特許 6405443 １，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6405443

(24)【登録日】2018年9月21日

(45)【発行日】2018年10月17日

(54)【発明の名称】１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 319/06 20060101AFI20181004BHJP

   C07C 49/17 20060101ALI20181004BHJP

   C07C 45/67 20060101ALI20181004BHJP

   C07C 215/10 20060101ALI20181004BHJP

   C07C 213/00 20060101ALI20181004BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20181004BHJP

【ＦＩ】

   C07D319/06

   C07C49/17 E

   C07C45/67

   C07C215/10

   C07C213/00

   C07B61/00

【請求項の数】11

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2017-250262(P2017-250262)

(22)【出願日】2017年12月26日

(65)【公開番号】特開2018-104429(P2018-104429A)

(43)【公開日】2018年7月5日

【審査請求日】2018年5月17日

(31)【優先権主張番号】特願2016-253829(P2016-253829)

(32)【優先日】2016年12月27日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000000918

【氏名又は名称】花王株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100089185

【弁理士】

【氏名又は名称】片岡 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100118131

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 渉

(72)【発明者】

【氏名】青木 崇

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 西独国特許出願公開第０３９００４７９（ＤＥ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００１４８８９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０１４１２７０６（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１４００１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１９３９９０４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 DE LUCA, Lidia et al.，Trichloroisocyanuric/TEMPO Oxidation of Alcohols under Mild Conditions: A Close Investigation，Journal of Organic Chemistry，２００３年，68(12)，pp. 4999-5001，ISSN: 0022-3263

【文献】 ABRAMOVICH, Adi et al.，Organocatalytic Oxidative Dimerization of Alcohols to Esters，Synlett，２０１２年，23(15)，pp. 2261-2265，ISSN: 0936-5214

【文献】 ZHENG, Zhi et al.，Novel Process for 1,3-Dihydroxyacetone Production from Glycerol. 1. Technological Feasibility Study，Industrial & Engineering Chemistry Research，２０１２年，51(9)，pp. 3715-3721，ISSN: 0888-5885

【文献】 WANG, Jianli et al.，The indirect conversion of glycerol into 1,3-dihydroxyacetone over magnetic polystyrene nanosphere i，Chemical Engineering Journal，２０１３年，229，pp. 234-238，ISSN: 1385-8947

【文献】 SORBYE, Karsten et al.，Preparation of Protected Serinol，Synthetic Communications，１９９７年，27(16)，pp. 2813-2816，ISSN: 0039-7911

【文献】 SHIBUYA, Masatoshi et al.，2-Azaadamantane N-Oxyl(AZADO) and 1-Me-AZADO: Highly Efficient Organocatalysts for Oxidation of Alco，Journal of the American Chemical Society，２００６年，128(26)，pp. 8412-8413，ISSN: 0002-7863

【文献】 MERBOUH, Nabyl et al.，Oxoammonium Salts. 9. Oxidative Dimerization of Polyfunctional Primary Alcohols to Esters. An Intere，Journal of Organic Chemistry，２００４年，69(15)，pp. 5116-5119，ISSN: 0022-3263

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（I）で表される化合物と下記式（II）で表される化合物の混合物を原料とする１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法であって、前記混合物を酸化的エステル化条件下で酸化する工程（工程２）を有する、１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【化1】

（式（I）及び式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基を表すか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基を表す。）

【請求項2】

式（I）及び式（II）中、Ｒ^１が水素原子である、請求項１に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項3】

工程２において、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる、請求項１又は２に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項4】

前記有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物、又は下記式（X）で表される化合物である、請求項３に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【化2】

（式（VIII）中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）

【請求項5】

前記酸化剤が塩素を含有する化合物からなる酸化剤である、請求項３又は４に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項6】

前記塩基がピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンである、請求項３〜５のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項7】

工程２の後に１，３−ジオキサン−５−オン類を分離する工程（工程３）を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項8】

前記工程３における分離が、蒸留による分離である、請求項７に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を脱アセタール化する工程を有する、１，３−ジヒドロシキシアセトンの製造方法。

【請求項10】

請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化し、更に脱アセタール化する工程を有する、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法。

【請求項11】

請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化する工程を有する、５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

１，３−ジオキサン−５−オン類は、各種有用化合物の合成中間体として有用である。
例えば、非特許文献１には、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンの脱保護反応（脱アセタール化反応）によって、ジヒドロキシアセトン（以下、「ＤＨＡ」ともいう。）を製造する方法が、開示されている。
また、非特許文献２には、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンから、Ｘ線造影剤の原料として有用な２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以下、「セリノール」ともいう。）のアセタール体を製造する方法が開示されている。また、特許文献１には、１，３−ジオキサン−５−オン類とアルデヒド類との不斉アルドール反応による、多様な炭素骨格構築例も開示されている。

【0003】

１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法として、例えば、非特許文献３には、工業的規模で調達可能なニトロメタンから誘導可能なトリスヒドロキシメチルニトロメタンやトリスヒドロキシメチルアミノメタンを原料とする製造方法が開示されている。
また、非特許文献１には、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の低温再結晶によって得られる高純度の２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールを酸化する２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンの製造方法が開示されている。
また、特許文献２には、安価に調達可能なグリセロール（グリセリン）とホルムアルデヒドから製造可能なグリセロールホルマールを酸化して得られる１，３−ジオキサン−５−オンと１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（４−ホルミル−１，３−ジオキソラン）の混合物を精密蒸留で分離する１，３−ジオキサン−５−オンの製造方法が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】米国特許第７８５１６３９号明細書

【特許文献2】独国特許出願公開第３９００４７９号明細書

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】インダストリアル・アンド・エンジニアリング・ケミストリー・リサーチ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５１巻、３７１５−３７２１頁、２０１２年

【非特許文献2】シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、第２７巻、第１６号、２８１３−２８１６頁、１９９７年

【非特許文献3】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１１１巻、５９０２−５９１５頁、１９８９年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

前述の通り１，３−ジオキサン−５−オン類は、各種有用化合物の合成中間体として有用であるが、入手容易な原料から安価に高品質な１，３−ジオキサン−５−オン類を工業的に有利な方法で製造する技術は確立していない。
例えば、非特許文献３の製造方法は、爆発の危険性がある、或いは高価な出発原料からの多段階合成法であり、更に酸化開裂工程においては高価な酸化剤を化学量論量以上用いる必要があるなど、工業的規模の製造に適していない。
また、非特許文献１の製造方法においては、再結晶後の２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールの収率が２５％と非常に低く、再結晶母液を次のアセタール化反応に再利用することによる原材料のロス量低減策は提示しているものの、反応から精製までの生産性が著しく低い課題は解決されておらず、工業的規模の製造に適しているとは言い難い。
また、特許文献２の製造方法においては、分子量が全く同じで沸点が非常に近い１，３−ジオキサン−５−オンと４−ホルミル−１，３−ジオキソランを主成分とする酸化混合物から１，３−ジオキサン−５−オンを分離するために、理論段数６０段相当という多段精留塔を用いた精密蒸留を必要とし、工業的規模の製造に適しているとは言い難い。
本発明は、１，３−ジオキソラン類（下記式（II）で表される化合物）との混合物である１，３−ジオキサン類（下記式（I）で表される化合物）を原料として容易にかつ安価に調達可能な原料から、短工程かつ簡便な方法により１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する方法に関し、更にはＤＨＡやセリノールを製造することができる、工業的に有利な製造方法を提供することに関する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者は、特定の工程を有する製造方法により、前記課題を解決し得ることを見出した。
すなわち、本発明は、下記式（I）で表される化合物及び下記式（II）で表される化合物の混合物を原料とする１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法であって、前記混合物を酸化的エステル化条件下で酸化する工程（工程２）を有する、１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法に関する。ここで、工程２は、前記混合物に対して、式（II）で表される化合物が酸化的エステル化される条件下で、式（I）で表される化合物を酸化する工程である。
更に、本発明は、得られた１，３−ジオキサン−５−オン類を脱アセタール化する、１，３−ジヒドロシキシアセトンの製造方法に関する。また、得られた１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化し、更に脱アセタール化する、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。

