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特許6397897ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6397897
(24)【登録日】2018年9月7日
(45)【発行日】2018年9月26日
(54)【発明の名称】ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20180913BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20180913BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20180913BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20180913BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20180913BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04CSP
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/519
【請求項の数】11
【全頁数】126
(21)【出願番号】特願2016-513291(P2016-513291)
(86)(22)【出願日】2014年5月7日
(65)【公表番号】特表2016-518419(P2016-518419A)
(43)【公表日】2016年6月23日
(86)【国際出願番号】EP2014059342
(87)【国際公開番号】WO2014184069
(87)【国際公開日】20141120
【審査請求日】2017年5月2日
(31)【優先権主張番号】13167606.6
(32)【優先日】2013年5月14日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】307012403
【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アンジョリニ，マウロ
(72)【発明者】
【氏名】ブッファ，ラウラ
(72)【発明者】
【氏名】メニキンケリ，マリア
(72)【発明者】
【氏名】モット，イラリア
(72)【発明者】
【氏名】ポルッチ，パオロ
(72)【発明者】
【氏名】トラクアンディ，ガブリエッラ
(72)【発明者】
【氏名】ズッコット，ファビオ
【審査官】
松澤 優子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０００−５０１６９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１２−５０７５２２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
の化合物であって、
Ｒ１が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＣＯＲ６［式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されてもよい基である。］から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり；
Ａが、Ｃ＝Ｃ又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ及びシアノから選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７基であり、
前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり、
Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であり、但し、Ｙは水素であり、あるいはＹとＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、窒素、硫黄又は酸素から選択される更に１個のヘテロ原子を含んでもよい、置換されてもよい３から６員の複素環を形成してもよく；
但し、
Ｌが−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ２は水素以外のものであること、及び
Ｒ２が（Ｃ５）シクロアルキルである化合物を除くこと、
を特徴とする前記化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【化1】
Ｒ１が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＣＯＲ６［式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されてもよい基である。］から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり；
Ａが、Ｃ＝Ｃ又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ及びシアノから選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７基であり、
前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり、
Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であり、但し、Ｙは水素であり、あるいはＹとＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、窒素、硫黄又は酸素から選択される更に１個のヘテロ原子を含んでもよい、置換されてもよい３から６員の複素環を形成してもよく；
但し、
Ｌが−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ２は水素以外のものであること、及び
Ｒ２が（Ｃ５）シクロアルキルである化合物を除くこと、
を特徴とする前記化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項2】
Ｒ１が、水素、メチル、シクロプロピル又はＣＯＲ６（式中、Ｒ６はメチルである。）であり、
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ａが、Ｃ≡Ｃであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７であり、
前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、
Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは請求項１に記載した通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ａが、Ｃ≡Ｃであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７であり、
前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、
Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは請求項１に記載した通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項3】
Ｒ１及びＲ３が水素であり、
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はメチルであり、
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７基であり、前記式中、Ｒ７は、水素又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは請求項１に記載した通りである
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ２が、水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はメチルであり、
Ｒ５が、−Ｌ−Ｒ７基であり、前記式中、Ｒ７は、水素又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、Ｌは、−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは請求項１に記載した通りである
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］メタンスルホンアミド（化合物４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド（化合物５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物１０）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（化合物１１）、
２−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセトアミド（化合物１２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（化合物１４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］ベンズアミド（化合物１８）、
３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（化合物１９）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（化合物２０）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２１）、
｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２５）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−フルオロベンズアミド（化合物２６）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド（化合物２７）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−クロロベンズアミド（化合物２８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−クロロベンズアミド（化合物２９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メチルベンズアミド（化合物３０）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物３１）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド（化合物３２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド（化合物３３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物３４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物３５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３８）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４０）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（化合物４１）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物４２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物４３）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物４４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物４５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４６）、
３−｛［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４８）、
３−（｛７−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物５０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５１）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５２）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５４）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５６）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５８）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６０）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６１）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６２）、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［４−（メチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物６３）、
３−｛［４−（アセチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６４）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物６５）、
３−［（４−アミノ−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６６）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ホルミルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６７）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６８）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６９）、
３−｛［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７０）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７１）、
３−｛［４−アミノ−７−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７２）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７３）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７４）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７５）、
３−｛［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７６）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７７）、
４−（４−アミノ−５−｛［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］エチニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物７８）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物７９）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物８０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物８１）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（化合物８２）、
５−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物８３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８４）、
３−｛［４−アミノ−７−（ブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８６）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８７）、
３−（｛４−アミノ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８９）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９０）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９１）、
３−｛［４−アミノ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９２）、
３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９３）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９４）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９５）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物９７）、
４−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９８）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９９）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１００）、
３−［（４−アミノ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０１）、
３−［（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０２）、
３−［（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０３）、
３−｛［４−アミノ−７−（シアノメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０４）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０６）、
３−｛［４−アミノ−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物１１０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物１１１）、及び
２−（３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物１１３）
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］メタンスルホンアミド（化合物４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド（化合物５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物１０）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（化合物１１）、
２−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセトアミド（化合物１２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（化合物１４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］ベンズアミド（化合物１８）、
３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（化合物１９）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（化合物２０）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２１）、
｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２５）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−フルオロベンズアミド（化合物２６）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド（化合物２７）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−クロロベンズアミド（化合物２８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−クロロベンズアミド（化合物２９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メチルベンズアミド（化合物３０）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物３１）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド（化合物３２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド（化合物３３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物３４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物３５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３８）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４０）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（化合物４１）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物４２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物４３）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物４４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物４５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４６）、
３−｛［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４８）、
３−（｛７−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物５０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５１）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５２）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５４）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５６）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５８）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６０）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６１）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６２）、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［４−（メチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物６３）、
３−｛［４−（アセチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６４）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物６５）、
３−［（４−アミノ−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６６）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ホルミルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６７）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６８）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６９）、
３−｛［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７０）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７１）、
３−｛［４−アミノ−７−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７２）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７３）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７４）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７５）、
３−｛［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７６）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７７）、
４−（４−アミノ−５−｛［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］エチニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物７８）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物７９）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物８０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物８１）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（化合物８２）、
５−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物８３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８４）、
３−｛［４−アミノ−７−（ブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８６）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８７）、
３−（｛４−アミノ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８９）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９０）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９１）、
３−｛［４−アミノ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９２）、
３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９３）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９４）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９５）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物９７）、
４−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９８）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９９）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１００）、
３−［（４−アミノ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０１）、
３−［（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０２）、
３−［（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０３）、
３−｛［４−アミノ−７−（シアノメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０４）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０６）、
３−｛［４−アミノ−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物１１０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物１１１）、及び
２−（３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物１１３）
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項5】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、以下の工程：
工程ａ）式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載した通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素である。）の誘導体を式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載した通りである。）の化合物と反応させ、式（ＩＡ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の通りである。）の化合物を得る；
あるいは、
工程ａ’）式（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは上記の通りである。）の化合物を上記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｖ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の通りである。）の化合物を得；
及び
工程ｂ）得られた式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。）の化合物と反応させ、Ｒ１が置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；又は
工程ｂ’）得られた式（Ｖ）の化合物を、Ｒ６が請求項１に記載した通りである式（ＶＩＩ）
の化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；
その後、
工程ｃ）工程ａ）又は工程ａ’）及びｂ）もしくはｂ’）により得られた式（ＩＡ）の化合物を対応する式（ＩＢ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の通りである。）の化合物に還元する；
場合により式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の別の化合物に変換し、所望により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換し、あるいは塩を遊離化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）に変換する工程
を含む、方法。
工程ａ）式（ＩＩ）
【化2】
【化3】
（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載した通りである。）の化合物と反応させ、式（ＩＡ）
【化4】
あるいは、
工程ａ’）式（ＩＶ）
【化5】
【化6】
及び
工程ｂ）得られた式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化7】
工程ｂ’）得られた式（Ｖ）の化合物を、Ｒ６が請求項１に記載した通りである式（ＶＩＩ）
【化8】
の化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；
その後、
工程ｃ）工程ａ）又は工程ａ’）及びｂ）もしくはｂ’）により得られた式（ＩＡ）の化合物を対応する式（ＩＢ）
【化9】
場合により式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の別の化合物に変換し、所望により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換し、あるいは塩を遊離化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）に変換する工程
