特許第6417410号(P6417410)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6417410
(24)【登録日】2018年10月12日
(45)【発行日】2018年11月7日
(54)【発明の名称】抗菌性チアゾールカルボン酸
(51)【国際特許分類】
   C07D 277/56 20060101AFI20181029BHJP
   A61K 31/426 20060101ALI20181029BHJP
   C07D 417/12 20060101ALI20181029BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/538 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/496 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/4709 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/551 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/427 20060101ALI20181029BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20181029BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20181029BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20181029BHJP
   C12Q 1/37 20060101ALI20181029BHJP
【FI】
   C07D277/56
   A61K31/426
   C07D417/12CSP
   C07D417/14
   A61K31/4439
   A61K31/538
   A61K31/454
   A61K31/496
   A61K31/4709
   A61K31/551
   A61K31/506
   A61K31/427
   A61P31/04
   A61K45/00
   A61K31/5377
   A61P43/00 121
   C12Q1/37
【請求項の数】51
【全頁数】161
(21)【出願番号】特願2016-518495(P2016-518495)
(86)(22)【出願日】2014年6月12日
(65)【公表番号】特表2016-520658(P2016-520658A)
(43)【公表日】2016年7月14日
(86)【国際出願番号】EP2014062281
(87)【国際公開番号】WO2014198849
(87)【国際公開日】20141218
【審査請求日】2017年6月2日
(31)【優先権主張番号】1310542.4
(32)【優先日】2013年6月13日
(33)【優先権主張国】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】515344978
【氏名又は名称】アンタビオ エスアーエス
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100162617
【弁理士】
【氏名又は名称】大賀 沙央里
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ルモニエ,マルク
(72)【発明者】
【氏名】デイビス,デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】パリン,トーマス デイビッド
【審査官】 谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】 特表2003−521476(JP,A)
【文献】 特開昭57−098258(JP,A)
【文献】 米国特許出願公開第2003/0199503(US,A1)
【文献】 ADAMS, A. et al.,367. THIAZOLES DERIVED FROM CHRYSEAN AND ISOCHRYSEAN,JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY (RESUMED),THE ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY,1956年 4月,p.1870-1877
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 277/56
A61K 31/426
A61K 31/427
A61K 31/4439
A61K 31/454
A61K 31/4709
A61K 31/496
A61K 31/506
A61K 31/5377
A61K 31/538
A61K 31/551
A61K 45/00
C07D 417/12
C07D 417/14
CAplus/REGISTRY(STN)
CASREACT(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
般式(I)の化合物またはその塩:
【化1】

[式中、
は、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213であり、
(ここで、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5員〜6員ヘテロアリール;またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルもしくは3〜6員ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
13は、水素、または上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキルである);
Yは、単結合、いずれも基R17で置換されていてよい−C1〜4アルキレン−、もしくは−C2〜4アルケニレン−;または
−C1〜4アルキレン−O−;−C1〜4アルキレン−N(R)−;−N(R)−;−C1〜4アルキレン−C(O)N(R)−;−C1〜4アルキレン−N(R)C(O)−、もしくは−N(R)C1〜4アルキレン−であり;
(ここで、R17は、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)ORであり;
各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、水素、またはいずれも1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいC1〜6アルキルもしくは−C(O)C1〜6アルキルであり;
1〜4アルキレン鎖は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよく;
各RおよびRは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルである);
Aは、6員〜10員アリール、5員〜10員ヘテロアリール、または3員〜10員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し;
nは、0〜4であり;
各Rは、独立に、R;または
いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、SO(C1〜4アルキル)、もしくはSO(C1〜4アルキル);または
C(O)OR;C(O)R;OR、NR;NRC(O)R、NRC(O)NR、もしくはSONR2122から選択されるか;あるいは
Aが、飽和または部分的に飽和している場合、Rは、オキソであってもよく;
{ここで、各Rは、独立に、ハロ、ニトロ、CN、OH;または
−C(O)OR14、−C(O)NR1415、もしくは−NR1415;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいナフチル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい5員〜10員ヘテロアリール;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜8員カルボシクリル;または
オキソおよびRから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルであり;
14およびR15のそれぞれは、独立に、H、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH;またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキル;またはNRであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HもしくはC1〜4アルキルである);
21およびR22のそれぞれは、水素もしくはC1〜4アルキルであるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5または6員複素環式環を形成していてもよく(ここで、前記5または6員複素環式環は、N、O、およびSから選択されるもう1個のヘテロ原子を含有してもよく、C1〜4アルキルまたはハロで置換されていてもよい);
は、水素、もしくはハロ、CN、OH、NRで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または
ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルである);
は、水素、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリル;または
フェニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリルであり
(ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである);
は、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、フェニル、ピリジル、COOH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである};
11は、水素、ハロによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり;
ただし前記化合物は、5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸ではない]。
【請求項2】
が、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213である
(ここで、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルであり、
、R、およびR13は、請求項1において定義した通りである)、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、水素、1個以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはフェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
独立に、または組み合わせで、
が、水素であり;
11が、水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Yが、単結合、−C1〜4アルキレン、−C1〜4アルキレン−O−、−C1〜4アルキレン−NR−、−NR−、または−NR(C1〜4アルキレン)−である(ここで、Rは、水素またはメチルであり、アルキレン鎖は、請求項1において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよい)、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
が、ハロである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Yが、単結合、−CH−、−(CH−、−(CH−、−CH(CH)−、−CH(CHCH)−、−NH−、−N(CH)−−NHCH−、または−N(CH)CH−である、請求項5または6に記載の化合物。
【請求項8】
Aが、いずれも請求項1において定義した通りに置換されていてもよい、6員〜10員アリール、3〜8員シクロアルキル、5員〜10員ヘテロアリール、または3〜8員ヘテロシクリルを表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Aが、いずれも非置換であるか、もしくは請求項1において定義した通りの1〜4個のR基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル;または
非置換であるか、もしくは請求項1において定義した通りの1〜4個のR基(例えば、1または2個のオキソ基)で置換されていてもよい5もしくは6員炭素環式もしくは複素環式環;または
非置換であるか、もしくは請求項1において定義した通りの1〜4個のR基(例えば、ハロから選択される1〜4個の置換基、もしくはその環が部分飽和されている場合には、オキソ)で置換されていてもよい9〜10員二環式芳香環
から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
Aが、いずれも請求項1において定義されている通りに置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニルを表す、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
nが、0〜3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
各Rが、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、OH、もしくはAが飽和もしくは部分飽和している場合には、オキソ;
いずれも請求項1において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル);または
OR(ここで、Rは、請求項1において定義した通りである);または
NR(ここで、RおよびRは、請求項1において定義した通りである);または
NRC(O)R(ここで、RおよびRは、請求項1において定義した通りである);または
NRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、請求項1において定義した通りである);または
C(O)RもしくはC(O)OR(ここで、Rは、請求項1において定義した通りである);または
SO(C1〜4アルキル);または
SONR2122(ここで、R21およびR22のそれぞれは、水素であるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している);または
いずれも請求項1において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、5員〜10員ヘテロアリール、もしくは3〜8員ヘテロシクリルから選択される環式基
から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)であり、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるR基によって置換されているか;あるいは
が、ORであるか(ここで、Rは、5員複素環基、例えば、ピロリジンである);あるいは
が、NRであるか(ここで、Rは、水素およびC1〜4アルキルであり、Rは、水素、またはオキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピロリルおよびピペリジニルなどの5もしくは6員複素環基である);あるいは
が、NRC(O)Rであるか{ここで、Rは、水素またはメチルであり、Rは、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか(ここで、各Rは、独立に、OH、NH、フェニル、またはCO1〜4アルキルである);またはRは、フェニルである};あるいは
が、NRC(O)NRであるか(ここで、Rは、水素またはメチルであり;Rは、水素であり、Rは、C1〜4アルキル、例えば、メチルである);あるいは
が、C(O)RまたはC(O)ORであるか(ここで、Rは、フェニルおよび/またはNHで置換されているC1〜4アルキルである);あるいは
が、いずれも1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルから選択される環式基である(ここで、Rは、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはNHであり;ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、R基に加えて、またはその代わりに、1個以上のオキソ基によって置換されていてもよい)、
請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
Aが、フェニルまたはピリジルであり;
nが、0〜3であり;
が、ハロ、CF;ニトロ、メトキシ、フェニル、SO−C1〜4アルキル;または
フェニルもしくは−C(O)NR1415で置換されていてもよいC1〜2アルキルもしくはエテニル(ここで、R14およびR15は、それぞれ独立に、Hまたはメチルである);あるいは
1個以上のR基で置換されていてもよい4〜7員炭素環式もしくは複素環式環(ここで、Rは、上記で定義した通りである);NHR、NHR、NHC(O)R、もしくはNRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、上記で定義した通りである)である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
が、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル;あるいは
いずれもオキソ基で、またはNHもしくはC1〜2アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンジアゼパン、またはアジリジン;あるいは
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール;あるいは
いずれもOHまたはメトキシによって置換されていてもよいNHC(O)C1〜2アルキル;あるいは
NHC(O)NHCH、NH、NH(CH)、CHN(CH、SOCH;あるいはフェニルまたはC(O)N(CHで置換されているエテニルである、
請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Aが、1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
前記ハロ置換基の1個が、2位にあるか;または
前記ハロ置換基の1個が、3位にあるか;または
前記ハロ置換基の1個が、4位にある、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
前記フェニル基が、1個または2個のさらなる置換基Rで置換されている、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
前記フェニル基Aが、2位および5位に2個のハロ置換基を有するか;または
2位および3位に2個のハロ置換基を有するか;または
3位および5位に2個のハロ置換基を有するか;または
3位および4位に2個のハロ置換基を有するか;または
1個もしくは2個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される1個の追加の置換基を有する、
請求項16から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Aが、少なくとも1個のトリフルオロメチル基またはアミノ基で置換されているフェニルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、2位にあるか;または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、3位にあるか;または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、4位にある、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
Aが、フェニル基に縮合していてもよい3〜6員炭素環式または複素環式環である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
独立に、または組み合わせで、
nが、0〜2であり;
少なくとも1個のRが、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合、C(O)ORである(ここで、Rは、ベンジルである)、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
Aが、ピラゾリルまたはチオフェニルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
独立に、または任意の組み合わせで、
nが、1〜3であり;
が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
Aが、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニルであり、nが、0である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
5−ベンゼンスルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(フェニルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(3−メトキシフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−フェニルエチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(チオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(チオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−ベンズアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
(E)−5−((2−スチリルフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
(E)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−({5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[(2−クロロフェニル)メチル]スルファモイル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ヨードフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンジルスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニルエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−フェノキシエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(ピリジン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(シクロヘキシルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(ピペリジン−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(フェニルスルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−メトキシフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(シクロプロピルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−メトキシフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(2−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−メタンスルホニルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[メチル(フェニル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−シアノフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(ピリジン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−シアノフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(3−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(N−フェニルアセトアミド)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(オキサン−4−イルメチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−プロパンアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2,3−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−アセトアミドピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]フェニルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−アミノピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(キノリン−6−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,3−ジヒドロインドール−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[2−(ピリジン−3−イル)エチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
−(3−ピリジルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
5−(イソインドリン−5−イルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
R−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
S−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
−[4−[(2−アミノアセチル)アミノ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[(4−アセトアミド−3−フルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−メチルピリミジン−5−イル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[(6−メチル−3−ピリジル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;および
5−[(2−クロロ−3−ニトロ−フェニル)メチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項28】
請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、一般式(II):
【化2】

[式中、
、R11、Y、A、n、およびRは、請求項1において定義した通りであり;
は、メチル、メトキシ、フルオロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい1〜6アルキルまたはベンジルである]
のエステルを、
塩基または酸で加水分解するか;あるいは
がベンジルまたは置換ベンジルである場合、一般式(II)の化合物を水素化することを含む方法。
【請求項29】
活性剤として請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む、細菌感染症の治療のための薬剤
【請求項30】
活性剤として請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む、グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減のための薬剤
【請求項31】
抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸の使用。
【請求項32】
求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸と、抗生剤とを含む組合せ医薬
【請求項33】
前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項32に記載の組合せ医薬。
【請求項34】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項33に記載の組合せ医薬。
【請求項35】
請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む、細菌感染症を治療するための薬剤であって、前記治療は前記薬剤と抗生物質とを組み合わせて投与することを含む薬剤
【請求項36】
前記細菌感染症は、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症である請求項35に記載の薬剤。
【請求項37】
前記抗生物質が、β−ラクタム抗生物質である、請求項35または36に記載の薬剤
【請求項38】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項37に記載の薬剤
【請求項39】
前記細菌感染症が、メタロ−β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項35から38のいずれか一項に記載の薬剤
【請求項40】
前記グラム陰性菌が、腸内細菌(Enterobacteriaceae)およびシュードモナス科(Pseudomonadaceae)から選択される、請求項39に記載の薬剤
【請求項41】
前記グラム陰性菌が、肺炎かん菌(Klebsiella pneumonia)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)およびアシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)から選択される、請求項39に記載の薬剤。
【請求項42】
請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項43】
抗生剤をさらに含む、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項43に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、オキサセフェム、モノバクタム、およびペネムから選択される、請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項46】
請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項47】
細菌がMBL酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
i. MBL酵素を含有することが疑われる被験試料(人体そのものを除く)を、一般式(I)の化合物と接触させることと;
【化3】

[式中、R、R、R11、Y、A、およびnは、請求項1において定義した通りである]
ii. 前記被験試料(人体そのものを除く)においてMBL酵素活性を検出することと
を含む方法。
【請求項48】
前記MBL酵素活性は、前記被験試料(人体そのものを除く)に、βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液を添加し、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解を検出することによって検出される、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記検出溶液が、pH指示薬をさらに含み、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解において色を変化させる、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
前記被験試料(人体そのものを除く)が、MBL酵素を発現することが疑われる細菌を含む、請求項47から49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
i. 請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
ii. βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液;および
iii. 前記検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含む、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【0001】
本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ(MBL)酵素の阻害物質としての、新規の化合物およびその使用に関する。より詳細には、本発明は、チアゾール−4−カルボン酸誘導体に関する。
【0002】
臨床および非臨床現場の両方において、細菌は、従来の抗生物質に対する耐性を増大させつつあり、この耐性は、ヒトの健康について、深刻な臨床的および疫学的問題となりつつある。グラム陰性菌では、抗生物質に対する耐性は、多くの場合に、β−ラクタマーゼ、特に、メタロ−β−ラクタマーゼ(MBL)の生物による産生から生じる。
【0003】
MBLは、増大中の臨床的関連性の耐性決定因子である。実際に、それらの幅の広さ、強力なカルバペネマーゼ活性、および阻害物質に対する耐性によって、これらの酵素は、ほぼすべてのβ−ラクタム抗生物質に対する耐性を付与し得る。
【0004】
MBLは、低い潜在的病原性しか有さない種において、可動性DNA要素によって担持されているとして、1960年代半ばに初めて検出された。しかしながら、MBLをコードする遺伝子は、1990年代の間に、主なグラム陰性菌の間に広がり、このことが、VIM型およびNDM型メタロ−β−ラクタマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌(Enterobacteriaceae)の国際的な広まりから生じている健康上の危機につながっている。
【0005】
これらの腸内細菌(Enterobacteriaceae)の機能的特徴には、強力なカルバペネマーゼ活性および臨床用β−ラクタマーゼ阻害物質(クラブラン酸塩およびスルホン)に対する耐性が含まれる。β−ラクタムに対する活性は、異なるメタロ−β−ラクタマーゼの間で異なり、基質特異性は、狭い範囲(例えば、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)のCphAメタロ−β−ラクタマーゼ)から広い範囲(例えば、モノバクタムとは別のβ−ラクタムのほぼすべてのクラスを劣化させ得るVIM型メタロ−β−ラクタマーゼ)まで変動し得る。
【0006】
MBLには、3つの主な構造的サブクラスがあり、これらは、重要な内部多様性を分担している。異なるサブクラスのメンバーは、それらの高度な配列多様性だけではなく、それらの活性部位の構造においても異なる。サブクラスB1およびB3の酵素では、活性部位は、2個の亜鉛イオンを含有し;サブクラスB2のメンバーでは、活性部位は、1個のみの亜鉛イオンを含有する。
【0007】
獲得メタロ−β−ラクタマーゼは、腸内細菌(Enterobacteriaceae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、および他のグラム陰性菌株において検出されている。獲得MBLでは、その酵素のほぼすべてがサブクラスB1に属し、このことは、サブクラスB2およびB3のメンバーよりも、捕捉されて、可動性遺伝要素で広がるこのサブクラスのメンバーの全般に高い性向を示している。
【0008】
例として、サブクラスB1は、IMP型、VIM型、およびNDM型酵素を含む。
【0009】
IMP−1を含むIMP型酵素は、1980年代後期に日本において初めて検出され、それ以降、腸内細菌(Enterobacteriaceae)およびグラム陰性菌において全世界で報告されている。IMP型酵素は、セファロスポリンおよびカルバペネムについて高い親和性を有する幅広い基質特異性を有するが、テモシリンに対しては、ほとんど活性を有さない。
【0010】
VIM−2を含むVIM型酵素は、1990年代後期に欧州において初めて発見され、それ以降、全世界で報告されている。VIM型酵素は、緑膿菌(P. aeruginosa)および他のグラム陰性菌において初めは検出されたが、それ以降、腸内細菌(Enterobacteriaceae)において出現しており、一部の現場において大きな問題となっている。VIM−1およびVIM−2を除いて、規定の地理的分布をそれぞれ有する20種超のVIMアロタイプが知られており、これらは、IMP型酵素よりも広い分布を担当している。VIM型メタロ−β−ラクタマーゼは、IMP型よりもさらに広い基質特異性を示し、6−α−メトキシ−ペニシリンを加水分解することができる。さらに、VIM型酵素は、カルバペネムについて高い親和性を有することにおいて、メタロ−β−ラクタマーゼでは独得である。
【0011】
ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ1(NDM−1)は、ニューデリーで入院していた肺炎かん菌(Klebsiella pneumoniae)に起因する感染を有する患者において初めて同定された新規のメタロ−β−ラクタマーゼである。続いて、この新たなβ−ラクタマーゼを含有する腸内細菌(Enterobacteriaceae)科の生物は、インド、パキスタン、およびバングラデシュ全域に広く分布していることが見出され、今では、英国および多くの他の国々において発生している。ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ1(NDM−1)は、抗生物質耐性細菌感染症を治療するための主柱であるペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネム抗生物質を含む広範なβ−ラクタム抗生物質を加水分解し得る158アミノ酸長のポリペプチド(受託番号AB571289)である。したがって、MBL細菌を検出および/または阻害するための新たな化合物を同定することが、緊急に必要とされている。
【0012】
本発明は、一般式(I)の化合物が、NDM−1を含むMBLを阻害することができ、したがって、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するために有用であるという本発明者らによる意外な発見に基づく。
【0013】
本発明の第1の態様では、そのすべての多形体を含む一般式(I)の化合物またはその塩を提供する:
【0014】
【化1】