【0008】

【化1】

（式（I）及び式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基を表すか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基を表す。）

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、１，３−ジオキソラン類との混合物である１，３−ジオキサン類を原料として容易にかつ安価に調達可能な原料から、短工程かつ簡便な方法により１，３−ジオキサン−５−オン類を製造することができる。また、得られた１，３−ジオキサン−５−オン類からＤＨＡやセリノールを製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】実施例１−１で得られた反応液のＧＣチャート

【図2】実施例２−１で得られた反応液のＧＣチャート

【図3】実施例３−３で得られた反応液のＧＣチャート

【図4】実施例４で得られた反応液のＧＣチャート

【発明を実施するための形態】

【0011】

［原料］
本発明の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法は、下記式（I）で表される化合物及び下記式（II）で表される化合物の混合物を原料とする。

【0012】

【化2】

（式（I）及び式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基を表すか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基を表す。）

【0013】

式（I）及び式（II）中のＲ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基であるか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基である。
Ｒ^１及びＲ^２の好ましい一態様としては、ジオキサンの異性体比率が高い観点から、Ｒ^１は、好ましくは水素原子であり、原料の入手性、ジオキサノンの安定性、及び分離容易性の観点から、Ｒ^２は、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基である。Ｒ^２の炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基である。このアルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下である。これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよい。また、Ｒ^２のアリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である。前記Ｒ^２は、前記の観点から、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である。
Ｒ^１及びＲ^２の他の好ましい一態様としては、原料の入手性と反応性の観点から、好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基かつＲ^２が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基、より好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上８以下のアルキル基、更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基、かつＲ^２が炭素数１以上６以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上４以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基又はエチル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基である。
Ｒ^１及びＲ^２の他の好ましい一態様としては、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基であり、原料の入手性と反応性の観点から、好ましくは炭素数２以上７以下の二価の炭化水素基、より好ましくは炭素数３以上６以下の二価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数４以上５以下の二価の炭化水素基、より更に好ましくは炭素数５の二価の炭化水素基である。すなわち、Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造が、好ましくは３〜８員環、より好ましくは４〜７員環、更に好ましくは５〜６員環、より更に好ましくは６員環である。Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造は、シクロアルカン構造であることが好ましく、炭素数５又は６の環構造（シクロペンタン環又はシクロへキサン環）であることがより好ましく、シクロへキサン環であることが更に好ましい。

【0014】

なお、式（I）中、Ｒ^１及びＲ^２が互いに結合して環構造を形成した場合、式（I）は、下記式（I’）となる。同様に、式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２が互いに結合して環構造を形成した場合、式（II）は、下記式（II’）となる。

【0015】

【化3】

（式（I’）及び式（II’）中、Ｒ^Ａはそれぞれ環構造を形成する二価の炭化水素基を意味する。）

【0016】

式（I’）及び式（II’）中、Ｒ^Ａを含む環構造は、好ましくは３〜８員環、より好ましくは４〜７員環、更に好ましくは５〜６員環、より更に好ましくは６員環である。Ｒ^Ａを含む環構造は、シクロアルカン構造であることが好ましく、上述したように、シクロペンタン環又はシクロへキサン環を形成していることが好ましく、シクロへキサン環を形成していることが更に好ましい。
すなわち、Ｒ^Ａは、好ましくはエチレン基（−（ＣＨ_２）_２−）、トリメチレン基（−（ＣＨ_２）_３−）、テトラメチレン基（−（ＣＨ_２）_４−）、ペンタメチレン基（−（ＣＨ_２）_５−）、ヘキサメチレン基（−（ＣＨ_２）_６−）又はヘプタメチレン基（−（ＣＨ_２）_７−）、より好ましくはトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基、更に好ましくはテトラメチレン基又はペンタメチレン基、より更に好ましくはペンタメチレン基である。

【0017】

なお、式（I）で表される化合物には、Ｒ^１とＲ^２が同一ではない場合、シス−トランス異性体が存在する。
また、式（II）で表される化合物には、１つ以上の不斉炭素が存在する。従って、エナンチオ選択的反応や立体異性体分離を施さない限りは、式（II）で表される化合物はラセミ体、又は立体異性体混合物として存在する。
なお、本発明の原料としては、式（I）で表される化合物の立体異性体比率及び式（II）で表される化合物の立体異性体比率は特に限定されない。

【0018】

上記式（I）で表される化合物と上記式（II）で表される化合物の混合物は、混合物として市販されている製品を使用してもよいし、後述するように、式（I）で表される化合物（ジオキサン）と式（II）で表される化合物（ジオキソラン）の混合物を製造して使用してもよく、特に限定されないが、本発明は、安価に製造する観点から、ジオキサンとジオキソランの混合物を製造する工程（工程１）を有することが好ましい。
＜工程１：ジオキサンとジオキソランの混合物の製造＞
本発明で使用する式（I）で表される化合物（ジオキサン）及び下記式（II）で表される化合物（ジオキソラン）の混合物の製造方法に制限はないが、一般的に広く知られている方法である、グリセロールと下記式（V）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（VI）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造することが、原料の入手性、収率、及び反応操作の容易性の観点から好ましい。得られた混合物はそのまま又は精製した後に次の工程２の原料として用いることができるが、工程２での収率の観点から混合物を精製し未反応原料などを除去することが好ましく、精製の容易性の観点から蒸留精製することがより好ましい。
グリセロール、下記式（V）で表される化合物、及び下記式（VI）で表される化合物は容易にかつ安価に入手でき、方法１又は方法２を用いることにより、本発明の原料は容易にかつ安価に製造可能である。
方法１及び方法２の反応式を以下に示す。

【0019】

【化4】

（式（V）及び式（VI）中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（I）又は式（II）におけるＲ^１及びＲ^２と同義であり、式（VI）中、Ｒ^３はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基を表す。）

【0020】

本発明に用いるジオキサンとジオキソランの混合物は、ジオキサンの異性体比率が２０％以上であるいずれの混合物を用いることができるが、生産性及び経済性の観点から、ジオキサンの異性体比率が高いほど好ましい。ジオキサンの異性体比率は、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、更に好ましくは５０％以上である。

【0021】

式（VI）中のＲ^３は一価の炭化水素基であり、原料の入手性の観点から、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、アセタール交換反応で副生するアルコールを反応系外へ留去して反応を促進する観点から、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基である。

