特許 6417532 放出制御医薬剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6417532

(24)【登録日】2018年10月19日

(45)【発行日】2018年11月7日

(54)【発明の名称】放出制御医薬剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/65 20060101AFI20181029BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20181029BHJP

   A61K 9/24 20060101ALI20181029BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/65

   A61P17/10

   A61P17/02

   A61K9/24

【請求項の数】14

【全頁数】52

(21)【出願番号】特願2016-500595(P2016-500595)

(86)(22)【出願日】2014年3月4日

(65)【公表番号】特表2016-516031(P2016-516031A)

(43)【公表日】2016年6月2日

(86)【国際出願番号】US2014020251

(87)【国際公開番号】WO2014149674

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月2日

(31)【優先権主張番号】13/890,173

(32)【優先日】2013年5月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】304/KOL/2013

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】514004909

【氏名又は名称】メディシス ファーマシューティカル コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100073184

【弁理士】

【氏名又は名称】柳田 征史

(74)【代理人】

【識別番号】100090468

【弁理士】

【氏名又は名称】佐久間 剛

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラン，サジーヴ

(72)【発明者】

【氏名】クルカルニ，シリシュクマール

(72)【発明者】

【氏名】ブタダ，プラヴィン メグラジ

(72)【発明者】

【氏名】デシュムク，アシシュ アショクラオ

(72)【発明者】

【氏名】ベイカン，ダグラス

(72)【発明者】

【氏名】ウォルツマン，ミッチェル

【審査官】 澤田 浩平

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５２５９５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２２１６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２３７０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０２７２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−０９５４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−０２４９５９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２，

Ａ６１Ｋ３１／３３−３１／８０，

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９，

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ （ＳＴＮ），

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ），

ＭＥＤＬＩＮＥ （ＳＴＮ），

ＥＭＢＡＳＥ （ＳＴＮ），

ＢＩＯＳＩＳ （ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ドキシサイクリンを含む、ざ瘡、酒さまたはこれらの組合せを治療するのに使用するための放出制御医薬剤形であって、該放出制御医薬剤形は、
放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および／または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第１の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第２の量のドキシサイクリンを含み、前記第１の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンであり、および前記第２の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンである、または
膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性／膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、または
放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性／生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含み、
力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも７０％の平均Ｃ_ｍａｘを有し、力価の等しい即時放出剤形の少なくとも８５％のＡＵＣ_{０−４８ｈ}またはＡＵＣ_{０−９６ｈ}の少なくとも１つを有する、放出制御医薬剤形。

【請求項2】

力価の等しい即時放出剤形の対応ＡＵＣの少なくとも９０％のＡＵＣ_{０−４８ｈ}またはＡＵＣ_{０−９６ｈ}の少なくとも１つを有する、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項3】

力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも８０％の平均Ｃ_ｍａｘを有する、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項4】

力価の等しい即時放出剤形のｔ_ｍａｘより少なくとも１．１５倍長いｔ_ｍａｘを有する、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項5】

該剤形中に存在する全ドキシサイクリンの少なくとも１０％〜２５％が１時間で放出され、または全ドキシサイクリンの少なくとも２５％〜５０％が４時間で放出され、または全ドキシサイクリンの少なくとも９０％超が１０時間で放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有し、該溶出プロファイルは、ＵＳＰのバスケット装置の中で０．１Ｎ ＨＣｌを１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）で使用して測定される、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項6】

放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および／または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第１の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第２の量のドキシサイクリンを含み、前記第１の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンであり、および前記第２の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンである、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項7】

膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性／膨張性の多孔性コーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項8】

放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性／生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項9】

食後の状態の患者に経口投与した後で測定した場合に４００〜１４００ｎｇ／ｍｌの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを有する、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項10】

食後の状態の患者に前記剤形を単回経口投与した後で測定した場合に、１３，０００〜２１，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、１５，０００〜１９，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、２３，０００〜３７，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）、および２６，０００〜３３，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）からなる群より選択される血漿中濃度−時間曲線下面積を有する、請求項１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項11】

放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および／または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第１の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第２の量のドキシサイクリンを含み、前記第１の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンであり、および前記第２の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンである、または
膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、浸透性／膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、または
放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性／生体付着性層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、放出制御医薬剤形。

【請求項12】

放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および／または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第１の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第２の量のドキシサイクリンを含み、前記第１の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンであり、および前記第２の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンである、請求項１１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項13】

膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性／膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、請求項１１記載の放出制御医薬剤形。

【請求項14】

放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性／生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として５〜１５質量％のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として０．５〜３．２質量％のドキシサイクリンを含む、請求項１１記載の放出制御医薬剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は医薬剤形に関する。

【背景技術】

【0002】

テトラサイクリン化合物群は、一定の皮膚の病態の処置に有用であることが当技術分野において公知である。例えば、即時放出ドキシサイクリン一水和物剤形であるＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）は、重度のざ瘡の処置に補助治療として使用することができる。同様に、ドキシサイクリンヒクラート遅延放出錠剤であるＤＯＲＹＸ（登録商標）も、重度のざ瘡の処置に補助治療として使用することができる。また、ＯＲＡＣＥＡ（登録商標）の形態のドキシサイクリンは、その作用機序が完全に解明されてはいないが、しゅさに伴う丘疹および膿疱の処置に有効であることが示されている。

【0003】

ミノサイクリン剤形も、皮膚の病態を処置するのに好適であることが示されている。特に、放出制御ミノサイクリン剤形であるＳＯＬＯＤＹＮ（登録商標）は、中等度から重度のざ瘡の処置に有効であることが示されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本開示は、胃腸管の上部に制御方式で保持されて放出されるドキシサイクリン製剤を提供する。この製剤は、従来の即時放出剤形のドキシサイクリンと比較した場合に、有効性が高く、副作用および／または有害作用が低減されている。ドキシサイクリンの放出を遅延させると、ドキシサイクリンの経口生物学的利用能が低下することが以前に報告されているが、今般、驚くべきことに、放出制御方式で投与すると、即時放出製剤のドキシサイクリンと比較した場合に、相対的な経口生物学的利用能が約８０％を超え、ある実施形態では、経口生物学的利用能が約９０％を超えることが判明した。

【課題を解決するための手段】

【0005】

ある実施形態では、本開示は、治療有効量のドキシサイクリン、１種または複数種の生体付着剤／粘膜付着剤、１種または複数種の放出制御剤、および薬学的に許容される添加剤を含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0006】

ある実施形態では、本開示は、胃腸管中の剤形の滞留時間が増加および／または制御されるように製剤される、治療有効量のドキシサイクリン、１種または複数種の放出制御剤および１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0007】

ある実施形態では、本開示は、胃腸管中の剤形の滞留時間が増加および／または制御されるように製剤される、治療有効量のドキシサイクリン、１種または複数種の生体付着性ポリマーおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0008】

ある実施形態では、本開示は、ａ）ドキシサイクリンの即時放出および／または放出制御を実現する、治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第１の層と、ｂ）胃腸管の上部での剤形の滞留時間を増加させる、ドキシサイクリンおよび１種または複数種のポリマーを含む少なくとも第２の層と、任意選択でｃ）多層錠のコーティング層とを含む、多層錠形態の放出制御医薬剤形を提供する。

【0009】

ある実施形態では、本開示は、ａ）ドキシサイクリンの即時放出および／または放出制御を実現する、第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第１の層と、ｂ）胃腸管の上部での剤形の滞留時間を増加させる、ドキシサイクリンおよび１種または複数種のポリマーを含む少なくとも第２の層と、ｃ）多層錠を覆う第１のコーティングと、ｄ）第２の治療有効量のドキシサイクリンを含有する、第１のコーティングを覆う第２のコーティングとを含む、多層錠形態の放出制御医薬剤形を提供する。ある実施形態では、第１のコーティングは腸溶コーティングである。ある実施形態では、第２のコーティングは第２の治療有効量のドキシサイクリンの即時放出を実現する。

【0010】

ある実施形態では、本開示は、ａ）第１の治療有効量のドキシサイクリンの放出制御を実現する、当該第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第１の層と、ｂ）第２の治療有効量のドキシサイクリンの即時放出を実現する、当該第２の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第２の層と、ｃ）生体付着剤の特性により、胃腸管中の剤形の滞留時間を増加させる、当該生体付着剤および任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第３の層とを含む、多層錠形態の放出制御医薬剤形を提供する。

【0011】

ある実施形態では、本開示は、ａ）ドキシサイクリンの放出制御を実現する、第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第１の層と、ｂ）胃腸管の上部での剤形の滞留時間を増加させる生体付着剤を含む第２の層とを含む多層錠形態の放出制御医薬剤形を提供する。ある実施形態では、生体付着層を含む第２の層は、任意選択で第２の量のドキシサイクリンを含有することができる。

【0012】

ある実施形態では、本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約７０％の平均Ｃ_ｍａｘを有し、力価の等しい即時放出剤形の少なくとも約８５％のＡＵＣを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法を提供する。

【0013】

ある実施形態では、放出制御剤形は、力価の等しい即時放出剤形のＡＵＣの少なくとも約９０％のＡＵＣを有する。他の実施形態では、放出制御剤形は、力価の等しい即時放出剤形のＡＵＣの少なくとも約９５％のＡＵＣを有する。さらに他の実施形態では、放出制御剤形は、力価の等しい即時放出剤形のＡＵＣの少なくとも約９７％のＡＵＣを有する。また別の実施形態では、放出制御剤形は、力価の等しい即時放出剤形のＡＵＣの少なくとも約９９％のＡＵＣを有する。

【0014】

ある実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約８０％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0015】

いくつかの実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約９０％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0016】

他の実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約９５％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0017】

さらに他の実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約９８％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0018】

また別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約１００％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0019】

さらに別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、力価の等しい即時放出剤形の平均Ｃ_ｍａｘの少なくとも約１０５％の平均Ｃ_ｍａｘを有する。

【0020】

別の実施形態では、本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、力価の等しい即時放出剤形のｔ_ｍａｘより少なくとも約１．１５倍長いｔ_ｍａｘを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御剤形を投与するステップを含む方法を提供する。

【0021】

別の実施形態では、剤形は、力価の等しい即時放出剤形のｔ_ｍａｘより少なくとも約１．２倍長いｔ_ｍａｘを有する。

【0022】

また別の実施形態では、剤形は、力価の等しい即時放出剤形のｔ_ｍａｘより少なくとも約１．５倍長いｔ_ｍａｘを有する。

【0023】

さらに別の実施形態では、剤形は、力価の等しい即時放出剤形のｔ_ｍａｘより少なくとも約１．７倍長いｔ_ｍａｘを有する。

【0024】

本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者にドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を投与するステップを含み、当該剤形は、剤形中に存在する全ドキシサイクリンの少なくとも約１０％〜２５％が１時間後に放出されており、または全ドキシサイクリンの少なくとも約２５％〜５０％が４時間後に放出されており、または全ドキシサイクリンの少なくとも約９０％超が１０時間後に放出されているようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有し、その放出プロファイルは、ＵＳＰのバスケット装置の中で０．１Ｎ ＨＣｌを１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）で使用して測定される、方法をさらに提供する。

