特許 6407084 錠剤およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6407084

(24)【登録日】2018年9月28日

(45)【発行日】2018年10月17日

(54)【発明の名称】錠剤およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20181004BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 33/08 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 33/06 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 33/10 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20181004BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20181004BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61P29/00

   A61K33/08

   A61K31/198

   A61K33/06

   A61K33/10

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K9/26

【請求項の数】11

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2015-70240(P2015-70240)

(22)【出願日】2015年3月30日

(65)【公開番号】特開2016-190793(P2016-190793A)

(43)【公開日】2016年11月10日

【審査請求日】2017年9月29日

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100108578

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 詔男

(74)【代理人】

【識別番号】100094400

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 三義

(74)【代理人】

【識別番号】100152272

【弁理士】

【氏名又は名称】川越 雄一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100153763

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 広之

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 遼平

(72)【発明者】

【氏名】石田 和裕

(72)【発明者】

【氏名】内藤 文仁

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−０４６４５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−２３７６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０５２２１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 医薬品製剤技術，２００２年 ７月２５日，第1刷，pp.163-177,特にp.163-164

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記（Ａ）成分を含み、下記（Ｂ）成分を含まないα粒子と、下記（Ｂ）成分を含み、下記（Ａ）成分を含まないβ粒子とを併有する薬物層を備え、前記薬物層の水分量が５質量％以下である、錠剤。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種。
（Ｂ）成分：乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトからなる群より選ばれる少なくとも１種。

【請求項2】

前記薬物層は下記（Ｃ）成分をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
（Ｃ）成分：ポリビニルアルコール、カルメロース、乳糖、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種。

【請求項3】

前記α粒子に前記（Ｃ）成分が含まれている、請求項２に記載の錠剤。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法であって、
前記（Ａ）成分でα粒子を調製する調製工程Ａと、前記（Ｂ）成分でβ粒子を調製する調製工程Ｂと、α粒子とβ粒子とを混合し、打錠して薬物層を形成する打錠工程とを有する、錠剤の製造方法。

【請求項5】

前記調製工程Ａおよび前記調製工程Ｂの少なくとも一方は流動層造粒にて行われる、請求項４に記載の錠剤の製造方法。

【請求項6】

前記薬物層は前記（Ｃ）成分を含み、
前記調製工程Ａおよび前記調製工程Ｂの少なくとも一方で（Ｃ）成分を添加する、請求項４または５に記載の錠剤の製造方法。

【請求項7】

前記薬物層は前記（Ｃ）成分を含み、
前記流動層造粒は乾燥処理を有し、この流動層造粒時に前記（Ｃ）成分を添加する、請求項５に記載の錠剤の製造方法。

【請求項8】

前記調製工程Ａで前記（Ｃ）成分を添加する、請求項６または７に記載の錠剤の製造方法。

【請求項9】

前記薬物層の水分量が５質量％以下になるように、前記α粒子および前記β粒子の調製時に各粒子の水分量を調整する、請求項４〜８のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。

【請求項10】

前記薬物層の水分量が５質量％以下になるように、前記α粒子と前記β粒子との混合物の水分量を調整した後に打錠する、請求項４〜８のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。

【請求項11】

水分量が５質量％超の薬物層を形成し、この薬物層の水分量が５質量％以下になるまで乾燥する、請求項４〜８のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、錠剤およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ロキソプロフェンナトリウムやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤は、優れた解熱、鎮痛等の作用を有することから、解熱鎮痛成分として広く用いられている。
一方で、非ステロイド性抗炎症剤は胃障害（胃荒れ）等を引き起こす可能性がある。胃障害（胃荒れ）等の発症を抑制する方法としては、非ステロイド性抗炎症剤とともにアルミニウム系制酸剤やマグネシウム系制酸剤等の制酸剤を併用する方法が知られている。
例えば、特許文献１には、イブプロフェンと酸化マグネシウム等の制酸剤とを含有する組成物を湿式造粒して得られた錠剤が開示されている。

【0003】

しかし、特許文献１に記載の錠剤は、錠剤の強度が必ずしも十分ではなく、欠け・割れ等の摩損が生じることがあった。
また、非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤とを併用すると、両者の相互作用により錠剤が変色することがあった。

【0004】

変色を抑制した錠剤として、例えば特許文献２には、ロキソプロフェンナトリウムと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、酸化マグネシウムとを含有する錠剤が開示されている。また、特許文献３には、ロキソプロフェンナトリウムと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、合成ヒドロタルサイトとを含有する錠剤が開示されている。

【0005】

また、錠剤の変色を抑制する方法としては、錠剤の形態を非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤とがそれぞれ異なる層に含まれる積層錠とする方法も知られている。積層錠とすることで、非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤とが同一の層に含まれる場合と比べて、非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤との接触面積が小さくなるので、錠剤の変色が抑制される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２０１３−２１６７０１号公報

【特許文献2】特開２０１３−６８３０号公報

【特許文献3】特開２０１３−１２１９４４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、特許文献２、３に記載の錠剤は、必ずしも変色抑制の効果が十分ではなかった。
また、非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤とをそれぞれ異なる層に含ませる場合、打錠工程を２回以上行う必要があり、煩雑になりやすい。