【0022】

なお、上記式（V）で表される化合物の多量体としては、ホルムアルデヒドの多量体であるパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒドの環状三量体であるパラアルデヒド（別名：２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン）が例示される。取り扱いの容易性等を考慮して、式（V）で表される化合物又はその多量体を適宜選択して使用すればよい。

【0023】

［１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法］
本発明の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法は、上記式（I）で表される化合物及び上記式（II）で表される化合物の混合物を原料とする１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法であって、前記混合物を酸化的エステル化条件下で酸化する工程（工程２）を有する。

【0024】

工程２により、上記式（I）で表される化合物は、酸化されて、下記式（III）で表される、１，３−ジオキサン−５−オン類（以下、「ジオキサノン」ともいう。）に、また、上記式（II）で表される化合物は、酸化的エステル化されて、下記式（IV）で表される化合物（以下、「エステルダイマー」ともいう。）になる。

【0025】

【化5】

（式（III）及び式（IV）中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（I）又は式（II）におけるＲ^１及びＲ^２と同義である。）

【0026】

なお、式（II）のジオキソランには、１つ以上の不斉炭素が存在するため、鏡像異性体過剰率１００％のジオキソランを用いない限りは、式（IV）のエステルダイマーは立体異性体混合物として得られる。

【0027】

グリセリンアセタール中の６員環ジオキサン（上記式（I）で表される化合物）と５員環ジオキソラン（上記式（II）で表される化合物）は、沸点や溶解性などの物性が近く、分離が非常に困難である。また、その酸化混合物や脱保護混合物も同様の課題を有する。本発明ではグリセリンアセタール混合物の酸化条件に酸化的エステル化を採用し、沸点や溶解性などの物性の差の大きい酸化混合物（上記式（III）で表される化合物（ジオキサノン）と上記式（IV）で表される化合物（エステルダイマー）の混合物）とすることで、ジオキサノンより分子量が約２倍大きいエステルダイマーが分離対象副生成物となるので、エステルダイマーを分離してジオキサノンを得ることが容易にできる。例えば、沸点差が大きいことを利用した蒸留精製などにより高純度なジオキサノンを容易に得ることができる。
すなわち、本発明において、工程２は、グリセリンアセタールの混合物（上記式（I）で表される化合物及び上記式（II）で表される化合物の混合物）に対して、ジオキソラン（上記式（II）で表される化合物）が酸化的エステル化される条件で、ジオキサン（式（I）で表される化合物）を酸化することで、物性差の大きなジオキサノン（上記式（III）で表される化合物）と、エステルダイマー（上記式（IV）で表される化合物）を生成させるものである。

【0028】

＜工程２：酸化的エステル化条件下での酸化反応＞
本発明において、工程２は、下記式（I）で表される化合物及び下記式（II）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化条件下で酸化する工程である。
なお、工程２において、下記式（I）で表される化合物及び下記式（II）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化条件下で酸化すると、以下のような反応が生じる。

【0029】

【化6】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上述したとおりである。）

【0030】

酸化的エステル化とは、広義には一級アルコールとアルコールからエステルを得る酸化反応の１種であり、より一般的には同一の一級アルコール２分子からエステルダイマー１分子を得る反応であり、酸化的二量化などの別称もある。本発明においては、ジオキソラン（式（II）で表される化合物）からエステルダイマー（式（IV）で表される化合物）を得る反応を意味する。
酸化的エステル化の方法としては、例えば均一系又は不均一系金属触媒を用いる方法、参考文献１（ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６９巻、５１１６−５１１９頁、２００４年）に記載の４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボラートとピリジンを用いる方法、参考文献２（シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、第２３巻、２２６１−２２６５頁、２０１２年）に記載の触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、「ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、酸化剤及びピリジンを用いる方法などがある。

【0031】

本発明の目的はジオキサン（式（I）で表される化合物）を酸化し、ジオキサノン（式（III）で表される化合物）を得ることである。また、反応で生成したジオキサノンを容易に他の成分と分離するためには、ジオキソラン（式（II）で表される化合物）の酸化で生成し得る上記式（VII）で表される化合物（以下、「ホルミルジオキソラン」ともいう。）の生成量を抑制する必要がある。
そこで、本発明においては、酸化的エステル化条件で酸化する、とは、下記３条件を満たす酸化方法と定義する。
条件１：ジオキサンからジオキサノンが生成する
条件２：ジオキソランからエステルダイマーが生成する
条件３：ジオキソランから生成するホルミルジオキソランの収率が１０％以下０％以上である

【0032】

本発明においては、上記定義を満たすいずれの酸化方法も用いることができるが、高い反応活性を得る観点から、参考文献１のような有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化法、並びに参考文献２のような有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化法が好ましく、ジオキサノンとエステルダイマーの収率が高く、ホルミルジオキソランの収率が低い観点から、ニトロキシルラジカル法が好ましく、その中でも、有機ニトロキシルラジカル及び／又はそのＮ−ヒドロキシ体と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化法がより好ましい。

【0033】

（ニトロキシルラジカル法）
〔ニトロキシルラジカル種〕
本反応においては、ニトロキシルラジカル種として、酸化剤と組み合わせることでジオキサン及びジオキソランに対する酸化活性があるいずれの有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物を用いることができる。
すなわち、ニトロキシルラジカル種として、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を使用することが好ましい。
高い酸化活性が得られる観点から、有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物又は下記式（X）で表される化合物であることが好ましい。すなわち、ニトロキシルラジカル種は、下記式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物、それらのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物であることが好ましい。

【0034】

【化7】

（式（VIII）中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）

【0035】

式（VIII）中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基（−ＯＨ）、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、イソチオシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、又はオキソ（＝Ｏ）基を表す。式（VIII）中、Ｒ^４は、入手性及び高収率でジオキサノンを得る観点から、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基である。

【0036】

前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
前記アルコキシ基は、−ＯＲ^９で表され、Ｒ^９は一価の炭化水素基を表し、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜１２のアルキニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基である。前記Ｒ^９は、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。

【0037】

前記アシルオキシ基は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１０で表され、Ｒ^１０は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルケニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはフェニル基である。
前記アシルアミノ基は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１１で表され、Ｒ^１１は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはメチル基である。
前記スルホニルオキシ基は、−Ｏ（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｒ^１２で表され、Ｒ^１２は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はパラトリル基、より更に好ましくはメチル基又はパラトリル基である。

【0038】

ニトロキシルラジカル種としては、具体的には、ＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」（日産化学工業株式会社製、商標）ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）などが例示される。
入手性及び高収率でジオキサノンを得る観点から、ニトロキシルラジカル種としては、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物が好ましく、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物がより好ましい。
好ましい化合物を以下に例示するが、本発明において、ニトロキシルラジカル種は、これらの化合物に限定されるものではない。

【0039】

【化8】

【0040】

有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量は、十分な酸化活性を確保する観点から、ジオキサンとジオキソランの混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上である。また、経済性の観点から、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である。

