ）に記載の濃縮器。
（３）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が４０％以上であり、
（４）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が７０％以上である。
（ｃ）前記条件（４）において蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液のアルブミンの回収率が８０％以上である、（ｂ）に記載の濃縮器。
（ｄ）前記分離膜は、前記濃縮工程を実施した場合に、さらに下記（５）を満たすように構成されている、（ａ）〜（ｃ）のいずれかに記載の濃縮器。
（５）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を１０Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＣとした場合に、Ｃ/Ａ≦１．５となる。
（ｅ）前記分離膜に使用する基材は、ポリスルホン系、エチレンビニルアルコール系、セルロースアセテート系、ポリエチレン系、ポリエステル系ポリマーアロイ(PEPA)、ポリメチルメタクリレート系(PMMA)、又はポリアクリロニトリル系である、（ａ）〜（ｄ）のいずれかに記載の濃縮器。
（ｆ）前記分離膜は、中空糸膜である、（ａ）〜（ｅ）のいずれかに記載の濃縮器。
（ｇ）前記分離膜は、ポリスルホン系の中空糸膜である、（ｆ）に記載の濃縮器。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、体腔液を濾過して生成された蛋白質水溶液を濃縮する濃縮器において、高倍率の濃縮を実現しつつ、蛋白質の高い回収率を確保できる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】腹水処理システムの構成の概略を示す説明図である。

【図2】濃縮器の縦断面の説明図である。

【図3】原液濃縮量に対する膜間圧力差の変動を示すグラフである。

【図4】分離膜を拡大した模式図である。

【図5】実施例の腹水処理システムの概略を示す説明図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。なお、図面の上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとする。図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。さらに、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をその実施の形態のみに限定する趣旨ではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな変形が可能である。

【0011】

図１は、本実施の形態に係る濃縮器２２を備えた体腔液処理システムとしての腹水処理システム１の構成の概略を示す説明図である。

【0012】

図１に示すように腹水処理システム１は、例えば液体回路としての腹水処理回路１０を備えている。腹水処理回路１０は、体腔液貯留部としての腹水バッグ２０と、濾過器２１と、濃縮器２２と、濃縮液貯留部としての濃縮腹水バッグ２３と、腹水バッグ２０と濾過器２１を接続する第１の流路２４と、濾過器２１と濃縮器２２を接続する第２の流路２５と、濃縮器２２と濃縮腹水バッグ２３を接続する第３の流路２６とを有している。

【0013】

腹水バッグ２０は、例えばポリ塩化ビニルなど軟質性の樹脂からなる容器であり、患者から採取された体腔液としての腹水を収容できる。

【0014】

濾過器２１は、腹水から癌細胞、細菌などの所定の病因物質を除去し、それ以外のアルブミンなどの蛋白質を含む蛋白質水溶液（濾過液）を通過させる中空糸膜からなる濾過膜３０を有している。濾過器２１では、例えば腹水が濾過膜３０の一次側（中空糸膜の内側）の入口から供給され、当該腹水が濾過膜３０を通過して濾過膜３０の二次側（中空糸膜の外側）に排出されることにより、腹水を濾過することができる。濾過器２１の濾過膜３０の一次側の出口は、濾過膜３０を通過しない成分が排液される図示しない排液部に連通している。また、例えば腹水が濾過膜３０の二次側（中空糸膜の外側）の入口から供給され、当該腹水が濾過膜３０を通過して濾過膜３０の一次側（中空糸膜内外側）に排出されることにより、腹水を濾過することもできる。

【0015】

第１の流路２４は、例えばポリ塩化ビニルなど軟質性のチューブであり、腹水バッグ２０の出口から濾過器２１の濾過膜３０の一次側の入口に接続されている。第１の流路２４には、例えばチューブポンプ４０が設けられ、腹水バッグ２０の腹水を濾過器２１に送ることができる。なお、チューブポンプ４０を設けずに、腹水バッグ２０の腹水を重力落下により濾過器２１に供給するようにしてもよい。

