特許 6415052 トランス−シンナムアルデヒドを含む医薬組成物、および感染治療におけるその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6415052

(24)【登録日】2018年10月12日

(45)【発行日】2018年10月31日

(54)【発明の名称】トランス−シンナムアルデヒドを含む医薬組成物、および感染治療におけるその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/11 20060101AFI20181022BHJP

   A01N 27/00 20060101ALI20181022BHJP

   A01N 31/02 20060101ALI20181022BHJP

   A01N 35/02 20060101ALI20181022BHJP

   A01N 37/02 20060101ALI20181022BHJP

   A01N 37/10 20060101ALI20181022BHJP

   A01N 43/90 20060101ALI20181022BHJP

   A01P 3/00 20060101ALI20181022BHJP

   A23L 3/3499 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 8/31 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 8/35 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 8/37 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/015 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/045 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181022BHJP

   A61Q 19/10 20060101ALI20181022BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/11

   A01N27/00

   A01N31/02

   A01N35/02

   A01N37/02

   A01N37/10

   A01N43/90 101

   A01P3/00

   A23L3/3499

   A61K8/31

   A61K8/34

   A61K8/35

   A61K8/37

   A61K8/49

   A61K31/015

   A61K31/045

   A61K31/05

   A61K31/216

   A61K31/222

   A61K31/235

   A61K31/352

   A61K31/36

   A61K45/00

   A61P31/00

   A61P31/04

   A61P31/10

   A61P31/12

   A61P43/00 121

   A61Q19/10

【請求項の数】11

【全頁数】50

(21)【出願番号】特願2013-542569(P2013-542569)

(86)(22)【出願日】2011年12月9日

(65)【公表番号】特表2014-501735(P2014-501735A)

(43)【公表日】2014年1月23日

(86)【国際出願番号】EP2011072389

(87)【国際公開番号】WO2012076717

(87)【国際公開日】20120614

【審査請求日】2014年12月4日

【審判番号】不服2016-11463(P2016-11463/J1)

【審判請求日】2016年7月29日

(31)【優先権主張番号】10306388.9

(32)【優先日】2010年12月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/421,362

(32)【優先日】2010年12月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513144888

【氏名又は名称】セプテオス

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】テッセー、ニコラス

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 村上 騎見高

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０８００１３号（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開２０１０／１３９８０５号（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ｋｙｕ−Ｈｏ ＢＡＮＧ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｕｎｇａｌ Ｃｅｌｌ Ｗａｌｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０００年 １月 ６日，Ｖｏｌ．６４， Ｎｏ．５，１０６１−１０６３

【文献】 ＳＨＡＨＶＥＲＤＩ Ａ Ｒ，ＴＲＡＮＳ−ＣＩＮＮＡＭＡＬＤＥＨＹＤＥ ＦＲＯＭ ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＺＥＹＬＡＮＩＣＵＭ ＢＡＲＫ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬ ＲＥＤＵＣＥＳ ＴＨＥ ＣＬＩＮＤＡＭＹＣＩＮ ＲＥＳＩＳＴＡＮＣＥ ＯＦ ＣＬＯＳＴＲＩＤＩＵＭ ＤＩＦＦＩＣＩＬＥ ＩＮ ＶＩＴＲＯ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＦＯＯＤ ＳＣＩＥＮＣＥ，米国，ＷＩＬＥＹ−ＢＬＡＣＫＷＥＬＬ ＰＵＢＬＩＳＨＩＮＧ ＩＮＣ，２００７年 １月 １日，Ｖ７２ Ｎ１，Ｐ Ｓ０５５−Ｓ０５８

【文献】 Ｓｈａｎｇ−Ｔｚｅｎ Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｅａｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｏｓｍｏｐｈｌｏｅｕｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１年 ５月１８日，Ｖｏｌ．７７，１２３−１２７

【文献】 ＲＡＴＴＡＮＡＣＨＡＩＫＵＮＳＯＰＯＮ ＰＯＮＧＳＡＫ，ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＯＦ ＣＩＮＮＡＭＯＮ（ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＶＥＲＵＭ） ＯＩＬ ＴＯ ＣＯＮＴＲＯＬ ＳＴＲＥＰＴＯＣＯＣＣＵＳ ＩＮＩＡＥ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ ＩＮ ＴＩＬＡＰＩＡ（ＯＲＥＯＣＨＲＯＭＩＳ ＮＩＬＯＴＩＣＵＳ），ＦＩＳＨＥＲＩＥＳ ＳＣＩＥＮＣＥ，日本，２０１０年 ３月 １日，Ｖ７６ Ｎ２，Ｐ２８７−２９３

【文献】 ＣＨＥＮＧ ＳＥＮ−ＳＵＮＧ，ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＰＯＬＹＭＯＲＰＨＩＳＭ ＡＮＤ ＡＮＴＩＦＵＮＧＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬＳ ＦＲＯＭ ＬＥＡＶＥＳ ＯＦ ＤＩＦＦＥＲＥＮＴ ＰＲＯＶＥＮＡＮＣＥＳ ＯＦ ＩＮＤＩＧＥＮＯＵＳ ＣＩＮＮＡＭＯＮ （ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＯＳＭＯＰＨＬＯＥＵＭ），ＢＩＯＲＥＳＯＵＲＣＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，英国，ＥＬＳＥＶＩＥＲ ＢＶ，２００６年 １月 １日，Ｖ９７ Ｎ２，Ｐ３０６−３１２

【文献】 ＯＯＩ ＬＩＮＤＡ Ｓ Ｍ，ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＩＥＳ ＯＦ ＣＩＮＮＡＭＯＮ ＯＩＬ ＡＮＤ ＣＩＮＮＡＭＡＬＤＥＨＹＤＥ ＦＲＯＭ ＣＨＩＮＥＳＥ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＨＥＲＢ ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＣＡＳＳＩＡ ＢＬＵＭＥ，ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩＮＥＳＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，米国，２００６年 １月 １日，Ｖ３４ Ｎ３，Ｐ５１１−５２２

【文献】 ＵＮＬＵ ＭＥＨＭＥＴ，ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ，ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＡＮＤ ＩＮ ＶＩＴＲＯ ＣＹＴＯＴＯＸＩＣＩＴＹ ＯＦ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬ ＦＲＯＭ ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＺＥＹＬＡＮＩＣＵＭ ＢＬＵＭＥ （ＬＡＵＲＡＣＥＡＥ），ＦＯＯＤ ＡＮＤ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ，英国，ＰＥＲＧＡＭＯＮ，２０１０年１１月 １日，Ｖ４８ Ｎ１１，Ｐ３２７４−３２８０

【文献】 ＡＬＩ ＮＯＲ ＡＺＡＨ ＭＯＨＤ，ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＩＥＳ ＯＦ ＴＨＥ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬＳ ＯＦ ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＡＵＲＥＯＦＵＬＶＵＭ ＧＡＭＢ．，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，２００２年 ３月 １日，Ｖ１４ Ｎ２，Ｐ１３５−１３８

【文献】 ＬＥＥ ＨＡＮ−ＣＨＵＮＧ，ＡＮＴＩＦＵＮＧＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＯＦ ＴＨＥ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ＯＩＬＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＣＯＮＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＦＲＯＭ ＣＩＮＮＡＭＯＭＵＭ ＯＳＭＯＰＨＬＯＥＵＭ ＬＥＡＦ ＡＧＡＩＮＳＴ ＴＲＥＥ ＰＡＴＨＯＧＥＮＩＣ ＦＵＮＧＩ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＯＦ ＦＯＯＤ ＡＮＤ ＡＧＲＩＣＵＬＴＵＲＥ，英国，ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，２００５年 ９月 １日，Ｖ８５ Ｎ１２，Ｐ２０４７−２０５３

【文献】 ＳＡＴＯＳＨＩ ＭＯＲＯＺＵＭＩ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ， Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｏ−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａａｌｄｅｈｙｄｅ ｆｒｏｍ Ｃｉｎｎａｍｏｎ，ＡＰＰＬＩＥＤ ＡＮＤ ＥＮＶＩＲＯＮＭＥＮＴＡＬ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ，１９７８年１０月，ｐｐ．５７７−５８３，ＴＡＢＬＥ４，ＴＡＢＬＥ５，ＤＩＳＣＣＵＳＩＯＮ

【文献】 Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０年，Ｖｏｌ．１５，ｐ．７５３２−７５４６

【文献】 ＫＩＭ，Ｙ． ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｏｔ ｗａｔｅｒ−ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ ｆｌａｖｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｍｕｇｗｏｒｔ ｏｎ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ，Ｈａｎ’ｇｕｋ Ｙｏｎｇｙａｎｇ Ｓｉｋｌｙｏｎｇ Ｈａｋｈｏｅｃｈｉ １９９４年，Ｖｏｌ．２３， Ｎｏ．６，ｐ．９９４−１０００

【文献】 食品工業科技，２００５年，Ｖｏｌ．２６， Ｎｏ．１０，ｐ．１５９−１６１

【文献】 Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９年，Ｖｏｌ．１１４，ｐ６８０−６８４

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K 31/00- 31/80

A61N 25/00- 65/48

ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＰＬＵＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）活性配合物の総重量に比して、３〜１０重量％の範囲の量である、以下の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）シネオール、リナロール、およびベータカリオフィレンの混合物であるテルペノイド、
（ｉｉ）安息香酸ベンジルであるフェニルプロパン誘導体、および
（２）活性配合物の総重量に比して、３〜１０重量％の範囲の量である、トランス−２−メトキシシンナムアルデヒドおよび酢酸シンナミルの混合物であるトランス−シンナムアルデヒドの誘導体
を含むか、またはこれらからなる増強剤の使用であって、
テルペノイド、フェニルプロパン誘導体およびトランス−シンナムアルデヒドの誘導体の全量が、活性配合物の総重量に比して、６〜１５重量％の範囲であり、および
該増強剤およびトランス−シンナムアルデヒドを含み、クマリンおよびサフロールを含まない活性配合物において、該トランス−シンナムアルデヒドの抗微生物性を向上させるための、該増強剤の使用。

【請求項2】

抗微生物性が、抗細菌性および／または抗真菌性および／または抗ウイルス性活性である請求項１に記載の使用。

【請求項3】

トランス−シンナムアルデヒドの抗微生物性の向上が、耐性誘導を低減することである請求項１に記載の使用。

【請求項4】

増強剤が、活性配合物の総重量に比して、３．５〜８重量％の範囲の量の、テルペノイドおよびフェニルプロパン誘導体を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項5】

増強剤が、活性配合物の総重量に比して、３．５〜８重量％の範囲の量の、トランス−シンナムアルデヒドの誘導体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。

【請求項6】

増強剤が、耐性細菌に関するトランス−シンナムアルデヒドの抗微生物性を向上する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項7】

耐性細菌がグラム陰性細菌である、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

グラム陰性細菌が、以下の株に属する細菌から選択される、請求項７に記載の使用：
・シュードモナス属；
・アシネトバクター属；
・エシェリキア属；
・エンテロバクター属；
・セラチア属；
・シトロバクター属；および
・クレブシエラ属。