【0041】

〔酸化剤〕
本反応においては、反応性の観点から好ましくは上述したニトロキシルラジカル種と共に、酸化剤を使用する。該酸化剤としては、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体をオキソアンモニウムカチオンに酸化できるいずれの酸化剤も用いることができるが、ジオキサノンやエステルダイマーの水和や加水分解による収率低下を抑制する観点から、有機溶媒中で用いることができるハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含ハロゲン酸化剤」ともいう。）が好ましい。含ハロゲン酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、メタクロロ過安息香酸、トリクロロイソシアヌル酸（以下、「ＴＣＣＡ」ともいう。）、次亜塩素酸ターシャリーブチル（以下、「^ｔＢｕＯＣｌ」ともいう。）、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含塩素酸化剤」ともいう。）、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含臭素酸化剤」ともいう。）、（ジクロロヨード）ベンゼン等の複数のハロゲン元素を有する含ハロゲン酸化剤が例示される。含ハロゲン酸化剤は、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点、酸化剤の安定性、安全性及び取り扱い容易性の観点から、含塩素酸化剤が好ましく、ＴＣＣＡ及び^ｔＢｕＯＣｌから選ばれる酸化剤がより好ましく、入手性の観点から、ＴＣＣＡが更に好ましい。
なお、本発明の酸化剤としては、式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物が一電子酸化されたオキソアンモニウムカチオンを始めとする、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体のオキソアンモニウムカチオンを除く。
ジオキサンとジオキソランの混合物の高い反応転化率とホルミルジオキソランの生成量抑制を両立する観点から、ジオキサンとジオキソランの混合物に対する酸化活性種のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上である。また、経済性及び廃棄物量低減の観点から、前記モル比は、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である。
なお、酸化活性種とは、含塩素酸化剤の場合には塩素原子を意味し、ＴＣＣＡの場合には、分子１モル中に３モルの酸化活性種が存在する。

【0042】

〔塩基〕
本反応においては、酸化剤の消費によって副生する酸を中和するなどの目的で塩基を使用する。塩基はジオキサンとジオキソランの混合物、触媒又は酸化剤と直接副反応を起こし、目的の酸化反応を阻害しない限りはいずれの塩基も用いることができるが、弱塩基性で副反応が抑制される観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましい。前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンは、その使用量を抑制するために、無機塩基と併用してもよいが、ジオキサノンを高収率で得る観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを単独で使用することがより好ましい。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンとしては、ピリジン、アルキル置換ピリジン、多環式のキノリン類、ピリジン二量体であるビピリジル類等が例示される。具体的には、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、３，５−ジエチルピリジン、２，２’−ビピリジル、２，４’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、キノリン等が挙げられる。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンの中でも、ジオキサノンとの沸点差が大きく蒸留による分離が容易なピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを選択して用いることが好ましく、入手性の観点から、ピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンが好ましく、反応終了後にアミン塩からアミンを再生した際の回収容易性の観点から、非水溶性のピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましく、収率の観点から、ピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選らばれるアミンが好ましく、ピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンがより好ましい。

【0043】

酸化剤由来の酸を完全に中和し、ジオキサン及びジオキソランのアセタール基の分解を抑制する観点から、ジオキサンとジオキソランの混合物に対する塩基のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上である。また、経済性及び余剰塩基の回収容易性の観点から、前記モル比は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である。

【0044】

〔溶媒〕
本反応においては、無溶媒又は溶媒使用条件のいずれでも実施可能だが、使用する酸化剤や反応時に副生する酸化剤由来の還元物や塩が固体の場合にそれらを溶解させる観点、及び反応液の粘度を下げ撹拌を容易にする観点から、溶媒使用条件が好ましい。ジオキサンとジオキソランの混合物、酸化剤及び塩基に対して不活性な限りはいずれの溶媒も用いることができるが、例えば、酸化剤としてＴＣＣＡを用いる場合は、ＴＣＣＡの溶解性及び入手性の観点から、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である。また、本発明のジオキサンノンの生産性の観点から、アセトニトリルが更に好ましい。

【0045】

溶媒は、１種単独で使用してもよく、以上を併用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、操作性の観点及びジオキサノンを高収率で得る観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、生産性の観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である。

【0046】

〔反応手順〕
本反応においては、各原料の仕込み順などに制限はないが、発熱的な酸化反応であるため反応液の温度制御の容易性及び安全性の観点から、酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する方法が好ましい。
酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度は、設備負荷及び反応液の粘度上昇抑制の観点から、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上である。また、高温下での分解などの副反応を抑制し、ジオキサノンを高収率で得る観点から、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である。酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後は、ジオキサン及びジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続するが、反応液の温度は、ジオキサンの反応を促進する観点から、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、副反応抑制の観点から、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。

【0047】

反応終了時には、副反応抑制及び安全性の観点から、残留酸化剤を完全に消費する反応停止剤を添加することが好ましい。反応停止剤は、ジオキサノンなどの酸化生成物と反応しにくく、かつ酸化剤と反応する限りはいずれの化合物も用いることができるが、入手性及びジオキサノンの精製を容易にする観点から、アルコールが好ましい。前記アルコールは、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、エステルダイマーとのエステル交換を抑制する観点から、より好ましくは二級アルコールである。また、炭素数１以上１２以下のアルコールが好ましい。
反応停止剤の添加量は、特に限定されない。

【0048】

＜工程３：ジオキサノンの分離、精製＞
本発明において、工程２の後に、１，３−ジオキサン−５−オン類（ジオキサノン、式（III）で表される化合物）を分離する工程（工程３）を有することが好ましい。工程３により、ジオキサノンは精製される。
工程３においては、効率性の観点から、塩や酸化剤の還元物などの固形物は濾過又は油水抽出で分離し、エステルダイマー、ホルミルジオキソラン及び残留塩基は蒸留又はカラムクロマトグラフィーで分離することが好ましい。
ジオキサノンとエステルダイマーとの分離においては、大きな沸点差を利用して容易に分離可能な観点から、蒸留による分離がより好ましい。
蒸留による分離は、単蒸留条件でも精留条件でも実施可能であるが、高純度なジオキサノンを高い蒸留収率で得る観点から、精留条件で行うことが好ましい。精留条件としては、ジオキサノンの高純度化の観点から、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上である。また、ジオキサノン精製の生産性の観点から、精留塔の理論段数が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である。

【0049】

［ジヒドロキシアセトンの製造方法］
上述のように得られたジオキサノンは、各種有用化合物の合成中間体として重要であり、例えば、工程３により分離したジオキサノンを脱アセタール化することにより、ジヒドロキシアセトンを製造することができる。
なお、ジオキサノンの脱アセタール化は、加水分解により行うことができ、具体的には、非特許文献１及び参考文献３（ケミカル・エンジニアリング・ジャーナル（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ）、第２２９巻、２３４−２３８頁、２０１３年）に記載されているように、ジオキサノンを水及び酸（例えば、塩酸や強酸性陽イオン交換樹脂など）の存在下で加水分解する方法が例示される。
ジヒドロキシアセトンは、精製せずに用いてもよく、精製して用いてもよい。精製して用いる場合、常法に従い精製すればよく、例えば、非特許文献１に記載されている、アルデヒド又はケトンを有機溶媒抽出などで除去した後に水−エタノール混合溶液から再結晶する方法等が例示される。

【0050】

［５−アミノ−１，３−ジオキサン類（セリノール保護体）の製造方法］
上述のように得られたジオキサノンを還元的アミノ化することで、下記式（ＸＩ）で表される５−アミノ−１，３−ジオキサン類（セリノール保護体）を製造することができる。