を含む、方法。
【請求項6】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項7】
更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ＲＥＴファミリー蛋白質活性のインビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項9】
抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用調製物として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び１種以上の化学療法剤を含む製剤。
【請求項10】
医薬としての使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項11】
抗癌活性をもつ医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はプロテインキナーゼの活性を調節する特定の置換６−アミノ−７−デアザプリン化合物に関する。従って、本発明の化合物はプロテインキナーゼ活性の調節異常に起因する疾患の治療に有用である。本発明は更にこれらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用した疾患の治療方法も提供する。
【背景技術】
【0002】
ＲＥＴはチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する１回膜貫通受容体である（Ａｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ，２００５，１６，４４１−６７参照）。ＲＥＴ蛋白質の細胞外部分はリガンド結合に関与する４個のカルシウム依存性カドヘリン様繰り返し配列と、ＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近接システインリッチ領域を含み、この受容体の細胞質部分は２個のチロシンキナーゼサブドメインを含む。ＲＥＴは多蛋白質複合体のシグナル伝達成分であり、リガンド特異的グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリー受容体α共受容体（ＧＦＲα１−４）を介してＲＥＴがＧＤＮＦファミリーリガンド（ＧＤＮＦ、アルテミン、ニュールチュリン及びパーセフィン）と結合すると、活性なＲＥＴ二量体の形成と細胞質ドメインにおける特定チロシン残基の自己リン酸化を誘発する。これらのリン酸化されたチロシンはＰＬＣ−γ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、Ｓｒｃ、Ｅｎｉｇｍａ、ＳＴＡＴ３等のエフェクター／アダプター蛋白質のドッキング部位として機能し、その結果、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ及びＰＬＣ−γ／ＰＫＣを含む下流のシグナル伝達経路を活性化させる。胚発生中において、ＲＥＴシグナル伝達は腸管神経系の発生と腎臓の器官形成に不可欠である（Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３６７，３８０−３）。成人において、ＲＥＴは神経内分泌細胞（甲状腺傍濾胞細胞及び副腎髄質細胞）、末梢神経節、尿生殖路細胞及び精原細胞等の神経堤由来細胞種で発現される。
【0003】
種々のヒト癌で異常なＲＥＴ発現及び／又は活性が実証されている。
【0004】
甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）は甲状腺濾胞細胞から発生し、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍であるが、ＲＥＴの発癌性の役割が最初に記載されたのはこの甲状腺乳頭癌であった（Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣの約２０〜３０％には構成的に発現される無関係の遺伝子のプロモーター及び５’側をＲＥＴチロシンキナーゼドメインと結合させる体細胞染色体再編成（転座又は逆位）が生じており（Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４参照）、そのため、甲状腺細胞でその異所性発現が起きる。今日までに１２種の異なる融合パートナーが同定されており、いずれもリガンド非依存性ＲＥＴ二量体化と構成的キナーゼ活性を誘導する蛋白質／蛋白質相互作用ドメインを提供している。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再編成の役割はトランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。最近、ＲＥＴ遺伝子をマッピングした場合に、肺腺癌患者の約２％において、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの種々の変異体を生じる１０．６Ｍｂ挟動原体逆位が１０番染色体で確認されている（Ｊｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５；Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３７５−７；Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１；Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写産物は高度に発現され、得られた全キメラ蛋白質はホモ二量体化を行うＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端側と、全長ＲＥＴキナーゼドメインを含む。ＲＥＴ陽性患者のうちで他の公知発癌性変化（例えばＥＧＦＲ又はＫ−Ｒａｓ突然変異、ＡＬＫ転座）を示すものは皆無であり、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー突然変異であるという可能性を裏付けている。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発癌性の可能性は融合遺伝子を培養細胞株に導入することにより確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合蛋白質で確認された結果と同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３形質転換とＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかし、肺腺癌患者では他のＲＥＴ融合蛋白質も確認されており、その１例として、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ蛋白質はヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことが分かっている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。
【0005】
ＲＥＴ配列の再編成以外に、カルシトニン産生傍濾胞細胞から発生する甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）で報告されているように、ＲＥＴ原癌遺伝子の機能獲得性点突然変異も発癌イベントを誘発する（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０；Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２参照）。多発性内分泌腺腫瘍症２型（ＭＥＮ２）は神経内分泌器官を冒す一群の遺伝性癌症候群であり、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点突然変異に起因するが、ＭＴＣの約２５％はこのＭＥＮ２に関連付けられる。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ及び家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）において、ＲＥＴ遺伝子突然変異は種々のＭＴＣ侵襲性とこの疾患の臨床徴候を規定する強い表現型−遺伝子型相関を示す。ＭＥＮ２Ａ症候群では、システインリッチ細胞外領域に位置する６個のシステイン残基のひとつ（主にＣ６３４）が突然変異しており、リガンド非依存性ホモ二量体化と構成的ＲＥＴ活性化を引き起こす。患者は若年齢でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）と副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂはキナーゼドメインに位置するＭ９１８Ｔ突然変異に主に起因する。この突然変異はＲＥＴをその単量体状態で構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は早期発症（＜１歳）に加え、ＭＴＣの非常に侵襲性の病型である褐色細胞腫（患者の５０％）と神経節細胞腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、ＭＴＣが唯一の疾患徴候であり、通常では成人年齢で発症する。全長ＲＥＴ遺伝子にわたって多数の異なる突然変異が検出されている。ＭＴＣ患者の残りの７５％は散発性であり、そのうち約５０％はＲＥＴ体細胞突然変異を示し、最も頻度の高い突然変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂで認められるように、最も侵襲性の高い表現型に関連付けられている。大腸癌（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）や小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）等の他の腫瘍でもＲＥＴの体細胞点突然変異が報告されている。
【0006】
ＲＥＴシグナル伝達成分は原発性乳房腫瘍で発現され、乳房腫瘍細胞株においてエストロゲン受容体α経路と機能的に相互作用することが分かっており（Ｂｏｕｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１；Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）、ＧＤＮＦファミリーリガンドによるＲＥＴ発現及び活性化は種々の癌細胞種による神経周囲浸潤において重要な役割を果たしているらしい（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４；Ｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８；Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【0007】
ごく最近では、大腸癌から作成したＰＤＸ（患者由来異種移植片）のサブセットでＲＥＴ再編成が確認されたと報告されている。大腸癌患者におけるこのようなイベントの頻度はまだ明らかにされていないが、これらのデータはこの徴候におけるターゲットとしてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ ａｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１４）。
【0008】
ヒト癌におけるＲＥＴの相応する役割に鑑み、ＲＥＴチロシンキナーゼ阻害剤は治療価値が高いと思われる。
【0009】
ＧｅｎｅＬａｂｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．名義のＷＯ２００５／０４４８３５にはウイルス感染症の治療に有用な新規７−（２’位置換β−Ｄ−リボフラノシル）−４−アミノ−５−（置換エチン１−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物が開示されている。
【0010】
Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ名義のＷＯ９６／４０６８６には新規９−シクロペンチル−７−デアザプリン誘導体が開示されている。これらの化合物はアデノシンキナーゼを阻害するのに有用である。
【0011】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとヨーテボリ大学による論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６にはＲＥＴキナーゼ阻害剤としての数種の３位置換１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】国際公開第２００５／０４４８３５号
【特許文献2】国際公開第９６／４０６８６号
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Ａｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ，２００５，１６，４４１−６７
【非特許文献2】Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３６７，３８０−３
【非特許文献3】Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３
【非特許文献4】Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４
【非特許文献5】Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６
【非特許文献6】Ｊｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５
【非特許文献7】Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３７５−７
【非特許文献8】Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１
【非特許文献9】Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３８２−４
【非特許文献10】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６
【非特許文献11】ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０
【非特許文献12】Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２
【非特許文献13】Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３
【非特許文献14】Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０
【非特許文献15】Ｂｏｕｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１
【非特許文献16】Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７
【非特許文献17】Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４
【非特許文献18】Ｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８
【非特許文献19】Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４
【非特許文献20】Ｇｏｚｇｉｔ ａｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１４
【非特許文献21】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
これらの開発にも拘わらず、癌等の疾患の治療に有効な薬剤が依然として必要とされている。
【0015】
本発明者らは以下に記載する式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、従って抗腫瘍剤として有用であることを今般見い出した。
【課題を解決するための手段】
【0016】
従って、本発明の第１の目的は式（Ｉ）：
【0017】
【化1】
上記式中、
Ｒ１は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＣＯＲ６［式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されてもよい基である。］から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ２は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり；
ＡはＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシル又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ及びシアノから選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ５は水素又は−Ｌ−Ｒ７基であり、前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される置換されてもよい基であり、Ｌは−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯＮ（Ｙ）−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であり、但し、Ｙは水素であり、あるいはＹとＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、窒素、硫黄又は酸素から選択される更に１個のヘテロ原子を含んでもよい、置換されてもよい３から６員の複素環を形成してもよく；
但し、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈのとき、Ｒ５は水素以外のものであり、
Ｌが−ＣＨ２ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ２は水素以外のものである。
【0018】
本発明は更に標準合成変換から構成される方法により製造される、式（Ｉ）により表される置換６−アミノ−７−デアザプリン化合物の製造方法も提供する。
【0019】
本発明は更にプロテインキナーゼ活性、特にＲＥＴ、ＲＡＦファミリー、各種アイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｕｒｏｒａ Ｃ、ＥｐｈＡ、ＥｐｈＢ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＰＡＫ−４、Ｐ３８α、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＶＥＧＦＲ、より特定的にはＲＥＴファミリーキナーゼの調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法として、前記治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに有効量の上記式（Ｉ）により表される置換６−アミノ−７−デアザプリン化合物を投与することを含む方法も提供する。
【0020】
本発明の好ましい方法は癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から構成される群から選択されるプロテインキナーゼ活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法である。
【0021】
本発明の別の好ましい方法は特定種の癌の治療方法であり、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌や甲状腺髄様癌等の甲状腺癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍が挙げられる。
【0022】
本発明の別の好ましい方法は例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の特定種の細胞増殖性障害の治療方法である。
【0023】
本発明の別の好ましい方法はウイルス感染症の治療方法であり、ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の予防を含む。
【0024】
本発明の別の好ましい方法は免疫関連障害の治療方法であり、限定されないが、移植拒絶反応、乾癬等の皮膚障害、アレルギー、喘息、並びに関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病及び筋萎縮性側索硬化症等の自己免疫介在性疾患が挙げられる。
【0025】
本発明の別の好ましい方法は神経変性障害の治療方法であり、限定されないが、アルツハイマー病、退行変性神経疾患、脳炎、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳないしルー・ゲーリック病）、ハンチントン病及びピック病が挙げられる。
【0026】
また、本発明の方法は腫瘍血管新生及び転移の抑制と、臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病の治療も可能にする。
【0027】
更に、本発明の方法は治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１種の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメンを適用することを更に含む。
【0028】
本発明は更に、治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
【0029】
本発明は更に、１種以上の化学療法剤（例えば細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤）、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を更に含有する式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
【0030】
更に、本発明はＲＥＴファミリー蛋白質活性のインビトロ阻害方法として、前記蛋白質を有効量の上記式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【0031】
また、本発明は抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用調製物として、上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の化学療法剤を含む製剤を提供する。
【0032】
更に別の態様において、本発明は医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【0033】
更に、本発明は癌の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【0034】
最後に、本発明は抗癌活性をもつ医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0035】
特に指定しない限り、式（Ｉ）の化合物自体とその任意医薬組成物又は前記化合物を含む任意の治療処置に言及する際に、本発明は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩の全てを包含する。
【0036】
特に指定しない限り、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物自体とその任意医薬組成物又は前記化合物を含む任意治療処置に言及する際に、本発明はＡが夫々炭素−炭素三重結合（ＩＡ）又は炭素−炭素二重結合（ＩＢ）である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【0037】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物とは、例えばその投与を必要とする哺乳動物に投与後に式（Ｉ）のこの化合物がインビボで変換される任意化合物である。限定的な例ではないが、通常では、式（Ｉ）の化合物の投与後にこの誘導体は種々の化合物に変換される場合があり、例えば排泄し易い水酸化誘導体等の高溶解性誘導体に変換される。従って、その際に辿る代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなすことができる。
【0038】
プロドラッグとは式（Ｉ）の活性な親薬物をインビボ放出する任意共有結合化合物である。
【0039】
本発明の化合物に立体中心又は別の形態の不斉中心が存在する場合には、エナンチオマーとジアステレオマーを含むこのような異性体の全形態を本発明に含むものとする。立体中心を含む化合物はエナンチオリッチな混合物であるラセミ混合物として使用してもよいし、周知技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合をもつ場合には、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【0040】
化合物がケト−エノール互変異性体等の互変異性体として存在している場合もあるが、そのような場合には、平衡状態で存在しているか又は主に一方の形態で存在しているかに関係なく、各互変異性体形態を本発明に含むものとする。
【0041】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸）との塩が挙げられる。
【0042】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機塩基又は有機塩基との塩も挙げられ、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩や、非環状又は環状アミン類の塩が挙げられる。
【0043】
「直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」なる用語は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基のいずれかを意味する。
【0044】
「直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」なる用語は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の基のいずれかを意味する。
【0045】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、環員原子がすべて炭素である３〜８員単環であり、二重結合を１個以上含む場合もあるが、完全に共役したπ電子系をもたないものを意味する。シクロアルキル基の例は限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環は更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。
【0046】
「ヘテロシクリル」なる用語は１個以上の炭素原子を窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子に置換えた３〜７員飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は例えばピラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。ヘテロシクリル環は更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。
【0047】
「（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。
【0048】
「（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等が挙げられる。
【0049】
「アリール」なる用語は更に縮合又は単結合により相互に連結した１から４環系を含んでもよい単環、二環又は多環炭素環式炭化水素を意味し、前記炭素環の少なくとも１個は「芳香族」であり、ここで「芳香族」なる用語は完全に共役したπ電子結合系を意味する。このようなアリール基の非限定的な例はフェニル、α−又はβ−ナフチル、α−又はβ−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル及びインダニルの各基である。アリール環は更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。
【0050】
「ヘテロアリール」なる用語はＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環、典型的には５〜７員複素環を意味し、ヘテロアリール環は更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニルピロリル、フリル、フェニルフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、シンノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【0051】
本発明によると、特に指定しない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７のいずれも、独立してハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリルアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、ポリヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基によりその任意の空いている位置を置換されていてもよい。また、適切と認められる場合には、上記置換基自体も各々上記基の１種以上で更に置換されていてもよい。
【0052】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【0053】
「ポリフッ素化アルキル」又は「ポリフッ素化アルコキシ」なる用語は２個以上のフッ素原子で置換された上記直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアルコキシ基のいずれか（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等）を意味する。
【0054】
「ヒドロキシアルキル」なる用語はヒドロキシル基をもつ上記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのいずれか（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等）を意味する。
【0055】
以上から当業者に明白な通り、複合名称で呼ばれる全ての基は個々の構成部分から従来通りに解釈すべきであり、例えば「アリールアミノ」はアリールで更に置換されたアミノ基を意味し、ここでアリールは上記に定義した通りである。
【0056】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等の用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上記に定義した通りである基を意味する。
【0057】
好ましい類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素、メチル、シクロプロピル又はＣＯＲ６（式中、Ｒ６はメチルである。）であり、
Ｒ２が水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ＡがＣ≡Ｃであり、
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基であり、前記式中、Ｒ７は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、Ｌは−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは上記の通りである化合物である。
【0058】
より好ましい類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３が水素であり、
Ｒ２が水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の炭素原子を窒素、硫黄もしくは酸素に置換えた３〜４員もしくは６〜７員複素環、及び１個以上の炭素原子を窒素もしくは硫黄に置換えた５員複素環から選択される置換されてもよい基であり；
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はメチルであり、
Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基であり、前記式中、Ｒ７は水素又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される置換されてもよい基であり、Ｌは−ＣＯＮ（Ｙ）−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−であり、但し、Ｙは上記の通りである化合物である。
【0059】
式（Ｉ）の特定の好ましい化合物又はその医薬的に許容可能な塩は以下の化合物である。３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェノールトリフルオロアセテート（化合物１）、
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル］フェノール（化合物２）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物３）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］メタンスルホンアミド（化合物４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド（化合物５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド（化合物１０）、
Ｎ−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（化合物１１）、