【請求項9】

シュードモナス属に属する細菌が、Ｐ．エルギノーサ（P. aeruginosa）；
アシネトバクター属に属する細菌が、Ａ．バウマニ（A. baumanii）；
エシェリキア属に属する細菌が、Ｅ．コリ（E. coli）；
エンテロバクター属に属する細菌が、Ｅ．エロゲネス（E. aerogenes）および／またはＥ．クロアカ（E. cloacae）；
セラチア属に属する細菌が、セラチア・マルセッセンス；
シトロバクター属に属する細菌が、シトロバクター・フロインディ；ならびに／または
クレブシエラ属の株に属する細菌が、肺炎かん菌である、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

活性配合物が、さらに薬物を含む組成物において使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項11】

薬物が以下から選択される抗生物質である、請求項１０に記載の使用：
−細菌細胞壁に作用する抗生物質、
−細胞膜、外膜および／または細胞質の膜に作動する抗生物質、
−タンパク質の合成に作用する抗生物質、
−メッセンジャーＲＮＡの合成を妨げる抗生物質、
−ＤＮＡに作用する抗生物質、
−競合阻害によって作用する抗生物質、
−これらの医薬的に許容可能な塩の１つ、ならびに
−これらの組み合わせの１つ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、活性配合物としてのトランス−シンナムアルデヒドと、増強剤とを含む、抗微生物性の、詳細には、抗細菌性の、より詳細には、対グラム陰性細菌のおよび／または抗真菌性および／または抗ウイルス性の組成物および増強剤とに関する。詳細には、この組成物は、動物の微生物感染を予防および／または治療することを目的とする。

【背景技術】

【0002】

４０年代、ペニシリンと、それに続くストレプトマイシンの登場によって、抗細菌剤の時代が幕を開けた。ペニシリン、アミノシド、マクロライド、キノロン等の、抗細菌性の化合物の発見は、細菌感染の治療に関する近代医学の最大の功績の１つとなっている。

【0003】

しかし、細菌感染に対抗することを可能にする、新たな化合物または組成物の必要性が増大している。こうした必要性は、詳細には、公知の抗微生物性の化合物または組成物に対する様々な薬剤耐性を示す微生物が増えているという事実によるものである。

【0004】

例えば、細菌の場合、細菌感染を予防または治療するための、新規の効果的な抗細菌性の組成物を見つけることが、主要な問題となっている。例えば、薬剤耐性を示すグラム陽性細菌の中では、ブドウ球菌属（詳細には、黄色ブドウ球菌）、エンテロコッカス属（詳細には、大便連鎖球菌、およびエンテロコッカス・クロアカ（Enterococcus cloacae））、ならびにプロピオニバクテリウム属（詳細には、Propionibacter acnes）が挙げられ、薬剤耐性を示すグラム陰性細菌の中では、エシェリキア属（詳細には、大腸菌）、シュードモナス属（詳細には、緑膿菌）、アシネトバクター属（詳細には、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumanii））、セラチア属（詳細には、セラチア・マルセッセンス（Serratia marscescens））、シトロバクター属（詳細には、シトロバクター・フロインディ）、クレブシエラ属（詳細には、肺炎かん菌）、ならびにエンテロバクター属（詳細的には、エンテロバクター・エロゲネス）が挙げられる。

【0005】

特に重要なケースは、黄色ブドウ球菌であって、９５％を超える黄色ブドウ球菌株がペニシリン耐性であり、６０％を超えるものが、そのメチシリン誘導体にも耐性がある（ＭＲＳＡ）。さらに、いくつかの菌株は、バンコマイシンに耐性である（ＶＲＳＡ）。

【0006】

ＷＨＯによると、mipiromicin（タンパク質の合成を阻害する抗細菌剤）耐性となったメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株の比率は、３年間で２．７％から６５％に増加した。これは、典型的な抗細菌剤の類似体の活性は、細菌の複数の耐性機構によって、すぐに対抗され得ることを示している。

【0007】

こうした薬剤耐性は、現在では、病院に限られず、病院外にも広がっているため、より大きな関心事となっている。例えば、黄色ブドウ球菌によって起こる６５歳を超える人の感染の有病率が非常に高い。したがって、６５歳を超える人で発症し、黄色ブドウ球菌に関連する微生物感染の比率（詳細には、細菌性、肺炎、心内膜炎、骨関節または尿路の感染の比率）が特に関心事となっている。

【0008】

例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＭ、マクロライド、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、バンコマイシンといった、殆どの疎水性および／または高分子量の抗微生物剤は、細菌の外側の膜の壁（membrane wall）を通過することができないため、グラム陰性細菌（詳細には、腸内細菌および緑膿菌）は、これら抗微生物剤に対し（多くの場合低レベルで）天然に耐性である。

【0009】

ほぼ全て、または正に全ての公知の抗微生物剤に対して耐性のある微生物株の出現および伝播は、主要な健康問題となる。

【0010】

新規の抗微生物性化合物、詳細には、抗真菌性および／または抗菌性の化合物、詳細には、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌に対抗するための化合物、の必要性が明らかに増大している。

【0011】

したがって、本発明の目的の一つは、有効な抗微生物剤を提供することであって、詳細には、抗真菌性および／または抗細菌性の剤、より詳細には、広いスペクトルを有し、および／または耐性微生物に効果的な剤、なおより詳細には、非天然の耐性および／または天然の耐性微生物に対する剤を提供することである。

【0012】

「自然耐性」は、「Comite de l'Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologie」のCommunique2006（２００６年１月版）の１５頁、１６頁および１７頁で定義されているものであり得る。感染病理学においては、治療によってｉｎ ｖｉｖｏで到達可能な濃度よりも一層高い濃度に細菌が耐え得る場合、該細菌は「耐性」であるといえる。したがって、本発明の他の目的は、標的に対して強い活性（詳細には、低レベルで）を示す抗微生物剤を得ることである。

【0013】

公知の抗微生物剤は、以下のような欠点を示す場合がある。公知の抗微生物剤は、特に低レベルでおよび／または干渉剤が存在する場合に、不十分な活性を有する場合があり、いくつかのまたはあらゆる薬剤耐性微生物に対して（特に、例えばＭＲＳＡ、ＶＲＳＡなどの薬剤耐性黄色ブドウ球菌や、ＮＤＭ−１（またはNew Dehli Metallo-beta-lactamase type 1）等の薬剤耐性エンテロバクター属などの薬剤耐性細菌に対して）活性が不十分であるかまたは全く活性がない場合があり、望ましくない副作用を示す場合があり、生物によって良好に許容されない場合があり、その使用が細菌の薬剤耐性（特に、交差薬剤耐性）獲得をもたらす場合があり、高価でかつ／または入手が困難な場合がある。

【0014】

より詳細には、シナモン精油（特に、トランス−シンナムアルデヒドを含むもの、またはトランス−シンナムアルデヒド単独）は、強力な抗微生物剤として知られているが、それらは神経毒性（高用量の場合に死に至ることがある）、肝毒性、皮膚への刺激性、皮膚感作、光毒症および／または光アレルギー等の望ましくない効果をもたらす。

【0015】

したがって、本発明は、これらの問題をすべてまたは部分的に解決する組成物を目的とする。詳細には、本発明は、特に低レベルでおよび／または干渉剤が存在する場合に高い活性を示す抗微生物剤を目的とし；いくつかのまたはできるだけ多くの微生物に対する活性、詳細には、薬剤耐性微生物に対する活性、詳細には：
−細菌（例えば、薬剤耐性黄色ブドウ球菌（例えばＭＲＳＡ、ＶＲＳＡ等）、薬剤耐性エンテロバクター属（ＮＤＭ−１等）などの、薬剤耐性細菌）；および以下に開示される細菌の少なくとも１つ；
−真菌（例えば、
・上皮、真皮および／またはケラチン付属真菌（詳細には、カンジダ菌、白癬菌属、マラセジア属および小胞子菌）、
・全身性（詳細には、非日和見疾患（より詳細には、ブラストミセス属、コクシジオイデス属に起因する疾患）、およびアスペルギルス属、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス属に起因する日和見疾患）、
−ウイルス（ＨＩＶ等；ヘルペスウイルス、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルス、詳細には、エンベロープウイルス）
に対する活性を示す抗微生物薬であって、生物によって良好に許容される、できるだけ少ない副作用を示し；できるだけ少ない薬剤耐性をもたらす、または全く薬剤耐性をもたらさず（特に、交差薬剤耐性に対して）；再生産可能であり；分析的に理解しやすいプロセス、例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＧＣを用いて得られ；安価で；ならびに／または入手しやすい抗微生物薬を目的とする。

【発明の概要】

【0016】

定義：
「抗微生物剤」とは、細菌、真菌、またはウイルス等の微生物を殺す、または増殖を抑制する物質である。抗微生物薬剤は、微生物を殺す（殺菌性（microbiocidal））か、または微生物の増殖を防ぐ（静菌性（microbiostatic））。殺菌剤および消毒剤は、非生物に対しまたは体外で使用される抗微生物性の物質である。

【0017】

「抗細菌活性」は、詳細には、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、医薬組成物、食品組成物、もしくは化粧品組成物等の組成物において）、または工業プラントもしくは畜産の消毒のために、またはｉｎ ｖｉｖｏで（より詳細には、動物またはヒトにおいて）、静菌性または殺菌性特性を示す化合物または組成物を意味する。

【0018】

抗生物質は、生物が細菌感染に対抗するのを助けることにより、細菌感染を治療するために特に使用される、医薬のクラスである。

【0019】

「耐性細菌」は、感受性であるかまたは先天的に感受性であるはずの種に属しているのに、少なくとも１つの典型的な抗生物質および／または抗細菌剤に対して、耐性があるか、または通常予期されるよりも感受性が低い細菌を意味する。典型的な抗生物質および／または抗細菌剤は、以下に記載されるファミリーに属する化合物から選択され得る。

【0020】

「多耐性細菌」は、いくつかの抗生物質および／または抗細菌剤に耐性である細菌（特に、当該種は、該抗生物質および／または抗細菌剤に感受性であるか、または先天的に感受性であるはずの、「非天然薬剤耐性」である）、より詳細には、少なくとも２種の非天然薬剤耐性を示す細菌を意味する。より詳細には、「多耐性」という表現は、少なくとも２つの抗生物質のクラスにおいて試験されたすべての抗生物質に対して耐性である細菌または細菌の系統に適用してよい。

【0021】

抗ウイルス薬剤は、ウイルス感染症を治療するために特に使用される医薬のクラスである。抗生物質と同様、ウイルスは進化して、抗ウイルス薬剤に耐性となり得る。

【0022】

「抗真菌剤」は、詳細には、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、医薬組成物、食品組成物、もしくは化粧品組成物等の組成物において）、または工業プラントもしくは畜産の消毒のために、またはｉｎ ｖｉｖｏで（より詳細には、動物またはヒトにおいて）、静真菌性または殺真菌性特性を示す化合物または組成物を意味する。