[式中、
は、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213であり、
(ここで、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5員〜6員ヘテロアリール;またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルもしくは3〜6員ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
13は、水素、または上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキルである);
Yは、単結合、いずれも基R17で置換されていてよい−C1〜4アルキレン−、もしくは−C2〜4アルケニレン−;または
−C1〜4アルキレン−O−;−C1〜4アルキレン−N(R)−;−N(R)−;−C1〜4アルキレン−C(O)N(R)−;−C1〜4アルキレン−N(R)C(O)−、もしくは−N(R)C1〜4アルキレン−であり;
(ここで、R17は、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)ORであり;
各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、水素、またはいずれも1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいC1〜6アルキルもしくは−C(O)C1〜6アルキルであり;
1〜4アルキレン鎖は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよく;
各RおよびRは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルである);
Aは、6員〜10員アリール、5員〜10員ヘテロアリール、または3員〜10員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し;
nは、0〜4であり;
各Rは、独立に、R;または
いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、SO(C1〜4アルキル)、もしくはSO(C1〜4アルキル);または
C(O)OR;C(O)R;OR、NR;NRC(O)R、NRC(O)NR、もしくはSONR2122から選択されるか;あるいは
Aが、飽和または部分的に飽和している場合、Rは、オキソであってもよく;
{ここで、各Rは、独立に、ハロ、ニトロ、CN、OH;または
−C(O)OR14、−C(O)NR1415、もしくは−NR1415;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいナフチル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい5員〜10員ヘテロアリール;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜8員カルボシクリル;または
オキソおよびRから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルであり;
14およびR15のそれぞれは、独立に、H、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH;またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキル;またはNRであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HもしくはC1〜4アルキルである);
21およびR22のそれぞれは、水素またはC1〜4アルキルであるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5または6員複素環式環を形成していてもよく(ここで、前記5または6員複素環式環は、N、O、およびSから選択されるもう1個のヘテロ原子を含有してもよく、C1〜4アルキルまたはハロで置換されていてもよい);
は、水素、もしくはハロ、CN、OH、NRで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または
ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルである);
は、水素、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリル;または
フェニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリルであり
(ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく:
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである);
は、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、フェニル、ピリジル、COOH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである};
11は、水素、ハロによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり;
ただし上記化合物は、5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸ではない]。
【0015】
上記で説明した通り、本発明者らは、意外にも、一般式(I)の化合物は、NDM−1を含むMBLを阻害することができ、したがって、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するために有用であることを見出した。様々な化合物が、メタロβ−ラクタマーゼ酵素の阻害物質として使用されてきた。例えばヘテロ芳香族チオール(Faridoon, H. et al, Bioorg Med Chem Letts, (2012), 22, 380);脂肪族チオール(WO00/76962、Molland, C. et al, J Biol Chem, (2001), 276, 45015およびPayne, D.J. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1997), 41, 135);ヒドラゾン(Siemann, S. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2002), 46, 2450);マレイン酸誘導体(Ishii, Y. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2010), 54, 3625);コハク酸誘導体(Toney, J.H. et al, J. Biol. Chem. (2001), 276, 319);天然産物(Payne, D.J. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2002), 46, 1880)である。しかしながら、これらの文献に記載された化合物は、本発明の化合物とは構造において非常に異なる。
【0016】
本発明では、一般式(I)の化合物に対する言及は、すべての多形を含む非晶質および結晶形、さらには、同位体変異体、例えば、1個以上の水素原子がジュウテリウムによって置き換えられているか、1個以上の炭素原子が14Cによって置き換えられているか、または1個以上の窒素原子が15Nによって置き換えられている式(I)の化合物を含む。
【0017】
本明細書では、「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、およびn−ヘキシルが含まれる。
【0018】
「C1〜4アルキル」という用語は、上記と同様の意味を有するが、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。
【0019】
「ハロアルキル」という用語は、1個以上のハロゲン原子で、最高でペルハロ置換まで置換されているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリクロロエチルが含まれる。
【0020】
「C1〜4アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素架橋基を指す。例には、−CH−、−CHCH−、−CHCHCHCH、−CH(CH)−、および−CH(CHCH)−が含まれる。
【0021】
「C2〜4アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有し、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エテニル、プロペン−1−イル、およびプロペン−2−イルが含まれる。
【0022】
「C2〜4アルケニレン」は、2〜4個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素架橋基を指す。例には、−CH=CH−および−CH(CHCH=CH)−が含まれる。
【0023】
本明細書では、「3〜10員カルボシクリル」は、3〜10個の環原子を有し、完全に、または部分的に飽和されていてよく、縮合または架橋されていてよい非芳香族環式基を指す。例には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基、さらには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基が含まれる。さらなる例には、ノルボルナンなどの縮合または架橋環系が含まれる。
【0024】
「3〜10員ヘテロシクリル」という用語は、3〜10員カルボシクリルについて上記で定義した通りであるが、1個以上の環原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環式基を指す。例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、およびオキサゾリンが含まれる。さらなる例には、オクタヒドロキノリンまたはノルトロパンなどの縮合または架橋環系が含まれる。
【0025】
本明細書の文脈における「6員〜10員アリール」という用語は、6〜10個の環炭素原子を有し、1個の環または2個の縮合環を含有する芳香族特徴を有する環系を指す。アリール基が1個よりも多い環を含有する場合、すべての環が、特徴において完全に芳香族である必要はない。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、およびインデンである。
【0026】
本明細書の文脈における「5員〜10員ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも1個がN、O、およびSから選択されるヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、1個の環または2個の縮合環を含有する芳香族特徴を有する環系を指す。ヘテロアリール基が、1個よりも多い環を含有する場合、すべての環が、特徴において完全に芳香族である必要はない。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾールが含まれる。二環式完全芳香族ヘテロアリール基の例には、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、およびベンゾチアゾールが含まれる。1個の環が、特徴において完全芳香族ではない二環式ヘテロアリール基の例には、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン、クロメン、クロマン、ベンゾイミダゾリン、ベンゾモルホリン、イソインドリン、およびインドリンが含まれる。
【0027】
他の用語は、同様に解釈されるべきであり、例えば、「5〜6員ヘテロアリール」という用語は、5または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール基を指す。
【0028】
本明細書では、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【0029】
「オキソ」という用語は、完全または部分不飽和炭素環式または複素環式環の環炭素原子に二重結合を介して結合している酸素原子を指す。オキソは、「=O」または「(O)」としても本明細書において表される。
【0030】
一般式(I)の化合物の塩は、薬学的または獣医学的に許容される塩であってよい。そのような塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、および他の金属の塩などの塩基性付加塩、さらには、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、およびPaulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672において要約されていて、かつ/または当業者に知られている通りの他の周知の塩基性付加塩が含まれる。
【0031】
適切な場合には、薬学的または獣医学的に許容される塩には、有機酸、特に、これだけに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩(cyclopentanate)、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanate)、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩(proprionate)、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩(pivolate)、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩、およびコハク酸塩を含むカルボン酸の塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩;ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、半硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、およびスルホン酸などの無機酸も含まれ得る。
【0032】
塩は、適切には、薬学的または獣医学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的または獣医学的に許容されない塩も、中間体として、なお価値があることがある。
【0033】
ある種の実施形態では、Rがメチルである化合物は、一般式(I)の範囲から除外される。
【0034】
ある種の実施形態では、RがC1〜6アルキルである化合物は、一般式(I)の範囲から除外される。
【0035】
ある種の実施形態では、次の化合物は、一般式(I)の範囲から除外される:
5−{[(4−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;および
2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸。
【0036】
ある種の実施形態では、Rがフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールである化合物は、一般式(I)の範囲から除外される。
【0037】
ある種の一般式(I)の化合物では:
Yは、単結合、−C1〜4アルキレン、−C1〜4アルキレン−O−、−C1〜4アルキレン−N(R)−、−N(R)−、−C1〜4アルキレン−C(O)N(R)−、−C1〜4アルキレン−N(R)C(O)−、または−N(R)C1〜4アルキレン−であり;
は、水素、または1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
1〜4アルキレン鎖は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよく;
各Rは、独立に、R;または
いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、SO(C1〜4アルキル)、もしくはSO(C1〜4アルキル);または
C(O)OR;C(O)R;NR、もしくはNRC(O)Rから選択され;
がC(O)ORである場合、Rは、水素、またはハロ、CN、OH、もしくはOC1〜4アルキル(ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい)で置換されていてもよいC1〜6アルキルであってよく;
がC(O)Rである場合、Rは、フェニル、または5〜6員ヘテロアリール、またはフェニルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであってよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
がNRまたはNRC(O)Rである場合;Rは、水素、またはハロ、CN、OH、もしくはOC1〜4アルキル(ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい)で置換されていてもよいC1〜6アルキルであってよく;Rは、ハロ、CN、OH、またはOC1〜4アルキル(ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであってよいか;またはRは、いずれもハロ、CN、OH、またはOC1〜4アルキル(ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであってよく;
が1個以上の置換基Rで置換されていてもよい環式基の場合、各Rは、独立に、ハロ、CN、OH;またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであってよい。
【0038】
一部の適切な一般式(I)の化合物では、Rは、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213であり;
12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルであり、
、R、およびR13は、上記で定義した通りである。
【0039】
より適切には、Rは、水素またはR12であり、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルであり、
およびRは、上記で定義した通りである。
【0040】
特に適切な化合物では、Rは、水素、1個以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはフェニルである。
【0041】
さらなる実施形態では、一般式(I)の化合物において、独立に、または組み合わせで:
は、水素であり;
11は、水素である。
【0042】
一部の適切な一般式(I)の化合物では、リンカー基Yは、単結合、−C1〜4アルキレン、−C1〜4アルキレン−O−、−C1〜4アルキレン−NR−、−NR−、または−NR(C1〜4アルキレン)−であり;Rは、水素またはメチルであるが、特に水素であり、アルキレン鎖は、上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよい。
【0043】
適切に、Rは、ハロである。
【0044】
より通常には、Yは、単結合、1個以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキレン、−NR−、または−N(R)C1〜4アルキレン−であり、Rは、Hまたはメチルであり、アルキレンは、1個以上のハロ置換基で置換されていてもよい。
【0045】
特に適切な化合物では、Yは、単結合、−CH−、−(CH−、−(CH−、−CH(CH)−、−CH(CHCH)−、−NH−、−N(CH)−−NHCH−、または−N(CH)CH−である。
【0046】
一部の適切な一般式(I)の化合物では、Aは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてよい6員〜10員アリール、3〜8員シクロアルキル、5員〜10員ヘテロアリール、または3〜8員ヘテロシクリルを表す。
【0047】
より適切には、Aは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてよいフェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾモルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、アゼチジニルを表す。
【0048】
例えば、Aは、
いずれも非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの1〜4個のR基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル;または
非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの1〜4個のR基で、例えば1個もしくは2個のオキソ基によって置換されていてもよい5〜6員炭素環式もしくは複素環式環;または
非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの1〜4個のR基で、例えば、ハロから選択される1〜4個の置換基で、その環が部分飽和の場合には、オキソで置換されていてもよい9〜10員二環式芳香環
から選択され得る。
【0049】
特に適切な化合物では、Aは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジン−4−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、ベンゾイミダゾール−6−イル、テトラヒドロキノリン−6−イル、テトラヒドロイソキノリン−6−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、ベンゾモルホリン−6−イル、イソインドリン−1−イル、ピペリジン−4−イル、アゼチジン−3−イルを表す。
【0050】
よりいっそうより適切な一般式(I)の化合物では、Aは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニル;特に、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、またはベンゾチオフェン−3−イルを表す。
【0051】
適切には、nは、0〜3であり、場合によっては、nは、1〜3である。
【0052】
適切な一般式(I)の化合物では、各Rは、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、OH、もしくはAが飽和もしくは部分飽和の場合には、オキソ;
いずれも上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル);または
OR(ここで、Rは、上記で定義した通りである);または
NR(ここで、RおよびRは、上記で定義した通りである);または
NRC(O)R(ここで、RおよびRは、上記で定義した通りである);または
NRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、上記で定義した通りである);または
C(O)RもしくはC(O)OR(ここで、Rは、上記で定義した通りである);または
SO(C1〜4アルキル);または
SONR2122(ここで、R21およびR22のそれぞれは、水素であるか、またはR21およびR22が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している);または
いずれも上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、5員〜10員ヘテロアリール、もしくは3〜8員ヘテロシクリルから選択される環式基から選択される。
【0053】
が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)である場合、これは、適切に、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるR基によって置換されている。
【0054】
が、ORである場合、適切なR基には、5員複素環基、例えば、ピロリジンが含まれる。
【0055】
がNRである場合、適切なR基には、水素およびC1〜4アルキルが含まれ、適切なR基には、水素、ならびにオキサゾリル、イソオキサゾリル、およびピロリル、およびピペリジニルなどの5または6員複素環基が含まれる。
【0056】
が、NRC(O)Rである場合、Rは、適切に、水素またはメチル、特に、水素であり、Rは、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜4アルキルであり、各Rは、独立に、OH、NH、フェニル、またはOC1〜4アルキルであるか;またはRは、フェニルである。
【0057】
がNRC(O)NRである場合、Rは、適切に、水素またはメチル、特に、水素であり、Rは、適切に、水素であり、Rは、適切に、C1〜4アルキル、例えば、メチルである。
【0058】
が、C(O)RまたはC(O)ORである場合、Rは、フェニルおよび/またはNHで置換されているC1〜4アルキルであってよい。
【0059】
が環式基である場合、これは、いずれも1個以上の置換基R(ここで、Rは、上記で定義した通りであるが、特に、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはNHである)によって置換されていてもよい、例えば、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルであってよく;ここで、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、R基に加えて、またはそれに代わって、1個以上のオキソ基によって置換されていてもよい。
【0060】
一部の適切な一般式(I)の化合物では:
Aは、フェニルまたはピリジルであり;
nは、0〜3であり;
は、ハロ、CF;ニトロ、メトキシ、フェニル、SO−C1〜4アルキル;または
フェニルもしくは−C(O)NR1415で置換されていてもよいC1〜2アルキルもしくはエテニル(ここで、R14およびR15は、それぞれ独立に、Hもしくはメチルである);または
1個以上のR基で置換されていてもよい4〜7員炭素環式もしくは複素環式環(ここで、Rは、上記で定義した通りである);NHR、NHR、NHC(O)R、もしくはNRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、上記で定義されている)である。
【0061】
これらの化合物では、より適切には、Rは、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル;または
いずれもオキソ基で、またはNHまたはC1〜2アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ジアゼパン、もしくはアジリジン;または
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール;または
いずれもOHもしくはメトキシによって置換されていてもよいNHC(O)C1〜2アルキル;または
NHC(O)NHCH、NH、NH(CH)、CHN(CH、SOCH;または
フェニルもしくはC(O)N(CHで置換されているエテニルである。
【0062】
Aがフェニルまたはピリジルである化合物の特に適切な基では、nは、1〜3であり、各Rは、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびメトキシから選択される。
【0063】
Aがフェニルである化合物は、多くの場合に、Aがピリジルである化合物よりも適している。
【0064】
一部の一般式(I)の化合物では、環式基Aは、フェニルである。
【0065】
そのような化合物において、一実施形態では、フェニル基は、1〜3個のハロ置換基Rで置換されている。適切には、ハロ置換基の1個は、2位にある。
【0066】
一実施形態では、フェニル基は、2位にハロ置換基を有する。
【0067】
代替の一実施形態では、フェニル基は、3位にハロ置換基を有する。
【0068】
代替の一実施形態では、フェニル基は、4位にハロ置換基を有する。
【0069】
これらの実施形態では任意に、フェニル基はまた、1個または2個の他の置換基Rを有してもよい。
【0070】
また別の実施形態では、フェニル基は、2位および5位に2個のハロ置換基を有する。
【0071】
また別の実施形態では、フェニル基は、2位および3位に2個のハロ置換基を有する。
【0072】
また別の実施形態では、フェニル基は、3位および5位に2個のハロ置換基を有する。
【0073】
また別の実施形態では、フェニル基は、3位および4位に2個のハロ置換基を有する。
【0074】
また別の実施形態では、フェニル基は、1個または2個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される追加の置換基を有する。適切には、ハロ置換基は、2位にある。
【0075】
代替の一実施形態では、環式基は、フェニルであり、少なくとも1個のトリフルオロメチル基で置換されている。
【0076】
一実施形態では、トリフルオロメチル基は、2位にある。
【0077】
代替の一実施形態では、トリフルオロメチル基は、3位にある。
【0078】
さらに代替の一実施形態では、トリフルオロメチル基は、4位にある。
【0079】
これらの実施形態では任意に、フェニル基はまた、1個または2個の他の置換基Rを有してもよい。
【0080】
また別の実施形態では、環式基は、フェニルであり、アミノ置換基を有する。
【0081】
一実施形態では、アミノ基は、2位にある。
【0082】
代替の一実施形態では、アミノ基は、3位にある。
【0083】
さらなる代替の一実施形態では、アミノ基は、4位にある。
【0084】
他の一般式(I)の化合物では、環式基Aは、フェニル基に縮合していてもよい3〜6員炭素環式または複素環式環である。
【0085】
典型的には、そのような化合物では、独立に、または任意の組み合わせで:
nは、0〜2であり;
少なくとも1個のRは、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合には、C(O)ORである(ここで、Rは、ベンジルである)。
【0086】
別法では、Aは、ピラゾリルまたはチオフェニル、特に、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、またはチオフェン−3−イルであってよい。
【0087】
そのような化合物では典型的に、独立に、または任意の組み合わせで:
nは、1〜3であり;
は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチル、特に、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである。
【0088】
別法では、Aは、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニル、特に、キノリン−6−イルまたはベンゾチオフェン−2−イルであってよい。そのような化合物では典型的に、nは0である。
【0089】
特に適切な本発明の化合物は、次の通りである(ここで、番号は、下記の表1および2における化合物番号を指す):
1. 5−ベンゼンスルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2. 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
3. 5−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
4. 5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5. 5−(フェニルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
6. 5−(3−メトキシフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
7. 5−(2−フェニルエチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
8. 5−(チオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
9. 5−(4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
10. 5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
11. 5−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
12. 5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
13. 5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
14. 5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
15. 5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
16. 5−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
17. 5−((2−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
18. 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
19. 5−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
20. 5−(5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
21. 5−(チオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
22. 5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
23. 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
24. 5−((2−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
25. 5−((2−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
26. 5−((2−ベンズアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
27. (E)−5−((2−スチリルフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
28. (E)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
29. 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
30. 5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
31. 5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
32. 5−((3−ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
33. 5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
34. 5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
35. 5−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
37. 5−({5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
38. 5−(1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
39. 5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
40. 5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
41. 5−(1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
42. 5−[(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
43. 5−({[(2−クロロフェニル)メチル]スルファモイル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
44. 5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
45. 5−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
46. 5−{[(2−ヨードフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
47. 5−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
48. 5−{[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
49. 5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
50. 5−ベンジルスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
51. 2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
52. 5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
53. 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
54. 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
55. 2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
56. 5−[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
57. 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
58. 5−ベンゼンスルホンアミド−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
59. 5−ベンゼンスルホンアミド−2−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
60. 5−[(1−フェニルエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
61. 5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
62. 5−[(2−フェノキシエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
63. 5−{[2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
64. 5−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
65. 5−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
66. 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
67. 5−(ピリジン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
68. 5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
69. 5−(シクロヘキシルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
70. 5−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
71. 5−[(1−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
72. 5−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
73. 5−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
74. 5−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
75. 5−[(ピペリジン−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
76. 5−[(フェニルスルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
77. 5−{[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
78. 5−[(4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
79. 5−[(2−メトキシフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
80. 5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
81. 5−[(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
82. 5−(シクロプロピルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
83. 5−{[(2−メトキシフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
84. 5−{[2−(2−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
85. 5−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
86. 5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
87. 5−[(2−メタンスルホニルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
88. 5−{[メチル(フェニル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
89. 5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
90. 5−[(4−シアノフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
91. 5−(ピリジン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
92. 5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
93. 5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
94. 5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
95. 5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
96. 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
97. 5−{[(2−シアノフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
98. 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
99. 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
100. 5−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
101. 5−[(3−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
102. 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
104. 5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
105. 5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
106. 5−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
107. 5−{[2−(N−フェニルアセトアミド)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
108. 5−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
109. 5−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
110. 5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
111. 5−[(オキサン−4−イルメチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
112. 5−[({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
113. 5−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
114. 5−({1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
115. 5−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
116. 5−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
117. 5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
118. 5−{[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
119. 5−[(4−プロパンアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
120. 5−{[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
121. 5−({4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
122. 5−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
123. 5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
124. 5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
125. 5−{[4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
126. 5−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
127. 5−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
128. 5−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
129. 5−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
130. 5−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
131. 5−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
132. 5−{[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
133. 5−{[(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
134. 5−({[2,3−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
135. 5−{[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
136. 5−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
137. 5−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
138. 5−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
139. 5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
140. 5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
141. 5−(6−アセトアミドピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
142. 5−{4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]フェニルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
143. 5−(6−アミノピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
144. 5−[(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
145. 5−{[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
146. 5−(キノリン−6−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
147. 5−[(2,3−ジヒドロインドール−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
148. 5−(4−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
149. 5−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
150. 5−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
151. 5−[2−(ピリジン−3−イル)エチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
152. 5−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
153. 5−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
154. 5−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
155. 5−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
156. 5−[(4−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
157. 5−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
158. 5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
159. 5−[6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
160. 5−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
161. 5−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
162. 5−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
163. 5−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
164. 5−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
165. 5−[6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
166. 5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
167. 5−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
168. 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(エナンチオマー1)
169. 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(エナンチオマー2)
170. 5−(3−ピリジルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
171. 5−(イソインドリン−5−イルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
172. S−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
173. R−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
174. 5−[[4−[(2−アミノアセチル)アミノ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
175. 5−[(4−アセトアミド−3−フルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
176. 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
177. 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
178. 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
179. 5−[[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(X12)
180. 5−[(2−メチルピリミジン−5−イル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
181. 5−[[2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
182. 5−[(6−メチル−3−ピリジル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
183. 5−[(2−クロロ−3−ニトロ−フェニル)メチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
またはその塩。
【0090】
上記の化合物において、別々の鏡像異性体が述べられている場合、本発明はまた、そのラセミ混合物も包含する。これは、特に、上記の化合物168および169、ならびに化合物172および173に特に当てはまる。
【0091】
適切には、塩は、薬学的または獣医学的に許容される塩である。
【0092】
一般式(I)の化合物は、スキーム1において提示する経路によって調製することができる。
【0093】
【化2】
【0094】
したがって、一般式(I)の化合物は、一般式(II):
【0095】
【化3】

