特許 6419087 スピロラクタム系ＮＭＤＡ受容体モジュレーターおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6419087

(24)【登録日】2018年10月19日

(45)【発行日】2018年11月7日

(54)【発明の名称】スピロラクタム系ＮＭＤＡ受容体モジュレーターおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/10 20060101AFI20181029BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20181029BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20181029BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20181029BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20181029BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/10CSP

   A61K31/407

   A61K31/4245

   A61K31/506

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/08

   A61P25/04

【請求項の数】19

【全頁数】70

(21)【出願番号】特願2015-556100(P2015-556100)

(86)(22)【出願日】2014年1月29日

(65)【公表番号】特表2016-506960(P2016-506960A)

(43)【公表日】2016年3月7日

(86)【国際出願番号】US2014013623

(87)【国際公開番号】WO2014120786

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2017年1月27日

(31)【優先権主張番号】61/757,934

(32)【優先日】2013年1月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516014270

【氏名又は名称】アプティニックス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000202

【氏名又は名称】新樹グローバル・アイピー特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ロウ，ジョン，エー．，ザ サード

(72)【発明者】

【氏名】カーン，エム．，アミン

【審査官】 岡谷 祐哉

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５０３００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１００５８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１２０８００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１２０７８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１２０７８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１２０７８３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ‐オキシドであって、式中、
Ｒ_bが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ₂がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニルからなる群より選択され、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されており、
Ｒ₄がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｘが、
（ｉ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
（ｉｉ）３〜６個の環原子を含む−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであって、前記環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、前記ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）５〜６個の環原子を含む−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ヘテロアリール、ならびに
（ｉｖ）１つの炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂で置換され、もう１つの炭素上で−ＯＨで置換された分岐Ｃ₃〜Ｃ₆アルキルからなる群より選択され、
−ＣＨ（Ｒ₃）（Ｒ₄）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ₂基が任意選択で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁および−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₂から選択される置換基で置換されており：
Ｒ₃₁が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、−ＣＨ₂−Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、−ＣＨ₂−フェニル及び−ＣＨ₂−ピリジルからなる群より選択され、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルまたは、−ＣＨ₂−Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの前記シクロアルキルは、任意選択で、１つ〜３つの独立して選択されるＣ₁〜Ｃ₃アルキルで置換されており、−ＣＨ₂−フェニルの前記フェニルが、任意選択で、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ₂Ｍｅ、シアノ、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、ならびに
Ｒ₃₂が、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され、前記フェニルは、任意選択でＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ₂Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。

【請求項2】

少なくともＲ₁およびＲ₂のいずれかひとつがＨである請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₁およびＲ₂のそれぞれがＨである請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁がメチルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₃が−ＯＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ₄がメチルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘが５〜６個の環原子を含むＣ₁〜₂アルキレン−ヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

前記ヘテロアリールが、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘが

である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘは、３〜６個の環原子を含む−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個または３個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロシクリルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｘは、１つの炭素に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂が置換され、もう１つの炭素に−ＯＨが置換された分岐Ｃ₃〜Ｃ₆アルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

前記−ＣＨ（Ｒ₃）（Ｒ₄）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ₂基が置換されていない請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

前記−ＣＨ（Ｒ₃）（Ｒ₄）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ₂基が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃₁の置換基で置換されている請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

前記Ｒ₃₁がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記−ＣＨ（Ｒ₃）（Ｒ₄）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ₂基が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃₂で置換されている請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

前記Ｒ₃₂が、−ＣＨ₃又はイソプロピルである請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。

【請求項18】

である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。

【請求項19】

式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。

式中、
Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ₂がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニルからなる群より選択され、
Ｒ₄がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｘが−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｘ'であり、Ｘ'が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、Ｘ'が任意選択で、遊離炭素がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／７５７，９３４号の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸のグルタミン酸およびグリシンならびに合成化合物のＮＭＤＡに応答する後シナプスイオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャネルを介して二価および一価両方のイオンの後シナプス神経細胞への流入を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生の過程でニューロン構造およびシナプス接続の指定に関与すると考えられており、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は長期増強および中枢神経系障害にも関与すると考えられている。

【0003】

ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得，記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底にあるシナプス可塑性のほか、特定の認知経路および疼痛の知覚に大きな役割を果たしている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体の特定の特性から、それが意識自体の根底にある脳の情報処理に関与している可能性が示唆される。

【0004】

ＮＭＤＡ受容体は、多岐にわたるＣＮＳ障害に関与していると思われることから特に注目を集めている。例えば、脳卒中または外傷によって脳虚血状態になると、損傷を受けるか酸欠状態になったニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が放出される。この過剰なグルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と結合してそのリガンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により細胞内カルシウムの濃度が上昇して生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および細胞死が生じる。この現象は興奮毒性として知られ、ほかにも、低血糖および心停止から癲癇に及ぶ他の障害による神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性にも同様に関与することを示す予備的報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲癇のある特定のモデルでは、発作の発生にＮＭＤＡ受容体の活性化が必要であることが示されている。このほか、動物用麻酔薬のＰＣＰ（フェンシクリジン）によりＮＭＤＡ受容体Ｃａ^＋＋チャネルを遮断すると、ヒトに統合失調症に似た精神病的状態を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的関与が認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．およびＪｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０で概説されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はある特定の種類の空間学習にも関与すると考えられている。