【0008】

本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、変色しにくく、強度が高い錠剤、および変色しにくく、強度が高い錠剤を簡便に製造できる方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は以下の態様を有する。
［１］ 下記（Ａ）成分を含み、下記（Ｂ）成分を含まないα粒子と、下記（Ｂ）成分を含み、下記（Ａ）成分を含まないβ粒子とを併有する薬物層を備え、前記薬物層の水分量が５質量％以下である、錠剤。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種。
（Ｂ）成分：乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトからなる群より選ばれる少なくとも１種。
［２］ 前記薬物層は下記（Ｃ）成分をさらに含む、［１］に記載の錠剤。
（Ｃ）成分：ポリビニルアルコール、カルメロース、乳糖、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種。
［３］ 前記α粒子に前記（Ｃ）成分が含まれている、［２］に記載の錠剤。
［４］ ［１］〜［３］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法であって、前記（Ａ）成分でα粒子を調製する調製工程Ａと、前記（Ｂ）成分でβ粒子を調製する調製工程Ｂと、α粒子とβ粒子とを混合し、打錠して薬物層を形成する打錠工程とを有する、錠剤の製造方法。
［５］ 前記調製工程Ａおよび前記調製工程Ｂの少なくとも一方は流動層造粒にて行われる、［４］に記載の錠剤の製造方法。
［６］ 前記薬物層は前記（Ｃ）成分を含み、前記調製工程Ａおよび前記調製工程Ｂの少なくとも一方で（Ｃ）成分を添加する、［４］または［５］に記載の錠剤の製造方法。
［７］ 前記薬物層は前記（Ｃ）成分を含み、前記流動層造粒は乾燥処理を有し、この流動層造粒時に前記（Ｃ）成分を添加する、［５］に記載の錠剤の製造方法。
［８］ 前記調製工程Ａで前記（Ｃ）成分を添加する、［６］または［７］に記載の錠剤の製造方法。
［９］ 前記薬物層の水分量が５質量％以下になるように、前記α粒子および前記β粒子の調製時に各粒子の水分量を調整する、［４］〜［８］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［１０］ 前記薬物層の水分量が５質量％以下になるように、前記α粒子と前記β粒子との混合物の水分量を調整した後に打錠する、［４］〜［８］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［１１］ 水分量が５質量％超の薬物層を形成し、この薬物層の水分量が５質量％以下になるまで乾燥する、［４］〜［８］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。

【発明の効果】

【0010】

本発明の錠剤は、変色しにくく、強度が高い。
また、本発明の錠剤の製造方法によれば、変色しにくく、強度が高い錠剤を簡便に製造できる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

［錠剤］
本発明の錠剤は薬物層を備える。錠剤は、薬物層のみで構成された単層構造（単層錠）であってもよいし、薬物層と薬物層以外の層（任意層）とで構成された積層構造（積層錠）であってもよい。
薬物層は以下に示すα粒子と、β粒子とを併有する。また、薬物層は以下に示す（Ｃ）成分を含有することが好ましい。

【0012】

＜α粒子＞
α粒子は、（Ａ）成分として、ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。また、α粒子は、後述する（Ｂ）成分を含まない。
（Ａ）成分は、解熱鎮痛成分である。
ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、ロキソプロフェンおよびその塩は、水和物の状態で存在していてもよい。水和物の状態であるものの好適例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。
（Ａ）成分としては、ロキソプロフェンの塩が好ましく、ロキソプロフェンナトリウムがより好ましい。
（Ａ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

【0013】

α粒子には、後述の（Ｃ）成分が含まれていることが好ましい。α粒子が（Ｃ）成分を含んでいれば、錠剤の変色をより防止でき、錠剤の強度も高められる。
また、α粒子には、本発明による効果を損なわない範囲で、（Ａ）成分または（Ｃ）成分以外の生理活性成分及び添加剤等の任意成分を配合してもよい。
生理活性成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。これらの生理活性成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
添加剤としては、例えば、（Ｃ）成分以外の、結合剤（デンプン、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖造粒物、結晶セルロース、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等）、崩壊剤（クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル酸、軽質無水ケイ酸等）、香料（メントール、リモネン、植物精油（例えば、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等））、甘味剤（サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース）、酸味料（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、氷酢酸、リン酸）、及びコーティング剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0014】

α粒子の粒子群の平均粒子径は、５０〜４００μｍが好ましく、１００〜３００μｍがより好ましい。
本明細書において、粒子群の平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「ＬＳ−１３ ３２０」（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＲＴＥＲ社製）を用いて測定される。

【0015】

＜β粒子＞
β粒子は、（Ｂ）成分として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。また、β粒子は、前記（Ａ）成分を含まない。
（Ｂ）成分は、制酸剤の役割を果たす。
乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトには、結合水等の水が保持されていてもよい。
（Ｂ）成分としては、錠剤の変色を抑制する効果が高いことから、乾燥水酸化アルミニウムゲルが好ましい。
なお、乾燥水酸化アルミニウムゲルとしては、「第十六改正 日本薬局方」に所載の乾燥水酸化アルミニウムゲルが挙げられる。
（Ｂ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