【0025】

また別の実施形態では、本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、放出制御ドキシサイクリン層、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層、膨張可能な多孔性コーティング、任意選択でシールコーティング（ｓｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法を提供する。

【0026】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、第１の量のドキシサイクリンを含めることができ、即時放出ドキシサイクリン層には、第２の量のドキシサイクリンを含めることができる。

【0027】

いくつかの実施形態では、第１の量のドキシサイクリンは、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンである。

【0028】

いくつかの実施形態では、第２の量のドキシサイクリンは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンである。

【0029】

本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、膨潤可能な放出制御薬物核、透過性の／膨張可能な多孔性コーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

【0030】

いくつかの実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核は、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンを含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンを含む。

【0032】

本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、放出制御層、不活性の膨潤可能／生体付着層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

【0033】

いくつかの実施形態では、放出制御層は、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンを含む。

【0035】

また別の実施形態では、本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、ドキシサイクリンを含み、食後の状態の患者に経口投与した後で測定した場合に約４００〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを有する放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法を提供する。

【0036】

さらに別の実施形態では、本開示は、ざ瘡、しゅさまたはこれらの組合せを処置する方法において、これを必要とする患者に、ドキシサイクリンを含み、食後の状態の患者に単一用量の剤形を経口投与した後でそれぞれ測定した場合に、約１３，０００〜約２１，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、約１５，０００〜約１９，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、約２３，０００〜約３７，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）、および約２６，０００〜約３３，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）からなる群から選択される血漿中濃度−時間曲線下面積を有する放出制御医薬剤形を投与するステップを含む方法を提供する。

【0037】

また別の実施形態では、本開示は、放出制御ドキシサイクリン層、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層、膨張可能な多孔性コーティング、任意選択でシールコーティング、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0038】

いくつかの実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、第１の量のドキシサイクリンを含めることができ、即時放出ドキシサイクリン層には、第２の量のドキシサイクリンを含めることができる。

【0039】

いくつかの実施形態では、第１の量のドキシサイクリンは、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンである。

【0040】

いくつかの実施形態では、第２の量のドキシサイクリンは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンである。

【0041】

また別の実施形態では、本開示は、膨潤可能な放出制御薬物核、透過性の／膨張可能な多孔性コーティング、任意選択のシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0042】

いくつかの実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核は、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンを含む。

【0044】

また別の実施形態では、本開示は、放出制御層、不活性の膨潤可能／生体付着層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0045】

いくつかの実施形態では、放出制御層は、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリンを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートは、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリンを含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、本開示は、食後の状態の患者に経口投与した後で測定した場合に約４００〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを有するドキシサイクリンを含む、放出制御医薬剤形を提供する。

【0048】

また別の実施形態では、本開示は、食後の状態の患者に単一用量の剤形を経口投与した後でそれぞれ測定した場合に、約１３，０００〜約２１，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、約１５，０００〜約１９，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜４８時間）、約２３，０００〜約３７，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）、および約２６，０００〜約３３，０００ｎｇ／ｍｌ／ｈ（０〜９６時間）からなる群から選択される血漿中濃度−時間曲線下面積を有するドキシサイクリンを含む、放出制御医薬剤形を提供する。

【0049】

当然のことながら、上記の概要は、本明細書に開示している様々な製剤のすべての実施形態またはすべての実施について記載することを意図するものではない。発明を実施するための形態、図面、および実施例の各項は、実例となる実施形態を、例としてさらに示すものである。本明細書に記載する様々な実施形態は、各特定の組合せが明示的に開示されているかのように、組み合わせて開示されているものとする。図面および実施例は、ただ代表であるだけであり、排他的であるまたは本明細書に開示している様々な実施形態の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】実施例５、６および７Ａに記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形の、０．１Ｎ ＨＣｌ、バスケット装置中１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）での溶出プロファイルを表す。

【図2】実施例７Ｂ、８、９および１０に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形の、０．１Ｎ ＨＣｌ、バスケット装置中１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）での溶出プロファイルを表す。

【図3】生体付着性錠剤Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５およびＦ６について、水和時間の関数としてのピーク脱離力での生体付着測定値を表す。

【図4】実施例５に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図5】実施例６に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図6A】実施例７Ａに記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図6B】実施例７Ｂに記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図7】実施例８に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図8】実施例９に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【図9】実施例１０に記載のドキシサイクリンの放出制御医薬剤形および参照製品の、単一用量試験で測定した比較ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを表す。

【発明を実施するための形態】

【0051】

不定冠詞「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」ならびに定冠詞「その（ｔｈｅ）」は、これらが使用されている文脈が明白に他の意味を示していない限り、単数および複数の両方を含むものとする。

【0052】

「治療的有効量」という用語は、処置される病態の進行を止めるもしくは減じる薬物の量、または他には、病態を完全にもしくは部分的に治癒させる、もしくは病態に対症的に作用する薬物の量を意味する。治療的有効量は、処置される対象、疾患状態の重症度および投与方法に依存して変化するであろう。

【0053】

本明細書で使用する場合、「ドキシサイクリン」という用語は、ドキシサイクリン遊離塩基、ドキシサイクリン一水和物、およびいくつかの実施形態では、ドキシサイクリンの薬学的に許容される酸付加塩（例えばドキシサイクリン塩酸塩ヘミエタノラート半水和物）、ならびに上述の各々の、すべての結晶形および非晶形を含む。

【0054】

皮膚疾患の処置に対する一定のテトラサイクリン剤形の有効性が知られているにもかかわらず、胃の内容排出および腸の蠕動運動によって、この薬物および／またはこの薬物を含む経口剤形が胃腸管の上部に留まる時間が制限される。胃腸管の上部でこのように滞留時間が制限されても、薬物の吸収部位が胃腸管の下部であり得るため、問題のない薬物もある。しかし、上部胃腸管に吸収部位がある、および／または消化管のこの部分で吸収がより良好であると考えられているドキシサイクリンのような薬物については、このような急速な移動は、所望の生物学的利用能または全身性のＰＫプロファイルに到達させるために、薬物の用量増加を必要とする場合が多い。

【0055】

本明細書に記載する開示の各態様は、特定の薬物を胃腸管の上部に保持することができる製剤の必要性に取り組む。

【0056】

ある実施形態では、本開示は、胃腸管の所望の部分での剤形および／またはドキシサイクリンの滞留時間を増加させるように製剤される、治療有効量のドキシサイクリンならびに１種または複数種の添加剤および／または他の配合剤を含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0057】

ある実施形態では、医薬剤形は、剤形中に含まれている薬物の全身性の生物学的利用能を高めるために、胃および／または十二指腸などの胃腸管の上部に留まるように製剤される。特定の実施形態では、医薬剤形は、ドキシサイクリンが胃腸管の上部に維持され、それにより薬物の生物学的利用能が高まるように製剤される。胃腸管の所望の部分での医薬剤形の保持は、生体付着、浮遊、膨潤、または前述のもののいずれかの組合せなどの技術を使用して、胃腸管からの剤形の排出を遅延させることによって実現することができる。

【0058】

「生体付着」とは、材料が粘膜などの生物学的組織または構造に付着する能力と定義される。生体付着は、胃の内容排出および腸の蠕動から、ならびに線毛運動による移動から生じる滞留時間の不適切さの問題に対する１つの解決策である。ポリマーの生体付着特性は、ポリマーの性質と周囲媒質の性質の両方に影響される。本明細書で使用する場合、「生体付着剤」という用語は、生体付着に影響する化合物を指す。生体付着剤という用語は、「粘膜付着剤」という用語と互換的に使用することができる。例としての生体付着剤には、以下に限定はしないが、粘膜に付着することが可能な天然または合成の材料、例えば高分子、ポリマー、オリゴマーおよびこれらの混合物が含まれる。多くの生体付着性の分子およびポリマーが当業者に公知である。生体付着は、本明細書の別の箇所に記載の張力測定法を使用して測定することができ、特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形のピーク脱離力は、水和時間１０分以内で少なくとも約５００ｍＮ、水和時間１０分以内で少なくとも約７５０ｍＮ、水和時間１０分以内で少なくとも約１０００ｍＮ、または水和時間１０分以内で少なくとも約１３００ｍＮであることが可能である。他の実施形態では、ピーク脱離力は、水和時間６０分後に少なくとも約１０００ｍＮ、水和時間６０分後に少なくとも約１１００ｍＮ、水和時間６０分後に少なくとも約１２５０ｍＮ、または水和時間６０分後に少なくとも約１５００ｍＮであることが可能である。

【0059】

別の実施形態では、本開示は、浮遊性薬物送達システムも提供する。浮遊性薬物送達システムは、発泡性または非発泡性の添加剤を使用して調製することができる。非発泡性添加剤は、ゲル化の際に空気を閉じ込め、剤形に浮力を与えるゲル形成剤とすることができる。発泡性添加剤は、胃液に接触するとガス化し、二酸化炭素を放出し、これをゲル状親水コロイド中に閉じ込めることができるガス放出剤、またはガスの閉じ込めに好適で、それにより浮力を生み出す他の材料である。

【0060】

膨潤可能な薬物送達システムとは、胃液に接触すると膨潤する剤形である。膨潤によって剤形が大きくなり、幽門括約筋を通過するのが遅くなり、それによってもうしばらくの間、胃の中に剤形が維持される。ある実施形態では、薬物は、剤形の侵食もしくは剤形からの薬物の拡散のいずれか一方、または侵食機構および拡散機構の組合せによって、胃の中に放出される。特定の実施形態では、本明細書の剤形は、その原体積の少なくとも約１％〜少なくとも約５００％膨潤することができ、ある実施形態では、その原体積の少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、他の実施形態では、その原体積の少なくとも約２００％または５００％さえも膨潤することができる。膨潤は、本明細書の別の箇所に記載の手順を使用して測定することができる。

【0061】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載の剤形の治療量を投与するステップを含む治療法を提供する。本明細書に開示の剤形は、任意の好適な投薬方法に従って投与することができる。一実施形態では、剤形は、１日１回または１日２回経口投与することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、２日に１回または３日に１回投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、１日１回投与される。

