特許 6416213 気分障害患者の治療のためのナルメフェン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6416213

(24)【登録日】2018年10月12日

(45)【発行日】2018年10月31日

(54)【発明の名称】気分障害患者の治療のためのナルメフェン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/485 20060101AFI20181022BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181022BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20181022BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20181022BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/485

   A61P25/32

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K9/20

   A61K9/48

【請求項の数】17

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2016-508139(P2016-508139)

(86)(22)【出願日】2014年4月16日

(65)【公表番号】特表2016-516793(P2016-516793A)

(43)【公表日】2016年6月9日

(86)【国際出願番号】EP2014057678

(87)【国際公開番号】WO2014170351

(87)【国際公開日】20141023

【審査請求日】2017年2月1日

(31)【優先権主張番号】PA201300227

(32)【優先日】2013年4月17日

(33)【優先権主張国】DK

(73)【特許権者】

【識別番号】591143065

【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100156476

【弁理士】

【氏名又は名称】潮 太朗

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ミューリエン，ディディエ

(72)【発明者】

【氏名】グルン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】トラップ，ラーズ

(72)【発明者】

【氏名】スタイニガー−ブラッハ，ビョーン

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０５−１０５６２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２８２８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MASON B J，ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY，１９９９年 ８月 １日，V56 N8，P719-724

【文献】 Physiol. Behav., 1982, Vol.28, No.2, pp.249-251

【文献】 Brain Res. Bull., 1991, Vol.26, No.5, pp.671-675

【文献】 Psychopharmacolgy, 1994, Vol.114, No.3, pp.433-440

【文献】 日本アルコール・薬物医学会雑誌, 2011, Vol.46, No.3, pp.337-346

【文献】 Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders and major depression : results of a national survey，Drug and Alcohol Dependence，１９９５年，Vol.39, No.3，pp197-206

【文献】 JAMA, 1999, Vol.281, No.14, pp.1318-1325

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４８５

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ２５／１８

Ａ６１Ｐ ２５／２０

Ａ６１Ｐ ２５／２２

Ａ６１Ｐ ２５／２４

Ａ６１Ｐ ２５／３２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、併存性の気分障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項2】

併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者において、前記併存性の気分障害を治療するための、請求項１に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項3】

併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者において、アルコール消費を低減するため、および前記併存性の気分障害を治療するための請求項１または２に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項4】

前記併存性の気分障害を有する前記アルコール依存患者を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項5】

アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
前記アルコール依存患者が、気分障害を有する患者である、ナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項6】

前記気分障害または併存性の気分障害がアルコール誘発性の気分障害である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項7】

前記アルコール依存が前記気分障害または併存性の気分障害によって引き起こされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項8】

前記アルコール依存、および、前記気分障害または併存性の気分障害が因果的に互いに関連していない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項9】

前記気分障害または併存性の気分障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害および他に特定されない双極性障害から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項10】

前記ナルメフェンが、前記併存性の気分障害あるいは前記気分障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項11】

前記患者がさらに、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物によって治療される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項12】

前記患者が、高い飲酒リスクレベルを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項13】

前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項14】

前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項15】

前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項16】

前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの総消費、または女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの総消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【請求項17】

前記アルコール消費の低減が、１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）および／または１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数の低減を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、気分障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、前記患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、前記患者において気分障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。

【背景技術】

【0002】

ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−アルファ−エポキシ−６−メチレンモルヒナン−３，１４−ジオール］は以下の一般式：

【化1】

を有し、当該技術分野において周知の方法、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されるようにノロキシモルホンからナルトレキソンを製造することから始まり、続いて、例えば国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載されるようなウィティッヒ反応によりナルトレキソンからナルメフェンを製造する方法など用いて調製することができる。

【0003】

ナルメフェンは、別個のμ、δ、およびκ受容体プロファイルを有するオピオイド系調節因子である。インビトロ研究により、ナルメフェンは、μおよびδ受容体においてアンタゴニスト活性を有し、κ受容体において部分アゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることが実証された。急性アルコール摂取は中脳辺縁系のドーパミン放出（β−エンドルフィンの放出により促進される）をもたらし、正の強化を提供し得ることが示された。ナルメフェンは、おそらくこれらの皮質−中脳辺縁系の機能を調節することによって、強化作用に対抗して、アルコール消費を低減すると考えられる。

【0004】

アルコール依存の治療におけるナルメフェンの効力および耐容性は、Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより実行された３つのＩＩＩ相研究（２つの確証的な６か月の効力研究および１つの１年の安全性研究）において（Ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｓ−Ｎｅｅｄｅｄ Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）；７３：７０６−７１３、Ｇｕａｌ ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ，ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ ｕｓｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１３）；２３（１１）：１４３２−１４４２、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ １−ｙｅａｒ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，印刷前のオンライン出願 Ｍａｒｃｈ ２６，２０１４，ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１４５２７３６２）、そしてＢｉｏｔｉｅ社によって実行されたアルコール使用障害における５つの研究（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ．（２００７）；３１：１１７９−１１８７）において評価されている。

【0005】

近年（２０１３年２月）、欧州連合（ＥＵ）において、成人アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のために商品名Ｓｅｌｉｎｃｒｏ（登録商標）で経口ナルメフェンの製造承認が与えられた。

【0006】

アルコール依存および抑うつ障害の同時発生は一般的であり、主に、一方のアルコール依存と他方の気分障害との間の併存性の複雑さを説明する疫学的研究からの知見に基づく（Ｇｒａｎｔ ａｎｄ Ｈａｒｔｆｏｒｄ，Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，（１９９５），Ｖｏｌ．３９：１９７−２０６、Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９８），Ｖｏｌ．３８（４）：１７６−１８４、Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．，（２０００），Ｖｏｌ．２０（２）：１７３−１８９、Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９７），Ｖｏｌ．５４：３１３−３２１）。

【0007】

多くの場合非常に多数のサンプルによるこれらの研究は、抑うつ障害と不安障害との間に、非常に高レベルの生涯併存性があることも示している。うつ病患者は、うつ病でない患者と比較して、アルコール依存を患うリスクが増大している。同様に、アルコール依存患者は、アルコール依存でない患者と比べて併存性の気分障害のリスクが増大している。

【0008】

これを説明するために、表１（Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ，Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｒｅｖ．，（２０００），Ｖｏｌ．２０（２）：１７３−１８９）は、アルコール依存でない患者と比較して、アルコール依存患者における種々の抑うつ障害の生涯リスクを示す。全体として、アルコール依存患者における任意の気分障害のリスクは４．６倍高く、特定の抑うつ状態のリスクは、気分変調のリスク（２．８倍高い）から双極性障害のリスク（８．１高い）まで異なり得る。