【0023】

抗真菌剤は、カビ、酵母および／または二形性真菌に対して、詳細には動物などの対象において、詳細にはヒトにおいて、有効であり得る。

【0024】

物質または組成物は、細菌／ウイルス／真菌の増殖を一時停止または停止させる場合、静菌性／静ウイルス性／静真菌性である。実験的には、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、細菌／ウイルス／真菌の増殖に対し好ましい条件で１８〜２４時間の接触後、細菌／ウイルス／真菌の増殖が観察されない物質または組成物の最小濃度である。

【0025】

物質または組成物は、それが細菌／ウイルス／真菌の生命力を決定的に破壊する場合、殺菌性／殺ウイルス性／殺真菌性である。実験的には、細菌／ウイルス／真菌集団の対数減少を測定する。殺菌／殺ウイルス／殺真菌効果は、細菌／ウイルス／真菌集団の３ｌｏｇの減少と定義される。「殺菌効果」は、実施例６のように定義してもよい。

【0026】

「院内感染」は、病院またはヘルスケア・サービス設備における治療から生じるすべての微生物感染を意味し、詳細には、対象者の入院後少なくとも２５時間で、より詳細には、少なくとも４８時間で、または退院後３０日以内に起こる症状の出現を伴う。

【0027】

遺伝毒性産物は、細胞の遺伝物質に影響を示す産物である。遺伝毒性は、エームズ試験によって、詳細には、ＩＣＨのガイドラインにしたがって測定し得る。発癌性産物は、細胞の遺伝物質に影響を示す産物であり、この影響は、有糸分裂を通して伝達可能で、腫瘍の出現をもたらす場合があり、詳細には、ＯＥＣＤガイドライン４７４に準拠して測定される。

【0028】

「非発癌物質」および／または「非遺伝毒性」は、その組成物が使用される用量で、発がん性および／または遺伝毒性の影響を示さないことを意味する。

【0029】

「増強する」という表現は、本発明の組成物の抗微生物性、詳細には、抗細菌効果または抗ウイルス効果が、トランス−シンナムアルデヒド単独よりも、より高い、より速い、または、より一層少ない耐性誘発をもたらすか、もしくはまったく耐性誘発をもたらさないこと、詳細には、増強された場合に誘発される耐性がより一層少なくなるか、またはなくなることを意味する。

【0030】

「干渉剤」は、抗微生物薬に接触した際に抗微生物効果を低減するか、または無効にする有機または無機化合物を意味する。例として、塩素またはヨウ素が、タンパク質（特に、アルブミン）によって不活性化されることは周知である。干渉剤の例として、とりわけ、ウシアルブミンおよび／またはヒツジ赤血球が挙げられる。

【0031】

「組成物がＸを含まない」とは、Ｘの量が、組成物の総重量に比して１０重量ｐｐｍ未満である、詳細には、組成物の総重量に比して１重量ｐｐｍ未満である、より詳細には、組成物の総重量に比して０．１重量ｐｐｍ未満である、そして組成物の総重量に比して０．０１重量ｐｐｍ未満であることさえも意味し、より詳細には、０ｐｐｍのＸが組成物中に存在することを意味する。

【0032】

「相乗作用」は、以下のように計算される：
ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}＝（ＭＩＣ_Ａ／Ｂ／ＭＩＣ_Ａ）＋（ＭＩＣ_Ｂ／Ａ／ＭＩＣ_Ｂ）
上式において、
−ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}は、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎの指標であり、
−ＭＩＣ_Ａ＝化合物Ａ単独でのＭＩＣ、
−ＭＩＣ_Ｂ＝化合物Ｂ単独でのＭＩＣ、
−ＭＩＣ_Ａ／Ｂ＝混合物Ａ＋Ｂ中の化合物ＡのＭＩＣ、
−ＭＩＣ_Ｂ／Ａ＝混合物Ａ＋Ｂ中の化合物ＢのＭＩＣ
である。
この数式は：
−ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}が０．５以下である場合に、相乗効果があり、
−ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}が０．５を上回り、かつ１以下である場合に、相加効果があり、
−ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}が１を上回り、かつ４以下である場合に、不関効果（indifferent effect）があり、
−ＦＩＣ_{ｉｎｄｅｘ}が４を上回った場合に、拮抗効果がある、
と効果を決定することを可能にする。

【0033】

トランス−シンナムアルデヒドは、シス−シンナムアルデヒドを、２０重量％未満、詳細には、１０重量％未満、より詳細には、５重量％未満、さらに少ない２重量％未満、非常に詳細には、１重量％未満の量含み得る。実施形態に従うと、トランス−シンナムアルデヒドは、シス−シンナムアルデヒドを含まない。

【0034】

ＣＮＭは、トランス−シンナムアルデヒドの略記として使用され得る。

【0035】

本発明において、「テルペノイド」は、Ｃ５ユニットの縮合から生物学的に得られるイソプレンの誘導体ｉｓｓｕｅｓ（derivatives issues）、詳細には、ヘミテルペン、モノテルペンおよびセスキテルペンを生じるものを意味する。本明細書においては、シンナムアルデヒドおよびシンナムアルデヒド誘導体は「テルペノイド」の定義から除外される。

【0036】

「賦形剤」は、活性配合物には属さず、抗微生物活性でないまたはその潜在的な抗微生物活性以外の理由で使用されるすべての化合物を意味する。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】図１は、ＣＦＵ／ｍｌ対時間（ｈ）である。

【図2】図２は、活性配合物９の濃度を増加させた際の、ＮＤＭ−１（E.coli）の増殖曲線である。

【図3】図３は、活性配合物９の濃度を増加させた際の、ＯＸＡ−４８（K. pneumoniae）の増殖曲線である。

【図4】図４は、活性配合物９の濃度を増加させた際の、ＶＩＭ−２（P. aeruginosa）の増殖曲線である。

【図5】図５は、ブドウ球菌株８２３７の増殖曲線である。

【図6】図６は、バークホルデリア・セパシア（Burkhloderia cepacia）株１０２８２の増殖曲線である。増殖曲線で、以下の記号が使用される。◆ コントロール；× ＣＭＩ／４；■ ＣＭＩ；＊ ＣＭＩ／８；△ ＣＭＩ／２；・ ＣＭＩ／１６；

【発明を実施するための形態】

【0038】

発明の開示
第一の態様によると、本発明は、主題として組成物、詳細には、医薬組成物を含み、該組成物は：
−以下を含むか、または以下からなる相乗的活性配合物：
−トランス−シンナムアルデヒド、ならびに
−以下を含むか、または以下からなる増強剤：
−モノおよびセスキテルペノイドから選択される少なくとも１つのテルペノイド、および／または
−フェニルプロパノイドの群に属し、分子量が２４０ｇ／ｍｏｌ未満である、少なくとも１つのトランス−シンナムアルデヒドの誘導体、
−任意で、フェニルプロパン誘導体
であって、詳細には、該増強剤は、６つ以下の化合物を含むもの、
−任意で、薬剤、詳細には、抗生物質または抗ウイルス薬剤、
−任意で、担体
を含む。

【0039】

該組成物は、好ましくは、結果的に、化学的に明確に定義され、再現可能な特性を示す（これらは医薬分野において必須である）、合成物である。さらに、該組成物は発癌物質ではなく、好ましくは、さらに遺伝毒性がない。この目的のため、該組成物は、好ましくは、組成物の総重量に比して、１重量％未満の量のクマリンおよび／またはサフロールを含み、なおもより詳細には、該組成物は、クマリンおよび／またはサフロールを含まず、さらにより詳細には、クマリンおよびサフロールを含まない。

【0040】

好ましい実施態様において、クマリンの含有量は、組成物の総重量に比して、０．５重量％未満、詳細には、０．１重量％未満、より詳細には、０．０１重量％未満である。好ましい実施態様において、サフロールの含有量は、組成物の総重量に比して、０．５重量％未満、詳細には、０．１重量％未満、より詳細には、０．０１重量％未満である。

【0041】

該組成物は、オイゲノールを、組成物の総重量に比して、０．５重量％未満、より詳細には、０．１重量％未満、より詳細には、０．０１重量％未満の量で含んでよい。実施形態によると、該組成物はオイゲノールを含まない。

【0042】

該組成物は、好ましくは、クマリン、サフロールおよびオイゲノールを含まない。

【0043】

このような低量のクマリン、サフロールおよび／もしくはオイゲノール、またはクマリン、サフロールおよび／もしくはオイゲノールが存在しないことで、低い発癌性および／または遺伝毒性を示す、またはこれらを示さない（より詳細には、発がん性を示さない）、組成物をもたらし得る。

【0044】

驚くべきことに、増強剤を使用することによって、トランス−シンナムアルデヒドの抗微生物効果（つまり、抗細菌効果だけでなく、抗ウイルスまたは抗真菌効果も）が増強されるという、相乗作用が得られることが発見された。その結果として、組成物中の、詳細には、薬剤中の、トランス−シンナムアルデヒドの有効量を低減でき、その結果、組成物において、詳細には薬剤において、低減された毒性、および好ましくは、亢進した有効性を伴う。

【0045】

さらに、驚くべきことに、増強剤を使用することによって、該組成物（詳細には、薬剤）が、広い活性スペクトルを有し、グラム陰性細菌においても活性を有することが見出された。

【0046】

詳細には、本発明の組成物は、薬剤耐性微生物を含む、ほとんどの可能性のある微生物に対して活性を示し、詳細には：
−細菌（例えば、薬剤耐性黄色ブドウ球菌（例えばＭＲＳＡ、ＶＲＳＡ等）、薬剤耐性エンテロバクター属（ＮＤＭ−１等）などの、薬剤耐性細菌）；および以下に開示される細菌の少なくとも１つ；
−真菌（例えば、
・上皮、真皮および／またはケラチン付属真菌（詳細には、カンジダ菌、白癬菌属、マラセジア属および小胞子菌）、
・全身性（詳細には、非日和見疾患（より詳細には、ブラストミセス属、コクシジオイデス属に起因する疾患）、ならびにアスペルギルス属、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス属に起因する日和見疾患）、
−ウイルス（ＨＩＶ等；ヘルペスウイルス、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルス、詳細には、エンベロープウイルス）
に対する活性を示す。

【0047】

したがって、本発明の組成物は、スペクトルが広い抗細菌および／または抗真菌および／または抗ウイルス薬剤である。

【0048】

該組成物の抗微生物効果は、トランス−シンナムアルデヒドの含有量が少なくても、および／または干渉剤が存在しても有効である。

【0049】

該組成物の抗微生物効果は、嫌気性細菌についても観察される。

【0050】

さらに、増強剤は、以下に定義するような少なくとも１つまたは複数の細菌に対するＭＩＣ、および／または活性のキネティクスを有利に増大する。詳細には、本発明の活性配合物は、ＭＩＣ濃度以下で、細菌の分裂能を低下させることができ、一方で、トランス−シンナムアルデヒドでは低下させるできないことが見出された。