[式中、R、R11、Y、A、n、およびRは、一般式(I)について定義した通りであり;
は、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはベンジル、特に、1個または2個のメトキシ基によって置換されているベンジルである]
のエステルを、
適切な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの群(I)金属水酸化物(この際、水酸化リチウムが特に適している)で加水分解すること;もしくは
トリフルオロ酢酸(TFA)などの強酸で加水分解することによって;または
がベンジルまたは置換ベンジルであれば、水素化することによって調製することができる。
【0096】
したがって、本発明のさらなる一態様は、上記で定義した通りの一般式(II)の化合物を提供する。一般式(I)の化合物の前駆体としてのそれらの使用に加えて、一般式(II)の化合物は、in vivoで一般式(I)の化合物に代謝されるので、プロドラッグとしても使用することができる。
【0097】
塩基加水分解は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合物などの極性溶媒中、10〜50℃、特に15〜25℃の温度、例えば、室温で行うことができる。
【0098】
酸加水分解を、典型的には、TFA水溶液、例えば、95%TFAを使用して実施する。反応は、10〜50℃、特に15〜25℃の温度、例えば、室温で行うことができる。
【0099】
したがって、本発明のさらなる態様では、一般式(II)の化合物を塩基または酸と反応させることを含む、一般式(I)の化合物の調製方法を提供する。
【0100】
11が水素である一般式(II)の化合物は、一般式(III)の化合物:
【0101】
【化4】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり、Rは、一般式(II)について定義した通りである]を;
一般式(IV)の化合物:
【0102】
【化5】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りであり;
は、脱離基、例えば、ハライド、特に、クロリドである]と反応させることによって、合成することができる。
【0103】
上記反応は、極性有機溶媒、典型的には、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、弱塩基、例えば、ピリジンの存在下で行うことができる。典型的には、上記反応を、約15〜30℃の温度、通常は、室温で行う。
【0104】
別法では、より穏やかでない条件を使用することが必要な場合に、より強い塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用することができる。テトラヒドロフランは、そのような場合において適切な溶媒である。
【0105】
場合によっては、一般式(III)および(IV)の化合物から一般式(II)の化合物を調製し、続いて、加水分解して、一般式(I)の化合物を得ることを、一般式(II)のエステルを精製することなく、ワンポットで実施することができる。
【0106】
11が水素以外である一般式(II)の化合物は、一般式(IV)の化合物と反応させる前に、一般式(III)の化合物を還元的アミノ化することによって調製することができる。例えば、一般式(III)の第1級アミンを、還元的アルキル化プロセスを使用してアルキル化することができる。例えば、上記アミンを、アルデヒド(ホルムアルデヒドまたはp−メトキシ−ベンズアルデヒドなど)およびホウ水素化物(溶媒(ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、エタノールなど)中、および必要な場合には、酸(酢酸など)の存在下でのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなど)で処理することができる。そのような反応の生成物を、一般式(IV)の部分を使用してスルホニル化すると、一般式(II)の化合物が得られるであろう。
【0107】
別法では、R11がHである一般式(II)の化合物は、適切な溶媒(THFなど)中、一般式R11−X(式中、Xは、適切な脱離基である)のアルキル化剤(ヨウ化メチルまたは臭化ベンジルなど)の存在下で、塩基(水素化ナトリウムまたはカリウムt−ブトキシドなど)で処理して、R11がハロまたはベンジル(ハロによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1〜4アルキルである一般式(II)の化合物を得ることができる(Smith, March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001を参照されたい)。
【0108】
多くの一般式(IV)の化合物は、容易に入手可能であるか、または公知の方法により合成することができる。他の一般式(IV)の化合物は、クロロスルホン酸との反応による一般式(XXI)の化合物:
【0109】
【化6】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りであり;
Yは、結合またはNHである]の反応によって合成することができる。
【0110】
式(XXI)の化合物およびクロロスルホン酸の混合物を、70〜110℃、適切には85〜95℃の温度に、長期間、適切には12〜24時間にわたって加熱することができる。
【0111】
一般式(XXI)の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または公知の方法によって合成することができる。
【0112】
一般式(III)の化合物の合成は、周知の文献手順に基づき、スキームI[式中、Rは、エチルとして示されている]に図示されている。
【0113】
したがって、一般式(III)の化合物は、一般式(V)の化合物:
【0114】
【化7】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり、Rは、一般式(II)について定義した通りである]から、
ローソン試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)との反応によって調製することができる。上記反応は、非極性有機溶媒、例えば、トルエン中、窒素などの不活性な雰囲気下、高温、例えば、50〜90℃、通常は、約60〜80℃で実施することができる。
【0115】
が水素以外である一般式(V)の化合物は、一般式(VI)の化合物
【0116】
【化8】

[式中、Rは、一般式(II)について定義した通りである]を、一般式(VIIa):または(VIIb)の化合物
【0117】
【化9】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり、Xは、脱離基、例えば、ハライド、特にクロリドである]と反応させることによって調製することができる。
【0118】
上記反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、約15〜30℃の温度、典型的には室温で実施することができる。
【0119】
がHである場合、式(VIIa)の化合物である塩化ホルミルおよび(VIIb)の化合物であるホルミル無水物の安定性が不十分であるので、この方法を使用することは不可能である。したがって、RがHであるときは、式(V)の化合物を、一般式(VI)の化合物をギ酸およびカルボン酸ハロゲン化物または無水物、例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸の混合物と反応させることによって調製することができる。
【0120】
一般式(VIIa)および(VIIb)の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者が熟知する方法によって調製することができる。
【0121】
一般式(VI)の化合物は、一般式(VIII)の化合物:
【0122】
【化10】

[式中、Rは、一般式(II)について定義した通りである]から、
水溶液中での塩基、続いて、ジチオン酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。適切な塩基には、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムが含まれ、この際、水酸化ナトリウムが特に適している。上記反応は、約15〜30℃の温度、典型的には、室温で実施することができる。
【0123】
一般式(VIII)の化合物は、一般式(IX)の化合物:
【0124】
【化11】

[式中、Rは、一般式(II)について定義した通りである]から、亜硝酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。典型的には、上記反応を、酸性溶液中、低温、例えば、−5〜5℃で行う。
【0125】
11が水素である一般式(II)の化合物を合成するための代替方法は、一般式(X)の化合物:
【0126】
【化12】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり、Rは、一般式(II)について定義した通りであり、Xは、脱離基、典型的には、ブロミドなどのハライドである]を、一般式(XI)の化合物:
【0127】
【化13】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りである]と反応させることによる方法である。
【0128】
典型的には、上記反応は、パラジウムまたは銅触媒、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pddba)またはヨウ化銅(CuI)の存在下で、高温、典型的には、70〜110℃、より通常は、75〜95℃で、不活性な雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン下で実施することができる。
【0129】
Pddbaを、触媒として使用する場合、上記反応を、パラジウムのためのリガンド、例えば、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)および塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で適切に実施する。
【0130】
上記で示した通りの化合物(XI)の代わりに、一般式(X)の化合物を、一般式(XVI)の化合物:
【0131】
【化14】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りである]と反応させることができる。
【0132】
使用する反応条件は、一般式(XI)の化合物との反応について上記した反応条件と同様である。
【0133】
多くの一般式(X)の化合物が、容易に入手可能である。しかしながら、一般式(X)の化合物は、一般式(XII)の化合物:
【0134】
【化15】

[式中、Rは、一般式(I)において定義した通りであり、Rは、一般式(II)において定義した通りである]から、塩基、続いて、1,2−ジブロモテトラクロロエタンとの反応によって合成することもできる。
【0135】
塩基は、適切には、−78℃の温度で、無水テトラヒドロフランなどの溶媒中で、ジイソプロピルアミンおよびn−ブチルリチウムからその場で形成することができるリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性強塩基である。
【0136】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである場合、その塩基と一般式(XII)の化合物との間の反応は、約−78℃の温度で実施することもでき、続いて、1,2−ジブロモテトラクロロエタンを加えることができ、反応混合物を、約10〜30℃、典型的には15〜25℃、または室温に加温することが可能である。
【0137】
場合によっては、一般式(XI)および(XVI)の化合物を、一般式(IV)の化合物から、アミノ分解反応によって調製することができる。アミノ分解反応は、周知であり、例えば、アンモニアとの塩化スルホニルの反応による第1級スルホンアミドの調製は、Li et al, Synlett, (2006), 725によって記載されている。この場合、反応を、テトラヒドロフラン中で実施した。溶媒としてジクロロメタンを使用する代替の手順は、Hu et al, J.A.C.S., (2008), 130, 13820によって記載されており、Yuriev et al (European Journal of Medicinal Chemistry 39, 385)は、反応を水中で実施した。
【0138】
しかしながら、別法では、一般式(XI)の化合物は、一般式(XIII)の化合物:
【0139】
【化16】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りであり、R10は、C1〜6アルキルである」から;化学量論的量のナトリウムメトキシドとアルコール溶媒中で、続いて、過剰のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸および酢酸ナトリウムと反応させることによって調製することができる。典型的には、ナトリウムメトキシドとの反応を、15〜30℃の温度、通常は室温で実施し、続いて、反応混合物を約−5〜5℃に、典型的には、約0℃に冷却し、その後、他の試薬を添加する。添加の後に、反応混合物を再び、15〜30℃の温度、通常は室温に加温することが可能であり得る。
【0140】
この方法は、Aがアリールまたはヘテロアリール基であり、Yが、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である一般式(XI)の化合物を合成するために特に適している。
【0141】
一般式(XIII)の化合物は、一般式(XIV)の化合物:
【0142】
【化17】

[式中、Y、n、R、およびAは、一般式(I)について定義した通りであり;
は、脱離基、例えば、Cl、Br、もしくはIなどのハロ基、またはスルホネート、例えば、フェニルスルホネート、トルエンスルホネート、もしくはメチルスルホネートである]から、
式(XV)の3−アルコキシ−3−オキソプロパン−1−スルフィン酸ナトリウム:
【0143】
【化18】

[式中、R10は、一般式(XIII)について定義した通りである]との反応によって調製することができる。
【0144】
上記反応を、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、15〜30℃の温度で、典型的には室温で実施することができる。
【0145】
式(XV)の3−アルコキシ−3−オキソプロパン−1−スルフィン酸ナトリウムの合成および一般式(XI)のスルホンアミドへのそれらの変換は、Baskin & Wang, Tet. Lett., 43, 8479-8483 (2002)によって記載されている。一般式(XIV)の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【0146】
一般式(XI)の化合物は、上記で定義した通りの一般式(IV)の化合物から、水酸化アンモニウム水溶液との反応によって調製することもできる。一般式(IV)の化合物を、アセトンなどの水混和性溶媒に溶かし、冷却しながら(例えば、約0℃に)、水酸化アンモニウム水溶液に添加することができる。次いで、反応を、約15〜30℃の温度、典型的には、室温で完了させることができる。
【0147】
この方法は、Yが結合であり、Aが、アリールまたはヘテロアリール基である一般式(XI)の化合物を合成するために特に適している。
【0148】
一般式(IV)の化合物はまた、スルファミドとの反応によって、一般式(XI)の化合物に変換することができる。上記反応を典型的には、ジオキシンなどの環式エーテル溶媒中で、高温、例えば、溶媒の還流温度で実施する。この方法は、Yが結合であり、Aが炭素環基または複素環基である一般式(XI)の化合物を合成するために特に適している。
【0149】
YがCHである一般式(XI)の化合物を合成するためのさらなる方法は、一般式(XXII)の化合物:
【0150】
【化19】

