特許 6410814 フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6410814

(24)【登録日】2018年10月5日

(45)【発行日】2018年10月24日

(54)【発明の名称】フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/445 20060101AFI20181015BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20181015BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20181015BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20181015BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20181015BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20181015BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/445

   A61K47/10

   A61K47/26

   A61K9/08

   A61P17/04

   A61P37/08

【請求項の数】11

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2016-522946(P2016-522946)

(86)(22)【出願日】2014年7月1日

(65)【公表番号】特表2016-526553(P2016-526553A)

(43)【公表日】2016年9月5日

(86)【国際出願番号】IB2014062754

(87)【国際公開番号】WO2015001478

(87)【国際公開日】20150108

【審査請求日】2017年5月1日

(31)【優先権主張番号】2919/CHE/2013

(32)【優先日】2013年7月1日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】516002794

【氏名又は名称】アベンティスユービー・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】クマー・アミト

(72)【発明者】

【氏名】プラジャパティ・ディリップ

(72)【発明者】

【氏名】プラサド・クム

(72)【発明者】

【氏名】クーラー・プラヴィーン

(72)【発明者】

【氏名】クマー・ラメシュ

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０３０５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 インド国特許出願公開第２００６−ＭＵ００５３８号明細書，２００８年，p.1-7

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

経口投与用液体医薬組成物であって、
− 薬学的に有効な量のフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
− ０．０５重量％から２重量％のポリエチレングリコール；
― １．３重量％から３．５重量％のプロピレングリコール；
− ２５重量％から５０重量％のグリセロール；
− ２０重量％から５０重量％のソルビトール、および
− ５重量％未満の余分の水
を含み、重量パーセントは組成物の総重量に対するものである、前記液体医薬組成物。

【請求項2】

さらに、糖代用品、キレート剤、香味剤またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項3】

アレルギーおよび／またはじんま疹の治療に使用するための、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の液体医薬組成物を製造する方法であって、
− 前記フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールと混合して薬液を製造する工程と、
− グリセロールとソルビトールを薬液に加える工程と
− 得られた薬液に余分の水を加える工程
を含む、前記方法。

【請求項5】

フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、グリセロールとソルビトールの組み合わせと共に処方することを含む、液体中のフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を安定化する方法。

【請求項6】

０．２重量％から１．５重量％のポリエチレングリコールを含む請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項7】

１．５重量％から２．５重量％のプロピレングリコールを含む請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項8】

３０重量％から４５重量％のグリセロールを含む請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項9】

２５重量％から４０重量％のソルビトールを含む請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項10】

約４．０〜約５．０のｐＨを有する請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項11】

０．０５重量％から２重量％のフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項１に記載の液体医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口投与のためのフェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の液体医薬組成物に関し、この組成物は透明で安定な溶液である。

【0002】

本発明はまた、経口用液体医薬組成物を製造する方法および前記医薬組成物の医薬としての使用にも関する。

【背景技術】

【0003】

フェキソフェナジン［（＋）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸］は、選択的末梢Ｈ１−受容体アンタゴニスト活性を有する周知の抗ヒスタミン剤化合物である。物質としてのフェキソフェナジンは通常下記式（Ｉ）で表わされるフェキソフェナジン塩酸塩の形態で使用される：

【化1】

【0004】

フェキソフェナジン塩酸塩を製造する方法は特許文献１から公知である。さらに、フェキソフェナジン塩酸塩はＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標）という名称で市販されている。

【0005】

フェキソフェナジンは水溶液中で難溶性であり、その製剤化は患者に効果的に投与する上で困難な問題となる。うまく設計された製剤は、最低でも、治療上有効な量の疎水性化合物を所望の吸収部位に吸収可能な形態で提供することができるべきである。この最低の機能でさえ、疎水性治療剤の送達に胃液および腸液のような水性の生理的環境との相互作用が必要とされる場合には達成するのが困難である。さらに、異なる個人の薬剤吸収は胃腸機能と食物摂取の差違のため大きく異なるかもしれない。従って、投与量を決定し調節することはやや困難である。

