特許 6404309 置換チアゾリル酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6404309

(24)【登録日】2018年9月21日

(45)【発行日】2018年10月10日

(54)【発明の名称】置換チアゾリル酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/593 20060101AFI20181001BHJP

【ＦＩ】

   C07D277/593

【請求項の数】13

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2016-500718(P2016-500718)

(86)(22)【出願日】2014年3月6日

(65)【公表番号】特表2016-512257(P2016-512257A)

(43)【公表日】2016年4月25日

(86)【国際出願番号】US2014021080

(87)【国際公開番号】WO2014164187

(87)【国際公開日】20141009

【審査請求日】2016年12月12日

(31)【優先権主張番号】61/779,091

(32)【優先日】2013年3月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514190028

【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アンチバイオティクス アイピー， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ザン， ウェイジャン

(72)【発明者】

【氏名】トレーシー， マイケル アール．

(72)【発明者】

【氏名】リー， ジュニン

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０４−２２１３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０２−０００１７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０７９０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態であって；以下の特性：
（ａ）５．００±０．２０、１２．９２±０．２０、１５．００±０．２０、１６．９２±０．２０、２２．３６±０．２０、２３．３６±０．２０および２４．５４±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）１３９℃の溶融開始温度；または
（ｃ）（ｉ）単斜晶結晶系、（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に等しい単位格子寸法を含む２９３Ｋにおける結晶パラメータ
の少なくとも１つで特徴づけられる、結晶形態。

【請求項2】

５．００±０．２０、１２．９２±０．２０、１５．００±０．２０、１６．９２±０．２０、２２．３６±０．２０、２３．３６±０．２０および２４．５４±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンで特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

ピーク位置が、以下

【化1】

に示したピーク位置に従う粉末Ｘ線回折パターンでさらに特徴づけられる、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項4】

１３９℃の溶融開始温度で特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項5】

以下

【化2】

に従う示差走査熱量測定トレースでさらに特徴づけられる、請求項４に記載の結晶形態。

【請求項6】

（ｉ）単斜晶結晶系、（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に等しい単位格子寸法を含む２９３Ｋにおける結晶パラメータで特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項7】

（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を調製するためのプロセスであって：
（ａ）（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を塩素化剤と反応させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を形成する工程；および
（ｂ）（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、トリエチルアミンと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む、プロセス。

【請求項8】

前記塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミドである、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

工程（ａ）が、酢酸エチルを含む希釈剤中で実施される、請求項７に記載のプロセス。

【請求項10】

前記希釈剤が９０：１０ｖ／ｖの酢酸エチルおよびメタノールの混合物である、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

工程（ｂ）が、アセトニトリルを含む希釈剤中で実施される、請求項７に記載のプロセス。

【請求項12】

工程（ｂ）において、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、１．１から５．０モル当量のトリエチルアミンと接触させる、請求項７に記載のプロセス。

【請求項13】

（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する方法であって：
（ａ）メタノール中の（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の溶液を提供する工程；および
（ｂ）工程（ａ）からの前記溶液を酢酸イソプロピルと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための中間体として有用である、置換チアゾリル酢酸化合物のトリエチルアミン塩の新規な結晶形態に関する。この発明は、本結晶形態を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。

【背景技術】

【0002】

米国特許第６，９７４，７９７（Ｂ２）号は、式：

【化1】

の化合物を開示している。この化合物は、架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質の調製に使用される合成中間体である。この化合物は、残留スクシンイミドを除去するための抽出により精製することができる淡褐色の固体として記載されている（実施例Ａ、工程４；２９欄の０７から３７行目）。この化合物は、結晶性のものとして記載されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】米国特許第６，９７４，７９７号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

この中間体化合物は、架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するために有用であるが、結晶形態である中間体化合物を得ることが有利となるであろう。結晶性中間体は、結晶化プロセス中に不純物が典型的には除去される、または実質的に減少し、それにより中間体が改善された純度を有するようになるため、有利である。さらに、結晶性材料は、非結晶性材料と比較して改善された貯蔵安定性および良好な取扱特性を有することが多い。したがって、本結晶形態の架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するために有用な中間体を得ることが望ましいであろう。