【0062】

投与量
特定の実施形態では、本明細書に開示の剤形の目的は、ドキシサイクリンの全身的レベルが、慢性処置レジメンの間に激しい増減を一切せず、処置期間を通して所望の治療レベル以上を維持するように、ドキシサイクリンを経口で送達することである。これは、通常、剤形から薬物がバースト放出されるために投与から２〜３時間以内にドキシサイクリンのピークレベルを示す経口即時放出剤形での処置に従って得られる全身的レベルとは全く対照をなす。ある実施形態では、本明細書に記載の剤形は、ほぼ等しい用量の経口即時放出剤形に対して８０％以上のレベルのドキシサイクリンの経口生物学的利用能を実現することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、ほぼ等しい用量の経口即時放出剤形に対して９０％、９５％、９９％および場合により９９．９％以上のレベルのドキシサイクリンの経口生物学的利用能を実現することができる。上記の実施形態の各々において、即時放出経口ドキシサイクリン製剤に見られるバースト放出をすることなく、相対的生物学的利用能が実現される。

【0063】

本明細書に記載の剤形中に含まれるドキシサイクリンの量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、その間のすべての量を含んで変化し得る。特定の実施形態では、剤形は約５０〜約２００ｍｇのドキシサイクリンを含む。他の実施形態では、剤形は約６０〜約１８０ｍｇのドキシサイクリンを含み得る。さらに他の実施形態では、剤形は約１００〜約１５０ｍｇのドキシサイクリンを含み得る。特定の実施形態では、剤形は約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００ｍｇのドキシサイクリンを含み得る。わかりやすくするために、本出願に記載のドキシサイクリンのすべての量または重量は、当量のドキシサイクリン遊離塩基を基準として言及している。このため、約１０４ｍｇのドキシサイクリン一水和物を含有する剤形は、約１００ｍｇのドキシサイクリンを含む剤形であると理解されることになる。

【0064】

生物学的利用能および溶出
ある実施形態では、本開示は、ａ）胃腸管の上部での剤形および／またはドキシサイクリンの滞留時間を増加させるように製剤され、ｂ）脱離力として測定される付着強度が、本明細書の別の箇所に記載の高性能フォースゲージ機器を使用して測定した場合に、少なくとも約１００ｍＮ、ある実施形態では少なくとも約４００ｍＮである放出制御医薬剤形を提供する。

【0065】

ある実施形態では、本開示は、胃腸管の上部での剤形および／またはドキシサイクリンの滞留時間を増加させるように製剤され、ならびに少なくとも約４〜約２４時間にわたって、ある実施形態では、少なくとも約４時間〜約２０時間、約４時間〜約１６時間、約４時間〜約１２時間、約４時間〜約８時間および約４時間〜約６時間にわたって、剤形からドキシサイクリンを放出するように製剤される、ドキシサイクリンの放出制御医薬剤形を提供する。

【0066】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのバスケット装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）で測定した場合に、約１０〜２０％のドキシサイクリンが約３０分後に放出されており、約１０〜４０％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約２０〜約７０％のドキシサイクリンが約２時間後に放出されており、約５０〜約９０％のドキシサイクリンが約４時間後に放出されており、少なくとも約９０％のドキシサイクリンが約６時間後に放出されている、ドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0067】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのバスケット装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）で測定した場合に、約１５％のドキシサイクリンが約３０分後に放出されており、約１０〜約２５％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約２０〜約６０％のドキシサイクリンが約２時間後に放出されており、約５０〜約９０％のドキシサイクリンが約４時間後に放出されており、約９０％より多いドキシサイクリンが約６時間後に放出されているドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0068】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのバスケット装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中１００ｒｐｍ（１．６７ｓ^−１）で測定した場合に、約５〜約２０％のドキシサイクリンが約３０分後に放出されており、約１０〜約２５％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約１５〜約３５％のドキシサイクリンが約２時間後に放出されており、約２５〜約５０％のドキシサイクリンが約４時間後に放出されており、約４０〜約７０％のドキシサイクリンが約６時間後に放出されており、約７０〜約９０％のドキシサイクリンが約８時間後に放出されており、約９０％より多いドキシサイクリンが約１０〜約１２時間後に放出されている、ドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0069】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのパドル装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中７５ｒｐｍ（１．２５ｓ^−１）で測定した場合に、約１０〜約５０％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約３０〜約７０％のドキシサイクリンが約２時間後に放出されており、少なくとも約６０％のドキシサイクリンが約４時間後に放出されており、少なくとも約８０％のドキシサイクリンが約６時間後に放出されている、ドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0070】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのパドル装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中７５ｒｐｍ（１．２５ｓ^−１）で測定した場合に、約５〜約２５％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約５０〜約７０％のドキシサイクリンが約４時間後に放出されており、約９０〜約１００％のドキシサイクリンが約８〜約１２時間後に放出されている、ドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0071】

ある実施形態では、本開示は、ＵＳＰのパドル装置を使用して９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中７５ｒｐｍ（１．２５ｓ^−１）で測定した場合に、約１０％のドキシサイクリンが約１時間後に放出されており、約４０〜約７０％のドキシサイクリンが約８時間後に放出されており、約９０〜約１００％のドキシサイクリンが約２４時間後に放出されている、ドキシサイクリン放出プロファイルを有する、ドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形を提供する。

【0072】

ある実施形態では、本開示は、ドキシサイクリンの摂取に伴う副作用を低減する方法において、これを必要とする患者にドキシサイクリンを含む医薬剤形を投与するステップを含み、当該剤形は、胃腸管中の剤形および／またはドキシサイクリンの滞留時間を増加させるように製剤され、これにより、ｉ）当該剤形が、ドキシサイクリンの治療的血中濃度を少なくとも約１８〜約２４時間にわたって供与し、ｉｉ）当該剤形が、ドキシサイクリンのピーク血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を約３〜約１０時間（ｔ_ｍａｘ）後に、ある実施形態では約３〜約８時間（ｔ_ｍａｘ）後に、または約４〜約６時間（ｔ_ｍａｘ）後に実現し、（ｉｉｉ）当該剤形が、即時放出ドキシサイクリン製剤と比較した場合に、約８０％超、ある実施形態では、約９０％超、約９５％超、約９９％超、または約９９．９％超の相対的な経口生物学的利用能を示す、方法を提供する。

【0073】

処置方法
ドキシサイクリンは、多くの既知の細菌感染症を処置するために使用することができるが、ドキシサイクリンが、ざ瘡およびしゅさなどの皮膚の病態を処置するのに有効であることも知られている。ざ瘡の原因は完全には解明されていないが、細菌プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）が、その病態に関連するコメドおよびマイクロコメドの形成の少なくとも部分的な原因であることが広く認識されている。ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）およびＤＯＲＹＸ（登録商標）などのドキシサイクリン剤形がざ瘡の補助治療として処方されているが、現在、ざ瘡を主要な適応症とする承認ドキシサイクリン剤形はない。同様に、ドキシサイクリン剤形ＯＲＡＣＥＡ（登録商標）は、丘疹性／膿疱性しゅさの処置に有効であることが示されている。しかし、ざ瘡と同様に、しゅさの原因は十分に解明されておらず、いかなる特定の理論にも縛られることを望むわけではないが、しゅさの処置に対するドキシサイクリンの有効性は、その抗炎症特性に由来していると推測される。

【0074】

ざ瘡およびしゅさの処置用にドキシサイクリンおよび他のテトラサイクリン抗生物質が広く処方されているにもかかわらず、多くの医師および規制機関は、抗生物質耐性および／またはこれらの薬物に伴う副作用の発生率を低減するために、所定の患者に送達される抗生物質の量を低減するのを好むであろう。しかし、このような低減は有効性の低下にもつながり、根底にある疾患病態の処置に対する薬物の適性を損なうことになる。

【0075】

しかし、本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、起こり得る薬物耐性および副作用の問題に対して新規な解決策を提供する。本明細書の別の箇所に記載のとおり、ここに記載の放出制御医薬剤形は、放出制御であり、および／または胃腸管の上部での滞留時間が増加しており、ドキシサイクリンの生物学的利用能が高く、同時に、ざ瘡またはしゅさに罹患している患者において同様の結果を実現するのに通常必要とされる即時放出ドキシサイクリンの量と比較して、投与されるドキシサイクリンの量を低減することが可能である。したがって、ある実施形態では、本明細書は、ざ瘡を処置する方法において、これを必要とする患者に、本明細書に記載の放出制御剤形のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本明細書は、しゅさを処置する方法において、これを必要とする患者に、本明細書に記載の放出制御剤形のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。

【0076】

ある実施形態では、本開示は、ざ瘡および／またはしゅさを処置する方法において、これを必要とする患者にドキシサイクリンを含む医薬剤形を投与するステップを含み、当該剤形は、胃腸管の上部で剤形の滞留時間を増加させ、および／またはドキシサイクリンの放出制御を向上させるように製剤され、これにより、ｉ）当該剤形が、ドキシサイクリンの治療的血中濃度を少なくとも約１８〜約２４時間にわたって供与し、ｉｉ）当該剤形が、ドキシサイクリンのピーク血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を約３〜約１０時間（ｔ_ｍａｘ）後に、ある実施形態では約３〜約８時間（ｔ_ｍａｘ）後に、または約４〜約６時間（ｔ_ｍａｘ）後に実現し、（ｉｉｉ）当該剤形が、即時放出ドキシサイクリン製剤と比較した場合に、約８０％超、ある実施形態では約９０％超の相対的な経口生物学的利用能を示す、方法を提供する。

【0077】

添加剤および他の配合剤
本明細書の別の箇所に論じているとおり、治療有効量のドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形は、１種または複数種の添加剤および／または他の配合剤も含む。好適な添加剤および他の配合剤には、以下に限定はしないが、放出速度制御剤、生体付着剤および／または粘膜付着剤、膨潤剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、孔形成剤、滑沢剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、抗粘着剤（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、可溶化剤、ガス発生剤、溶媒ならびにこれらの組合せが含まれる。ある実施形態では、所定の添加剤および／または配合剤は２つ以上の機能を果たすことができる。

【0078】

本放出制御医薬剤形に使用するのに好適な放出速度制御剤には、以下に限定はしないが、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤およびこれらの混合物が含まれる。

【0079】

例としての親水性の放出制御剤は、これに限定はしないが、一般構造：

【0080】

【化1】

【0081】

［式中、各Ｒは、独立に、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３からなる群から選択されることが可能である］を有する、任意選択で置換されているセルロース由来のポリマーを含む。例としての、任意選択で置換されているセルロース由来のポリマーには、以下に限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）が含まれる。さらなる例としての放出制御剤には、以下に限定はしないが、エチレングリコールオリゴマー、例えばポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコール；ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）；ガム、例えばキサンタンガムおよびグアーガム；天然の多糖、例えばカラギーナン、アルギン酸ナトリウムならびにキトサンおよびその誘導体；ポリアクリル酸ポリマー、例えばカルボマーが含まれる。

【0082】

例としての疎水性放出制御剤には、以下に限定はしないが、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロースおよびセルロースエステル（例えば酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中分子量または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび三酢酸セルロース）が含まれる。

【0083】

他の例としての疎水性放出制御剤には、以下に限定はしないが、アクリル酸メチル（またはエチル）と、メタクリル酸メチルと、第四級アミンが存在するメタクリル酸エステルとのコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ（ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、すべてＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１，４５１２８ Ｅｓｓｅｎ，ドイツ製）が含まれる。