【0009】

【表1】

【0010】

種々のタイプの気分障害の患者において併存性のアルコール依存の生涯有病率を見ると、同様に複雑な像が現れる。大うつ病エピソードのある患者は、大うつ病エピソードのない患者よりも、アルコール依存も患う生涯リスクほぼ３倍高い（＞３２％対１１％）（Ｇｒａｎｔ ａｎｄ Ｈａｒｔｆｏｒｄ，Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，（１９９５），Ｖｏｌ．３９：１９７−２０６）。

【0011】

表２は、全米併存症研究（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ）（Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９７），Ｖｏｌ．５４：３１３−３２１）からのデータに基づいて、異なる気分障害におけるアルコール依存の生涯同時発生率（生涯診断）を表す。アルコール依存患者において、任意の抑うつ障害の生涯有病率は高かった（男性２８．１％および女性最大５３．５％）。しかしながら、種々のタイプのうつ病の生涯有病率にはばらつきがある。さらに、２つ以上の併存状態を患う可能性もある。

【0012】

【表2】

【0013】

またアルコール依存と気分障害の間の併存性は、これらの発症の順序（例えば、一次、二次または同時発症など）で説明されるこれらの状態の同時発生の種々の時間的パターンによって明示される。表３（Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９８），Ｖｏｌ．３８（４）：１７６−１８４）は、アルコール依存に関連する抑うつ障害の発症が異なり得ることを示す。うつ病の場合、アルコール依存前の発症は、後の発症と同じ頻度である。

【0014】

【表3】

【0015】

気分障害およびアルコール依存は他方の障害の発生に対する有意なリスクを有し、また一方の障害の重症度は他方の障害の重症度に関連する。うつ病の存在は、アルコール依存の重症度に影響を及ぼすことが報告されている。他方で、アルコール依存の存在は、より多数の症状によって示されるうつ病の重症度のより大幅な上昇に関連する（Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．，（２０００）；Ｖｏｌ．２０（２）：１７３−１８９）。表４を参照されたい。

【0016】

【表4】

【0017】

上記のように、同時発生は極めて一般的である。しかしながら、同時発生する精神障害およびアルコール使用障害の治療数は依然として少ないままである。これは、アルコール使用障害の患者が、アルコールによる潜在的な薬物相互作用与のリスク、または抗うつ薬および／または他の気分障害薬の潜在的な過剰投与のリスクのために規定の薬物療法ではなかったという事実によって歴史的に説明される。また、依然として残っている最初の実践モデルが、最初にまず主要な障害を治療し、その後他方の障害を治療するという連続的な処置を選んだという事実によっても説明される。しかしながら、これは、一方もしくは他方の併存症の治療の遅れ、または一方の併存性障害の不適切な評価をもたらす可能性があり、望ましくない結果を導き得る。最近になって、両方の障害を同時に、そして統合および調和された方法で治療すべきであるということが現在認知されている（Ｐｅｔｔｉｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３），Ｖｏｌ．１７０：２３−３０）。

【0018】

しかしながら、最近の治療ガイドライン（Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２），Ｖｏｌ．２６（７）：８９９−９５２）で言及されるように、「抗うつ薬は気分を改善し得るが、必ずしも有害または依存性物質の使用により抑うつ状態にある人における物質使用ではない」。一般に、顕著な抑うつ障害を有する人においてだけ気分は改善し、抗うつ薬の使用はこの集団に限定されるべきであり、そして慎重に監視されなければならない。「併存性の双極性障害において、現存の薬理剤の効力の混合された証拠が存在する」（Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２），Ｖｏｌ．２６（７）：８９９−９５２）。アルコール使用および依存の測定において、リチウムまたはバルプロ酸などの気分安定剤は有効であると思われるが、クエチアピンまたはアリピプラゾールなどの抗精神病薬は効果がない（Ｓｔｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ，（２０１０）；３４（１０）：１８２２−１８３１、Ｌｉｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（２０１２），３６（３）：４０６−４１６、Ａｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００８），２８：５−１２）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

従って、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者で使用するための新規の治療が必要とされている。特に、例えば、現存の治療と比較して改善された効力および／または異なる副作用プロファイルなどの利点を生じさせ得る新規の治療が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明は、気分障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。

【0021】

一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。

【0022】

一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。

【0023】

一実施形態では、本発明は、ナルメフェンと、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

【0024】

一実施形態では、本発明は、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含むキットに関する。

【0025】

一実施形態では、本発明は、気分障害の治療のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0026】

一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む。

【0027】

一実施形態では、本発明は、アルコール消費の低減のためおよび気分障害の治療のための方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0028】

全ての図面について、−□−＝プラセボ（ＰＢＯ）、−■−＝ナルメフェン（ＮＭＦ）であり、「Ｂ」はベースラインを示す。プラセボ（ＰＢＯ）およびナルメフェン（ＮＭＦ）の患者数「Ｎ」はそれぞれ研究全体を通してＸ軸に示される。ベースラインにおいて気分障害のある患者および気分障害のない患者を、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされるその進行中の病歴に従って分類した。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1-2】ベースラインで気分障害のある患者対ベースラインで気分障害のない患者において、１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）および総アルコール消費（ＴＡＣ）（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。

【図1a-1b】１か月のＨＤＤのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＨＤＤのベースラインからの変化。

【図1a】ベースラインで気分障害のない患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。

【図1b】ベースラインで気分障害のある患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。

【図2a-2b】１か月のＴＡＣ（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＴＡＣのベースラインからの変化。

【図2a】ベースラインで気分障害のない患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。

【図2b】ベースラインで気分障害のある患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。

【図3-9】ベースラインで気分障害のある患者対ベースラインで気分障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（週）、Ｙ軸：平均ＰＯＭＳのベースラインからの変化。

【図3a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ｔｏｔａｌ ｍｏｏｄ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ：ＴＭＤ）の変化を示す。

【図3b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）の変化を示す。

【図4a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。

【図4b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。

【図5a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。

【図5b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。

【図6a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。

【図6b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。

【図7a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。

【図7b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。

【図8a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。

【図8b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。

【図9a】ベースラインで気分障害のない患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。

【図9b】ベースラインで気分障害のある患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

定義
本記載全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容可能な塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容可能な塩には、無水形態、および水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水形態および溶媒和物には、非晶質および結晶形態が含まれる。特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩の形態である。さらに特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態である。本出願全体を通して、ナルメフェン用量が規定される場合、前記用量は、遊離塩基として算出される。すなわち、ナルメフェン用量が１８ｍｇである場合、これは１８ｍｇのナルメフェン遊離塩基に相当する。