【0006】

フェキソフェナジンは、インビトロモデルで高めの投与量でも非鎮静型にみえる点で独特である。流出輸送体Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）はフェキソフェナジンを輸送すると報告されており、フェキソフェナジン薬物動態学の重要な決定因子であると考えられる。フェキソフェナジンはＰ−ｇｐおよび幾つかの有機陰イオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）の基質であるので、食物および薬剤の同時投与はその経口生物学的利用能に大きい影響を及ぼす。さらに、経口投与可能な形態のフェキソフェナジンの製剤化における別の問題は、殊に胃内条件でのその低い溶解性である（ｐＨ１．２の緩衝剤水溶液１ｍｌに対してフェキソフェナジンＨＣｌ０．２ｍｇの溶解度）。

【0007】

経口の医薬組成物へのフェキソフェナジンの製剤化におけるさらに別の困難さはその不快な濃く苦い味および後味であり、そのため治療が不十分になるかまたはさらには服薬不履行に至り、従って、治療の効率に負の影響が出る。

【0008】

また、フェキソフェナジン塩酸塩は、Ｐ−糖タンパク質代謝経路の関与に基づく初回通過代謝のため経口の生物学的利用能が低下している（３３％以下）。

【0009】

Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）というブランドのフェキソフェナジンは、従来、Ａｌｌｅｇｒａ ３０ｍｇおよび６０ｍｇ １日２回 Ｔａｂｌｅｔ；Ａｌｌｅｇｒａ １８０ｍｇ １日１回 ＴａｂｌｅｔならびにＡｌｌｅｇｒａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎのような小児向け経口投与用液体懸濁剤として入手可能である。この抗ヒスタミン剤は、ラズベリー味であり、眠気を起こさず、作用開始が迅速で、抗炎症効果を有するので、小児向けに特別に処方される。また、２〜１１歳小児用として、そして６カ月〜１１歳児のじんま疹に関連する症状の治療用として指示される。

【0010】

特許文献２から公知のＡｌｌｅｇｒａ（登録商標） Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎは、この液体の経口投与形態の薬品の適応性または望ましさを制限する保存剤および糖を含有している。この製剤はブチル−パラベン、メチル−パラベンおよびプロピル−パラベンのようなパラベンを含んでいる。しかし、パラベンは、薬物アレルギーを含む健康への悪影響と関連付けられている。ブチルパラベンはヒトの生殖に対して影響を及ぼすことが決定されており、精子形成に対して悪影響がある。パラベンは、液体の投与形態が組成物の安定性を確実に維持するようにするために含まれている。

【0011】

Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）はまた、単糖類のブドウ糖と果糖からなり分子式Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１を有する二糖であるショ糖のような天然糖も含んでいる。糖は、通例、甘味料であることに加えて、フェキソフェナジン液体組成物の風味を増し、フェキソフェナジンに関連する苦いまたは不快な味を遮蔽するかまたは最小にするために含まれている。しかしながら、より健康によい医薬製剤および組成物に対する消費者の需要が増大している。さらに、多くの消費者は薬剤を消費する際にカロリー摂取を避けることを好んでおり、これらの消費者は口に合う味を保ちながら不必要なカロリーを回避する製剤を使用することに特に熱心である。例えば、糖を含まない製剤は、糖尿病患者、妊婦、および小児科の患者、すなわち通例糖の消費を制限することが必要とされるかまたは要請される患者にとって望ましい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第６，１１３，９４２号

【特許文献2】米国特許出願公開第２００８／０２７４１９６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

現在、従来技術の問題を回避する、透明で安定な液体投与形態のフェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能なフェキソフェナジン塩酸塩のような塩を得ることが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、フェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与可能で安定な液体医薬組成物を提供する。この組成物は、生物学的利用能を維持し良好な微生物学的性質を有しつつ、改良された化学的および物理的安定性、小児に対する適性を有する。これらの特性は、特に、薬剤と付随する成分との相互作用、それぞれの成分の最適な混合比の選択および特定の含水率の使用によって得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