【0005】

発明の要約
本発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を提供する。

【0006】

（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸は、式Ｉ：

【化2】

を有する化合物である。この化合物およびその結晶性トリエチルアミン塩は、架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための中間体として有用である。

【0007】

したがって、一態様において、本発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を提供し；本結晶形態は、いくつかの定義される特性の少なくとも１つで特徴づけられる。

【0008】

一実施形態において、本結晶形態は、５．００±０．２０、１２．９２±０．２０、１５．００±０．２０、１６．９２±０．２０、２２．３６±０．２０、２３．３６±０．２０および２４．５４±０．２０の２θ値における回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンで特徴づけられる。

【0009】

別の実施形態において、本結晶形態は、図１に実質的に従う粉末Ｘ線回折パターンでさらに特徴づけられる。

【0010】

別の実施形態において、本結晶形態は、約１３９℃の溶融開始温度で特徴づけられる。別の実施形態において、本結晶形態は、図２に実質的に従う示差走査熱量測定トレースでさらに特徴づけられる。

【0011】

別の実施形態において、本結晶形態は、（ｉ）単斜晶結晶系、（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に実質的に等しい単位格子寸法（単結晶Ｘ線結晶解析により判定されるとき）を含む２９３Ｋにおける結晶パラメータで特徴づけられる。

【0012】

別の態様において、本発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸（すなわち、式Ｉの化合物）またはその塩を対象とし、この化合物は、この発明の結晶性トリエチルアミン塩を調製するための中間体として、および架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための中間体としての両方で有用である。
別の態様において、本発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を調製するためのプロセスを提供する。一実施形態において、このプロセスは：
（ａ）（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を塩素化剤と反応させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を形成する工程；および
（ｂ）（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、トリエチルアミンと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む。

【0013】

別の態様において、この発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する方法を提供する。一実施形態において、この方法は：
（ａ）メタノール中の（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の溶液を提供する工程；および
（ｂ）工程（ａ）からの溶液を酢酸イソプロピルと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む。

【0014】

この発明の他の態様および実施形態は、本明細書に開示されている。

【図面の簡単な説明】

【0015】

本発明の様々な態様は、添付の図面を参照することにより例示される。

【0016】

【図1】図１は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

【0017】

【図2】図２は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

【0018】

【図3】図３は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。

【0019】

【図4】図４は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態の動的水分吸着（ＤＭＳ）トレースを示す。

【0020】

【図5】図５は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの、単結晶Ｘ線データから計算したＰＸＲＤパターンとの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

発明の詳細な説明
様々な態様および実施形態のうち、本発明は、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態、ならびに本結晶形態を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。

【0022】

この発明の結晶形態は、典型的には、式Ｉの化合物の１モル当量あたり、約０．９０から約１．１０モル当量のトリエチルアミンを含有し；式Ｉの化合物１モル当量あたり、約０．９５から約１．０５モル当量のトリエチルアミンを含む。特定の実施形態において、この発明のトリエチルアミン塩は、式Ｉの化合物１モル当量あたり、約１モル当量のトリエチルアミンを含有する。モル比は、慣用的な方法、例えば^１３Ｃ ＮＭＲ、単結晶Ｘ線結晶解析、元素分析、イオン分析またはＨＰＬＣを使用して決定される。

【0023】

この発明の結晶形態を調製するための方法は、実施例に示されている。典型的には、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、希釈剤中の過量のトリエチルアミンと接触させる。例えば、用いられるトリエチルアミンの量は、式Ｉの化合物１モルあたり、典型的には、約１．１から約５．０モル当量の範囲であり；約２．０から約４．０モル当量、例えば約４．０モル当量を含む。一般的に、この反応は、約−１０℃から約１０℃の範囲であり；約−５℃から約５℃、例えば約０℃を含む温度で実施される。この反応に適した希釈剤は、トリエチルアミン塩が限られた溶解度を有する希釈剤、例えばアセトニトリル、酢酸イソプロピルなどである。結晶性トリエチルアミン塩は、典型的には溶液からの沈殿物であり、慣用的な手段、例えば濾過により収集される。