【0031】

本発明の文脈では、ＴＡＣと略される「総アルコール消費」という用語は、ｇ／日で測定される平均総アルコール消費を示す。

【0032】

本発明の文脈では、ＨＤＤと略される「大量飲酒日」という用語は、純粋なアルコールの総アルコール消費が男性では６０ｇ以上および女性では４０ｇ以上である日を示す。

【0033】

本発明の文脈では、「必要に応じて投与」は、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に、１回の用量のナルメフェンを摂取すべきであることを示す。患者がナルメフェンを摂取せずにアルコールを飲み始めた場合、患者はその後できるだけ早く１つの錠剤を服用すべきである。

【0034】

本明細書で使用される場合、ＤＲＬと略される「飲酒リスクレベル」という用語は、以下の表５に概説されるように、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）により「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈａｒｍ」（２０００），ＷＨＯで定義される基準に従って定義される。

【0035】

【表5】

【0036】

表５に従う飲酒リスクレベルは、例を挙げると、例えば１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１か月以上、例えば２か月以上、例えば３か月以上、例えば４か月以上、例えば５か月以上、例えば６か月以上、例えば約１年の期間にわたって、１日の平均アルコール消費（単位ｇ／日）を計算することによって評価することができる。ＤＲＬの評価は、患者の自身のアルコール消費についての推定値に基づいて、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療提供者により実施することができる。

【0037】

本出願全体を通して、「高リスク」または「少なくとも高リスク」という用語は、表５に記載されるＷＨＯ飲酒リスクレベルに従って「高リスク」および「非常に高リスク」であると定義される２つの群、すなわち、男性では＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの総アルコール消費に相当する飲酒リスクレベルを有する患者を含むことが意図される。本発明は、高い飲酒リスクレベルの患者と非常に高い飲酒リスクレベルの患者を区別せず、特許請求の範囲または本発明の実施形態において「高い飲酒リスクレベル」または「高ＤＲＬ」という用語が使用される場合、表５に記載されるＷＨＯ飲酒リスクレベルに従って「高リスク」と定義される群および「非常に高リスク」と定義される群の両方を含むことが意図される。

【0038】

本明細書で使用される場合、「動機づけ支援」および「治療の順守の向上およびアルコール消費の低減に焦点を置いたカウンセリング」という用語は、意欲増進の心理学的介入を示し、「心理社会的支援」または「治療の順守およびアルコール消費の低減に焦点を置いた心理社会的介入」という用語と互換的に使用することができる。前記動機づけ支援は、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療提供者によって行うことができる。このような介入の一例はＢＲＥＮＤＡモデルであり、これは、行動の変化および薬物療法順守の増大に焦点を置いた薬物療法の使用を補足する期限付きの患者中心の臨床的動機づけ介入である。ＢＲＥＮＤＡモデルは、Ｓｔａｒｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｐｒａｃｔ．（２００６），Ｖｏｌ．１２（２）：８０−８９により記載されており、その内容全体は参照によって本明細書中に援用される。「初期の動機づけ支援」は、ナルメフェンによる治療の前に患者に提供される、このような意欲増進介入を示す。「進行中の動機づけ支援」という用語は、ナルメフェンによる治療と同時に、例えば反復して患者に提供される、このような意欲増進介入を示す。

【0039】

本発明の文脈では、「医薬組成物」は、経口剤形、例えば固体経口剤形、通常は錠剤またはカプセルなどの剤形を指す。「本発明の医薬組成物」は、特許請求の範囲および本記載によって包含される全ての医薬組成物を指す。

【0040】

本発明の文脈では、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤またはカプセルを指す。

【0041】

本発明の文脈では、化合物の「治療的に有効な量」は、患者に投与したときに有効な応答（すなわち、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答）を生じさせるために十分である化合物または医薬組成物の量／用量を意味する。「治療的に有効な量」は、特に、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、身体状態および応答性に応じて異なり得る。さらに、ナルメフェンが１つまたは複数の他の化合物と併用される場合には、「治療的に有効な量」は異なり得る。このような場合、所与の化合物の量は少なくなる可能性があり、例えば有効量より少なくなり得る。

【0042】

本発明の文脈では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを指す。この用語は、患者が患っている所与の状態のためのあらゆる処置、例えば、症状または合併症を軽減するため、疾患、障害または状態の進行を遅延するため、症状および合併症を軽減または緩和する、および／または疾患、障害または状態を治癒または除去するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図され、ここで予防は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。本発明の１つの態様では、「治療」および「治療すること」は、予防（防止）的な処置を指す。別の態様では、「治療」および「治療すること」は、治癒的な処置を指す。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。

【0043】

「アルコール依存」という用語は当業者に周知の用語であり、例えば、精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｔｅｘｔ ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）。本明細書で使用される場合、「アルコール依存」という用語は、同じ１２か月間にアルコールに関連する生活の障害の７つの領域のうち３つ以上の存在として定義される。これらの障害には、１）耐性、２）離脱症状、３）意図したよりも大量にまたは長期間にわたってアルコールを摂取することが多いこと、４）持続的欲求、またはアルコール摂取を低減または制御する努力の失敗、５）アルコールの入手、アルコールの摂取、またはその効果からの回復に必要な活動にかなりの時間が費やされること、６）重要な社会的、職業的、または娯楽的活動がアルコール消費のために断念または低減されること、７）アルコール消費によって発生または悪化された可能性がある持続性または反復性の身体的または心理学的な問題を有することを認識しているにもかかわらずアルコール使用が継続されることが含まれる。

【0044】

「気分障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、主要な特色として気分の乱れを特徴とする様々な状態を指す。本発明の文脈では、気分障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害および他に特定されない双極性障害を含む。

【0045】

本発明の文脈では、「併存性の気分障害を有する患者」は、アルコール依存であり、そして同時に気分障害を有する患者を指す。一実施形態では、前記気分障害は、前記アルコール依存によって引き起こされる。例えば、前記気分障害は、アルコール誘発性の気分障害である。一実施形態では、前記アルコール依存は、前記気分障害によって引き起こされる。一実施形態では、前記アルコール依存および前記気分障害は、因果的に互いに関連していない。

【0046】

「アルコール誘発性の気分障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、アルコール乱用の直接の生理学的結果であると判断される顕著で持続性の気分の乱れを特徴とする障害を指す。

【0047】

「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」（ＳＳＲＩ）という用語は、ドーパミンおよびノルアドレナリントランスポーターよりもセロトニントランスポーターにおいて強力な効果を有するモノアミントランスポーターの阻害薬を意味する。

【0048】

「セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬」（ＳＮＲＩ）という用語は、セロトニントランスポーターおよびノルアドレナリントランスポーターの両方において効果を有するモノアミントランスポーターの阻害薬を意味する。