２−［３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセトアミド（化合物１２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（化合物１４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１５）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１６）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１７）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］ベンズアミド（化合物１８）、
３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（化合物１９）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（化合物２０）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（化合物２１）、
｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２５）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−フルオロベンズアミド（化合物２６）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−フルオロベンズアミド（化合物２７）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−クロロベンズアミド（化合物２８）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−クロロベンズアミド（化合物２９）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メチルベンズアミド（化合物３０）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物３１）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド（化合物３２）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド（化合物３３）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物３４）、
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物３５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３８）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物３９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４０）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（化合物４１）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物４２）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物４３）、
５−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物４４）、
３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物４５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４６）、
３−｛［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４７）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４８）、
３−（｛７−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物４９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物５０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５１）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（化合物５２）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５４）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５６）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物５７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５８）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物５９）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６０）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−アミノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６１）、
３−（｛４−アミノ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物６２）、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［４−（メチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物６３）、
３−｛［４−（アセチルアミノ）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６４）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物６５）、
３−［（４−アミノ−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６６）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ホルミルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６７）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６８）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物６９）、
３−｛［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７０）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７１）、
３−｛［４−アミノ−７−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７２）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７３）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７４）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７５）、
３−｛［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７６）、
３−（｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物７７）、
４−（４−アミノ−５−｛［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］エチニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物７８）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物７９）、
２−（３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物８０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−メチルベンズアミド（化合物８１）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（化合物８２）、
５−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物８３）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８４）、
３−｛［４−アミノ−７−（ブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８５）、
３−｛［４−アミノ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８６）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８７）、
３−（｛４−アミノ−７−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物８９）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９０）、
３−｛［４−アミノ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９１）、
３−｛［４−アミノ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９２）、
３−［（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９３）、
３−［（４−アミノ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９４）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９５）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９６）、
３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（化合物９７）、
４−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９８）、
３−｛［４−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物９９）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１００）、
３−［（４−アミノ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０１）、
３−［（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０２）、
３−［（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０３）、
３−｛［４−アミノ−７−（シアノメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０４）、
３−（｛４−アミノ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０５）、
３−｛［４−アミノ−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０６）、
３−｛［４−アミノ−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０７）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０８）、
３−｛［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１０９）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝ベンズアミド（化合物１１０）、
３−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（化合物１１１）、
３−［（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物１１２）及び
２−（３−｛［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物１１３）。
【0060】
本発明は更に、当分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発材料を利用して下記反応経路及び合成スキームを使用することにより実施する上記式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。下記実施例では本発明の所定の実施形態の製造について記載するが、当業者に自明の通り、本発明の他の実施形態を製造するために下記製造例を容易に応用することが可能である。例えば、当業者に自明の変更により（例えば妨害性の基を適切に保護したり、当分野で公知の他の適切な試薬に変更したり、反応条件に日常的な変更を加えることにより）、例示外の本発明の化合物の合成を実施することが可能である。あるいは、本願に記載する他の反応又は当分野で公知の他の反応も本発明の他の化合物を製造するために応用可能であると理解されよう。
【0061】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料から以下の一般方法及び手順を使用して製造することができる。特に指定しない限り、出発材料は公知化合物であり、あるいは周知手順に従って公知化合物から製造してもよい。当然のことながら、典型的又は好ましい処理条件（即ち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）を示す場合には、特に指定しない限り、他の処理条件も使用できる。最適な反応条件は使用する特定の反応物質又は溶媒により異なる場合もあるが、このような条件は日常的な最適化手順により当業者が決定することができる。また、当業者に自明の通り、所定の官能基が望ましくない反応を生じないようにするために従来の保護基が必要な場合もある。各種官能基に適した保護基と、特定の官能基を保護及び脱保護するのに適した条件は当分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１とその引用文献には多数の保護基が記載されている。
【0062】
全ての一般式の化合物は実験セクションに報告するように、文献周知の方法に従って同一の一般式の他の化合物に更に変換することができる。
【0063】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１〜１３に示す下記一般合成方法に従って製造することができる。
【0064】
本発明の目的であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物とその塩の一般製法を下記スキーム１に示す。
【0065】
スキーム１
【0066】
【化2】
【0067】
上記スキーム１によると、本発明の方法は以下の工程を含む。工程ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素、好ましくはヨウ素である式（ＩＩ）の誘導体を、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；
あるいは、
工程ａ’）Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌが上記の通りである式（ＩＶ）の化合物を上記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（Ｖ）の化合物を得る；及び
工程ｂ）得られた式（Ｖ）の化合物を、Ｒ１が水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである式（ＶＩ）の化合物と反応させ、Ｒ１が置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；
又は、
工程ｂ’）得られた式（Ｖ）の化合物を、Ｒ６が上記の通りである式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る；
その後、
工程ｃ）工程ａ）又は工程ａ’）及びｂ）もしくはｂ’）で得られた式（ＩＡ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＢ）の対応する化合物に還元する；
場合により式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の別の化合物に変換し、所望により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換し、あるいは塩を遊離化合物（ＩＡ）又は（ＩＢ）に変換する。
【0068】
スキーム１の工程ａ）及びａ’）によると、式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にてアセトニトリル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン等の塩基と、ヨウ化第一銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒の存在下に実施することができる。
【0069】
スキーム１の工程ｂ）によると、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で６０〜１５０℃の温度にて１〜２４時間にわたり、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはジメチルスルホキシド等の溶媒中で実施することができる。
【0070】
スキーム１の工程ｂ’）によると、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、古典的加熱還流条件下又は５０〜１００℃の温度のマイクロ波装置でテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基と、酢酸パラジウム等の触媒と、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）等のリガンドの存在下に実施することができる。
【0071】
スキーム１の工程ｃ）によると、式（ＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の対応する化合物への変換は、室温にてメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ヘキサン又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中でリンドラー触媒や、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウムに担持したパラジウム等の触媒の存在下又はキノリンの存在下に分子状水素と反応させることにより、あるいは−７８℃から室温までの温度にて１，４−シクロヘキサジエンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液又はＲｅｄ−Ａｌのジエチルエーテル溶液もしくはテトラヒドロフラン溶液で還元することにより実施することができる。
【0072】
上記のように、本発明の目的である方法により製造される式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は周知合成条件に従って操作することにより、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の他の化合物に好適に変換することができるが、以下に可能な変換法の例を挙げる。変換法１）実験セクションに報告するように、保護基除去により式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の他の化合物に変換する（即ち実施例５）；
変換法２）実験セクションに報告するように、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を還元的アミノ化に供する（即ち実施例６）；
変換法３）実験セクションに報告するように、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物をアルキル化に供する（即ち実施例７）。
【0073】
あるいは、本発明の目的であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物とその塩の一般製法は下記スキーム２に記載するように実施することができる。
【0074】
スキーム２
【0075】
【化3】
【0076】
上記スキーム２によると、本発明の方法は工程ａ”）を含む。工程ａ”）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の誘導体を、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＸ）の化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記の通りである式（ＩＡ）の化合物を得る。
【0077】
スキーム２の工程ａ”）によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応は、古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にてアセトニトリル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン等の塩基と、ヨウ化第一銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒の存在下に実施することができる。
【0078】
式（ＩＩ）の化合物は例えば実験セクションに報告するように、公知方法に従って容易に取得できる公知化合物である。
【0079】
下記スキーム３は、式（ＩＩＡ）のように、Ｈａｌがヨウ素又は臭素であり、Ｒ１がＰＧ基（なお、ＰＧは水素又はジメチルアミノイミノ基等の適切な保護基である。）であり、Ｒ２及びＲ３が水素である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＢ）のようにＨａｌがヨウ素又は臭素であり、Ｒ１がＰＧ基（なお、ＰＧは水素又はジメチルアミノイミノ基等の適切な保護基である。）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が水素を除いて上記の通りである式（ＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0080】
スキーム３
【0081】
【化4】
【0082】
上記スキーム３において、Ｒ２は水素を除いて上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素であり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラート、トリフラート、ヒドロキシ、ボロン酸又はボロン酸エステルであり、ＰＧは水素又はアミノ基を選択的に保護するのに適した保護基（例えばジメチルアミノイミノ基）である。
【0083】
スキーム３によると、式（ＩＩＡ）の化合物は工程ｄ）に示すように、ＰＧが水素又はアミノ基を選択的に保護するのに適した保護基（例えばジメチルアミノイミノ基）である式（Ｘ）の化合物のハロゲン化により製造することができる。
【0084】
同じくスキーム３によると、式（ＩＩＢ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｄ）ＰＧが水素又はアミノ基を選択的に保護するのに適した保護基（例えばジメチルアミノイミノ基）である式（Ｘ）の化合物をハロゲン化し、ＰＧが上記の通りであり、Ｈａｌが臭素又はヨウ素である式（ＩＩＡ）の化合物を得る；
工程ｅ）得られた化合物であるＰＧ及びＨａｌが上記の通りである式（ＩＩＡ）の化合物を、Ｒ２が水素を除いて上記の通りであり、Ｘが塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラート、トリフラート、ヒドロキシ、ボロン酸又はボロン酸エステルである式（ＸＩ）の化合物と反応させ、Ｒ２が水素以外のものである式（ＩＩＢ）の化合物を得る。
【0085】
あるいは、先ず式（Ｘ）の化合物にアルキル化工程ｅ’）を実施し、Ｒ２が水素を除いて上記の通りであり、ＰＧが上記の通りである式（ＸＩＩ）の化合物を得、次に得られた式（ＸＩＩ）の化合物にハロゲン化工程ｄ’）を実施し、Ｒ２が水素以外のものである式（ＩＩＢ）の上記化合物を得ることができる。
【0086】
文献周知の方法に従い、ＰＧが水素である化合物からＰＧが保護基である化合物を製造することができる。
【0087】
本発明の工程ｄ）及びｄ’）によると、中間体（Ｘ）又は（ＸＩＩ）をＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、夫々Ｈａｌがヨウ素である式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物を得、あるいはＮ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムヒドロブロミドペルブロミドでハロゲン化し、夫々Ｈａｌが臭素である式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物を得る。これらの反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で操作して室温から８０℃までの温度にてアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で実施することができる。あるいは、Ｈａｌがヨウ素である式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物を得るための反応は、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや水−メタノール混液等の適切な溶媒中で水酸化カリウムの共存下又は非共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができ、あるいは室温から７０℃までの温度にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドやジクロロメタン等の適切な溶媒中で酢酸銀又はトリフルオロ酢酸銀の共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができる。前記反応は室温から還流までの温度にて１，４−ジオキサンやジクロロメタン等の適切な溶媒中で炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの共存下又は非共存下に一塩化ヨウ素を使用して実施することもできる。
【0088】
本発明の工程ｅ）及びｅ’）によると、化合物（Ｘ）又は（ＩＩＡ）と、Ｘがヨウ素、臭素、塩素、メシラート、トシラート又はトリフラートであり、Ｒ２が水素を除いて上記の通りである式（ＸＩ）の化合物との反応は、古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にて１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下に実施することができる。あるいは、化合物（Ｘ）又は（ＩＩＡ）と、Ｘがヒドロキシルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、０℃〜７０℃の温度にてテトラヒドロフランやジクロロメタン等の適切な溶媒中でアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンの存在下に光延反応により実施することができる。
【0089】
更に別の方法では、式（Ｘ）又は（ＩＩＡ）の化合物と、Ｘがボロン酸又はボロン酸エステルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、７０〜１２０℃の温度にてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で酢酸銅と２，２’−ビピリジルと炭酸ナトリウムの存在下に実施することができ、あるいは還流下にメタノール中で酸化第一銅の存在下に実施することができる。
【0090】
上記工程ｅ）及びｅ’）で反応物質として利用するヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトリフラート、ヒドロキシル及びアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルボロン酸誘導体は市販化合物であり、あるいは文献に記載されている方法に従って製造することができる。
【0091】
下記スキーム４には本発明の別の実施形態として、Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0092】
スキーム４
【0093】
【化5】
【0094】
上記スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素である。化合物（ＸＩＩＩ）において、Ｚはヨウ素、臭素、塩素、メシラート、トシラート又はトリフラートであり、Ｒ１は水素を除いて上記の通りである。化合物（ＶＩ）において、Ｒ１は水素又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される置換されてもよい基である。
【0095】
スキーム４によると、式（ＩＩ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｆ）Ｒ２及びＲ３が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＩＩＣ）の化合物を、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｚがヨウ素、臭素、塩素、メシラート、トシラート又はトリフラートである式（ＸＩＩＩ）の化合物でアルキル化し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌが上記の通りである式（ＩＩ）の化合物を得る；
あるいは、
工程ｇ）Ｒ２及びＲ３が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ１が上記の通りである式（ＶＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【0096】
本発明の工程ｆ）によると、前記反応は室温から還流までの温度にてテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在下、あるいは水−エタノール混液等の適切な溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下に実施することができる。
【0097】
本発明の工程ｇ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で７０℃から還流までの温度にて１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中で実施することができる。
【0098】
下記スキーム５には本発明の別の実施形態として、式（ＩＩＤ）のように、Ｒ１が水素又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２が上記の通りであり、Ｒ３が置換されてもよい直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＩＩ）の化合物の製法を示す。スキーム５は共通の中間体（ＸＩＶ）から出発して上記スキーム４に報告した式（ＩＶ）の化合物を得る製法も示す。
【0099】
スキーム５
【0100】
【化6】
【0101】
上記スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素であり、ＰＧ’はベンゼンスルホニル基等の適切な保護基である。
【0102】
スキーム５によると、式（ＩＩＤ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｅ）：式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させ、Ｒ２が上記の通りである式（ＸＶ）の化合物を得る；及び
工程ｄ）：得られた式（ＸＶ）の化合物をハロゲン化し、Ｒ２が上記の通りである式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、
工程ｅ”）：式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させ、上記式（ＸＶＩＩ）の化合物を直接得る。
その後、
工程ｇ）：式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物で求核置換し、Ｒ１及びＲ２が上記の通りである式（ＩＩＤ）の化合物を得る。
【0103】
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物に実施する本発明の工程ｅ）及び工程ｅ”）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にて１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下に実施することができる。あるいは、化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）と、Ｘがヒドロキシルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、０℃〜７０℃の温度にてテトラヒドロフランやジクロロメタン等の適切な溶媒中でアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンの存在下に光延反応により実施することができる。
【0104】