【0024】

この発明の結晶性トリエチルアミン塩は、最初に、メタノール中の（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミンの溶液を形成し、次いで、このメタノール溶液と酢酸イソプロピルを接触させることによっても形成または再結晶化できる。典型的には、トリエチルアミン塩は、約２．５ｍＬ／ｇから約３．５ｍＬ／ｇのメタノール、例えば約３ｍＬ／ｇに溶解する。次いで、このメタノール溶液を酢酸イソプロピルに加えることにより、または酢酸イソプロピルをこのメタノール溶液に加えることにより、このメタノール溶液を酢酸イソプロピルと接触させる。一般的に、用いられる酢酸イソプロピルの量は、トリエチルアミン塩１ｇあたり約５ｍＬから約１５ｍＬの範囲であり、例えば約１０ｍＬ／ｇである。このプロセスは、典型的には、約−１０℃から約２５℃、例えば約０℃の温度で、約１から約２４時間、または結晶性トリエチルアミン塩が希釈物から実質的に沈殿するまで実施される。結晶性トリエチルアミン塩は、典型的には慣用的な手段、例えば濾過により収集される。驚くべきことに、メタノールの代わりにエタノールが使用される場合、濾過できない粘着性の材料が形成される。

【0025】

この発明で用いられるトリエチルアミンは、例として、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから市販されている。

【0026】

この発明に用いられる（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸は、実施例に記載されている手順を使用して、市販されている出発材料および試薬から容易に調製できる。

【0027】

例として、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸は、スキームＡ：

【化3】

に示されているように調製できる。

【0028】

スキームＡに示されているように、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（１）をアシル化して、３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）を形成する。この反応は、典型的には、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下にて、１を約０．９から約１．１モル当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより実施される。この反応は、一般的に、約０℃から約２０℃の範囲の温度で、約１から約６時間、または反応が実質的に完了するまで希釈剤中で実施される。一実施形態において、この反応は、２相希釈剤、例えばヘプタンおよび水の混合物中で実施される。反応生成物２は、慣用的な方法、例えば抽出、濾過、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離できる。

【0029】

次いで、化合物２を、２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチル（３）と反応させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸エチル（４）を形成する。この反応は、典型的には、塩基、例として炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの存在下にて、３を約１．１から約１．５モル当量の２と反応させることにより実施される。この反応は、一般的に、約１０℃から約４０℃の範囲、例えば３０℃の温度で、約６から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、希釈剤中で実施される。一実施形態において、希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であり、場合により水を含有する。反応生成物４は、慣用的な方法、例えば抽出、濾過、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離できる。

【0030】

一実施形態において、次の反応を実施する前に、化合物（４）を、例として、再結晶化により精製して、生成物から実質的にすべての残留臭化物アニオンを除去する。残留臭化物アニオンが（４）から除去されない場合、後続の塩素化反応中に、望ましくない臭素化生成物が発生する恐れがある。

【0031】

この反応に用いられる２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチル（３）は、例として、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ６３１０３から市販されている。必要に応じて、２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸の他のエステル、例えばメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルエステルなどもこの反応に用いることができる。

【0032】

次いで、化合物４を鹸化して、（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸（５）を形成する。この反応は、典型的には、４を約１．１から約１．３モル当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることにより実施される。反応は、一般的に、約１０℃から約４０℃の範囲の温度で、約２から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、希釈剤中で実施される。一実施形態において、希釈剤は、エタノールおよび水の混合物である。反応生成物５またはその塩は、慣用的な方法、例えば抽出、濾過、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離できる。