[式中、A、R、およびnは、一般式(I)について定義した通りであり、Qは、アミン保護基である]の反応によるものである。
【0151】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Qの適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジルおよび特に、4−メトキシベンジルが含まれる。
【0152】
一般式(XXII)の化合物は、一般式(XXIII)の化合物:
【0153】
【化20】

[式中、A、R、およびnは、一般式(I)について定義した通りである;R17は、C1〜4アルキルであり、Qは、フェニルまたは置換フェニルである]から、
一般式(XXIV)の化合物:
−NH (XXIV)
[式中、Qは、一般式(XXII)について上記で定義した通りである]との反応によって調製することができる。
【0154】
反応は、N−メチルピロリジノンなどの塩基性溶媒中、高温、例えば、約100〜150℃で行うことができる。
【0155】
一般式(XXIV)の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【0156】
一般式(XXIII)の化合物は、一般式(XXV)の化合物:
【0157】
【化21】

[式中、A、R、およびnは、一般式(I)について定義した通りであり;R17およびQは、一般式(XXIII)について定義した通りであり;R18は、C1〜6アルキルである]から、
塩基、例えば、水酸化ナトリウムとの反応によって調製することができる。上記反応は、メタノールなどの水混和性溶媒中、40〜60℃、典型的には50℃の温度で行うことができる。
【0158】
一般式(XXV)の化合物は、一般式(XXVI)の化合物:
【0159】
【化22】

[式中、QおよびR17は、一般式(XXIII)について定義した通りであり、R18は、一般式(XXV)について定義した通りである]から、
塩基性条件下での一般式(XXVII)の化合物:
−A(R (XXVII)
[式中、A、R、およびnは、一般式(I)について定義した通りであり、Xは、脱離基、特に臭素などのハロゲンである]との反応によって調製することができる。
【0160】
塩基性条件は、Pd(PPhなどのパラジウム触媒によって触媒され得、塩基性条件を、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムの使用によって提供することができ、その反応は、不活性な雰囲気、例えば、窒素下で、高温、典型的には約6〜80℃で行うことができる。
【0161】
一般式(XXVI)の化合物は、一般式(XXVIII)の化合物:
−NHR17 (XXVIII)
[式中、QおよびR17は、一般式(XXIII)について定義した通りである]を
一般式(XXIX)の化合物:
【0162】
【化23】

[式中、R18は、一般式(XXV)について定義した通りであり;Xは、脱離基、特に、塩素などのハロゲンである]と反応させることによって調製することができる。
【0163】
上記反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、15〜30℃の温度、典型的には、室温で行うことができる。
【0164】
一般式(XXVIII)および(XXIX)の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に熟知されている方法によって調製することができる。
【0165】
スキーム1において示した通り、R11が水素である一般式(II)の化合物は、一般式(XVII)の化合物:
【0166】
【化24】

[式中、R、Y、n、RよびAは、一般式(I)について定義した通りであり;Rは、一般式(II)について定義した通りであり、Qは、アミン保護基である]から、強酸を用いて調製することもできる。
【0167】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Qの適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジルおよび4−メトキシベンジルが含まれる。
【0168】
上記酸は、硫酸であってよく、反応を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で実施することができる。典型的には、反応混合物を、酸を添加している間は約0℃に冷却するが、次いで、15〜30℃、適切には室温に加温することが可能である。
【0169】
一般式(XVII)の化合物は、一般式(XVIII)の化合物:
【0170】
【化25】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり、Rは、一般式(II)について定義した通りであり、Qは、一般式(XVII)について定義した通りである]から、上記で定義した通りの一般式(IV)の化合物との反応によって調製することができる。
【0171】
一般式(XVIII)の化合物を、初めに、無水条件下、例えば、無水有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中で、アルカリ金属水素化物、典型的には水素化ナトリウムなどの強塩基で処理することができ、これに続いて、一般式(IV)の化合物を、その反応混合物に添加することができる。
【0172】
一般式(XVIII)の化合物は、一般式(IX)の化合物から、塩基性条件下での一般式(XIX)のイソチオシアネート化合物:
S=C=N−Q (XIX)
[式中、Qは、一般式(XVII)について定義した通りである]との反応によって調製することができる。
【0173】
上記反応は、約15〜30℃の温度、典型的には室温で、無水条件下、例えば、テトラヒドロフランなどの無水有機溶媒中で実施することができる。塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドであってよい。典型的には、一般式(IX)の化合物を、溶媒中で塩基と混合し、続いて、一般式(XIX)の化合物を添加し、その混合物を、反応が完了するまで撹拌する。
【0174】
一般式(IX)および(XIX)の化合物は周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【0175】
一般式(I)の化合物は、スキーム2において示す方法によって調製することもできる。
【0176】
【化26】
【0177】
一般式(I)の化合物は、一般式(XXX)の化合物:
【0178】
【化27】

[式中、R、Y、A、R、およびnは、一般式(I)について定義した通りであり;Rは、一般式(II)について定義した通りであり、Qは、アミン保護基である]を酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用して脱保護することによって調製することができる。
【0179】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Qの適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジル、特に、4−メトキシベンジルが含まれる。
【0180】
保護基を、酸性条件下で、例えば、TFA水溶液、例えば、95%TFA(水溶液)であってよいTFAを使用して除去する。脱保護反応は、約15〜30℃の温度、典型的には室温で実施することができる。
【0181】
スキーム2において示した通り、一般式(XXX)の化合物は、部分Y−A−(Rの改変によって、他の一般式(XXX)の化合物に変換することができる。例えば、環式基A−(Rを改変するか、代替の基A−(Rで置き換えることができる。いくつかのそのようなプロセスを、以下の実施例において例示する。
【0182】
一般式(XXX)の化合物は、一般式(XXXI)の化合物:
【0183】
【化28】

[式中、Rは、一般式(I)について定義した通りであり;Rは、一般式(II)について定義した通りであり;Qは、一般式(XXX)について定義した通りである]を上記で定義した通りの一般式(IV)の化合物;および塩基と反応させることによって調製することができる。
【0184】
上記反応を、典型的には、無水条件下で、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび15−クラウン−5などのクラウンエーテルの混合物などの環式エーテル溶媒中で行う。適切な塩基には、アルカリ金属水素化物、典型的には、水素化ナトリウムなどの強塩基が含まれ、上記反応は、15〜30℃、適切には室温で実施することができる。
【0185】
一般式(XXXI)の化合物は、上記で定義した通りの一般式(IX)の化合物から、塩基、典型的には、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下で一般式(XXXII)のイソシアネート化合物:
−N=C=S (XXXII)
[式中、Qは、一般式(XXX)について上記で定義した通りである]と反応させることによって調製することができる。
【0186】
上記反応は、無水条件下で、環式エーテルなどの有機溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で実施することができる。
【0187】
一般式(XXXII)の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【0188】
Yが−CHCH−である一般式(XXX)の化合物を合成するための代替方法は、一般式(XXXIII)の化合物:
【0189】
【化29】