【0016】

濃縮器２２は、濾過器２１を通過した濾過液中の水分を除去して濃縮する中空糸膜からなる分離膜６０を有している。濃縮器２２は、筒状容器５０を有し、筒状容器５０の内部に、その長手方向に沿って分離膜６０が配置されている。筒状容器５０の上部及び下部には、分離膜６０の内側（空間）に通じるポート５１、５２が設けられ、筒状容器５０の側面部には、分離膜６０の外側（空間）に通じる２つのポート５３、５４が設けられている。濃縮器２２の上部のポート５１は、第２の流路２５を介して濾過器２１に通じている。濃縮器２２の下部のポート５２は、第３の流路２６を介して濃縮腹水バッグ２３に通じている。濃縮器２２の側面部のポート５３は、除去された水分が排液される図示しない排液部に連通している。また、濾過器２２のポート５４は、例えば閉鎖されている。濃縮器２２では、例えば蛋白質水溶液が分離膜６０の一次側（中空糸膜の内側）の入口から供給され、当該蛋白質水溶液に含まれる水分が、分離膜６０を通じて分離膜６０の二次側（中空糸膜の外側）に抜けることにより、蛋白質水溶液を濃縮できる。濃縮器２２の構成の詳細については後述する。

【0017】

第２の流路２５は、例えばポリ塩化ビニルなど軟質性チューブであり、濾過器２１の濾過膜３０の二次側の出口から濃縮器２２の分離膜６０の一次側のポート５１に接続されている。第２の流路２５には、例えばチューブポンプ７０が設けられ、濾過器２１で濾過された濾過液を濃縮器２２に送ることができる。

【0018】

第３の流路２６は、例えばポリ塩化ビニルなど軟質性チューブであり、濃縮器２２の分離膜６０の一次側のポート５２から濃縮腹水バッグ２３に接続されている。

【0019】

濃縮腹水バッグ２３は、例えばポリ塩化ビニルなど軟質性の樹脂からなる容器であり、濃縮器２２で濃縮された蛋白質を含む濃縮液を収容できる。

【0020】

次に、濃縮器２２の構成について説明する。図２は、濃縮器２２の構成の概略を示す縦断面の説明図である。

【0021】

濃縮器２２は、上述のように筒状容器５０を有し、筒状容器５０の内部にその長手方向に沿って中空糸膜である分離膜６０が配置されている。筒状容器５０は、円筒状の容器胴部５０ａと、容器胴部５０ａの両端開口を閉鎖するヘッダー５０ｂにより構成されている。ポート５１、５２は、ヘッダー５０ｂに形成され、ポート５３、５４は、容器胴部５０ａに形成されている。

【0022】

分離膜６０の両端部は、筒状容器５０の両端部において硬化性樹脂のポッティング材８０によりポッティング加工されている。これにより、分離膜６０の両端部は、筒状容器５０に固定され、筒状容器５０の両端部には、分離膜６０の各中空糸膜の内側が開口する開口端面８１が形成される。筒状容器５０の内部の分離膜６０の中空糸膜の外側空間は、筒状容器５０の側面部のポート５３、５４に連通している。分離膜６０の中空糸膜の内側空間は、開口端面８１を通じて、ポート５１、５２に連通している。かかる構成により、濾過液である蛋白質水溶液が、ポート５１から分離膜６０の内側空間に流入し、その蛋白質水溶液の水分が、分離膜６０を介して分離膜６０の外側空間に流出して、蛋白質水溶液から水分を除去して濃縮できる。分離膜６０の外側空間に流入した水分は、ポート５３から排出できる。また、分離膜６０の内側空間を通過し水分が除去された蛋白質水溶液は、ポート５２から濃縮腹水バッグ２３に濃縮液として排出される。