【0033】

次いで、化合物５またはその塩を、塩素化して、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸（式Ｉの化合物）を形成する。この反応は、典型的には、５を約１．１から約１．４モル当量の塩素化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロサッカリンなどと反応させることにより実施される。この反応は、一般的に、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で、約１から約６時間、または、反応が実質的に完了するまで希釈剤中で実施される。一実施形態において、希釈剤は、酢酸エチルであり、場合によりメタノールを含有する（例えば９０：１０ｖ／ｖの酢酸エチルおよびメタノールの混合物）。塩素化剤が反応混合物に可溶性ではない場合、反応混合物を、典型的には、激しく撹拌して反応剤に接触させる。一実施形態において、塩素化剤と５との反応を促進するために、必要量の半分の酢酸エチルを、メタノール中の５の溶液に加え、続いて、塩素化剤（例えばＮ−クロロスクシンイミド）、次いで、残りの量の酢酸エチルを加える。式Ｉの化合物は、慣用的な方法、例えば抽出、濾過、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離できる。

【実施例】

【0034】

以下の実施例は、この発明の様々な代表的実施形態および態様を例示するために提供され、特に示されない限り、この発明の範囲を限定することは意図されていない。

【0035】

以下の実施例に使用されるすべての試薬、出発材料および溶媒は、販売供給業者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、そうではないと示されない限り、さらに精製することなく使用した。希釈剤について以下の略語を使用する：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【0036】

そうではないと示されない限り、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ ＡＳ４００分光計で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較したｐｐｍのδ値として報告されている。結合定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で示され、多重度は以下の略語を使用して報告されている：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝判定されず。
（実施例１）
３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【0037】

１０℃または若干下回る温度で維持した水（１．１５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１０５ｇ、２．６２５ｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン（１．０３Ｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２９ｇ、１．０５ｍｏｌ）の溶液を加えた。ヘプタン（１２５ｍＬ）を用いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を含有するフラスコをすすぎ、すすいだ液を反応混合物に加えた。生じた混合物を、１０℃またはそれを若干下回る温度に冷却し、水（２５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（２５１ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度が約２０℃を下回るように維持する速度で滴加した。水（２０ｍＬ）を用いて、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩の溶液を含有するフラスコをすすぎ、すすいだ液を反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を徐々に室温（約２２℃）に温め、室温で約２時間、撹拌を続けた。撹拌を中断し、混合物を３０分間放置した。低部の水性層を有機層から分離し、廃棄した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を有機層に加え、生じた混合物を５分間撹拌した。混合物を３０分間放置し、低部の水性層を分離し、廃棄した。有機層を約３５０ｍＬの体積に濃縮し、この濃縮溶液を５℃に冷却し、５℃で４時間撹拌した。生じた沈殿物を、真空濾過により収集して、白色の結晶性固体として表題化合物（２１１ｇ、８４％収率）を得た。濾液を濃縮し、濃縮した溶液を、５℃に冷却し、５℃で４時間撹拌した。生じた追加の沈殿物を、真空濾過により収集して、追加量の表題化合物（１７ｇ、６．８％収率）を得た。

【数1】

（実施例２）
（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸エチルの調製

【0038】

２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチル（１３９．９ｇ、６５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９．０ｇ、８７７．５ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（１５７．２ｇ、１１３７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５５０ｍＬ）および水（２４．４ｍＬ）を加えた。生じた混合物を３０℃で約１１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２．３Ｌ）および水（１．７Ｌ）を加え、生じた混合物を５分間撹拌した。混合物を６０分間放置し、低層（水性層）を分離し、廃棄した。重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｗｔ．％、６００ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間撹拌した。混合物を６０分間放置し、低層（水性層）を分離し、廃棄した。塩化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ．％、６００ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間撹拌した。混合物を６０分間放置し、低層（水性層）を分離し、廃棄した。有機層を約６００ｍＬの体積に濃縮した。０℃で１時間、穏やかに撹拌しながら、濃縮物にヘキサン（２５０ｍＬ）を滴加して、沈殿物を形成した。沈殿物を真空濾過により収集して、オフホワイトの結晶性固体として表題化合物（２３２ｇ、９６％収率）を得た。