【0051】

【化9】

（式（XI）中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（I）又は式（II）におけるＲ^１及びＲ^２と同義である。）

【0052】

ジオキサノンを還元的アミノ化する方法としては、例えば、非特許文献２に記載の方法が例示され、具体的には、ジオキサノンを無水アンモニア−エタノール溶液に加え、触媒としてパラジウム担持カーボンを加え、水素雰囲気下で反応させる方法が例示される。また、水素源及びアンモニア源としてぎ酸アンモニウムを用いる方法や、アミンとしてベンジルアミンを用いて還元的アミノ化した後にベンジル基を除去する方法なども例示される。

【0053】

前記工程２により得られたジオキサノンを、ジオキサノンとエステルダイマーを分離せずに還元的アミノ化してセリノール保護体を製造する場合には、前記工程３と同様の方法により、セリノール保護体を分離・精製することができる。

【0054】

［２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）の製造方法］
上述のように得られたジオキサノンを還元的アミノ化して５−アミノ−１，３−ジオキサン類を製造し、更に脱アセタール化することにより、セリノールを製造することができる。
ジオキサノンを還元的アミノ化する方法としては、前述の方法が例示される。
また、脱アセタール化は、例えば、参考文献４（欧州特許第０６４３０５５号明細書）に記載されているように、水及び酸（例えば、塩酸）の存在下で、５−アミノ−１，３−ジオキサン類を加水分解する方法が例示される。
２−アミノ−１，３−プロパンジオールを精製して用いる場合は、常法に従って行えばよく、例えば、参考文献４に記載されている、加水分解後に水を留去し、残留物をアセトンから再結晶することで２−アミノ−１，３−プロパンジオールの塩酸塩を得る方法が例示される。

【0055】

本発明により得られた１，３−ジオキサン−５−オン類は、各種有用化合物の合成中間体として重要であり、医薬品、化学品等の製造に好適に使用される。

【0056】

本発明は、更に、以下の［１］〜［３９］を開示する。
［１］ 下記式（I）で表される化合物と下記式（II）で表される化合物の混合物を原料とする１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法であって、前記混合物を酸化的エステル化条件下で酸化する工程（工程２）を有する、１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0057】

【化10】

（式（I）及び式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基を表すか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基を表す。）

【0058】

［２］ 式（I）及び式（II）中、Ｒ^１が水素原子である、［１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［３］ 式（I）及び式（II）中、Ｒ^１は、好ましくは水素原子であり、Ｒ^２は、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、Ｒ^２の炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、このアルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、Ｒ^２のアリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下であり、前記Ｒ^２は、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［４］ 式（I）及び式（II）中、好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基かつＲ^２が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基、より好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上８以下のアルキル基、更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上６以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上４以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基又はエチル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基である、［１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［５］ 式（I）及び式（II）中、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基であり、好ましくは炭素数２以上７以下の二価の炭化水素基、より好ましくは炭素数３以上６以下の二価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数４以上５以下の二価の炭化水素基、より更に好ましくは炭素数５の二価の炭化水素基であり、Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造が、好ましくは３〜８員環、より好ましくは４〜７員環、更に好ましくは５〜６員環、より更に好ましくは６員環であり、Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造は、シクロアルカン構造であることが好ましく、炭素数５又は６の環構造（シクロペンタン環又はシクロへキサン環）であることがより好ましく、シクロへキサン環であることが更に好ましい、［１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［６］ 式（I）で表される化合物と下記式（II）で表される化合物の混合物が、グリセロールと下記式（V）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（VI）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造される、［１］〜［５］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0059】

【化11】

（式（V）及び式（VI）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子又は一価の炭化水素基を表すか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基を表す。また、式（VI）中、Ｒ^３はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基から選ばれる基、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基を表す。）

【0060】

［７］ 式（V）及び式（VI）中、Ｒ^１が水素原子である、［６］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［８］ 式（V）及び式（VI）中、Ｒ^１は、好ましくは水素原子であり、Ｒ^２は、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、Ｒ^２の炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、このアルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、Ｒ^２のアリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下であり、前記Ｒ^２は、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［６］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［９］ 式（V）及び式（VI）中、好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基かつＲ^２が炭素数１以上８以下の一価の炭化水素基、より好ましくはＲ^１が炭素数１以上８以下のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上８以下のアルキル基、更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上６以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１が炭素数１又は２のアルキル基かつＲ^２が炭素数１以上４以下のアルキル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基又はエチル基、より更に好ましくはＲ^１がメチル基かつＲ^２がメチル基である、［６］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１０］ 式（V）及び式（VI）中、Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して環構造を形成する二価の炭化水素基であり、好ましくは炭素数２以上７以下の二価の炭化水素基、より好ましくは炭素数３以上６以下の二価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数４以上５以下の二価の炭化水素基、より更に好ましくは炭素数５の二価の炭化水素基であり、Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造が、好ましくは３〜８員環、より好ましくは４〜７員環、更に好ましくは５〜６員環、より更に好ましくは６員環であり、Ｒ^１及びＲ^２を含む環構造は、シクロアルカン構造であることが好ましく、炭素数５又は６の環構造（シクロペンタン環又はシクロへキサン環）であることがより好ましく、シクロへキサン環であることが更に好ましい、［６］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0061】

［１１］ 工程２において、有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化法、並びに有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化法を好ましく用いる、［１］〜［１０］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１２］ 工程２において、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化法（ニトロキシルラジカル法）を用いる、［１］〜［１１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１３］ 前記有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物、又は下記式（X）で表される化合物である、［１１］又は［１２］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0062】

【化12】

（式（VIII）中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表し、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基を表す。式（IX）中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）

【0063】

［１４］ 前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物が、好ましくはＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、より好ましくは４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物、更に好ましくは４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物である、［１１］〜［１３］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１５］ 前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量が、式（I）で表される化合物と下記式（II）で表される化合物の混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上であり、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である、［１２］〜［１４］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１６］ 前記酸化剤が、好ましくはハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（含ハロゲン酸化剤）、より好ましくは塩素を含有する化合物からなる酸化剤（含塩素酸化剤）、更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸及び次亜塩素酸ターシャリーブチルから選ばれる酸化剤、より更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸である、［１１］〜［１５］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１７］ 前記式（I）で表される化合物と前記式（II）で表される化合物の混合物に対して、酸化剤の酸化活性種のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上であり、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である、［１１］〜［１６］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１８］ 前記塩基が好ましくはピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンである、［１１］〜［１７］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［１９］ 前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが、好ましくはピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つ、より好ましくはピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つである、［１８］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２０］ 前記式（I）で表される化合物と前記式（II）で表される化合物の混合物に対して、前記塩基のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上であり、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である、［１１］〜［１９］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0064】

［２１］ 前記工程２おいて好ましくは溶媒を使用し、その溶媒が、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン及びアセトニトリルから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である、［１］〜［２０］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２２］ 反応系全体に対する前記溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である、［２１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２３］ 前記工程２において、好ましくは酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する、［１］〜［２２］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２４］ 前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度が、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上であり、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である、［２３］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２５］ 前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後、ジオキサン及びジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続する、［２３］又は［２４］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２６］ 前記反応液の温度が、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である、［２５］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0065】