【0005】

ＮＭＤＡ受容体は、後シナプス膜に埋め込まれている複数のタンパク質からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットのうち最初の２種類が、アロステリック結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ｃａ^＋＋透過性の小孔またはチャネルを形成するようループを形成し折り畳まれた複数の膜貫通領域およびカルボキシル末端領域を形成している。様々なリガンドが細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）と結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリガンドの結合がタンパク質の構造全体のコンホメーション変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネルが開くか、部分的に開くか、部分的に閉じるか、閉じるかに反映される。

【0006】

ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に二重の（アゴニスト／アンタゴニスト）作用を及ぼし得る。これらの化合物は通常、「部分アゴニスト」と呼ばれる。主要部位リガンドが存在する場合、部分アゴニストがそのリガンドの一部に取って代わり、受容体のＣａ^＋＋流量を減少させる。主要部位リガンドが存在しないか、その濃度が低下した場合、部分アゴニストは受容体チャネルを介したＣａ^＋＋流量を増加させるように作用する。

【0007】

当該技術分野では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合することができ、医薬品としての有益性が得られる、新規でより特異的／強力な化合物が依然として必要とされている。さらに医療分野では、経口送達可能な形態のこのような化合物が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストが提供される。例えば、本明細書には式：

【化1】

によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが開示され、式中、
Ｒ_ｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニル（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−複素環（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリール（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒ_ｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニル（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロシクリル；
（ｉｖ）３〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；
（ｖ）５〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリール；
（ｖｉ）分岐非置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル；ならびに
（ｖｉｉ）１つの炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２で置換され、もう１つの炭素上で−ＯＨで置換された分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル
からなる群より選択され、
−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は任意選択で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２から選択される置換基で置換されており：
Ｒ_３１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであって、任意選択で１つ〜３つの独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルが任意選択で、１つ〜３つの独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；−ＣＨ_２−フェニルであって、フェニルが任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ_２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ_２−フェニル；ならびに−ＣＨ_２−ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ_３２は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；フェニルであって、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ_２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、フェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される。

【0009】

別の態様では、式：

【化2】

によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが本明細書に開示され、式中、
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｘ’であり、Ｘ’は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、Ｘ’は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって遊離炭素上で置換されている。

【0010】

本明細書には、開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的に許容される組成物も提供される。例えば、このような組成物は、患者に経口投与または静脈内投与するのに適したものであり得る。

【0011】

別の態様では、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛からなる群より選択される病態を治療することを、それを必要とする患者において行う方法が提供される。そのような方法は、患者に薬学的有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシドおよび水和物を投与することを含み得る。

【0012】

いくつかの実施形態では、企図される方法はうつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害または慢性の医学的状態を原因とするうつ病のうちの１つまたは複数を含み得る。他の実施形態では、企図される方法は統合失調症を治療するものであり得る。そのような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型 統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつまたは単純型統合失調症であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】化合物Ｘの存在下での［^３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示は概略的には、ＮＭＤＡを調節することができる化合物、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニストもしくは部分アゴニストならびに本開示の化合物を用いる組成物および／または方法に関する。

【0015】

定義
「治療（すること）」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和（すること）、軽減（すること）、調節（すること）または消失（させること）を包含する。

【0016】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、例えば、本明細書ではそれぞれＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_４アルケニルと呼ばれる、炭素原子が２〜６個または３〜４個の直鎖状または分岐鎖状の基のような、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。

【0017】

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書ではそれぞれＣ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_２〜Ｃ_６アルコキシと呼ばれる、炭素原子が１〜６個または２〜６個のアルコキシが挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

【0018】

本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケノキシ基としては、限定されないが、炭素原子が３〜６個のアルケニル基を有する基（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニルオキシとも呼ばれる）が挙げられる。例示的な「アルケノキシ」基としては、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシが挙げられる。

【0019】

本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニルオキシ、例えばプロピニルオキシが挙げられる。

【0020】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルと呼ばれる炭素原子が１〜６個、１〜４個または１〜３個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の独立して選択されるハロゲンに置き換わった、飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、全部の水素原子が独立して選択されるハロゲンに置き換わったアルキル基（「ペルハロ」アルキル基と呼ばれることもある）を包含する。例示的なハロアルキル基としては、限定されないが、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦＣＨ_２Ｃｌが挙げられる。

【0021】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素間三重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_３〜Ｃ_６アルキニルと呼ばれる炭素原子が２〜６個または３〜６個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。

【0022】

本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」という用語は、隣接しない２つの原子がＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２基によって連結されている単環式４〜７員シクロアルキル基と定義される。「架橋シクロアルキル」は１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。架橋炭素環基の例としては、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクテンなどが挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される「カルボニル」という用語はラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−ＣＮを指す。「ニトロ」という用語はラジカル−ＮＯ_２を指す。「Ｈ」という用語は水素を指す。