【0084】

さらなる例としての疎水性放出制御剤には、以下に限定はしないが、ポリメタクリル酸エステル（例えば、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）およびポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル））が含まれる。

【0085】

ワックスも、疎水性放出制御剤として使用するのに好適である。例としてのワックスには、以下に限定はしないが、ミツロウ、カルナウバロウ、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックスおよびオゾケライトが含まれる。

【0086】

脂肪族アルコールも、疎水性放出制御剤として使用してもよい。例としての脂肪族アルコールには、以下に限定はしないが、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコールが含まれる。

【0087】

疎水性放出制御剤は、また、脂肪酸エステル、例えば、以下に限定はしないが、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油でもよい。

【0088】

所定の製剤には、１種以上の疎水性放出制御剤を含めることができ、したがって、前述の疎水性放出制御剤のいずれかの混合物を含めることができる。

【0089】

放出速度制御剤の量は、任意の好適な量とすることができ、放出制御医薬剤形の総重量を基準として、ある実施形態では約５％〜約７０％ｗ／ｗ、ある実施形態では約５％〜約５０％ｗ／ｗ、または約５％〜約３５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0090】

本発明に使用するのに好適な粘膜付着剤および／または生体付着剤には、以下に限定はしないが、天然ポリマー、例えばペクチン、ゼイン、改質ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、コラーゲン、キトサン、オリゴ糖、および多糖、例えばセルロース、デキストラン、タマリンドシード多糖体、ジェラン、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアガム、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸ならびにアルギン酸ナトリウム；合成ポリマー、例えばポリアミド、ポリカルボナート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリラクチド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）；ならびに前述のもののいずれかのブレンドおよびコポリマーまたは混合物が含まれる。放出速度制御剤も、その放出速度制御剤の固有の特性に依存して、粘膜付着剤および／または生体付着剤として使用することができる。本明細書の別の箇所に記載のとおり、粘膜付着のレベルを測定することができ、本明細書に特定した範囲内とすることができる。

【0091】

粘膜付着剤および／または生体付着剤としても役立つことが可能な放出速度制御剤に加えて、さらなる例としての粘膜付着剤および／または生体付着剤には、疎水性骨格を有し、その骨格から少なくとも１つの疎水性基がペンダント状になっているポリマーも含めることができる。好適な疎水性基には、以下に限定はしないが、一般に非極性の基、例えばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。疎水性基は生体付着および／または粘膜付着を強化するように選択されるのが好ましい。

【0092】

生体付着剤および／または粘膜付着剤として使用するのに好適なさらなるポリマーの基には、疎水性骨格を有し、その骨格から少なくとも１つの親水性基がペンダント状になっているポリマーが含まれる。好適な親水性基には、別の官能基に水素結合または静電結合することが可能な基が含まれる。このような親水性基の例には、負荷電基、例えばカルボキシラート、スルホナートおよびホスホナート；正荷電基、例えばプロトン化アミン；ならびに中性基、極性基、例えばアミドおよびイミンが含まれる。ある実施形態では、親水性基は生体付着および／または粘膜付着を強化するように選択される。

【0093】

本剤形に使用するのに好適な膨潤剤には、以下に限定はしないが、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボマー９３４、９４０、９４１および９７４Ｐ）、ポリ（アルキレンオキシド）（例えばポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロゲル、無水マレイン酸ポリマー、セルロースポリマー、多糖、デンプン、デンプン系ポリマーおよびこれらの混合物が含まれる。膨潤剤は、それ自体が膨潤可能である、またはその代わりに、膨潤助剤となることが可能である。膨潤助剤とは、膨潤はしない（または最小限しか膨潤しない）が、膨潤において別の膨潤剤を補助する作用剤である。

【0094】

本明細書に記載の医薬剤形中の粘膜付着性および／または生体付着性ポリマーの量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の総重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約７５％ｗ／ｗ、約５％〜約５０％ｗ／ｗ、さらに他の実施形態では約５％〜約３５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0095】

ある実施形態では、放出制御医薬剤形は、１つまたは複数のコーティングを含むこともできる。１つまたは複数のコーティングは、水性溶媒系もしくは非水性溶媒系またはこれらの組合せから調製したコーティング溶液を使用して、錠剤コーティング機で塗布することができる。放出制御医薬剤形は、圧縮コーティングおよび流動層でのコーティングによってコートすることもできる。このような方法は当業者に周知である。

【0096】

本明細書に記載の放出制御医薬剤形にコーティング材料として使用するのに好適な作用剤には、以下に限定はしないが、アルキルセルロース、例えばメチルセルロースまたはエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、多糖、アカシア、スクロース、ゼラチン、セラック、酢酸フタル酸セルロース、脂質、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーおよび前述のもののいずれかの混合物が含まれる。

【0097】

特定の実施形態では、コーティング材料は、半透性の膜またはコーティングの形成が可能な放出制御フィルムコーティング材料とすることができ、半透性の膜またはコーティングは、多孔性でも非多孔性でもよく、外部の流体に対しては透過性であり、核の内部に含有されている不溶性の薬物に対しては実質的に不透過性である。通常、外部の流体とは、使用する環境中の液体または生体液、例えば、上部胃腸管中に存在する胃液である。半透性の膜またはコーティングの形成が可能な放出制御フィルムコーティング材料として有用な材料は、外部の流体に実質的に不溶性であることが可能である。他の実施形態では、半透性の膜またはコーティングを形成するのに有用な材料は、所定の時間を経ると侵食されることが可能である。半透性の膜またはコーティングを形成するのに有用な、例としての材料には、以下に限定はしないが、アセトアルデヒドジメチルアセタート；アセトアルデヒドジメチルセルロースアセタート；カンテンアセタート；アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルとのコポリマー；アミローストリアセタート；βグルカンアセタート；βグルカントリアセタート；セルロース由来の材料、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテルポリマー、モノ−、ジ−およびトリセルロースアクリラート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニラート；ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセタート；ポリマーの膜を含有する選択的に透過性の芳香族窒素化合物；ポリアミド；ポリアルキレンオキシド；ポリエーテルとポリアミドとのコポリマー；ポリグリコール酸およびポリ乳酸ならびにこれらの誘導体；ポリマーのエポキシド；ポリ（メタクリラート）コポリマー塩；架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；架橋ポリスチレン；ポリウレタン；ポリビニルアルコール；架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；ポリ（ビニルメチルエーテル）コポリマー；ポリビニルピロリドン；プロピルカルバマート；スルホン化ポリスチレン；ローカストビーンガムのトリアセタート；ならびに前述のもののいずれかの組合せが含まれる。

【0098】

他の実施形態では、コーティング材料は、浸透力を使用して腸溶性膜を破裂させ、膜の内部の剤形を露出させる、破裂可能なコーティング系とすることができる。他の実施形態では、酢酸セルロースおよびエチルセルロースなどの不溶性ポリマーの非透過性コーティングを、コーティング中に可溶性孔形成剤を含めることによって遅延／調節放出を実現する腸溶性コーティングとして使用することができる。例としての孔形成剤には、以下に限定はしないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、低粘度ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび前述のものの組合せが含まれる。

【0099】

コーティング材料は、剤形のうち任意の許容可能な量を構成することができ、特定の実施形態では、放出制御医薬剤形の総重量を基準として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ、約１．５％〜約１５％ｗ／ｗ、または約２％〜約１０％ｗ／ｗを構成することができる。

【0100】

ある実施形態では、コーティング材料は、１種または複数種の可塑剤または熱化塑性ポリマーと混合することができる。可塑剤および熱化塑性ポリマーは、通常、ポリマーコーティングの強度を増加させ、および／または脆性を低減する。例としての可塑剤には、以下に限定はしないが、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、アジピン酸ジブチル、フマル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）およびこれらの混合物が含まれる。可塑剤が使用される実施形態では、可塑剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の総重量を基準として、特定の実施形態では約０．０５％〜約５％ｗ／ｗ、約０．１％〜約２％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．２％〜約１％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0101】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される結合剤には、以下に限定はしないが、デンプン、ガム、ポリビニルピロリドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物を含めることができる。結合剤の量は、放出制御医薬剤形の重量を基準として、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約１％〜約１５％ｗ／ｗ、他の実施形態では約２．０％〜約１０．０％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0102】

本明細書に記載の放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される希釈剤には、以下に限定はしないが、炭水化物、ポリオール、糖アルコール（例えばマンニトール）、無機金属の炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩、および前述のもののいずれかの混合物を含めることができる。希釈剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約５％〜約９５％ｗ／ｗ、約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約１５％〜約７５％ｗ／ｗの範囲である。

【0103】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される崩壊剤には、以下に限定はしないが、デンプン（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプンなど）、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム、ダイズ多糖）および前述のもののいずれかの混合物を含めることができる。崩壊剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０％〜約３０％ｗ／ｗ、約１％〜約２０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約２％〜約１５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0104】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される滑沢剤には、以下に限定はしないが、ステアリン酸の金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛およびステアリン酸カルシウム）、ポリエチレングリコール、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、水素添加植物油、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、トウモロコシデンプン、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ素ヒドロゲル（ｓｉｌｉｃｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ）およびこれらの混合物を含めることができる。滑沢剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．５％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0105】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される安定化剤には、以下に限定はしないが、酸化防止剤、吸着剤、吸収剤、緩衝剤、キレート剤、金属イオン封鎖剤およびこれらの混合物を含めることができる。安定化剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．５％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0106】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される界面活性剤には、以下に限定はしないが、ポロキサマー、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンおよびポロキサルコール誘導体、第四級アンモニウム塩ならびにこれらの混合物を含めることができる。界面活性剤は、イオン性または非イオン性または両性イオン性の界面活性剤から選択することができる。界面活性剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．５％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0107】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される抗粘着剤には、以下に限定はしないが、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびこれらの混合物を含めることができる。抗粘着剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．３％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0108】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される流動促進剤には、以下に限定はしないが、二酸化ケイ素、コロイド状シリカ、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウムおよびこれらの混合物を含めることができる。流動促進剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．５％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0109】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される可溶化剤には、以下に限定はしないが、シクロデキストリン、ビタミンＥおよびその誘導体、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳ；一価アルコールエステル、例えばクエン酸トリアルキルエステル；ラクトンおよび低級アルコール脂肪酸エステル；窒素を含有する溶媒；リン脂質；酢酸グリセロール、例えばアセチン、ジアセチンおよびトリアセチン；グリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ、ジ−およびトリグリセリドならびにアセチル化モノ−およびジグリセリド；プロピレングリコールエステル；エチレングリコールエステル；ならびに前述のもののいずれかの混合物を含めることができる。可溶化剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．１％〜約１０％ｗ／ｗ、約０．２％〜約７％ｗ／ｗ、他の実施形態では約０．５％〜約５％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0110】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容されるガス発生剤には、以下に限定はしないが、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸およびこれらの混合物を含めることができる。ガス発生剤の量は、任意の許容可能な量とすることができ、放出制御医薬剤形の重量を基準として、ある実施形態では約０．５％〜約２０％ｗ／ｗ、約１％〜約１５％ｗ／ｗ、ある実施形態では約１．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲とすることができる。

【0111】

放出制御医薬剤形の調製に使用するのに好適な、薬学的に許容される溶媒には、以下に限定はしないが、水性溶媒、例えば水および水性緩衝溶液、非水性溶媒、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、塩化メチレン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トリクロロエチレン、キシレン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、１，１−ジメトキシメタン、イソプロピルエーテル、メチルテトラヒドロフランおよびこれらの混合物を含めることができる。

【0112】

放出制御医薬剤形中に使用するのに好適な、薬学的に許容される可溶化剤には、以下に限定はしないが、サリチラート、サリチル酸ナトリウム、中鎖および長鎖のグリセリド、胆汁酸塩、例えば、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸塩、界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルスルホコハク酸ナトリウム、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、キトサン塩、Ｎ−トリメチルキトサンクロリド、ポリ（アクリル酸）誘導体、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリビニルピロリドンおよび前述のものの組合せを含めることができる。

【0113】

例としての放出制御医薬剤形
本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、所定の時間にわたる薬物の漸次的放出および／または放出する部位の制御を実現し、それにより、放出された薬物の濃度が、同じ薬物を同じ量で含む対応する即時放出剤形より長時間にわたって、より均一な濃度で血液中に維持されるように製剤される。

【0114】

本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、１つまたは複数の形態の放出制御システムまたは機構、例えば、マトリックス型放出制御、リザーバー型放出制御、膜拡散型放出制御、部位標的型放出、浸透圧による放出制御、ｐＨ依存型遅延放出、時限放出およびこれらの組合せを使用することができる。放出制御医薬剤形は、１種または複数種の即時放出構成要素を含むこともできる。放出制御医薬剤形の放出制御局面は、放出を延長、放出を持続、放出を遅延させるように振る舞うこと、および／またはパルス型放出をもたらすこともできる。

【0115】

いくつかの実施形態では、放出制御医薬剤形は、錠剤の形態とすることができる。錠剤には、以下に限定はしないが、単層錠、多層錠、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット剤、マトリックス錠剤、錠剤中錠剤、カプセル中錠剤および粘膜付着性錠剤を含めることができる。一実施形態では、放出制御医薬剤形は、放出制御層および生体付着層が、胃腸管内の所望の部位での活性成分（例えばドキシサイクリン）の送達に作用するのに好適な１種または複数種の添加剤および／または他の配合剤を含む、少なくとも１つの当該放出制御層および１つの当該生体付着層を有する錠剤を含む。ある実施形態では、活性成分は、放出制御層または生体付着層のうちの少なくとも１つに存在する。特定の実施形態では、活性成分は、放出制御層に存在する。他の実施形態では、放出制御医薬剤形には、放出制御層および生体付着層に加えて、１つまたは複数の即時放出層を含めることができる。ある実施形態では、放出制御層の活性成分に対する即時放出層の活性成分の相対的比率は、約５〜約９５％、約５〜約８０％、約５〜約７０％、約５〜約６０％、約１０〜約５０％、ある実施形態では約１０〜約３０％の範囲とすることができる。

【0116】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、少なくともａ）第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御ドキシサイクリン層と、ｂ）第２の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む即時放出ドキシサイクリン層と、ｃ）少なくとも１種の生体付着剤および／または粘膜付着剤ならびに任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む、生体付着および／または粘膜付着層とを有する錠剤を含む。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、任意選択で、ドキシサイクリンの即時放出または放出制御の顆粒剤を含めることができる。

【0117】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、ａ）ドキシサイクリンの放出制御を実現する、治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御層と、ｂ）治療有効量のドキシサイクリンおよび即時放出層中のドキシサイクリンの即時放出を実現するために有効な１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む、即時放出ドキシサイクリン層と、ｃ）１種または複数種の生体付着剤および／または粘膜付着剤ならびに任意選択で１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む生体付着層とを有する錠剤を含む。ある実施形態では、放出制御層中のドキシサイクリンは、腸溶性ポリマーでコーティングされた粒子の形態とすることができる。他の実施形態では、放出制御層中のドキシサイクリンは、腸溶コーティングがされている粒子とコーティングされていない粒子との混合物とすることができる。

【0118】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、ａ）第１の治療有効量のドキシサイクリンの即時放出および放出制御を実現する、当該第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御ドキシサイクリン層と、ｂ）胃腸管の上部での放出制御医薬剤形の滞留時間を増加させる、第２の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種のポリマーを含む第２の層と、ｃ）任意選択で、放出制御医薬剤形のコーティング層とを有する錠剤を含む。ある実施形態では、任意選択のコーティング層は、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートとすることができる。他の実施形態では、任意選択のコーティング層は、生体付着性および／または粘膜付着性コーティングとすることができる。

【0119】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、ａ）第１の治療有効量のドキシサイクリンの即時放出および放出制御を実現する、当該第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む第１の層と、ｂ）胃腸管の上部での放出制御医薬剤形の滞留時間を増加させる、第２の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種のポリマーを含む第２の層と、ｃ）腸溶コーティングと、ｄ）即時放出ドキシサイクリン上塗りコートとを有する錠剤を含む。

【0120】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、核と、胃腸管の上部での放出制御医薬剤形の滞留時間を増加させる核コーティングとを含む。この実施形態では、核は膨潤可能なポリマーマトリックス中にドキシサイクリンを含むことが可能である。いくつかの実施形態では、核コーティングは、それ自体が即時放出ドキシサイクリン上塗りコートでコーティングされることが可能である。

【0121】

別の実施形態では、放出制御医薬剤形は、ａ）第１の治療有効量のドキシサイクリンおよび１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む放出制御ドキシサイクリン層と、ｂ）胃腸管の上部での放出制御医薬剤形の滞留を長くする、第２の治療的に許容される量のドキシサイクリン、１種または複数種の膨潤可能なポリマーおよび１種または複数種のガス発生剤を含む膨潤可能なガス発生層と、ｃ）透過性のおよび／または膨張可能な多孔性コーティングと、ｄ）即時放出ドキシサイクリン上塗りコートとを有する錠剤を含む。

【0122】

浮遊性の胃内滞留（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）製剤
一実施形態では、本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、浮遊性の胃内滞留製剤とすることができ、放出制御ドキシサイクリン層、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層、膨張可能な多孔性コーティング、任意選択のシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含めることができる。放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約６〜約１３質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約７〜約１２％のドキシサイクリン、および剤形の総重量を基準として約８〜約１０質量％のドキシサイクリンを含めることができる。特定の実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約８．５〜約９．５質量％のドキシサイクリン、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約９〜約９．３質量％のドキシサイクリン、別のさらなる実施形態では、剤形の総重量を基準として約９．１質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0123】

放出制御ドキシサイクリン層には、１種または複数種の添加剤および／または他の配合剤、例えば、１種または複数種の希釈剤、結合剤、孔形成剤、任意選択で１種または複数種の親水性放出制御剤、および１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤をさらに含めることができる。

【0124】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１５質量％〜約２５質量％の第１の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１７質量％〜約２３質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１７．７質量％または約２２．６質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、希釈剤はラクトース一水和物とすることができる。

【0125】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約５質量％〜約２５質量％の第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約７質量％〜約２２質量％の第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１０質量％〜約２０質量％の第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１０．７質量％または約１８．８質量％の第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の希釈剤はマンニトールとすることができる。

【0126】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約１質量％〜約１０質量％の孔形成剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約２質量％〜約７質量％の孔形成剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約３質量％〜約５質量％の孔形成剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約４質量％または約４．３質量％の孔形成剤を含めることができる。ある実施形態では、孔形成剤は塩化ナトリウムとすることができる。

【0127】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約５質量％〜約１０質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約６質量％〜約９質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約７質量％〜約８質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約７．５質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0128】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約１質量％〜約５質量％の結合剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約２質量％〜約４質量％の結合剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約３質量％の結合剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約３．２質量％の結合剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、結合剤はポビドンＫ３０とすることができる。

【0129】

ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約０．２５〜約１．５質量％の１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約０．５〜約１質量％の１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素から選択することができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約０．５質量％のコロイド状二酸化ケイ素および約０．５質量％のステアリン酸マグネシウムを含めることができる。

【0130】

膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、１種または複数種の親水性放出制御剤、１種または複数種の希釈剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の薬学的に許容されるガス発生剤、および１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。

【0131】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約３質量％〜約７質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約４質量％〜約６質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約４．５質量％〜約５．５質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約４．６質量％または約５．４質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の親水性放出制御剤はポリエチレンオキシドである。

【0132】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約７質量％〜約１２質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約８質量％〜約１１質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約９質量％〜約１１質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約９．２質量％または約１０．７質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の親水性放出制御剤は、ヒプロメロースとすることができる。

【0133】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約８質量％〜約１５質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約９質量％〜約１３質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約１０質量％〜約１２質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約１０．３質量％または約１２．１質量％の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、希釈剤はラクトース一水和物とすることができる。

【0134】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約５質量％〜約７質量％の１種または複数種の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。いくつかの実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約５．５質量％〜約６．５質量％の１種または複数種の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約５．６質量％〜約６．４質量％の１種または複数種の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約４質量％〜約５質量％の第１の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約４．２質量％〜約４．８質量％の第１の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の薬学的に許容されるガス発生剤は、全剤形の約４．２質量％とすることができる。他の実施形態では、第１の薬学的に許容されるガス発生剤は、全剤形の約４．８質量％とすることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約１．２質量％〜約１．８質量％の第２の薬学的に許容されるガス発生剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の薬学的に許容されるガス発生剤は、全剤形の約１．４質量％とすることができる。他の実施形態では、第２の薬学的に許容されるガス発生剤は、全剤形の約１．６質量％とすることができる。ある実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容されるガス発生剤は、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸である。いくつかの実施形態では、第１の薬学的に許容されるガス発生剤は炭酸水素ナトリウムであり、第２の薬学的に許容されるガス発生剤はクエン酸である。

【0135】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約１．６質量％〜約２．３質量％の結合剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約１．８質量％〜約２．１質量％の結合剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約１．８質量％の結合剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として約２．１質量％の結合剤を含めることができる。ある実施形態では、結合剤はポビドンＫ３０とすることができる。

【0136】

ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約０．３〜約１．３質量％の１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約０．４〜約１．２質量％の１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能なおよび／または浮遊性の層には、剤形の総重量を基準として、約０．７〜約０．９質量％の１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびこれらの組合せから選択することができる。ある実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として、約０．４質量％のコロイド状二酸化ケイ素および約０．４質量％のステアリン酸マグネシウムを含めることができる。