［２７］ 好ましくはアルコールを工程２における反応停止剤として用いる、［１］〜［２６］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２８］ 前記反応停止剤が、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、より好ましくは二級アルコールである、［２７］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［２９］ 前記反応停止剤が、好ましくは炭素数１以上１２以下のアルコールである、［２７］又は［２８］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［３０］ 前記酸化的エステル化条件で酸化する工程（工程２）が、下記条件１〜３を満たす、［１］〜［２９］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
条件１：ジオキサンからジオキサノンが生成する
条件２：ジオキソランからエステルダイマーが生成する
条件３：ジオキソランから生成するホルミルジオキソランの収率が１０％以下０％以上である
［３１］ 前記工程２の後に１，３−ジオキサン−５−オン類を分離する工程（工程３）を有する、［１］〜［３０］のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［３２］ 前記工程３における分離が、蒸留による分離である、［３１］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［３３］ 前記蒸留による分離が、好ましくは精留条件で行う、［３２］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。
［３４］ 精留条件が、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上であり、精留塔の理論段が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である、［３３］に記載の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法。

【0066】

［３５］ ［３１］〜［３４］のいずれかにおいて分離した１，３−ジオキサン−５−オン類を脱アセタール化する、ジヒドロシキシアセトンの製造方法。
［３６］ ［３１］〜［３４］のいずれかにおいて分離した１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化し、更に脱アセタール化する、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法。
［３７］ ［１］〜［３４］のいずれかの製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を脱アセタール化する工程を有する、ジヒドロシキシアセトンの製造方法。
［３８］ ［１］〜［３４］のいずれかの製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化し、更に脱アセタール化する工程を有する、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法。
［３９］ ［１］〜［３４］のいずれかの製造方法で１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する工程、及び、該工程で製造した１，３−ジオキサン−５−オン類を還元的アミノ化する工程を有する、５−アミノ−１，３−ジオキサン類の製造方法。

【実施例】

【0067】

［化合物の同定］
以下の製造例、実施例又は比較例（以下、実施例等とも記載する。）で得られた各化合物は、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ４００−ＭＲ ＤＤ２）、赤外分光光度計（ＩＲ、株式会社堀場製作所製、型式：ＦＴ−７１０）、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−ＭＳ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ５９７５Ｃ）を用いてスペクトル分析により同定した。
［製造又は精製した化合物の純度］
以下の実施例等において、製造又は精製した化合物の純度は、ガスクロマトグラフ（アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０）を用いた分析（ＧＣ分析）により求めた。なお、純度に関する「％」は「ＧＣ％」を意味し、反応原料や高純度標品の純分量換算時には、この数値を用いた。

【0068】

［単位、転化率及び収率］
以下の実施例等に示した反応原料の転化率及び生成物の収率は、内部標準法定量ＧＣ分析によって求めた。定量分析に必要な検量線は、市販標品又は反応混合物から蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した高純度標品を用いて作成した。ただし、ホルミルジオキソランの収率は、対応するジオキサノンの検量線を代用して算出した。
［ＧＣ及びＧＣ−ＭＳの測定条件］
カラム：Ｕｌｔｒａ ＡＬＬＯＹ−１（ＭＳ／ＨＴ）（フロンティア・ラボ社、商標、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．１５μｍ、長さ３０ｍ）
キャリアガス：ヘリウム、１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入条件：２５０℃、スプリット比１／５０
検出条件：ＦＩＤ方式、２２０℃
カラム温度条件：４０℃で５分保持後、１０℃／分で３５０℃まで昇温
内部標準化合物：ｎ−ドデカン
イオン化モード：ＥＩ
イオン源温度：２３０℃
インターフェース温度：３５０℃

【0069】

製造例１： 原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例１において行った反応は、以下の通りである。

【0070】

【化13】

【0071】

ディーン・スターク装置を取り付けた１Ｌフラスコに、グリセロール １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、ベンズアルデヒド ２３８ｇ（純度９８．０％、２．２０モル）、アンバーリスト１５ＤＲＹ １８ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ｎ−ヘキサン ５０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら６時間還流させた。冷却後にイオン交換樹脂を濾別し、濾液をＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は９１％であった。
続いて濾液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンを留去し、更に０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度１１０〜１２０℃で無色液体として留出する異性体混合物 ３１７ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９７％であった。
参考文献５（ジャーナル・オブ・カタリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第２４５巻、４２８−４３５頁、２００７年）には、各異性体の２位のプロトンの^１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と^１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は４９対５１であった。

【0072】

＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：３４２９（ｂｒ）、２９９１、２９３７、２８５６、１４０８、１１５１、１０８２、１０３９。

【0073】

製造例２： 原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例２において行った反応は、以下の通りである。

【0074】

【化14】

【0075】

１００ｍＬフラスコに、グリセロール ９．２１ｇ（純度１００％、１００ミリモル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール １７．１ｇ（純度９８．０％、１１０ミリモル）、アンバーリスト３６ ０．５０ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ジクロロメタン ２３ｇを仕込み、窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。イオン交換樹脂を濾別し、濾液からジクロロメタンを留去した後にＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７７％であった。また、参考文献５の情報と^１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５５対４５であった。

【0076】

製造例３： 原料である２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例３において行った反応は、以下の通りである。

【0077】

【化15】

【0078】

ディーン・スターク装置を取り付けた５００ｍＬフラスコに、グリセロール １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、パラアルデヒド １１７ｇ（純度９８．０％、８６８ミリモル）、メタンスルホン酸 ９８１ｍｇ（純度９８．０％、１０．０ミリモル）、ｎ−ヘキサン ４０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら５時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液 ３．５０ｇ（ナトリウムエトキシドとして７００ｍｇ、１０．３ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７１％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に０．６７ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度６２〜７０℃で無色液体として留出するシス及びトランス−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物 １６０ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９６％であった。
参考文献６（テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第７１巻、第２０号、３０３２−３０３８頁、２０１５年）には、各異性体の２位のプロトンの^１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と^１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は７０対３０であった。

【0079】

＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：３４１５（ｂｒ）、２８５６、１４５６、１３９４、１１４９、１０８６。

【0080】

製造例４： 原料である２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例４において行った反応は、以下の通りである。

【0081】

【化16】

【0082】

ディーン・スターク装置を取り付けた３００ｍＬフラスコに、グリセロール ６９．１ｇ（純度１００％、７５０ミリモル）、ｎ−オクタナール ９８．１ｇ（純度９８．０％、７５０ミリモル）、メタンスルホン酸 ３６８ｍｇ（純度９８．０％、３．７５ミリモル）、ｎ−ヘキサン １８ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら３時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液 １．３０ｇ（ナトリウムエトキシドとして２６０ｍｇ、３．８２ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は１００％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた２００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に６７Ｐａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度９５〜１０２℃で無色液体として留出するシス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物 １３５ｇを得た。純度９９％、蒸留収率８９％であった。
参考文献７（グリーン・ケミストリー（Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１２巻、２２２５−２２３１頁、２０１０年）には、各異性体の２位のプロトンの^１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と^１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ヘプチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５７対４３であった。

【0083】

＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：３４７９（ｂｒ）、２９５４、２８５４、１４６２、１３９４、１１４６、１０４３。

