特許 6405312 眼科用のキノン系一酸化窒素供与化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6405312

(24)【登録日】2018年9月21日

(45)【発行日】2018年10月17日

(54)【発明の名称】眼科用のキノン系一酸化窒素供与化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/21 20060101AFI20181004BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20181004BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181004BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/21

   A61P27/06

   A61P27/02

   A61K45/00

【請求項の数】22

【全頁数】87

(21)【出願番号】特願2015-537198(P2015-537198)

(86)(22)【出願日】2013年10月10日

(65)【公表番号】特表2015-536310(P2015-536310A)

(43)【公表日】2015年12月21日

(86)【国際出願番号】EP2013071148

(87)【国際公開番号】WO2014063923

(87)【国際公開日】20140501

【審査請求日】2016年9月21日

(31)【優先権主張番号】12189549.4

(32)【優先日】2012年10月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】515019489

【氏名又は名称】ニコックス サイエンス アイルランド

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】オンジーニ、 エンニーオ

(72)【発明者】

【氏名】アルミランティフ、 ニコレッタ

(72)【発明者】

【氏名】ストローニ、 ラウラ

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０２２４６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５３１４０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６１５８１９４（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２００７−５１８７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／００４９９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／００７８１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０９−５０７６７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３１５７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３９０８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０７７７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許出願公開第０２３４９３８５（ＧＢ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron Letters，２００２年，43(45)，p.8153-7

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用：

【化1-1】

（式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。）。

【請求項2】

高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用：

【化4】

式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【請求項3】

高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、または高眼圧症の治療用の眼科用組成物の調製における、眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体としての、下記式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用：

【化8】

式中、
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である。
但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【請求項4】

ｐが０である
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項5】

ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項6】

ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項7】

ｐが０である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項8】

ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項9】

ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項10】

ｐが０である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項11】

ｐが１であり、
ＸがＯ又はＳである
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項12】

ｐが１であり、
Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２であり、
ｍが０である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項13】

前記式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物が、下記化合物からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【化13-1】

【化13-2】

【化13-3】

【請求項14】

前記式（Ｉｂ）の化合物は、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項15】

前記式（Ｉｂ）の化合物は、２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））である
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項16】

前記式（Ｉｆ）の化合物は、３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））である
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉｆ）の化合物またはその立体異性体の使用。

【請求項17】

前記眼科用組成物は、
αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数の付加的な活性成分をさらに含む
ことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項18】

前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するために製剤化される
ことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項19】

眼内圧を低下させる活性を有する一酸化窒素供与体として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載されている式（Ｉｂ）または式（Ｉｆ）の化合物と、
少なくとも１種の眼科的に許容される成分および／または眼科的に許容される媒体と、を含む眼科用組成物。

【請求項20】

前記眼科用組成物は、
αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数の付加的な活性成分をさらに含む
ことを特徴とする、請求項１９に記載の眼科用組成物。

【請求項21】

前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するために製剤化されている
ことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の眼科用組成物。

【請求項22】

前記眼科用組成物は、局所、眼周囲、又は眼内に投与するための点眼薬の剤形に製剤化されている
ことを特徴とする、請求項２１に記載の眼科用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防に用いるための式（Ｉ）の一酸化窒素供与体化合物に関する。

【0002】

本発明はまた、緑内障及び高眼圧症の治療及び／又は予防に用いるための式（Ｉ）の一酸化窒素供与体化合物並びに１つ又は複数のさらなる有効成分を含む組合せに関する。

【背景技術】

【0003】

正常眼圧性及び高眼圧性の緑内障を含む緑内障は、治療しなければ、全盲に帰するおそれがあるポイントまでの視神経への不可逆的損傷に起因する進行性の視野喪失により特徴付けられる眼の疾患である。眼内の液（眼房水）の生成及び排出の不均衡により、眼圧が不健全なレベルにまで上昇すると、高眼圧性緑内障が生ずる。

【0004】

反対に、正常眼圧性緑内障は、眼内圧が適度に低レベルに保たれているにもかかわらず生ずる。

【0005】

原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の一形態では、視野の喪失は、疾患にかかった眼における眼内圧の継続的な増加と関連する。さらに、視野喪失を伴わない眼内圧の上昇は、このＰＯＡＧの形態の初期段階を示唆するものと考えられる。

【0006】

正常眼圧性緑内障は、典型的な視神経乳頭変化、網膜神経線維層欠損、及び特徴的な視野欠損に帰着する慢性進行性の視神経症である。さらに、隔角は開放しており、またＩＯＰ値は統計的正常範囲内（２２ｍｍＨｇ未満）である（Ｌｅｅら、１９９８年；レビュー用として、Ｈｏｙｎｇ及びＫｉｔａｚａｗａ、２００２年を参照）。ＩＯＰを低下させることにより、正常眼圧性緑内障を治療すれば、緑内障の進行を遅らせることができるという証拠が存在する。ＩＯＰを少なくとも３０％削減することが、この疾患において好ましい変化を誘発するのに必要である。

【0007】

これらの主要な二種類の緑内障とは別に、その他の病理が、ＩＯＰの上昇、すなわちぶどう膜炎後緑内障及びステロイド誘発性緑内障を含む続発性緑内障をもたらしうる。緑内障の先行技術治療法は、眼内における眼房水の生成を削減する、又は液排出を増加させるいずれかの薬物、例えばβ−遮断薬、α−作動薬、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、又はプロスタグランジン類似体等を投与することによって眼内圧を低下させることにある。

【0008】

いくつかの副作用は、緑内障を治療するのに従来から用いられている薬物と関連する。

【0009】

局所的β−遮断薬は、重篤な肺の副作用、鬱、疲労、意識障害、性交不能、脱毛、心不全、及び徐脈を呈する。

【0010】

局所的α−作動薬は、アレルギー性反応又は毒性反応の発生率がかなり高い；局所的コリン作動薬（縮瞳薬）は、視力上の副作用を引き起こすおそれがある。

【0011】

経口炭酸脱水酵素阻害剤と関連した副作用として、疲労、無食欲、鬱、知覚異常、及び血清電解質異常が挙げられる（「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ」、第１７版、Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ及びＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編集、セクション８、チャプター１００）。

【0012】

最後に、緑内障の治療で用いられる局所的プロスタグランジン類似体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、及びウノプロストン）は、眼球の副作用、例えば虹彩の色素沈着亢進、眼球の炎症、結膜充血、虹彩炎、ぶどう膜炎、及び網膜黄斑浮腫等を生成し得る（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第３３版、１４４５頁）。

【0013】

網膜黄斑の疾患、例えば加齢性の黄斑変性及び糖尿病性網膜黄斑浮腫等は、失明の主要原因である。網膜黄斑の疾患を治療するために現在用いられる薬物は、トリアムシノロンアセトニド又はフルオシノロン等のステロイド系抗炎症薬である。しかし硝子体中へのトリアムシノロン注射は、眼内圧上昇を含む多くの眼の合併症と関連する。

【0014】

眼内圧の上昇は、経扁平部硝子体切除術、網膜硝子体手術、網膜剥離手術、汎網膜光凝固等の眼の手術後の一般的な術後合併症である。

【0015】

眼内において、一酸化窒素（ＮＯ）は、ある種の生理学的プロセス、例えば眼房水動力学、血管緊張、網膜神経伝達、アポトーシスによる網膜神経節細胞死、光伝達、及び眼球免疫応答の制御において重要な役割を有する一方、ＮＯが過剰に生成すると、いくつかの眼の疾患に関係することが公知である。