「化学的安定性」とは、特に、フェキソフェナジン、またはその薬学的に許容可能な塩、特にフェキソフェナジン塩酸塩の分解に対して高い抵抗力を示す液体組成物を意味する。従って、４０℃、湿度７５％で１、２、３または６カ月貯蔵した際、本発明による医薬組成物は通常高レベルの分解を示さず（全不純物レベルはフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩の３重量％未満、好ましくは２重量％未満）、フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩の初期含有率の少なくとも９７重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％を含有する（ＨＰＬＣ分析で示される）。

【0016】

「物理的安定性」とは、貯蔵の際に見かけの清澄さ（透明性）を保つ液体組成物を意味する。特に、４０℃、湿度７５％で１、２、３または６カ月貯蔵した際、本発明による医薬組成物は通常全く曇りを示さない。

【0017】

有利なことに、本発明は、本発明の組成物および方法を提供することによって、当業界のまだ対処されてないニーズの１つまたはそれ以上を満たすことができる。

【0018】

本発明は、
− 医薬として有効な量のフェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、
− ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコール系溶媒、またはこれらの混合物のいずれかである薬学的に許容可能な担体、
− ３５〜９０重量％の、フェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤であって、場合によりソルビトールを含んでいてもよいグリセロールからなる前記医薬品賦形剤
を含む経口投与用液体医薬組成物を提供する。ここで、重量パーセントは組成物の総重量に対する。

【0019】

本出願を通じて、範囲は境界を含むことを意図していることに留意されたい。

【0020】

組成物中に導入されるフェキソフェナジンは、好ましくはフェキソフェナジンの塩、より好ましくは、上記式（Ｉ）で表わされるフェキソフェナジン塩酸塩である。フェキソフェナジン塩酸塩は塩の水和の程度に応じて３つの形態で存在する。好ましくは、フェキソフェナジン塩酸塩は形態Ｉ、すなわち無水である。

【0021】

本発明の組成物で、フェキソフェナジン塩酸塩は、組成物の０．０５重量％〜２重量％の範囲の量で存在する。好ましい実施形態において、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物の０．１重量％〜１重量％の範囲の量で存在する。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物の約０．５重量％存在する。

【0022】

あるいは、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物５ｍＬに付き２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の量で存在する。好ましい実施形態において、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物５ｍＬに付き２５ｍｇ〜３５ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物５ｍＬに付き３０ｍｇの範囲の量で存在する。

【0023】

活性薬剤の正確な投与量および投与される個々の製剤は幾つかの要因、例えば、治療される状態、治療の所望の持続時間および活性薬剤の放出速度に依存する。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の必要とされる量およびその放出速度は、血液血漿中の特定の活性薬剤濃度が治療効果にとって許容可能なレベルにどのくらい長く留まるかを決定する公知のインビトロまたはインビボの技術に基づいて決定される。

【0024】

フェキソフェナジンおよびその薬学的に許容可能な塩は可溶化し安定化するのが困難であることが知られている。

【0025】

この可溶化と安定化は、薬学的に許容可能な担体と、フェキソフェナジンまたは／およびその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤との特定の組合せを使用することによって達成することができる。特に、本発明による組成物はβ−シクロデキストリンを含まない。

【0026】

本発明による組成物中に存在する少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはプロピレングリコール系溶媒、またはこれらの混合物のいずれかである。

【0027】

「プロピレングリコール系溶媒」とは、プロピレングリコール、またはプロピレングリコールを含むリン脂質濃縮物を意味する。プロピレングリコールを含むリン脂質濃縮物の一例は商品名Ｐｈｏｓａｌ ５０ ＰＧとして販売されている。

【0028】

本発明に有用なＰＥＧの例として、限定されることはないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００またはこれらの混合物がある。幾つかの実施形態において、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。