【0137】

膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の疎水性放出制御剤、任意選択で親水性放出制御剤、１種または複数種の可塑剤、および１種または複数種の薬学的に許容される滑沢剤を含めることができる。一実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約１質量％〜約３質量％の量で存在することができる。別の実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約１．３質量％〜約２．５質量％の量で存在することができる。別の実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約１．３質量％〜約２．５質量％の量で存在することができる。別の実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約１．６質量％〜約２．３質量％の量で存在することができる。別の実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約１．６質量％で存在することができる。別の実施形態では、疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２．３質量％で存在することができる。ある実施形態では、疎水性放出制御剤は、アクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、第四級アミンが存在するメタクリル酸エステルとのコポリマーとすることができる。特定の実施形態では、アクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、第四級アミンが存在するメタクリル酸エステルとのコポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ製ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯとすることができる。

【0138】

ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、剤形の総重量を基準として、約０．３質量％〜約０．７質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、剤形の総重量を基準として、約０．４質量％〜約０．６質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、剤形の総重量を基準として、約０．５質量％の親水性放出制御剤を任意選択で含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0139】

ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約０．７質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％〜約０．６質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．３質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．３質量％または約０．５質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルでもポリエチレングリコール６０００でもよい。

【0140】

ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、薬学的に許容される滑沢剤を、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、薬学的に許容される滑沢剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、薬学的に許容される滑沢剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％〜約０．３質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、膨張可能な多孔性コーティングには、薬学的に許容される滑沢剤を、剤形の総重量を基準として約０．３質量％または約０．２質量％含めることができる。ある実施形態では、滑沢剤はタルクである。

【0141】

ある実施形態では、シールコーティングには、親水性放出制御剤および可塑剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．３質量％〜約２．１質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．５質量％〜約１．９質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．７質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースＥ５とすることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０５質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約０．３質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルでもポリエチレングリコール６０００でもよい。

【0142】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１〜約２．７質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１．５〜約２．２％のドキシサイクリン、または剤形の総重量を基準として約１．６質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0143】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約４質量％の親水性放出制御剤、剤形の総重量を基準として約１質量％〜約３質量％の親水性放出制御剤、または剤形の総重量を基準として約２質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約２．１または２．２質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0144】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０５質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約０．３質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルでもポリエチレングリコール６０００でもよい。

【0145】

膨潤可能な／半透過性の剤形
いくつかの実施形態では、放出制御医薬剤形は、膨潤可能な放出制御薬物核、透過性の／膨張可能な多孔性コーティング、任意選択のシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを有する膨潤可能な／半透過性の剤形とすることができる。

【0146】

ある実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約６〜約１３質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約７〜約１２％のドキシサイクリン、および剤形の総重量を基準として約８〜約１０質量％のドキシサイクリンを含めることができる。特定の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約９〜約１０質量％のドキシサイクリン、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約９〜約９．８質量％のドキシサイクリン、別のさらなる実施形態では、剤形の総重量を基準として約９．７または約９．１質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0147】

いくつかの実施形態では、膨潤可能な放出制御核には、１種または複数種の添加剤および／または他の配合剤、例えば、１種または複数種の希釈剤、１種または複数種の孔形成剤、１種または複数種の親水性放出制御剤、１種または複数種の結合剤、および１種または複数種の滑沢剤をさらに含めることができる。例えば、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約４０〜約６０質量％の第１の希釈剤、剤形の総重量を基準として約４５〜約５５質量％、または約４７〜約５１質量％の第１の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約４６〜約４７質量％を構成することができる。他の実施形態では、第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約５０．５〜約５１．５質量％を構成することができる。

【0148】

いくつかの実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１０〜約２０質量％の第２の希釈剤、剤形の総重量を基準として約１２〜約１８質量％、または約１５〜約１７質量％の第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１６質量％を構成することができる。特定の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物である。

【0149】

ある実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約２〜約６質量％の孔形成剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約３〜約５質量％の孔形成剤を含めることができる。他の実施形態では、放出制御薬物核の孔形成剤は、剤形の総重量を基準として約４質量％を構成することができる。

【0150】

ある実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約１５質量％の結合剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約７〜約１１質量％の結合剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約９〜約１０質量％の結合剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として９．７質量％の結合剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約３〜約５質量％の結合剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約４質量％の結合剤を含めることができる。ある実施形態では、結合剤はポビドンＫ３０である。

【0151】

ある実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約７質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約３〜約５質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約４質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースである。

【0152】

ある実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約５質量％の第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約３質量％の第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約２質量％の第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約１〜約１．５質量％の第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。いくつかの実施形態では、第１の滑沢剤はコロイド状二酸化ケイ素とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとすることができる。

【0153】

透過性の／膨張可能な多孔性コーティングには、１種または複数種の疎水性放出制御剤、少なくとも１種の可塑剤、および少なくとも１種の滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの１種または複数種の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約０．１〜約５質量％を構成することができる。他の実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの１種または複数種の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２〜約４質量％を構成することができる。他の実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの１種または複数種の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２〜約３質量％を構成することができる。他の実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの１種または複数種の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２．５〜約３質量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、１種または複数種の疎水性放出制御剤には、第１の疎水性放出制御剤および第２の疎水性放出制御剤を含めることができる。いくつかの実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの第１の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２〜約４質量％を構成することができる。他の実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの第１の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約２．１または約２．３質量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの第２の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約０．１〜約０．８質量％を構成することができる。他の実施形態では、透過性の／膨張可能な多孔性コーティングの第２の疎水性放出制御剤は、剤形の総重量を基準として約０．５または約０．４質量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、１種または複数種の疎水性放出制御剤は、アクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、第四級アミンが存在するメタクリル酸エステルとのコポリマーとすることができる。特定の実施形態では、アクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、第四級アミンが存在するメタクリル酸エステルとのコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）とすることができる。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯまたはこれらの任意の組合せとすることができる。いくつかの実施形態では、第１の疎水性放出制御剤はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の疎水性放出制御剤はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯとすることができる。

【0154】

ある実施形態では、シールコーティングには、親水性放出制御剤および可塑剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．３質量％〜約２．１質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．５質量％〜約１．９質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、剤形の総重量を基準として約１．６または約１．７質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０５質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約０．３質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、シールコーティングには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルでもポリエチレングリコール６０００でもよい。

【0155】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１〜約２．７質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１〜約２％のドキシサイクリンを、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約１．１または約１．６質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0156】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約４質量％の親水性放出制御剤、剤形の総重量を基準として約１質量％〜約３質量％の親水性放出制御剤、または剤形の総重量を基準として約１．５質量％〜約２．３質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約１．７または２．１質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0157】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０５質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２または約０．４質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤はクエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００である。

【0158】

胃内滞留／生体付着マトリックス剤形
ある実施形態では、放出制御医薬剤形には、放出制御層、不活性の膨潤可能／生体付着層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含めることができる。

【0159】

ある実施形態では、放出制御層には、ドキシサイクリン、１種または複数種の希釈剤、１種または複数種の親水性放出制御剤、および１種または複数種の滑沢剤を含めることができる。

【0160】

ある実施形態では、放出制御層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約６〜約１３質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約７〜約１２％のドキシサイクリンを、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約８〜約１０質量％のドキシサイクリンを含めることができる。特定の実施形態では、膨潤可能な放出制御薬物核には、剤形の総重量を基準として約９〜約１０質量％のドキシサイクリンを、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約１０．２質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0161】

ある実施形態では、放出制御層には、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含めることができる。ある実施形態では、放出制御層の第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１０〜約２０質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１５〜約１６質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第１の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１５．５質量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は微結晶セルロースとすることができる。ある実施形態では、放出制御層の第２の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１０〜約２０質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第２の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１４〜約１５質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第２の希釈剤は、剤形の総重量を基準として約１４．６質量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤はマンニトールとすることができる。

【0162】

ある実施形態では、放出制御層には、剤形の総重量を基準として約１〜約１５質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、放出制御層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１０質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、放出制御層には、剤形の総重量を基準として約７〜約８質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、放出制御層には、剤形の総重量を基準として７．３質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。特定の実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースである。

【0163】

ある実施形態では、放出制御層には、１種または複数種の滑沢剤を含めることができる。特定の実施形態では、放出制御層には、第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。いくつかの実施形態では、放出制御層の第１の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．０１〜約１質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第１の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．１〜約１質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第１の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．３〜約０．７質量％を構成することができる。さらに他の実施形態では、放出制御層の第１の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．５質量％を構成することができる。特定の実施形態では、第１の滑沢剤はコロイド状二酸化ケイ素とすることができる。いくつかの実施形態では、放出制御層の第２の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．０１〜約１質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第２の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．１〜約１質量％を構成することができる。他の実施形態では、放出制御層の第２の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．２〜約０．６質量％を構成することができる。さらに他の実施形態では、放出制御層の第２の滑沢剤は、剤形の総重量を基準として約０．４質量％を構成することができる。特定の実施形態では、第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとすることができる。

【0164】

ある実施形態では、不活性の膨潤可能／生体付着層には、１種または複数種の親水性放出制御剤、１種または複数種の膨潤剤、１種または複数種の希釈剤、および１種または複数種の滑沢剤を含めることができる。

【0165】

特定の実施形態では、不活性の膨潤可能／生体付着層には、第１の親水性放出制御剤および第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約２５質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約９〜約１３質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１１質量％の第１の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0166】

ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約２５質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約９〜約１３質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１１質量％の第２の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の親水性放出制御剤はポリエチレンオキシドとすることができる。

【0167】

ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１〜約１０質量％の第３の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約２〜約６質量％の第３の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約４〜約５質量％の第３の親水性放出制御剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約４．３質量％の第３の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、第３の親水性放出制御剤はカルボマーである。特定の実施形態では、カルボマーはＣａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐとすることができる。いくつかの実施形態では、第３の親水性放出制御剤は、膨潤剤としても作用することができる。

【0168】

ある実施形態では、１種または複数種の膨潤剤には、第１の膨潤剤および第２の膨潤剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１〜約１０質量％の第１の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約４〜約６質量％の第１の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約６質量％の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５．４質量％の第１の膨潤剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の膨潤剤は部分アルファー化デンプンとすることができる。ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１〜約１０質量％の第２の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約４〜約６質量％の第２の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約６質量％の第２の膨潤剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５．４質量％の第２の膨潤剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の膨潤剤はデンプングリコール酸ナトリウムとすることができる。

【0169】

ある実施形態では、１種または複数種の滑沢剤には、第１の滑沢剤および第２の滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．０１〜約１質量％の第１の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．１〜約１質量％の第１の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．４〜約０．６質量％の第１の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．５質量％の第１の滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、第１の滑沢剤は部分コロイド状二酸化ケイ素とすることができる。ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．０１〜約１質量％の第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．１〜約１質量％の第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．５〜約０．７質量％の第２の滑沢剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約０．６質量％の第２の滑沢剤を含めることができる。ある実施形態では、第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとすることができる。