【0016】

米国特許第４，５９０，２０７号(特許文献１)は、高眼内圧症及び緑内障を治療及び／又は予防するための有効成分として一硝酸イソソルビドを含有する眼病用の溶液について開示している。米国特許出願第２００２／０１６８４２４号は、ミノキシジル、ニトログリセリン、Ｌ−アルギニン、二硝酸イソソルビド、又はニトロプルシドのようなニトロ血管拡張剤等の一酸化窒素（ＮＯ）供与体と、緑内障又は高眼圧症を治療するための、クエン酸シルデナフィル等のサイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤との混合物の使用について開示している。当該開示の組合せは、全身性の血管弛緩、視神経への血流増強、線維柱帯、シュレム管、及びぶどう膜強膜流出チャンネル組織の拡張、眼房水排出の増強、したがって哺乳動物の眼における眼内圧（ＩＯＰ）の低下を促進する。

【0017】

有機硝酸塩は、心臓疾患の治療で１世紀を超えて用いられてきたが、しかし治療で用いられる古典的な有機硝酸塩、例えば三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、又はイソソルビド５−モノニトレート等は、耐性が生じ、投与を反復するとその活性を失うことが公知である。これまでの治療レベルに対する血管感受性の低下を反映して薬物血漿濃度を高めても、硝酸塩に対する耐性が発現する。この耐性発現は、投与スケジュールに硝酸塩が存在しない期間を設けることにより防止又は削減可能である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】米国特許第４５９０２０７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

したがって、本発明の根底にある技術的問題は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症の治療及び／又は予防で用いる有効な治療薬を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0020】

驚くべきことに、本発明の一酸化窒素供与体は、眼内圧を低下させ、また当技術分野で記載されている一酸化窒素供与体の耐性よりも有意に少ない耐性を発現することが、今回判明した。

【0021】

また驚くべきことに、本発明の一酸化窒素供与体は、一酸化窒素の送達と相乗的に働き、線維柱帯を経由する眼房水流出の制御、細胞の修復及び保護を促進する、追加の有益な抗炎症特性及び抗酸化特性を有することも判明した。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物

【0023】

【化1】

【0024】

またはその立体異性体に関する。ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
Ｑは以下の群：

【0025】

【化2】

【0026】

から選択され、ここで、
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【0027】

本発明の一実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：

【0028】

【化3】

【0029】

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【0030】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：

【0031】

【化4】

【0032】

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。

【0033】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉａ）を有する：

【0034】

【化5】

【0035】

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ_１とＲ_３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ_２は、Ｈまたはメチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏである。

【0036】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：

【0037】

【化6】

【0038】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【0039】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：

【0040】

【化7】

【0041】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。

【0042】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：

【0043】

【化8】

【0044】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。

【0045】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：

【0046】

【化9】

【0047】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【0048】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：

【0049】

【化10】

【0050】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。

【0051】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：

【0052】

【化11】

【0053】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。

【0054】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）を有する：

【0055】

【化12】

【0056】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。

【0057】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｆ）を有する：

【0058】

【化13】

【0059】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくは、ｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ_２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である時、ｍは０である。

【0060】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）を有する：

【0061】

【化14】

【0062】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数である。

【0063】

本発明の別の実施形態において、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体は、式（Ｉｉ）、（Ｉｌ）又は（Ｉｍ）を有する：

【0064】

【化15】

【0065】

ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数である。

【0066】

本発明の別の実施形態は、下記群から選択される、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0067】

【化16】

【0068】

【化17】

【0069】

【化18】

【0070】

【化19】

【0071】

【化20】

【0072】

さらに本発明は、加齢性の黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ぶどう膜炎の治療及び／又は予防で用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0073】

本発明の別の実施形態は、眼窩浮腫、術後合併症、眼内炎症、瞳孔ブロック、又は突発性原因に起因する高眼内圧を治療するための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0074】

本発明はまた、αアドレナリン作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される１つ又は複数のさらなる有効成分と併用される、式（Ｉ）の一酸化窒素供与体を含む組成物に関する。
適するαアドレナリン作動薬の例は、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである。
適するβ遮断薬の例は、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである。
適する炭酸脱水酵素阻害剤の例は、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである。
適するプロスタグランジン類似体の例は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、及びタフルプロストである。
非ステロイド系抗炎症薬の例は、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである。
ステロイド系抗炎症薬の例は、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、プレドニゾロンである。

【0075】

本発明の別の実施形態は、高眼圧性緑内障、正常眼圧性緑内障、続発性緑内障、及び高眼圧症の治療及び／又は予防で用いるための上記報告の組成物である。

【0076】

本発明の別の実施形態は、続発性緑内障、加齢性の黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ぶどう膜炎の治療及び／又は予防で用いるための上記報告の組成物である。

【0077】

本発明の別の実施形態は、眼窩浮腫、術後合併症、眼内炎症、瞳孔ブロック、又は突発性原因に起因する高眼内圧の治療で用いるための上記報告の組成物である。

【0078】

本発明の別の実施形態は、少なくとも式（Ｉ）の一酸化窒素供与体、並びに少なくとも眼科的に許容される成分及び／又は眼科的に許容される媒体を含む、眼周囲又は眼内に局所投与するための医薬製剤を提供する。

【0079】

本発明の別の実施形態は、少なくとも式（Ｉ）の一酸化窒素供与体、αアドレナリン作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬からなる群より選択される１つ又は複数のさらなる有効成分、並びに少なくとも眼科的に許容される成分及び／又は眼科的に許容される媒体を含む、眼周囲又は眼内に局所投与するための医薬製剤を提供する。

【0080】

本発明の化合物及び組成物の好ましい投与経路は、局所又は硝子体中である。本発明の化合物及び組成物は、局所用途の溶液、懸濁物、又はエマルジョン(分散物)として投与可能である。

【0081】

また、現発明で用いるための化合物は、眼周囲への投与を経由して投与することも可能であり、眼周囲に投与するために、溶液又は懸濁物の状態で処方され得る。眼周囲への投与に有用な製剤は、一般的に眼周囲注射製剤又は外科用灌流液である。眼周囲への投与とは、眼近傍の組織への投与、例えば眼球を囲む及び眼窩内の組織又は空間への投与等を意味する。眼周囲への投与は、注射、付着、又は任意のその他の留置方式により実施可能である。

【0082】

本発明の化合物及び組成物は、眼内投与用の溶液又は懸濁物の状態で処方され得る。眼内投与に有用な組成物は、一般的に眼内注射組成物又は外科用灌流液である。

【0083】

「眼科的に許容される」成分とは、意図した濃度及び意図した使用時間において、何らかの顕著な眼の損傷又は眼の不快感を引き起こさない成分を意味する。可溶化剤及び安定剤は、非反応性であるべきである。「眼科的に許容される媒体」とは、化合物と非反応性で、患者への投与に適する任意の物質又は物質の組合せを意味する。