【0049】

「ＰＯＭＳ」という用語は、「気分状態のプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｍｏｏｄ ｓｔａｔｅｓ）」の略語であり、例えば、気分状態および気分変化に対する新規の薬物療法の効果を評価するために開発された自己報告尺度の一覧を指す。尺度は、６つのドメイン：緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意、活気−活動、疲労−無気力、および混乱−当惑を測る。総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）スコアは計算することができる。一般に、活気−活動を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優れた気分状態を示す）、より低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状態を示す。尺度は、例えば、ＭｃＮａｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｍｏｏｄ ｓｔａｔｅｓ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ、およびＮｙｅｎｈｉｏｓ ａｎｄ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，（１９９９），Ｖｏｌ．５５（１）：７９−８６によって記載されている。

【0050】

「ＭｅｄＤＲＡ」は、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の略語であり、市場流通前から市場流通後までの活動の規制プロセスの間、製薬産業で規制当局によって、そしてデータエントリー、検索、評価、および提示のために使用される臨床的に確証された国際的な医学用語辞典（およびシソーラス）である。さらに、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）によって推奨される有害事象分類辞典である。

【0051】

本発明の詳細な説明
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減におけるナルメフェンの効力は、研究１２０１３Ａで評価されている。ナルメフェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポイント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数のベースラインからの変化および１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）のベースラインからの変化を用いて測定した。全患者群で、ＨＤＤ数の低減およびＴＡＣの低減においてナルメフェンはプラセボよりも優れていた。

【0052】

本発明者らは、ナルメフェンが、ベースラインで気分障害のある患者のアルコール消費を有意に低減することを見出した。この患者群のＨＤＤおよびＴＡＣの両方に対するナルメフェンの効果は、ベースラインで気分障害のない患者よりも、プラセボと比べて顕著であった。すなわち、ナルメフェンは、ベースラインで気分障害のない患者よりもベースラインで気分障害のある患者においてアルコール消費の低減に対して優れた効果を有する（図１〜２）。従って、一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェンに関する。

【0053】

研究１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価した。本発明の発明者らは、驚くことに、ナルメフェンが気分障害のある患者のＰＯＭＳスコアに対する効果を有することを見出した。表７および９は、ベースラインで気分障害のある患者が、気分障害のない患者と比較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコアを有したことを示す。ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化は図３〜９で説明される。図３ａ〜９ａは、ベースラインで気分障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間で顕著な差異がなかったことを示す。図３ｂ〜９ｂは、ナルメフェンを受けたベースラインで気分障害のある患者が、プラセボを受けたベースラインで気分障害のある患者よりも、研究の最後に優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示す。特に、総合的な気分の乱れ、緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意および混乱をそれぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび９ｂは、１６〜２４週目に、プラセボを受けた患者と比較して、ナルメフェンを受けた患者においてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。全体として、ＰＯＭＳデータは、気分障害のある患者において、前記患者がナルメフェンで治療されたときに全体的な気分状態が改善することを示す。

【0054】

従って、一実施形態では、本発明はそのために気分障害の治療のためのナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者における気分障害の治療のためのナルメフェンに関する。さらなる実施形態では、本発明は、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者において、アルコール消費の低減で使用するためおよび気分障害の治療のためのナルメフェンに関する。

【0055】

一実施形態では、ナルメフェンは、気分障害の治療のための唯一の活性成分として使用される。一実施形態では、ナルメフェンは、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療における唯一の活性成分として使用される。

【0056】

一実施形態では、ナルメフェンは、気分障害の治療のために、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬、もしくは細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などから選択される第２の化合物と組み合わせて使用される。別の実施形態では、ナルメフェンは、併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療において、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬、もしくは細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などから選択される第２の化合物と組み合わせて使用される。

【0057】

また本発明は、ナルメフェンと、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬、もしくは細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などから選択される第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物にも関する。

【0058】

気分障害の治療におけるナルメフェンの効果のさらなる評価は、非臨床モデル、例えば、急性モデル（実施例４〜６に概説される強制水泳試験モデルおよび／またはビー玉隠しモデルなど）、または慢性モデル（例えば実施例７に記載される慢性軽度ストレスモデルなど）においてナルメフェンを試験することによって実施することができる。このようなモデルでは、ナルメフェンは唯一の活性物質として、そして他の化合物と組み合わせて試験され得る。

【0059】

本発明によると、ナルメフェンまたはその薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的に投与することができ、このような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップまたは注射用の溶液もしくは分散系の形態で提供することができる。別の実施形態では、本発明の目的に従って、ナルメフェンは、適切には錠剤またはカプセルとして固体の医薬品実体の形態で、あるいは注射用の懸濁液、溶液または分散系の形態で投与される。さらに、ナルメフェンは、補助剤および／または希釈剤などの薬学的に許容可能なキャリアと共に投与され得る。

【0060】

固体または液体の医薬品の調製方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。従って、錠剤は、活性成分を補助剤および／または希釈剤などの通常のキャリアと混合し、続いて混合物を打錠機で圧縮することによって調製することができる。補助剤および／または希釈剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、ラクトース、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが挙げられる。活性成分と適合性であることを条件として、着色剤、芳香剤、および防腐剤などの任意の他の補助剤または添加剤も使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は通常、有効量のナルメフェンおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む。ナルメフェンの適切な経口製剤は、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されている。

【0061】

本発明を全く限定することなく、本特許出願の態様または実施形態のいずれか１つは、本明細書に記載される薬剤または医薬組成物に適していることが意図される。

【0062】

ナルメフェンは、固体経口剤形（通常、錠剤またはカプセル）または液体経口剤形などの経口剤形として投与され得る。ナルメフェンは、即時放出剤形または制御もしくは持続放出剤形で投与され得る。ナルメフェンは、約１〜約１００ｍｇ、例えば５〜５０ｍｇの量の活性成分を含有する単位剤形（例えば、錠剤またはカプセルなど）で経口的に便利に投与され得る。通常、医薬組成物は、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇのナルメフェンを含む。好ましい実施形態では、医薬組成物は、約１８ｍｇのナルメフェンを含む。一実施形態では、単位剤形は、治療的に有効な量のナルメフェンを含む。

【0063】

一実施形態では、ナルメフェンは必要に応じて摂取される。すなわち、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に、１回の用量のナルメフェンを摂取すべきである。一実施形態では、患者がナルメフェンを摂取せずにアルコールを飲み始めた場合、患者はその後できるだけ早く１回の用量のナルメフェンを摂取すべきである。