【0016】

β粒子には、後述の（Ｃ）成分が含まれていてもよい。
また、β粒子には、本発明による効果を損なわない範囲で、生理活性成分および添加剤等の任意成分を配合してもよい。
生理活性成分および添加剤としては、α粒子の説明において先に例示した生理活性成分および添加剤などが挙げられる。

【0017】

β粒子の粒子群の平均粒子径は、５０〜５００μｍが好ましく、１００〜４００μｍがより好ましい。

【0018】

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、ポリビニルアルコール、カルメロース、乳糖（ただし、乳糖造粒物を除く。）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である。
（Ｃ）成分は、賦形剤の役割を果たす。
（Ｃ）成分としては、錠剤の変色を抑制する効果が高いことから、ポリビニルアルコールが好ましい。
なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基で置換されたヒドロキシプロピルセルロースのうち、低置換のものをいう。具体的には、ヒドロキシプロポキシ基の置換度（含有量）が７〜１６質量％のものをいう。
（Ｃ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

【0019】

＜錠剤の形態＞
錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍφが好ましく、７〜１０ｍｍφがより好ましく、７〜９ｍｍφがさらに好ましい。

【0020】

錠剤は、α粒子とβ粒子とを併有する薬物層を備える。すなわち、α粒子とβ粒子とが同一層に存在する。α粒子とβ粒子とを同一層に存在させるには、α粒子とβ粒子とを一緒に打錠して、１つの層（薬物層）を形成すればよい。
また、上述したように、α粒子は（Ａ）成分を含み、（Ｂ）成分を含まず、β粒子は（Ｂ）成分を含み、（Ａ）成分を含まない。すなわち、（Ａ）成分の原末と（Ｂ）成分の原末とを一緒には造粒しないので、α粒子とβ粒子とは同一顆粒中に存在しない。

【0021】

α粒子とβ粒子とが同一顆粒中に存在していると、錠剤の強度が低下し、摩損が生じやすくなる。これは、α粒子とβ粒子とが同一顆粒中に存在していると顆粒が硬くなる傾向にあり、打錠しても顆粒が潰れず、顆粒同士の結合力が十分に得られにくくなるためと考えられる。また、α粒子とβ粒子とが同一顆粒中に存在していると、錠剤が変色しやすくもなる。

【0022】

薬物層中のα粒子とβ粒子の割合は特に制限されないが、薬物層における（Ａ）成分、（Ｂ）成分の含有量がそれぞれ下記範囲内となる量が好ましい。
薬物層における（Ａ）成分の含有量は、薬物層の総質量１００質量％中、１５〜３５質量％が好ましく、２０〜３０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有量が、１５質量％以上であれば一回当たりの服用錠剤数を減らすことができ、十分な解熱、鎮痛効果が得られ、３５質量％以下であれば（Ｂ）成分を十分に含有させることができ、本発明の効果がより得られやすくなる。
薬物層における（Ｂ）成分の含有量は、薬物層の総質量１００質量％中、１５〜７０質量％が好ましく、２５〜５５質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が、１５質量％以上であれば一回当たりの服用錠剤数を減らすことができ、十分な制酸効果が得られ、７０質量％以下であれば（Ａ）成分を十分に含有させることができ、錠剤の変色がより生じにくくなる。
なお、（Ａ）成分および（Ｂ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。

【0023】

（Ｃ）成分は、α粒子に含まれていてもよいし、β粒子に含まれていてもよいし、α粒子およびβ粒子に含まれていなくてもよい。錠剤の変色をより防止できる観点から、（Ｃ）成分はα粒子およびβ粒子の少なくとも一方に含まれていることが好ましく、錠剤の強度も高められる観点からα粒子に含まれていることがより好ましい。

【0024】

薬物層における（Ｃ）成分の含有量は、薬物層の総質量１００質量％中、０．５〜５質量％が好ましく、１〜３質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が、０．５質量％以上であれば錠剤の強度が十分に高まり、５質量％以下であれば造粒時に缶体付着等のトラブルを生じにくい。

【0025】

また、錠剤中の（Ａ）成分の含有量は、４５〜８５ｍｇが好ましく、５０〜７０ｍｇがより好ましい。
錠剤中の（Ｂ）成分の含有量は、２０〜１７０ｍｇが好ましく、４０〜１３０ｍｇがより好ましい。
錠剤中の（Ｃ）成分の含有量は、０．５〜１０ｍｇが好ましく、１〜６ｍｇがより好ましい。
なお、１錠あたりの錠剤質量は、１５０〜５５０ｍｇが好ましい。
また、（Ａ）成分および（Ｂ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。