【0084】

本発明の一酸化窒素供与体は、本明細書で検討される眼周囲又は眼内用の局所的製剤中に、約０．００１から約１０．０％重量／容積の量で一般的に含有される。好ましい濃度は、約０．１から約５．０％ｗ／ｖの範囲である。

【0085】

実施した試験から、式（Ｉ）の化合物は、一硝酸イソソルビドの活性に匹敵する血管拡張活性を示すことが実証された。さらに、式（Ｉ）の化合物は、一硝酸イソソルビドで認められる場合と比較して、その耐性及び／又は副作用につき大幅に少ない耐性及び／又は副作用を示す。

【0086】

式（Ｉ）の化合物は、下記に報告の一般的合成法及び例に従って合成可能である：
１．式（Ｉ）

【0087】

【化21】

【0088】

〔ここで、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基

【0089】

【化22】

【0090】

（ここで、ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、化合物（Ｖ）をニトロ化することによって合成することができる。

【0091】

【化23】

【0092】

（ここで、Ｙはハロゲン原子であるか、またはＹは−ＯＨである。）
Ｙがハロゲン原子であるとき、ニトロ化剤は、例えば、文献で知られているように、アセトニトリル中のＡｇＮＯ_３であってもよい、
ＹがＯＨである場合、化合物（Ｖ）は、例えば、ピリジン、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下で、ニトロ化剤として、無水酢酸とＨＮＯ_３の混合物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と硝酸テトラアルキルアンモニウムの混合物を用いてニトロ化することができる。あるいは、ヒドロキシル基は、はじめに対応するメシル基又はトシル基又はトリフラート基に変換され、次いで、公知の方法で硝酸テトラアルキルアンモニウムと硝酸ナトリウムなどの適当なニトロ化剤を用いてニトロ化される。

【0093】

式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記定義である）は文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法で製造される。

【0094】

１．１ あるいは、式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基

【0095】

【化24】

【0096】

（ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ_１及びＲ_３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に記載されるように、下記化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）のカルボン酸 ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２ＯＮＯ_２を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ_３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。

【0097】

【化25】

【0098】

化合物（ＶＩＩ）は、文献公知であるか、又はそれらは、公知の反応による、相当する式（ＶＩＩａ） ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２ＯＨのヒドロキシ酸又は式（ＶＩＩｂ） ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_２−Ｈａｌのハロゲン酸のニトロ化反応によって得ることができる。化合物（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）は、市販されているか、または公知の方法から製造される。

【0099】

Ｒ_２がＨ又はメチル基であり、Ｒ_１及びＲ_３がメトキシ又はＲ_１及びＲ_３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成している化合物（ＶＩ）は市販されている。

【0100】

Ｒ_１とＲ_２及びＲ_３がメチル基である化合物（ＶＩ）は文献公知であり、そして、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441の例２を参照されたい）。

【0101】

Ｒ_２がメチル基であり、Ｒ_１及びＲ_３が異なってメチル基であるかメトキシ基である化合物（ＶＩ）は、文献公知であり、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照されたい）。

【0102】

２．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基

【0103】

【化26】

【0104】

（ｐが１であり、ＸがＯである）を示す〕は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、化合物（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ） Ｈａｌ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＮＯ_２のハロゲン−アルキル−ニトレートと、以下のスキーム

【0105】

【化27】

【0106】

に示すように、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで合成できる。

【0107】

［Ｙが−ＯＨである化合物（Ｖ）に関して上述したように、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる］。

【0108】

２．１ あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により製造することができる：

【0109】

【化28】

【0110】

化合物（Ｉ）は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ＰＧがジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルまたは他のシリル誘導体基、トリチル基又はベンジル基などのヒドロキシル保護基である式（Ｘ）の保護されたハロゲン−アルキル−アルコールとを、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで製造することができる。得られたキノン誘導体（ＸＩ）は、文献公知の方法で脱保護し、ニトロ化によって、式（Ｉ）の化合物に変換される。

【0111】

一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載される方法から製造される。

【0112】

３．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基

【0113】

【化29】

【0114】

（ｍが０であり、ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ_２である）を示す〕は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ_１及びＲ_３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に単純カルボン酸について記載されるように、化合物（ＶＩ）を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ_３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。

【0115】

【化30】

【0116】

化合物（ＸＶ）は、文献公知であるか、またそれらは、例えば、直接Ｉ_２とＡｇＮＯ_３でニトロ化するなどの公知の反応によって、式（ＸＶＩ） ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ_２の相当する不飽和酸のニトロ化反応により、又ははじめに式（ＸＶＩ）の不飽和酸をジオール（ＸＶＩＩ） ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨに変換し、次いで、ＨＮＯ_３と無水酢酸でニトロ化することによって製造することができる。

【0117】

４．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基

【0118】

【化31】

【0119】

（ｐが１であり、ＸがＳである）〕は、以下のスキーム

【0120】

【化32】

【0121】

（ここで、Ｚはハロゲン原子又は−Ｏ−メシル基又は−Ｏ−トシル基であり、ＰＧ１は、例えば、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基または他のシリル誘導体基又はトリチル基のようなヒドロキシル保護基である。）に示すように製造することができる。

【0122】

化合物（Ｉ）は、Ｙの意味に応じた公知の方法で、化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）のチオール化合物とを反応させることによって製造できる。得られたキノン誘導体（ＸＩＶ）は、式（Ｉ）の化合物に既知の脱保護／ニトロ化法により変換される。

【0123】

化合物（ＸＩＩ）は、文献公知であるか、文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法から製造される。

【0124】

５．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩＩ）

【0125】

【化33】

【0126】

である〕の化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。

【0127】

【化34】

【0128】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｎが上記のように定義され、ＰＧ_２は、メチル基又は−ｂｏｃ基などの酸素保護基である。

【0129】

化合物（ＸＶＩＩＩ）は、まず、文献（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照）に記載されているように、例えば、ＮａＢＨ_４か亜ジチオン酸塩を用いてフェノール類に還元される。化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシル基は保護され、次いでＰＣＣまたは他の適切なアルコール酸化試薬でアルデヒドに酸化される。アルデヒド（ＸＸ）は、化合物ＭｅＭ（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｍは−Ｌｉ又は−Ｍｇ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で公知の手順を用いてアルキル化される。アルコール（ＸＸＩ）は、次いで公知の方法でニトロ化され、化合物（ＸＸＩＩ）は、次に公知の方法で脱保護される。

【0130】

６．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＶ）

【0131】

【化35】

【0132】

である〕の化合物は以下のスキームに示すように製造することができる。

【0133】

【化36】

【0134】

化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＶ）に酸化され、次いで公知の方法により化合物（ＸＸＶＩ）を得るためにビニル化される。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、古典的なウィリアムソン反応により得られ、公知のメタセシス方法によってフラン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）に変換される。化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のヒドロキシル化及びニトロ化反応で製造される。化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸ）の加水分解及び再酸化から得られる。

【0135】

Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が上記で定義の通りである化合物（ＸＸＩＶ）は、文献公知であるか、公知の方法により製造される。

【実施例】

【0136】

例１
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））の合成

【0137】

【化37】

【0138】

方法Ａ
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．３７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（７．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する５００ｍＬの乾燥丸底フラスコを、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下している間、攪拌しながら、この温度を維持した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に暖まるまで放置した。反応混合物はＨ_２Ｏで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ３４０、４／６の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（６．０ｇ、７５％）。