更に別の方法では、式（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）の化合物と、Ｘがボロン酸又はボロン酸エステルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、７０〜１２０℃の温度にてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で酢酸銅と２，２’−ビピリジルと炭酸ナトリウムの存在下、又は還流下にメタノール中で酸化第一銅の存在下に実施することができる。
【0105】
上記工程ｅ）で反応物質として利用するヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート、アルキルトリフラート、ヒドロキシル及びアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルボロン酸誘導体は市販化合物であり、あるいは文献に記載されている方法に従って製造することができる。
【0106】
本発明の工程ｄ）によると、中間体（ＸＶ）をＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るか、又はＮ−ブロモスクシンイミドもしくはピリジニウムヒドロブロミドペルブロミドでハロゲン化し、Ｈａｌが臭素である式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で操作して室温から７０℃までの温度にてアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で実施することができる。あるいは、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るための反応は、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや水−メタノール混液等の適切な溶媒中で水酸化カリウムの共存下又は非共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができ、あるいは室温から８０℃までの温度にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドやジクロロメタン等の適切な溶媒中で酢酸銀又はトリフルオロ酢酸銀の共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができる。前記反応は室温から還流までの温度にて１，４−ジオキサンやジクロロメタン等の適切な溶媒中で炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの共存下又は非共存下に一塩化ヨウ素を使用して実施することもできる。
【0107】
本発明の工程ｇ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で８０℃から還流までの温度にて１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中で実施することができる。
【0108】
上記スキーム５によると、式（ＩＶ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｈ）：ＰＧ’保護基を導入し、ＰＧ’がベンゼンスルホニル基等の適切な保護基である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る；
工程ｉ）：式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ３が置換されてもよい直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｑがヨウ素、塩素又は臭素である式（ＸＩＸ）の化合物と反応させ、Ｒ３及びＰＧ’が上記の通りである式（ＸＸ）の化合物を得る；
工程ｊ）：保護基ＰＧ’を除去し、Ｒ３が上記の通りである式（ＸＸＩ）の化合物を得る；
工程ｄ”）：式（ＸＸＩ）の化合物をハロゲン化し、Ｒ３及びＰＧ’が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る；
工程ｅ）：式（ＸＸＩＩ）の化合物を、Ｘ及びＲ２が上記の通りである式（ＸＩ）の化合物と反応させ、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌが上記の通りである式（ＩＶ）の化合物を得る。
【0109】
本発明のスキーム５の工程ｈ）によると、前記反応は室温にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の適切な試薬を使用して実施することができる。
【0110】
本発明の工程ｉ）によると、前記反応は−７８℃〜０℃の温度にて無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中でリチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下にヨウ化アルキルや臭素等の適切な反応物質を使用して実施することができる。
【0111】
スキーム５の工程ｊ）によると、室温にて塩基性媒体中、例えば水酸化ナトリウムをテトラヒドロフラン／メタノール混液中で使用して保護基ＰＧ’を加水分解し、式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【0112】
スキーム５の工程ｄ”）によると、中間体（ＸＸＩ）をＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るか、又はＮ−ブロモスクシンイミドもしくはピリジニウムヒドロブロミドペルブロミドでハロゲン化し、Ｈａｌが臭素である式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で操作して室温から８０℃までの温度にてアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で実施することができる。あるいは、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＸＩＩ）の化合物を得るための反応は、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや水／メタノール混液等の適切な溶媒中で水酸化カリウムの共存下又は非共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができ、あるいは室温から８０℃までの温度にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドやジクロロメタン等の適切な溶媒中で酢酸銀又はトリフルオロ酢酸銀の共存下に分子状ヨウ素を使用して実施することができる。前記反応は室温から還流までの温度にて１，４−ジオキサンやジクロロメタン等の適切な溶媒中で炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの共存下又は非共存下に一塩化ヨウ素を使用して実施することもできる。
【0113】
スキーム５の工程ｅ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から７０℃までの温度にて１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下に実施することができる。あるいは、化合物（ＸＸＩＩ）とＸがヒドロキシルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、０℃〜７０℃の温度にてテトラヒドロフランやジクロロメタン等の適切な溶媒中でアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンの存在下に光延反応により実施することができる。
【0114】
更に別の方法では、式（ＸＸＩＩ）の化合物と、Ｘがボロン酸又はボロン酸エステルである式（ＸＩ）の化合物との反応は、７０〜１２０℃の温度にてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で酢酸銅と２，２’−ビピリジルと炭酸ナトリウムの存在下に実施することができ、あるいは還流下にメタノール中で酸化第一銅の存在下に実施することができる。
【0115】
上記工程ｅ）で反応物質として利用するヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトリフラート、ヒドロキシル及びアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルボロン酸誘導体は市販化合物であり、あるいは文献に記載されている方法に従って製造することができる。
【0116】
下記スキーム６では本発明の別の実施形態を報告し、式（ＩＩＥ）のように、Ｒ１がアルキルカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0117】
スキーム６
【0118】
【化7】
【0119】
上記スキーム６において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素である。
【0120】
スキーム６によると、式（ＩＩＥ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｋ）Ｒ２及びＲ３が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＩＩＣ）の化合物を、Ｒ６が上記の通りである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＨａｌが上記の通りである式（ＩＩＥ）の化合物を得る。
【0121】
本発明の工程ｋ）によると、前記反応は０℃から還流までの温度にてジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン等の塩基の存在下に実施することができる。
【0122】
本発明の別の実施形態は下記スキーム７に示すように、式（ＩＩＦ）のようにＲ１及びＲ２が上記の通りであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素であり、ＰＧが水素又はジメチルアミノイミノ基等の適切な保護基である式（ＩＩ）の化合物の製法を提供する。
【0123】
スキーム７
【0124】
【化8】
【0125】
上記スキーム７において、Ｒ２及びＲ３は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素であり、Ｒ３がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素、ボロン酸又はボロン酸エステルであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるとき、Ｑはスタナンであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルであるとき、Ｑは水素であり、ＰＧは水素又はジメチルアミノイミノ基等の適切な保護基である。
【0126】
スキーム７によると、式（ＩＩＦ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｌ）：Ｒ２及びＰＧが上記の通りである式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｑが塩素、臭素、ヨウ素、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、スタナン又は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである式（ＸＩＸ）の化合物と反応させ、Ｒ２が上記の通りであり、ＰＧが水素又は適切な保護基であり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る；
工程ｄ）：得られた上記式（ＸＸＩＶ）の化合物をハロゲン化し、Ｒ２が上記の通りであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ＰＧが水素又はジメチルアミノイミノ基等の適切な保護基であり、Ｈａｌが臭素又はヨウ素である式（ＩＩＦ）の化合物を得る；
あるいは、
工程ｄ”’）：上記式（ＸＩＩ）の化合物をハロゲン化し、ＰＧ及びＲ２が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る；
工程ｌ’）：Ｒ２及びＰＧが上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、Ｑが塩素、臭素、ヨウ素、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、スタナンであり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、但しＲ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルであるとき、Ｑは水素である式（ＸＩＸ）の化合物と反応させ、Ｒ２が上記の通りであり、ＰＧが水素又は適切な保護基であり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである式（ＩＩＦ）の化合物を得る。
【0127】
本発明の工程ｌ）及びｌ’）によると、Ｑが塩素、臭素又はヨウ素であるとき、前記反応は室温から１５０℃までの温度にてＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で酸化銀の共存下又は非共存下に酢酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等の塩基の存在下で且つトリフェニルホスフィンの共存下又は非共存下に酢酸パラジウム又はＰｄ（ｔｈｄ）２（ｔｈｄ＝２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン）又はＰｄ２（イソプロピル−３−（ＣＯ−ピロリジノ）イミダゾール−２−イリデン）（ＰＰｈ３）等の触媒の存在下で実施することができる。
【0128】
あるいは、Ｑがボロン酸又はボロン酸エステルであるとき、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で７０〜１６０℃の温度にて１，４−ジオキサン、水／１，４−ジオキサン混液、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン又は水／エタノール／トルエン混液等の適切な溶媒中で塩化リチウムの共存下又は非共存下に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の塩基の存在下で且つテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体等の適切な触媒の存在下に前記適切なアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルボロン酸誘導体を利用することにより実施することができる。
【0129】
あるいは、Ｑがスタナンであるとき、前記反応は室温から還流までの温度にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、トルエン等の適切な溶媒中でテトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド又は塩化リチウムの存在下で且つ酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は（ジフェニルホスホリルフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の触媒の存在下に前記適切な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスタナン誘導体を利用することにより実施することができる。
【0130】
あるいは、Ｑが水素であり、Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル誘導体であるとき、前記反応は室温から還流までの温度にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の適切な溶媒中でトリフェニルホスフィンやトリス（ｏ−トリル）トリフェニルホスフィン等のホスフィンの共存下又は非共存下に酢酸カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で且つ酢酸パラジウム等の触媒の存在下に実施することができる。
【0131】
本発明の工程ｄ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から８０℃までの温度にて１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等の適切な溶媒中でＮ−ヨードスクシンイミド又は分子状ヨウ素の存在下に実施し、Ｈａｌがヨウ素である式（ＩＩＦ）の化合物を得ることができ、あるいはＮ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド又は分子状臭素の存在下に実施し、Ｈａｌが臭素である式（ＩＩＦ）の化合物を得ることができる。
【0132】
本発明の工程ｄ”’）によると、前記反応は室温にてジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の適切な溶媒中でＮ−ヨードスクシンイミドの存在下に実施し、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができ、あるいはＮ−ブロモスクシンイミドの存在下に実施し、Ｈａｌが臭素である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【0133】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、あるいは例えば実験セクションに報告するように、公知方法に従って容易に取得できる公知化合物である。
【0134】
下記スキーム８は式（ＩＩＩＡ）のように、Ｒ４が上記の通りであり、Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基（式中、Ｌは−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ７は上記の通りである。）である式（ＩＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0135】
スキーム８
【0136】
【化9】
【0137】
上記スキーム８において、Ｒ４及びＲ７は上記の通りであり、Ｚは塩素又はヒドロキシである。
【0138】
スキーム８によると、式（ＩＩＩＡ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｍ）Ｒ４が上記の通りである式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｒ７が上記の通りであり、Ｚが塩素又はヒドロキシである式（ＸＸＶＩ）の化合物でアミド化する。
【0139】
本発明の工程ｍ）によると、前記反応は０℃から室温までの温度にてジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリル等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン等の適切な塩基の存在下にＺが塩素である式（ＸＸＶＩ）の化合物を利用することにより実施することができる。
【0140】
あるいは、前記反応は約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜９６時間にわたり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンないしＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）等のカップリング剤の存在下にＺがヒドロキシルである式（ＸＸＶＩ）の化合物を利用することにより実施することができる。前記反応は適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の別のカップリング剤の存在下、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）やＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の適切な塩基の存在下で実施されてもよい。
【0141】
あるいは、この同一反応は約−３０℃から室温までの温度にて例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はピリジン等の第三級塩基の存在下にクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸イソプロピル等のクロロギ酸アルキルを使用することにより実施することができる。
【0142】
下記スキーム９では本発明の別の実施形態を報告し、式（ＩＩＩＢ）のように、Ｒ４が上記の通りであり、Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基（式中、Ｌは−ＣＯＮ（Ｙ）−であり、Ｙ及びＲ７は上記の通りである。）である式（ＩＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0143】
スキーム９
【0144】
【化10】
【0145】
上記スキーム９において、Ｒ４、Ｙ及びＲ７は上記の通りである。
【0146】
スキーム９によると、式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｎ）Ｒ４が上記の通りである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、Ｙ及びＲ７が上記の通りである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る。
【0147】
本発明の工程ｎ）によると、前記反応は約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜９６時間にわたり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンないしＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン，１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）等のカップリング剤の存在下に実施することができる。前記反応は適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の別のカップリング剤の存在下、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）やＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の適切な塩基の存在下に実施されてもよい。
【0148】
あるいは、この同一反応は約−３０℃から室温までの温度にて例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はピリジン等の第三級塩基の存在下にクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸イソプロピル等のクロロギ酸アルキルを使用することにより、例えば混合酸無水物法により実施することができる。
【0149】
下記スキーム１０では本発明の別の実施形態を報告し、式（ＩＩＩＣ）のように、Ｒ４が上記の通りであり、Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基（式中、Ｌは−ＣＯＮ（Ｙ）−であり、Ｙ及びＲ７は上記の通りである。）であり、ｎが０又は１である式（ＩＩＩ）の化合物の製法を示す。
【0150】
スキーム１０
【0151】
【化11】
【0152】
上記スキーム１０において、Ｒ４、Ｙ及びＲ７は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素であり、ｎは０又は１である。
【0153】
スキーム１０によると、式（ＩＩＩＣ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｎ）Ｒ４が上記の通りであり、Ｈａｌがヨウ素又は臭素であり、ｎが０又は１である式（ＩＸＡ）の化合物を、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、Ｈａｌ、Ｒ４、Ｙ及びＲ７が上記の通りである式（ＩＸＢ）の化合物を得る；
工程ｏ）得られた式（ＩＸＢ）の化合物をトリメチルシリルアセチレンと薗頭カップリングさせ、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る；
工程ｐ）得られた式（ＸＸＩＸ）の化合物からトリメチルシリル保護基を除去し、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＩＩＩＣ）の化合物を得る。
【0154】
本発明の工程ｎ）によると、前記反応は約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜９６時間にわたり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンないしＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）等のカップリング剤の存在下に実施することができる。前記反応は適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の別のカップリング剤の存在下、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）やＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の適切な塩基の存在下に実施されてもよい。
【0155】
あるいは、この同一反応は約−３０℃から室温までの温度にて例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はピリジン等の第三級塩基の存在下にクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸イソプロピル等のクロロギ酸アルキルを使用することにより、例えば混合酸無水物法により実施することができる。
【0156】
本発明の工程ｏ）によると、式（ＩＸＢ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの反応は、古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にてテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でヨウ化第一銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒と、トリエチルアミンの存在下に実施することができる。
【0157】
本発明の工程ｐ）によると、前記反応は室温にてメタノール又はエタノール又は水とのその混液中で炭酸カリウムや水酸化カリウム等の適切な塩基の存在下、あるいはアセトニトリル又は水とのその混液等の適切な溶媒中でＤＢＵの存在下に実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用して実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてアセトン／水／メタノール混液等の適切な溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸銀を使用して実施することができる。
【0158】
本発明の別の実施形態は下記スキーム１１に示すように、式（ＩＩＩＤ）のようにＲ４が上記の通りであり、Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は上記の通りであり、Ｌは−ＮＨＳＯ２−である。）である式（ＩＩＩ）の化合物の製法を提供する。
【0159】
スキーム１１
【0160】
【化12】
【0161】
上記スキーム１１において、Ｒ４及びＲ７は上記の通りである。
【0162】
スキーム１１によると、式（ＩＩＩＤ）の化合物は以下の反応により製造することができる。工程ｑ）Ｒ４が上記の通りである式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｒ７が上記の通りである式（ＸＸＸ）の化合物と反応させ、Ｒ４及びＲ７が上記の通りである式（ＩＩＩＤ）の化合物を得る。
【0163】
本発明の工程ｑ）によると、前記反応は０℃から還流までの温度にてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン又はピリジン等の適切な塩基の存在下に実施することができる。
【0164】
本発明の別の実施形態は下記スキーム１２に示すように、式（ＩＩＩＥ）のようにＲ４が上記の通りであり、Ｒ５が−Ｌ−Ｒ７基（式中、Ｒ７は上記の通りであり、Ｌは−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−であり、Ｙは上記の通りである。）である式（ＩＩＩ）の化合物の製法を提供する。
【0165】
スキーム１２
【0166】
【化13】
【0167】
上記スキーム１２において、Ｒ４、Ｙ及びＲ７は上記の通りであり、Ｈａｌはヨウ素又は臭素である。
【0168】
スキーム１２によると、式（ＩＩＩＥ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｒ）Ｈａｌがヨウ素又は臭素であり、Ｒ４が上記の通りである式（ＩＸＣ）の化合物を、Ｙ及びＲ７が上記の通りである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、Ｈａｌが臭素又はヨウ素であり、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＩＸＤ）の化合物を得る；
工程ｏ）得られた式（ＩＸＤ）の化合物をトリメチルシリルアセチレンと薗頭カップリングさせ、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る；
工程ｐ）得られた式（ＸＸＸＩ）の化合物からトリメチルシリル保護基を除去し、Ｒ４、Ｒ７及びＹが上記の通りである式（ＩＩＩＥ）の化合物を得る。
【0169】
本発明の工程ｒ）によると、前記反応は０℃から室温までの温度にてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中で実施することができる。
【0170】
本発明の工程ｏ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にてテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド適切な溶媒中でヨウ化第一銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒と、トリエチルアミンの存在下に実施することができる。
【0171】
本発明の工程ｐ）によると、前記反応は室温にてメタノール又はエタノール又は水とのその混液中で炭酸カリウムや水酸化カリウム等の適切な塩基の存在下、あるいはアセトニトリル又は水とのその混液等の適切な溶媒中でＤＢＵの存在下に実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用して実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてアセトン／水／メタノール混液等の適切な溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸銀を使用して実施することができる。
【0172】
本発明の別の実施形態は下記スキーム１３に示すように、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物の製法を提供する。
【0173】
上記スキーム１３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは上記の通りである。
【0174】
スキーム１３
【0175】
【化14】
【0176】
スキーム１３によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法は以下の工程を含む。工程ｏ）：式（ＩＩ）の化合物をトリメチルシリルアセチレンと薗頭カップリングさせ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る；
工程ｐ）：トリメチルシリル基を除去し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【0177】
本発明の工程ｏ）によると、前記反応は古典的加熱条件下又はマイクロ波装置で室温から１００℃までの温度にてテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中でヨウ化第一銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒と、トリエチルアミン等の塩基の存在下に実施することができる。
【0178】
本発明の工程ｐ）によると、前記反応は室温にてメタノール又はエタノール又は水とのその混液中で炭酸カリウムや水酸化カリウム等の適切な塩基の存在下、あるいはアセトニトリル又は水とのその混液等の適切な溶媒中でＤＢＵの存在下に実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用して実施することができる。あるいは、前記反応は室温にてアセトン／水／メタノール混液等の適切な溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸銀を使用して実施することができる。
【0179】
いずれも本発明の範囲内に含まれるとみなされる上記方法の任意変形に従って式（Ｉ）の化合物を製造する際に、（出発材料、試薬又はその中間体内に）場合により存在する官能基は望ましくない副反応を生じる可能性があるので、従来の手法により適切に保護する必要がある。同様に、官能基を保護した化合物から遊離した脱保護化合物への変換も公知手順に従って実施すればよい。
【0180】
全ての一般式の化合物は実験セクションに報告するように、文献周知の方法に従って同一の一般式の他の化合物に更に変換することができる。
【0181】
可能な変換の数例としては、以下の例が挙げられる：１）製造例４に報告するように、保護基の導入により式（Ｘ）の化合物を式（Ｘ）の別の化合物に変換する；