【0029】

本発明の組成物中で、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコール系溶媒、またはこれらの混合物のいずれかである薬学的に許容可能な担体は、組成物の１〜６重量％、好ましくは２〜５重量％、より好ましくは２．５〜４．５重量％の範囲の量で存在する。例えば、この薬学的に許容可能な担体は組成物の約２重量％存在する。

【0030】

あるいは、この薬学的に許容可能な担体の総量は組成物５ｍＬに付き５０〜２５０ｇである。例えば、この薬学的に許容可能な担体は組成物５ｍＬに付き約１７５ｍｇ存在する。

【0031】

好ましい実施形態において、この薬学的に許容可能な担体はポリエチレングリコールとプロピレングリコール（ＰＧ）との混合物である。この実施形態において、ＰＥＧの総量は有利には組成物の０．０５〜２重量％、好ましくは０．２〜１．５重量％、より好ましくは０．５〜１重量％であり、ＰＧの総量は有利には組成物の１．３〜３．５重量％、好ましくは、１．５〜２．５重量％である。

【0032】

プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールは、フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤と共同して可溶化および安定化剤として作用し、特に含水率が非常に低い（組成物の６重量％以下）場合、フェキソフェナジンの生物学的利用能を高めるのを助ける。プロピレングリコールは抗微生物剤としても知られている。

【0033】

フェキソフェナジン塩酸塩と、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコール系溶媒、またはこれらの混合物のいずれかである薬学的に許容可能な担体との重量比は１：１〜１：１５であるのが有利である。本発明の好ましい実施形態において、フェキソフェナジン塩酸塩と前記薬学的に許容可能な担体との重量比は１：５〜１：１３であり、この比が１：８または１：１０と等しいのが最も好ましい。

【0034】

追加の薬学的に許容可能な担体が組成物中に存在することができる。この場合、「追加の薬学的に許容可能な担体」とは、当該１以上の化合物を送達するための溶媒、懸濁剤またはビヒクルのような担体を意味する。本明細書で使用されるとき、「担体」は溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗細菌および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイド、などをいずれも全て包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および作用物質の使用は当業界で良く知られている。いずれの慣用の媒体または作用物質も活性成分と適合しない場合を除いて、本治療組成物中に使用することが考えられる。

【0035】

好ましくは、フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤の総量は、組成物の５０〜９０重量％、好ましくは６０〜９０重量％、より好ましくは７５〜９０重量％であるのが有利である。

【0036】

第１の実施形態において、医薬品賦形剤はグリセロールである。

【0037】

グリセロール（またはグリセリン）は組成物の５０重量％〜９０重量％、好ましくは７０重量％〜９０重量％の範囲の量で存在する。例えば、グリセロールは組成物の約８５重量％存在する。

【0038】

あるいは、グリセロールは組成物５ｍＬに付き２３５０ｍｇ〜６０００ｍｇ、好ましくは４０００ｍｇ〜５５００ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩は組成物５ｍＬに付き約５０００ｍｇ存在する。

【0039】

第２の実施形態において、医薬品賦形剤はグリセロールとソルビトールの組合せである。

【0040】

この実施形態において、グリセロールは組成物の２５重量％〜５０重量％、好ましくは３０重量％〜４５重量％の範囲の量で存在する。例えば、グリセロールは組成物の約３８重量％存在する。

【0041】

あるいは、グリセロールは組成物５ｍＬに付き１５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは２０００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、グリセロールは組成物５ｍＬに付き約２３５０ｍｇ存在する。

【0042】

この実施形態において、ソルビトールは組成物の２０重量％〜５０重量％、好ましくは２５重量％〜４０重量％の範囲の量で存在する。例えば、ソルビトールは組成物の約３３．５重量％存在する。

【0043】

あるいは、ソルビトールは、溶液の重量に対して７０重量％のソルビトールを含むソルビトール溶液として導入され、組成物５ｍＬに付き１６００ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは２０００ｍｇ〜３５００ｍｇの範囲の量で存在する。例えば、７０％ｗ／ｗのソルビトール溶液は組成物５ｍＬに付き約２９７０ｍｇ存在する。