【0026】

＜錠剤の物性＞
薬物層の水分量は、薬物層１００質量％中、５質量％以下であり、１〜４質量％が好ましく、１〜３．５質量％がより好ましい。薬物層の水分量が５質量％以下であれば、錠剤の変色を抑制できる。
錠剤が単層錠の場合、薬物層の水分量が錠剤の水分量となる。すなわち、錠剤の水分量は、錠剤１００質量％中、５質量％以下であり、１〜４質量％が好ましく、１〜３．５質量％がより好ましい。
一方、錠剤が積層錠の場合、少なくとも薬物層の水分量が５質量％以下であれば、任意層の水分量は特に制限されず、５質量％以下であってもよいし、５質量％超であってもよいが、錠剤全体としての水分量が５質量％以下となることが好ましい。

【0027】

水分量は、以下のようにして求められる。
錠剤が単層錠の場合は、まず、錠剤を乳鉢で粗粉砕する。次いで、粉砕した錠剤を電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から錠剤の水分量を算出し、これを薬物層の水分量とする。
一方、錠剤が積層錠の場合、例えば、薬物層に任意層が含まれないように、薬物層と任意層との界面で積層錠を切断し、薬物層のみを乳鉢で粗粉砕した後に、電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から水分量を算出し、これを薬物層の水分量とする。また、積層錠の全体の水分量は、単層錠の場合と同様にして測定すればよい。

【0028】

錠剤の摩損度は、０．３％以下が好ましく、０．２％以下がより好ましく、０．１％以下が特に好ましい。錠剤の摩損度が０．３％以下であれば十分な強度が得られ、欠け・割れ等の摩損が生じにくい。
錠剤の摩損度は、「第十六改正 日本薬局方」に準じて測定される。

【0029】

＜任意成分＞
錠剤は、α粒子、β粒子、（Ｃ）成分以外の成分（任意成分）を含有していてもよい。
任意成分は、錠剤が単層錠の場合は薬物層に含まれ、錠剤が積層錠の場合は薬物層に含まれていてもよいし、任意層に含まれていてもよいが、一回の打錠工程で製造できる観点から薬物層に含まれていることが好ましい。
任意成分が薬物層に含まれている場合、任意成分はα粒子に含まれていてもよいし、β粒子に含まれていてもよいし、α粒子およびβ粒子に含まれていなくてもよい。
なお、錠剤が積層錠の場合、任意層には上述した（Ｃ）成分と同様の成分が含まれていてもよい。

【0030】

任意成分としては、生理活性成分、添加剤などが挙げられる。
生理活性成分および添加剤としては、α粒子の説明において先に例示した生理活性成分および添加剤などが挙げられる。
また、添加剤として、着色料を用いてもよい。
着色料としては、食用着色料、無機顔料（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、金箔、薬用炭等）、有機顔料（例えば、銅クロロフイリンナトリウム、銅クロロフィル、リボフラビン等）、動植物抽出物（カンゾウエキス、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、緑茶末等）などが挙げられる。

【0031】

生理活性成分や添加剤の含有量は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば特に制限されない。ただし、上述した添加剤のうち、酸味料は（Ａ）成分と組み合わせて用いると（Ａ）成分の効果を低下させることがある。そのため、錠剤は酸味料を実質的に含まないことが好ましい。ここで、「実質的に含まない」とは、錠剤１００質量％中、０．１質量％未満のことをいう。α粒子、β粒子が任意成分として酸味料を含む場合も同様である。

【0032】

＜製造方法＞
本発明の錠剤は、α粒子とβ粒子とを混合して打錠することで得られる。以下、本発明の錠剤の製造方法の一例について説明する。
本実施形態の錠剤の製造方法は、（Ａ）成分でα粒子を調製する調製工程Ａと、（Ｂ）成分でβ粒子を調製する調製工程Ｂと、α粒子とβ粒子とを混合し、打錠して薬物層を形成する打錠工程とを有する。

【0033】

（調製工程Ａ）
調製工程Ａは、（Ａ）成分でα粒子を調製する工程である。
（Ａ）成分は、造粒せずに原末のまま用いてα粒子としてもよいし、（Ａ）成分の原末を造粒してα粒子としてもよいが、強度の高い錠剤が得られる観点で、（Ａ）成分の原末を造粒してα粒子とすることが好ましい。
造粒方法としては、流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒などが挙げられる。中でも、錠剤の変色をより抑制でき、しかも高強度の錠剤が得られやすい点で、流動層造粒が好ましく、乾燥処理を有する流動層造粒が特に好ましい。ここで、「乾燥処理を有する流動層造粒」とは、結合剤の噴霧を停止した後も熱風を給気して乾燥を行う造粒法のことである。

【0034】

α粒子が（Ｃ）成分を含有する場合、α粒子の調製時に（Ｃ）成分を添加することが好ましい。具体的には、（Ａ）成分の原末および（Ｃ）成分の原末を造粒してα粒子を調製することが好ましく、（Ａ）成分の原末および（Ｃ）成分の原末を流動層造粒してα粒子を調製することがより好ましく、（Ａ）成分の原末およびポリビニルアルコールの原末を流動層造粒してα粒子を調製することが特に好ましい。