【0064】

本発明に従うナルメフェンは、成人または青年期であるヒトにおいて投与するための使用が意図される。

【0065】

一実施形態では、ナルメフェンは、塩酸塩二水和物の形態である。

【0066】

本発明によると、ナルメフェンは、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬、もしくは細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などである第２の化合物と組み合わせて使用することができる。前記気分安定剤は、例えば、以下の化合物：リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、リルゾール、ガバペンチンから選択され得る。前記抗精神病薬は、例えば、以下の化合物：オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アセナピンから選択され得る。前記抗うつ剤は、例えば、以下の化合物：シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン、ミルタザピンから選択され得る。上記の化合物は、その塩基または薬学的に許容可能な塩（例えば、酸付加塩など）の形態で使用され得る。

【0067】

気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、および抗うつ剤の上記リストは、限定的であると解釈されてはならない。

【0068】

気分安定剤、抗精神病薬および抗うつ剤（ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩおよび上記で特に言及される他の薬剤を含むセロトニン再取り込み阻害薬を含む）は、分子量および活性の両方の点で異なる。結果として、併用療法で使用される前記第２の化合物の量は、前記第２の化合物の性質に依存する。本発明の一実施形態では、前記第２の化合物は、化合物が単独で使用される場合に必要であるよりも少ない用量で投与される。別の実施形態では、前記第２の化合物は、標準の治療用量で投与される。

【0069】

本発明の医薬組成物を調製するために、塩形態または塩基形態の適切な量の活性成分は、薬学的に許容可能なキャリアとの緊密な混合物中に混ぜ合わせられ、投与のために所望される調製物の形態に応じて様々な種類の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、望ましくは、経口的、経直腸的、経皮的または非経口注射による投与に適した単位剤形である。例えば、経口剤形における組成物の調製において、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬品媒体のいずれかが使用され得る。あるいは粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合には、でんぷん、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアが使用され得る。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、明らかに固体医薬品キャリアが使用される。

【0070】

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上述の医薬組成物を単位剤形で処方することは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単位剤形は単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェハ、注射可能な溶液または懸濁液、小さじ１杯分（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、大さじ１杯分（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）など、およびこれらを複数に分離したものが挙げられる。

【0071】

ナルメフェンは、前記第２の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与され得るが、ただし、ナルメフェンの投与と前記第２の化合物の投与との間の時間は、成分がＣＮＳに相乗的に作用できるようなものであることを条件とする。ナルメフェンおよび前記第２の化合物の同時投与が想定される場合、前記第２の化合物およびナルメフェンの両方を含有する組成物は特に便利であり得る。あるいは、ナルメフェンおよび前記第２の化合物は、適切な組成物の形態で別々に投与されてもよい。組成物は、上記のように調製され得る。

【0072】

また本発明は、薬物療法における同時使用、別々の使用、または連続的な使用のための配合調製物として、ナルメフェンと、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬、もしくは細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などである第２の化合物とを含有する製品も含む。このような製品には、例えば、ナルメフェンを含有する個別の単位剤形と、前記第２の化合物を含有する個別の単位剤形とを含み、全てが同じ容器またはパック、例えばブリスターパック内に含有されたキットが含まれ得る。

【0073】

本明細書中に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、本明細書中の他の場所で行われる任意の別個に提供される特定の文書の援用に関係なく、各参考文献が参照によって援用されると個々にかつ具体的に示され、そしてその全体が本明細書で説明された場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってその全体が本明細書に援用される。

【0074】

「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明の説明の文脈では、本明細書において他に記載されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、他に記載されない限り、本発明または特定の記載された態様の種々の「化合物」を示すと理解されるべきである。

【0075】

要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で記載することは、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その特定の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載すると理解されるべきである）。

【0076】

本明細書で言及される本発明の種々の態様、実施形態、実装および特徴が、別個にあるいは任意の組み合わせで特許請求され得ることは理解されるべきである。

【0077】

本発明に従う実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で示され、第２の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。

【0078】

Ｅ１．気分障害の治療で使用するためのナルメフェン。

【0079】

Ｅ２．併存性の気分障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェン。

【0080】

Ｅ３．併存性の気分障害を有するアルコール依存患者においてアルコール消費の低減で使用するためのナルメフェン。

【0081】

Ｅ４．併存性の気分障害を有するアルコール依存患者において気分障害の治療で使用するための、実施形態１または２に従うナルメフェン。

【0082】

Ｅ５．併存性の気分障害を有するアルコール依存患者において、実施形態３に従うアルコール消費の低減で使用するため、および実施形態４に従う気分障害の治療で使用するためのナルメフェン。

【0083】

Ｅ６．前記気分障害または併存性の気分障害がアルコール誘発性の気分障害である、実施形態１〜５のいずれかに従うナルメフェン。

【0084】

Ｅ７．前記アルコール依存が前記気分障害によって引き起こされる、実施形態２〜５のいずれかに従うナルメフェン。

【0085】

Ｅ８．前記アルコール依存および前記気分障害が因果的に互いに関連していない、実施形態２〜５のいずれかに従うナルメフェン。

【0086】

Ｅ９．前記気分障害または併存性の気分障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害および他に特定されない双極性障害から選択される、実施形態１〜８のいずれかに従うナルメフェン。

【0087】

Ｅ１０．前記ナルメフェンが、前記気分障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、実施形態１〜９のいずれかに従うナルメフェン。

【0088】

Ｅ１１．前記患者がさらに、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物によって治療される、実施形態１〜１０のいずれかに従うナルメフェン。

【0089】

Ｅ１２．前記第２の化合物が気分安定剤である、実施形態１１に従うナルメフェン。

【0090】

Ｅ１３．前記気分安定剤が、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、リルゾールおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１２に従うナルメフェン。

【0091】

Ｅ１４．前記第２の化合物が、双極性障害の治療に適した抗精神病薬である、実施形態１１に従うナルメフェン。

【0092】

Ｅ１５．双極性障害の治療に適した前記抗精神病薬が、オランザピン、アリピプラゾール、キエタピン（ｑｕｉｅｔａｐｉｎｅ）、リスペリドン、ジプラシドンもしくはアセナピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１４に従うナルメフェン。

【0093】

Ｅ１６．前記第２の化合物が抗うつ剤である、実施形態１１に従うナルメフェン。

【0094】

Ｅ１７．前記抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態１６に従うナルメフェン。

【0095】

Ｅ１８．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である、実施形態１７に従うナルメフェン。

【0096】

Ｅ１９．前記抗うつ剤が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１６に従うナルメフェン。

【0097】

Ｅ２０．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態１１〜１９のいずれかに従うナルメフェン。

【0098】

Ｅ２１．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、実施形態１１〜１９のいずれかに従うナルメフェン。