【0023】

分離膜６０は、６０％以上８０％以下の空隙率及び毛細管上昇法で測定した前記分離膜の液面上昇値が内径２００μｍの中空糸膜に換算すると６０ｍｍ〜１５０ｍｍであり、濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、蛋白質水溶液の濃縮液を得る濃縮工程Ｐを実施した場合に、下記条件（１）、（２）を満たすように構成されている。
（１）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際の最大膜間圧力差が５００ｍｍＨｇ以下である。
（２）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＢとした場合に、Ｂ/Ａ≦１．６となる。

【0024】

すなわち、図３に示すように分離膜６０は、当該分離膜６０に濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、濃縮した場合に、蛋白質水溶液原液５Ｌを濃縮した際の最大膜間圧力差（分離膜６０の一次側の圧力と二次側の圧力の差の最大値）が５００ｍｍＨｇ以下であって、Ｂ（蛋白質水溶液を５Ｌ濃縮した時の膜間圧力差）/Ａ（蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差）が１．６以下になるように、空隙率と親水性度が調整されている。図３における曲線Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、上記条件（１）、（２）を満たす分離膜を示し、曲線Ｓ４、Ｓ５は、条件（１）、（２）を満たさない分離膜を示す。

【0025】

なお、空隙率は、次式により定義される。
空隙率＝（Ｙ-Ｘ)×１００/Ｙ
Ｘ：一定量の膜の重量
Ｙ：Ｘの一定量の膜が基材で満たされていると仮定したとき（空隙がないとき）の重量。
本発明において、空隙率は６０％以上８０％以下であることが必要である。より好ましくは、６５％以上８０％以下であり、６５％以上７５％以下であればさらに好ましい。６０％より小さい場合、濃縮時に目詰まりが起こりやすくなる為好ましくない。また、８０％より大きい場合は、濃縮時の蛋白質漏出量が大きくなり好ましくない。分離膜が中空糸膜状ではなく平膜状である場合も上記式で空隙率を算出する。

【0026】

本発明において、親水性度は、毛細管上昇法によって測定される。本発明でいう毛細管上昇法とは、中空糸膜の中空開口部の一端（平膜の場合は平膜の一辺）を水溶液に浸し、一定時間後に毛細管現象で上昇した液面の水面からの高さを測定する方法のことをいう。具体的には、以下の前処理（Ｐ）、（Ｑ）、すなわち分離膜を注射用蒸留水で洗浄する（Ｐ）、分離膜を十分に乾燥させる（Ｑ）、の後、乾燥させた分離膜の一端を水溶液に浸し、一定時間後に毛細管現象で上昇した液面の水面からの高さを測定する方法のことをいう。
管状構造の分離膜の場合、毛管上昇に関しては、一般的に、以下の関係式があることが知られている。
ｈ＝２γｃｏｓθ／ｒρｇ
ｈ：液体面からの上昇位
γ：液体の表面張力
θ：接触角（固体と液体の接触面から液体と気体の接触面への角度）
ｒ：管半径
ρ：液体の密度
ｇ：重力加速度
すなわち、ｒ（管半径）、ρ（液体密度）、ｈ（液体面からの上昇位）を測定することによって液体の表面張力を測定することができ、この関係式から、管状構造体内表面の液体に対する濡れ易さ、すなわち、親水性、疎水性の度合いは、毛細管中の液面上昇の度合いによって評価することが可能である。
したがって、分離膜の場合も上記の毛細管上昇法により、中空糸内表面の水溶液に対する濡れ易さ、すなわち、親水性（疎水性）の度合いを測定することができる。また、内径の異なる分離膜であっても、各々の毛細管中の液面上昇値と内径を測定し、上式の関係から基準とする分離膜の内径に換算する補正をすることによって、各々の親水性（疎水性）の度合いを、基準とする内径の分離膜の液面上昇値として絶対比較することが可能になる。本発明では液面上昇値として中空糸膜の内径を２００μｍに換算した補正値を使用する。 分離膜の毛管上昇値を測定するに際しては、分離膜の水分率や内径が測定値に影響を与えるので、水分率と内径を測定しておく必要がある。分離膜の水分率としては５％以下である必要があり、水分率が５％より大きいと、分離膜が本質的に有している内表面の疎水性の性質が現れにくくなり、その毛管上昇値は、大きな測定値を示すようになり、正確な測定ができなくなってしまう。
毛細管現象による水溶液の液面上昇値を測定するに際しては、その測定時間も重要である。分離膜がより親水性である場合は、上昇していく水溶液のスピードが速くなり、短時間での測定では測定値にばらつきがでてしまう。また、多くのサンプルを一度に測定することが難しくなる。実用的な測定時間は、分離膜を水溶液に浸してから５秒以上経過した時点が好ましく、より実用的には３分以内の適当な時間に設定することが好ましい。本発明では１分後の値を示す。
分離膜が平膜の場合、親水性度は、接触角(化学便覧等)で調べるか、もしくは、同一材質・同一組成を用いた内径２００μｍの中空糸膜における毛細管上昇法による液面上昇値とする。
本発明において、毛細管上昇法により測定される水溶液の上昇値の、中空糸膜の内径を２００μｍに換算した補正値は６０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であることが必要である。より好ましくは、６５ｍｍ以上１４５ｍｍ以下であり、７０ｍｍ以上１４０ｍｍ以下であればさらに好ましい。後述するように、６０ｍｍより低い、つまり親水性が低すぎる場合においても、また、１５０ｍｍより高い、つまり親水性が高すぎる場合においても、分離膜表面の束縛蛋白質層Ｆ１が厚くなりすぎてしまい、濃縮倍率が低下するため好ましくない。