【0170】

ある実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１〜約２０質量％の希釈剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約５〜約１５質量％の希釈剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約８〜約１２質量％の希釈剤を含めることができる。他の実施形態では、膨潤可能／生体付着層には、剤形の総重量を基準として約１０質量％の希釈剤を含めることができる。特定の実施形態では、希釈剤はマンニトールとすることができる。

【0171】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、ドキシサイクリン、１種または複数種の親水性放出制御剤、および１種または複数種の可塑剤を含めることができる。

【0172】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．５〜約３．２質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１〜約２．７質量％のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約１〜約２％のドキシサイクリンを、ある実施形態では剤形の総重量を基準として約１．１質量％のドキシサイクリンを含めることができる。

【0173】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約０．１質量％〜約４質量％の親水性放出制御剤、剤形の総重量を基準として約１質量％〜約３質量％の親水性放出制御剤、または剤形の総重量を基準として約１．３質量％〜約１．９質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、剤形の総重量を基準として約１．６質量％の親水性放出制御剤を含めることができる。ある実施形態では、親水性放出制御剤はヒプロメロースとすることができる。

【0174】

ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０１質量％〜約０．５質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．０５質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．２質量％〜約０．４質量％の量で含めることができる。ある実施形態では、即時放出ドキシサイクリン上塗りコートには、１種または複数種の可塑剤を、剤形の総重量を基準として約０．３質量％含めることができる。ある実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルでもポリエチレングリコール６０００でもよい。

【0175】

本放出制御医薬剤形は、湿式造粒および直接圧縮を含む当技術分野において公知の方法を使用して調製される錠剤に製剤することができる。

【0176】

特定の実施形態では、本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルなどの従来の即時放出剤形のドキシサイクリンと比較した場合に、９０％を超える相対的生物学的利用能を示す。

【0177】

本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、食後の状態の患者に単一用量の剤形を経口投与した後で測定した平均Ｃ_ｍａｘが、約４００〜約１４００ｎｇ／ｍｌの範囲、他の実施形態では約６００〜約１２００ｎｇ／ｍｌの範囲、ある実施形態では約８００〜約１０００ｎｇ／ｍｌの範囲であることが可能である。放出制御医薬剤形は、食後の状態の患者に単一用量の剤形を経口投与した後で測定した場合に、血漿中濃度−時間曲線下面積（「ＡＵＣ」）（０〜４８ｈ）が、約１３０００〜約２１０００ｎｇ／ｍｌ／ｈの範囲、他の実施形態では約１５０００〜約１９０００ｎｇ／ｍｌ／ｈの範囲であることが可能である。さらに他の実施形態では、放出制御医薬剤形は、食後の状態の患者に単一用量の剤形を投与した後で測定したＡＵＣ（０〜９６ｈ）が、約２３０００〜約３７０００ｎｇ／ｍｌ／ｈの範囲、または約２６０００〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ／ｈの範囲であることが可能である。

【0178】

上述の例は、本発明の実例となる実施形態であり、単に例示的なものに過ぎない。当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、変形形態および変更形態を作り得る。このようなすべての変更形態および変形形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【実施例】

【0179】

実施例１：３層錠：

【0180】

製造手順：
即時放出層
ドキシサイクリン一水和物を、ラクトース一水和物と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムの全量の５０％とともに、＃３０メッシュステンレス鋼（「ＳＳ」）ふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を高剪断造粒機中で乾燥混合した。次いで、上記の混合物を、高剪断高速撹拌造粒機に入れて、水に溶解したポビドンで造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、残りのクロスカルメロースナトリウムを＃３０メッシュＳＳふるいで篩過し、その前に乾燥して篩過した粒体と十分に混合した。次いで、得られた粒体をＣｏｎｔａブレンダーに入れて、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで５分間滑沢した。

【0181】

放出制御層
ドキシサイクリン一水和物（任意選択で腸溶コーティングしている）を、ヒプロメロースと、微結晶セルロースの全量の１０％とともに、＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、得られた混合物を、高剪断高速撹拌造粒機に入れてポビドン溶液（水−イソプロピルアルコール混合物）で造粒した。次いで、湿潤粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をＣｏｎｔａブレンダーに入れて、ポリエチレンオキシド、残量の微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0182】

生体付着層
ポリエチレンオキシドおよびヒプロメロースを、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、このブレンドをＣｏｎｔａブレンダーに入れて、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0183】

最終剤形
即時放出層と、放出制御層と、生体付着層との滑沢した各ブレンドを、多層錠圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの３層錠にした。

【0184】

実施例２：ＩＲ上塗りコートを伴う腸溶コーティングした２層システム

【0185】

製造手順：
放出制御層
ドキシサイクリン一水和物と、ヒプロメロースと、微結晶セルロースの全量の１０％とを、＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、得られた混合物を水溶性ポビドン溶液中で造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を、流動層乾燥機で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をＣｏｎｔａブレンダーに入れて、ポリエチレンオキシド、微結晶セルロースの残部と混合し、ステアリン酸マグネシウムで５分間滑沢した。

【0186】

生体付着層
ポリエチレンオキシドとヒプロメロースとを混合し、＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。得られたブレンドをＣｏｎｔａブレンダーにて、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。放出制御層および生体付着層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１２．５ｍｍまたは１３．３ｍｍの２層錠にした。

【0187】

２層錠の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を、イソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混合物に溶解した。クエン酸トリエチルをこの溶液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。次に、予め調製しておいた圧縮錠を、３〜５％の乾燥重量増が観察されるまで錠剤コーティング機にて上記の溶液でコーティングした。これにより、腸溶コーティングした２層錠が得られた。

【0188】

即時放出外殻コーティング
ポビドンとヒプロメロースとの均一な分散体を、水−イソプロピルアルコール混合物中で調製した。クエン酸トリエチルをこの分散体に添加し、撹拌して十分に混合した。次いで、ドキシサイクリンおよび二酸化チタンをこの分散体に添加し、十分に混合した。次いで、この分散体を使用して、腸溶コーティングした２層錠を、３〜７％の乾燥重量増が得られるまで錠剤コーティング機でコーティングした。

【0189】

実施例３：生体付着２層錠

【0190】

製造手順：
放出制御層：
ドキシサイクリン一水和物、ヒプロメロース、マンニトールおよび微結晶セルロースを＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次に、篩過した材料を高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、ポビドン溶液を使用してイソプロピルアルコール／水混合物中で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、＃１８メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をＣｏｎｔａブレンダーにて、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0191】

生体付着層：
微結晶セルロースおよびヒプロメロースを、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過し、次に、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた乾燥混合物を、ポビドン溶液（水−イソプロピルアルコール混合物）で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、ポリエチレンオキシド、クロスカルメロースナトリウム、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃１および二酸化ケイ素と混合した。混合物をＣｏｎｔａブレンダーにて、ステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0192】

最終剤形：
次いで、放出制御層および生体付着層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの２層錠にした。

【0193】

実施例４：２層錠

【0194】

製造手順：
放出制御層：
ドキシサイクリン一水和物、ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、マンニトールおよび微結晶セルロースを、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、ポビドン溶液（水−イソプロピルアルコール混合物）で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を、流動層乾燥機で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、Ｃｏｎｔａブレンダーにて、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0195】

即時放出層：
ドキシサイクリン一水和物、マンニトールおよび微結晶セルロースを、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過した。篩過した材料を、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合し、次いで、水溶性ポビドン溶液で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤材料を流動層乾燥機で乾燥し、＃１６メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、クロスカルメロースナトリウム、サンセットイエローおよびコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次に、Ｃｏｎｔａブレンダーにてステアリン酸マグネシウムで滑沢した。

【0196】

最終剤形：
放出制御層および即時放出層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの２層錠にした。

【0197】

実施例５：徐放性胃内滞留／生体付着マトリックス技術

【0198】

製造手順：
放出制御層：
ドキシサイクリン一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロースおよびマンニトールを、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、高剪断造粒機中で１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、高剪断造粒機に入れて水で湿式造粒した。湿潤粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、＃１８メッシュＳＳふるいで篩過した。次に、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素をＣｏｎｔａブレンダーに入れて、乾燥した粒体と１０分間混合した。次いで、得られた滑沢前の混合物を、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで３分間滑沢して、放出制御層ブレンドを得た。

【0199】

不活性層：
ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、ｃａｒｂｏｐｏｌ、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、１５分間混合した。次いで、得られたブレンドを、直径２２ｍｍの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を＃２０ＳＳふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体をＣｏｎｔａブレンダーに入れ、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで３分間滑沢して、不活性層ブレンドを得た。

【0200】

最終剤形：
放出制御層ブレンドと不活性層ブレンドとを二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの２層錠にした。次いで、２層錠を、錠剤コーティング機にて、Ｏｐａｄｒｙ分散体を使用して、２〜３％の乾燥重量増が観察されるまでフィルムコーティングした。

【0201】

実施例６：徐放性ポリマーでコーティングした浮遊性リザーバー技術

【0202】

製造手順：
膨潤可能な放出制御薬物核
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ポビドンＫ３０およびヒプロメロースを計量し、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過し、ブレンダーに入れて１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウム（それぞれ＃４０ＳＳふるいで予め篩過しておいた）との混合物の合計量の５０％と３分間ブレンドした。次いで、得られたブレンドを、直径２２ｍｍの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を＃２０ステンレス鋼ふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいた残量のコロイド状二酸化ケイ素と、Ｃｏｎｔａブレンダーにて５分間混合した。このブレンドを、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいた残量のステアリン酸マグネシウムで、Ｃｏｎｔａブレンダーにて３分間さらに滑沢した。次いで、滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの錠剤にした。

【0203】

半透過性の／膨張可能な多孔性コーティング
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを、イソプロピルアルコールとアセトンとの１：１混合物に溶解した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）溶液に添加し、得られたものを１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、予め調製しておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで３〜４％の重量増が観察されるまで、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）溶液でコーティングした。

【0204】

実施例７Ａおよび７Ｂ：負荷用量での、徐放性ポリマーでコーティングした浮遊性のリザーバー技術

【0205】

製造手順：
膨潤可能な放出制御薬物核
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ポビドンＫ３０およびヒプロメロースを計量し、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、ブレンダーに入れて１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、予め計量して＃４０メッシュＳＳふるいで篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとの混合物の合計量の５０％で３分間滑沢した。次いで、得られたブレンドを、直径２４ｍｍの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を＃２０ステンレス鋼ふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいた残量のコロイド状二酸化ケイ素と、Ｃｏｎｔａブレンダーにて５分間混合した。このブレンドを、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいた残量のステアリン酸マグネシウムで、Ｃｏｎｔａブレンダーにてさらに３分間、さらに滑沢した。次いで、滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機を使用して、圧縮して直径１３．３ｍｍの錠剤にした。