【0051】

さらに、驚くべきことに、本発明の組成物が、トランス−シンナムアルデヒド単独の場合と比較して、ｌｏｇ減少時間を減ずることが見出され、詳細には、本発明の組成物が、より速く作用し、および／または殺菌／殺ウイルス／殺真菌効果を示すことを意味する。

【0052】

さらに、驚くべきことに、増強剤を使用することによって、該組成物（詳細には薬剤）が誘発する耐性がより少なくなることが発見された。したがって、該増強剤は、トランス−シンナムアルデヒドの耐性誘導を、詳細には０まで、低下させる。

【0053】

本発明の組成物は、ウイルス、詳細には、エンベロープウイルスについて、非常に興味深い結果をさらに示す。本発明の組成物は、細菌／ウイルス／真菌の膜に作用し得ると、本発明者らは考える。

【0054】

該増強剤は、１種ないし５種のテルペノイド、詳細には、モノテルペノイドおよびセスキテルペノイドから選択される１種、２種、または３種のテルペノイドを含んでよい。
より詳細には、該テルペノイド（単数または複数）は、以下のファミリーに属し得る：
−モノテルペノイド（１０個の炭素原子骨格）、例えば、
・非環状モノテルペノイド、詳細には、規則的または不規則な非環状モノテルペノイド、より詳細には、ミルセン、なおより詳細には、酢酸ネリル、酢酸リナリル、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、ゲラニアール、ネラール、ゲラニオール、リナロール；
・二環状モノテルペノイド、詳細には、カンフェン、ツジャン（thuyane）、ピナン、より詳細には、ボルネオール、アルファピネン、インセンソール、イソピノカンフォン（isopenocamphone）、モノテルペン、ピネン；および
・メンタン、詳細には、１，８−シネオール、アルファテルピネオール、アスカリドール、カルバクロール、カルボン、メントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、アルファピネン、クミンアルデヒド、酢酸テルペニル、リモネン、テルピン−１−エン−４−オール、ツジャン（ｔｈｕｊａｎ）−４−オール、およびチモール
−セスキテルペノイド（１５個の炭素原子骨格）、例えば、
・アロマデンドレン、詳細には、ビリジフロロールおよびツジョン；
・ベータサンタレン、詳細には、サンタロール；
・ビサボレン、詳細には、ビサボロールオキサイド（bisabololoxydes）およびジンギベレン；
・ダウセン（daucane）、詳細には、カロトール；
・エレモフィラン、詳細には、フラノオイデスマ−１，３ジエン；
・カリオフィレン、詳細には、ベータカリオフィレン；および
・パチュレン、詳細には、パチュロール。

【0055】

増強剤中に存在するテルペノイド（単数または複数）は、詳細には、メンタン、非環状モノテルペノイドおよびカリオフィレンから選択され、より一層詳細には、それらは、シネオール、リナロールおよびベータカリオフィレンから選択される。増強剤中に存在するテルペノイド（単数または複数）は、好ましくは、リナロールであり、任意で、シネオールおよび／またはベータカリオフィレンである。

【0056】

フェニルプロパン誘導体は、フェニルプロパンから生物学的に得られ、Ｃ６−Ｃ３誘導体またはＣ６−Ｃ１誘導体、およびラクトン対応分子を生じる。フェニルプロパン誘導体は、詳細には、アピオール、安息香酸コニフェリル、カビコール、シンナメイン、バニリンおよび安息香酸ベンジルからなる群から選択される。安息香酸ベンジルが好ましい。

【0057】

増強剤中に存在するテルペノイドおよびフェニルプロパン誘導体は、安息香酸ベンジルおよびシネオール；安息香酸ベンジルおよびリナロール；安息香酸ベンジルおよびベータカリオフィレン；シネオールおよびリナロール；シネオールおよびベータカリオフィレン；リナロールおよびベータカリオフィレン；安息香酸ベンジル、シネオールおよびリナロール；安息香酸ベンジル、シネオールおよびベータカリオフィレン；安息香酸ベンジル、リナロールおよびベータカリオフィレン；シネオール、リナロールおよびベータカリオフィレン；ならびに安息香酸ベンジル、シネオール、リナロールおよびベータカリオフィレンを含むか、またはこれらから成る。増強剤中に存在するテルペノイドおよびフェニルプロパン誘導体は、好ましくは、安息香酸ベンジル、シネオール、リナロールおよびベータカリオフィレンを含むか、またはこれらからなる。

【0058】

安息香酸ベンジルは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜２５重量％、詳細には、０．１５〜５重量％、より詳細には、０．１５〜３重量％の範囲に及んでよい。実施形態によると、安息香酸ベンジルの量は、活性配合物の総重量に比して、０．２〜１重量％、より詳細には、およそ０．３５重量％の範囲におよぶ。

【0059】

シネオールは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜２５重量％、詳細には、０．２５〜７重量％、より詳細には、０．３〜３．５重量％の範囲に及んでよい。実施形態によると、シネオールの量は、活性配合物の総重量に比して、０．５〜２．５重量％、より詳細には、およそ１．０４重量％の範囲におよぶ。

【0060】

リナロールは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜２５重量％、詳細には、０．５〜６重量％、より詳細には、０．７５〜５重量％の範囲に及んでよい。実施形態によると、リナロールの量は、活性配合物の総重量に比して、１〜５重量％、より詳細には、およそ２．４５重量％の範囲におよぶ。

【0061】

ベータカリオフィレンは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜２５重量％、詳細には、０．５〜１０重量％、より詳細には、０．７５〜５重量％の範囲に及んでよい。実施形態によると、ベータカリオフィレンの量は、活性配合物の総重量に比して、１〜３．５重量％の範囲におよび、より詳細には、活性配合物の総重量に比して、およそ１．７５重量％である。

【0062】

増強剤は、活性配合物の総重量に比して、１〜５０重量％、詳細には、１〜２５重量％、より詳細には、１〜１５重量％、なおより詳細には、３〜１０重量％、さらにより詳細には、３．５〜８重量％の範囲におよぶ量の、テルペノイド（単数または複数）およびフェニルプロパン誘導体を含んでよい。

【0063】

該増強剤は、少なくとも１種の、詳細には、１、２、３、４または５種のトランス−シンナムアルデヒドの誘導体を含む。これらの誘導体は、式Ｉに対応し得る：

【0064】

【化1】

【0065】

上式において、
−Ｘは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＹ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＺ、−ＣＯ−Ｈａｌを示し、
−Ｙは、Ｒａが１〜６個の炭素原子を含むアルキル（メチルまたはエチル等）である、Ｒ_ａまたは−ＣＯＲ_ａを示し、
−Ｚは、例えばメチルまたはエチル等の、１〜６個の炭素原子を含むアルキルを示し、
−Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、１〜６個の炭素原子を含むアルキル（メチルもしくはエチル等）、またはハロゲン原子（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される）を示し、
−Ｒ_３およびＲ_４は、独立に、Ｈ、１〜６個の原子を含むアルキル（メチルもしくはエチル等）、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシル（メトキシもしくはエトキシ等）、または、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される）を示し、
−Ｈａｌは、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される）を示し、
Ｘが−ＣＨＯの場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つがＨを示さない。

【0066】

詳細には、Ｘが−ＣＨＯである場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち１つはＨを示さず、３つがＨを示し、ならびにＸが−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＹ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＺである場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のすべてまたは３つがＨを示す。

【0067】

トランス−シンナムアルデヒド誘導体は：
−以下の置換型トランス−シンナムアルデヒド：
・芳香環において、例えばオルト位、メタ位、もしくはパラ位が、メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、メトキシもしくはエトキシ等のアルコキシ基、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ等のハロゲン原子で置換されている、および／または
・メチル、エチル、プロピル等のアルキル基等の側鎖において、二重結合されるＦ、Ｃｌ、またはＢｒ等のハロゲン原子によって置換されているトランス−シンナムアルデヒド、あるいは、
−アルデヒド官能基が、他の官能基（詳細には、酸、それに対応するエステル（詳細には、メチル、エチルおよびプロピルエステル）、アルコール（alcool）、それに対応するエステル（詳細には、酢酸エステルまたはプロピオン酸エステル）等）によって置換されたトランス−シンナムアルデヒドに対応する化合物
から選択されてよい。

【0068】

増強剤は、少なくとも１種、２種、３種、または４種のトランス−シンナムアルデヒドの誘導体を含んでよく、好ましくは、２種の誘導体を含んでよい。該増強剤中に存在する誘導体は、好ましくは、少なくとも１つのラジカルＲ_３またはＲ_４がＨではない、Ｒ_３および／またはＲ_４によって芳香環が置換されているトランス−シンナムアルデヒド、ならびにアルデヒド官能基が他の官能基（有利には、エステル化アルコール（Ｘが−ＣＨ_２ＯＹであり、Ｙが−ＣＯＲ_ａ（Ｒａは上記に定義した通りである（メチルまたはエチル等））である）で置換された、トランス−シンナムアルデヒドに対応する化合物を含む。好ましい実施態様において、該増強剤中に存在する誘導体は、トランス−２−メトキシシンナムアルデヒドおよび酢酸シンナミルである。

【0069】

トランス−２−メトキシシンナムアルデヒドは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜３０重量％、詳細には、１〜２０重量％、より詳細には、２〜１５重量％の範囲に及んでよい。実施形態によると、トランス−２−メトキシシンナムアルデヒドの量は、活性配合物の総重量に比して、２．５〜８重量％、より詳細には、およそ５．３５重量％の範囲におよぶ。

【0070】

酢酸シンナミルは、活性配合物の総重量に比して、０．１〜３０重量％、詳細には、０．５〜１５重量％、より詳細には、０．７５〜１０重量％の範囲におよんでよい。実施形態によると、酢酸シンナミルの量は、活性配合物の総重量に比して、１〜５重量％、より詳細には、およそ２．５重量％の範囲におよぶ。

【0071】

増強剤中のトランス−シンナムアルデヒドの誘導体（単数または複数）の量は、活性配合物の総重量に比して、１〜５０重量％、詳細には、２〜２０重量％、より詳細には、４．５〜１２重量％の範囲に及んでよい。

【0072】

該トランス−シンナムアルデヒド誘導体（単数または複数）は、詳細には、トランス−２−メトキシシンナムアルデヒドおよび／もしくは酢酸シンナミルを含むか、またはそれからなり、活性配合物の総重量に比して、１〜５０重量％、詳細には、１〜４０重量％、より詳細には、１〜１７．５重量％、なおより詳細には、３〜１０重量％、さらにより詳細には、３．５〜８重量％の範囲におよんでよい。