【数2】

【0039】

必要に応じて、生成物は再結晶化できる。いくつかのバッチからの原料（１．０ｋｇ、９１．２％純度）を酢酸エチル（２Ｌ）中に６０℃で溶解し、ヘプタン（１Ｌ）を徐々に加えた。生じた溶液を撹拌しながら１時間６０℃に加熱し、その間に沈殿物が形成された。次いで、混合物を室温に徐々に冷却した。乾燥窒素下で、沈殿物を真空濾過により収集し、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（１Ｌ、３：１）を用いて洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（７７０ｇ、９８．３％純度）を得た。
（実施例３）
（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸の調製

【0040】

無水エタノール（１．６３Ｌ）中の（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸エチル（２３２．０ｇ、６２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７４８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２９．９ｇ、７４７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた混合物を約８時間３５℃で加熱した。次いで、混合物を約−５℃に冷却し、混合物のｐＨが約６．０になるまで、トリフルオロ酢酸（約１０ｍＬ）を滴加した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、揮発性成分の大半を除去し、無水エタノール（５００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を再度濃縮して、共沸によって水を除去した。無水エタノール（５００ｍＬ）を加えることにより、この手順を再度繰り返し、続いて濃縮して、さらにいかなる単離も精製もすることなく、次の反応に使用する表題化合物を得た。
（実施例４）
（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の調製

【0041】

メタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸（約２１３ｇ、６２７ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸エチル（２．０Ｌ）を加えて、スラリーを形成した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１０８．０ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。水（２．５Ｌ）、塩化ナトリウム（５１４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（９３ｍＬ、１２５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１５分間撹拌した。混合物を１時間放置し、次いで、低部の水性層を分離し、廃棄した。有機層を真空下で約５００ｍＬの体積に濃縮した。アセトニトリル（１．０Ｌ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。再度アセトニトリル（１．０Ｌ）を加え、混合物を真空下で約６００ｍＬの体積に濃縮することにより、これを繰り返した。次いで、珪藻土（セライト）を通して混合物を濾過した。トリエチルアミン（３５０ｍＬ、２５０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、このとき沈殿物が形成された。沈殿物を真空濾過により収集し、アセトニトリル（１６５ｍＬ）を用いてすすぎ、室温で、真空下で乾燥させて、薄い褐色の結晶性固体として表題化合物（２２４ｇ、７９％収率）を得た。

【数3】

【0042】

メタノールの代わりにエタノールを使用する類似手順により、濾過できない粘着性の生成物が生じた。
（実施例５）
（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の再結晶化

【0043】

（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩（１００．０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸イソプロピル（３．０Ｌ）を滴加する。生じた混合物を０℃で一晩冷却し、次いで、乾燥窒素雰囲気下で、沈殿物を真空濾過により収集する。酢酸イソプロピル（６００ｍＬ；０℃に冷却したもの）を用いて沈殿物をすすぎ、次いで真空中で一晩乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を得る。
（実施例６）
粉末Ｘ線回折

【0044】

Ｔｈｅｒｍｏ ＡＲＬ Ｘ’ＴＲＡ Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った。Ｘ線源は４０ｋＶの出力電圧および４５ｍＡの電流を用いたＣｕ−Ｋα線（λ＝１．５４０５１Å）であった。試料における強度を最大化するように入射、発散および散乱スリットを配置したＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型で機器を動作させた。測定するために、少量の粉末（５〜２５ｍｇ）を穏やかに試料ホルダーに押し付けて、平坦な表面を形成し、Ｘ線曝露を施した。試料を、２°から４０°の２θにて２θ−２θモードで、０．０２°の工程サイズおよび各工程での１秒間の曝露に相当する走査速度で、走査した。データ獲得を、Ｔｈｅｒｍｏ ＡＲＬ測定ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ１．２．０．０）によって制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ７．５．１）により分析した。