【0027】

図４に示すように、例えば分離膜６０に蛋白質水溶液を通液した場合、６０ａ部分の総体積つまり空隙率が高いと、分離時に目詰まりが起こりにくくなり、高倍率の濃縮が可能となるが、反面、水分と共に蛋白質も通過してしまい、蛋白質の回収率が低下する。空隙率を適切な範囲に調整することによって、透水量を確保しつつ、なおかつ蛋白質を通過させないことが可能になると考えた。
さらに、分離膜６０の表面に蛋白質水溶液の蛋白質が不可逆的に堆積した束縛蛋白質層Ｆ１と蛋白質が可逆的に堆積した自由蛋白質層Ｆ２が形成されると一般的に考えられている。この束縛蛋白質層Ｆ１と自由蛋白質層Ｆ２が堆積し厚みが増すと分離膜６０の目詰まりが生じ、分離膜６０を透過する透水量が減少し、濃縮率が低下する。ここで、本願発明者らは、束縛蛋白層Ｆ１の厚みを薄く調整して目詰まりを抑制することを考えた。

【0028】

束縛蛋白質層Ｆ１の厚みが分離膜６０の親水性度に依存することを見出すに至った。すなわち、膜全体の疎水性が強すぎる場合と、逆に膜全体の親水性が強すぎる場合の両方において、蛋白質が分離膜６０に付着しやすくくなり束縛蛋白質層Ｆ１が厚くなることを発見した。よって、本発明は、分離膜６０の空隙率と親水性度を適切な値に調整することで、束縛蛋白質層Ｆ１の厚みを適正な範囲に調整し、もって、分離膜６０の透水量を確保し高い濃縮率を実現しつつ、分離膜６０からの蛋白質の漏れを抑制し蛋白質の高い回収率を確保するものである。