[式中、Rは、一般式(I)において定義した通りであり;Rは、一般式(II)において定義した通りであり、Qは、一般式(XXX)において定義した通りである]を、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、上記で定義した通りの一般式(XXI)の化合物と反応させることによる方法である。
【0190】
適切には、上記反応を、n−プロパノールなどのアルコール溶媒中、高温、例えば、80〜100℃、適切には90℃で行う。
【0191】
一般式(XXXII)の化合物は、上記で定義した通りの一般式(XXXI)の化合物から、塩基と、続いて、2−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させることによって調製することができる。適切な塩基には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれ、上記反応は、約15〜30℃の温度、または室温で行うことができる。上記反応を、典型的には、無水条件下で、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび15−クラウン−5などのクラウンエーテルの混合物などの環式エーテル溶媒中で行う。
【0192】
既に論述した通り、一般式(I)の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ(MBL)酵素の阻害物質であり、したがって、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するために有用である。
【0193】
したがって、本発明のさらなる態様では、医薬品において、詳細には、グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を提供する。
【0194】
加えて、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸の使用を提供する。
【0195】
また、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を低減または除去するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を投与することを含む方法を提供する。
【0196】
その抗生物質耐性を、一般式(I)の化合物を使用して除去することができるグラム陰性菌は、サブクラスB1、B2、またはB3のメタロ−β−ラクタマーゼ、例えば、IMP型(IMP−1を含む)、VIM型(VIM−1およびVIM−2を含む)およびNDM型(NDM−1を含む)酵素であってよいメタロ−β−ラクタマーゼを産生する細菌である。
【0197】
そのような細菌の典型的な例には、腸内細菌(Enterobacteriaceae)(肺炎かん菌(Klebsiella pneumonia)および大腸菌(Escherichia coli)など)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)およびバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)など)、およびアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)が含まれる。
【0198】
本発明の別の態様では、抗生剤と組み合わせた一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む製品を提供する。
【0199】
本発明のさらなる態様では、細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための、抗生剤と組み合わせた一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む製品を提供する。
【0200】
上記製品を使用する際には、一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を、抗生物質と同時に投与することができるか、またはその2種の薬剤を、別々に、互いの直後か、または異なる時間に投与することができる。
【0201】
上記抗生剤は、β−ラクタム抗生物質、例えば、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される抗生物質であってよい。
【0202】
カルバペネム抗生物質の例には、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、およびビアペネムが含まれる。
【0203】
ペニシリンの例には、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、およびクロキサシリンが含まれる。
【0204】
セファロスポリンの例には、セファゾリン、セフトリアキソン、セフタジジム(Ceftazidine)、およびセフトビプロールが含まれる。
【0205】
ペネムの例には、ファロペネムが含まれる。
【0206】
本発明のさらなる態様では、細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための薬剤の調製における、抗生剤と組み合わせた一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸の使用を提供する。
【0207】
本発明はまた、細菌感染症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を投与することを含む方法を提供する。その細菌感染症は、典型的には、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症である。
【0208】
適切な抗生物質は、上記で提示した通りである。
【0209】
一般式(I)の化合物を、一般に、所望の経路による投与のために製剤化する。
【0210】
本発明のさらなる態様では、一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸および薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物または獣医学的組成物を提供する。
【0211】
一部の実施形態では、上記組成物は、抗生剤、特に、上記で論述した通りの抗生剤を含んでもよい。
【0212】
賦形剤および/または担体、または1種より多く存在する場合には、賦形剤および担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性を有するという意味において許容されなければならず、かつ受容者に毒性であってはならない。製剤には、経口、直腸、経鼻、局所(点眼剤、頬側、および舌下を含む)、膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適したものが含まれ、それらは、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【0213】
投与経路は、治療する状態に依存することとなるが、好ましい組成物は、経口、非経口、または局所投与、特に、経口または非経口投与、さらに特に、非経口投与、特に、静脈内投与のために製剤化されている。
【0214】
上記組成物は、上記で定義した活性薬剤を担体と混合することによって調製することができる。一般に、製剤を、活性薬剤を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要な場合には、生成物を成形することによって調製する。本発明は、一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を、薬学的または獣医学的に許容される担体またはビヒクルと合同また混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法に及ぶ。
【0215】
本発明における経口投与のための製剤は、所定の量の活性薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性液体もしくは非水性液体中の活性薬剤の溶液または懸濁液として;または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤;またはボーラス剤などとして提供することができる。
【0216】
経口投与のための組成物(例えば、錠剤およびカプセル剤)では、「許容される担体」という用語には、一般的な賦形剤などのビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ剤、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびデンプン;増量剤および担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸;ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、オイル、およびコロイドシリカなどの滑沢剤が含まれる。ペパーミント、冬緑油、サクランボフレーバーなどの香味剤も、使用することができる。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を添加することが望ましいこともある。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることもできる。
【0217】
錠剤は、任意に、1種以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングすることができるか、または割線を入れることができ、活性薬剤の低速または制御放出をもたらすように製剤化することができる。
【0218】
経口投与に適した他の製剤には、香味剤添加された基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性な基剤中に活性薬剤を含む香錠;ならびに適切な液体担体中に活性薬剤を含む洗口剤が含まれる。
【0219】
皮膚への局所塗布では、一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、または懸濁剤などに作製することができる。薬物のために使用することができるクリーム剤または軟膏製剤は、例えば、英国薬局方などの薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野で周知の従来の製剤である。
【0220】
非経口製剤は、一般に、滅菌されている。
【0221】
本発明のさらなる態様では、一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物または獣医学的組成物の調製方法を提供する。
【0222】
典型的には、化合物の用量は、血漿中薬物濃度を、MBL酵素を阻害するために有効な濃度に維持するように、約0.01〜100mg/kgとなる。治療上有効な一般式(I)の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸の正確な量、およびそのような化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血中レベルを治療効果を得るために必要な濃度と比較することによって、当業者が容易に決定することができる。
【0223】
一般式(I)の化合物は、MBL酵素の阻害物質であるので、これらは、MBL酵素を発現する、すなわち、βラクタム抗生物質に対して完全に、または部分的に耐性を有する細菌を検出するための方法においても使用することができる。
【0224】
したがって、本発明のさらなる態様では、細菌がMBL酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
i. MBL酵素を含有することが疑われる被験試料を、一般式(I)の化合物と接触させることと;
ii. 被験試料においてMBL酵素活性を検出することと
を含む方法を提供する。
【0225】
MBL酵素活性は、被験試料に、βラクタム環を含有する検出化合物、例えば、上記で論述した化合物のいずれも含むβラクタム抗生物質を含む検出溶液を添加することによって検出することができる。被験試料が、MBL酵素を発現する細菌を含むならば、この酵素は、検出化合物のβラクタム環を加水分解するはずである。
【0226】
加水分解は、分光光度的方法を含むいくつかの方法で検出することができる。加水分解反応を検出する簡単な方法の1つは、検出溶液中に、その環境の酸性度に従って色を変えるpH指示薬を含ませることである。βラクタム環の加水分解は、カルボン酸の生成につながるので、検出溶液のpHは、MBL酵素を産生する細菌と接触すると変化するはずであり、これを、pH指示薬を使用して可視化することができる。
【0227】
上記の通り、適切な検出化合物には、抗生物質、例えば、一般式(I)の化合物と組み合わせて使用するために適していると上述した化合物のいずれもが含まれる。
【0228】
被験試料は、MBL酵素を発現することが疑われる細菌、例えば、そのような細菌の懸濁液を含む液体試料を含み得る。
【0229】
細菌は、任意のMBL酵素、例えば、サブクラスB1、B2、またはB3の酵素を発現してよい。しかしながら、多くの場合に、発現される酵素は、サブクラスB1の酵素、例えば、IMP型、VIM型、またはNDM型酵素である。
【0230】
適切には、一般式(I)の化合物を、被験試料に、典型的には、10nMから10μMの間の濃度で添加する。
【0231】
典型的には、被験試料と同一である対照試料も提供するが、対照試料には、一般式(I)の化合物は添加しない。
【0232】
試料におけるMBL酵素の存在および量は、検出化合物を、被験試料および対照試料に添加し、被験試料および対照試料において見られる加水分解の程度における何らかの相違を検出することによって決定することができる。
【0233】
例えば、pH指示薬を、加水分解を検出する手段として使用する場合、MBL酵素の存在は、被験試料および対照試料の色の相違によって決定することができる。
【0234】
本発明のさらなる態様では、細菌がMBL酵素を発現するかどうかを決定する方法を実施するためのキットであって、
i. 上記で定義した通りの一般式(I)の化合物;
ii. βラクタム環を含有する検出化合物;および
iii. 検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含むキットを提供する。
【0235】
適切には、これらの薬剤を、適切な容器内で提供する。一般式(I)の化合物は、上記の化合物のいずれであってもよく;検出化合物および加水分解を検出するための手段は、適切には、細菌がMBL酵素を発現するかどうかを決定する方法のために上記した薬剤である。
【0236】
次いで、本発明を、次の実施例を参照してより詳細に記載する。
【0237】
合成化合物
【0238】
表1および2において、実施例において合成する化合物を提示する。
【0239】
【表1-1】
【0240】
【表1-2】
【0241】
【表1-3】
【0242】
【表1-4】
【0243】
【表1-5】
【0244】
【表1-6】
【0245】
【表1-7】
【0246】
【表1-8】
【0247】
【表1-9】
【0248】
【表1-10】
【0249】
【表1-11】
【0250】
【表1-12】
【0251】
【表1-13】
【0252】
【表1-14】
【0253】
【表2-1】
【0254】
【表2-2】
【0255】
分取HPLC条件:
分取HPLCを、60mL/分で水/アセトニトリル(+0.1%ギ酸)で溶離するXSELECT CSH Prep C18 OBD[(30×150mm)、5μm)]カラム、または18mL/分で水/アセトニトリル(+0.1%ギ酸)で溶離するXSELECT CSH Prep C6 Phenyl OBD[(19×250mm)、5μm]カラムのいずれかを使用して実施した。生成物の検出は、Agilent 6120シリーズSingle Quadrupole Mass SpectrometerまたはUVダイオードアレイ(190〜450nm)のいずれかを使用して実現した。
【0256】
分析LC−MS条件:
方法1
カラム:Acquity BEH C18(2.1×100mm)、1.7μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B 0.0/5、0.4/5、6.0/95、6.8/95、7.0/5
方法2
カラム:Phenomenex Luna C18(2)、(4.6×30mm)、3μm;流速2.0mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B 0.0/5、0.5/5、4.5/95、5.5/95、6.0/5
方法3
カラム:Phenomenex Luna C18(2)、(4.6×30mm)、3μm;流速2.0mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B 0.0/5、0.3/5、4.3/95、5.3/95、5.8/5、6.0/5
方法4
カラム:X−Bridge C18(4.6×100mm)、3.5μm;流速
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B 0/5、1/5、2/15、4.5/55、6/95、9.5/100、10.5/5、12/5
方法5
カラム:Acquity CSH−C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B 0/2、0.5/2、1.2/45、2.5/75、3.2/100、5.0/100、5.01/2
方法6
カラム:XBridge BEH C18(3.0×50mm)、2.5μm;流速0.7mL/分
移動相A:0.05%TFA(水溶液)、B:アセトニトリル中0.05%TFA
勾配:T/%B 0/10、0.6/10、2/90、5/90、5.01/10
方法7
カラム:XBridge BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.5mL/分
移動相A:0.05%TFA(水溶液)、B:アセトニトリル中0.05%TFA
勾配:T/%B 0/10、0.6/10、2/90、5/90、5.01/10
方法8
カラム:XBridge C18(4.6×100mm)、54μm;流速0.8mL/分
移動相A:0.1%TFA(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B 0/10、2/10、4/80、6/80、7/98、10.0/98、10.1/10
方法9
カラム:Kinetex C18(4.6×100mm)、5μm;流速0.8mL/分
移動相A:0.1%TFA(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B 0/2、2/2、5/80、7/98、12.0/98、12.1/2
方法10
カラム:XBridge C18(4.6×50mm)、2.5μm;流速1.3mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6.0/5
方法11
カラム:XBridge C18(4.6×50mm)、2.5μm;流速1.3mL/分
移動相A:5mM 炭酸水素アンモニウム(水溶液)、B:100%アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5
方法12
カラム:Phenomenex Luna PFP(2)100A(4.6×150mm)、5μm;流速1mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.075%ギ酸
勾配:T/%B 0/5、0.5/5、8/95、10/95、10.1/5、11/5
方法13
カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.6mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
方法14
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.5mL/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/2、1.5/2、2/15、3/55、4/95、6/95、6.5/2、7/2
方法15
カラム:Xbridge C18(4.6×50mm)、2.5μm;流速1.0mL/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、1.0/5、3.5/85、4.5/100、7.5/100、7.51/5
方法16
カラム:Xterra MS C18(4.6×50mm)、2.5μm;流速1.0mL/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、1.5/5、4.6/85、6.0/98、8.0/98、8.1/5。
方法17
カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.3mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T%/B:0/3、2.5/98、5/98、5.1/3
方法18:
カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)、1.8μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.025%TFA(水溶液)、B:アセトニトリル中0.025%TFA
勾配:T/%B:0/2、0.8/2、2.0/45、3.0/75、3.5/100、5.0/100、5.1/2
方法19
カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.6mL/分
移動相A:0.05%TFA(水溶液);B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/3、0.2/3、1/35、2/98、3.8/98、3.9/3、4/3
方法20
カラム:Kinetexy C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/2、0.5/2、1.5/45、2.5/75、3.2/100、4.0/100、5.0/100、5.1/2
方法21
カラム:Phenomenex kinetex C18(4.6×100mm)、5μm;流速0.8mL/分
移動相A:10mM 炭酸水素アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B 0/10、0.5/10、1.8/55、3.5/100、6.8/100、8.0/10
方法22
Column:X−Bridge C18(4.6×50mm)、3.5μm;流速
移動相A:10mM炭酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/10、0.5/10、1.8/85、4.2/100、6.5/100、6.51/10.
方法23
カラム:Xbridge C18(3.0×50mm)、3.5μm;流速1.0mL/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/10、3/50、5/90、9/90、9.1/10
方法24
カラム:X−bridge C18(4.6×75mm)、3.5μm;流速0.8ml/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、2.5/98、8.0/98、8.1/5
方法25
カラム:Acquity HSS T3 C18(2.1×50mm)、1.8μm;流速0.4mL/分
移動相A:3.75mM酢酸アンモニウムを含有する0.05%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸
勾配:T%/B:0/2、0.5/2、1.2/45、2.2/75、3.5/100、5/100、5.01/2.
方法26
カラム:BEHフェニル(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.3mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/3、3/98、7/98、5.1/3
方法27
カラム:X−Bridge C18(4.6×75mm)、3.5μm;流速0.8mL/分
移動相A:3.75mM酢酸アンモニウムを含有する0.05%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸
勾配:T/%B:0/5、1.5/5、3.5/98、8.0/98、8.1/5
方法28
カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/2、0.8/2、2.0/45、3.0/75、3.5/100 5.0/100、5.01/98。
方法29
カラム:X−Select CSH C18(4.6×50mm)、5μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/5、1/5、2/75、4.5/100、6/100、6.51/5。
方法30
カラム:X−Select C−18(4.6×50mm)、3.5μm;流速0.8mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、1/5、5/85、5.5/100、8.5/100、9.0/5
方法31
カラム:Acquity UPLC BEH(2.1×100mm)、1.7μm;流速0.4mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0/5、0.8/5、2/45、3/75、3.5/95、4/100、5.5/100、6.01/5
方法:32
カラム:BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.5mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T/%B:0.0/3、0.2/3、1/35、2/98、3.85/98、3.9/3、4/3
方法33
カラム:X−Bridge C18(4.6×50mm)、2.5μm;流速
移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/10、0.5/10、1.8/85、4.2/100、8/100、8.1/10
方法34
カラム:X−Bridge C18(4.6×50mm)、3.5μm;流速
移動相A:3.75mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸
勾配:T/%B:0/10、0.5/10、1.8/85、4.2/100、8.0/100、8.01/10
方法35
カラム:X−Bridge C18(4.6×50mm)、3.5μm;流速
移動相A:3.75mM酢酸アンモニウムを含有する0.05%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸
勾配:T/%B:0/5、1.5/5、5.0/85、5.5/100、7.0/100、7.01/5
方法36
カラム:XBridge C18(4.6×100mm)、3.5μm;流速1.0mL/分
移動相A:5mM酢酸アンモニウム(水溶液)、B:アセトニトリル
勾配:T/%B:0/5、1/5、2/15、4.5/55、6/100、9.5/100、10.5/5、12/5
方法37
カラム:Acquity BEH C18(2.1×100mm)、1.7μm;流速0.5mL/分
移動相A:3.75mM酢酸アンモニウムを含有する0.05%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸
勾配:T/%B:0/3、0.2/3、1/35、2/98、3.85/98、3.90/3、4/3
方法38
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)、1.7μm;流速0.6mL/分
移動相A:0.1%ギ酸(水溶液)、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配:T%/B:0/5、0.5/5、1.7/35、4.0/95、5.2/95、5.21/5
【0257】
H NMRスペクトル
H NMRスペクトルを、参照標準としてクロロホルム(7.25ppm)を使用して、重水素化CDClまたはDMSO−d溶液(ppmで報告)中、300または400MHzで得た。ピーク多重度を報告する場合には、次の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(三重線の二重線)、obs(不明瞭)。結合定数は、示されている場合、ヘルツ(Hz)で報告されている。
【0258】
略語
次の略語を使用した:
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
IMS:工業用メチル化アルコール
NMP:N−メチルピロリジノン
DMA:ジメチルアセトアミド
Pddba:トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)
TTBP:トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラ−フルオロボレート
Pd(dppf)Cl.DCM:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II);ジクロロメタンとの錯体
Pd(PPh:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc):酢酸パラジウム(II)
PdCl(dcpf):[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
NBS:N−ブロモスクシンイミド
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]−ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
TEA:トリエチルアミン
DIPA:ジイソプロピルアミン
NMM:N−メチルモルホリン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ無水酢酸
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Rt:保持時間
min:分。
【0259】
本明細書に合成が記載されていないすべての塩化スルホニルは、市販のものか、または文献の方法によって調製された。
【0260】
実施例1:化合物93
【化30】
【0261】
中間体1(107mg、0.218mmol)を室温にて95%TFA(水溶液)(5mL)で処理し、混合物を60分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物93(24.7mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.58 (1H, d), 8.55 (1H, br s), 8.05 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 3.91 (3H, s)LCMS(方法1)Rt2.89分;m/z(M−H)314
【0262】
中間体1
【化31】
【0263】
中間体2(100mg、0.312mmol)および15−クラウン−5(0.1mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(油中60%分散物;32mg、0.78mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。これに、6−メトキシピリジン−3−スルホニルクロリド(97mg、0.468mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体1(107mg)を黄色のガラス状物として得た。
LCMS(方法2)Rt3.95分;m/z(M+H)492
【0264】
中間体2
【化32】
【0265】
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のカリウムtert−ブトキシド(874mg、7.79mmol)の懸濁液を、室温で激しく撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中のイソシアノ酢酸tert−ブチル(1.0g、7.08mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の4−メトキシベンジルイソチオシアネート(1.27g、7.08mmol)の溶液を室温で滴下添加した。2時間後、溶液を飽和NaHCO溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体2(852mg)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 7.31-7.23 (2H, m), 6.92-6.85 (2H, m), 4.35 (2H, d), 3.80 (3H, s), 1.61 (9H, s)
LCMS(方法2)Rt3.70分;m/z(M+H)321
【0266】
以下の化合物は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物171の合成において、ジヒドロイソインドール窒素はBocにより保護した。
【0267】
【表3】
【0268】
実施例2:化合物61
【化33】
【0269】
中間体3(55mg、0.144mmol)をメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中に懸濁させた。これに、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(30mg、0.714mmol)の溶液を添加し、混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、1M塩酸で酸性化した。生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物61(39mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.39 (1H, dd), 8.07 (1H, d)LCMS(方法1)Rt3.30分;m/z(M−H)352
【0270】
中間体3
【化34】
【0271】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(172mg、1.0mmol)をピリジン(3mL)中に懸濁させた。これに、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリド(330mg、1.35mmol)を添加し、混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去した。固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、中間体3(59mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, m), 8.42-8.31 (2H, m), 7.84 (1H, m), 4.41 (2H, q), 1.40 (3H, t)
【0272】
実施例3:化合物13
【化35】
【0273】
中間体4(340mg、0.821mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)および水(0.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(86mg、2.053mmol)を室温で添加し、18時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物(52mg、1.24mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物(52mg、1.24mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物13(106mg)を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.45 (3H, m), 8.15 (1H, t), 3.55-3.45 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m)
LCMS(方法24)Rt3.35分;m/z(M−H)385
【0274】
中間体4
【化36】
【0275】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、1.453mmol)およびトリエチルアミン(1.02mL、7.265mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)に溶解した。これに、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.3mL、1.744mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸溶液および水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をn−ペンタンとすり混ぜ、生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体4(340mg)を得た。
LCMS(方法26)Rt2.63分;m/z(M+H)415
【0276】
以下の化合物は、実施例2に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0277】
【表4-1】
【0278】
【表4-2】
【0279】
【表4-3】
【0280】
【表4-4】
【0281】
実施例4:化合物60
【化37】
【0282】
中間体5(137mg、0.42mmol)をメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(176mg、4.2mmol)を添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を10%クエン酸溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物60(44.1mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, s), 7.40-7.33 (2H, m), 7.32-7.25 (3H, m), 4.83 (1H, q), 1.69 (3H, d)LCMS(方法1)Rt3.30分;m/z(M−H)311
【0283】
中間体5
【化38】
【0284】
メチル5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(112mg、0.504mmol)、中間体6(112mg、0.605mmol)、Pddba(46mg、0.05mmol)、キサントホス(88mg、0.151mmol)、CsCO(230mg、0.706mmol)および乾燥ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素下90℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと10%クエン酸溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体5(137mg)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(方法2)Rt3.08分;m/z(M+H)327
【0285】
中間体6
【化39】
【0286】
中間体7(309mg、1.2mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。これに、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%溶液;0.275mL、1.2mmol)を室温で滴下添加し、15分間撹拌した。これに、水(5mL)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(679mg、6.0mmol)および酢酸ナトリウム(375mg、4.56mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。混合物を室温に終夜加温した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体6(112mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.23 (5H, m), 6.76 (2H, s), 4.22 (1H, q), 1.63 (3H, d)
【0287】
中間体7
【化40】
【0288】
ナトリウム1−メチル−3−スルフィノプロパノエート(282mg、1.62mmol)をDMSO(2.5mL)中に懸濁させた。これに、(1−ブロモエチル)ベンゼン(0.185mL、1.35mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(25mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体7(309mg)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.33 (5H, m), 4.23 (1H, q), 3.68 (3H, s), 3.18-2.94 (2H, m), 2.83-2.56 (2H, m), 1.80 (3H, d)
【0289】
以下の化合物は、実施例4に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
化合物168および169は、最初にラセミ物質を調製し、次いでキラルHPLにより分離することによって調製した。化合物168は第一溶出異性体であり、化合物169は第二溶出異性体であった。
【0290】
【表5-1】
【0291】
【表5-2】
【0292】
実施例5:化合物70
【化41】
【0293】
中間体8(103mg、0.269mmol)をジオキサン(8mL)、IMS(2mL)および水(2mL)中に懸濁させた。これに、水酸化リチウム一水和物(113mg、2.69mmol)を室温で添加し、24時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物(113mg、2.69mmol)を添加し、混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、10%クエン酸溶液でpH3に酸性化した。形成された固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物70(71mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 7.09-7.02 (2H, m), 6.83-6.77 (1H, m), 4.27 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.83 (3H, s)LCMS(方法1)Rt:3.35分;m/z(M−H)354
【0294】
中間体8
【化42】
【0295】
中間体9(192mg、0.405mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。これに、濃硫酸(0.5mL)を0℃で添加し、混合物を30分間かけて室温に加温した。混合物をジクロロメタンおよび水(1:1)で希釈し、固体NaCOで中和した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体8(103mg)を得た。
LCMS(方法2)Rt3.35分;m/z(M+H)384
【0296】
中間体9
【化43】
【0297】
中間体10(200mg、0.762mmol)および15−クラウン−5(0.02mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物;43mg、1.07mmol)を0℃で添加し、混合物を5分間撹拌した。これに、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホニルクロリド(226mg、0.914mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体9(137mg)を得た。
LCMS(方法2)Rt3.76分;m/z(M+H)474
【0298】
中間体10
【化44】
【0299】
乾燥テトラヒドロフラン(500mL)中のカリウムtert−ブトキシド(20.7g、184mmol)の懸濁液を、室温で激しく撹拌した。これに、イソシアノ酢酸エチル(19.0g、168mmol)を室温で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。これに、イソチオシアン酸ベンジル(25g、168mmol)を室温で滴下添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を氷酢酸で中和し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。有機層を水、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜66%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体10(34.15g)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.74 (2H, m), 7.41-7.27 (5H, m), 4.45 (2H, d), 4.38 (2H, q), 1.41 (3H, t)
【0300】
以下の化合物は、実施例5に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0301】
【表6】
【0302】
実施例6:化合物114
【化45】
【0303】
中間体11(158mg、0.332mmol)を室温にて95%TFA(水溶液)(5mL)で処理し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物114(44.8mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, s), 9.33 (1H, d), 8.63-8.53 (2H, d), 8.22 (1H, s), 8.09 (1H, d)LCMS(方法1)Rt3.64分;m/z(M−H)418
【0304】
中間体11
【化46】
【0305】
中間体12(113mg、0.428mmol)、中間体13(150mg、0.514mmol)、Pddba(39mg、0.043mmol)、キサントホス(74mg、0.128mmol)、CsCO(195mg、0.6mmol)および乾燥ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素下90℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと10%クエン酸溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体11(158mg)を得た。
LCMS(方法2)Rt3.86分;m/z(M+H)476
【0306】
中間体12
【化47】
【0307】
5−ブロモチアゾール−4−カルボン酸(2.17g、10.4mmol)を乾燥ジオキサン(170mL)に溶解し、100℃で加熱した。これに、N,N−ジメチル−ホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(13.68g、67.28mmol)を滴下添加し、混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、18時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物を水とジエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜20%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体12(2.8g)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1H, s), 1.63 (9H, s)
LCMS(方法2)Rt3.23分;m/z(M+H)265
【0308】
中間体13
【化48】
【0309】
水酸化アンモニウム溶液(水中33%;10mL)を0℃に冷却した。これに、アセトン(5mL)中の中間体14(785mg、2.52mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を15分間撹拌した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、得られた固体を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体13(476mg)を白色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt2.67分;m/z(M+H)293
【0310】
中間体14
【化49】
【0311】
中間体15(1.19g、5.58mmol)およびクロロスルホン酸(10mL)の混合物を、90℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷/水上に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%ジクロロメタン/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体14(1.2g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.34-8.24 (2H, m), 7.90 (1H, d)
【0312】
中間体15
【化50】
【0313】
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0g、8.85mmol)、ピラゾール(904mg、13.28mmol)、酸化銅(II)(63mg、0.443mmol)、サリチルアルドキシム(243mg、1.77mmol)、CsCO(4.62g、14.16mmol)およびアセトニトリル(15mL)の混合物を、窒素下82℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜35%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体15(1.19g)を白色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt3.11分;m/z(M+H)214
【0314】
以下の化合物は、実施例6に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0315】
【表7】
【0316】
実施例7:化合物108
【化51】
【0317】
中間体16(161mg、0.288mmol)を、95%TFA(水溶液)(3mL)とともに室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。生成物をメタノールからジエチルエーテルとすり混ぜた。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物108(75.7mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 7.90-7.83 (2H, m), 7.70-7.63 (2H, m), 4.22 (2H, s), 3.99-3.94 (2H, m), 3.81-3.76 (2H, m)LCMS(方法1)Rt2.50分;m/z(M−H)382
【0318】
中間体16
【化52】
【0319】
中間体17(200mg、0.371mmol)、モルホリン−3−オン(45mg、0.445mmol)、Pddba(4mg、0.004mmol)、キサントホス(7mg、0.011mmol)、CsCO(170mg、0.519mmol)および乾燥ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素下100℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して無機残留物を除去し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜1%メタノール/酢酸エチルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体16(161mg)を黄色のガラス状物として得た。
LCMS(方法2)Rt3.49分;m/z(M+H)560
【0320】
中間体17
【化53】
【0321】
中間体2(2.0g、6.24mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(油中60%分散物;325mg、8.11mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。これに、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.4g、9.36mmol)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、10〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体17(2.02g)を得た。
LCMS(方法2)Rt3.95分;m/z(M+H)492
【0322】
以下の化合物は、実施例7に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0323】
【表8】
【0324】
実施例8:化合物116
【化54】
【0325】
中間体18(132mg、0.251mmol)を95%TFA(水溶液)(4mL)で処理し、混合物を室温で90分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール中で超音波処理した。混合物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物116(6.5mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, br s), 8.16 (2H, s), 7.81-7.73 (4H, m)
LCMS(方法1)Rt2.77分;m/z(M−H)349
【0326】
中間体18
【化55】
【0327】
中間体17(200mg、0.371mmol)、1−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(132mg、0.45mmol)、Pd(dppf)Cl.DCM(15mg、0.019mmol)、CsCO(169mg、0.519mmol)、ジオキサン(4mL)および水(1mL)の混合物を、90℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体18(1.19g)を白色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt3.51分;m/z(M+H)527
【0328】
以下の化合物は、実施例8に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物118は、1−N−Boc−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジンを使用して調製し、続いて水素化した後にTFA脱保護を行った。
【0329】
【表9】
【0330】
実施例9:化合物138
【化56】
【0331】
中間体19(136mg、0.25mmol)を95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物をジエチルエーテル/ペンタンとすり混ぜ、固体を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物138(47.3mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 3.66-3.59 (4H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.56-1.46 (4H, m)LCMS(方法1)Rt3.52分;m/z(M−H)367
【0332】
中間体19
【化57】
【0333】
中間体20(125mg、0.252mmol)、ピペリジン(0.289mL、2.92mmol)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、5〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体19(136mg)を無色油状物として得た。
LCMS(方法4)Rt4.23分;m/z(M+H)545
【0334】
中間体20
【化58】
【0335】
中間体2(1.2g、3.73mmol)および15−クラウン−5(0.1mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(油中60%分散物;224mg、5.6mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。これに、2−クロロピリジン−5−スルホニルクロリド(950mg、4.48mmol)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体20(1.1g)を橙色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt4.00分;m/z(M+H)496
【0336】
以下の化合物は、実施例9に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物157、162、164、154、161、158および159は、適切なモノ−Boc保護ジアミンを使用して調製した。
【0337】
【表10】
【0338】
実施例10:化合物141
【化59】
【0339】
中間体21(116mg、0.224mmol)を95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去した。次いで、残留物をメタノール中で超音波処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物141(19.1mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.96 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.57 (1H, br s), 8.22-8.11 (2H, m), 2.12 (3H, s)LCMS(方法1)Rt2.42分;m/z(M−H)341
【0340】
中間体21
【化60】
【0341】
中間体20(125mg、0.252mmol)、アセトアミド(18mg、0.302mmol)、Pddba(2mg、0.0025mmol)、キサントホス(5mg、0.0076mmol)、CsCO(115mg、0.353mmol)および乾燥ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素下100℃で20時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体21(116mg)を橙色のガラス状物として得た。
LCMS(方法2)Rt3.49分;m/z(M+H)519
【0342】
実施例11:化合物106
【化61】
【0343】
中間体22(66mg、0.121mmol)を95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルとともに超音波処理した。ジエチルエーテル中で18時間静置した後、沈殿物を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、化合物106(20mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 6.92-6.84 (2H, m), 6.52-6.42 (2H, m), 3.68-3.62 (2H, m), 3.53-3.48 (2H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 1.85-1.77 (2H, m)
LCMS(方法1)Rt3.95分;m/z(M−H)366
【0344】
中間体22
【化62】
【0345】
n−プロパノール中の、中間体23(100mg、0.243mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(65mg、0.488mmol)およびDMAP(32mg、0.243mmol)の混合物を、90℃で48時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾固させた。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体22(66mg)をガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 7.16-7.01 (3H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.82-6.75 (2H, m), 6.66-6.57 (2H, m), 4.88 (2H, s), 3.92-3.83 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.46-3.38 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.65 (9H, s)
【0346】
中間体23
【化63】
【0347】
中間体2(1.0g、3.12mmol)および15−クラウン−5(690mg、3.12mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(油中60%分散物;245mg、6.14mmol)を室温で添加し、混合物を10分間撹拌した。これに、2−クロロエタンスルホニルクロリド(760mg、4.69mmol)を室温で添加し、混合物を4時間撹拌した。混合物を10%クエン酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体23(360mg)を黄色のガラス状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 7.19-7.11 (2H, m), 6.84-6.76 (2H, m), 6.70-6.57 (1H, m), 6.22 (1H, d), 5.98 (1H, d), 4.83 (2H, s), 3.78 (3H, s), 1.65 (9H, s)
【0348】
以下の化合物は、実施例11に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物107は、中間体23をアニリンで処理し、続いて塩化アセチルで処理することによって調製した。
【0349】
【表11】
【0350】
実施例12:化合物76
【0351】
【化64】