【0024】

本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。

【0025】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、本明細書では例えば「Ｃ_３〜６シクロアルキル」または「Ｃ_４〜６シクロアルキル」と呼ばれ、シクロアルカンから誘導される、炭素が３〜６個または４〜６個の単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルが挙げられる。

【0026】

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

【0027】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数個のヘテロ原子、例えば、１〜３個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接するラジカルと炭素または窒素を介して結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル）、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。

【0028】

「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を１〜３個含む飽和または部分不飽和４〜７員環構造を指す。複素環は、１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルが挙げられる。

【0029】

本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語はヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。

【0030】

「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。

【0031】

「ヘテロシクロキシ」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。「シクロアルキルオキシ」という用語はシクロアルキル−Ｏ−基を指す。

【0032】

「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−基を指す。

【0033】

本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語はラジカル−ＯＨを指す。

【0034】

本明細書で使用される「オキソ」という用語は基＝Ｏを指す。

【0035】

「窒素保護基」または「アミノ保護基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、本明細書で使用される場合、アミノ（第一級または第二級）基の窒素原子と共有結合し、合成段階ではアミノ基の反応性を一時的に遮断し、合成段階が終了すると選択的に除去される化学的部分を指す。窒素保護基としては、例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、窒素保護基は、本明細書で定義される次の式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２のいずれか一方を有し得る。

【0036】

本開示で使用される「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は一般に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することができる化合物を指し、ＮＭＤＡ受容体アゴニストは、低濃度では実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作用する。このような濃度はあらゆる「部分アゴニスト」について実験的に決定される。

【0037】

「薬学的に許容される、または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与したときに有害反応、アレルギー反応をはじめとする不都合な反応を引き起こさない分子的実体および組成物を包含する。ヒトに投与する場合、製剤がＦＤＡ生物製剤局の基準で求められる無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度に関する基準を満たさなくてはならない。

【0038】

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質にこのような媒質および薬剤を使用することは当該技術分野で周知である。組成物はほかにも、補助的な、追加の、または増強された治療機能をもたらす他の活性化合物を含有し得る。

【0039】

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化されて含む組成物を指す。

【0040】

「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラットをはじめとするげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農業動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば疼痛またはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含する。

【0041】

本明細書では、「治療有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトに研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の化合物を治療有効量で投与して疾患を治療する。あるいは、化合物の治療有効量とは、所望の治療および／または予防効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病の症状の軽減をもたらす量などのことである。

【0042】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という用語は、本発明の組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本発明の組成物中に含まれる本来塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用し得る酸には、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含めた薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸がある。本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ塩基性または酸性部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基そのものとして存在し得る。

【0043】

本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。このような化合物は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得る。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法では「（±）」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。

【0044】

本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。本発明の化合物中には、炭素間二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルもしくは複素環周囲の置換基の配置により生じる幾何異性体も存在し得る。記号

【化3】

は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素間二重結合周囲の置換基については、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であることが示され、ここでは、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明記されない限り、二重結合が記されている構造は「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶこともあり、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と表記されることがある。「シス」という用語は環の面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。化合物の混合物で置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている場合、「シス／トランス」と表記される。

【0045】

本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。

【0046】

本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割法によって、調製することができる。このような分割法の例には、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性分割剤を用いる塩の形成、（３）光学鏡像異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的分割がある。このほか、ラセミ混合物をキラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成成分の鏡像異性体に分割することができる。新たな立体中心の形成または既存の立体中心の変換の過程で単一の反応物質が不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。

【0047】

本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態のほか、非溶媒和形態として存在してもよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものとする。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。

【0048】

本発明はこのほか、１つまたは複数の原子が天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に記載の化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子がジュウテリウムに置き換えられる。

【0049】

同位体で標識されたある特定の開示化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）が化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体化（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、その調製が容易で検出感度が高いため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）などのさらに重い同位体で置換することにより、代謝安定性の増大による特定の治療的利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少）が得られることがあるため、状況によってはこのような置換が好ましいものになり得る。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、例えば本明細書の実施例に開示される方法と同様の方法に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製され得る。

【0050】

「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。この変換は、様々な場所（腸管腔内で、または腸管、血液もしくは肝臓を通過するとき）で様々な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／または還元的代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子が基、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子を４〜９個有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子を５〜１０個有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子を３〜６個有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子を４〜７個有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を５〜８個有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を３〜９個有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子を４〜１０個有する１−（Ｎ（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどに置き換わることによって形成されるエステルを含み得る。

【0051】

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が基、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル基がそれぞれ独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）から選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどに置き換わることによって形成され得る。

【0052】

本発明の化合物にアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバミン酸エステル、Ｎ−アシルオキシアキル（ａｃｙｌｏｘｙａｋｙｌ）誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成され得る。さらに、第二級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級アミンを生じ得る、あるいは第三級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級または第二級アミンが生じ得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，５１９およびその参考文献を参照されたい。