【0073】

特定の実施形態において、増強剤は：
−活性配合物の総重量に比して、１〜５０重量％、詳細には、１〜２５重量％、より詳細には、１〜１５重量％、なおより詳細には、３〜１０重量％、さらにより詳細には、３．５〜８重量％の範囲におよぶ量の少なくとも１種のテルペノイドおよびフェニルプロパン誘導体、
−活性配合物の総重量に比して、１〜５０重量％、詳細には、１〜４０重量％、より詳細には、１〜１７．５重量％、なおより詳細には、３〜１０重量％、さらにより詳細には、３．５〜８重量％の範囲におよぶ量の少なくとも１種のトランス−シンナムアルデヒドの誘導体、
からなり、詳細には、これら２つの種の化合物の全体量が、活性配合物の総重量に比して、３〜７０重量％、より詳細には、４〜４０重量％、なおより詳細には、５〜２５重量％、さらにより詳細には、６〜１５重量％の範囲におよぶ。

【0074】

特定の実施形態において、増強剤は、少なくとも：
−メンタン（詳細には、シネオール）、非環状モノテルペノイド（詳細には、リナロール）、およびカリオフィレン（詳細には、ベータカリオフィレン）から選択される１のテルペノイド、
−１のフェニルプロパン誘導体（詳細には、安息香酸ベンジル）、
−少なくとも１つのラジカルＲ_３またはＲ_４がＨではない、Ｒ_３および／またはＲ_４によって芳香環が置換されているトランス−シンナムアルデヒド、好ましくは、トランス−２−メトキシシンナムアルデヒド、ならびに
−Ｘが−ＣＨ_２ＯＹであり、Ｙが−ＣＯＲ_ａ（Ｒ_ａは、上記に定義した通り）である、式Ｉの化合物、好ましくは、酢酸シンナミルを、
上述の量で含む。

【0075】

以下の活性配合物が好ましい。

【0076】

【表1】

【0077】

含有量は、活性配合物の総重量に比した、重量％で表す。数値は、平均プラスまたはマイナス１０％で表され、例えば、５は、４．５〜５．５％の範囲内にあることを意味する。

【0078】

活性配合物は、活性配合物の総重量に比して、３０〜９７重量％、詳細には、６０〜９６重量％、なおより詳細には、７５〜９５重量％、さらにより詳細には、８５〜９４重量％の範囲におよぶ量のトランス−シンナムアルデヒドを含んでよい。

【0079】

一実施形態によると、特に、組成物が局所的な生産物として使用されることを意図する場合、活性配合物は、組成物の総重量に比し、０．１〜１０重量％の範囲におよぶ。

【0080】

他の実施形態によると、特に、組成物が全身性の生産物として使用されることを意図する場合、活性配合物は、組成物の総重量に比し、０．１〜７０重量％の範囲におよぶ。

【0081】

実施形態によると、この組成物は、活性化合物として、より詳細には、抗微生物性化合物として、相乗的な活性配合物だけを含む。

【0082】

実施形態によると、該組成物、詳細には、医薬組成物は、少なくとも１の、詳細には１の、抗生物質をさらに含む。

【0083】

本発明において、詳細には、医薬組成物において、より詳細には、細菌感染症（単数または複数）を予防するおよび／または治療するための使用について、使用し得る抗生物質は、数多く存在し、それらの作用、化学構造のスペクトルに準じた（細菌に対するそれらの作用機序に準じるなどのように）ファミリーごとに集収することができる。

【0084】

特定の実現形態によると、抗生物質または少なくとも１つの抗生物質が：
１．細菌細胞壁に作用する抗生物質、詳細には、ペプチドグリカンの合成を妨げる抗生物質、
２．細胞膜、外膜および／または細胞質の膜に対し作動する抗生物質、
３．タンパク質の合成、詳細には、細菌のリボソームに作用する抗生物質、
４．メッセンジャーＲＮＡの合成を妨げる抗生物質、
５．例えば、ＤＮＡ小片を切断するおよびＤＮＡをほどく、またはＤＮＡの複製を阻害する、ＤＮＡに作用する抗生物質、
６．競合阻害により作用する抗生物質、詳細には、葉酸代謝を妨げる抗生物質、
７．これらの医薬的に許容できる塩の１つ、ならびに
８．これらの組み合わせの１つ
から選択される。

【0085】

例として、細菌細胞壁に作用する抗生物質は、（Ａ）ホスホマイシン、（Ｂ）バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン、もしくはアボパルシン等のグリコペプチドファミリーの抗生物質、または（Ｃ）ベータ−ラクタム抗生物質ファミリーの抗生物質剤から選択できる。

【0086】

ベータ−ラクタミン（beta lactamin）ファミリーは、詳細には、（Ａ）ペナム（詳細には、ペニシリンＧのグループＧ、抗ブドウ球菌性ペニシリンのグループＭ（該グループは、アミノベンジルペニシリン（アンピシリン）を含む）、アシルウレイドペニシリンのグループ、アミジノペニシリンのグループ、およびベータラクタマーゼの阻害剤のグループ）、（Ｂ）メロペネム（または、メロペネム）およびイミペネム等の、ペネムおよびカルバペネム、（Ｃ）セフェム（詳細には、第一、第二および第三世代のセファロスポリン）、ならびに（Ｄ）モノバクタムに代表される。

【0087】

ベータラクタム抗生物質は、細胞膜の外表面上に存在し、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）と呼ばれるタンパク質を標的とする。

【0088】

例として、細胞の膜に作動する抗生物質は、ポリミキシンのファミリー、グラミシジンのファミリー、およびチロシジンから選択できる。さらに例として、細菌のリボソームに作用する抗生物質は、フシジン酸、アミノシドのファミリー、フェニコールのファミリー、テトラサイクリンのファミリー、オキサゾリジノンのファミリー、ならびに、マクロライド、リンコサミドおよびシネルギスチン（synergistin）（または、ストレプトグラミン）の群から選択できる。

【0089】

メッセンジャーＲＮＡの合成を妨げる抗生物質について、それらは、詳細には、リファマイシンＳＶおよびリファンピシンに代表されるリファマイシンのファミリーを含む。リファマイシンは、ＲＮＡポリメラーゼのユニットＢ下で固定され、ｍＲＮＡの合成の開始を防げる。

【0090】

常に例として、ＤＮＡに作用する抗生物質は、キノロンのファミリー、フルオロキノロンのファミリー、およびニトロイミダゾル・オキシキノリン、ニトロフランまたはニトロイミダゾル等のニトロ化された産物から選択できる。

【0091】

最後に、葉酸塩の代謝を妨げる抗生物質は、スルファミドおよびトリメトプリムのファミリーを含む。

【0092】

詳細な実現形態によると、抗生物質または上述の抗生物質の少なくとも１つは、メロペネム、リファンピシンおよびチゲサイクリンから選択される。

【0093】

詳細な実現形態によると、抗生物質または上述の抗生物質のうちの１つは、メロペネムまたはリファンピシンである。

【0094】

より詳細には、抗生物質は以下の：
−アミノシド、
−ベータラクタミン・セファロスポリン、ベータラクタミンペニシリン、およびその他のベータラクタミン（カルバペネム、モノバクタム）などのベータラクタミン、
−ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン（oxtetracyclin）、チゲサイクリン等のサイクリン、
−テイコプラニンおよびバンコマイシン等のグリコペプチド、ならびにポリペプチド、
−リンコサミド、ケトライド、シネルギスチン（synergistin）等のマクロライドおよびマクロライド様物質、
−キノロン、詳細にはフルオロキノロン、
−グラミシジン等の抗細菌性ペプチド、
−ファージ、ならびに
−その他、フシジン酸、ノキシチオリン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、オキサゾリジノン、フェニコール、ポリミキシン、リファンピシンなど
から選択してよい。

【0095】

驚くべきことに、本発明の活性配合物が抗生物質を増強することができるということが見出され、つまり、抗生物質の効果および／または範囲が増大するということを有利に意味する。さらに、本発明の活性配合物と抗生物質との組み合わせは、抗生物質の組み合わせに耐性を持つ細菌に対して効果的であり得る。したがって、本発明の活性配合物は、抗生物質に対し、細菌を再感作（re-sensibilize）するのに使用できる。

【0096】

驚くべきことに、抗生物質が本発明の活性配合物を増強することができるということが見出され、つまり、本発明の活性配合物の効果および／または範囲が増大することを有利に意味する。

【0097】

該相乗効果は、詳細には、膜以外を標的とする抗生物質（ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシンおよびクリンダマイシン）で観察される。

【0098】

組成物、詳細には医薬組成物は、好ましくは、通常の用量の、または用量を減らした（当業者により知られる通常の用量と比較して）、抗生物質（単数または複数）を含む。

【0099】

実施形態によると、組成物、詳細には医薬組成物は、少なくとも１種の、詳細には１種の、抗ウイルス薬剤をさらに含む。

【0100】

抗ウイルス薬剤は、詳細には：侵入阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、相乗的促進剤（抗レトロウイルス剤）、から選択できる。

【0101】

詳細には、抗ウイルス薬剤は、詳細には：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、Rintatolimod、アタザナビル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、ボセプレビル、ダルナビル、デラビルジン、ディダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、フォスカネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イノシンと、アセトアミド安息香酸と、ジメチルアミノイソプロパノールとの組み合わせ、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ラミブジン、ロピナビル、Loviride、マラビロック、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン、サキナビル、スタブジン、ティーツリー油、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス）、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、Viramidine、ザルシタビン、ザナミビル（リレンザ）、ジドブジン、から選択できる。

【0102】

組成物、詳細には医薬組成物は、好ましくは、通常の用量の、または用量を減らした（当業者により知られる通常の用量と比較して）、抗ウイルス薬剤（単数または複数）を含む。

【0103】

組成物、詳細には医薬組成物は、担体を含んでよい。該担体は、組成物の総重量に比して、０．１〜９９．９重量％、好ましくは、０．５〜９９．９重量％、より好ましくは、１〜９９．５重量％、より好ましくは、１〜８０重量％の範囲に及んでよい。

【0104】

詳細には、該担体は、例えば、ＨＰＬＣおよび／またはＧＣ分析、より詳細にはキャピラリー分析で、組成物、詳細には医薬組成物を得るために、分析的にプロセスに従うことを可能にするものである。

【0105】

実施形態において、該担体は、１０種未満の賦形剤、より詳細には、８種未満、なおより詳細には、５種未満の賦形剤、より詳細には、４種未満の賦形剤、さらにより詳細には、３種未満の賦形剤、なおより詳細には、１種の賦形剤を含むか、またはそれらからなる。

【0106】

賦形剤が、少なくとも電荷を帯びている化合物である場合は、「１つの賦形剤」は、異なる塩の形態での１つの化合物を意味し得る。

【0107】

一実施形態によると、担体は、組成物の総重量に比し、９５〜９９．９重量％を示し、詳細には、残りは活性配合物であり、より詳細には、組成物は、外用の使用が意図され、即ち、例えば、対象の皮膚の外側または粘膜の外側を意味する。

【0108】

他の実施形態によると、担体は、組成物の総重量に比して、０．５〜５０重量％を示し、詳細には、残りは活性配合物であり、より詳細には、組成物は、内部での使用が意図される。