【0035】

（調製工程Ｂ）
調製工程Ｂは、（Ｂ）成分でβ粒子を調製する工程である。
（Ｂ）成分は、造粒せずに原末のまま用いてβ粒子としてもよいし、（Ｂ）成分の原末を造粒してβ粒子としてもよいが、強度の高い錠剤が得られる観点で、（Ｂ）成分を造粒せずに原末のまま用いてβ粒子とすることが好ましい。
（Ｂ）成分の原末を造粒する場合、造粒方法としては、調製工程Ａの説明において先に例示した造粒方法が挙げられ、錠剤の変色をより抑制できる点で、流動層造粒が好ましく、乾燥処理を有する流動層造粒が特に好ましい。

【0036】

β粒子が（Ｃ）成分を含有する場合、β粒子の調製時に（Ｃ）成分を添加することが好ましい。具体的には、（Ｂ）成分の原末および（Ｃ）成分の原末を造粒してβ粒子を調製することが好ましく、（Ｂ）成分の原末および（Ｃ）成分の原末を流動層造粒してα粒子を調製することがより好ましく、（Ｂ）成分の原末およびポリビニルアルコールの原末を流動層造粒してα粒子を調製することが特に好ましい。

【0037】

（打錠工程）
打錠工程は、α粒子とβ粒子とを混合し、打錠して薬物層を形成する工程である。
薬物層が（Ｃ）成分を含む場合、調製工程Ａおよび調製工程Ｂの少なくとも一方で（Ｃ）成分を添加してもよいし、α粒子とβ粒子を打錠する際に、α粒子とβ粒子との混合物に（Ｃ）成分の原末を添加してもよいし、その両方であってもよい。また、α粒子とβ粒子との混合物に任意成分を添加してもよい。以下、α粒子とβ粒子との混合物を含み、必要に応じて（Ｃ）成分や任意成分をさらに含む打錠前の粉体を「混合粉体」ともいう。
打錠方法としては特に制限されず、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いた方法などが挙げられる。
打錠の際に用いる打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製：リブラ３Ｌ）等が挙げられる。
打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。

【0038】

なお、錠剤が積層錠である場合、薬物層を構成する混合粉体は、臼に最初に充填されてもよく、任意層を構成する成分よりも後に充填されてもよい。

【0039】

混合粉体の嵩密度は、０．２５〜０．６ｇ／ｃｍ^３が好ましく、０．３〜０．５ｇ／ｃｍ^３がより好ましい。混合粉体の嵩密度が、０．２５ｇ／ｃｍ^３以上であれば打錠時に臼への充填が容易となり充填不良等のトラブルを生じにくくなり、０．６ｇ／ｃｍ^３以下であれば打錠時に有効成分が偏析しにくくなる。
混合粉体の嵩密度は、ＪＩＳ Ｋ ３３６２に準拠して測定することで求められる。

【0040】

また、混合粉体の安息角は、６０°以下が好ましく、４５°以下がより好ましい。混合粉体の安息角が６０°以下であれば、打錠時に臼への充填が容易となり充填不良等のトラブルを生じにくくなる。なお、混合粉体の安息角の下限は実質的に３０°以上である。
なお、「安息角」とは、容器に満たした粒子が流出するときに形成されるすべり面と、水平面とのなす角のことである。混合粉体の安息角は、いわゆる排出法による安息角測定法で測定される。具体的には以下のようにして求められる。
角度の目盛りが記入されたアクリル樹脂製測定器（高さ１０ｃｍ×奥行き１０ｃｍ×幅３ｃｍ）を水平な場所に置き、測定の横蓋を閉じた状態で、測定器の１〜２ｃｍ上部より混合粉体を流し入れる。混合粉体が測定器上部を０〜１ｃｍ程度超え、山盛りの状態になった後、横蓋を静かに開け、混合粉体を自然排出させる。排出終了後に、測定器内に残った混合粉体の水平面との角度（°）を測定器側面の目盛りから読み取る。この操作を３回行い、値を平均して、安息角を求める。

【0041】

（水分量の調整）
錠剤を製造する際には、薬物層の水分量が５質量％以下となるように水分量を調整する。
水分量を調整する方法としては、以下の方法（１）〜（３）が挙げられる。
（１）薬物層の水分量が５質量％以下になるように、α粒子およびβ粒子の調製時に各粒子の水分量を調整する。
（２）薬物層の水分量が５質量％以下になるように、α粒子とβ粒子との混合物の水分量を調整した後に打錠する。
（３）水分量が５質量％超の薬物層を形成し、この薬物層の水分量が５質量％以下になるまで乾燥する。

【0042】

方法（１）では、α粒子およびβ粒子の調製時に各粒子の水分量を調整する。
（Ａ）成分を造粒せずに原末のまま用いてα粒子とする場合、（Ａ）成分の原末を乾燥させてα粒子の水分量を調整する。（Ａ）成分の原末を乾燥する方法としては棚乾燥が挙げられ、例えば箱式通気型式乾燥機で、乾燥温度４０〜８０℃、乾燥時間５〜１２０分の条件で（Ａ）成分の原末を乾燥することが好ましい。