【0053】

化合物
開示される化合物には、式：

【化4】

によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが含まれ、式中、
Ｒ_ｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニル（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−複素環（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリール（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒ_ｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニル（任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）３〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロシクリル；
（ｉｖ）３〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル；
（ｖ）５〜６個の環原子を含む−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリール；
（ｖｉ）分岐非置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル；ならびに
（ｖｉｉ）１つの炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２で置換され、もう１つの炭素上で−ＯＨで置換された分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル
からなる群より選択され、
−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は任意選択で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２から選択される置換基で置換されており：
Ｒ_３１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであって、任意選択で１つ〜３つの独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルが任意選択で、１つ〜３つの独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；−ＣＨ_２−フェニルであって、フェニルが任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ_２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ_２−フェニル；ならびに−ＣＨ_２−ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ_３２は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；フェニルであって、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ_２Ｍｅ、シアノ；および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、フェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＨである。他の実施形態では、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＨである。他の実施形態では、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。

【0056】

ある特定の他の実施形態では、Ｒ_３は−ＯＨである。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ_４はメチルである。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｘは定義（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｖ）で定義されるものである。いくつかの実施形態では、Ｘは定義（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で定義されるものである。いくつかの実施形態では、Ｘは定義（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｖ）で定義されるものである。Ｘが上で定義されるものである実施形態は、以下の特徴を１つまたは複数を含み得る：Ｒ_１がＨまたはメチル（例えば、Ｈ）である；Ｒ_２がＨである；Ｒ_３が−ＯＨである；Ｒ_４がメチルである；Ｒ_ｂがＨである；−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が置換されていないか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１で置換されているか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２で置換されている。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｘは水素である。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリール（例えば、Ｃ_１〜２アルキレン−ヘテロアリールまたはＣ_１アルキレン−ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含み、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され、かつヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択される。ある特定の他の実施形態では、Ｘは

【化5】

である。Ｘが−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−ヘテロアリールである実施形態は、以下の特徴を１つまたは複数含み得る：Ｒ_１がＨまたはメチル（例えば、Ｈ）である；Ｒ_２がＨである；Ｒ_３が−ＯＨである；Ｒ_４がメチルである；Ｒ_ｂがＨである；−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が置換されていないか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１（例えば、Ｒ_３１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である）で置換されているか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２（例えば、Ｒ_３２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３またはイソ−プロピル））で置換されている。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｘは水素である。他の実施形態では、ＸはＣ_１〜２アルキレン−ヘテロアリールである。ある特定の他の実施形態では、Ｘは

【化6】

である。

【0062】

いくつかの実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は置換されていない。

【0063】

他の実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２から選択される置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_３１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である。他の実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_３２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３またはイソ−プロピル）である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はメチルであり；Ｒ_２はＨであり；Ｒ_３は−ＯＨであり；Ｒ_４はメチルであり；Ｘは水素である。ある特定の実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は置換されていないか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１（例えば、Ｒ_３１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である）で置換されているか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２（例えば、Ｒ_３２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３またはイソ−プロピル）である）で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ_ｂはＨである。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＨであり；Ｒ_２はＨであり；Ｒ_３は−ＯＨであり；Ｒ_４はメチルであり；Ｘは水素である。ある特定の実施形態では、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は置換されていないか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３１（例えば、Ｒ_３１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である）で置換されているか、−ＣＨ（Ｒ_３）（Ｒ_４）に隣接する炭素と結合した−ＮＨ_２基は−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２（例えば、Ｒ_３２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３またはイソ−プロピル）である）で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ_ｂはＨである。

【0066】

いくつかの実施形態では、開示される化合物には、表１および／または実施例に記載されるいずれかの化合物、例えば、式：

【化7】

を有する化合物が含まれる。

【0067】

別の態様では、開示される化合物には、式：

【化8】

によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが含まれ、式中、
Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ_４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン−Ｘ’であり、Ｘ’はＯ、ＮまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、Ｘ’は任意選択で、遊離炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。

【0068】

本開示の化合物およびその製剤は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心は独立して、Ｒ、ＳまたはＲとＳの任意の混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｒ：Ｓの比が約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５および約５０：５０であり得る。１つまたは複数の異性体（すなわち、Ｒおよび／またはＳ）をより大きい比で含む本開示の化合物の製剤の方が、開示される化合物または化合物の混合物のラセミ製剤に比して増強された治療的特徴を有し得る。いくつかの場合には、化学式が、さらに楔形の実線または楔形の破線と結合した記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含む。この記述子は、３つの他の置換基と結合し、示されるＲまたはＳ絶対配置のいずれかを有するメタン炭素（ＣＨ）を示すためのものである（例えば、表１を参照されたい）。

【0069】

開示される化合物は、効率的なＮＭＤＡ受容体の陽イオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。本開示の化合物を用いて、アゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体を調節し（オンまたはオフにし）得る。

【0070】

本明細書に記載の化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストであり得る。この文脈で使用される部分アゴニストは、低濃度では類似体がアゴニストとして作用し、高濃度では類似体がアンタゴニストとして作用することを意味することが理解されるであろう。グリシン結合はグルタミン酸によってもグルタミン酸の競合阻害剤によっても阻害されることはなく、また、ＮＭＤＡ受容体上のグルタミン酸と同じ部位では結合しない。ＮＭＤＡ受容体には第二の別のグリシン結合部位が存在する。したがって、ＮＭＤＡ受容体のリガンド依存性イオンチャネルは少なくともこの２つの異なるアロステリック部位の制御下にある。開示される化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合または会合することができる部位であり得る。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性の１０倍以上の効力を有する。