【0045】

代表的な未処理ＰＸＲＤパターンを図１に示す。観察したＰＸＲＤ２シータピーク位置およびｄ−面間隔を表１に示す（約１０％またはそれより大きな相対ピーク高さ（Ｈ％）を有するピークのみを列挙する）。データに関して、当業者は、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型は優先配向を起こしやすく、回折ピークの相対強度は、球形粒子の理想的分布から、または単結晶データよりシミュレーションした回折パターンから得られる真の相対強度を表さない可能性があり得ることを認識する。広範な優先配向のため、いくつかのピークが、いくつかの回折パターンに見られない可能性もあり得る。

【表1】

（実施例７）
示差走査熱量測定

【0046】

Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｔ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ−１００モジュールを使用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを使用してデータを収集し、分析した。結晶性（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩（約２ｍｇ）の試料を、正確に秤量し、蓋付きアルミニウムパン中に入れた。周囲温度からおよそ２５０℃までの１０℃／分の直線加熱勾配を使用して試料を評価した。使用中、ＤＳＣセルは乾燥窒素でパージした。代表的なＤＳＣトレースを図２に示す。

【0047】

ＤＳＣトレースは、本結晶形態が約１３９℃で溶融を開始したことを示す；しかし、分解発熱が溶融吸熱と重なったため、ピーク溶融温度は判定できなかった。表面に吸着された溶媒または水の消失に相当し得る、約１０℃から約６０℃の範囲の浅い吸熱がある。加えて、溶融に続いて著しい分解吸熱が生じた。
（実施例８）
熱重量分析

【0048】

高分解能を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ−５００モジュールを使用して、熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを使用してデータを収集し、分析した。結晶性（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩（約１０ｍｇ）の試料を白金パンに置き、周囲温度から３００℃までの高分解加熱速度で走査した。バランスおよび炉チャンバは、使用中、窒素流でパージした。代表的なＴＧＡトレースを図３に示す。

【0049】

ＴＧＡトレースは、２０℃から１２０℃の温度範囲で無視できるほどの重量減少（０．２５％未満）が生じたことを示し、試料が本質的に無水であり、溶媒和物ではなかったことを示す。１２０℃超で、試料の重量の約５０％が消失したが、これは、トリエチルアミンの溶融後の蒸発および試料の分解のためである可能性が高い。
（実施例９）
動的水分吸着の評価

【0050】

ＶＴＩ大気微量天秤であるＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ Ｃｏｒｐ．、Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ３３０１６）を使用して、動的水分吸着（ＤＭＳ）の評価（水分収着−脱着プロファイルとしても公知である）を行った。結晶性（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩（約１０ｍｇ）の試料を使用し、分析の開始時に湿度を周囲値に設定した。典型的なＤＭＳ分析は、３つの走査からなっていた：５％ＲＨ／段階の走査速度で、周囲湿度から５％相対湿度（ＲＨ）、５％ＲＨから９０％ＲＨ、９０％ＲＨから５％ＲＨ。試料の質量が連続した５点について０．０１％以内に安定していた場合、質量を２分ごとに測定し、ＲＨを次の値（＋／−５％ＲＨ）に変化させた。代表的なＤＭＳトレースを図４に示す。

【0051】

このＤＭＳトレースは、本結晶形態の最初の乾燥により、０．５６重量％のごくわずかな水分の消失が生成されたことを示す。本結晶形態は、５％ＲＨから６０％ＲＨの湿度範囲で、ごくわずかな重量の増加（水分吸着）を有し、次いで６０％ＲＨから９０％ＲＨの湿度範囲で約５．５６％の重量増加を有した。可逆的水分吸着／脱着プロファイルにより、本結晶形態は許容できる吸湿性を有し、ヒステリシスを示さないことが実証されている。
（実施例１０）
単結晶Ｘ線分析