【0139】

方法Ｂ
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネートの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５０５μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応を室温で１６時間維持し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、水及び食塩水で連続して洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、２０／８０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系を１０ＣＶ（カラムボリューム）で送液）によって精製し、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２．２１ｇ、９１％）。

【0140】

【数1】

【0141】

工程２：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステルの合成
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネート（２．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＢｕＯＡｃ／ＭｅＣＮ（３：１，５ｍＬ）中の攪拌溶液に、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。８０℃で１８時間加熱して反応させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を抽出し、水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ １００、４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（１．８１ｇ、８９％）。

【0142】

【数2】

【0143】

例２
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））の合成

【0144】

【化38】

【0145】

工程１：２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノンの合成

【0146】

【化39】

【0147】

０℃に冷却された、トリメチル−ｐ−ヒドロキノン（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｉ_２（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（０．３３ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．３３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌し、その後、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。二相を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＳ_２Ｏ_３溶液（５０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を１０ＣＶで送液）によって精製し、０．７０ｇ（７１％収率）の表題化合物をオレンジ色固体として得た。

【0148】

【数3】

【0149】

工程２：６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
６−ブロモヘキサン酸（０．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２２℃で２０分間マイクロ波（ｍｗ）加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．４０ｇ（収率：８０％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0150】

【数4】

【0151】

工程３：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（１．２８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（２．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１０ＣＶ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を３ＣＶで送液）によって精製し、３９０ｍｇ（収率：２２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0152】

【数5】

【0153】

例３
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））の合成

【0154】

【化40】

【0155】

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）（例２の工程２に記載したように調製）及びＡｇＮＯ_３（１．０４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．６６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン中、５％から４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、１３０ｍｇ（８％収率）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。

【0156】

【数6】

【0157】

例４
５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））の合成

【0158】

【化41】

【0159】

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（１．０６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．８８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．６６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製 ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：酢酸エチルの９５：５を５ＣＶで、及び９０：１０を５ＣＶで送液）によって精製し、７６０ｍｇ（収率：４８％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0160】

【数7】

【0161】

例５：インビトロ抗酸化活性（ＴＢＡＲＳ試験）
化合物（６）（例１に開示）及び化合物（２３）（例１９に開示されている）と対照抗酸化化合物の抗酸化特性は、２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の可視分光法による検出を用いたラット肝細胞における膜脂質のＮＡＤＰＨ誘導性脂質過酸化後に評価した。

【0162】

雄ウィスターラット（２００〜２５０ｇ）からの肝ミクロソーム膜は、ＨＥＰＥＳ／スクロース緩衝液（１０ｍＭ，２５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、分画遠心法（８０００ｇ、２０分；１２００００ｇ、１時間）により調製し、−８０℃で保存した。インキュベーションを、ミクロソーム膜（２ｍｇプロット／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００μＭ）及び試験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ／ＫＣｌ（１００ｍＭ／１５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、３７℃で行った。脂質過酸化は、ＡＤＰ−ＦｅＣｌ_３及びＮＡＤＰＨ（方法Ａ）または２．５μＭのＦｅＳＯ_４（方法Ｂ）を添加することによって開始した（Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:2886-2897によって記載される）。アリコートを、５、１５、３０分でインキュベーション混合物から取り出し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０％ｗ／ｖで処理した。脂質過酸化は、主としてマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）から成るＴＢＡＲＳの分光光度（５４３ｎｍ）を測定することにより評価した。ＴＢＡＲＳ濃度（タンパク質１ｍｇ当たりのｎｍｏｌで表す）は、ＭＤＡ標準曲線で補間することによって得た。試験化合物の抗酸化活性は、インキュベーションの３０分後に得られた値を用いて、対照サンプルに対するＴＢＡＲＳ生成の阻害率として評価した。ＩＣ_５０値は、非線形回帰分析により算出した。

【0163】

表１に報告された結果は、化合物（６）（ＩＣ_５０＝２μＭ）と化合物（２３）（ＩＣ_５０＝１．４μＭ）が、フェルラ酸、コーヒー酸、エダラボン又はメラトニンなどの既知の抗酸化化合物よりも優れている効力（ＩＣ_５０＝２μＭ）で濃度依存的にＴＢＡＲＳの生成を阻害することが証明されたことを示した。

【0164】

【表1】

【0165】

例６：インビトロＮＯ−媒介活性
例１に開示されている化合物（６）の能力は、ＮＯ放出の機能的マーカーであるインビトロ血管弛緩を誘導するために、メトキサミン事前収縮ウサギ大動脈リングで評価した。

【0166】

雄のニュージーランドウサギまたは雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットからの胸部大動脈を用いた。その大動脈をクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４；組成 ｍＭ：ＮａＣｌ １３０．０、ＫＣ１ ３．７、ＮａＨＣＯ_３ １４．９、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．２、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ １．２、グルコース １１．０、ＨＥＰＥＳ １０．０、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ １．６）中に直ちに配置された。結合組織を除去し、大動脈をリングセグメント（長さ４〜５ｍｍ）に切断した。各リングは、クレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（３７℃）で満たされた５ｍＬの組織浴に置かれ、９５％Ｏ_２及び５％ＣＯ_２を通気し、等長伸縮の測定のためにＢＩＯＰＡＣ ＭＰ１５０システムに接続された力変換器（Ｇｌａｓｓ ＦＴ０３）に取り付けた。準備は、１５分ごとにバッファーを取り替えながら、ウサギ大動脈に対して２ｇ及びラット大動脈に対して１ｇの静止張力で１時間平衡化させた。次いで、リングは、介在洗浄液と共に９０ｍＭのＫＣｌ（３回）への曝露によって刺激した。

【0167】

ウサギ大動脈：平衡化した後、ウサギ大動脈は、メトキサミン（３μＭ）で準最大に事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、３μＭ）を添加した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。ウォッシュアウトした後、リングをメトキサミン３μＭで準最大に事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線は、機能内皮の存在下で得られた。

【0168】

ラット大動脈：平衡化した後、ラット大動脈は、ＫＣｌ（９０ｍＭ）で事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を加えた。ウォッシュアウトした後、リングをＫＣｌ（９０ｍＭ）で再度事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を得た。

【0169】

データ分析：結果は平均±ＳＥＭで与えられる。血管応答は緩和をパーセントとして表現し、濃度に対してプロットしている。別の血管拡張薬の単離された大動脈の感度は最大応答の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）として表される。応答は、グラフパッドソフトウェアを用いて、非線形曲線フィッティングによって濃度応答曲線から得られたＥＣ５０とのＥｍａｘ（最大の血管拡張作用）値の観点で定量化される。

【0170】

化合物（６）は、ＥＣ５０＝４．７±０．２μＭで濃度依存性弛緩を誘発し、１００μＭで試験した最高濃度で８９±１％の弛緩を達成している。

【0171】

例７：ラットのＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症における化合物６及びイソソルビド−５−モノニトレート（５−ＩＳＭＮ）の効果
インビボでのＮＯ−依存活性を評価するために、化合物（６）は、Ｌ−ＮＡＭＥによって誘発されるＮＯ−欠乏のラットモデルにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少効力について評価し、５−ＩＳＭＮと比較した。