２）製造例７に報告するように、保護基除去と二重結合水素化により式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の別の化合物に変換する；
３）製造例９に報告するように、アセチル化と保護基除去により式（ＩＩＢ）の化合物を式（ＩＩＢ）の別の化合物に変換する。
【0182】
従来の手順、例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化と塩形成を使用して最終化合物を単離・精製すればよい。
【0183】
上記式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な塩に変換することができる。その後、上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と共に配合し、医薬組成物を提供することができる。
【0184】
上記合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は段階的に実施することができ、各中間体を例えばカラムクロマトグラフィー等の標準精製技術により単離・精製した後に後続反応を実施する。あるいは、合成シーケンスの２工程以上を当分野で公知の所謂「ワンポット」法で実施することもでき、これらの２工程以上から得られた化合物のみを単離・精製する。
【0185】
式（Ｉ）の化合物が１個以上の不斉中心を含む場合には、当業者に公知の手順により前記化合物を単一異性体に分離することができる。このような手順はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー等の標準クロマトグラフィー技術、又は結晶化を含む。１個以上の不斉中心を含む化合物の一般的な分離方法は例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
【0186】
その可能な全変形を含めた本発明の目的である方法の出発材料とその全反応物質は公知化合物であり、それ自体が市販されていないとしても、周知方法により又は下記実験セクションに記載するように製造することができる。
【0187】
薬理試験インビトロ細胞増殖アッセイ
式（Ｉ）の化合物の抗増殖活性を評価するために、以下のヒト細胞株、即ち卵巣癌Ａ２７８０；夫々ＲＥＴ−Ｃ６３４Ｗ及びＲＥＴ−Ｍ９１８Ｔ突然変異受容体を含む甲状腺髄様癌ＴＴ及びＭＺ−ＣＲＣ−１；並びにＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合蛋白質を含むヒト肺腺癌ＬＣ−２／ａｄを使用した。指数的に増殖する細胞を播種し、１０％胎仔ウシ血清を添加した適切な培地を使用して加湿５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃にてインキュベートした。細胞播種から２４時間後に、添加量を段階的に増加しながら化合物を０．１％ＤＭＳＯに溶解して培地に加え、個々の増殖速度に従って細胞を薬物に７２時間（Ａ２７８０）又は１４４時間（ＴＴ、ＭＺ−ＣＲＣ−１及びＬＣ−２／ａｄ）暴露した。処理後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ計器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をリーダーとして使用し、製造業者の指示に従って細胞内ＡＴＰモニターシステム（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を測定した。化合物で処理した細胞と溶媒で処理した細胞から得られたデータをＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）ソフトウェアにより比較した。Ｓ字補間曲線フィッティングを使用してＩＣ５０値を計算した。
【0188】
ＲＥＴの上記突然変異体を発現する２種の甲状腺髄様癌細胞株（ＴＴ及びＭＺ−ＣＲＣ−１）とＲＥＴの上記融合体を含む１種の肺腺癌細胞株（ＬＣ−２／ａｄ）に対する式（Ｉ）の代表的化合物の抗増殖活性を下表Ａに報告する。対照として、無関係のＲＥＴ非依存性細胞株（Ａ２７８０）に対する同一化合物の抗増殖活性を報告する。これらの全化合物は無関係の細胞モデルに比較すると、ＲＥＴを活性化させた細胞モデルに対して顕著な活性を示す。
【0189】
【表1】
【0190】
以上の結果から、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は癌等のプロテインキナーゼ活性の調節異常に起因する疾患の治療に特に有利であると思われる。
【0191】
本発明の化合物は単剤として投与することもできるし、あるいは例えば抗ホルモン剤（例えば抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、白金系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又はインターカレート剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤及び低酸素応答因子阻害剤との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメン等の公知抗癌療法と併用投与することもできる。
【0192】
固定用量として配合される場合には、このような併用配合物は下記用量範囲内の本発明の化合物と許容用量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
【0193】
併用配合物が不適切な場合には、式（Ｉ）の化合物を公知抗癌剤と順次併用してもよい。
【0194】
哺乳動物（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路で投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態と、投与経路により異なる。
【0195】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は１回当たり約１０〜約１ｇを１日１〜５回とすることができる。本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として経口投与することもできるし、坐剤として直腸投与することもできるし、例えば筋肉内経路や、静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は輸液により非経口投与することもできる。
【0196】
本発明は更に、担体でも希釈剤でもよい医薬的に許容可能な賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物も包含する。
【0197】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常では従来の方法に従って製造され、適切な医薬品形態で投与される。
【0198】
例えば、固体経口形態は活性化合物と共に希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉）；滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；発泡性混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルファート類）；及び一般に、医薬配合物で使用される薬理的に不活性な非毒性物質を含有することができる。これらの医薬調製物は例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティングの各方法により公知の通りに製造することができる。
【0199】
経口投与用分散液剤としては、例えばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤が挙げられる。
【0200】
１例として、シロップ剤は担体としてサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有することができる。
【0201】
懸濁剤及び乳剤は担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。
【0202】
筋肉内注射用懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）、及び所望により適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【0203】
静脈内注射又は輸液用溶液剤は担体として滅菌水を含有するものでもよいが、滅菌等張生理食塩水溶液が好ましく、担体としてプロピレングリコールを含有するものでもよい。
【0204】
坐剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン）を含有することができる。
【実施例】
【0205】
実験セクション場合により医薬的に許容可能な塩の形態である本発明の式（Ｉ）の特定の化合物については、実験セクションと特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例では、本願に記載する方法又は当分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
【0206】
本願で使用する短縮形及び略語は以下の意味である。ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）
μＬ（マイクロリットル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル）
Ｒｔ（保持時間）
ｈ（時間）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）
Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル）
ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＥ（ジメトキシエタン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）
Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート）
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高性能クロマトグラフィー）
【0207】
本発明をより詳細に説明する目的で、以下に実施例を記載するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
【0208】
本願において製法、スキーム及び実施例で使用する記号及び規約は、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ等の最新科学文献で使用されているものに一致する。
【0209】
特に指定しない限り、全材料は業者から最良グレードのものを入手し、それ以上精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気や水分に敏感な化合物を介する全反応は窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
【0210】
一般精製及び分析方法フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）で実施した。
【0211】
ＨＰＬＣは９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ ２７９０ ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓモデルＺＱシングル四重極型質量分析計を使用してＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）カラムで実施した。移動相Ａは５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．２，酢酸−アセトニトリル９５：５）とし、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）とした。８分間で１０→９０％Ｂのグラジエント、９０％Ｂに２分間保持。２２０ｎｍと２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。注入量１０μＬ。フルスキャン、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶとし、イオン源温度は１２０℃とし、コーン電圧は１０Ｖとした。２２０ｎｍ又は２５４ｎｍにおいて保持時間（ＨＰＬＣ Ｒｔ）を分（ｍｉｎ）で報告する。質量をｍ／ｚ比として報告する。
【0212】
必要な場合には、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ ６００と、エレクトロスプレーイオン化、正イオンモードに設定したＭｉｃｒｏｍａｓｓモデルＺＱシングル四重極型質量分析計を使用してＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムで分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した。移動相Ａは水／０．１％ＴＦＡとし、移動相Ｂはアセトニトリルとした。８分間で１０→９０％Ｂのグラジエントとし、９０％Ｂに２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。別法では、移動相Ａは水／０．０５％ＮＨ３とし、移動相Ｂはアセトニトリルとした。８分間で１０→１００％Ｂのグラジエントとし、１００％Ｂに２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。
【0213】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を装備したＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００分光計を４００．５０ＭＨｚで動作させて２８℃の一定温度にて記録した。
【0214】
化学シフトは溶媒の残留シグナル（特に指定しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈのシグナル２．５０ｐｐｍ）を基準とした。データは次のように報告する。化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．ｓ＝広幅一重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線、ｓｐｔ＝七重線）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及び陽子数。
【0215】
過去に報告されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒ．Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ２００４，１８（４），５１１−５１７）、ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ １１００マイクロＨＰＬＣシステム（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＵＳ）に直接接続したＱ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）質量分析計で取得した。
【0216】
［製造例１］
【0217】
【化15】
方法１）
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン１００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド１６９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）後に標記化合物９７ｍｇ（５０％）を得た。
【0218】
方法２）バイアル内で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジノ−４−アミン１ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド１．７７ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をマイクロ波装置で７０℃に１時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）に供し、ジエチルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物１．４９ｇ（７７％）を得た。
【0219】
方法３）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジノ−４−アミン１．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍＬに懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２．１８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間還流後、沈澱を濾取した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５を溶離液として生成物をシリカゲルカラムにより精製し、標記化合物２．０２ｇ（８０％）を得た。
【0220】
方法４）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジノ−４−アミン１ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、酢酸銀１．２５ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、分子状ヨウ素１．８ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて一晩撹拌後、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５を溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物９７０ｍｇ（５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６０．９６３２，実測値２６０．９６３３。
【0221】
適切な誘導体（ＸＩＩ）から出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物（ＩＩＢ）を製造した。
【0222】
４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＩＩＢ），工程ｄ’）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ５．２５分。
【0223】
４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物（ＩＩＤ），工程ｄ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．６１−４．７８（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）。
収率３３％。
【0224】
１−［４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン（化合物（ＩＩＤ），工程ｄ’）。収率２２％。
【0225】
５−ヨード−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｄ’）。収率３０％。
【0226】
５−ヨード−７−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｄ’）。
【0227】
適切な誘導体（ＸＶ）から出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0228】
４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ，工程ｄ）。
【0229】
４−クロロ−５−ヨード−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ，工程ｄ）。
【0230】
４−クロロ−５−ヨード−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｄ）。
【0231】
４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｄ）。
【0232】
［製造例２］
【0233】
【化16】
５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン７５０ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶解した溶液にヨウ化メチル１９０μＬ（３．０２ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム７９５ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後に溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出し、水洗した。
【0234】
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、再び蒸発させ、標記化合物３９４ｍｇ（５０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．９７８８，実測値２７４．９７８８。
【0235】
適切なアルキル化剤を利用し、あるいは塩基として炭酸セシウムを利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0236】
５−ヨード−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．３７（ｍ，２Ｈ）４．５２−４．５５（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．０４６９，実測値３８９．０４５８。
収率：８２％。
【0237】
［２−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，１０Ｈ）３．２６（ｑ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，３Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０４．０５７８，実測値４０４．０５７９。
収率：６２％。
【0238】
５−ヨード−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．０３（ｑ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｆ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４２．９６６２，実測値３４２．９６６３。
収率：６１％。
（この化合物は４−クロロ−５−ヨード−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発する以外は製造例３に従って製造することもできる。）
【0239】
４−［（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８−１．０９（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９５，７．５８，３．８５，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５８．１０４８，実測値４５８．１０４９。
収率：６３％。
【0240】
［２−（４−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ６Ｏ２Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５９．１０００，実測値４５９．１００２。
【0241】
２−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセトアミド（化合物（ＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．７１−４．７５（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【0242】
Ｎ−［２−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］ホルムアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４６（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【0243】
適切な中間体（ＸＶＩ）から出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0244】
４−クロロ−５−ヨード−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．２３（ｑ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【0245】
４−クロロ−７−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３９−０．４６（ｍ，２Ｈ）０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【0246】
４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．２２（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【0247】
４−クロロ−７−（シクロブチルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。収率９４％。
【0248】
４−クロロ−７−（シクロヘキシルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。収率９４％。
【0249】
４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８３（ｓ，３Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）
収率６３％。
【0250】
４−クロロ−７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
収率８５％。
【0251】
４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８１−２．０３（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ）５．０４−５．２０（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【0252】
４−クロロ−５−ヨード−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0253】
４−クロロ−７−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0254】
４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0255】
４−クロロ−７−シクロヘキシル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0256】
２−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0257】
４−クロロ−７−（２−クロロエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0258】
４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0259】
４−クロロ−５−ヨード−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
収率９４％。
【0260】
４−クロロ−５−ヨード−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
収率９１％。
【0261】
４−クロロ−７−（２−フルオロエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．４９−４．６６（ｍ，２Ｈ）４．６９−４．９１（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）。
収率９５％。
【0262】
７−ｓｅｃ−ブチル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．９８（ｍ，２Ｈ）４．６２−４．９８（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）。
収率８８％。
【0263】
４−クロロ−５−ヨード−７−ピリジン−４−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．５４（ｓ，２Ｈ）６．９３−７．２５（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４３−８．５４（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。
収率６５％。
【0264】
４−クロロ−５−ヨード−７−ピリジン−３−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．５２（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．９３，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．４８−８．５２（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）。
収率５８％。
【0265】
［製造例３］
【0266】
【化17】
方法１）４−クロロ−５−ヨード−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３８４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．８０ｍＬに溶解し、３０％水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）２．３１ｍＬを加えた。混合液を密閉瓶内で１１０℃にて一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、再び蒸発させ、標記化合物２１９ｍｇ（６０％）を得た。
【0267】
方法２）前記反応をマイクロ波装置で１００℃にて４時間実施しても同一化合物を得ることができる（９５％）。
【0268】
方法３）５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発する以外は製造例１に従って標記化合物を製造することもできる（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）４．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３−０１０１，実測値３０３．０１０４。
【0269】
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0270】
５−ヨード−７−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0271】
７−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３５−０．４０（ｍ，２Ｈ）０．４４−０．５４（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２９（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【0272】
７−（シクロブチルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９−２．０２（ｍ，７Ｈ）２．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
収率７１％。
【0273】
７−（シクロヘキシルメチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．００−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．５４−１．６８（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１７，７．５１，３．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
収率７４％。
【0274】
５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６７（ｓ，３Ｈ）６．１９−６．８４（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。
収率５８％。
【0275】
７−エチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．３８−６．７２（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
収率８７％。
【0276】
７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．９１（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．１６（ｍ，２Ｈ）４．９０−５．０６（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【0277】
５−ヨード−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0278】
７−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0279】
７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0280】