【0071】

本開示の化合物は高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の５０％に毒性を引き起こす用量（すなわち、ＴＤ_５０）と、集団の５０％に有効な用量（すなわち、ＥＤ_５０）との比を指す。したがって、治療指数＝（ＴＤ_５０）：（ＥＤ_５０）である。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、治療指数が少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１または少なくとも約１０００：１である。

【0072】

組成物
他の態様では、本開示の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、１つまたは複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。

【0073】

企図される製剤は、使用するための任意の様々な形態で調製され得る。限定するわけではないが、例を挙げると、化合物は、製剤技術分野で知られている、動物に活性な薬剤を投与するための経口投与、皮下注射をはじめとする方法に適した製剤に調製され得る。

【0074】

製剤中の本明細書に記載される開示化合物の量は、個体の病的状態、年齢、性別および体重などの要因によって異なり得る。最適な治療効果が得られるよう投与レジメンを調節する。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、また複数の分割用量を時間をかけて投与してもよく、また治療状況の緊急度に応じて用量を増減させてもよい。投与を容易にし、用量を均一にするため、非経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれている。

【0075】

本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）選択する化合物の固有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感度を治療するためのこのような活性化合物の合成技術分野に本来存在する制限によって決まり、これに直接依存する。

【0076】

治療用組成物は通常、製造および保管条件下で無菌および安定でなければならない。組成物を、薬物濃度を高めるのに適した溶液、微細乳濁液、リポソームをはじめとする秩序構造として製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびその混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることによって、その持続的吸収をもたらすことができる。

【0077】

化合物を徐放性製剤、例えば、徐放ポリマーを含む組成物として投与することができる。化合物は、化合物を即時放出から保護する担体を用いて、埋込物およびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などを使用することができる。このような製剤を調製するための多数の方法が当業者に一般的に知られている。

【0078】

必要量の化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の１つまたはその組合せとともに適切な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌することにより、無菌注射用液剤を調製することができる。一般に、基礎となる分散媒と、上に挙げたもののうち必要とされる他の成分とを含有する無菌賦形剤に活性化合物を組み込むことにより、分散液剤を調製する。無菌注射用液剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、有効成分と任意の追加の所望成分の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる真空乾燥および凍結乾燥がある。

【0079】

本発明の代替的な態様によれば、化合物を、その化合物の溶解性を増強する１つまたは複数の追加の化合物とともに製剤化し得る。

【0080】

方法
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを必要とする患者において行うする方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および／または眼球に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。

【0081】

いくつかの実施形態では、本方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害（例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛に罹患している患者に化合物を投与することを含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、加齢による記憶障害、統合失調症、特殊学習障害、発作、脳卒中後の痙攣、脳虚血、低血糖、心停止、癲癇、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病およびアルツハイマー病を治療する方法が提供される。

【0083】

ある特定の実施形態では、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、鑑別不能型 統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつおよび単純型統合失調症を治療し得る。このほか、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、精神病性障害、例えば統合失調感情障害破瓜型統合失調症妄想性障害破瓜型統合失調症短期精神病性障害破瓜型統合失調症妄想または幻覚を伴う共有精神病性障害および精神病性障害などを治療し得る。

【0084】

妄想型統合失調症の特徴は、妄想または幻覚がみられるが、思考障害、解体した行動または感情鈍麻は見られないことであり得る。妄想は被害妄想および／または誇大妄想であり得るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマがみられる場合もある。解体型統合失調症の特徴は、思考障害と感情鈍麻がともにみられることであり得る。緊張型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、興奮した無目的な動きを示したりすることであり得る。症状には緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。鑑別不能型 統合失調症の特徴は、精神病症状がみられるが、妄想型、解体型または緊張型のいずれの基準も満たさないことであり得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度にみられるにとどまることであり得る。統合失調症後抑うつの特徴は、統合失調症の影響でうつ病エピソードが生じ、依然として低レベルの統合失調症の症状が一部みられることであり得る。単純型統合失調症は、精神病エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状が穏やかに進行することを特徴とし得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、限定されないが、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、薬物中毒および薬物誘発性精神病を含めた他の精神障害にみられ得る精神病症状を治療する方法が提供される。別の実施形態では、例えば妄想性障害にみられ得る妄想（例えば、「奇異ではない」妄想）を治療する方法が提供される。

【0086】

このほか、限定されないが、社会不安障害、回避性パーソナリティ障害および統合失調型パーソナリティ障害を含めた病態にみられる社会的引きこもりを治療する方法が提供される。

【0087】

いくつかの実施形態では、神経因性疼痛を治療する方法が提供される。神経因性疼痛は急性または慢性であり得る。いくつかの場合には、神経因性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーおよび癌化学療法による神経因性疼痛などの病態を原因とするものであり得る。このほか、疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたらす方法が企図される。

【0088】

企図されるさらなる方法としては、患者に有効量の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を治療する方法が挙げられる。一実施形態では、患者に有効量の開示の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症の症状を軽減する方法が企図される。例えば、化合物を投与することにより、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固執などの１つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。そのような発生頻度の低下は、未治療の個体（１つまたは複数）での発生頻度と比較して測定されたものであり得る。