【0172】

ハーランイタリー社（コッレッツァーナ、ミラノ、イタリア）から取得した絶食雄性ＳＤラット（２５０〜３００ｇ、１グループ当たりｎ＝３−５）を、強制経口投与で４ｍｌ／ｋｇの総体積で経口的に試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ：１％メトセル＝２／９８ｖ／ｖ）を用いて処理した。各時点（１、３、６及び２４時間）で、試験動物は、Ｚｏｌｅｔｉｌ（登録商標）１００（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して深く麻酔した。その後、圧力カテーテル（Ｓａｍｂａ Ｓｅｎｓｏｒｓ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社、ＵＫ）を、中心血圧測定のために総頸動脈に導入した。圧力変換器は、圧力トレースのリアルタイム監視を可能にするために、パーソナルコンピュータに接続した。基底記録の１０分後、Ｌ−ＮＡＭＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ＳＢＰに対する効果をモニターした。ＳＢＰが安定（ばらつきなく５分）したとき、記録を停止した。機能的活性がＮＯ−依存であることをさらに確認するため、各時点で血中^１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを、例１２に記載された手順に従って測定した。

【0173】

表２に報告された結果は、麻酔されたラットにＬ−ＮＡＭＥの５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射すると、約７０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の増加（１２９±５から１９７±９ｍｍＨｇ）を誘発することを示した。経口投与する場合、参照ＮＯ−供与体の５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置後３時間までＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害するが、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ラットへの単回経口投与後６時間以上ＳＢＰ増加を防止し、効果的かつ長期の全身的なＮＯ放出を示すなどの、より持続的な効果を誘発した。驚くべきことに、化合物（６）が５−ＩＳＭＮと比較して少ないＮＯ放出であっても、表２に示す^１５Ｎ−亜硝酸塩の血中レベルによって示されるように、血圧において匹敵する効力を誘発することができた。

【0174】

【表2】

【0175】

例８：インビボ耐性評価
ニトレート類に属する薬物のほとんどで観察されるように、化合物（６）がニトレート耐性を誘発したかどうかを調べるため、例７に記載されたＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症のラットモデルを、次の反復経口処置に供した。ラットはビヒクル、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に５日間処理した。化合物（６）は５日間の経口処理後に、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害した。逆に、５日間の治療後に参照ニトレートである５−ＩＳＭＮは、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症の予防にその有効性を維持しておらず、ニトレート耐性の発生を示唆している。実験は、ピーク効果（５−ＩＳＭＮに対して１時間、化合物（６）に対して３時間）で行い、結果を表３に報告する。

【0176】

【表3】

【0177】

例９：生体外耐性評価
ニトレートに対する耐性は、さらに以下の反復処置で化合物（６）の血管作用を５−ＩＳＭＮと比較して評価検討した。化合物自体に対する血管応答自体は、経口的に、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間処理したラットから単離した大動脈で評価した。例６に記載したように血管反応を行った。

【0178】

化合物（６）で処置した動物の動脈は、ビヒクルのみで処置した動物の動脈と、化合物（６）に対して同じ感度を示した。逆に、参照５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した動物からの大動脈は、対照動脈と比較して５−ＩＳＭＮに対して低減した血管応答を示し、つまり、ニトレート耐性の発現を確認した。血管応答は、最後の投与後の１時間（ＩＳＭＮ）又は３時間（化合物（６））で行い、最大応答の５０％を誘発した試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を表４に示す。

【0179】

【表4】

【0180】

例１０：内皮機能障害の評価
内皮依存性血管拡張（アセチルコリンＡＣｈに対する血管応答）は、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間の処置後に評価した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。例６に記載したように血管応答を行った。表５に報告の最大血管拡張作用値（Ｅｍａｘ）は、５−ＩＳＭＮがＡｃｈに対する低減応答を引き起こしたのに対して、化合物（６）は、内皮依存性血管弛緩を変更しないことを示した。

【0181】

【表5】

【0182】

例１１
６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシルニトレート（化合物（１５））の合成

【0183】

【化42】

【0184】

ステップ１：エチル７−（ニトロオキシ）ヘプタノエートの合成
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）中エチル７−ブロモヘプタノエート（１．４０ｇ；６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．２３ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を１２０℃でｍｗ２２分間加熱した。塩を濾過して除き、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、再度塩を濾過して除き、溶媒を蒸発させて、表題の化合物１．３ｇ（収率：１００％）を透明な油として得た。

【0185】

【数8】

【0186】

ステップ２：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸の合成
４℃に冷却したエチル７−（ニトロオキシ）ヘプタノエート（１．３ｇ；６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（７．５ｍｌ；１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。当該溶液を４℃で、終夜撹拌し、次に３Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝１まで酸性化し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×２０ｍｌ）で抽出した。収集混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、０．９１ｇ（収率：７９％）を透明な油として得た。

【0187】

【数9】

【0188】

ステップ３：６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシルニトレートの合成
７５℃に加熱した、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）中２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（０．９１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ_３（０．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．２７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、次にこれを室温まで放置冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に注入した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。収集混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＳＮＡＰ ５０ｇカラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９７：３、２０ｃｖ）により精製し、表題の化合物５６０ｍｇ（収率：４０％）を黄色の油として得た。

【0189】

【数10】

【0190】

例１２
４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））の合成

【0191】

【化43】

【0192】

工程１：５−（ニトロオキシ）吉草酸エチルの合成
５−ブロモ吉草酸エチル（０．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．６１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．５５ｇ（収率：９６％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0193】

【数11】

【0194】

工程２：５−（ニトロオキシ）ペンタン酸の合成
４℃に冷却された５−（ニトロオキシ）吉草酸エチル（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＬｉＯＨの溶液（４．０ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、０．４７ｇ（収率：１００％）の透明油状物を得た。

【0195】

【数12】

【0196】

工程３：４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１５ｃｖで送液）により精製し、２２０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0197】

【数13】

【0198】

例１３
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（１０））の合成

【0199】

【化44】

【0200】

工程１：４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエートの合成

【0201】

【化45】

【0202】

０℃に冷却された、４−ニトロフェノール（２．０ｇ，１４．３８ｍｍｏｌ）及び５−ヘキセン酸（１．７ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノプロピルｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＮａＨ_２ＰＯ_４の５％溶液（３０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、３．２ｇ（定量的収率）の表題化合物を褐色油状物として得、さらに精製することなく使用した。

【0203】

工程２：４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートの合成
−１０℃に冷却された４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエート（１．０ｇ、４．２５ｇ（ｍｍｏｌ））のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いでＡｇＮＯ_３（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２４時間加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、塩を再度濾過し、そして溶媒を蒸発させ表題化合物の１．１ｇを得、さらに精製せずに使用した。

【0204】

工程３：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
０℃に冷却された、４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１５ｍｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４．６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）を残渣に添加し、発煙塩酸をｐＨ＝１になるまで加えた。二相に分離し、有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮し、表題化合物の４７０ｍｇを得、さらに精製することなく使用した。

【0205】

【数14】

【0206】

工程４：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル 二硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．２９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９０：１０を１５ｃｖで送液）で生成し、２６６ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0207】