７−シクロヘキシル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0281】
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0282】
５−ヨード−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0283】
５−ヨード−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0284】
５−ヨード−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0285】
５−ヨード−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
収率６５％。
【0286】
５−ヨード−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７０，７．００Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
収率８５％。
【0287】
７−（２−フルオロエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．３４−４．５０（ｍ，２Ｈ）４．６４−４．８２（ｍ，２Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。
収率８０％。
【0288】
７−ｓｅｃ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．４２，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
収率７７％。
【0289】
５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４−７．５７（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。
収率６２％。
【0290】
５−ヨード−７−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。収率７４％。
【0291】
５−ヨード−７−ピリジン−４−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．３７（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ）。
収率９３％。
【0292】
５−ヨード−７−ピリジン−３−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．３６（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。
収率８０％。
【0293】
５−ヨード−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。収率７８％。
【0294】
５−ヨード−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0295】
４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。
【0296】
７−エチル−５−ヨード−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６−１．２５（ｍ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【0297】
水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミンを利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0298】
５−ヨード−Ｎ−メチル−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＩＩＤ），工程ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７−１．４４（ｍ，６Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）４．８２−４．９８（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【0299】
［製造例４］
【0300】
【化18】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解した溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２３５μＬを加えた。混合液を室温にて一晩撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、ブライン洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションし、濾過し、標記化合物２０４ｍｇ（７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．１１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）１１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１９０．１０８７，実測値１９０．１０８５。
【0301】
対応するアミノ誘導体から出発した以外は同様に以下の化合物を製造した。
【0302】
Ｎ’−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（化合物（Ｘ））。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．１６−３．１９（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０Ｎ５Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１６．００５４，実測値３１６．００６２。
収率：８４％。
【0303】
［製造例５］
【0304】
【化19】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルイミドホルムアミド１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬに溶解した溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅１０３ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム１６９ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を逐次加えた。混合液を９０℃で２時間撹拌後、ＤＣＭで希釈し、３回水洗した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸し、４−（４−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．７０分。
【0305】
最終中間体をそれ以上精製せずにエタノール４ｍＬに溶解し、エチレンジアミン７２μＬ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１６時間撹拌下に還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、再び蒸発させた。最後に粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ９５／５）に供し、ジエチルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物８０ｍｇ（２段階で４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１６．１７６８，実測値３１６．１７６５。
【0306】
保護していない７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｘ）から出発して同一化合物を製造することができる。
【0307】
適切なボロン酸誘導体を試薬として利用した以外は同様にして以下の化合物を製造した。
【0308】
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝５．４９，２．７５，２．７５，１．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．３２−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【0309】
４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。
【0310】
１−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，３Ｈ）２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３０，６．００Ｈｚ，２Ｈ）４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ）６．１５−６．３３（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，３．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
【0311】
７−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｑ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，２Ｈ）６．３２（ｔ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【0312】
適切なボロン酸誘導体を利用し、５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0313】
５−ヨード−７−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。
【0314】
５−ヨード−７−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。
【0315】
５−ヨード−７−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８２（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．３８，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【0316】
５−ヨード−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８７−３．９１（ｍ，３Ｈ）６．６０−６．８３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【0317】
７−（フラン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７６（ｄ，Ｊ＝１９．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0318】
製造例５で利用したボロン酸誘導体は市販品であり、あるいは製造例６に従って製造することができる。
【0319】
［製造例６］
【0320】
【化20】
アルゴン雰囲気下で４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解した溶液にギ酸アンモニウム１５８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム８ｍｇを加えた。反応混合液を８時間還流後、同一量の反応物質と触媒を加え、懸濁液を更に４時間加熱した。次に混合液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水で分液した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、再び蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物６０ｍｇ（７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．７６−３．０１（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６６（ｔｔ，Ｊ＝１０．６９，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８−１９２５，実測値３１８．１９２２。
【0321】
同様に、以下の化合物を製造した。
【0322】
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３６，２．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，４．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．６５−４．７９（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１９．１２４１，実測値２１９．１２４７。
収率：１８％。
【0323】
４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｔｔ，Ｊ＝１０．８０，５．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【0324】
１−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。
【0325】
７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＩＩ），工程ｅ’）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｑｄ，Ｊ＝１２．３１，４．０９Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．５５−４．７１（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【0326】
［製造例７］
【0327】
【化21】
アルゴン雰囲気下で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン５００ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０３ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム３．８７ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をマイクロ波装置で１００℃に４時間加熱後、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、ブライン洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物４２０ｍｇ（３６％）を得た。
【0328】
この化合物は製造例５及び６を含む方法により製造することもできる。
【0329】
適切なメシル又はトシル誘導体を反応物質として利用し、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0330】
４−クロロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶ），工程ｅ）。収率５８％。
【0331】
適切なメシル酸又はトシル酸誘導体をアルキル化剤として利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0332】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（ＸＶ），工程ｅ）。
【0333】
４−クロロ−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶ），工程ｅ）。
【0334】
４−クロロ−７−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶ），工程ｅ）。
【0335】
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0336】
４−クロロ−５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【0337】
４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４８，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．２３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
収率３７％。
【0338】
４−クロロ−５−ヨード−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩ），工程ｅ）。
【0339】
［製造例８］
【0340】
【化22】
（製造例３に記載したように製造した）Ｎ’−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド２４２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４ｍＬに溶解した溶液に無水Ｋ２ＣＯ３ ２１１ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルブロミド２２９ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、［２−（４−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、それ以上精製せずに次工程で使用した。
【0341】
アルゴン雰囲気下で最終中間体（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、６０％ＮａＨ鉱油分散物１３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５分後に塩化アセチル９μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を混合液に加え、８時間撹拌下に維持した。次に水を滴下し、混合液をＤＣＭと水で分液した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、アセチル［２−（４−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。最終化合物を最後に無水ＤＣＭ５ｍＬに溶解し、ＴＦＡ２ｍＬを加えた。反応混合液を室温にて一晩撹拌し、蒸発乾涸した。残渣をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物を得た（３段階で２５％）。
【0342】
［製造例９］
【0343】
【化23】
３−アミノフェニルアセチレン１１３μＬ（１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ１５０μＬ（１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ４ｍＬに溶解した溶液に、塩化アセチル９３μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、ブライン洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物１５０ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０４（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６０．０７５７，実測値１６０．０７５５。
【0344】
同様に、以下の化合物を製造した。
【0345】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７６−０．８３（ｍ，４Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．６０，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８６．０９１４，実測値１８６．０９１４。
収率：７０％。
【0346】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１８（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２２．０９１４，実測値２２２．０９１０。
収率：９５％。
【0347】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．２０（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０ＮＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９０．０７８７，実測値２９０．０７８８。
収率：８５％。
【0348】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．２０（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０ＮＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９０．０７８７，実測値２９０．０７８９。
収率：９０％。
【0349】
３−クロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．１１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．２３，１．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｑ，Ｊ＝７．７２，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０ＮＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５６．０５２４，実測値２５６．０５２２。
収率：９０％。
【0350】
４−クロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１８（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０ＮＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５６．０５２４，実測値２５６．０５３１。
収率：８８％。
【0351】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−メチルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４０（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３６．１０７０，実測値２３６．１０７１。
収率：８５％。
【0352】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−メチルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３６．１０７０，実測値２３６．１０７３。
収率：８９％。
【0353】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−メトキシベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８４（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．６１，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５２．１０１９，実測値２５２．１０１５。
収率：９２％。
【0354】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−メトキシベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８４（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．９２−７．９８（ｍ，３Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５２．１０１９，実測値２５２．１０２４。
収率：８８％。
【0355】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．９７，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０ＮＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４０．０８１９，実測値２４０．０８１７。
収率：９４％。
【0356】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１８（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０ＮＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４０．０８１９，実測値２４０．０８２０。
収率：８４％。
【0357】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１９（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．３８，１．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９７，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．０７３７，実測値３０６．０７３９。
収率：８２％。
【0358】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物（ＩＩＩＡ），工程ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１７（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．６５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６６．０８１２，実測値２６６．０９１５。
収率：５０％。
【0359】
［製造例１０］
【0360】
【化24】
３−アミノフェニルアセチレン１５０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸２６１ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ４５２ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ０．２８ｍＬ（１．６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬに加えた混合液を室温にて３時間撹拌した。次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物２９８ｍｇ（７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７９（ｓ，２Ｈ）４．１５（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＮＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．０９４４，実測値３０４．０９４５。
【0361】
［製造例１１］
【0362】
【化25】
【0363】
方法１）３−エチニル−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）
３−エチニル安息香酸１４６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４ｍＬとＤＩＰＥＡ６６７μＬ（４ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＨＯＢＴ４０６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ ５７４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。室温にて１時間撹拌後に２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、最後に水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーション後に標記化合物８３ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）４．２５（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６０．０７５７，実測値１６０．０７５５。
【0364】
適切なアミン誘導体を利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0365】
３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６０．０７５７，実測値１６０．０７５５。
収率：５５％。
【0366】
３−エチニル−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．３１（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ）８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２２．０９１４，実測値２２２．０９１９。
収率：６８％。
【0367】
Ｎ−シクロプロピル−３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７１（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．３７，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８６．０９１４，実測値１８６．０９１６。
収率：４６％。
【0368】
Ｎ−シクロペンチル−３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−１．５９（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１４．１２２７，実測値２１４．１２３１。
収率：７０％。
【0369】
３−エチニル−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）４．０８（ｄｑ，Ｊ＝１３．９２，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８８．１０７０，実測値１８８．１０７０。
収率：６８％。
【0370】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７（ｓ，９Ｈ）４．２４（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０２．１２２７，実測値２０２．１２２９。
収率：６７％。
【0371】
（３−エチニルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物（ＩＩＩＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７６−１．９１（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２００．１０７０，実測値２００．１０７６。
収率：６０％。
【0372】
方法２）
【0373】
【化26】
３−エチニル安息香酸１００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した溶液に、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０１０）５３，４７０１−４７１９に記載されているように製造した）４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン１６４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ２４２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ０．１４ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。室温にて撹拌下に１５時間後に混合液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。次に有機相をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−７Ｎ ＮＨ３メタノール溶液９／１／０．０４）に供し、標記化合物１４９ｍｇを得た（６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．１９−２．４６（ｍ，１０Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ７ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２３８０，実測値５４８．２３９２。
【0374】
［製造例１２］
【0375】
【化27】
（３−ヨードフェニル）酢酸２００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬに溶解し、ＴＢＴＵ２４４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ’−エチルアミン１５０μＬ（０．８０ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）アニリン１７７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温に２時間維持した後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、２Ｎ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン混液でトリチュレーションし、濾過後に標記化合物２００ｍｇを白色固体として得た（６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