【0043】

（Ａ）成分の原末を造粒してα粒子とする場合、造粒しながら乾燥してもよいし、造粒した後に乾燥を行ってもよい。
造粒しながら乾燥する場合は流動層造粒が好適であり、例えば給気温度９０℃未満で流動層造粒しながら水分量を調整してα粒子を調製する。さらに、結合剤の噴霧を停止した後も給気温度９０℃未満で１０〜３０分程度、熱風を供給して乾燥を行うことが好ましい。
造粒した後に乾燥を行う場合は、例えば攪拌造粒によりα粒子を造粒した後、上述した棚乾燥を行うことが好ましい。

【0044】

（Ｂ）成分を造粒せずに原末のまま用いてβ粒子とする場合、（Ｂ）成分の原末を乾燥させてβ粒子の水分量を調整する。乾燥方法としては上述した棚乾燥が挙げられる。
（Ｂ）成分の原末を造粒してβ粒子とする場合、α粒子と同様、造粒しながら乾燥してもよいし、造粒した後に乾燥を行ってもよい。

【0045】

α粒子およびβ粒子の水分量は、打錠されて錠剤となったときに、薬物層の水分量５質量％以下となれば特に制限されないが、α粒子の水分量は２〜４質量％が好ましく、β粒子の水分量は３〜１０質量％が好ましい。各粒子の水分量が上記範囲内であれば、水分量が５質量％以下の薬物層を容易に形成できる。
α粒子およびβ粒子の水分量は、各粒子を電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出する。

【0046】

方法（２）では、薬物層の水分量が５質量％以下になるように、α粒子とβ粒子との混合物の水分量を調整した後に打錠する。
方法（２）は、α粒子およびβ粒子を造粒せずに調製する場合に特に好適であり、例えば、（Ａ）成分の原末と（Ｂ）成分の原末とを混合し、乾燥させて混合物の水分量を調整する。薬物層が（Ｃ）成分や任意成分を含む場合は、α粒子とβ粒子との混合物を乾燥した後に、乾燥した混合物に（Ｃ）成分や任意成分の原末を添加してもよいし、α粒子とβ粒子との混合物に（Ｃ）成分や任意成分の原末を添加した後に乾燥してもよい。
混合物の乾燥方法としては、上述した棚乾燥が挙げられる。
混合物の水分量は、打錠されて錠剤となったときに、薬物層の水分量が５質量％以下となれば特に制限されないが、５質量％以下が好ましい。混合物の水分量が上記範囲内であれば、水分量が５質量％以下の薬物層を容易に形成できる。
混合物の水分量は、混合物を電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出する。

【0047】

方法（３）では、水分量が５質量％超の薬物層を形成し、この薬物層の水分量が５質量％以下になるまで乾燥する。
乾燥方法としては、上述した棚乾燥やコーティング工程にて乾燥する方法が挙げられる。

【0048】

薬物層の水分量の調整方法としては、変色がより抑制され、より高い強度の錠剤が得られる点で、方法（１）が好ましく、α粒子を流動層造粒により造粒しながら乾燥することがより好ましい。

【0049】

（その他の工程）
得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理（コーティング工程）を施してもよい。
コーティング剤としては、水溶性高分子化合物、可塑剤などが挙げられる。また、上述した（Ｃ）成分と同じ成分をコーティング剤として用いてもよい。
水溶性高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖など）、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これら水溶性高分子化合物や可塑剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
コーティング剤の被覆量は、本発明による効果や錠剤の崩壊性等の特性を損なわない範囲で適宜設定される。

【0050】

＜作用効果＞
本発明の錠剤は、上述したα粒子とβ粒子とが同一顆粒中に存在せず、薬物層の水分量が５質量％以下であるため、変色しにくい。また、α粒子とβ粒子とが同一顆粒中に存在していないことで、錠剤の強度も高い。
しかも、α粒子とβ粒子とが同一層に存在しているので、非ステロイド性抗炎症剤と制酸剤とをそれぞれ異なる層に含ませる場合に比べて、打錠工程の回数を減らすことができ、錠剤を容易に製造できる。

【実施例】

【0051】

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各実施例および比較例で使用した原料、打錠条件、測定・評価方法は、以下の通りである。

【0052】

［使用原料］
・ロキソプロフェンナトリウム水和物：大和薬品工業株式会社製
・ポリビニルアルコール：日本合成化学工業株式会社製
・カルメロース：ニチリン化学工業株式会社製
・乳糖水和物：ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ株式会社製
・ポリビニルピロリドン：ＢＡＳＦ社製
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業株式会社製、製品名：ＬＨ−３１
・トウモロコシデンプン：松谷化学工業株式会社製
・メチルセルロース：信越化学工業株式会社製
・ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達株式会社製
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製
・アルミニウムグリシネート：協和化学工業株式会社製
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業株式会社製
・酸化マグネシウム：富田製薬株式会社製
・炭酸マグネシウム：富田製薬株式会社製
・合成ヒドロタルサイト：協和化学工業株式会社製
・乳糖造粒物：フロイント産業株式会社製
・結晶セルロース：旭化成ケミカルズ株式会社製、製品名：ＰＨ−３０２
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製
・三二酸化鉄：癸巳化成株式会社製