【0084】

実施例１： １，３−ジオキサン−５−オンの製造
実施例１において行った反応は、以下の通りである。

【0085】

【化17】

【0086】

実施例１−１
１００ｍＬ滴下ロートを取り付けた１Ｌフラスコに、１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物 ６３．７ｇ（東京化成工業株式会社商品、商品名グリセロールホルマール、純度９８．０％、６００ミリモル、参考文献５の情報と^１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの異性体比率５８対４２）、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン ９３．８ｍｇ（ＡＺＡＤＯＬ、日産化学工業株式会社、商標、純度９８．０％、０．６０ミリモル）、ピリジン ７１．５ｇ（純度９９．５％、９００ミリモル）、アセトニトリル １５０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。トリクロロイソシアヌル酸 ５８．７ｇ（ＴＣＣＡ、純度９５．０％、２４０ミリモル）をアセトニトリル １５０ｇに溶かした溶液を３回に分けて滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−２℃〜２℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら３．５時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２０℃付近まで昇温しながら更に４時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール ７．２３ｇ（純度９９．７％、１２０ミリモル）を添加して更に２０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後にアセトニトリルを留去した反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル １００ｇを添加し、析出した粉末状固体の濾別と溶媒留去を２回繰り返し、オレンジ色オイル状粗生成物 ７０．５ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は１００％、１，３−ジオキサン−５−オンの収率は９０％、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９５％、４−ホルミル−１，３−ジオキソランの収率は１％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた２００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物 ６５．０ｇを仕込み、残留溶媒とピリジンを留去しながら０．６７ｋＰａ（絶対圧）まで減圧した後に還流比を３に設定し、留分温度４２〜４３℃で無色液体として留出する１，３−ジオキサン−５−オン ２７．４ｇを得た。純度９９．２％、蒸留収率９２％であった。更に、圧力を０．１３ｋＰａ（絶対圧）に、還流比を０．１に変更し、留分温度８９〜９１℃で薄黄色液体として留出する１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２１．９ｇを得た。純度９８．８％、蒸留収率９６％であった。^１３Ｃ−ＮＭＲ分析より、このエステルダイマーは２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが示唆された。
図１に実施例１−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。

【0087】

＜１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：４．３６（４Ｈ、ｓ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）。
・^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：７３．４、９１．４、２０３．７。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２８６４、１７３６、１４２５、１２４０、１１７８、１１２２、１０４３、９３０。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２（Ｍ^＋）、７３、４４。
＜１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２９５６、２８５６、１７５１、１２８４、１１５１、１０８２、１０１６、９１６。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ^＋）、１５９、１２９、８６、７３、５７、４５。
＜４−ホルミル−１，３−ジオキソランのスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２（Ｍ^＋）、７３、５６、４５。

【0088】

実施例１−２
２０ｍＬ滴下ロートを取り付けた５０ｍＬフラスコに、実施例１−１と同じグリセロールホルマール ３．１９ｇ（純度９８．０％、３０．０ミリモル）、ＡＺＡＤＯＬ ４．７ｍｇ（純度９８．０％、３０マイクロモル）、ピリジン ４．７７ｇ（純度９９．５％、６０．０ミリモル）、アセトニトリル １０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＣＣＡ ２．９４ｇ（純度９５．０％、１２．０ミリモル）をアセトニトリル １０ｇに溶かした溶液を滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−１０℃〜１０℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら１時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２５℃付近まで昇温しながら更に２時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール ０．２０ｇ（純度９９．７％、３．３ミリモル）を添加して更に１０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後に濾液をＧＣ分析した結果、１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は１００％、１，３−ジオキサン−５−オンの収率は９８％、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９９％、４−ホルミル−１，３−ジオキソランの収率は１％であった。

【0089】

実施例１−３〜１−１５
触媒の種類や使用量、塩基の種類や使用量、又は溶媒種を変えた以外は実施例１−２と同様の操作を行った。表１に実施例１−２〜１−１５の反応条件と結果を示す。

【0090】

【表1】

【0091】

実施例２： ２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンの製造
実施例２において行った反応は、以下の通りである。

【0092】

【化18】

【0093】

実施例２−１及び２−２
製造例１で得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物 ３．６０ｇ（純度１００％、２０．０ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−２と同様の操作を行い、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンと２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを主生成物とする反応液を得た。表２に実施例２−１及び２−２の反応条件と結果を示す。
実施例２−１及び２−２で得られた反応液を混合し、０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行った。留分温度９４〜９６℃で留出する薄黄色液体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンの無色薄板状結晶 １．２８ｇを得た。純度１００％、精製収率４３％であった。更に、濃褐色オイル状の単蒸留残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３）によってＲｆ値０．２４の成分を分離し、溶媒留去及び真空乾燥後にオレンジ色液体状の２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２．５８ｇを得た。純度９０．６％、精製収率７８％であった。ＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは少なくとも６組のラセミ体からなる立体異性体混合物であることを確認した。なお、他の２組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。
図２に実施例２−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。

【0094】

＜２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：４．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．５５（５Ｈ、ｍ）。
・^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：７２．４、９９．０、１２６．１、１２８．５、１２９．４、１３３．８、２０４．４。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：３０７０、２８６０、１７１８、１３９４、１０９４、９７５。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ^＋）、１４８、１１９、１０５、９１、７７、５１。
＜２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２８８１、１７５１、１７３４、１４５８、１３９４、１２００、１０８０、６４８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の６ピーク共通）：３５６（Ｍ^＋）、２５０、２３３、１４９、１２９、１０５、９１、７７、５５。
＜４−ホルミル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：１７８（Ｍ^＋）、１７７、１４９、１０５、９１、７７、５１。

【0095】

実施例２−３
製造例１で得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物 ４５１ｍｇ（純度１００％、２．５０ミリモル）、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボラート １．９８ｇ（純度９５．０％、６．２６ミリモル）、あらかじめ真空加熱条件下で乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａ １．０ｇ、及びジクロロメタン １０ｇを、滴下ロートを取り付けた５０ｍＬフラスコに仕込み、窒素雰囲気下室温で撹拌した。ピリジン ０．４５７ｇ（純度９９．５％、５．７５ミリモル）とジクロロメタン ５ｇからなる溶液を２０ｍＬ滴下ロートに仕込み、１０分かけて滴下した。更に室温で２時間撹拌を続けた後、最後にメタノール ０．１０ｇ（純度９９．８％、３．１ミリモル）を添加して更に１０分撹拌して反応を完結させた。モレキュラーシーブ４Ａと副生した粉末状固体を濾別後に濾液をＧＣ分析した結果、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は５６％、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンの収率は１３％、４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの転化率は６０％、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は５１％、４−ホルミル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの収率は４％であった。

【0096】

【表2】

【0097】

実施例３： ２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オンの製造
実施例３において行った反応は、以下の通りである。