【0109】

担体は、個体、液体、ゲル、またはペースト状であってよい。

【0110】

担体は、１以上の賦形剤、詳細には、医薬上許容可能なもの、および任意で、保存剤、ビタミン、ミネラル等の１以上の添加剤を含むか、またはそれらからなり得る。

【0111】

本発明は、第二の目的として、薬物として使用するための本発明の組成物を含む。

【0112】

一実施形態によると、薬物は、典型的な抗生物質および／または抗ウイルス薬剤を、詳細には、本明細書で開示されるものを含まない。

【0113】

他の実施形態によると、薬物は、少なくとも１つの典型的な抗生物質および／または抗ウイルス薬剤、詳細には、本明細書で開示されるものを含む。

【0114】

本発明は、第三の目的として、対象の、微生物性、詳細には、細菌性および／または真菌性および／またはウイルス性感染を、干渉剤の存在下でさえ有利に予防および／または治療するために使用する組成物を含む。これは、細菌および／または真菌および／またはウイルス等の微生物によって誘発される疾患を予防および／または治療する、と表現してもよい。また、細菌および／または真菌および／またはウイルスは、薬剤耐性細菌および／または真菌および／またはウイルス（より詳細には、抗生物質および／または抗ウイルス薬剤に対して耐性があるもの、なおより詳細には、本明細書に開示される１またはいくつかの典型的な抗生物質および／または抗ウイルス薬剤に対して耐性があるもの）も含む。

【0115】

対象は、生産動物（例えば、牛、豚および家禽）、ペット（例えば、イヌもしくはネコ）、またはヒト等の動物であり得る。

【0116】

医薬組成物は、殺微生物活性、詳細には殺菌活性を（より詳細には、ウシアルブミンおよび／またはヒツジ赤血球等の干渉物質（単数または複数）が存在する場合に）有し得る。

【0117】

細菌は、好気性または嫌気性であり得る。

【0118】

興味深いことに、本発明の薬物は、グラム陰性細菌を含む全ての種類の細菌であって、さらに耐性または多耐性であり得る細菌に対し、広い活性スペクトルを示す。

【0119】

前述のように、ますます多くの細菌が、これらの抗細菌性薬剤、詳細には、抗生物質、より詳細には、典型的な抗生物質（例えば、本明細書に列挙されるもの）の１つまたはいくつかに対して薬剤耐性になっている。

【0120】

主要な実際の抗細菌性薬剤は、グラム陽性またはグラム陰性細菌に対しより有効であり、またはそれらに特異的でさえある。より詳細には、公知の抗細菌剤の殆どは、グラム陽性細菌に対し有効であるか、または特異的でさえある。したがって、グラム陰性細菌の（および有利に、グラム陽性細菌についても）発達を止めるか、または生命力を破壊することができる抗細菌性の組成物、詳細には、医薬組成物が必要とされている。

【0121】

詳細には、本発明による組成物、より詳細には医薬組成物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌に対する活性を示す。それらは、非薬剤耐性および／または薬剤耐性細菌に対して、詳細には多耐性細菌に対して、効果的であり得る。

【0122】

詳細には、該組成物は、より詳細には医薬組成物は：
−シュードモナス属、より詳細にはP. aeruginosa；
−アシネトバクター属、より詳細にはA. baumanii；
−エシェリキア属、より詳細にはE. coli；
−エンテロバクター属、より詳細にはE. aerogenesおよび／またはE. cloacae；
−セラチア属、詳細にはセラチア・マルセッセンス（Serratia marscescens）；
−シトロバクター属、詳細にはシトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）；および／または
−クレブシエラ属、詳細には肺炎かん菌（klebsiella pneumonia）
等の薬剤耐性グラム陰性細菌株に対して有効である。

【0123】

該組成物、より詳細には医薬組成物は：
−ブドウ球菌属、詳細にはS. aureus；
−エンテロコッカス属、詳細にはE. faecalis；および／または
−プロピオニバクテリウム属（propionibacter）、詳細にはプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacter acnes）
等の薬剤耐性グラム陽性細菌株に対して有効であり得ることも示された。

【0124】

該組成物、より詳細には医薬組成物は、嫌気性細菌、詳細には：
−B. fragilisやB. thetaiotaomicron等のバクテロイデス属；
−E. lenta等のエガセラ属；
−P. micros、P. spp、およびP. anaerobius等のペプトストレプトコッカス属；
−C. perfringensおよびC. difficile等のクロストリジウム属；ならびに／または
−ミクロモナス属
に対して有効であり得る。

【0125】

第一の実施形態において、該細菌は、シュードモナス属、詳細には薬剤耐性シュードモナス属、より詳細には：
・フルオロキノロン耐性；
・セファロスポリン耐性、詳細には、第一、第二または第三世代；
・ペニシリナーゼの産生、つまり、ベータラクタミンペニシリン耐性、詳細には、染色体セファロスポリナーゼの過剰産生の場合を意味する；
・スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ、例：ＰＥＲ−１またはＧＥＳ−２型）の産生；
・メタロ−ベータラクタマーゼ、詳細にはＶＩＭ−２型の産生；
・ペニシリンおよびセファロスポリン以外のベータラクタミン耐性をもたらし得る、ポーリンの欠如、詳細にはＤ２ポーリンの欠如；ならびに
・アミノシド耐性
から選択される、少なくとも１種の薬剤耐性、なおより詳細には、２、３、４、５または６種の薬剤耐性であるシュードモナス属の群のものである。

【0126】

第二の実施形態において、該細菌は、アシネトバクター属、詳細には薬剤耐性アシネトバクター属、より詳細には：
・多耐性；
・ベトナムのスペクトル拡張型ベータラクタマーゼＶＥＢ−１；および
・メタロ−ベータラクタマーゼ、詳細にはＶＩＭ−４型の産生
から選択される少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるアシネトバクター属の群のものである。

【0127】

第三の実施形態において、該細菌は、エシェリキア属、詳細には薬剤耐性エシェリキア属、より詳細には：
・フルオロキノロンおよびキノロン耐性；
・セファロスポリン耐性、詳細には、第一、第二または第三世代；
・スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の産生；
・メタロ−ベータラクタマーゼ、例えば、ＮＤＭ−１型の産生；
・カルバペネマーゼ、例えば、ＫＰＣ−２型の産生；ならびに
・ペニシリナーゼの産生
から選択される少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるエシェリキア属の群のものである。

【0128】

第四の実施形態において、該細菌は、ブドウ球菌属、詳細には薬剤耐性ブドウ球菌属、より詳細には：、
・メチシリン耐性；
・アミノシド耐性；詳細には、トブラマイシン／カナマイシン耐性：ＫＴ表現型；および
・フルオロキノロン耐性
から選択される少なくとも１種の、さらにより詳細には２種の、薬剤耐性であるブドウ球菌属の群のものである。

【0129】

第五の実施形態において、該細菌は、エンテロコッカス属、詳細には薬剤耐性エンテロコッカス属、より詳細には：
・アミノシド耐性；ならびに
・マクロライド耐性および見掛けの（apparented）マクロライド耐性
から選択される少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるエンテロコッカス属の群のものである。

【0130】

第六の実施形態において、該細菌は、エンテロバクター属、詳細には薬剤耐性エンテロバクター属、より詳細には、少なくとも１種の薬剤耐性の、より詳細には、スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生による薬剤耐性であるエンテロバクター属の群のものである。
・スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ、例えば、ＰＥＲ−１型またはＧＥＳ−２型）の産生；および
・カルバペネマーゼ（例えば、ＫＰＣ−２型）の産生。

【0131】

第七の実施形態において、該細菌は、プロピオニバクター属（Propionibacter）、詳細には、薬剤耐性プロピオニバクター属、より詳細には、少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるプロピオニバクター属の群のものである。

【0132】

第八の実施形態において、該細菌は、セラチア属、詳細には、薬剤耐性セラチア属、より詳細には：
・カルバペネマーゼ（例えば、ＫＰＣ−２型）の産生；および
・スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ、例えば、ＳＭＥ−１またはＳＭＥ−２型）の産生；
から選択される少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるセラチア属の群のものである。

【0133】

第九の実施形態において、該細菌は、シトロバクター属、詳細には、薬剤耐性のシトロバクター属、より詳細には、カルバペネマーゼ（例えば、ＫＰＣ−２型）の産生による薬剤耐性であるシトロバクター属の群のものである。

【0134】

第十の実施形態において、該細菌は、クレブシエラ属、詳細には、薬剤耐性クレブシエラ属、より詳細には：
・カルバペネマーゼ（例えば、ＫＰＣ−２型またはＶＩＭ型）の産生；および
・スペクトル拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ、例えば、ＯＸＡ４８型）の産生
から選択される、少なくとも１種の、なおより詳細には２種の、薬剤耐性であるクレブシエラ属の群のものである。

【0135】

他の実施形態によると、組成物は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十の実施形態の細菌およびそれらの混合物（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つの実施形態、およびさらに１０個の実施形態の細菌の混合物）に対して有効であり得る。

【0136】

該組成物は、グラム陰性および／またはグラム陽性細菌に対して有効で、静菌性および／または殺菌性であり得、詳細には、該細菌は薬剤耐性細菌であり、より詳細には：
グラム陰性細菌であって、例えば：
−シュードモナス属、例えば緑膿菌、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＶＩＭ−２、ＧＥＳ−２またはＰＥＲ−１；
−アシネトバクター属、例えばアシネトバクター・バウマニー、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＶＩＭ−４；
−エシェリキア属、例えば大腸菌、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＮＤＭ−１またはＫＰＣ−２；
−エンテロバクター属、例えばエンテロバクター・エロゲネス、詳細には薬剤耐性菌；
−セラチア属、例えばセラチア・マルセッセンス、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＫＰＣ−２、ＳＭＥ−２またはＳＭＥ−１；
−シトロバクター属、例えばシトロバクター・フロインディ、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＫＰＣ−２；および
−クレブシエラ属、例えば肺炎かん菌、詳細には薬剤耐性菌、より詳細にはＫＰＣ−２；ならびに／または
グラム陽性細菌であって、例えば：
−ブドウ球菌属、例えば、黄色ブドウ球菌、詳細には、薬剤耐性菌；
−エンテロコッカス属、例えば、大便連鎖球菌およびエンテロコッカス・クロアカ、詳細には、薬剤耐性菌、より詳細には、エンテロコッカス・クロアカＧＥＳ−５、ＫＰＣ−２；および／または
−プロピオニバクター属、例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス、詳細には、薬剤耐性菌
から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１種の、詳細には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１種の細菌であり得る。

【0137】

該組成物は、真菌に対し、詳細には薬剤耐性真菌に対し、より詳細には：
・表皮、真皮および／またはケラチン付属真菌、詳細には、カンジダ菌、白癬菌属、マラセジア属、および小胞子菌、
・全身性、詳細には、非日和見疾患、より詳細には、ブラストミセス属、コクシジオイデス属に起因する疾患、ならびにアスペルギルス属、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス属に起因する日和見疾患
から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１種の真菌に対し、有効であり、静真菌性または殺真菌性であり得る。

【0138】

該組成物は、ウイルス、詳細には、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、ならびにＡ型およびＢ型インフルエンザウイルスに対して有効であり得る。該組成物は、詳細には、エンベロープウイルスに対して有効である。