【0376】
２−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６７（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
【0377】
２−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，２Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【0378】
Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ）０．６４−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｔｑ，Ｊ＝７．３８，３．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）。
【0379】
Ｎ−シクロプロピル−５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．３７，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【0380】
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６４，４．８５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
【0381】
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
【0382】
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．５６（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７２（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．４２，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【0383】
Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−ヨードベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｔ，３Ｈ）２．１８−２．４６（ｍ，１０Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【0384】
Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｔ，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，１０Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【0385】
Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−（３−ヨードフェニル）アセトアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３ＯＦ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．１０６７，実測値５３２．１０５７。
収率８７％。
【0386】
３−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（化合物（ＩＸＢ），工程ｎ）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６９−０．７６（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【0387】
［製造例１３］
【0388】
【化28】
Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−（３−ヨードフェニル）アセトアミド２４１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解した溶液をアルゴン流下で３０分間脱気し、これにトリメチルシリルアセチレン０．１３ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅９ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６２ｍＬ（４．５４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド３２ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて２時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最後に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ９／１／０．０４）に供し、Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（式（ＸＸＩＸ）の化合物、工程ｏ）１９３ｍｇ（８５％）を粘稠油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２２−０．２３（ｍ，１０Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２７−２．３２（ｍ，３Ｈ）２．３０−２．４５（ｍ，５Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３ＯＦ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０２．２４９６，実測値５０２．２４８５。
【0389】
Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド１９３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液をアルゴン流下で１０分間脱気した。無水炭酸カリウム５６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて４５分間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物１５２ｍｇ（９２％）を油状物として得た（化合物ＩＩＩＣ，工程ｐ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ）２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．２１０１，実測値４３０．２０９６。
【0390】
適切な中間体を利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0391】
Ｎ−シクロプロピル−５−エチニル−２−メチルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0392】
Ｎ−シクロプロピル−３−エチニル−４−メチルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0393】
Ｎ−シクロプロピル−５−エチニル−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４９−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．２８，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＮＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０４．０８１９，実測値２０４．０８１９。
【0394】
Ｎ−シクロプロピル−３−エチニル−４−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｔｑ，Ｊ＝７．４４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＮＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０４．０８１９，実測値２０４．０８２０。
【0395】
Ｎ−シクロプロピル−３−エチニル−５−フルオロベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｑｔ，Ｊ＝７．４５，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２５，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＮＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０４．０８１９，実測値２０４．０８２６。
【0396】
Ｎ−シクロプロピル−４−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0397】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0398】
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−エチニルフェニル）アセトアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0399】
４−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−３−エチニルベンズアミド（化合物（ＩＩＩＣ），工程ｏ及びｐ）。
【0400】
［製造例１４］
【0401】
【化29】
３−アミノフェニルアセチレン１５０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン０．３ｍＬ（２．５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４ｍＬに溶解した溶液に、塩化ベンゼンスルホニル１３６μＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて３時間撹拌し、更に２，６−ルチジン０．３ｍＬを反応混合液に加えた。溶液を一晩撹拌し、６０℃に更に８時間加熱後、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和ａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで順次洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸し、標記化合物２３０ｍｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１７（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．０５８３，実測値２５８．０５７７。
【0402】
適切な塩化スルホニルを利用した以外は同一方法に従い、以下の中間体を製造した。
【0403】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物（ＩＩＩＤ），工程ｑ）。
【0404】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物（ＩＩＩＤ），工程ｑ）。
【0405】
［製造例１５］
【0406】
【化30】
塩化ｍ−ブロモスルホニル２００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、シクロプロピルアミン１５２μＬ（２．３４ｍｍｏｌ）を撹拌下に加えた。得られた溶液を室温に３時間維持した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、石油エーテルでトリチュレーション後に３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（式（ＩＸＤ）の化合物（化合物（ＩＸＤ）），工程ｒ）１４５ｍｇ（６７％）を得た。
【0407】
マイクロ波バイアル内で前記化合物を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ヨウ化第一銅２８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド８４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン８１μＬ、及びＴＥＡ７６３μＬを逐次加えた。溶媒をアルゴン流下で１０分間脱気し、混合液に６０℃で１時間マイクロ波を照射した。次に混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発乾涸した。残渣をＤＣＭに再溶解し、５％ＫＨＳＯ４で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、Ｎ−シクロプロピル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物（ＸＸＸ），工程ｏ）を得た。
【0408】
この中間体をメタノール１０ｍＬに溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３ ８８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温にて２時間撹拌した。
【0409】
溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、５％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物（化合物（ＩＩＩＥ），工程ｐ）を得た。
【0410】
適切なアミン誘導体を利用した以外は同一方法に従い、以下の中間体を製造した。
【0411】
３−エチニル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物（ＩＩＩＥ），工程ｒ，ｏ，ｐ）。
【0412】
３−エチニル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物（ＩＩＩＥ），工程ｒ，ｏ，ｐ）。
【0413】
［製造例１６］
【0414】
【化31】
５−ヨード−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン４５５ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、アルゴン流下で脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド５２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅２１ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２ｍＬ（１４．８９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン４２４μＬを逐次加えた。混合液を室温にて１．５時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。次に有機相をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１／１→７／３）後に、７−（プロパン−２−イル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物（ＸＸＸＩＩ），工程ｏ）４１９ｍｇを得た。
【0415】
この中間体４１５ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、アルゴン流下（１５ｍＬ）で脱気し、炭酸カリウム（１．０５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌した。
【0416】
次に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、５％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物（化合物（ＶＩＩＩ），工程ｐ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）４．２７（ｓ，１Ｈ）４．８４−４．９４（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【0417】
［製造例１７］
【0418】
【化32】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１３ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（４１７μＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。ジクロロエタン／酢酸エチル７／３を溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＶＩＩＩ），工程ｈ）７６１ｍｇ（７９％）を得た。
【0419】
アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）にリチウムジイソプロピルアミド（０．８３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を溶解した２Ｍ ＴＨＦ溶液に、最終中間体（４００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間滴下した。混合液をこれらの条件下に１時間維持した後、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、この間に更にヨウ化メチル０．２１ｍＬを加えた。４時間後に−１０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。次に生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、４−クロロ−６−メチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＸ），工程ｉ）を得た。
【0420】
この中間体（１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬとメタノール５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．５ｇを加えた。混合液を室温にて１時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、再び酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＸＩ），工程ｊ）２２３ｍｇを得た。
【0421】
この中間体（１．３７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３０８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１．５時間還流し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と塩化アンモニウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１，２−ジクロロエタン／酢酸エチル ６／４）に供し、４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＸＸＩＩ），工程ｄ）１１０ｍｇを得た。
【0422】
最終中間体（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）とヨードエタン（４７μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて２時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最後にジクロロメタン／酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−７−エチル−５−ヨード−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物（ＩＶ），工程ｅ）５１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【0423】
［実施例１］
【0424】
【化33】
【0425】
（製造例１に記載したように製造した）５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン６０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で無水ＤＭＦ４ｍＬに溶解した。ヨウ化第一銅１０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）、（製造例８に記載したように製造した）Ｎ−シクロプロピル−３−エチニルベンズアミド４８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド３４ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ３４６μＬを反応液に加えた。溶媒をアルゴン流下で１０分間脱気し、混合液に６０℃で３０分間マイクロ波を照射後、セライトパッドで濾過し、蒸発乾涸した。残渣をＤＣＭに溶解し、ブライン洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製し、標記化合物２３ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１３５０，実測値３１８．１３４６。
【0426】
適切なヨード中間体とアセチレン誘導体を利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0427】
【化34】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８９（ｓ，３Ｈ）６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６５．１０８４，実測値２６５．１０９３。
【0428】
３−［（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェノール（化合物（Ｖ），工程ａ）。
【0429】
【化35】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５４．１３５０，実測値３５４．１３５０。
収率：３６％。
【0430】
【化36】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２−２．０９（ｍ，３Ｈ）６．１５−６．７４（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９２．１１９３，実測値２９２．１１９１。
収率：２９％。
【0431】
【化37】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７７−０．８５（ｍ，４Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１３５０，実測値３１８．１３５２。
収率：２４％。
【0432】
【化38】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１４Ｎ５ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１２２３，実測値４２２．１２２３。
収率：１２％。
【0433】
【化39】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１４Ｎ５ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１２２３，実測値４２２．１２２１。
収率：１６％。
【0434】
【化40】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．４３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｔ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，３Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１４Ｎ５ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７２．１２５５，実測値３７２．１２５５。
収率：１１％。
【0435】
【化41】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．２１−６．８１（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１４Ｎ５ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７２．１２５５，実測値３７２．１２６３。
収率：２２％。
【0436】
【化42】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０２−１２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．０９６０，実測値３８８．０９５７。
収率：２０％。
【0437】
【化43】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．０９６０，実測値３８８．０９６１。
収率：２７％。
【0438】
【化44】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．１５０６，実測値３６８．１５１０。
収率：１５％。
【0439】
【化45】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０２−１０．４２（ｍ，１Ｈ）１１．７３−１２．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．１５０６，実測値３６８．１５１１。
収率：１８％。
【0440】
【化46】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８５（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）１１．４７−１２．３１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．１４５５，実測値３８４．１４５９。
収率：２５％。
【0441】
【化47】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８５（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．００−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．１７（ｓ，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．１４５５，実測値３８４．１４５２。
収率：２１％。
【0442】
【化48】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５８（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３８．１１７３，実測値４３８．１１６９。
収率：１７％。
【0443】
【化49】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．１４（ｓ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．１２４８，実測値３９８．１２４５。
収率：８％。
【0444】
【化50】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，３Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５４．１３５０，実測値３５４．１３５５。
収率：１２％。
【0445】
【化51】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）６．２４−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９２．１１９３，実測値２９２．１１９２。
収率：６７％。
【0446】
【化52】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１１．９２−１２．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７８．１０３７，実測値２７８．１０３７。
【0447】
【化53】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｓ，１０Ｈ）６．２２−６．８５（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．１６６３，実測値３３４．１６６７。
収率：１９％。
【0448】
【化54】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ，３Ｈ）４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４６．１６６３，実測値３４６．１６７５。
収率：９％。
【0449】
【化55】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８−１．９１（ｍ，５Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５−６．７３（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５０６，実測値３３２．１５１６。
収率：４３％。
【0450】
【化56】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，７Ｈ）４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２０．１５０６，実測値３２０．１５０２。
収率：２０％。
【0451】
【化57】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４４，３．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２６，８．４３，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７１，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９４，６．７３，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ）４．３４−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４４．２１８７，実測値４４４．２１７７。
収率：６７％。
【0452】
【化58】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７６（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．３７，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．２９−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．２２９６，実測値４６１．２２９５。
収率：５５％。
【0453】
【化59】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６４（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７６（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４５，３．９５Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．２４−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ５ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．１３８０，実測値４００．１３８１。
収率：７８％。
【0454】
【化60】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．３７，３．７５Ｈｚ，２Ｈ）４．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６０．１８１９，実測値３６０．１８１９。
収率：２２％。
【0455】
【化61】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．４３（ｍ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．５０，３．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｍ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，０Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．２７６５，実測値５１５．２７５８。
収率：３７％。
【0456】
【化62】
【0457】
【化63】
【0458】
【化64】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２７，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．０９（ｑｄ，Ｊ＝１２．２３，４．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，３．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．７１−４．８５（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0459】