中間体24(183mg、0.56mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(3mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム(2M;1.5mL、3.0mmol)を室温で添加し、混合物を55℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物106(31.2mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.30-7.23 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.09-7.03 (1H, m)LCMS(方法1)Rt2.93分;m/z(M−H)298
【0352】
中間体24
【化65】
【0353】
中間体25(1.12g、5.84mmol)および5−アミノチアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.9g、5.84mmol)を、トルエン(25mL)中で合わせた。混合物を、窒素雰囲気下、60℃で1時間、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を1M塩酸と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜70%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体24(298mg)をクリーム色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt3.09分;m/z(M+H)328
【0354】
中間体25
【化66】
【0355】
中間体26(1.77g、9.1mmol)および五塩化リン(1.70g、8.2mmol)を、トルエン(20mL)中で合わせた。混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮乾固して、中間体25(1.12g)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【0356】
中間体26
【化67】
【0357】
アニリン(2.28mL、25mmol)およびTEA(35mL、250mmol)を、クロロホルム(50mL)に溶解した。クロロスルホン酸(1.45mL、25mmol)を−5℃で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体を水酸化ナトリウム溶液(1M;75mL、75mmol)に溶解した。混合物を真空中で濃縮乾固した。生成物を熱エタノールから再結晶し、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体26(2.78g)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.07-6.90 (4H, m), 6.61-6.50 (1H, m)
【0358】
以下の化合物は、実施例12に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0359】
【表12】
【0360】
実施例13:化合物75
【化68】
【0361】
中間体27(0.195mg、0.61mmol)をテトラヒドロフラン(3.6mL)およびメタノール(1.8mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム(2M;0.9mL、1.8mmol)を室温で添加し、混合物を窒素下40℃に17時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。生成物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で最少量の水に濃縮した。生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、化合物75(37.6mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (1H, s), 3.17-3.10 (4H, m), 1.55-1.39 (6H, m)
LCMS(方法1)Rt3.20分;m/z(M−H)290
【0362】
中間体27
【化69】
【0363】
中間体28(1.01g、6.15mmol)、エチル5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレート(0.48g、2.03mmol)、Pddba(186mg、0.2mmol)、キサントホス(353mg、0.61mmol)、CsCO(3.31g、10.2mmol)および乾燥ジオキサン(15mL)の混合物を、アルゴン下100℃で17時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体27(202mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt3.28分;m/z(M+H)320
【0364】
中間体28
【化70】
【0365】
ピペリジン(2.05mL、20mmol)およびスルファミド(1.92g、20mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶解した。混合物を15時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮乾固した。固体を希塩酸から濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体28(1.64g)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.63 (2H, s), 3.01-2.84 (4H, m), 1.63-1.49 (4H, m), 1.48-1.35 (2H, m)
【0366】
以下の化合物は、実施例13に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0367】
【表13】
【0368】
実施例14:化合物170
【化71】
【0369】
中間体29(49mg、0.138mmol)を95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物170(5.2mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.53 (2H, m), 8.33 (1H, s), 7.98-7.91 (1H, m), 7.58-7.50 (1H, m), 4.70 (2H, s)LCMS(方法1)Rt1.49分;m/z(M−H)298
【0370】
中間体29
【化72】
【0371】
乾燥ジオキサン(5mL)中の、中間体30(212mg、1.23mmol)、Pddba(47mg、0.051mmol)、キサントホス(89mg、0.154mmol)、CsCO(468mg、1.44mmol)および中間体12(1.0mmol)の混合物を、窒素下90℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。生成物を、0〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体29(49mg)を得た。
LCMS(方法3)Rt2.60分;m/z(M+H)356
【0372】
中間体30
【化73】
【0373】
中間体31(515mg、1.76mmol)を室温にて95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体30(212mg)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt0.34分;m/z(M+H)173
【0374】
中間体31
【化74】
【0375】
中間体32(500mg、1.91mmol)をNMP(5mL)に溶解した。これに、4−メトキシベンジルアミン(1.25mL、9.55mmol)を室温で添加し、混合物を130℃に18時間加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体31(515mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt2.04分;m/z(M+H)293
【0376】
中間体32
【化75】
【0377】
中間体33(718mg、2.24mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。これに、1N水酸化ナトリウム溶液(11.2mL、11.2mmol)を室温で添加し、混合物を50℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体32(500mg)を得た。
LCMS(方法2)Rt2.20分;m/z(M+H)263
【0378】
中間体33
【0379】
【化76】
【0380】
中間体34(500mg、2.06mmol)、Pd(PPh(73mg、0.063mmol)、水素化ナトリウム(油中60%分散物;190mg、4.74mmol)、3−ブロモピリジン(250mg、1.58mmol)および乾燥ジオキサン(15mL)を室温で合わせ、窒素下70℃に18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体33(358mg)を得た。
LCMS(方法2)Rt2.76分;m/z(M+H)321
【0381】
中間体34
【化77】
【0382】
N−メチルアニリン(4.1g、34.28mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。これに、ジクロロメタン(20mL)中のメチル2−(クロロスルホニル)アセテート(3.3g、19.12mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、1N塩酸溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体34(4.47g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.28 (5H, m), 3.96 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.41 (3H, s)
【0383】
実施例15:化合物151
【化78】
【0384】
中間体35(20mg、0.0409mmol)を室温にて95%TFA(水溶液)(2mL)で処理し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物151(8mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 3.63 (2H, t), 3.15 (2H, t) (1001329)
LCMS(方法1)Rt1.41分;m/z(M−H)312
【0385】
中間体35
【化79】
【0386】
中間体36(90mg、0.18mmol)をエタノール(5mL)に溶解した。これに、Pd(OH)(炭素上20%、10mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。追加のPd(OH)(炭素上20%、10mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体35(20mg)を得た。
LCMS(方法3)Rt2.69分;m/z(M+H)490
【0387】
中間体36
【化80】
【0388】
中間体23(164mg、0.4mmol)、3−ブロモピリジン(76mg、0.48mmol)、TTBP(26mg、0.08mmol)、Pddba(37mg、0.04mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(156mg、0.8mmol)およびジオキサン(4mL)の混合物を、マイクロ波照射により110℃で1時間加熱し、次いで熱的に6時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体36(100mg)をガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, d), 8.64 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 7.77 (1H, dt), 7.41-7.30 (2H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.84-6.76 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.77 (3H, s), 1.56 (9H, s)
【0389】
実施例16:化合物165
【化81】
【0390】
中間体37(165mg、0.248mmol)を95%TFA(水溶液)(10mL)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物165(11mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.40-3.10 (2H, 不明瞭), 3.09-2.92 (3H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.92-1.78 (2H, m)
LCMS(方法1)Rt1.85分;m/z(M−H)367
【0391】
中間体37
【化82】
【0392】
中間体38(200mg、0.312mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。これに、Pd(OH)(炭素上20%、25mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。追加のPd(OH)(炭素上20%、25mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固して、中間体37(180mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (1H, d), 8.58 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 7.28-7.21 (1H, 不明瞭), 7.14-7.06 (2H, m), 6.80-6.73 (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.37-4.16 (2H, m), 3.77 (3H, s), 2.99-2.74 (3H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.80-1.63 (2H, m), 1.48 (9H, s)
【0393】
中間体38
【化83】
【0394】
中間体20(300mg、0.606mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(225mg、0.727mmol)、Pd(dppf)Cl.DCM(25mg、0.0303mmol)、CsCO(276mg、0.0848mmol)、ジオキサン(6mL)および水(1mL)の混合物を、95℃で10時間加熱した。N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(225mg、0.727mmol)、Pd(dppf)Cl.DCM(25mg、0.0303mmol)を添加し、混合物を95℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体38(1.19g)を黄色ガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, d), 8.58 (1H, s), 7.93 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.15-7.08 (2H, m), 6.83-6.74 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.21-4.15 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.69-3.60 (2H, m), 2.68-2.59 (2H, m), 1.50 (9H, s)
【0395】
実施例17:化合物156
【化84】
【0396】
中間体39(55mg、0.104mmol)を室温にて95%TFA(水溶液)(1.5mL)で処理し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物をメタノールとすり混ぜ、固体を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物156(15mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.20 (2H, d), 4.60 (2H, s), 2.03 (3H, s)LCMS(方法1)Rt2.46分;m/z(M−H)354
【0397】
中間体39
【化85】
【0398】
中間体40(298mg、0.538mmol)、アセトアミド(38.2mg、0.646mmol)、Pddba(9.9mg、0.0108mmol)、キサントホス(18.7mg、0.0323mmol)、CsCO(246mg、0.754mmol)および乾燥ジオキサン(7.3mL)の混合物を、アルゴン下100℃で19時間加熱した。混合物を濾過し、固体をジオキサン、酢酸エチルおよび少量の水で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、0.25M塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜40%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体39(55mg)を黄色のガラス状物として得た。
LCMS(方法3)Rt3.11分;m/z(M+H)532
【0399】
中間体40
【化86】
【0400】
水素化ナトリウム(油中60%分散物;73mg、1.83mmol)を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン(1.8mL)中に懸濁させた。これに、乾燥テトラヒドロフラン(7.2mL)中の中間体2(450mg、1.404mmol)の溶液を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(1.8mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド(492mg、1.83mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。水を反応混合物に0℃で添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体40(298mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法3)Rt4.14分;m/z(M+H)553
【0401】
実施例18:化合物172
【化87】
【0402】
Boc−D−α−フェニルグリシン(104mg、0.41mmol)およびHATU(115mg、0.3mmol)をDMA(1.5mL)に溶解し、室温で15分間撹拌した。これに、DMA(1.5mL)中の中間体41(150mg、0.28mmol)およびNMM(56mg、0.55mmol)の溶液を室温で添加し、15時間撹拌した。溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を室温にて95%TFA(水溶液)(5mL)で処理し、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルとすり混ぜた。固体を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物172(35mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (3H, br s), 8.09 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.55-7.44 (5H, m), 7.30 (1H, d), 7.04 (1H, d), 5.67-5.54 (1H, m), 4.59-4.50 (1H, m), 3.97-3.75 (1H, m), 3.15-3.04 (1H, m), 2.85-2.63 (3H, m), 1.89-1.69 (1H, m), 1.65-1.39 (1H, m), 1.37-1.16 (1H, m)LCMS(方法1)Rt2.65分;m/z(M−H)499
【0403】
中間体41
【化88】
【0404】
中間体42(5.19g、8.1mmol)をメタノール(50mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。これに、水(15mL)中の炭酸カリウム(5.6g、40.5mmol)の溶液を室温で添加し、1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜10%メタノール中2M NH/ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去し、固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、中間体41(2.60g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.76 (2H, d), 4.88 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.26-3.15 (2H, m), 2.81-2.61 (3H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.72-1.54 (3H, m), 1.49 (9H, s)
【0405】
中間体42
【化89】
【0406】
中間体2(3.26g、10.21mmol)および15−クラウン−5(224mg、1.02mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(90mL)に溶解した。これに、水素化ナトリウム(油中60%分散物;610mg、15.31mmol)を室温で添加し、混合物を10分間撹拌した。これに、中間体43(4.0g、11.23mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を10%クエン酸溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体42(5.19g)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.76 (2H, d), 4.88 (2H, s), 4.79-4.66 (1H, m), 4.23-4.11 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.33-3.18 (1H, m), 2.97-2.79 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.81-1.62 (2H, m), 1.49 (9H, s)
【0407】
中間体43
【化90】
【0408】
クロロスルホン酸(19.63g.167.8mmol)を0℃に冷却した。これに、ジクロロメタン(50mL)中の中間体44(5.75g、22.37mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、セライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体43(3.27g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (2H, d), 7.46 (2H, d), 4.80-4.70 (1H, m), 4.25-4.13 (1H, m), 3.34-3.21 (1H, m), 3.04-2.82 (2H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.84-1.66 (2H, m)
【0409】
中間体44
【化91】
【0410】
4−フェニルピペリジン(2.86g、17.76mmol)およびTEA(2.47mL、17.76mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、−78℃に冷却した。これに、TFAA(2.46mL、17.76mmol)を滴下添加し、混合物を30分間かけて室温に加温した。混合物を水で希釈し、有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体44(3.76g)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.12 (5H, m), 4.76-4.62 (1H, m), 4.21-4.06 (1H, m), 3.32-3.16 (1H, m), 2.94-2.72 (2H, m), 2.06-1.90 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m)
【0411】
以下の化合物は、実施例18に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0412】
【表14】
【0413】
実施例19:化合物102
【化92】
【0414】
中間体45(110mg、0.29mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム溶液(2M;0.73mL、1.47mmol)を室温で添加し、3時間撹拌した。混合物を40℃で17時間加熱した。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、形成された固体を濾過により収集し、水に溶解した。溶液を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固して、化合物102(68mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.42 (2H, m), 7.41-7.28 (2H, m), 4.82 (2H, s), 2.48 (3H, s)LCMS(方法1)Rt3.46分;m/z(M−H)345
【0415】
中間体45
【化93】
【0416】
中間体46(200mg、0.8mmol)、(2−クロロフェニル)−メタンスルホンアミド(160mg、0.8mmol)、Pddba(37mg、0.04mmol)、キサントホス(69mg、0.12mmol)、CsCO(780mg、2.4mmol)および乾燥ジオキサン(4mL)の混合物を、アルゴン下80℃で20時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を1M塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜60%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体45(116mg)をクリーム色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt3.44分;m/z(M+H)375
【0417】
中間体46
【化94】
【0418】
エチル2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート[6436−59−5](5.0g、29.2mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解した。これに、NBS(5.7g、32.03mmol)を室温で添加し、混合物を2時間加熱還流した。これに、NBS(2.5g、14.05mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流した。これに、NBS(2.5g、14.05mmol)を添加し、混合物を18時間加熱還流した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体46(1.58g)をクリーム色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt2.88分;m/z(M+H)250/252
【0419】
実施例20:化合物96
【化95】
【0420】
中間体47(100mg、0.23mmol)をテトラヒドロフラン(2.4mL)およびメタノール(0.8mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム溶液(2M;0.58mL、1.17mmol)を室温で添加し、混合物を5時間撹拌した。混合物を40℃で2時間加熱した。混合物を飽和クエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜25%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、化合物96(24.6mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43-7.38 (1H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 4.40 (2H, s)LCMS(方法1)Rt4.38分;m/z(M−H)399
【0421】
中間体47
【化96】
【0422】
(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(150mg、0.73mmol)、中間体48(180mg、0.59mmol)、Pddba(27mg、0.03mmol)、キサントホス(51mg、0.089mmol)、CsCO(580mg、1.8mmol)および乾燥ジオキサン(3mL)の混合物を、アルゴン下80℃で2時間加熱した。混合物を飽和クエン酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜20%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体47(103mg)を黄褐色の固体として得た。
LCMS(方法2)Rt4.35分;m/z(M+H)427
【0423】
中間体48
【化97】
【0424】
DIPA(0.35mL、2.5mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。これに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;1.56mL、2.5mmol)を5分間かけて添加し、2分間撹拌した。溶液を室温に加温し、次いで−78℃に冷却した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(4mL)中のエチル2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート[133046−46−5](450mg、2.0mmol)の溶液を5分間かけて添加し、同じ温度で45分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(3mL)中の1,2−ジブロモテトラクロロエタン(980mg、3.0mmol)の溶液を5分間かけて添加し、2時間かけて室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体48(250mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.47 (2H, q), 1.44 (3H, t)
【0425】
実施例21:化合物49
【化98】
【0426】
中間体49(60mg、0.15mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(38mg、0.9mmol)を室温で添加し、混合物を72時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、n−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物49(16mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.56 (1H, t), 4.58 (2H, s)
LCMS(方法24)Rt3.20分;m/z(M−H)365
【0427】
中間体49
【化99】
【0428】
水素化ナトリウム(油中60%分散物;52mg、1.3mmol)を、アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中に懸濁させた。これに、5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.87mmol)を0℃で添加し、混合物を15分間撹拌した。これに、3,4−ジクロロベンジルスルホニルクロリド(214mg、0.87mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸溶液、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体49(130mg)を淡褐色の固体として得た。
LCMS(方法20)Rt:2.46分;m/z(M+H)395
【0429】
以下の化合物は、実施例21に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0430】
【表15-1】
【0431】
【表15-2】
【0432】
実施例22:化合物52
【化100】
【0433】
5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.806mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。これに、ピリジン(0.195mL、2.42mmol)を室温で添加した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド(171mg、0.967mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(101mg、2.41mmol)を室温で添加し、12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物52(28mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.85-7.75 (2H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 2.75 (3H, 不明瞭)
LCMS(方法30)Rt4.63分;m/z(M−H)297
【0434】
以下の化合物は、実施例22に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0435】
【表16】
【0436】
実施例23:化合物56
【化101】
【0437】
中間体50(60mg、0.149mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)を室温で添加し、48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、n−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物56(35mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, s)
LCMS(方法33)Rt1.72分;m/z(M+H)373
【0438】
中間体50
【化102】
【0439】
水素化ナトリウム(油中60%分散物;48mg、1.21mmol)を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中に懸濁させた。これに、5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.806mmol)を0℃で添加し、混合物を15分間撹拌した。これに、2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロリド(243mg、0.967mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を反応混合物に0℃で添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、100%酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体50(60mg)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(方法33)Rt1.91分;m/z(M+H)401
【0440】
以下の化合物は、5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例23に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0441】
【表17】
【0442】
実施例24:化合物59
【化103】
【0443】
中間体51(120mg、0.352mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(89mg、2.12mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物(44mg、1.06mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物59(52mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.5 (1H, br s), 7.75-7.65 (2H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 2.68 (2H, q), 1.15 (3H, t)
LCMS(方法24)Rt3.07分;m/z(M+H)313
【0444】
中間体51
【化104】
【0445】
5−アミノ−2−エチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.749mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。これに、ピリジン(177mg、2.25mmol)を室温で添加した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド(0.115mL、0.898mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1N塩酸溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、0〜13%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体51(120mg)を褐色の固体として得た。
LCMS(方法19)Rt1.73分;m/z(M+H)341
【0446】
以下の化合物は、実施例24に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0447】
【表18】
【0448】
実施例25:化合物26
【0449】
【化105】