【0139】

医薬組成物は、対象の抗微生物性予防および／または治療、例えば、１種またはいくつかの種の、詳細には２種または３種の、本明細書に開示されるような細菌、より詳細には、薬剤耐性および／または多耐性の細菌；および／または真菌；および／またはウイルスによって引き起こされる疾患および／または感染症の予防および／または治療のために使用し得る。実施形態によると、該細菌は嫌気性細菌である。

【0140】

該感染症は、泌尿器系感染症、呼吸器系感染症、消化器系感染症、中枢神経系感染症、皮膚および軟組織の感染症、骨感染症、関節感染症、筋肉感染症、血管系感染症、糖尿病足ならびに痂皮から選択し得る。

【0141】

したがって、該医薬組成物は、症候群または疾患、詳細には微生物感染によって誘発される症候群または疾患、詳細には、細菌性および／または真菌性および／またはウイルス性感染症等の症候群または疾患、より詳細には、本明細書において開示される細菌および／または真菌および／またはウイルスによる症候群または疾患の予防および／または治療のために使用されてよく、該症候群および／または疾患は：
−消化器領域、詳細には、消化管に関連する症候群および／または疾患、より詳細には、クローン病（具体的には、嫌気性細菌について得られた良好な結果に鑑みて）および消化性潰瘍、
−皮膚病、詳細には、皮膚に関連する症候群および／または疾患、より詳細には、糖尿病足および痂皮、
−全身性投与によって治療可能な全身性感染症、
−泌尿器系の感染に関連する疾患、
−呼吸器系の感染に関連する疾患、
−消化系の感染に関連する疾患、
−中枢神経系の感染に関連する疾患、
−皮膚および軟組織の感染に関連する疾患、
−骨、関節および筋肉の感染に関連する疾患、
−血管系の感染に関連する疾患、
−敗血性ショック
−ＡＩＤＳ
−ヘルペス
−Ｂ型およびＣ型肝炎
に関するものであり得る。

【0142】

より詳細には、該医薬組成物は、感染症を予防または治療するために（詳細には、治療するために）、詳細には、菌血症、クローン病、消化性潰瘍、糖尿病足および／または痂皮をもたらす細菌感染症を治療または予防するために、より詳細には、耐性または多耐性細菌によるものである場合の感染症を治療または予防するために使用される。

【0143】

薬剤耐性細菌および／または真菌および／またはウイルスは、特に、病院内感染（院内症候群を引き起こす可能性がある）をもたらし得る、病院内でますます頻繁に発生する。したがって、こうした細菌および／または真菌および／またはウイルスに対抗することで、少なくともいくつかの院内感染を予防および／または治療することが可能になる。

【0144】

該医薬組成物は、以下の病因による症候群の治療および／または予防にも使用し得る：
−吸入または摂取による感染等の、無傷の上皮バリアを通過する感染；
−かみつき、切り傷、創傷、注射、移植、輸血による感染等の、不連続な上皮バリアを通過する感染；
−プロテーゼまたはステント等の、侵襲的な医療機器の使用に関連する感染；
−術中、術前および術後感染；
−火傷によって生じる感染。

【0145】

該医薬組成物は、細菌の伝播を治療するおよび／または予防するために、詳細には、対象における異なる微生物叢において、詳細には、皮膚微生物叢、口腔微生物叢および鼻から喉にかけた微生物叢において、黄色ブドウ球菌等の細菌の伝播を治療および／または予防するためにも使用し得る。

【0146】

該組成物は、皮膚および／または粘膜に対し、皮膚および／または粘膜に接触することを意図する機器に対し、ならびに／または表皮のバリアを破損させることを意図する機器に対し、適用されることを目的とし得る。

【0147】

一態様によると、本発明は、発明の主題として、細菌性および／または真菌性および／またはウイルス性等の微生物性感染症を予防するまたは防ぐためのプロセス、詳細には、組成物を適用する工程を含む、院内感染を予防するまたは防ぐためのプロセス、詳細には、上皮のバリアが、カテーテルの使用等により破損するか、もしくは損傷のリスクがあり、または細菌および／または真菌等の微生物の通過を可能にする破損が存在する、皮膚または粘膜表面に適用する工程を含む感染症を予防するまたは防ぐためのプロセスを含む、。

【0148】

該組成物、特に、該医薬組成物は、局所（topic）または全身性投与用、経口または非経口の投与用に調剤されてよい。詳細には：
−肺、静脈内（intraveinous）、皮下、筋肉内および／または腹腔内製剤等の注入投与；したがって、該組成物は、疎水性または親水性であり得る、
−局所投与（直腸、皮膚の）、
−経口投与
用に調剤されてよい。

【0149】

該組成物は、液体、ペースト、粉末、ポマード、エマルション、クリーム、ゲル、錠剤、カプセルとして存在してよい。

【0150】

該組成物は、疎水性形態であり得、つまり、水および／または極性溶媒を含まないことを意味する。

【0151】

ゲルの形態の場合、粘度は、５００〜２０００センチポイズ（ｃＰ）、詳細には、７５０〜１５００センチポイズ（ｃＰ）になり得る。それは、２５℃で、２５０ｒｐｍのＣＰＥ５２ローターを用いて測定し得る。

【0152】

該組成物は、特に、ポマード、ゲルまたはクリームとして、ポリエチレングリコール、詳細には、マクロゴール４００、中鎖トリグリセリドおよび／または大豆油を含み得る。該組成物は、コロイド状シリカも含んでよい。

【0153】

エマルションの形態の場合、該組成物は、ゲル化剤を含んでよく、該ゲル化剤は、ポリビニル・ピロリドン、詳細には、例えば、ポビドンＫ３０（登録商標）などのポビドン等のポリマーであり得る。該エマルションは、例えば、ポリソルベート、オレイン酸ポリグリセリルまたはカプリン／カプリル酸グリセリド等の界面活性剤を含んでよい。

【0154】

親水性の組成物は、ゲル化剤および／または界面活性剤、詳細には、上記に開示したもの等を含んでよい。

【0155】

静脈内製剤は、ポリビニル・ピロリドンを含んでよい。

【0156】

本発明のさらなる目的において、該組成物は、清浄剤として、詳細には、皮膚または粘膜に接触することを意図する医療機器を清浄するために、より詳細には、潜在的な破損が存在し得る場合に、使用される。例えば、この組成物は、注入が行われる皮膚表面に対し、またはカテーテル（詳細には導尿カテーテル）が使用される皮膚または粘膜表面に対し、使用し得る。

【0157】

本発明のさらなる目的において、該組成物は、微生物誘発性の腐食に対する清浄剤、予防剤または保護剤として使用される。

【0158】

該組成物は、保存剤（詳細には、食品または化粧品組成物用）としても使用し得る。

【0159】

該組成物は、表面を二次コロニー形成から洗浄するおよび／または保護するためにも使用し得る。

【0160】

特定の実施形態によると、活性配合物および／または組成物は、詳細には、医薬組成物または保存剤として、殺菌性である。

【0161】

実施形態によると、該組成物、詳細には医薬組成物（pharmaceutical）は、クロルヘキシジン、塩素またはヨウ素等のスペクトルの広い消毒剤、詳細には、ベタジン等のポリビドンヨードを含む。

【0162】

他の実施形態によると、本発明は、主題として、本発明による組成物、詳細には、医薬組成物を含むパッチを包含する。

【0163】

他の態様によると、本発明は、主題として、組成物、詳細には、医薬組成物、詳細には、上記に開示された組成物の調剤のための活性配合物の使用を含む。

【0164】

他の態様によると、本発明は、主題として、活性配合物の有効量が対象へ送達される、微生物感染、詳細には上記に開示された感染の治療を含む。

【0165】

他の態様によると、本発明は、主題として、シンナムアルデヒドの抗微生物性、詳細には、抗細菌性および／または抗真菌性活性を向上させるための、上記で定義された増強剤の使用を含み、詳細には、耐性誘導を低減すること、詳細には、耐性誘導を０に低減すること、少なくとも上記で定義された１以上の細菌に対してＭＩＣを増加させること、および／または活性のキネティクスを増大させること、という点で向上させる。

【0166】

薬物は、一日あたり一回、二回または三回といった投薬レジームで投与できる。用量は、通常の知識に基づいて、医師により決定され得る。両性別の健康なＣＤ−１およびＢａｌｂ／ｃマウスにおける、初期のＰＫ／ＰＤモデルは、臨床上関連する副作用なしで３００ｍｇ／ｋｇという最大耐量を示唆し、１５×１００ｍｇの投与後、主要な生化学的および血液学的変化が起きないことを示唆した。予備的なキネティクスのデータは、２時間におよぶ血漿によるＭＲＳＡの残存阻害を伴う、本発明の活性配合物、詳細には活性配合物９の、急速な排除を示唆し、これは、主要化合物であるシンナムアルデヒドの書誌データ（１．７ｈ）に合致している。

【0167】

以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、それを制限することは決して意図しない。

【実施例】

【0168】

実施例１：細菌株
試験した株は、ヒト患者からの様々なサンプル（血液、尿、肺吸引など）から単離された。それらは、入院時に感染しておらず、入院の少なくとも４８時間後には感染症を発症した患者から単離された。調査した株は、以下の通りである：

【0169】

【表2-1】

【0170】

【表2-2】

【0171】

実施例２：活性配合物９の抗細菌活性
Mueller Hinton geloseにおいて活性配合物の溶解を可能にする方法にしたがって、以下のＭＩＣを、表１に開示される活性配合物９を用いて測定した。前記活性配合物９は、以下の表に示される濃度で試験された：

【0172】

【表3-1】

【0173】

【表3-2】

【0174】

抗細菌活性は、細胞壁構造のタイプおよび抗生物質耐性の有無にかかわらず、すべての株においてほぼ一定である。活性配合物９は、嫌気性細菌に対しても有効であるということが、大きな関心をもって認められるであろう。さらに、活性配合物９は、好気性細菌よりも、嫌気性細菌において顕著に有効である。

【0175】

実施例３：活性配合物１〜８の抗細菌活性
Mueller Hinton geloseにおいて活性配合物の溶解を可能にする方法にしたがって、以下のＭＩＣを、純粋なトランス−シンナムアルデヒド（ＣＮＭ）、および表１に開示される活性配合物１〜８を用いて測定した。トランス−シンナムアルデヒドのＭＩＣ（％）および活性配合物１〜８のＭＩＣ（％）を、以下の表に示す。

【0176】

【表4-1】

【0177】

【表4-2】

【0178】

抗細菌活性は、細胞壁構造のタイプおよび抗生物質耐性の有無にかかわらず、すべての株においてほぼ一定である。

【0179】

実施例４：活性配合物９の有効性
したがって、活性配合物９を、主要な耐性機構を示す、院内から単離された１２３株に対して試験した。

【0180】

【表5】

【0181】

活性配合物９が試験した全ての株に対して有効であったため、これらの結果は活性配合物９の広いスペクトルの効果を裏付けている。ＭＩＣレベルは、ほぼ一定であり、１つの属における相違は、１つの希釈物より大きくなることはない。