【化65】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0460】
【化66】
【0461】
【化67】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５２−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．３８，３．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0462】
【化68】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９０．１０１９，実測値３９０．１０２７。
収率：４１％。
【0463】
【化69】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．０３（ｓ，３Ｈ）６．３０−６．７２（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．０８６３，実測値３２８．０８６２。
収率：２９％。
【0464】
【化70】
【0465】
【化71】
【0466】
【化72】
【0467】
【化73】
【0468】
【化74】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．１９−２．４６（ｍ，１０Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ７ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２３８０，実測値５４８．２３９２。
収率：２１％。
【0469】
【化75】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．９５−２．４７（ｍ，９Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，２Ｈ）６．１８−６．７６（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，１．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３０Ｎ７ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６２．２５３７，実測値５６２．２５３７。
収率：２２％。
【0470】
【化76】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．８０（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ，５Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１６Ｎ５ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３６．１３８０，実測値４３６．１３８０。
収率：２０％。
【0471】
【化77】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．５８（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７２（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．３７（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔｑ，Ｊ＝７．４４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９−６．７７（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５０６，実測値３３２．１５０３。
収率：６％。
【0472】
【化78】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｔｑ，Ｊ＝７．５１，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５０６，実測値３３２．１４９７。
収率：４％。
【0473】
【化79】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｔｑ，Ｊ＝７．４４，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0474】
【化80】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｔｑ，Ｊ＝７．３９，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１２５５，実測値３３６．１２５２。
収率：７％。
【0475】
【化81】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）０．７０（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ）６．４６−６．７０（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，２．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１２５５，実測値３３６．１２５６。
収率：２％。
【0476】
【化82】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．４９−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0477】
【化83】
【0478】
【化84】
【0479】
【化85】
【0480】
【化86】
【0481】
【化87】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６９−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４９，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｍ，Ｊ＝９．７１，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｍ，Ｊ＝９．２０，１．１７，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１２５５，実測値３３６．１２５５。
【0482】
【化88】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５２−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６９−０．７５（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｍ，Ｊ＝１７．００，９．５０，２．５０，１．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0483】
【化89】
【0484】
【化90】
【0485】
【化91】
【0486】
【化92】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６４（ｍ，２Ｈ）０．７０−０．７７（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ）４．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0487】
【化93】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５１−０．６０（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．８４（ｔｑ，Ｊ＝７．３７，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．９９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【0488】
【化94】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７６（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２６，４．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【0489】
【化95】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６４（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．７９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２３，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0490】
【化96】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４０，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）。
【0491】
【化97】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４８−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７７（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，２．６５，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６０−８．６２（ｍ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【0492】
【化98】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔｑ，Ｊ＝７．４５，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．０３−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）。
【0493】
【化99】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６４（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７５（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．５８−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【0494】
【化100】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７７（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．３２，３．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）６．４６−７．００（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）。
【0495】
【化101】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔｑ，Ｊ＝７．３８，３．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0496】
【化102】
【0497】
【化103】
【0498】
【化104】
【0499】
【化105】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７４（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７３，６．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７３−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0500】
【化106】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７７（ｍ，５Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．７３−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．７８（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0501】
【化107】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４２，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ）４．７０−４．８６（ｍ，２Ｈ）６．３６−７．００（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．０６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0502】
【化108】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５１−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７５（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．２６（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0503】
【化109】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，３Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．０６，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0504】
【化110】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７６（ｍ，２Ｈ）１．７７−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．４７（ｍ，５Ｈ）２．６５−２．９４（ｍ，３Ｈ）３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，６．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0505】
【化111】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．３５，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【0506】
【化112】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４２，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【0507】
【化113】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８２−３．００（ｍ，３Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0508】
【化114】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２６，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ，３Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０９，１．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0509】
【化115】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．９９，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0510】
【化116】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ）２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0511】
【化117】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７４（ｍ，２Ｈ）０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．２６（ｍ，３Ｈ）１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０２，７．４８，３．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0512】
【化118】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ）０．９７−１．１１（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９０，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）。
【0513】
【化119】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３２−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．５６−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｔｑ，Ｊ＝７．４１，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【0514】
【化120】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３８−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．４８−０．５４（ｍ，２Ｈ）０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．４２，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0515】
【化121】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６４（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７５（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．７８−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．２４（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0516】
【化122】
【0517】
【化123】
【0518】
【化124】
【0519】
【化125】
【0520】
【化126】
【0521】
【化127】
【0522】
【化128】
【0523】
【化129】
【0524】
【化130】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．２５（ｍ，３Ｈ）。
【0525】
【化131】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３７−０．４３（ｍ，２Ｈ）０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，７Ｈ）２．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．７１，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【0526】
【化132】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４６，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0527】
【化133】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ）５．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝１８．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0528】
［実施例２］
【0529】
【化134】
【0530】
５−エチニル−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン３７ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解し、アルゴン流下で３０分間脱気した。アルゴン雰囲気下でヨウ化第一銅２６ｍｇ（０．０１３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２４７μＬ、２−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド７５ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド６．５ｍｇ（０．００９２ｍｍｏｌ）を逐次加えた。混合液を室温にて２時間撹拌後、ＤＣＭで希釈し、５％希ＮＨ４ＯＨ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最後にヘキサン／酢酸エチル１／１→３／７→０／１を溶離液として残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物５０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７３（ｓ，２Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８４（ｍ，３Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
【0531】
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0532】
【化135】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２−１．４６（ｍ，６Ｈ）３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１３−８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【0533】
【化136】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９−１．４７（ｍ，６Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
【0534】
【化137】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．２８−２．３４（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．４７（ｍ，６Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【0535】
【化138】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）２．２８−２．３４（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．４８（ｍ，６Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．００，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）。
【0536】
【化139】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５１−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．７６（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．７７−２．９１（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．００，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【0537】
【化140】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．５０（ｍ，７Ｈ）２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．９１，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．７７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0538】
［実施例３］
【0539】
【化141】
【0540】
（実施例１に記載したように製造した）３−［（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェノール１０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）にジメチルアミノエチルアミン２ｍＬを加え、反応液を１００℃に１時間加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭでトリチュレーション後に標記化合物７ｍｇ（５９％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１３（ｓ，６Ｈ）３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．３８，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．１６６３，実測値３２２．１６７１。
【0541】
［実施例４］
【0542】
【化142】
【0543】
３−｛［４−クロロ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解した溶液をアルゴン流下で脱気し、これに炭酸セシウム８５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）及びアセトアミド１５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を逐次加えた。混合液をマイクロ波オーブンで１００℃に１時間加熱した。次に混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、ブライン洗浄した。シクロヘキサン／酢酸エチル１／１を溶離液として生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２０ｍｇを得た（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６４−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．２１（ｓ，１Ｈ）２．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．２９，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【0544】
［実施例５］
【0545】
【化143】
【0546】
密閉瓶内で（実施例１に記載したように製造した）３−（｛４−アミノ−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ５ｍＬに溶解した溶液に、ＴＦＡ２．５ｍＬを加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと１Ｎ水酸化ナトリウムで分液した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最後に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製し、標記化合物１２ｍｇ（２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５７−０．６１（ｍ，１Ｈ）０．６８−０．７３（ｍ，１Ｈ）２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｑ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６２．１６１２，実測値３６２．１６１７。
【0547】
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0548】
【化144】
【0549】
（実施例１に記載したように製造した）対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体から出発した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0550】
【化145】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．６５−０．７６（ｍ，２Ｈ）２．８６−３．０６（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６１．１７７２，実測値３６１．１７６７。
収率：２５％。
【0551】
【化146】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）１．１０−１．１８（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｍ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．２２４１，実測値４１５．２２２９。
収率：９１％。
【0552】
【化147】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．９７（ｍ，４Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｔｑ，Ｊ＝７．４３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0553】
［実施例６］
【0554】
【化148】
【0555】
（実施例２に記載したように製造した）３−｛［４−アミノ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解した溶液に氷酢酸１２μＬ、３７％ホルムアルデヒド水溶液６μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を逐次加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製し、標記化合物（１４ｍｇ，４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）１．１６−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｔ，Ｊ＝１０．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，３．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．２３９８，実測値４２９．２３８９。
【0556】
同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0557】
【化149】
【0558】
【化150】
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．７２（ｍ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．７８−３．０２（ｍ，３Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４１−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【0559】
カルボニル誘導体としてアセトンを利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0560】
【化151】
【0561】
シクロプロピルケトンの合成等価体として［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シランを利用した以外は同一方法に従い、以下の化合物を製造した。
【0562】
【化152】
【0563】
［実施例７］
【0564】
【化153】
【0565】
（実施例１に記載したように製造した）Ｎ−｛３−［（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンズアミド３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３ｍＬに溶解した溶液に無水炭酸カリウム２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル９μＬを加えた。反応混合液を室温にて４時間撹拌後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）により精製し、ジイソプロピルエーテルによるトリチュレーションと濾過後に標記化合物１０ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）６．３７−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．１５０６，実測値３６８．１５０６。