【0089】

本明細書にはこのほか、細胞と有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内での自閉症標的遺伝子発現を調節する方法が提供される。自閉症遺伝子発現は、例えば、ＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５，ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択されるものであり得る。別の実施形態では、患者に有効量の化合物を投与することを含む、シナプス可塑性に関連する障害に罹患している患者のシナプス可塑性を調節する方法が提供される。

【0090】

別の実施形態では、化合物を投与することを含む、必要とする患者のアルツハイマー病を治療する方法または例えば、例えば初期アルツハイマー病に伴って起こる記憶喪失の治療が提供される。本明細書にはこのほか、アルツハイマー病アミロイドタンパク質と有効量の開示の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、細胞内）でアルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ_１−４２）を調節する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物により、このようなアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力およびアポトーシスによる神経細胞死を阻止し得る。いくつかの実施形態では、開示の化合物が、必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性をもたらし得る、例えば、後期アルツハイマー病による神経細胞死に対する治療効果をもたらし得る。

【0091】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、行動または運動協調性に影響を及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る。本発明の子の態様による治療の対象となることが予想される例示的なうつ病の病態としては、限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（または躁うつ性障害）、気分障害、慢性の医学的状態、例えば癌または慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどを原因とするうつ病および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いずれかの形態のうつ病に罹患しているには多くの場合、不安が認められる。不安を原因とする様々な症状としては、特に恐怖、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、嘔気および頭痛が挙げられる。本明細書に記載の化合物を投与することによって、不安またはそのいずれかの症状を治療し得る。

【0092】

本明細書にはこのほか、治療抵抗性患者、例えば、少なくとも１つもしくは少なくとも２つの化合物もしくは治療剤による適切な治療が奏効せず、かつ／またはこれまで奏効しなかった精神または中枢神経系の病態に罹患している患者の病態を治療する方法が提供される。例えば、本明細書には、ａ）任意選択で、患者が治療抵抗性であることを確認することと、ｂ）前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者のうつ病を治療する方法が提供される。

【0093】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を患者の急性治療に使用し得る。例えば、化合物を患者に投与して、本明細書で企図される病態の特定のエピソード（例えば、重症エピソード）を治療する。

【0094】

本明細書ではほかにも、１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせた化合物を含む、併用療法が企図される。例えば、化合物を１つまたは複数の抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤などおよび／または抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マープラン、セレクサ、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル（トラゾドン）およびルジオミールが挙げられる。また別の例では、化合物を抗精神病薬と組み合わせ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。化合物と１つまたは複数の上記治療剤との組合せは任意の適切な病態の治療に使用され得るものであり、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されないことを理解するべきである。

【実施例】

【0095】

以下の実施例は単に例示目的で提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。

【0096】

下の表１にいくつかの例示的な本開示の化合物と、その化合物の生理化学的特徴を示す。

【0097】

【表1】

【0098】

実施例１−化合物Ｘの合成
スキーム１

【化9】

【0099】

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（２）の合成
１（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、Ａ（０．８６９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。水で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２（３０ｍｇ、２．３％）をシロップとして得た。

【0100】

５−（２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（化合物Ｘ）の合成
２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にジオキサン．ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加え、２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗物質をエーテルおよびペンタンで研和して、化合物Ｘ（１５ｍｇ、７５％）を粘度の高い褐色シロップとして得た。

【0101】

実施例２−化合物Ｙの合成
スキーム２

【化10】

【0102】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１

【化11】

【0103】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４Ｓ−Ａ）の合成
ＮａＨＣＯ_３（５２９ｇ、６．３０ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＬ−トレオニン（ＳＭ−２）（２５０ｇ、２．１０ｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。これにＣｂｚ−Ｃｌ（８５０ｍＬ、２．５２ｍｏｌ、５０％ＰｈＣＨ_３溶液）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、２８時間、再び攪拌した。これにＭＴＢＥ（１Ｌ）を加え、２０分間攪拌した。トルエン中の分離した水層を２０分間攪拌した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ約１〜２）にし、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジシクロヘキシルアミン（８１９ｍＬ、４．２０ｍｏｌ）とともに４時間攪拌して白色固体を得、これをろ過し、乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で１時間還流した後、ろ過した。固体物質を水（１Ｌ）に溶かし、希Ｈ_２ＳＯ_４で酸性にし、３０分間、再び攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をｎ−ヘキサンで研和して、４Ｓ−Ａ（２３０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＬＳＤ純度：８４．６６％。

【0104】

スキーム４Ｓ−Ｉ−２

【化12】

【0105】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４Ｓ−Ｂ）の合成：
Ｌ−トレオニン（５０ｇ、４２０ｍｏｌ）をＴＨＦ／水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ_３（１１１ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ無水物（１３７ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を滴加し、攪拌を室温で１６時間継続した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いることによって酸性（ｐＨ約３）にした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４Ｓ−Ｂ（８０ｇ、８７％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１［Ｍ^＋−１］。