【数15】

【0208】

例１４
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成

【0209】

【化46】

【0210】

工程１：４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（４．０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（２．８ｍＬ、３２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、氷／水を加えた。水層を３ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過、蒸発し、表題化合物（５．４ｇ、収率９８％）を暗赤色油状物として得た。

【0211】

【数16】

【0212】

工程２：２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
０℃に冷却された、粗４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（５．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、少しずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物が暗赤色となり、さらに３０分間この温度で攪拌し、次いで、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。

【0213】

【数17】

【0214】

工程３：２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノンの合成
２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０^２，７］−ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（４．１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を７時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。

【0215】

【数18】

【0216】

工程４：１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（２７ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各７００ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２１１ｇ、１．２１５モル、１０当量）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却してＮａＯＨ（７３ｍｇ、１５当量）を加えた。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．２１５モル、１０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、３ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１９．７ｇ、収率：６４％）。

【0217】

【数19】

【0218】

工程５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（６．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１０８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（４４．１ｍＬ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（４４．１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、水次いでＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で二回再抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中３０％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．４３ｇ、収率：７４％）。

【0219】

【数20】

【0220】

工程６：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネートの合成
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で滴下し、反応物をこの温度で５時間攪拌し、次いで水で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水で順次に洗浄した。

【0221】

【数21】

【0222】

工程７：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（１．３１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．４３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの３／１混合物（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、９０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製、ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７３ｇ、収率：４５％）。

【0223】

【数22】

【0224】

工程８：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステル（０．２９４ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水の１：１（１０ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３時間後、反応物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（０．１９８ｇ、収率：７４％）。

【0225】

【数23】

【0226】

例１５
６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））の合成

【0227】

【化47】

【0228】

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（１．０４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、１２５ｍｇ（収率７％）の表題化合物を赤色油状物として得た。

【0229】

【数24】

【0230】

例１６
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））の合成

【0231】

【化48】

【0232】

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．９６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１５ＣＶで送液）により精製し、９０ｍｇの赤色油状物を得た（収率：１０％）。

【0233】

【数25】

【0234】

例１７
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（１７））の合成

【0235】

【化49】

【0236】

工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナールの合成
−７８℃に冷却された、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、５分間かけてＤＭＳＯ（１．６８ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この温度で１０分間攪拌した後、イデベノン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。さらに５分の攪拌後、Ｅｔ_３Ｎ（６．６ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ、８当量）を加え、反応物を１時間攪拌し、次いで室温に温まるまで放置した。水を加え、有機層を抽出し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中の２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ、収率：８４％）。

【0237】

【数26】

【0238】

工程２：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの合成
乾燥ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のリチオビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の１Ｍ溶液を加えた。３０分攪拌の後、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナール（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、緑色となった後、褐色になった。次いで、水を加えて反応を停止し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。反応物をＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１３２ｍｇ、収率：１０％）。

【0239】

工程３：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
−１５℃に冷却された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル中の攪拌溶液に、ヨウ素（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、さらに反応物を４０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、食塩水を加えた。３０分攪拌の後、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾別した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（７１ｍｇ、収率：４０％）。

【0240】

【数27】

【0241】

例１８
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成

【0242】

【化50】

【0243】

工程１：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
工程２：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオール（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＢｏｃ_２Ｏ（１．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いでＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、０．１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２６ｇ、収率：７９％）。

【0244】

工程３：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の攪拌溶液に、ＰＣＣ（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機層を水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ５０カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、収率：７１％）。

【0245】

工程４：２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレンジカーボネート（４３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔ_２Ｏ中の３Ｍ溶液をゆっくり添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌し、その後再び室温に戻るまで放置した。反応を水、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により停止し、マグネシウム塩を溶解した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６４ｍｇ、収率：７９％）。

【0246】

工程５：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１８０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（１２６ｍｇ、収率：２１％）。

【0247】

工程６：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（０．４１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔ_２Ｏで希釈し、Ａｇ_２Ｏ（１９２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を２時間攪拌した。銀塩を濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により２回精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（９４ｍｇ、収率：５２％）。

【0248】

【数28】

【0249】

例１９
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（９））の合成

【0250】

【化51】

【0251】

工程１：２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ−１，４−キノン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、反応を水の添加により注意深く停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）より精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２７ｇ、収率：５５％）。

【0252】

工程２：２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−１５℃に冷却された、２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、ヨウ素（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を３０分間この温度で攪拌し、次いで３０分間室温まで放置した。硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。食塩水を添加し、反応物を３０分間攪拌した。形成された塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３６１ｍｇ、収率：５６％）。

【0253】

工程３：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（９））の合成
Ｅｔ_２Ｏ中の２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で一晩処理した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜４０％までのＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３１ｍｇ、収率：１３％）
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ ３４８．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_１０は３４７．２４を要求）。

【0254】

例２０
３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成

【0255】

【化52】

【0256】

工程１：１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
乾燥ＴＨＦ中のアリルアルコール（０．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、鉱油中の９０％、１．４当量）を加え、１０分後、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と触媒量の１５−クラウン−５を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．４１５ｇ、収率：９３％）。

【0257】

【数29】

【0258】

工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノールの合成
乾燥ＴＨＦ中の１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（０．４１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ、１．２当量）を０℃で加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時にＮａＯＨ（２．２ｍＬ）の３Ｍ水溶液及び３０％Ｈ_２Ｏ_２（２．２ｍＬ）水溶液を添加した。３０分後、有機層をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（０．１６５ｇ、収率：３７％）。

【0259】

【数30】

【0260】

工程３：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノール（１６２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１５８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０５４７２ｇ、収率２９％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。

【0261】

【数31】

【0262】

工程４：３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
水及びアセトニトリル中の１／１混合物（２ｍＬ）中の２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステル（５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、０．１７１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ２５、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３７ｍｇ、収率：７４％）。

【0263】

【数32】

【0264】

例２１
２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成

【0265】

【化53】

【0266】

工程１：（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼンの合成
乾燥ＤＭＦ中の３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９０％、０．０５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量の１５−クラウン−５を０℃で加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、［（２−ヨードエトキシ）（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。次いで水及びＥｔ_２Ｏ（各々２０ｍＬ）を室温で添加し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏで１回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、収率：２２％）。

【0267】

【数33】

【0268】

工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノールの合成
（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（０．２５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨの１／１混合溶液を、一晩攪拌した。次いで、反応物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１２１ｇ、収率：８６％）。

【0269】

【数34】

【0270】

工程３：２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノール（０．１２１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１３４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応は水を用いて停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０７２ｇ、収率：３７％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。

【0271】

【数35】

【0272】

工程４：２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の水及びアセトニトリルの１／１混合（２ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、２３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５２ｍｇ、収率：７９％）。

【0273】

【数36】

【0274】

例２２
６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））の合成

【0275】

【化54】

【0276】

工程１：Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエートの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（例７の工程１−６と同様に合成）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に、チオ酢酸カリウム（２．０ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）とＮａＩ（０．２６ｇ：１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５×２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、２．８ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0277】

【数37】

【0278】

工程２：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−チオールの合成
Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエート（０．１０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２５質量％ＭｅＯＨ溶液を３滴加えた。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いでアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂でクエンチした。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、８０ｍｇ（収率：９２％）の表題化合物を得た。

【0279】

【数38】

【0280】

工程３：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オールの合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１，２−チオール（０．５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．３２μｌ；２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５×１０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中９％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、５９０ｍｇ（収率：７４％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0281】