【0044】

この場合、ソルビトール７０重量％のソルビトール溶液は組成物の２８重量％〜７２重量％、好ましくは３５重量％〜５８重量％の範囲の量で存在する。例えば、ソルビトールは組成物の約４８重量％存在する。

【0045】

一般に、高めの量のソルビトールは組成物の安定性を低下させることがある。

【0046】

加えて、グリセロールとソルビトールが存在すると、組成物中にショ糖を使用することが回避されて有利である。ショ糖は高カロリーでう蝕原性である。

【0047】

本発明による液体医薬組成物は透明な溶液であることに留意されたい。

【0048】

本発明による液体医薬組成物はさらに少なくとも１種の糖代用品、少なくとも１種のキレート剤および／または少なくとも１種の香味剤を含む。好ましくは、本組成物は少なくとも１種の糖代用品、少なくとも１種のキレート剤および少なくとも１種の香味剤を含む。

【0049】

糖代用品とは、糖の味を模写する食品添加物を意味する。好ましくは、前記糖代用品は、場合により１つまたはそれ以上のポリオールを有していてもよい少なくとも１種の高甘味度甘味料である。好ましくは、高甘味度甘味料はスクラロース、サッカリンおよびその塩であり、ポリオールはキシリトール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、水素化デンプン加水分解物および／またはマルチトールである。

【0050】

糖代用品（複数でもよい）の全含有率は組成物の４重量％〜１２重量％の範囲内であるのが有利である。

【0051】

本発明による組成物の１つの特定の利点は、糖類糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｓｕｇａｒ）を実質的または完全に含まないことである。

【0052】

本明細書で使用されるとき、「実質的に含まない」とは、望ましくない成分が３重量％未満、好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満であると理解される。好ましい実施形態において、用語「実質的に含まない」とは、組成物の０．５重量％未満、好ましくは０．１５重量％未満、より好ましくは０．０５または０．０１重量％未満を指す。

【0053】

本明細書で使用されるとき、「完全に含まない」とは、述べられている賦形剤の不存在、すなわち、分析的に検出可能な量未満を意味すると理解される。

【0054】

好ましい実施形態において、本組成物はあらゆる糖類糖を完全に含まない。本明細書で使用されるとき、「糖類糖」とは、一般に糖類といわれる単糖類および／または二糖類からなる糖を意味する。単糖類の例にはブドウ糖（デキストロース）、果糖（レブロース）、ガラクトース、キシロースおよびリボースがある。単糖類はショ糖のような二糖類の構築ブロックである。

【0055】

本発明による組成物は、驚くべきことに、そして予想外なことに、製剤中に糖類糖を少なくとも実質的に含まない、より好ましくは完全に含まないにもかかわらず、味を遮蔽する効果を提供する。また、驚くべきことに、そして予想外なことに、本発明による組成物は、製剤中に糖類糖を少なくとも実質的に含まない、より好ましくは完全に含まないにもかかわらず、また糖類糖はフェキソフェナジンの生物学的利用能に影響を及ぼすという事実にもかかわらず、フェキソフェナジンの生物学的利用能を維持するということも観察された。

【0056】

キレート剤とは、金属イオンに基づく酸化を防止するための作用物質を意味する。任意の適切なキレート剤を組成物に導入することができる。好ましくは、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の薬学的に許容可能な塩、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムである。

【0057】

キレート剤（複数でもよい）の全含有率は組成物の０．０５重量％〜０．１５重量％の範囲内であるのが有利である。

【0058】

香味剤は当業者が入手可能な糖を含まない香味剤であるのが好ましい。適切な香味剤の例としては、メタノール、ペパーミント、アニス、ならびに、１つまたはそれ以上のグレープフルーツ、オレンジ、ライム、レモン、イチゴ、サクランボ、ラズベリーのようなあらゆる果実風味の１つまたはそれ以上がある。かかる香味剤（複数でもよい）は、存在する場合、組成物の０．１重量％〜０．５重量％の含有率であることができる。