【0099】

Ｅ２２．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態２〜２１のいずれかに従うナルメフェン。

【0100】

Ｅ２３．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態２２に従うナルメフェン。

【0101】

Ｅ２４．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、実施形態２３に従うナルメフェン。

【0102】

Ｅ２５．前記ナルメフェンが必要に応じて使用されるべきである、実施形態１〜２４のいずれかに従うナルメフェン。

【0103】

Ｅ２６．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で使用される、実施形態１〜２５のいずれかに従うナルメフェン。

【0104】

Ｅ２７．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で使用される、実施形態２６に従うナルメフェン。

【0105】

Ｅ２８．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で使用される、実施形態１〜２７のいずれかに従うナルメフェン。

【0106】

Ｅ２９．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、実施形態２８に従うナルメフェン。

【0107】

Ｅ３０．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で使用される、実施形態２９に従うナルメフェン。

【0108】

Ｅ３１．前記ナルメフェンが結晶形態で使用される、実施形態３０に従うナルメフェン。

【0109】

Ｅ３２．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施形態１〜３１のいずれかに従うナルメフェン。

【0110】

Ｅ３３．ナルメフェンと、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。

【0111】

Ｅ３４．気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含むキット。

【0112】

Ｅ３５．前記第２の化合物が気分安定剤である、実施形態３３に従う医薬組成物または実施形態３４に従うキット。

【0113】

Ｅ３６．前記気分安定剤が、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、リルゾールおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３５に従う医薬組成物またはキット。

【0114】

Ｅ３７．前記第２の化合物が双極性障害の治療に適した抗精神病薬である、実施形態３３に従う医薬組成物または実施形態３４に従うキット。

【0115】

Ｅ３８．双極性障害の治療に適した前記抗精神病薬が、オランザピン、アリピプラゾール、キエタピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはアセナピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３７に従う医薬組成物またはキット。

【0116】

Ｅ３９．前記第２の化合物が抗うつ剤である、実施形態３３に従う医薬組成物または実施形態３４に従うキット。

【0117】

Ｅ４０．前記抗うつ剤がセロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態３９に従う医薬組成物またはキット。

【0118】

Ｅ４１．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である、実施形態４０に従う医薬組成物またはキット。

【0119】

Ｅ４２．前記抗うつ剤が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３９に従う医薬組成物またはキット。

【0120】

Ｅ４３．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の連続投与に適している、実施形態３４〜４２のいずれかに従うキット。

【0121】

Ｅ４４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の同時投与に適している、実施形態３３〜４２のいずれかに従う医薬組成物またはキット。

【0122】

Ｅ４５．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態４４に従う医薬組成物またはキット。

【0123】

Ｅ４６．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で存在する、実施形態３３〜４５のいずれかに従う医薬組成物またはキット。

【0124】

Ｅ４７．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で存在する、実施形態４６に従う医薬組成物またはキット。

【0125】

Ｅ４８．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在する、実施形態３３〜４７のいずれかに従う医薬組成物またはキット。

【0126】

Ｅ４９．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で存在する、実施形態４８に従う医薬組成物またはキット。

【0127】

Ｅ５０．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で存在する、実施形態４９に従う医薬組成物またはキット。

【0128】

Ｅ５１．前記ナルメフェンが結晶形態で存在する、実施形態５０に従う医薬組成物またはキット。

【0129】

Ｅ５２．気分障害の治療のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0130】

Ｅ５３．併存性の気分障害を有するアルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む。

【0131】

Ｅ５４．前記患者がアルコール依存であり、併存性の気分障害を有する、実施形態５２に従う方法。

【0132】

Ｅ５５．アルコール消費の低減および気分障害の治療のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0133】

Ｅ５６．前記患者がアルコール依存であり、併存性の気分障害を有する、実施形態５５に従う方法。

【0134】

Ｅ５７．前記気分障害または併存性の気分障害がアルコール誘発性の気分障害である、実施形態５２〜５６のいずれかに従う方法。

【0135】

Ｅ５８．前記アルコール依存が前記気分障害によって引き起こされる、実施形態５２〜５６のいずれかに従う方法。

【0136】

Ｅ５９．前記アルコール依存および前記気分障害が因果的に互いに関連していない、実施形態５２〜５６のいずれかに従う方法。

【0137】

Ｅ６０．前記気分障害または併存性の気分障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害および他に特定されない双極性障害から選択される、実施形態５２〜５９のいずれかに従う方法。

【0138】

Ｅ６１．前記ナルメフェンが、前記気分障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、実施形態５２〜６０のいずれかに従う方法。

【0139】

Ｅ６２．薬学的に許容可能な量の、気分安定剤、双極性障害の治療に適した抗精神病薬、または抗うつ剤である、第２の化合物を投与することをさらに含む、実施形態５２〜６０のいずれかに従う方法。

【0140】

Ｅ６３．前記第２の化合物が気分安定剤である、実施形態６２に従う方法。

【0141】

Ｅ６４．前記気分安定剤が、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、リルゾールおよびガバペンチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態６３に従う方法。

【0142】

Ｅ６５．前記第２の化合物が双極性障害の治療に適した抗精神病薬である、実施形態６２に従う方法。

【0143】

Ｅ６６．双極性障害の治療に適した前記抗精神病薬が、オランザピン、アリピプラゾール、キエタピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはアセナピン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態６５に従う方法。

【0144】

Ｅ６７．前記第２の化合物が抗うつ剤である、実施形態６２に従う方法。

【0145】

Ｅ６８．前記抗うつ剤がセロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態６７に従う方法。

【0146】

Ｅ６９．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である、実施形態６８に従う方法。

【0147】

Ｅ７０．前記抗うつ剤が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態６２に従う方法。

【0148】

Ｅ７１．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、実施形態６２〜７０のいずれかに従う方法。

【0149】

Ｅ７２．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、実施形態６２〜７０のいずれかに従う方法。

【0150】

Ｅ７３．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態５２〜７２のいずれかに従う方法。

【0151】

Ｅ７４．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態７３に従う方法。

【0152】

Ｅ７５．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有する、実施形態７４に従う方法。

【0153】

Ｅ７６．前記ナルメフェンが必要に応じて投与される、実施形態５２〜７５のいずれかに従う方法。

【0154】

Ｅ７７．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇなどの用量で投与される、実施形態５２〜７６のいずれかに従う方法。

【0155】

Ｅ７８．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で投与される、実施形態７７に従う方法。

【0156】

Ｅ７９．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で投与される、実施形態５２〜７８のいずれかに従う方法。