【数39】

【0282】

工程４：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_４ＮＮＯ_３（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９４：６、１０ＣＶ）によって精製し、１０８ｍｇ（収率：１６％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0283】

【数40】

【0284】

工程５：６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏの１：１（８ｍｌ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（０．５８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（５ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、９０ｍｇ（収率：５５％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。

【0285】

【数41】

【0286】

例２３
１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））の合成

【0287】

【化55】

【0288】

工程１：１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸の合成
１１−ブロモウンデカン酸（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．１５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0289】

【数42】

【0290】

工程２：１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、４１９ｍｇ（収率：２０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ ３７４．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_５は３７３．４５を要求）。

【0291】

例２４
４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））の合成

【0292】

【化56】

【0293】

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（例４の工程２及び３と同様に合成）（０．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．６２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、２４ＣＶ）によって精製し、２６０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0294】

【数43】

【0295】

例２５
６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））の合成

【0296】

【化57】

【0297】

７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２及び３と同様に合成）（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、９９０ｍｇ（収率：５４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0298】

【数44】

【0299】

例２６
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））の合成

【0300】

【化58】

【0301】

工程１：化合物Ａの合成

【0302】

【化59】

【0303】

酢酸中のメナジオン（６．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２日間攪拌した。次いで、反応物を水／氷に排出し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．７６ｇ、収率：７８％）。

【0304】

【数45】

【0305】

工程２：化合物Ｂの合成

【0306】

【化60】

【0307】

０℃に冷却された、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗Ａ（工程１）（５．４ｇ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物が暗赤味となり、さらにこの温度で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。

【0308】

【数46】

【0309】

工程３：２−アリル−３−メチルナフトキノンの合成
Ｂ（工程２）（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏから結晶化して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率：９４％）。

【0310】

【数47】

【0311】

工程４：２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
２−アリル−３−メチルナフトキノン（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各々５００ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと亜ジチオン酸ナトリウム（６５．６ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ソーダ（２２．６ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ添加した。１０分後、ヨウ化メチル（４６ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、２×ＳＮＡＰ３４０ｇカラム、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜８５／１５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（７．５ｇ、収率：８２％）。

【0312】

【数48】

【0313】

工程５：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オールの合成
０℃に冷却された、２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（７．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（１２４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（８１ｍＬ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（８１ｍＬ）を添加した。６０分の攪拌後、有機層をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。

【0314】

【数49】

【0315】

工程６：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネートの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（５．６ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（５．０４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温で６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。

【0316】

【数50】

【0317】

工程７：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（１５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜４０／６０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（５００ｍｇ、収率：８９％）。

【0318】

【数51】

【0319】

工程８：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物２４）の合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水とアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．９４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃にて添加した。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（２３１ｍｇ、収率：８９％）。

【0320】

【数52】

【0321】

例２７
３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成

【0322】

【化61】

【0323】

工程１：２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（例２１、工程５）（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、少しずつ水素化ナトリウム（鉱油中９０％、１１０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分後、臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（７５０ｍｇ、収率：７２％）。

【0324】

【数53】

【0325】

工程２：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オールの合成
２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．２当量）の０．５Ｍ溶液を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムの３Ｍ水溶液（８．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨ_２Ｏ_２の３０％水溶液（８．２ｍＬ、５当量）を加えた。次いで、反応物を３０分間攪拌し、水及びＥｔ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７／３〜５／５、８ＣＶ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ、収率：３２％）。

【0326】

【数54】

【0327】

工程３：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オール（０．５１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（０．５８６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３５４ｍｇ、収率：６０％）。

【0328】

【数55】

【0329】

工程４：３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
０℃に冷却された水及びアセトニトリルの１：１混合物（１０ｍＬ）中の、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステル（３５４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２７５ｍｇ、収率：８５％）。

【0330】

【数56】

【0331】

例２８
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（２７））の合成

【0332】

【化62】

【0333】

工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオールの合成
２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＡＤｍｉｘ（７ｇのＡＤｍｉｘ α及び７ｇのＡＤｍｉｘ β）の水とｔＢｕＯＨの１／１の混合（各５０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１６時間室温で攪拌し、反応物を水／ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で希釈した。亜ジチオン酸ナトリウム（３．６ｇ）をゆっくりと添加し、３０分間攪拌した後に、有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で一晩結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、７３％）。

【0334】

【数57】

【0335】

工程２：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル 二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（０．７３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．４当量）及び２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５１ｍｇ、収率：１５％）。
マス量スペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ ３６０．１８（Ｍ−Ｎａ）^＋（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_８は３３７．２５を要求）。

【0336】

例２９
６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成

【0337】

【化63】

【0338】

工程１：３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成

【0339】

【化64】

【0340】

表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸１４により４０℃で処理された２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。

【0341】

工程２：６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１５０ｍｇ（収率：１５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0342】

【数58】

【0343】

例３０
６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））の合成

【0344】

【化65】

【0345】

工程１：３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成

【0346】

【化66】

【0347】

表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸により４０℃で処理された２，５−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。

【0348】

工程２：６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１４０ｍｇ（収率：１４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0349】

【数59】

【0350】

例３１
１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））の合成

【0351】

【化67】

【0352】

７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ_３（０．４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（０．９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（１５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、３５０ｍｇ（収率：３３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0353】

【数60】

【0354】

例３２
１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））の合成

【0355】

【化68】

【0356】

７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ_３（０．６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、４６０ｍｇ（収率：３１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0357】

【数61】

【0358】

例３３
８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））の合成

【0359】

【化69】

【0360】

工程１：９−ブロモノナン酸の合成
０℃に冷却された９−ブロモ−１−ノナノール（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（２７ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（９ｍｌ）、ＮａＢｒ（０．１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（３．１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で３時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却して、２−プロパノール（８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで白色沈殿物を濾別し、混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）を残渣に添加した。二相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１．６０ｇ（収率：１００％）の表題化合物を白色固体として得た。

【0361】

【数62】

【0362】

工程２：９−（ニトロオキシ）ノナン酸の合成
９−ブロモノナン酸（１．６０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間、マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．４５ｇ（収率：９８％）の表題化合物を透明油状物として得た。

【0363】

【数63】

【0364】

工程３：８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、３００ｍｇ（収率：２５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0365】

【数64】

【0366】

例３４
８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））の合成

【0367】

【化70】

【0368】

７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（例３５の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：７％）の表題化合物を黄色油状物として得た。

【0369】

【数65】

【0370】

例３５
１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））の合成

【0371】

【化71】

【0372】

７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８、工程１と同様に合成した）（１．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（０．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、６００ｍｇ（収率：２７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ ３５２．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_１９Ｈ_２９ＮＯ_５は３５１．４４を要求）。

【0373】

例３６
８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））の合成

【0374】

【化72】

【0375】

７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７７４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．９０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．３０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：６％）の表題化合物を赤色油状物として得た。

【0376】

【数66】

【0377】

例３７
８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３４））の合成

【0378】

【化73】

【0379】

７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．４９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ_３（０．５５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（１．０６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、１９５ｍｇ（収率：１７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。

【0380】

【数67】

【0381】

例３８
２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））の合成

【0382】

【化74】

【0383】

工程１：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナールの合成
０℃に冷却された、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応物をセライトの層で濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３．２８ｇ、収率：８３％）。