【0206】

透過性の／膨張可能な多孔性コーティング：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯおよびＲＳ ＰＯを、イソプロピルアルコールとアセトンとの１：１混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００をこの透明な溶液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。タルクをこの溶液に添加し、十分に撹拌して混合した。次いで、予め調製しておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで３〜４％の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。
シールコーティング：
ヒプロメロースを、ジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００を、このヒプロメロース溶液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌してシールコート溶液を得た。次いで、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯおよびＲＳ ＰＯで予めコーティングしておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで１．５〜２％の重量増が観察されるまで、このシールコート溶液でコーティングした。このプロセスによってシールコーティングされた錠剤が得られた。

【0207】

即時放出上塗りコーティング：
ドキシサイクリン一水和物を、ジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物に溶解し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、ヒプロメロースをこの溶液に添加し、得られた分散液を、溶液が再び透明になるまで撹拌した。最後に、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００をこの溶液に添加し、得られたものを３０分間撹拌して、即時放出上塗りコート溶液を得た。次いで、シールコーティングされた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで４０ｍｇ（±７．５％ｗ／ｗ）の重量増が観察されるまで即時放出上塗りコート溶液でコーティングした。

【0208】

実施例８：即時放出上塗りコートを伴う胃内滞留／生体付着マトリックス技術

【0209】

製造手順：
放出制御層のブレンド：
ドキシサイクリン一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロースおよびマンニトールを、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、高剪断造粒機中で１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、高剪断造粒機にて水で湿式造粒した。この湿潤粒体を流動層乾燥機に入れて乾燥し、＃１８メッシュＳＳふるいで篩過した。次に、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素をＣｏｎｔａブレンダーに入れ、乾燥した粒体と１０分間混合した。次いで、得られた滑沢前の混合物を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Ｃｏｎｔａブレンダー中で３分間滑沢した。

【0210】

不活性層のブレンド：
ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、次に１５分間混合した。次に、得られたブレンドを直径２２ｍｍの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Ｃｏｎｔａブレンダーにて３分間滑沢した。

【0211】

２層核：
次いで、放出制御層のブレンドおよび不活性層のブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機を使用して圧縮し、直径１３．３ｍｍの２層錠にした。

【0212】

即時放出薬物上塗りコーティング：
ヒプロメロースとクエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００とを計量し、ジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物に溶解して、透明な溶液が得られるまで継続的に撹拌した。次に、ドキシサイクリン一水和物を計量し、ジクロロメタン／メタノール溶液に添加した。次いで、予め得ておいた２層核を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで２９ｍｇ（±７．５％ｗ／ｗ）の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。

【0213】

実施例９および１０：ガス発生剤を使用する、浮遊性の胃内滞留徐放性リザーバー技術

【0214】

製造手順：
放出制御ドキシサイクリン層のブレンド：
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース一水和物、マンニトール、塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを計量し、＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を、高剪断造粒機中で１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、イソプロピルアルコールと水との６０：４０％ｗ／ｗ混合物で調製したポビドン溶液で湿式造粒した。得られた粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、＃２０メッシュＳＳふるいで篩過した。次いで、得られた乾燥粒体を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素と、Ｃｏｎｔａブレンダーにて５分間混合した。このブレンドを、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Ｃｏｎｔａブレンダーにて３分間さらに滑沢した。

【0215】

浮遊性の層のブレンド：
ヒプロメロース、ラクトース一水和物、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、ポビドン、ポリエチレンオキシドおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、＃３０メッシュＳＳふるいで篩過した。すべての成分をＣｏｎｔａブレンダーに入れて１０分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、３分間滑沢した。

【0216】

２層錠：
次いで、放出制御ドキシサイクリン層のブレンドおよび浮遊性の層のブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの２層錠にした。

【0217】

透過性の／膨張可能な多孔性コーティング：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯをイソプロピルアルコールとアセトンとの１：１混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００を、この透明な溶液に添加し、得られたものを１５分間撹拌して透明な溶液を得た。次に、タルクをこの溶液に添加してタルク分散液を形成させた。次いで、予め調製しておいた２層錠を、錠剤コーティング機を使用して、乾燥重量ベースで３〜４％の重量増が観察されるまでタルク分散液でコーティングした。

【0218】

シールコーティング：
ヒプロメロースをジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００をこのヒプロメロース溶液に添加し、得られたものを１５分間撹拌した。次いで、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯで予めコーティングしておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで１．５〜２％の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。

【0219】

即時放出薬物上塗りコーティング：
ドキシサイクリン一水和物を、ジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物に溶解し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、ヒプロメロースをこの溶液に添加し、得られた分散液を、溶液が再び透明になるまで撹拌した。最後に、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール６０００をこの溶液に添加し、得られたものを３０分間撹拌した。次いで、予め得ておいたシールコーティングされた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで４０ｍｇ（±７．５％ｗ／ｗ）の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。

【0220】

実施例１１：Ｉｎ ｖｉｖｏ比較薬物動態試験
無作為化、非盲検、バランス、単施設、単一用量、並行群間で、食後の状態の相対的生物学的利用能試験を、すべての組み入れ基準を満たした８名のヒト健常成人男子志願者にて、標準的な食後の条件で実施した。

【0221】

この試験は、実施例５、６および７Ａに記載の放出制御医薬剤形の単一経口用量の吸収の速度および程度を、市販のＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルの単一経口用量の吸収の速度および程度と比較するために行った。被験物質は両方とも、食後の条件で投与した。

【0222】

試験の結果を表１に報告しており、実施例５、６および７Ａは、ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）に匹敵するＣ_ｍａｘを示し、実施例５および７ＡについてはＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）と比較して９０％を超える相対的生物学的利用能を示したことがわかる。実施例６については、相対的生物学的利用能が、ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）と比較して８０％をわずかに超えた。

【0223】

【表1】

【0224】

実施例１２：Ｉｎ ｖｉｖｏ比較薬物動態クロスオーバー試験
無作為化、非盲検、バランス、単施設、単一用量、クロスオーバーで、食後の状態の相対的生物学的利用能試験を、すべての組み入れ基準を満たした８名のヒト健常成人男子志願者にて、標準的な食後の条件で実施した。

【0225】

この試験は、実施例７Ｂ、８、９および１０に記載の放出制御医薬剤形の単一経口用量の吸収の速度および程度を、経口投与した市販のＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルと比較するために行った。すべての被験物質を１日１回投与し、投与は食後の条件で実施した。表２（実施例７Ｂおよび８）、表３（実施例９）および表４（実施例１０）に示したとおり、結果は、４種すべての被験物質のＣ_ｍａｘ値はＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）より低かったが、ＡＵＣ値はＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）と比較して少なくとも約９３％であったことを示している。実施例８および１０の場合、ＡＵＣ値はそれぞれＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）のＡＵＣ値の約９７％および９９．９％であった。したがって、本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）より低いＣ_ｍａｘを維持しながら、ＭＯＮＯＤＯＸ（登録商標）とほぼ等しいＡＵＣ値を供与することができた。

【0226】

【表2】

【0227】

【表3】

【0228】

【表4】

【0229】

実施例１３：膨潤試験
膨潤試験を、ＵＳＰ Ｉ型（バスケット法）に入れて７５ＲＰＭ（１．２５ｓ^−１）にて９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で行った。％膨潤を、円筒形の錠剤の体積を基準に、方程式：

【0230】

【数1】

【0231】

を使用して計算し、実施例５から１０までの各々の初期体積を、式：

【0232】

【数2】

【0233】

［式中、「ｄ」を錠剤の最大直径とし、「ｈ」を錠剤の高さとした］を使用して計算した。この例に使用した計算は、標準的な両凸の錠剤は、同じ直径の円筒形とほぼ同じ体積を有すると想定することができるということを想定している。実施例５から１０までの各々について、錠剤の初期直径を測定して約１３．３ｍｍとした。

【0234】

膨潤試験の結果を下記の表５に報告する。

【0235】

【表5】

【0236】

表５に示した結果により、実施例５〜１０に記載の組成物はすべて、３０分以内にその原体積の５０％より大きく膨潤し、また各ケースにおいて、ヒト幽門括約筋の直径より大きな直径まで膨潤したことが示されている。

【0237】

実施例１５：生体付着の測定：
生体付着性錠剤の６種の代表製剤を、生体付着強度の評価のために調製した。試験に使用した製剤は以下のとおりとした：

【0238】

【0239】

【0240】

【0241】

【0242】

【0243】

錠剤製造手順：
Ｆ１からＦ６までの錠剤の各々を、次の基本手順に従って調製した。微結晶セルロースおよびポリエチレンオキシドを＃４０メッシュＳＳふるいで篩過し、Ｃｏｎｔａブレンダーに入れてブレンドした。このブレンドを、＃４０メッシュＳＳふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとの混合物で滑沢した。滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径１３．３ｍｍの錠剤にした。

【0244】

生体付着試験：
生体付着を張力測定法によって測定した。高性能フォースゲージ機器（Ｍｅｃｍｅｓｉｎ製ｍｆｇ．，ウェスト・サセックス（Ｗｅｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ），イングランド）を使用した。生体から摘出したヒツジ腸組織を採取し、実験に使用するまでタイロード液中に４℃で保管した。組織を切り分け（３×４ｃｍ）、スライドガラスに載せ、糸で所定の位置に締め付けた。体積０．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を組織に加えた。次に、Ｆ１からＦ６までの錠剤のうちの１つを組織に載せ、さらに０．５ｍｌのＰＢＳを錠剤に加えた。重量１０ｇのスライドガラスを錠剤に載せ、１０、３０、６０、８４０または９６０分間水和させた。特定の時間間隔で、水和した錠剤を、スライドごと生体付着装置のステージに載せた。次いで、プローブを０．２ｍｍ／秒の固定速度で降ろし、上部スライドをプローブのフックに糸を用いて取り付けた。ピーク脱離力を生体付着力と考え、生体基質から錠剤を分離させるのに必要な力として測定した。ピーク脱離力はミリニュートン（ｍＮ）で表し、添付の図３に示している。

【0245】

ピーク脱離力は、水和の初期１０分以内に、製剤Ｆ１〜Ｆ５については１３００ｍＮを超え、Ｆ６については７５０ｍＮを超えることが判明した。Ｆ１からＦ５までの各々については、ピーク脱離力は水和時間６０分時点で１５００ｍＮ超までさらに増加することが判明した。Ｆ６については、生体付着力は水和時間６０分後に１１００ｍＮ超まで増加し、水和時間９６０分までそのレベルを維持した。製剤Ｆ１、Ｆ２およびＦ５については、ピーク脱離力は９６０分時点で１５００ｍＮ超を維持した。Ｆ３およびＦ４については、ピーク脱離力は水和時間６０分を過ぎると減少したが、９６０分時点で依然として５００ｍＮ超を維持していた。

【0246】

本出願を上に詳細に記載してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な変更形態がなされ得ることを当業者は理解するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】