【0059】

フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤以外の賦形剤は、安定性または組成物中の糖の欠如に実質的に有害な影響を及ぼすことがない量で、かつそのようなタイプとして組成物に含ませることができる。かかる賦形剤としては、限定されることはないが、希釈剤、味を遮蔽する成分および着色剤を挙げることができる。

【0060】

組成物のｐＨは３〜６の範囲内に含まれるのが好ましく、３．５〜５．５がより好ましい。最良の結果は４〜５に含まれるｐＨで達成されている。これらの選択されたｐＨ範囲は組成物の適当な貯蔵安定性を保証し、その貯蔵安定性およびその貯蔵寿命を改良する。

【0061】

本発明の組成物において、含水率は微生物の発育および増殖を制限するために充分低い。組成物の含水率は組成物の３０％未満が有利であり、好ましくは２５％未満、より好ましくは２０重量％未満である。

【0062】

好ましくは、組成物に添加される余分の水は最少であり、米国および欧州連合薬局方に従って精製水である。「余分の水」とは、別の成分の配合によって組成物に導入されない水を意味する。例えば、ソルビトールのようなある種の成分は、その製剤内に水を含む可能性がある。

【0063】

好ましい実施形態において、本発明による組成物は、組成物の９重量％未満、好ましくは６重量％未満、より好ましくは５重量％未満の余分の水を含む。

【0064】

より特定的に、グリセロールおよび７０％ソルビトール溶液を含む組成物の実施形態において、余分の水の含有率は組成物の６重量％未満、より好ましくは５重量％未満であるべきである。

【0065】

この余分の水の含有率は有利であり、組成物の全含水率を可能な限り低くすることができる。結果として、組成物は保存剤を実質的にまたは完全に含まないことができ、特に、実質的または完全にパラベンを含まないことができる。

【0066】

好ましい実施形態において、組成物はあらゆるパラベンを完全に含まない。１つの実施形態において、本発明による組成物の微生物学的安定性は従来のフェキソフェナジン液体製剤、特にパラベンを含有するＡｌｌｅｇｒａ（登録商標）Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎより大きい。別の実施形態において、本液体組成物は従来のパラベンを含有する製剤より最大で約２０％速く、より好ましくは最大で１０％速く劣化し、最も好ましくは安定性が実質的に同等である。

【0067】

本発明による組成物は、製剤中にいかなるパラベンも少なくとも実質的に含まない、より好ましくは完全に含まないにもかかわらず、抗菌作用（すなわち、製剤中における細菌または他の微生物の経時的な抑制、管理、または遅延した増殖を指す）を提供する。

【0068】

第１の好ましい具体的な実施形態において、本発明による組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩を安定化する医薬品賦形剤としてグリセロールのみを含み、以下の成分を含む：
− 組成物の重量の０．０５重量％〜２重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％、より好ましくは約０．５重量％のフェキソフェナジン塩酸塩、
− ０．０５％〜２重量％、好ましくは０．２％〜１．５重量％、より好ましくは０．５％〜１重量％のポリエチレングリコール、
− １．３％〜３．５重量％、好ましくは１．５％〜２．５重量％のプロピレングリコール、
− ５０重量％〜９０重量％、好ましくは７０重量％〜９０重量％、より好ましくは約８５重量％のグリセロール、
− ０．１重量％〜０．５重量％の香味剤（複数でもよい）、
− ４重量％〜１２重量％の糖代用品、好ましくはスクラロースおよびキシリトール、
− ０．０５重量％〜０．１５重量％のキレート剤、好ましくはＥＤＴＡ二ナトリウム、および
− ９重量％未満、好ましくは６重量％未満、より好ましくは５重量％未満の余分の水。重量パーセントは組成物の総重量に対するものであり、ｐＨは約４．０〜５．０である。