【0098】

【化19】

【0099】

実施例３−１
製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物 ７０．９ｇ（純度１００％、６００ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の操作を行い、黄色オイル状粗生成物 ６６．２ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は１００％、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オンの収率は７４％、２−メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は８８％、４−ホルミル−１，３−ジオキソランの収率は０％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた１００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物 ６０．０ｇを仕込み、残留溶媒とピリジンを留去しながら１．３ｋＰａ（絶対圧）まで減圧した後に還流比を３に設定し、留分温度５２〜５３℃で無色液体として留出する２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オン ３１．４ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９６％であった。更に、０．１３ｋＰａ（絶対圧）まで減圧した後に還流比を０．５に設定し、留分温度１１０〜１１３℃で薄黄色液体として留出する２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル １６．１ｇを得た。純度９８．６％、蒸留収率９５％であった。^１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは少なくとも２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが確認された。なお、他の６組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。

【0100】

＜２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
・^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：２０．２、７２．６、９７．４、２０４．４。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２９９４、２８７５、１７３９、１４０８、１１３０、１０９７、１０５１、８７２。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１６（Ｍ^＋）、１０１、８６、５８、４３。
＜２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２９９１、２８６４、１７５１、１４０８、１２０１、１１４６、１０８８、１０７６、８５８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２３２（Ｍ^＋）、２１７、１７３、１２９、１０１、８７、５９、４３。

【0101】

実施例３−２〜３−４
製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物 ３．５４ｇ（純度１００％、３０．０ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−２と同様の操作を行い、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オンと２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを主生成物とする反応液を得た。表３に実施例３−２〜３−４の反応条件と結果を示す。

【0102】

【表3】

【0103】

＜２−メチル−４−ホルミル−１，３−ジオキソラン（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：１１５、１０１、８７、７１、５９、４３。
図３に実施例３−３で得られた反応液のＧＣチャートを示す。

【0104】

実施例４： ２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンの製造
実施例４において行った反応は、以下の通りである。

【0105】

【化20】

【0106】

製造例４で得られた２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物 ４．３４ｇ（純度９９．２％、２１．３ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の反応操作を行った。粉末状固体の濾過とアセトニトリルの留去後に再析出した粉末状固体を除去するため、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ２０ｇとイオン交換水 １０ｇを加え、更に水層のｐＨが８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に抽出した。静置分層後に下層水を抜出し、飽和塩化ナトリウム水溶液 ２０ｇを加えて抽出から下層水抜出しまでを繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム １０ｇで乾燥し、濾過後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去して薄黄色オイル状粗生成物 ５．４０ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は９３％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンの収率は７４％、２−ｎ−ヘプチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９８％、４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの収率は２％であった。
続いてクーゲルロール蒸留装置を用いて４０Ｐａ（絶対圧）の減圧下で粗生成物 ５．００ｇの蒸留を行い、装置温度１４０〜１６０℃で無色液体として留出する２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オン １．３５ｇを得た。純度９７％、蒸留収率７８％であった。また、黄色ゲル状の蒸留残渣 １．８６中の２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル純度は８７％、蒸留回収率は９５％であった。^１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは８組のラセミ体からなる１６種の立体異性体混合物であることが確認された。

【0107】

＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３７（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７４（２Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
・^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ_ｐｐｍ）：１４．０、２２．６、２４．０、２９．１、２９．３、３１．７、３４．０、７２．２、１００．４、２０４．５。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２９５６、２８５８、１７４１、１１３４、１０５３、９５７。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ^＋）、１０１、７１、５５、４３。
＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）：２９２５、２８５４、１７４７、１４５８、１１９８、１１４７、９４９。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の８ピーク共通）：４００（Ｍ^＋）、３０１、１７３、１５７、１０１、６９、５７、４３。
＜４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２００（Ｍ^＋）、１７１、１０１、６９、５５、４１。
図４に実施例４で得られた反応液のＧＣチャートを示す。

【0108】

実施例５： ジヒドロキシアセトンの製造
実施例５において行った反応は、以下の通りである。

【0109】

【化21】

【0110】

実施例２−１及び２−２で得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オン １．００ｇ（純度１００％、５．６１ミリモル）、ダウエックス５０Ｗｘ８ １．０ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標） ４０ｍｇ、イオン交換水 １０ｇを、２０ｍＬフラスコに仕込み、４０℃で２時間撹拌した。冷却後にイオン交換樹脂を濾別した反応液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル １０ｇで３回抽出してベンズアルデヒドを除去した。水溶液にアセトニトリル １００ｇを添加し４０℃で溶媒を留去した後に真空乾燥した。得られた薄黄色樹脂状粗生成物 ５００ｍｇをトリメチルシリル（ＴＭＳ）化した後にＧＣ分析した結果、主生成物はＤＨＡ及びＤＨＡの環状ヘミアセタールダイマーであった。参考文献８（ジャーナル・オブ・カタリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第２４５巻、４２８−４３５頁、２００７年）には、重水中のＤＨＡの^１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。同条件下で粗生成物を^１Ｈ−ＮＭＲ分析した結果、文献同様にＤＨＡとＤＨＡの水和物（モル比１．０対０．２６）が主構成物質であり、その他ヘミアセタールダイマーが少量存在していた。ジメチルスルホンを内部標準物質として添加した粗生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ＤＨＡとＤＨＡの水和物を定量して求めた粗生成物中のＤＨＡ骨格の純度は６３．３％、収率は６３％であった。

【0111】

実施例６： ２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）の製造
実施例６において行った反応は、以下の通りである。

【0112】

【化22】

【0113】

２０ｍＬ滴下ロートを取り付けた２００ｍＬフラスコに、ぎ酸アンモニウム １４．２ｇ（純度１００％、２２４ミリモル）、１０％−パラジウムカーボン ０．５０ｇ（川研ファインケミカル株式会社製、ＭＡ型、５２％含水品）、メタノール ６０ｇを仕込み、撹拌を開始した。直後に、実施例２−１及び２−２に記載した方法と同様にして得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オン ４．００ｇ（純度１００％、２２．４ミリモル）をメタノール １５ｇに溶かした溶液を滴下ロートから３０分かけて滴下し（この間、フラスコ中の液の温度は１７℃から２０℃に上昇した）、更に２時間撹拌した。パラジウムカーボンの濾別とメタノールの留去後に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが１２になるまで加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ５０ｇで３回抽出した。合わせた有機層からｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去した後に、クーゲルロール蒸留装置を用いて１３０Ｐａ（絶対圧）の減圧下で装置温度１７０〜１８０℃で無色液体として留出する５−アミノ−２−フェニル−１，３−ジオキサン ２．０４ｇを得た。この５−アミノ−２−フェニル−１，３−ジオキサンに２モル／Ｌ塩酸 ４０ｍＬを加え、２０℃付近で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ５０ｍＬで３回抽出してベンズアルデヒドを除去した後に、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが１０になるまで加えた。水を留去後に２−プロパノール １０ｍＬを加えて不溶物を濾別し、更に２−プロパノールを留去後に真空乾燥して無色オイル状粗生成物 １．１０ｇを得た。重水中でジメチルスルホンを内部標準物質として添加した粗生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、セリノールの純度は９０．８％、収率は４９％であった。

【産業上の利用可能性】

【0114】

本発明の１，３−ジオキサン−５−オン類の製造方法によれば、容易にかつ安価に調達可能な原料から、短工程かつ簡便な方法により１，３−ジオキサン−５−オン類を製造する方法が提供される。本発明により得られる１，３−ジオキサン−５−オン類は、各種有用化合物の中間体として重要であり、ＤＨＡやセリノールの合成原料としても有用であり、医薬品、化学品の原料として好適に使用される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】