【0157】

Ｅ８０．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で投与される、実施形態７９に従う方法。

【0158】

Ｅ８１．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で投与される、実施形態８０に従う方法。

【0159】

Ｅ８２．前記ナルメフェンが結晶形態で投与される、実施形態８１に従う方法。

【0160】

Ｅ８３．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施形態５２〜７６のいずれかに従う方法。

【実施例】

【0161】

本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるであろう。

【0162】

臨床的評価
アルコール依存の診断は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に基づいて行った。このために、調査員は、精神疾患簡易構造化面接（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）（ＭＩＮＩ）の標準化面接を用いることにより構造化された方法で患者に問診した（Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）．Ａ ｓｈｏｒｔ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＣＩＤＩ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．（１９９７），１２：２２４−３１）。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ−ＩＶにおける主要な第Ｉ軸精神障害のための簡易構造化面接として設計される。その使用は診断基準の標準化された評価を可能にする。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．面接は、スクリーニング訪問（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｖｉｓｉｔ）として使用した。臨床医は、講習会後にそれを使用した。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．アプローチを使用して、実施例３においてベースラインで気分障害のある患者を選択した。

【0163】

気分障害のある患者を確認するための別のアプローチは、ベースラインにおける気分障害を、「感情障害」、「双極性障害」、「抑うつ気分」、「うつ病」、「気分変調性障害」、「軽躁病」、「大うつ病」、「全身病状による気分障害」および／または「季節性感情障害」のような医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）優先用語でコードされる任意の進行中の病歴として定義することによる。以下の実施例１および２において、ベースラインで気分障害があると分類される患者を前記ＭｅｄＤＲＡ用語に基づいて選択した。

【0164】

実施例１：アルコール消費の低減に対する臨床効果
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、多国籍、多施設（ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ）、無作為化、二重盲検、並行２群間、プラセボ対照の１年安全性研究（研究１２０１３Ａ）で評価した。効力は、２４週間の治療を通して評価した。研究には、アルコール依存の一次診断を有する年齢１８才以上の外来患者が含まれた。患者は、スクリーニング訪問前の４週間に、６以上のＨＤＤ、１４以下の連続禁酒日を有し、基準範囲の上限の３倍を超える血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）および／または血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）値を有さない（調査員の意見では臨床的に重要である）場合に、研究に参加する資格があった。精神医学的な併存疾患を伴う患者（すなわち、安定した用量の抗精神病薬および／または特定の抗うつ薬を使用する患者）も、精神医学的併存症の治療が飲酒問題の治療より優先される必要がない限り、あるいは研究治療を妨害する可能性または治療のコンプライアンスを損なう可能性がない限りは含まれた。

【0165】

研究には６３９人の患者が含まれ、そのうち４８２人は、必要に応じた投薬計画においてナルメフェン１８ｍｇで治療した。患者がその行動を変える支援をするため、そして治療の順守を高めるために、動機づけおよび順守向上の介入を全ての患者に行った。

【0166】

アルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポイント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数の６か月目までのベースラインからの変化、および１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）の６か月目までのベースラインからの変化を用いて測定した。ＨＤＤは、男性については６０ｇ以上のアルコール、女性については４０ｇ以上のアルコールを消費した日であると定義した。ナルメフェンまたはプラセボで治療した患者におけるＨＤＤおよびＴＡＣの経時的な変化は図１〜２に表示されており、２４週目にＨＤＤおよびＴＡＣで測定されたナルメフェンとプラセボとの間の差異は、ベースラインで気分障害のない患者群よりもベースラインで気分障害のある患者群においてより顕著であったことが示される。

【0167】

実施例２：ＰＯＭＳスコアによって測定される臨床効果
研究１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価した。ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化は図３〜９で説明される。図３ａ〜９ａは、ベースラインで気分障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間で顕著な差異がなかったことを示す。

【0168】

表７および９は、ベースラインで気分障害のある患者が、気分障害のない患者と比較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコアを有したことを示す。図３ｂ〜９ｂは、ナルメフェンを受けたベースラインで気分障害のある患者が、プラセボを受けたベースラインで気分障害のある患者よりも、研究の最後に優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示す。特に、総合的な気分の乱れ、緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意および混乱をそれぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび９ｂは、１６〜２４週目に、プラセボを受けた患者と比較して、ナルメフェンを受けた患者においてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。

【0169】

一般に、図７ａおよび７ｂに示される活気を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優れた気分状態を示す）、より低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状態を示す。

【0170】

１２０１３Ａ研究の人口統計データおよびベースライン特性は以下の表６〜９に示されており、患者の選択のためにＭｅｄＤＲＡに従う病歴を使用した。

【0171】

【表6】

【0172】

【表7】

【0173】

【表8】

【0174】

【表9】

【0175】

【表10】

【0176】

【表11】

【0177】

実施例３：ＭＩＮＩ面接により選択された患者のアルコール消費およびＰＯＭＳ ＴＭＤ
以下の表１０は、ＭＩＮＩ標準化面接に基づいて分類されたベースラインで気分障害を有する１２０１３Ａ研究からの患者の飲酒変数およびＰＯＭＳ ＴＭＤスコアを概説する。

【0178】

【表12】

【0179】

非臨床的評価
気分障害の治療のためのナルメフェンのさらなる特性は、非臨床モデル、例えば、実施例４〜６に概説される急性効果の評価のためのモデルおよび／または実施例７に記載される慢性軽度ストレスモデルのような慢性効果の評価の評価のためのモデルにおいて評価することができる。ナルメフェンは、各モデルにおいて、唯一の活性物質として、そして第２の化合物と組み合わせて評価することができる。

【0180】

ナルメフェンは、例えばナルメフェン塩酸塩の形態で投与することができ、これは適切な量の生理食塩水に溶解されて、例えば皮下投与により動物に投薬される。ナルメフェンと組み合わせられる第２の化合物は、適切な量の適切な媒体に溶解されて、例えば皮下投与により動物に投薬され得る。

【0181】

実施例４：マウスの強制水泳試験
抗うつ活性を検出する方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２２９，３２７−３３６，１９７７）によって記載される方法に従う。逃げ出すことができない状況下で水泳が強制されたマウスは最終的に不動になる。抗うつ薬は、不動の持続期間を減少させる。

【0182】

ナルメフェンを唯一の活性化合物として試験した。１０ｃｍの水（２２℃）を含有する逃げ出すことができないシリンダー（高さ＝２４ｃｍ、直径＝１３ｃｍ）に、マウス（ＮＭＲＩ）を個々に入れた。マウスを水中に６分間入れ、最後の４分間の不動の持続期間を測定した。不動の最初の発作までの潜伏期も試験の開始を始点として記録した。１群につき１０匹のマウスを研究した。試験を盲検法で実施した。各試験物質を３つの用量（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒体対照群と比較した。

【0183】

同じ実験条件下で投与されるイミプラミン（３２ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を基準物質として用いた。従って、実験には８つの群が含まれた。