【0106】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（４Ｓ−Ｃ）の合成
化合物４Ｓ−Ｂ（４０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６０％ＮａＨ（１８．２ｇ、７５８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、−２０℃で一部ずつ加え、２時間攪拌した。これに臭化ベンジル（６６．８ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、氷冷水で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を、クエン酸溶液（１００ｍＬ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｃ（４５ｇ、８０％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0107】

（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート（４Ｓ−Ｄ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｃ（４５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＫ_２ＣＯ_３（４０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、３０分間攪拌した。これに臭化ベンジル（２１ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１６時間攪拌した。氷冷水で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−Ｄ（４８ｇ、８２％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３７−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0108】

（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノアート（４Ｓ−Ｅ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｄ（４８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＣｌ（３５０ｍＬ）で飽和したジエチルエーテルを０℃で加え、室温で１０時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で研和し、減圧下で乾燥させて、化合物４Ｓ−Ｅ（２８ｇ、７７％）を半固体（ＨＣｌ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0109】

スキーム４Ｓ−Ｉ−３

【化13】

【0110】

（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル４−（クロロカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−Ｆ）の合成：
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（０．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（０．５１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮ_２雰囲気下で濃縮して、４Ｓ−Ｆ（粗物質、０．６ｇ）を黄色シロップとして得、これを精製せずに次の段階に直接使用した。

【0111】

スキーム４Ｓ−Ｉ−４

【化14】

【0112】

（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（４Ｓ−Ｇ）の合成：
４Ｓ−Ｂ（２０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）、次いでＰＰＴＳ（２．２９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（１×１００ｍＬ）のブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４Ｓ−Ｇ（１９ｇ、８０．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６０．３［Ｍ^＋＋１］

【0113】

スキーム４Ｓ−Ｉ−５

【化15】

【0114】

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（４Ｓ−Ｈ）の合成
Ｌ−トレオニン（５０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（６２．４ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、４Ｓ−Ｈ（６０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0115】

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノアート（４Ｓ−Ｉ）の合成
４Ｓ−Ｈ（６０ｇ、３５３ｍｏｌ）を水／１，４ジオキサン（１５０ｍＬ／３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３（８８．９ｇ、１．０５９ｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６０．７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を攪拌して室温にし、１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）で研和して、４Ｓ−Ｉ（７０ｇ、７４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ^＋＋１］

【0116】

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノアート（４Ｓ−Ｊ）の合成
４Ｓ−Ｉ（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３３．６６ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の水、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４Ｓ−Ｊ（５０ｇ、７０．１％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ^＋＋１］

【0117】

Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−トレオニン（４Ｓ−Ｋ）の合成：
４Ｓ−Ｊ（２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６５９ｍｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させた。クエン酸溶液を用いて粗残渣を酸性（ｐＨ約４）にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４Ｓ−Ｋ（１．７ｇ、８９．４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．５［Ｍ^＋＋１］。

【0118】

スキーム４Ｓ−Ｉ−６

【化16】

【0119】

（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（４Ｓ−Ｌ）の合成：
Ｌ−セリン（３０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ（２４ｇ、５９９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ無水物（７５ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。１ＮのＨＣｌを用いて水層のｐＨを酸性（ｐＨ約４）にした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物をブライン（１×１５０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｌ（３８ｇ、６５％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０６．１［Ｍ^＋＋１］

【0120】

スキーム４Ｓ−Ｉ−７

【化17】

【0121】

（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４Ｓ−Ｍ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ_２ＣＯ_３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ_３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ_３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４Ｓ−Ｍ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ^＋＋１］

【0122】

（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４Ｓ−Ｎ）の合成：
４Ｓ−Ｍ（９０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（４２ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。酸塩化物が完全に形成された後、反応混合物を減圧下で濃縮して、４Ｓ−Ｎ（９５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。

【0123】

スキーム４Ｓ−Ｉ−８

【化18】

【0124】

１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（４Ｓ−Ｏ）の合成：
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１００ｇ、７２．９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、５６．２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを最終的にｎ−ヘキサンで洗浄して、化合物４Ｓ−Ｏ（９８ｇ、９０．１５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。

【0125】

ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−Ｐ）：
４Ｓ−Ｎ（９５．８６ｇ（粗物質）、３５５ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（２００ｍＬ、１．４５ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに４Ｓ−Ｏ（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶かした溶液とＢＦ_３．ＯＥｔ_２（３７ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）の混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−Ｐ（７１ｇ、５１．６％）を白色の結晶性固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ^＋＋１］

【0126】

ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−Ｑ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｐ（７１ｇ、１８６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３５５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（２０４．７ｇ、３７３．６ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（７１ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×５００ｍＬ）、次いでブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−Ｑ（３１ｇ、４８．６％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ^＋＋１］

【0127】

２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−Ｒ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｑ（２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｒ（２５０ｍｇ、２５％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，３Ｈ）。

【0128】

スキーム４Ｓ−Ｉ−９

【化19】

【0129】

エチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（４Ｓ−Ｓ）の合成：
Ｌ−プロリン（１１０ｇ、９５６．５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（１４１ｍｌ，１９１１．３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｓを塩酸塩塩（１７０ｇ、９９％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４［Ｍ^＋＋１］。