【0053】

［打錠条件］
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ３Ｌ」）
・盤回転速度：２０ｒｐｍ
・臼杵：直径８．５ｍｍ（２段Ｒ）×６本立て、刻印無し（キャップ高さ０．１ｍｍ、Ｒ１＝１０、Ｒ２＝３．４）
・本圧：１０ｋＮ（約１００ＭＰａ、約１０００ｋｇ／ｃｍ^２）

【0054】

［測定・評価方法］
＜水分量の測定＞
α粒子、β粒子、α粒子とβ粒子との混合物、混合粉体の水分量は、電子水分計（株式会社島津製作所製、「ＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ−１２０Ｈ」）にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出した。具体的には、加熱前の質量をａ、加熱後の質量をｂとし、下記式より求めた。
水分量（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００

【0055】

薬物層の水分量は、以下のようにして求めた。
まず、薬物層からなる錠剤を乳鉢で粗粉砕した。次いで、粉砕した錠剤を電子水分計（株式会社島津製作所製、「ＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ−１２０Ｈ」）にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から、錠剤の水分量を算出し、これを薬物層の水分量とした。

【0056】

＜変色の評価＞
製造直後の錠剤を６０℃で２週間保存した。製造直後の錠剤、および保存後の錠剤について、色差計（コニカミノルタ株式会社製）を用いてｂ^＊値を測定し、下記式より保存前後のｂ^＊値の差（Δｂ^＊）を求めた。
Δｂ^＊＝（保存後の錠剤のｂ^＊値）−（製造直後の錠剤のｂ^＊値）

【0057】

５個の錠剤についてΔｂ^＊を求めて平均値を算出し、下記評価基準にて評価した。Δｂ^＊の平均値が低いほど錠剤の色調が変化していないことを意味する。２点以上を合格とした。
５点：０．０＜Δｂ^＊の平均値≦１．０
４点：１．０＜Δｂ^＊の平均値≦２．０
３点：２．０＜Δｂ^＊の平均値≦３．０
２点：３．０＜Δｂ^＊の平均値≦４．０
１点：４．０＜Δｂ^＊の平均値≦５．０
０点：５．０＜Δｂ^＊の平均値

【0058】

＜強度の評価＞
錠剤について、「第十六改正 日本薬局方」に準じて摩損試験を行い、摩損度を測定し、下記評価基準にて評価した。摩損度が低いほど錠剤の強度が高いことを意味する。２点以上を合格とした。
４点：０．０％＜摩損度≦０．１％
３点：０．１％＜摩損度≦０．２％
２点：０．２％＜摩損度≦０．３％
１点：０．３％＜摩損度≦０．４％
０点：０．４％＜摩損度

【0059】

［実施例１〜３、比較例１〜２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつロキソプロフェンナトリウム水和物を流動させた。このロキソプロフェンナトリウム水和物に、６質量％のポリビニルアルコール水溶液をロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で３ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表１に示す。
別途、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇを、得られるβ粒子の水分量が表１に示す値になるまで８０℃で棚乾燥し、β粒子を得た。β粒子は、乾燥時間の調整により調湿した。具体的には、実施例１〜３では５〜１０分間乾燥させ、比較例１では２分間乾燥させ、比較例２では乾燥させなかった。
上記で得られたα粒子と、β粒子と、（Ｃ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇと、表１に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層からなる錠剤を得た。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表１に示す。

【0060】

【表1】

【0061】

表１から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。
一方、各比較例で得られた錠剤は水分量が高く、変色しやすかった。
これらの結果から、β粒子の水分量を低くすることで、錠剤の水分量も低くなり、高い変色抑制効果が得られることが示された。

【0062】

［実施例４〜９、比較例３〜８］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつロキソプロフェンナトリウム水和物を流動させた。このロキソプロフェンナトリウム水和物に、６質量％のポリビニルアルコール水溶液をロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で４ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表２、３に示す。
別途、表２、３に示す種類の（Ｂ）成分１２０ｍｇを、得られるβ粒子の水分量が表２、３に示す値になるまで８０℃で棚乾燥し、β粒子を得た。β粒子は、乾燥時間の調整により調湿した。具体的には、実施例４〜９では約８分間乾燥させ、比較例３〜８では０〜１分間乾燥させた。
上記で得られたα粒子と、β粒子と、（Ｃ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７ｍｇと、表２、３に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層からなる錠剤を得た。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表２、３に示す。

【0063】

【表2】

【0064】

【表3】

【0065】

表２、３から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。
一方、各比較例で得られた錠剤は水分量が高く、変色しやすかった。
これらの結果から、β粒子の水分量を約５質量％とした場合では、（Ｂ）成分として乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いたケースが最も優れた変色抑制効果を発揮し、次いでアルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いたケースが良好な変色抑制効果を発揮することが示された。