【0184】

一元配置ＡＮＯＶＡを用いた後、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いて、治療群と媒体対照とを比較することにより試験物質のデータを分析した。基準物質のデータは、対応のないＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて分析した。群の数のために、２つの別々の副実験（各副実験は１群につき５匹のマウスを含む）にわたって研究を行った。

【0185】

検定の３０分前に皮下投与したナルメフェン（１ｍｇ／ｋｇ）は、媒体対照と比べて不動の持続期間を有意に低減した（−２８％、ｐ＜０．０５）が、不動までの潜伏期には有意な影響を与えなかった。０．１または１０ｍｇ／ｋｇでは効果はなかった。データはさらに、以下の表１１に示される。

【0186】

【表13】

【0187】

実施例５：ラットの強制水泳試験
抗うつ活性を検出する方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７，３７９−３９１，１９７８）によって記載される方法に従う。逃げ出すことができない状況下で水泳が強制されたラットは最終的に不動になる。抗うつ薬は、不動の持続期間を減少させる。

【0188】

ナルメフェンを唯一の活性化合物として試験した。１３ｃｍの水（２５℃）を含有するシリンダー（高さ＝４０ｃｍ、直径＝２０ｃｍ）に、実験の初日にラット（ウィスター）を個々に１５分間入れ（セッション１）、次に５分間の検定のために２４時間後に水中に戻した（セッション２）。５分間の検定中に不動の持続期間を測定した。１群につき６匹のラットを研究した。試験を盲検法で実施した。ナルメフェンを３つの用量（０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒体対照群と比較した。

【0189】

一元配置ＡＮＯＶＡを用いた後、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いて、治療群と媒体対照とを比較することにより試験物質のデータを分析した。基準物質のデータは、対応のないＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて分析した。所与の試験条件下で、０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇにおいて有意な効果は示されなかった。

【0190】

実施例６：ビー玉隠し
抗不安／鎮静活性を検出する方法は、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６，２２３−２２９，１９８６）によって記載される方法に従う。新規の対象（ビー玉）にさらされたマウスは、ビー玉をおがくずの敷物の中に隠す。抗不安薬は、鎮静薬の投与がなくても隠されたビー玉の数を減少させる。

【0191】

マウス（ＮＭＲＩ）を、床上に５ｃｍのおがくずを敷いた透明なプラスチックケージ（３３×２１×１８ｃｍ）に個々に入れ、２５個のビー玉をケージの中央に集めた。逆向きにしたプラスチックケージでケージを覆った。１０匹のマウスをケージに１５分間入れておくことにより、各試験ケージに（ビー玉と一緒に）事前にマウス臭を浸み込ませた。これらのマウスはその後、実験においてさらなる役割を果たさなかった。

【0192】

ナルメフェンを唯一の活性化合物としてビー玉隠しモデルで試験した。３０分間の試験の最後に、おがくずで覆われた（２／３以上）ビー玉の数を数えた。１群につき１２匹のマウスを研究した。試験を盲検法で実施した。ナルメフェンを３つの用量（０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒体対照群と比較した。同じ実験条件下で投与されるクロバザム（８ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を基準物質として使用した。従って、実験には、８つの群が含まれた。

【0193】

Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた後、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて、治療群と媒体対照とを比較することによりナルメフェンのデータを分析した。基準物質のデータは、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて分析した。群の数のために、２つの別々の副実験（各副実験は１群につき６匹のマウスを含む）にわたって研究を行った。

【0194】

データは、試験の３０分前に皮下投与されたナルメフェン（０．１ｍｇ／ｋｇ）が、媒体対照と比較して、おがくずで覆われたビー玉の数を有意に減少させる（−１３％、ｐ＜０．０１）ことを示した。０．０１または１ｍｇ／ｋｇでは有意な効果はなかった。データはさらに、以下の表１２に示される。

【0195】

【表14】

【0196】

実施例７：慢性軽度ストレスモデル
慢性効果の評価のためのモデルは慢性軽度ストレスモデルであり、これは、ＷｉｌｌｎｅｒらによりＣｈｒｏｎｉｃ ｍｉｌｄ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｈｅｄｏｎｉａ：ａ ｒｅａｌｉｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ １９９２、１６：５２５−５３４で記載されている。試験は、例えば、以下に概説されるように実施することができる。

【0197】

２〜３週間の間、実験室およびハウジングの状況に適応させた後、動物はまず１％のスクロース溶液を消費するように訓練される。訓練は、１４時間の食物および水の欠乏の後、ホームケージにおいてスクロース溶液が与えられる、数回の１時間ベースライン試験からなる。続いて、研究期間全体を通して同様の条件下で週１回スクロース消費がモニターされ得る。

【0198】

最終ベースライン試験におけるそのスクロース摂取に基づいて、動物は調和のとれた２つの群に分けられる。一方の群の動物は連続した８週間の間、ＣＭＳ手順にさらされる。各週のストレス管理体制は、食物または水の欠乏の２期間、４５度のケージの傾斜の２期間、断続的な照明（２時間ごとに点灯および消灯）の２期間、汚れたケージ（おがくずの寝床に２５０ｍｌの水）の２期間、ペアでの飼育の１期間、低強度のストロボ照明（１５０回のフラッシュ／分）の２期間、およびストレスなしの３期間からなる。全てのストレス要因は１０〜１４時間の持続時間であり、個々にそして連続的に昼間および夜間に適用される。対照のストレスを受けない動物は別の部屋で飼育され、ストレスを受ける動物とは接触しない。動物は、各スクロース試験の前の１４時間、食物および水を与えられないが、それ以外は食物および水を自由に摂取できる。

【0199】

最初の２週間のストレス後のそのスクロース摂取スコアに基づいて、ストレスを受けた動物および対照動物はさらに、調和のとれた部分群（１群につきｎ＝８）に分けられ、その後の５週間、基準処置として媒体（０．９％生理食塩水、１ｍｌ／ｋｇ）、化合物またはイミプラミンＨＣｌ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）のＩＰ投与を毎日受ける。全ての投与容積は１ｍｌ／ｋｇである。薬物はおよそ１０．００ＡＭに投与され、スクロース試験は、最後の薬物投与の２４時間後に実行される。５週間後に全ての処置が終了し、離脱の１週間後に１回の付加的なスクロース試験が実行される。２４時間後の血液および脳サンプルが全ての動物から採取され（以下を参照）、さらなる生化学的分析のために−７０℃で貯蔵される。ストレスは、治療および離脱の全期間を通して継続される。

【図1a】

【図1b】

【図2a】

【図2b】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図5a】

【図5b】

【図6a】

【図6b】

【図7a】

【図7b】

【図8a】

【図8b】

【図9a】

【図9b】