【0029】

分離膜６０に使用する基材は、ポリスルホン系、エバールなどのエチレンビニルアルコール系、セルロースアセテート系、ポリエチレン系、ポリエステル系ポリマーアロイ(PEPA)、ポリメチルメタクリレート系(PMMA)、又はポリアクリロニトリル系であり、特にポリスルホン系の基材が好ましい。また、親水性度は、基材に親水化剤を添加する親水化処理を施すことによって調整し、親水化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、エバールなどのエチレン-ビニルアルコール共重合体、ポリヒドロキシエチルアクリレート、等が挙げられる。分離膜６０の親水性度の調整は、例えば基材の種類、親水化剤の量や種類を調整することによって行う。
また、分離膜６０の空隙率は、例えば、熱延伸によって開口する分離膜の場合は延伸温度、延伸速度、延伸ロール径を調整することによって行う。また、二重紡口などを用いて湿式紡糸する場合は、ポリマー原液の吐出速度、内液の組成、紡糸温度を調整することによって行う。

【0030】

本実施の形態によれば、最大膜間圧力差の値が大きくならず（所定条件の濃縮工程Ｐにおいては５Ｌ濃縮しても５００ｍｍＨｇ以下に維持される）、また、膜間圧力差の上昇率が小さいもの（濃縮工程ＰにおいてはＢ/Ａ≦１．６以下）であるので、分離膜６０の空隙率と親水性度を特定の値の範囲に設定した結果、束縛蛋白質層Ｆ１の厚みが適切な値の範囲に調整されていると考えらえる。よって、腹水を濾過して生成された蛋白質水溶液を濃縮する濃縮器において、分離膜６０の透水量が確保され、分離膜６０から蛋白質の漏出が抑えられるので、高倍率の濃縮を実現しつつ、蛋白質の高い回収率を実現できる。

【0031】

上記実施の形態において、分離膜６０は、６０％以上８０％以下の空隙率及び毛細管上昇法で測定した前記分離膜の液面上昇値が内径２００μｍの中空糸膜に換算すると６０ｍｍ〜１５０ｍｍであり、濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、蛋白質水溶液の濃縮液を得る濃縮工程Ｐを実施した場合に、さらに下記条件（３）、（４）を満たすように構成されていてもよい。
（３）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が４０％以上である。
（４）蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液の蛋白質回収率が７０％以上である。

【0032】

かかる場合、分離膜６０は、空隙率及び親水性度を適切な値の範囲に設定することによって、分離膜６０における蛋白質の漏出を低減し、蛋白質の高い回収率を実現できる。

【0033】

また、分離膜６０は、さらに上記条件（４）において蛋白質水溶液原液を５Ｌ濃縮した際に得られる濃縮液のアルブミンの回収率が８０％以上になるように、空隙率及び親水性度を設定してもよい。

【0034】

また、上記実施の形態において、分離膜６０は、６０％以上８０％以下の空隙率及び毛細管上昇法で測定した前記分離膜の液面上昇値が内径２００μｍの中空糸膜に換算すると６０ｍｍ〜１５０ｍｍであり、濃度３ｇ/ｄＬの蛋白質水溶液原液を流速５０ｍＬ/ｍｉｎで通液させ、蛋白質水溶液の濃縮液を得る濃縮工程Ｐを実施した場合に、さらに下記（５）を満たすように構成されていてもよい。
（５）蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＡ、蛋白質水溶液原液を１０Ｌ濃縮した時の膜間圧力差をＣとした場合に、Ｃ/Ａ≦１．５となる。

【0035】

すなわち、分離膜６０は、濃縮工程Ｐを実施した場合の、Ｃ（蛋白質水溶液を１０Ｌ濃縮した時の膜間圧力差）／Ａ（蛋白質水溶液原液を２Ｌ濃縮した時の膜間圧力差）が１．５以下になるように、空隙率と親水性度が調整されている。