【0069】

第２の好ましい具体的な実施形態において、本発明による組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩を安定化する医薬品賦形剤としてグリセロールとソルビトールの組合せを含み、以下の成分を含む：
− 組成物の重量の０．０５重量％〜２重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％、より好ましくは約０．５重量％のフェキソフェナジン塩酸塩、
− ０．０５％〜２重量％、好ましくは０．２％〜１．５重量％、より好ましくは０．５％〜１重量％のポリエチレングリコール、
− １．３％〜３．５重量％、好ましくは１．５％〜２．５重量％のプロピレングリコール、
− ２５重量％〜５０重量％、好ましくは３０重量％〜４５重量％、より好ましくは約３８重量％のグリセロール、
− ２０重量％〜５０重量％、好ましくは２５重量％〜４０重量％、より好ましくは約３３．５重量％のソルビトール，
− ０．１重量％〜０．５重量％の香味剤（複数でもよい）、
− ４重量％〜１２重量％の糖代用品、好ましくはスクラロースおよびキシリトール、
− ０．０５重量％〜０．１５重量％のキレート剤、好ましくはＥＤＴＡ二ナトリウム、および
− ９重量％未満、好ましくは６重量％未満、より好ましくは５重量％未満の余分の水。重量パーセントは組成物の総重量に対するものであり、ｐＨは約４．０〜５．０である。

【0070】

本発明による医薬組成物は、医薬として、特に抗ヒスタミン剤および／または気管支拡張剤として使用することができ、好ましくはヒト、殊に幼児または小児のアレルギーおよび／またはじんま疹の治療に特に適している。さらに、本発明による医薬組成物はアレルギーおよび／またはじんま疹の治療方法に使用することができ、前記方法は本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む。患者は幼児または小児であるのが好ましい。幼児とは、出生から１年までの若い人を意味する。小児とは、年齢１〜１８歳の若い人を意味する。

【0071】

さらに、本発明による液体医薬組成物を製造する方法が開示され、この方法は以下の工程を含む：
− 医薬として有効な量のフェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコール系溶媒、またはこれらの混合物のいずれかである薬学的に許容可能な担体と混合して、薬液を調製する工程、
− フェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を安定化する医薬品賦形剤を薬液に加える工程。

【0072】

最後に、場合によりソルビトールと組み合わせてもよいグリセロールの、液体中のフェキソフェナジンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を安定化するための使用も本発明によって開示される。

【0073】

本発明の組成物を製造または投与するのに使用される以下の例証となる実施例を参照することによって本発明をさらに明らかにする。これらの実施例は単に例示の目的のものであり、添付の特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。

【実施例1】

【0074】

グリセロールのみによって安定化されたフェキソフェナジン塩酸塩を含む液体組成物
１．組成
以下の成分を用いて本発明による医薬組成物を調製した：

【0075】

【表1】

【0076】

２．調製方法

【0077】

【表2】

【0078】

最終液体組成物のｐＨは４．５±０．５である。この組成物はシロップ５ｍＬに付き３０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含んでいる。

【0079】

３．安定性データ：
組成物の安定性を、４０℃、相対湿度７５％、および２５℃、相対湿度６０％で、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを用いることにより、フェキソフェナジン塩酸塩の分解生成物を検出し測定することによって試験した。

【0080】

結果を下記表１に示す：

【0081】

【表3】

【実施例2】

【0082】

グリセロールとソルビトールの組合せにより安定化されたフェキソフェナジン塩酸塩を含む経口液体組成物
１．組成
以下の成分を用いて本発明による医薬組成物を調製した。

【0083】

【表4】

【0084】

２．調製方法

【0085】

【表5】

【0086】

最終液体組成物のｐＨは４．５±０．５であった。この組成物はシロップ５ｍＬに付き３０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含んでいた。

【0087】

３．安定性データ：
組成物の安定性を実施例１で述べたようにして試験した。

【0088】

結果を下記表２に示す：

【0089】

【表6】