【0052】

Ｍｏ Ｋα線を使用してＯｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ Ｌｑｕｉｄ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｏｌｅｒを備えたＮｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ−ＣＣＤ回折計で、単結晶測定を行った。２９３Ｋおよび１２０Ｋにおけるデータを収集した；以下に示す単位格子パラメータは、２９３Ｋにおけるデータから得ている。構造は、この温度範囲で同一のままであった。それぞれ、１２０Ｋにおいてθ＝２６°まで（１４３７０個の反射）および２９３Ｋにおいてθ＝２０°まで（２１４８個の反射）、全範囲にわたるデータを収集した。ＨＫＬ Ｓｃａｌｅｐａｃｋを使用して、データ整理を行い、１から２６°のθ範囲内の、７４４６個の反射からＤｅｎｚｏおよびＳｃａｌｅｐａｋを使用して格子パラメータを得た。ＳＨＥＬＸＳ−９７による直接法を使用して構造を解いた。ＳＨＥＬＸＬ９７を使用して、最小二乗法によるフルマトリックスの精密化により構造を精密化した。Ｃ−原子とつながるすべてのＨ−原子は形状から実行（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔ）され、精密化せず、他のＨ−原子は、差Ｆｏｕｒｉｅｒマップ上で見つけ出し、等方的に精密化した。

【0053】

以下の単位格子パラメータ：
（ｉ）単斜晶結晶系、
（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに
（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に実質的に等しい単位格子寸法
を２９３Ｋにおいて判定した。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態であって；以下の特性：
（ａ）５．００±０．２０、１２．９２±０．２０、１５．００±０．２０、１６．９２±０．２０、２２．３６±０．２０、２３．３６±０．２０および２４．５４±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）約１３９℃の溶融開始温度；または
（ｃ）（ｉ）単斜晶結晶系、（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に実質的に等しい単位格子寸法を含む２９３Ｋにおける結晶パラメータ
の少なくとも１つで特徴づけられる、結晶形態。
（項２）
５．００±０．２０、１２．９２±０．２０、１５．００±０．２０、１６．９２±０．２０、２２．３６±０．２０、２３．３６±０．２０および２４．５４±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンで特徴づけられる、上記項１に記載の結晶形態。
（項３）
ピーク位置が図１に示したピーク位置に実質的に従う粉末Ｘ線回折パターンでさらに特徴づけられる、上記項２に記載の結晶形態。
（項４）
約１３９℃の溶融開始温度で特徴づけられる、上記項１に記載の結晶形態。
（項５）
図２に実質的に従う示差走査熱量測定トレースでさらに特徴づけられる、上記項４に記載の結晶形態。
（項６）
（ｉ）単斜晶結晶系、（ｉｉ）Ｐ２_１／ｃ空間群、ならびに（ｉｉｉ）ａ＝８．５８７（４）Å、ｂ＝３５．５９４（１２）Å、ｃ＝８．３０８（３）Åおよびβ＝１００．６３（４）°に実質的に等しい単位格子寸法を含む２９３Ｋにおける結晶パラメータで特徴づけられる、上記項１に記載の結晶形態。
（項７）
式Ｉ：

【化4】

を有する（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩。
（項８）
（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を調製するためのプロセスであって：
（ａ）（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を塩素化剤と反応させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を形成する工程；および
（ｂ）（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、トリエチルアミンと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む、プロセス。
（項９）
前記塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミドである、上記項８に記載のプロセス。
（項１０）
工程（ａ）が、酢酸エチルを含む希釈剤中で実施される、上記項８に記載のプロセス。
（項１１）
前記希釈剤が９０：１０ｖ／ｖの酢酸エチルおよびメタノールの混合物である、上記項１０に記載のプロセス。
（項１２）
工程（ｂ）が、アセトニトリルを含む希釈剤中で実施される、上記項８に記載のプロセス。
（項１３）
工程（ｂ）において、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸またはその塩を、約１．１から約５．０モル当量のトリエチルアミンと接触させる、上記項８に記載のプロセス。
（項１４）
（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する方法であって：
（ａ）メタノール中の（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の溶液を提供する工程；および
（ｂ）工程（ａ）からの前記溶液を酢酸イソプロピルと接触させて、（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態を形成する工程
を含む、方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】