【0036】

かかる場合、濃縮工程Ｐにおいて１０Ｌ濃縮したときの膜間圧力差の上昇率が小さく抑えられるので、より多くの蛋白質水溶液を長時間濃縮しても膜間圧力差が上昇せず、緻密層Ｆ１の厚みが適切な値に維持されていると考えられる。よって、腹水を濾過して生成された蛋白質水溶液を濃縮する濃縮器において、分離膜６０の透水量が確保され、分離膜６０からの蛋白質の漏出が抑えられるので、高倍率の濃縮を実現しつつ、蛋白質の高い回収率を実現できる。

【0037】

以上、添付図面を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる例に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。

【0038】

例えば上記実施の形態における濃縮器２２の構成はこれに限られない。また、濃縮器２２を有する腹水処理システム１の構成もこれに限られない。濃縮器２２の分離膜６０が中空糸膜であったが、蛋白質水溶液の水分を分離できれば他の種類の膜、例えば平膜であってもよい。

【0039】

また、腹水以外の他の体腔液、例えば胸水や心嚢液を濃縮する濃縮器にも本発明は適用できる。

【実施例】

【0040】

以下の実施例において、本発明における腹水濃縮倍率および最終的な蛋白質回収率について検証した実験結果を示す。本実施例においては、濃縮前の蛋白質水溶液を模擬した液を「元液」と称する。

【0041】

図５に示すように、元液貯留部１００、濃縮器１０１、濃縮液貯留部１０２、圧力計１０３、１０４、１０５およびポンプ１０６、１０７を配置し、回路で接続した。圧力計として、マノメーター（コパル電子社製、PG-200-102GP-P）を用いた。ポンプはＥＹＥＬＡ社製のローラーポンプ（ＲＰ−１０００）を使用し、ポンプ１０６は流速が５０ｍＬ／ｍｉｎになるように設定し、ポンプ１０７は流速が４０ｍＬ／ｍｉｎになるように設定した。

【0042】

＜元液の作製方法＞
ウシの血液を用いた血球成分を含む疑似腹水を作製した。まず、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム注（１万単位／牛血液１Ｌ）を添加した牛血液を遠心分離し、血漿層、赤血球層およびバフィーコート層の各溶液を得て、これらを別々に回収することで血漿を得た。次に血漿を濾過器（旭化成メディカル（株）社製 腹水濾過器ＡＨＦ−ＭＯ−Ｗ）で濾過させた後、生理食塩液を混和して蛋白質濃度３．０（ｇ／ｄＬ）、アルブミン濃度を１．５（ｇ／ｄＬ）に調製した元液を１０Ｌ作製した。

【0043】

＜蛋白質濃度の測定方法および蛋白質回収率の算出方法＞
蛋白質濃度は、ビューレット法により測定した。自動分析装置（東京貿易メディカルシステム（株）社製、Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ）、測定用試薬としてイアトロＴＰII（（株）Ｌ
ＳＩメディエンス社製）を用いた。
元液中の蛋白質量をＴＰ１、濃縮液の蛋白質量をＴＰ２とした場合、蛋白質回収率は以下の式を用いて算出した。
蛋白質回収率＝ＴＰ２／ＴＰ１×１００（％）

【0044】

＜アルブミン濃度の測定方法およびアルブミン回収率の算出方法＞
アルブミン濃度は、ＢＣＧ法により測定した。自動分析装置（東京貿易メディカルシステム（株）社製、Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ）、測定用試薬としてイアトロファインＡＬＢII（
（株）ＬＳＩメディエンス社製）を用いた。
元液中のアルブミン量をＡＬＢ１、濃縮液中のアルブミン量をＡＬＢ２とした場合、アルブミン回収率は以下の式を用いて算出した。
アルブミン回収率＝ＡＬＢ２／ＡＬＢ１×１００（％）

【0045】

＜膜間圧力差の測定方法＞
圧力計１０３、圧力計１０４、圧力計１０５で示す圧力をそれぞれＰ１、Ｐ２、Ｐ３とすると、膜間差圧は以下の式で算出した。
膜間差圧＝（Ｐ１＋Ｐ２）／２−Ｐ３ （ｍｍＨｇ）