【0066】

［実施例１０〜１７］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつロキソプロフェンナトリウム水和物を流動させた。このロキソプロフェンナトリウム水和物に、表４に示す種類の（Ｃ）成分の濃度が６質量％となるように水に溶解させ、得られた水溶液をそれぞれロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で５ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表４に示す。
別途、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇを、８０℃で約８分間、棚乾燥し、β粒子を得た。β粒子の水分量を表４に示す。
上記で得られたα粒子と、β粒子と、（Ｃ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７ｍｇと、表４に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層からなる錠剤を得た。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表４に示す。

【0067】

【表4】

【0068】

表４から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。
これらの結果から、錠剤の水分量がほぼ同一の場合では、（Ｃ）成分としてポリビニルアルコールを用いたケースが最も優れた変色抑制効果を発揮することが示された。

【0069】

［実施例１８］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつロキソプロフェンナトリウム水和物を流動させた。このロキソプロフェンナトリウム水和物に、６質量％のポリビニルアルコール水溶液をロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で３ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表５に示す。
別途、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇを、８０℃で約５分間、棚乾燥し、β粒子を得た。β粒子の水分量を表５に示す。
上記で得られたα粒子と、β粒子と、（Ｃ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７ｍｇと、表５に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層からなる錠剤を得た。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表５に示す。

【0070】

［実施例１９］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇ、およびポリビニルアルコール３ｍｇを攪拌造粒し、得られた造粒物を６０℃で約１０分間、棚乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表５に示す。
上記で得られたα粒子を用いた以外は、実施例１８と同様にして錠剤を製造した。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表５に示す。

【0071】

［実施例２０］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを１００℃で約１５分間、棚乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表５に示す。
別途、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつ乾燥水酸化アルミニウムゲルを流動させた。この乾燥水酸化アルミニウムゲルに、６質量％のポリビニルアルコール水溶液を乾燥水酸化アルミニウムゲルに対し純分換算で３ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、β粒子を得た。β粒子の水分量を表５に示す。
上記で得られたα粒子およびβ粒子を用いた以外は、実施例１８と同様にして錠剤を製造した。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表５に示す。

【0072】

［実施例２１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇと、ポリビニルアルコール３ｍｇと、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇとを混合し、得られた混合物を８０℃で約１５分間、棚乾燥した。乾燥後の混合物の水分量は３．５質量％であった。
乾燥後の混合物をα粒子およびβ粒子の代わりに用いた以外は、実施例１８と同様にして錠剤を製造した。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表５に示す。

【0073】

［比較例９］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇと乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇとを混合し、流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給し混合物を流動させた。この混合物に、６質量％のポリビニルアルコール水溶液をロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で３ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を１５分供給して乾燥し、α粒子およびβ粒子が同一顆粒に存在する造粒物（顆粒）を得た。この顆粒の水分量は３．５質量％であった。
上記で得られた顆粒をα粒子およびβ粒子の代わりに用いた以外は、実施例１８と同様にして錠剤を製造した。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表５に示す。

【0074】

【表5】

【0075】

表５から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。
一方、α粒子とβ粒子が同一顆粒に存在する比較例９の錠剤は、変色しやすく、強度も低かった。
これらの結果から、変色抑制効果の観点では、α粒子を流動層造粒により調製した場合が最も優れ、次いで、α粒子を攪拌造粒により調製した場合またはβ粒子を流動層造粒により調製した場合である。強度の観点では、α粒子を流動層造粒により調製した場合が最も優れ、次いで、α粒子を攪拌造粒により調製した場合である。

【0076】

［実施例２２、２３］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇを流動層造粒機に投入し、８０℃の空気を供給しつつロキソプロフェンナトリウム水和物を流動させた。このロキソプロフェンナトリウム水和物に、６質量％のポリビニルアルコール水溶液をロキソプロフェンナトリウム水和物に対し純分換算で３ｍｇとなるよう噴霧した。噴霧終了後、引き続き８０℃の空気を２０分供給して乾燥し、α粒子を得た。α粒子の水分量を表６に示す。
別途、表６に示す量の乾燥水酸化アルミニウムゲルを、８０℃で約１５分間、棚乾燥し、β粒子を得た。β粒子の水分量を表６に示す。
上記で得られたα粒子と、β粒子と、（Ｃ）成分として表６に示す量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、表６に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層からなる錠剤を得た。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表６に示す。

【0077】

【表6】

【0078】

表６から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。

【0079】

［実施例２４〜２６］
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇと、ポリビニルアルコール３ｍｇと、乾燥水酸化アルミニウムゲル１２０ｍｇと、表７に示す組成の（Ｃ）成分と、表７に示す組成の任意成分（添加剤）とを混合して混合粉体とし、これを打錠して、薬物層を形成した。
薬物層の水分量が表７に示す値になるまで８０℃で棚乾燥し、錠剤を得た。薬物層は、乾燥時間の調整により調湿した。具体的には、実施例２４では３０分間乾燥させた。
得られた錠剤（薬物層）の水分量を測定し、変色および強度の評価を行った。これらの結果を表７に示す。

【0080】

【表7】

【0081】

表７から明らかなように、各実施例で得られた錠剤は、変色が抑制され、強度も高かった。