【0182】

殆どの属が、３００ｍｇ／ＬのインビトロＭＩＣを有するが、いくつかのものは特に感受性（アシネトバクター属およびバークホルデリア属）であり、一方、他のいくつかのものはそれよりも僅かに感受性が低い（セラチア属、シュードモナス属およびエンテロコッカス属）。

【0183】

実施例５：活性配合物９の殺菌活性
細菌の計数
サンプルを連続して１０分の１希釈することによって計数を行う。それぞれの希釈物（１００μｌ）を、Mueller Hinton gelose上に播種する。１５〜１５０個のコロニーを含むペトリ皿で計数を行う。したがって、計数閾値は、１５０ＵＦＣ／ｍｌである。

【0184】

Ｄ／Ｅの中和力
所定の時間の後、活性配合物の活性を停止させるために、活性配合物＋細菌の混合物１００μｌを取り、９００μｌの中和剤dilutantで希釈し、活性配合物の抗細菌作用を妨げる。

【0185】

使用した中和剤は、Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ社より販売されているDey and Engleyの「Neutralizing broth for neutralizing and testing disinfectants and antiseptics」であり、以下の処方である：
グルコース（１０g）、レシチン（７ｇ）、カゼインペプトン（５ｇ）、Ｔｗｅｅｎ８０（５ｇ）、チオ硫酸ナトリウム（６ｇ）、bipotassic phosphate（３．３ｇ）、重亜硫酸ナトリウム（２．５ｇ）、酵母抽出物（２．５ｇのナトリウム）、チオグリコール酸（１ｇ）、monopotassic phosphate（０．１ｇ）およびブロモクレゾールパープル（２０ｍｇ）。得られた粉末を、１リットルの脱イオン水に溶解し、加熱および溶解後、該培地をオーブンに移して１２１℃で１５分間滅菌する。最終ｐＨは、７．６±０．２である。

【0186】

中和剤コントロールは、以下のように行う：
活性配合物＋中和剤（半々）の混合物を、細菌接種物と接触させる。３７℃で４８時間のインキュベーション後、細菌の計数値はコントロールの計数値の５０％未満にならないであろう。このことは、中和剤の活性が存在しないこと、詳細には、中和剤がキャリーオーバー現象を回避しながら活性配合物の抗細菌活性を完全に遮断するという事実を示すことを可能にする。

【0187】

活性配合物の殺菌活性の測定
活性配合物＋細菌の１５、３０、４５および６０分の接触後、産生物（product）／細菌の混合物１００μｌを取り、９００μｌの中和剤に加え、次に、２回の希釈（１０分の１および１００分の１）をcysteinated Ringerで行う。各希釈物１００μｌをMueller Hinton gelose上に播種する。次いで、培養ディッシュを４８時間インキュベートし、生存菌を計数する。

【0188】

活性配合物の用量は、各試験した株のＭＩＣ×４に相当する。

【0189】

結果表現
定義によれば、殺菌効果は、接種開始から最低３ｌｏｇの減少が観察される場合に得られる。細菌数と活性配合物との接触時間とを関連付ける、殺菌性のグラフを描くことができる；これによって、殺菌性が強力であるか、および速いかまたは遅いかを確認することが可能になる。

【0190】

結果：
例えば、活性配合物９は、株８１３２、８２３９、８１５４、９００４において殺菌性を示す。結果は、以下の表に示される。

【0191】

【表6】

【0192】

【表7】

【0193】

次に、活性配合物９の殺菌効果を、４×ＭＩＣで、６０株についての死滅曲線で分析し、４×ＭＩＣのＣＮＭおよび１％の活性配合物９（ポジティブコントロール）と比較した。結果は、細菌数を１ｌｏｇ減少させるために必要な分で表される。

【0194】

【表8】

【0195】

活性配合物９は、４×ＭＩＣで５０．８分、および１％で１５．６分の平均lagを示した（表１９）。７株について、活性配合物９の４×ＭＩＣで菌数の減少が観察されなかったが、活性配合物９は、全ての株に対し、１％で殺菌性であった。

【0196】

実施例６：キネティクス調査
活性配合物９に接触させた４種の細菌（ＮＤＭ−１ E.coli、多耐性Enterococcus sp、ＶＩＭ−２ P. aeruginosaおよびＯＸＡ−４８ K. pneumoniae）の増殖能を、３つの異なる濃度で試験した：ＭＩＣ、ＭＩＣ／２、ＭＩＣ／４、ＭＩＣ／８およびＭＩＣ／１６。

【0197】

結果を、図２〜６に報告する。

【0198】

活性配合物９は、ＭＩＣでK. pneumoniaについてのみ殺菌効果を示し、一方、他の株は、ＭＩＣで安定した細菌数を示す。驚くべきことに、４つの株について、細菌数は、ＭＩＣ／２で１２時間、ＭＩＣ／４で４時間、安定し、活性配合物９が、ＭＩＣ未満の濃度で細菌の分裂能を低減可能であることを示している。

【0199】

実施例７：内的相乗作用
Mueller Hinton geloseにおいて活性配合物の溶解を可能にする方法にしたがって、活性配合物１〜９の純粋な化合物を用いて、ＭＩＣを測定した。

【0200】

【表9】

【0201】

表９は、シンナムアルデヒド（ＣＮＭ）だけが、全ての株に対して非常に効果的であることを示す。３つの化合物は、試験した濃度では活性を示さない。他の化合物では、カリオフィレン、酢酸シンナムアルデヒド（cinnamaldehyde acetate）（ＣＮＭ---Ａ）、およびリナロールが、それぞれ、狭い、中間、および広いスペクトルの特異的活性を示す。

【0202】

同じ方法にしたがって、純粋なトランス−シンナムアルデヒド（ＣＮＭ）および活性配合物１〜９を用いて、ＭＩＣを測定した。表１０において、活性配合物１〜８についての結果を、活性配合物９（もっとも活性が高い）と比較し、希釈（dilution）に関して（値＝ｌｏｇ２（ＣＭＩ活性配合物または化合物／ＣＭＩ活性配合物９））表されている。

【0203】

【表10-1】

【0204】

【表10-2】

【0205】

活性配合物９に関するＦＩＣ ｉｎｄｅｘを計算し、下の表に報告する：

【0206】

【表11-1】

【0207】

【表11-2】

【0208】

これらの結果は、活性配合物９がより強力な配合物であることを示している。このことは、非ＣＮＭ化合物は、試験された濃度では、それ自体は活性を示さないが、配合物においてそれらが存在することでＣＮＭの抗細菌特性が増強することを証明している。活性配合物９の処方のすべてのプロダクトが、配合物の活性に関与する。実際に、取り除かれた化合物がいくつかの細菌に対し有効でない場合でも、対応する配合物は、効果が下がるか、または活性配合物９よりも狭いスペクトルを示す。これらの結果は、有効性を増すため、または毒性を低減されるためのいずれかについて、配合物を使用することの重要性を裏付ける。実際に、活性配合物９を用いて測定したＭＩＣは、全体的に、天然化合物のＭＩＣよりも低い。

【0209】

実施例８：ウイルスに対する活性配合物９の活性
ＶＩＨに対する活性配合物９（Ｍ９）の活性を試験し、ＡＺＴの活性と比較した。

【0210】

【表12】

【0211】

活性配合物９によるＰ２４の良好な阻害が認められる。

【0212】

実施例９：抗細菌性ゲル
活性配合物９を、９３ｍｌのマクロゴール４００（Ｌｕｔｒｅｏｌ４００）中で可溶化する。次に、コロイド状シリカ（６ｇ）を加える。
該混合物を、非流動性ゲルを得るためにホモジナイズする。
このゲルは、例えば、細菌性および／または真菌性感染症を予防するため、例えば、カテーテルを使用する場合に、使用し得る。
該カテーテルは、該ゲルで被覆されてよいし、および／または上皮損傷をしやすい表面を、該ゲルで被覆してよい。
細菌を破壊する能力は、クリーム中のＭＲＳＡ株の接種によって測定し、その後、生存細菌を測定する。

【0213】

結果は、以下の表および図１に示し、ＣＦＵ／ｍｌをｙ軸に、時間（ｈ）をｘ軸に示す。

【0214】

【表13】

【0215】

減少ｌｏｇ時間は、４ｈ１０である。
したがって、そのようなゲルは、細菌の量を減少させることを可能にする。

【0216】

実施例１０：干渉物質
本実施例は、ＮＦ ＥＮ １３７２７にしたがって、活性配合物９を用いて行われた。

【0217】

【表14】

【0218】

試験した干渉物質は、ウシアルブミン（３．０ｇ／ｌ）とヒツジ赤血球（３．０ｍｌ／ｌ）との混合物である。

【0219】

実施例１１：感染したマウスの治療
試験は、１０〜１２週齢のＢａｌｂ／ｃマウスに対して行う。
それらは、増殖期にある４.１０^７のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌またはE.coliの腹腔内注射によって感染させる。
後日、毎日の治療を以下のように行う：
−処置なし：感染なし
−プラシーボ：治療なし、および
−５０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｊ（一日あたり一回または二回の投与）の活性配合物９による毎日の治療

【0220】

データを、以下の表にまとめる。

【0221】

【表15】

【0222】

両株のモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ／ｊの活性配合物９によって生存率が改善した。このパラメータは、７日間のヘルススコアおよび体重の経過観察で高まった。

【0223】

細菌曝露で生存しなかったマウスの生存時間は、全く変わらない（ＭＲＳＡ）か、または僅かに増加した（１００ｍｇ／ｋｇ／ｂｉｄ、E.coli）。E.coliにおける最大用量での過剰死は、瀕死状態のマウスにおける毒性を示唆する。全体的な表のバリエーションは、それぞれの株モデルについて、１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内治療を受けた２つの群が曝露から回復したことを示す（ヘルススコア、体重の合計）。

【0224】

実施例１２：抗生物質（antiobiotics）との相互作用
活性配合物９およびアミカシンまたはコリスチンとの間の相互作用を調査した。相乗効果は、ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ （ＦＩＣ）ｉｎｄｅｘを用いて評価し、抗生物質−活性配合物９の組み合わせは、相乗効果（ＦＩＣ＜０．５）、相加効果（ＦＩＣ ｉｎｄｅｘが０．５〜１の間）、不関効果（１〜４の間）、または拮抗効果（＞４）に分類した。それぞれの組み合わせについて、抗生物質および活性配合物９のいくつかの用量を試験し、組み合わせの広範囲な評価と、相対比率の影響をもたらした。次に、５６のＦＩＣ ｉｎｄｅｘを、試験したすべての組み合わせについて計算した。これらのＦＩＣ ｉｎｄｅｘを、以下の表に示す。

【0225】

【表16-1】

【0226】

【表16-2】

【0227】

【表17-1】

【0228】

【表17-2】

【0229】

実施例１３：iv用製剤

【0230】

【表18】

【0231】

この製剤は、後に水で希釈される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】