【0384】

【数68】

【0385】

工程２：５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナール（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７６ｇ、収率：６９％）。

【0386】

【数69】

【0387】

工程３：２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼンの合成
−１０℃に冷却された、５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オール（０．７６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳの４０％ＴＨＦ溶液（０．５６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応物を５分間攪拌し、次いで１５−クラウン−５（５１μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１５％〜３５％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６５ｇ、収率：７５％）。

【0388】

【数70】

【0389】

工程４：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼン（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）の脱気溶液に、グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒の第１世代（０．１５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．５２ｇ、収率：８７％）。

【0390】

【数71】

【0391】

工程５：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成

【0392】

【化75】

【0393】

ＡＤｍｉｘβ（５．４４ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）の水／ｔＢｕＯＨ（各２０ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフラン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ、１２ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．１６ｇ、収率：８７％）。２つのジアステレオ異性体は分離しなかった。

【0394】

【数72】

【0395】

工程６：２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−ｌ−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステルの合成

【0396】

【化76】

【0397】

−７８℃に冷却された、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのラセミ体（１．１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（２．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．０５当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、３０分間室温に戻るまで放置した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ＝２５／７５〜６０／４０、１２ＣＶ）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（１５３ｍｇ、収率：１１％）。唯一のジアステレオ異性体１が単離された。

【0398】

【数73】

【0399】

例３９
２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））の合成

【0400】

【化77】

【0401】

工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒドの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（５．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いでセライトの層で濾過した。ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜７０／３０を８ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．７６ｇ、収率：４１％）。

【0402】

【数74】

【0403】

工程２：５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍの臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．６５ｇ、収率：８５％）。

【0404】

【数75】

【0405】

工程３：２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
−１０℃に冷却された、５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オール（１．６５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルアミドの４０％ＴＨＦ溶液（３．８１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。１０分間の攪拌後、１５ｃｒｏｗｎ−５（０．１２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．９９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．８９ｇ、収率：４０％）。

【0406】

【数76】

【0407】

工程４：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（０．８８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びグラブス触媒の第１世代（９９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７４９ｇ、収率：９２％）。

【0408】

【数77】

【0409】

工程５：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
ＡＤｍｉｘβ（３．５ｇ、１．４ｇ／基質ｍｍｏｌ）の水及びｔＢｕＯＨ（各々７．５ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフラン（０．７４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム（２．３ｇ）で注意深く停止し、さらに３０分間攪拌した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの６０／４０〜１０／９０を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６８ｇ、収率：８２％）。

【0410】

【数78】

【0411】

工程６：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フランの合成
−７８℃に冷却された、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールのラセミ体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_４ＮＮＯ_３（４０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、室温に戻るまで３０分間放置した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘの２５／７５〜６０／４０を１２ＣＶで送液）により精製し、以下の異性体を得た。

【0412】

Ｆ１：化合物３６、赤色油状物（３４ｍｇ、収率：１４％）

【0413】

【数79】

【0414】

第二ジアステレオ異性体Ｆ２：化合物３７、淡黄色の固体（３０、収率：１３％）

【0415】

【数80】

【0416】

例４０
ウサギの高張生理食塩水誘発型眼内圧（ＩＯＰ）増加におけるＩＯＰ低下活性
ＩＯＰが上昇したこの動物モデルを、本発明のいくつかの化合物、チモロール、ドルゾラミド、及び５−イソソルビドモノニトレートの眼内圧（ＩＯＰ）低下活性を評価するために用いた。
試験化合物：
− 化合物（６）、（２０）、及び（２５）
− 緑内障及び高眼圧症の治療用に一般的に用いられる薬物である、チモロール及びドルゾラミド。
− 一般的に用いられる一酸化窒素供与体薬物である一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）。
チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮを参照化合物として試験した。ニュージーランド白ウサギのオス成獣、体重１．８〜２．０Ｋｇを本実験で用いた。

【0417】

高張生理食塩水注射（基準）前と、その後３０、６０、１２０、及び２４０分において、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ ＸＬを用いてＩＯＰを測定した。高張生理食塩水注射直後に、媒体（ｐＨ６．０のＰＢＳ中５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ；０．３％ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＡＫ）及び媒体に溶解したすべての試験化合物を点眼薬として滴下注入した。眼を異なる治療群に無作為に割り振った。媒体及び試験化合物を結膜ポケットに所望の用量で直接滴下注入した。各一連の圧力測定直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン（Ｎｏｖｅｓｉｎｅ、Ｓａｎｄｏｚ）、１滴を各眼に滴下注入した。

【0418】

結果を表６に報告し、試験済化合物の眼圧低下活性を、媒体及び基準のＩＯＰに対する局所投与後６０分及び１２０分におけるＩＯＰ変化として示す。

【0419】

表１に示す通り、本発明の化合物のＩＯＰ−低下効果は、チモロールの効果に匹敵し、またドルゾラミドの効果より高い。さらに、滴下注入後２時間では、本発明の化合物による治療群のＩＯＰ−低下効果は、チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮによる治療群におけるより高く、本発明の化合物の、参照化合物に対して長時間のＩＯＰ−低下効果を示している。

【0420】

実験結果から、強力な眼圧低下効果及び長期にわたる作用が、本発明の化合物を用いることにより得られることが明らかにされた。

【0421】

【表6】

【0422】

例４１
正常眼圧のニュージーランドウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
試験化合物：
− 化合物（６）
− 緑内障及び高眼圧症の治療用に一般的に用いられる薬物であるチモロール
− 一般的に用いられる一酸化窒素供与体薬物であるイソソルビドモノニトレート（５−ＩＳＭＮ）
チモロール、ドルゾラミド、及び５−ＩＳＭＮを参照化合物として試験した。ニュージーランド白ウサギのオス成獣、体重１．８〜２．０Ｋｇを本実験で用いた。

【0423】

局所使用（基準）前と、その後の異なる時点（３０、６０、１２０、２４０、及び３００分）において、空気眼圧計３０ ＣＬＡＳＳＩＣ（商標）を用いてＩＯＰを測定した。媒体（ｐＨ６．０のＰＢＳ中５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ；０．３％ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＡＫ）又は媒体に溶解した試験化合物を点眼薬として結膜ポケットに滴下注入した。眼を異なる治療群に無作為に割り振った。各一連の圧力測定直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン（Ｎｏｖｅｓｉｎｅ、Ｓａｎｄｏｚ）、１滴を各眼に滴下注入した。

【0424】

試験結果を表７に報告し、眼圧低下活性を、媒体及び基準のＩＯＰに対する局所投与後３０、６０、１２０、及び３００分におけるＩＯＰ変化として示す。

【0425】

実験結果は、本発明の化合物が滴下注入後５時間、その眼圧低下活性を維持したこと、また本発明の化合物による治療群のＩＯＰ低下効果は、チモロール及び５−ＩＳＭＮによる治療群におけるより高いことを示し、本発明の化合物の、参照化合物に対して長期にわたるＩＯＰ低下効果を実証した。

【0426】

実験結果より、長期にわたるＩＯＰ低下効果が、本発明の化合物を用いることにより得られることが明らかにされた。

【0427】

【表7】