中間体52(85mg、0.19mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(48mg、1.144mmol)を室温で添加し、48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、n−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物26(57mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.95-7.88 (2H, m), 7.67-7.50 (4H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 4.78 (2H, s)
LCMS(方法34)Rt2.52分;m/z(M−H)416
【0450】
中間体52
【化106】
【0451】
水素化ナトリウム(油中60%分散物;35mg、0.877mmol)を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中に懸濁させた。これに、中間体53(200mg、0.585mmol)を0℃で添加し、混合物を15分間撹拌した。これに、塩化ベンゾイル(82mg、0.585mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を反応混合物に0℃で添加し、混合物を真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体52(90mg)を得た。
LCMS(方法33)Rt1.74分;m/z(M+H)446
【0452】
中間体53
【化107】
【0453】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(400mg、2.325mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。これに、ピリジン(0.74mL)を室温で添加した。これに、(2−ニトロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.115mL、0.898mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固し、n−ペンタンとすり混ぜた。固体をエタノール(15mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。これに、Pd(炭素上10%、250mg)を0℃で添加した。混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をn−ペンタンとすり混ぜて、中間体53(600mg)を白色の固体として得た。
LCMS(方法33)Rt1.41分;m/z(M+H)342
【0454】
以下の表において、化合物25は、実施例25に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物24は、中間体52から化合物26を得るための記載の方法と同じ方法を用いて、中間体53の加水分解により調製した。化合物17は、中間体53の調製に関与するニトロ中間体の加水分解により得た。
【0455】
【表19】
【0456】
実施例26:化合物28
【化108】
【0457】
中間体54(70mg、0.165mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(42mg、0.992mmol)を室温で添加し、48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、n−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物28(40mg)を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
LCMS(方法18)Rt2.38分;m/z(M+H)396
【0458】
中間体54
【化109】
【0459】
中間体55(150mg、0.37mmol)をDMF(2mL)に溶解した。これに、N,N−ジメチルアクリルアミド(44mg、0.444mmol)、Pd(OAc)(4mg、0.018mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(62mg、0.555mmol)を室温で添加した。混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物を、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出する分取TLCによって精製して、中間体54(72mg)を得た。
LCMS(方法33)Rt1.45分;m/z(M+H)424
【0460】
中間体55
【化110】
【0461】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(400mg、2.325mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解した。これに、ピリジン(551mg、6.976mmol)を室温で添加した。これに、(2−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.115mL、0.898mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体55(582mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法19)Rt1.77分;m/z(M+H)405/407
【0462】
以下の化合物は、実施例26に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0463】
【表20】
【0464】
実施例27:化合物29
【化111】
【0465】
中間体55(150mg、0.37mmol)を1,4−ジオキサン(7mL)に溶解した。これに、フェニルボロン酸(54mg、0.444mmol)、PdCl(dcpf)(14mg、0.018mmol)およびリン酸三カリウム(236mg、1.111mmol)を室温で添加した。混合物をアルゴン下80℃で16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物(140mg、0.348mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。これに、水酸化ナトリウム(1N;2mL)を室温で添加し、40℃で48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1N塩酸溶液で酸性化した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物29(20mg)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, s), 7.55-7.50 (1H, m), 7.40-7.25 (7H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 4.15 (2H, s)
LCMS(方法29)Rt2.72分;m/z(M−H)373。
【0466】
実施例28:化合物131
【化112】
【0467】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.909mmol)および4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド(195mg、0.909)を、アセトニトリル(5mL)に溶解した。これに、ヨウ化銅(I)(8.6mg、0.0454mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(40mg、0.454mmol)および炭酸カリウム(377mg、2.727mmol)を窒素下室温で添加した。混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、100%酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製し、真空中で濃縮した。残留物(60mg、0.162mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(21mg、0.468mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、化合物131(7mg)を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)
LCMS(方法11)Rt2.40分;m/z(M−H)340
【0468】
実施例29:化合物180
【化113】
【0469】
中間体56(90mg、0.258mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)および水(0.2mL)に溶解した。これに、トリメチルボロキシン(162mg、1.293mmol)、Pd(dppf)Cl.DCM(31mg、0.039mmol)および炭酸セシウム(421mg、1.293mmol)を室温で添加した。混合物をアルゴン下85℃で16時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、70%酢酸エチル/石油エーテルで溶出する分取TLCによって精製して、オフホワイト色の固体を得た。固体(30mg、0.091mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(31mg、0.73mmol)を室温で添加し、48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物180×13(10mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (2H, s), 7.98 (1H, s), 2.61 (3H, s)
LCMS(方法13)Rt1.28分;m/z(M−H)299
【0470】
中間体56
【化114】
【0471】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(600mg、3.484mmol)をアセトン(20mL)に溶解した。これに、2−クロロ−ピリミジン−5−スルホニルクロリド(890mg、4.181mmol)をアルゴン下0℃で添加し、10分間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム溶液(5N;0.4mL)を0℃で滴下添加し、1時間撹拌した;この添加を3回繰り返した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、100%酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体56(156mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法13)Rt1.70分;m/z(M+H)349
【0472】
以下の化合物は、実施例29に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【0473】
【表21】
【0474】
実施例30:化合物179
【化115】
【0475】
中間体57(80mg、0.214mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(71mg、1.713mmol)を室温で添加し、20時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、n−ペンタンで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、n−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物179×12(40mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.45 (3H, m), 8.15 (1H, t), 3.55-3.45 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m)
LCMS(方法13)Rt1.51分;m/z(M+H)346
【0476】
中間体57
【化116】
【0477】
中間体56(100mg、0.287mmol)を、アルゴン下のアセトニトリル(5mL)に溶解した。これに、エタノールアミン(0.17mL、0.287mmol)を室温で添加し、50℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、100%酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体57(90mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法13)Rt1.85分;m/z(M+H)374
【0478】
実施例31:化合物143
【化117】
【0479】
中間体58(90mg、0.274mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(69mg、1.645mmol)を室温で添加し、48時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物143(30mg)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
LCMS(方法12)Rt4.57分;m/z(M+H)301
【0480】
中間体58
【化118】
【0481】
5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(200mg、1.161mmol)をアセトン(8mL)に溶解した。これに、6−アミノピリジン−3−スルホニルクロリド(268mg、1.393mmol)をアルゴン下0℃で添加し、10分間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム溶液(5N;0.4mL)を0℃で滴下添加し、1時間撹拌した;この添加を2回繰り返した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、100%酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製して、中間体58(90mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法13)Rt1.52分;m/z(M+H)329
【0482】
実施例32:化合物119
【化119】
【0483】
中間体59(90mg、0.234mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物(39mg、0.936mmol)を室温で添加し、36時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物226(40mg)を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
LCMS(方法36)Rt4.54分;m/z(M+H)356
【0484】
中間体59
【化120】
【0485】
中間体60(100mg、0.305mmol)およびトリエチルアミン(0.125mL、0.915mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶解した。これに、塩化プロピオニル(23mg、0.244mmol)を0℃で滴下添加し、1時間撹拌した。混合物を氷/水上に注ぎ、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を4N塩酸溶液で洗浄し、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体59(90mg)を褐色の固体として得た。
LCMS(方法10)Rt3.13分;m/z(M+H)384
【0486】
中間体60
【化121】
【0487】
中間体61(3.3g、9.235mmol)を、アルゴン下のエタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)および水(10mL)に溶解した。これに、鉄粉(2.5g、46.18mmol)および塩化アンモニウム(1.26g、23.09mmol)を室温で添加し、80℃で1時間加熱した。混合物を熱時濾過し、残留物を10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体60(2.2g)を得た。
LCMS(方法19)Rt1.46分;m/z(M+H)328
【0488】
中間体61
【化122】
【0489】
水素化ナトリウム(油中60%分散物;2.79g、69.68mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中に懸濁させた。これに、5−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4g、23.23mmol)を0℃で添加し、混合物を10分間撹拌した。これに、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(6.2g、27.87mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルで希釈した。形成された固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体61(3.2g)を黄色の固体として得た。
LCMS(方法37)Rt1.56分;m/z(M−H)356
【0490】
以下の化合物は、実施例32に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。以下の表において、化合物125は、実施例32に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
化合物36は、中間体59から実施例119を調製するために用いた方法と同じ方法を用いて、中間体60の加水分解により調製した。
化合物120および176は、実施例32を調製するために使用した塩化プロピオニルの代わりに、それぞれアセトキシアセチルクロリドおよび2−アセトキシイソブチリルクロリドを使用して調製した。
化合物174は、実施例32を調製するために使用した塩化プロピオニルの代わりにBoc−グリシンを使用することによって調製した。最終精製の前にTFA脱保護が必要であった。
化合物121は、中間体60をメチルイソシアネートと反応させ、続いて実施例32のように加水分解を行うことによって調製した。
【0491】
【表22】
【0492】
実施例33:in vitro MBL阻害アッセイ
MBL酵素VIM−2を産生させ、Borgianni et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (2010), 54(8), 3197-3204において開示されている通りに精製する。
【0493】
MBL酵素IMP−1を産生させ、Laraki et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (1999), 43(4), 902-906において開示されている通りに精製する。
【0494】
NDM−1を産生させ、Yong et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (2009) 53(12), 5046-54において開示されている通りに精製する。
【0495】
反応緩衝液を、UV透過性96ウェルマイクロプレート中で調製したが、この緩衝液は、10mM HEPES pH7.5、50μM ZnSO、20μg/mL BSAを含有する。75ngの量のタンパク質を、各ウェルに添加した。
【0496】
NDM−1/VIM−2/IMP−1カルバペネマーゼ活性を決定するために、NDM−1/VIM−2/IMP−1発現細菌からの精製タンパク質(NDM−1/VIM−2では50ng、IMP−1では25ng)を使用し、基質として300μmのイミペネムを使用して、10mM HEPES pH7.5、50μM ZnSO中で分光光度アッセイを行う。MBL加水分解を、抗生物質のベータ−ラクタム環の開環による吸光度の変化として、30℃で10分間にわたって、299nmで測定する。このアッセイを、カルバペネマーゼ活性の完全な阻害を検査するために、対照としてエチレンジアミン四酢酸(EDTA;25mM)を用いて行う。阻害物質濃度の幅を、常套的に、NDM−1、VIM−2、およびIMP−1アッセイでは、0.1〜50μM(2倍希釈列)で評価し、標準的なCheng−Prusoff式、Ki=IC50/(1+([S]/Km))を使用して、各酵素の阻害についてのKi値を算出するためにIC50値を送るが、その際、NDM−1、VIM−2、およびIMP−1についてのKm値は、それぞれ、70μM、9μM、および25μMである
【0497】
選択された実施例化合物について得られたKi値を、ピリジン−2−カルボン酸についての値と比較して表3において示す。
【0498】
【表23】
【0499】
実施例34:本発明の化合物の存在下でのMBL発現細菌に対するメロペネムの抗生物質活性
阻害物質の存在下でのメロペネムの最小阻止濃度(MIC)を、3種の代表的な臨床株に対して、常套的に評価する:
− NTBC020株:NDM−1+TEM−1+CTX−M−15を産生する大腸菌(Escherichia coli)(2009年にオーストラリアにおいて単離);
− NTBC023株:VIM−1+SHV−5を産生する肺炎かん菌(Klebsiella pneumoniae)(2002年にフランスにおいて単離);
− NTBC062株:IMP−1+TEM−1を産生する肺炎かん菌(Klebsiella pneumoniae)(2012年にフランスにおいて単離)。
【0500】
このアッセイを、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI-M7-A7- Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standard; CLSI, Wayne, PA, USA. 2006)によって記載されている標準的なブロス微量希釈法に従って行った。この方法は、滅菌プラスチック製96ウェル微量希釈プレート中に分配された小体積のブロスの使用を伴う。化合物を、100μMの濃度で試験し、対照は、上記化合物を含まない3種の選択された株、ならびに品質管理としての2種の参考菌株大腸菌(E. coli)ATCC 25922および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC27853についての感受性試験を含んだ。
【0501】
DMSO中20mMのストック溶液から、化合物を、化合物溶液0.04mLをMueller−Hinton(MH)ブロス0.04mL中で希釈(2倍希釈)することによって調製した。次いで、化合物希釈液0.001mLを96ウェル微量希釈プレートに分配して、ウェルごとに0.1mLの最終体積で、100μMの最終濃度を得た。
【0502】
水中10mg/mlのメロペネムストック溶液から、メロペネム2倍系列希釈液を、所望の最終濃度の2倍のMHブロス中で、例えば、512〜0.0037μg/mlで調製した。次いで、96ウェル微量希釈プレートに、メロペネム希釈液0.05mLを充填した。各感受性試験では、2つのウェルを、抗生物質を含まないままにし、滅菌MHブロス0.05mLを充填して、成長対照として役立てた。
【0503】
細菌接種材料を、生理食塩水(NaCl9g/L)中に、24時間寒天プレートから直接的にコロニーを懸濁させることによって調製した。その懸濁液を、0.5MacFarland混濁度標準(1〜2×10CFU/mL)に調整し、次いで、MHブロス中で1:100希釈した。次いで、細菌希釈液0.05mLを各ウェルに接種して、0.1mLの最終体積および約5×10CFU/mLの最終細菌濃度を得た。
【0504】
微量希釈プレートを、37℃で周囲空気インキュベーター内で18〜20時間にわたってインキュベートした。次いで、MICを、生物の成長を完全に阻害したメロペネムの最低濃度(mg/mLで)として報告する。
【0505】
結果を、表4において示す。
【0506】
【表24】
【0507】
実施例35:MBL酵素を発現する細菌を検出するためのキット
本発明によるキットは、
− 細菌溶解緩衝液、例えば、トリス−HCl 20mmol/L溶解緩衝液、
− カルバペネマーゼ活性検出溶液、例えば、イミペネム一水和物(pH7.8)3mg、フェノールレッド溶液、および0.1mmol/L ZnSOから作製された溶液。フェノールレッド溶液は、フェノールレッド溶液0.5%(wt/vol)2mLを蒸留水16.6mLと混合することによって調製されている。次いで、pH値は、1N NaOHの滴を添加することによって、7.8に調整されている。
− 本発明の化合物、または複数の本発明の化合物、
− および使用説明書
を含む。
【0508】
使用説明書は、次の通りである。
被験菌株の1較正量を、細菌溶解緩衝液中に再懸濁させ、1分間にわたってボルテックス処理し、さらに、室温で30分間にわたってインキュベートする。この細菌懸濁液を、10,000×gで室温で5分間にわたって遠心分離する。細胞非含有酵素懸濁液に対応する上清30μLを、96ウェルトレイ中で、カルバペネマーゼ活性検出溶液100μLと混合する。ウェルの一部に、本発明の化合物を、好ましくは、10nMから10μMの間の固定濃度で添加する。トレイを37℃で最大2時間にわたってインキュベートする。各ウェル内の溶液の色を視覚的に、または適切な波長で分光光度計を使用して評価する。検出技術は、MBL酵素によるイミペネムのβ−ラクタム環の加水分解による溶液のpHの変化に基づく。MBL酵素を産生する被験株では、検出溶液の色が赤からオレンジ色または黄色に変わる。本発明の化合物を反応溶液に添加した場合、色の変化または無変化が、MBL酵素の存在または不在を示す。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] そのすべての多形体を含む一般式(I)の化合物またはその塩:
【化123】