【0046】

＜膜間圧力差の比（Ｂ／Ａ、Ｃ／Ａ）の算出方法＞
元液２Ｌ処理時の膜間圧力差をＡ（ｍｍＨｇ）、元液５Ｌ処理時の膜間圧力差をＢ（ｍｍＨｇ）、元液２Ｌ処理時の膜間圧力差をＣ（ｍｍＨｇ）とする。膜間圧力差の比は、上記ＢおよびＣをＡで除し、小数点第２位を四捨五入した値とした。

【0047】

＜濃縮倍率＞
元液量を１０Ｌを、濃縮液量Ｘで除した値を濃縮倍率とし、以下のように判定した。
濃縮倍率が５倍・・・〇
濃縮倍率が５倍未満・・・×
本実施例においては、ポンプ１０６の流量が５０ｍＬ／ｍｉｎであるのに対し、ポンプ１０７の流量が４０ｍＬ／ｍｉｎであるので、目詰まりすることなく全量濃縮できれば、濃縮液量は２Ｌとなり、濃縮倍率は５倍となる。

【0048】

＜最終蛋白質回収率＞
元液中の蛋白質量をＴＰ１、最終的に得られた濃縮液中の蛋白質量をＴＰ３とした場合、最終蛋白質回収率は以下の式を用いて算出した。
最終蛋白質回収率＝ＴＰ３／ＴＰ１×１００（％）
また、最終蛋白回収率を以下のように判定した。
最終蛋白回収率が５０％以上・・・〇
最終蛋白回収率が５０％未満・・・×

【0049】

（実施例１）
濃縮器として、内径２００μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率７８％、毛細管上昇法による液面上昇値１１０ｍｍのポリスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸９０００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いた。結果を表１に示す。

【0050】

（実施例２）
濃縮器として、内径１８５μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率７３％、毛細管上昇法による液面上昇値１２０ｍｍ（内径２００μｍとして換算した値）のポリスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸１０６００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0051】

（実施例３）
濃縮器として、内径１８５μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率６０％、毛細管上昇法による液面上昇値１２０ｍｍ（内径２００μｍとして換算した値）のポリスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸１０６００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0052】

（実施例４）
濃縮器として、内径１８５μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率７２％、毛細管上昇法による液面上昇値１５０ｍｍ（内径２００μｍとして換算した値）のエチレン−ビニルアルコール共重合体（エバール）中空糸１０６００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0053】

（実施例５）
濃縮器として、内径２００μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率８０％、毛細管上昇法による液面上昇値１１０ｍｍのポリスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸９０００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0054】

（実施例６）
濃縮器として、内径２００μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率６３％、毛細管上昇法による液面上昇値７０ｍｍのポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸９０００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0055】

（実施例７）
濃縮器として、内径２００μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率７０％、毛細管上昇法による液面上昇値６０ｍｍのセルローストリアセテート中空糸９０００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0056】

（比較例１）
濃縮器として、内径２００μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率５２％、毛細管上昇法による液面上昇値１８０ｍｍのエチレン−ビニルアルコール共重合体（エバール）中空糸９０００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0057】

（比較例２）
濃縮器として、内径１８５μｍ、膜厚４５μｍ、長さ３３０ｍｍ、空隙率５５％、毛細管上昇法による液面上昇値１１０ｍｍ（内径２００μｍとして換算した値）のポリスルホン／ポリビニルピロリドン中空糸１０６００本からなる中空糸膜型濃縮器を用いたこと以外は実施例１と同様の実験を行った。結果を表１に示す。

【0058】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0059】

本発明は、体腔液を濾過して生成された蛋白質水溶液を濃縮する濃縮器において、高倍率の濃縮を実現しつつ、蛋白質の高い回収率を確保する際に有用である。

【符号の説明】

【0060】

１ 腹水処理システム
２２ 濃縮器
６０ 分離膜

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】