[式中、
は、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213であり、
(ここで、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5員〜6員ヘテロアリール;またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルもしくは3〜6員ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
13は、水素、または上記で定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキルである);
Yは、単結合、いずれも基R17で置換されていてよい−C1〜4アルキレン−、もしくは−C2〜4アルケニレン−;または
−C1〜4アルキレン−O−;−C1〜4アルキレン−N(R)−;−N(R)−;−C1〜4アルキレン−C(O)N(R)−;−C1〜4アルキレン−N(R)C(O)−、もしくは−N(R)C1〜4アルキレン−であり;
(ここで、R17は、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)ORであり;
各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
は、水素、またはいずれも1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいC1〜6アルキルもしくは−C(O)C1〜6アルキルであり;
1〜4アルキレン鎖は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよく;
各RおよびRは、独立に、ハロ、CN、OH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルである);
Aは、6員〜10員アリール、5員〜10員ヘテロアリール、または3員〜10員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し;
nは、0〜4であり;
各Rは、独立に、R;または
いずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、SO(C1〜4アルキル)、もしくはSO(C1〜4アルキル);または
C(O)OR;C(O)R;OR、NR;NRC(O)R、NRC(O)NR、もしくはSONR2122から選択されるか;あるいは
Aが、飽和または部分的に飽和している場合、Rは、オキソであってもよく;
{ここで、各Rは、独立に、ハロ、ニトロ、CN、OH;または
−C(O)OR14、−C(O)NR1415、もしくは−NR1415;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよいナフチル;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい5員〜10員ヘテロアリール;または
1個以上の置換基Rで置換されていてもよい3〜8員カルボシクリル;または
オキソおよびRから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルであり;
14およびR15のそれぞれは、独立に、H、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH;またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキル;またはNRであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HもしくはC1〜4アルキルである);
21およびR22のそれぞれは、水素もしくはC1〜4アルキルであるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5または6員複素環式環を形成していてもよく(ここで、前記5または6員複素環式環は、N、O、およびSから選択されるもう1個のヘテロ原子を含有してもよく、C1〜4アルキルまたはハロで置換されていてもよい);
は、水素、もしくはハロ、CN、OH、NRで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または
ハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり(ここで、各RおよびRは、独立に、HまたはC1〜4アルキルである);
は、水素、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリル;または
フェニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員カルボシクリル、もしくは3〜8員ヘテロシクリルであり
(ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1個以上の置換基Rによって置換されていてもよく;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、オキソ、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである);
は、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはいずれも1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、フェニル、ピリジル、COOH、またはハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各Rは、独立に、ハロ、CN、OH、NH、またはいずれもハロおよびOHから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルである};
11は、水素、ハロによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり;
ただし前記化合物は、5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸ではない]。
[2] Rが、水素、ハロ、CN、R12、OR12、SR12、またはNR1213である
(ここで、R12は、1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニルであり、
、R、およびR13は、[1]において定義した通りである)、
[1]に記載の化合物。
[3] Rが、水素、1個以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、またはフェニルである、[2]に記載の化合物。
[4] 独立に、または組み合わせで、
が、水素であり;
11が、水素である、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[5] Yが、単結合、−C1〜4アルキレン、−C1〜4アルキレン−O−、−C1〜4アルキレン−NR−、−NR−、または−NR(C1〜4アルキレン)−である(ここで、Rは、水素またはメチルであるが、特に水素であり、アルキレン鎖は、[1]において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよい)、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物。
[6] Rが、ハロである、[5]に記載の化合物。
[7] Yが、単結合、−CH−、−(CH−、−(CH−、−CH(CH)−、−CH(CHCH)−、−NH−、−N(CH)−−NHCH−、または−N(CH)CH−である、[5]または[6]に記載の化合物。
[8] Aが、いずれも[1]において定義した通りに置換されていてもよい、6員〜10員アリール、3〜8員シクロアルキル、5員〜10員ヘテロアリール、または3〜8員ヘテロシクリルを表す、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物。
[9] Aが、いずれも非置換であるか、もしくは[1]において定義した通りの1〜4個のR基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル;または
非置換であるか、もしくは[1]において定義した通りの1〜4個のR基(例えば、1または2個のオキソ基)で置換されていてもよい5もしくは6員炭素環式もしくは複素環式環;または
非置換であるか、もしくは[1]において定義した通りの1〜4個のR基(例えば、ハロから選択される1〜4個の置換基、もしくはその環が部分飽和されている場合には、オキソ)で置換されていてもよい9〜10員二環式芳香環
から選択される、[8]に記載の化合物。
[10] Aが、いずれも[1]において定義されている通りに置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニル;特に、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、またはベンゾチオフェン−3−イルを表す、[9]に記載の化合物。
[11] nが、0〜3である、[1]から[10]のいずれかに記載の化合物。
[12] 各Rが、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、OH、もしくはAが飽和もしくは部分飽和している場合には、オキソ;
いずれも[1]において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル);または
OR(ここで、Rは、[1]において定義した通りである);または
NR(ここで、RおよびRは、[1]において定義した通りである);または
NRC(O)R(ここで、RおよびRは、[1]において定義した通りである);または
NRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、[1]において定義した通りである);または
C(O)RもしくはC(O)OR(ここで、Rは、[1]において定義した通りである);または
SO(C1〜4アルキル);または
SONR2122(ここで、R21およびR22のそれぞれは、水素であるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している);または
いずれも[1]において定義した通りの1個以上の置換基Rで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、5員〜10員ヘテロアリール、もしくは3〜8員ヘテロシクリルから選択される環式基
から選択される、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物。
[13] Rが、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)であり、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるR基によって置換されているか;あるいは
が、ORであるか(ここで、Rは、5員複素環基、例えば、ピロリジンである);あるいは
が、NRであるか(ここで、Rは、水素およびC1〜4アルキルであり、Rは、水素、またはオキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピロリルおよびピペリジニルなどの5もしくは6員複素環基である);あるいは
が、NRC(O)Rであるか{ここで、Rは、水素またはメチル、特に、水素であり、Rは、1個以上のRで置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか(ここで、各Rは、独立に、OH、NH、フェニル、またはCO1〜4アルキルである);またはRは、フェニルである};あるいは
が、NRC(O)NRであるか(ここで、Rは、水素またはメチル、特に、水素であり;Rは、水素であり、Rは、C1〜4アルキル、例えば、メチルである);あるいは
が、C(O)RまたはC(O)ORであるか(ここで、Rは、フェニルおよび/またはNHで置換されているC1〜4アルキルである);あるいは
が、いずれも1個以上の置換基Rによって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルから選択される環式基である(ここで、Rは、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはNHであり;ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、R基に加えて、またはその代わりに、1個以上のオキソ基によって置換されていてもよい)、
[12]に記載の化合物。
[14] Aが、フェニルまたはピリジルであり;
nが、0〜3であり;
が、ハロ、CF;ニトロ、メトキシ、フェニル、SO−C1〜4アルキル;または
フェニルもしくは−C(O)NR1415で置換されていてもよいC1〜2アルキルもしくはエテニル(ここで、R14およびR15は、それぞれ独立に、Hまたはメチルである);あるいは
1個以上のR基で置換されていてもよい4〜7員炭素環式もしくは複素環式環(ここで、Rは、上記で定義した通りである);NHR、NHR、NHC(O)R、もしくはNRC(O)NR(ここで、R、R、およびRは、上記で定義した通りである)である、
[1]に記載の化合物。
[15] Rが、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル;あるいは
いずれもオキソ基で、またはNHもしくはC1〜2アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンジアゼパン、またはアジリジン;あるいは
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール;あるいは
いずれもOHまたはメトキシによって置換されていてもよいNHC(O)C1〜2アルキル;あるいは
NHC(O)NHCH、NH、NH(CH)、CHN(CH、SOCH;あるいはフェニルまたはC(O)N(CHで置換されているエテニルである、
[14]に記載の化合物。
[16] Aが、1〜3個のハロ置換基Rで置換されていてもよいフェニルである、[1]から[15]のいずれかに記載の化合物。
[17] 前記ハロ置換基Rの1個が、2位にあるか;または
前記ハロ置換基Rの1個が、3位にあるか;または
前記ハロ置換基Rの1個が、4位にある、[16]に記載の化合物。
[18] 前記フェニル基が、1個または2個のさらなる置換基Rで置換されている、[17]に記載の化合物。
[19] 前記フェニル基Aが、2位および5位に2個のハロ置換基を有するか;または
2位および3位に2個のハロ置換基を有するか;または
3位および5位に2個のハロ置換基を有するか;または
3位および4位に2個のハロ置換基を有するか;または
1個もしくは2個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される1個の追加の置換基を有する、
[16]から[18]のいずれかに記載の化合物。
[20] Aが、少なくとも1個のトリフルオロメチル基またはアミノ基で置換されているフェニルである、[1]から[15]のいずれかに記載の化合物。
[21] 前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、2位にあるか;または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、3位にあるか;または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、4位にある、[20]に記載の化合物。
[22] Aが、フェニル基に縮合していてもよい3〜6員炭素環式または複素環式環である、[1]から[13]のいずれかに記載の化合物。
[23] 独立に、または組み合わせで、
nが、0〜2であり;
少なくとも1個のRが、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合、C(O)ORである(ここで、Rは、ベンジルである)、[22]に記載の化合物。
[24] Aが、ピラゾリルまたはチオフェニル、特に、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、またはチオフェン−3−イルである、[1]から[13]のいずれかに記載の化合物。
[25] 独立に、または任意の組み合わせで、
nが、1〜3であり;
が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチル、特に、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである、[24]に記載の化合物。
[26] Aが、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニル、特に、キノリン−6−イルまたはベンゾチオフェン−2−イルであり、nが、0である、[1]から[13]のいずれかに記載の化合物。
[27] 5−ベンゼンスルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(フェニルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(3−メトキシフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−フェニルエチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(チオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(チオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−ベンズアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
(E)−5−((2−スチリルフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
(E)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
5−({5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[(2−クロロフェニル)メチル]スルファモイル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ヨードフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンジルスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−ベンゼンスルホンアミド−2−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニルエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−フェノキシエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(ピリジン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(シクロヘキシルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(ピペリジン−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(フェニルスルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−メトキシフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(シクロプロピルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−メトキシフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(2−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2−メタンスルホニルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[メチル(フェニル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−シアノフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(ピリジン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−シアノフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(3−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[2−(N−フェニルアセトアミド)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(オキサン−4−イルメチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−プロパンアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({[2,3−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−アセトアミドピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]フェニルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−アミノピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(キノリン−6−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(2,3−ジヒドロインドール−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(4−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[2−(ピリジン−3−イル)エチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−(3−ピリジルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
5−(イソインドリン−5−イルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸
R−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
S−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−アミノアセチル)アミノ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[(4−アセトアミド−3−フルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[4−[(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(X12)
5−[(2−メチルピリミジン−5−イル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[[2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[(6−メチル−3−ピリジル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
5−[(2−クロロ−3−ニトロ−フェニル)メチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
から選択される、[1]に記載の化合物またはその塩。
[28] [1]から[27]のいずれかに記載の化合物の調製方法であって、一般式(II):
【化124】

[式中、
、R11、Y、A、n、およびRは、[1]において定義した通りであり;
は、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはベンジルである]
のエステルを、
塩基または酸で加水分解するか;あるいは
がベンジルまたは置換ベンジルである場合、一般式(II)の化合物を水素化することを含む方法。
[29] [28]に記載の一般式(II)の化合物。
[30] 医薬品において使用するための、[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸。
[31] グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための、[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸。
[32] 抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における、[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸の使用。
[33] 抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を低減または除去するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を投与することを含む方法。
[34] 抗生剤と組み合わせて、[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸を含む製品。
[35] 細菌感染症、特に、単独で使用される場合の前記抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症の治療において使用するための、[34]に記載の製品。
[36] 細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための薬剤の調製における、[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸および前記抗生剤の使用。
[37] 細菌感染症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の[1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸および抗生剤を投与することを含む方法。
[38] 前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、[34]から[37]のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
[39] 前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、[38]に記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
[40] 前記グラム陰性菌が、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する細菌である、[31]から[39]のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
[41] 前記グラム陰性菌が、腸内細菌(Enterobacteriaceae)(肺炎かん菌(Klebsiella pneumonia)および大腸菌(Escherichia coli)など)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)およびバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia))、ならびにアシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)から選択される、[31]から[40]のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
[42] [1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸と、薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
[43] 抗生剤をさらに含む、[42]に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
[44] 前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、[43]に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
[45] 前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、オキサセフェム、モノバクタム、およびペネムから選択される、[44]に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
[46] [1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物または獣医学的組成物の調製方法。
[47] 細菌がMBL酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
i. MBL酵素を含有することが疑われる被験試料を、一般式(I)の化合物と接触させることと;
ii. 前記被験試料においてMBL酵素活性を検出することと
を含む方法。
[48] 前記MBL酵素活性は、前記被験試料に、βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液を添加し、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解を検出することによって検出される、[47]に記載の方法。
[49] 前記検出溶液が、pH指示薬をさらに含み、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解において色を変化させる、[48]に記載の方法。
[50] 前記被験試料が、MBL酵素を発現することが疑われる細菌を含む、[47]から[39]のいずれかに記載の方法。
[51] i. [1]から[27]のいずれかに記載の化合物または5−(4−アミノフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
ii. βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液;および
iii. 前記検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含む、[47]から[50]のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。