【0130】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−Ｔ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｓ（７０ｇ、０．３９１ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ_３Ｎ（１７０．７ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（１３３ｇ、０．６１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×１５０ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｔ（９０ｇ、９０％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４［（Ｍ^＋＋１）−Ｂｏｃ］。
ＨＰＬＣ：９６．１１％。

【0131】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−Ｕ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｔ（１００ｇ、４３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（８７３ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、１時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（９５ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴加し、室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物４Ｓ−Ｕ（１５０ｇ、９５％）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３２−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．４［（Ｍ^＋＋１）−Ｂｏｃ］。

【0132】

２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４Ｓ−Ｖ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｕ（１５０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ溶液（Ｈ_２Ｏ ３００ｍＬ中２４ｇ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間、６５℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で希釈した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３）にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物４Ｓ−Ｖ（７５ｇ、５２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．３［Ｍ^＋＋１］。

【0133】

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（４Ｓ−Ｗ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｖ（７５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を室温で加え、Ｈ_２雰囲気下で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−Ｗ（５０ｇ、９１．１％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．１２［Ｍ^＋＋１］。

【0134】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１０

【化20】

【0135】

ベンジル６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＥ）の合成：
エチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（４Ｓ−Ｘ）の合成
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（６．７ｍＬ、９２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物の溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３上で攪拌した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−Ｘ（９ｇ、７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｑ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５７．９［Ｍ^＋＋１］。

【0136】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−Ｙ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｘ（９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＭＡＰ（７．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（１５．９ｍＬ、１１４．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３６．７ｍＬ、１７１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−Ｙ（１２ｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。

【0137】

エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサノアート（４Ｓ−Ｚ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｙ（１２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし不活性雰囲気下で攪拌している溶液にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ）（２０．２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−Ｚ（１０ｇ、７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。

【0138】

エチル５−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＡおよび４Ｓ−ＡＢ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｚ（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１４．８９ｍＬ、１９４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−ＡＡ（粗物質）を得た。これをエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤，３ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−ＡＢ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５８．１［Ｍ^＋＋１］。

【0139】

１−ベンジル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＣ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＢ（１５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１５０ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ_３（２４ｇ、２８６．３ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（５０％ＰｈＣＨ_３溶液、１４３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＣ（９ｇ、３２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２９２［Ｍ^＋＋１］。

【0140】

ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＤ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＣ（１０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０２．２ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、−１０℃で加え、１時間攪拌した。これに４Ｓ−ＡＱ（６．５５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＤ（６ｇ、４５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。

【0141】

ベンジル６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＥ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＤ（４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ／ＡＣＮ（１２０ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＣＡＮ（１６．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＥ（１ｇ、３６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３７−３．３５（ｍ，５Ｈ），５．１８−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７３．２［Ｍ^＋−１］。

【0142】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１１

【化21】

【0143】

（Ｓ）−１−ベンジル２−エチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＦ）の合成：
化合物４Ｓ−Ｓ（１４０ｇ、７８２ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン／水（７００ｍＬ／７００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ_３（１９７ｇ、２．３４ｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２３５ｇ、１．１７ｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＦ（１３０ｇ、６０％）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
質量ｍ／ｚ：２７８［Ｍ^＋＋１］。

【0144】

１−ベンジル２−エチル２−アセチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＧ）の合成
４Ｓ−ＡＦ（２０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（８６．５ｍＬ、８６．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を−２０℃で加え、不活性雰囲気下で１時間攪拌した。これに塩化アセチル（５．６６ｍＬ、７９．３３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、−２０℃でさらに１時間攪拌を継続した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＧ（１４ｇ、６０．８％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
質量ｍ／ｚ：３２０［Ｍ^＋＋１］。

【0145】

１−ベンジル２−エチル２−（１−アミノエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＨ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＧ（１４ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸アンモニウム（１６．９ｇ、２１９．４ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＨ（０．６ｇ、５５％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．３［Ｍ^＋＋１］。

【0146】

ベンジル１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＩ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＨ（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で１５分間にかけて徐々に加え、０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣによる反応終了後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＩ（４．５ｇ、６５．６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３−５．００（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．２［Ｍ^＋＋１］。

【0147】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１２

【化22】

【0148】

メチルピロリジン−２−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＪ）の合成：
Ｌ−プロリン（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（７６．９ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸留除去して、化合物４Ｓ−ＡＪ（１４３．９ｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３０［Ｍ^＋＋１］。

【0149】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＫ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＪ（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ_３Ｎ（９０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（５６．９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＫ（４１ｇ、９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３０［（Ｍ^＋＋１）−Ｂｏｃ］

【0150】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−アセチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＬ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＫ（４０ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（１８３．４ｍＬ、０．１８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を−２０℃で加え、不活性雰囲気下で３０分間攪拌した。これに塩化アセチル（１２．４６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を徐々に加え、−２０℃さらに１時間、攪拌を継続した。反応終了後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−ＡＬ（３５ｇ、粗物質）（モノアセチル化化合物とジアセチル化化合物の混合物）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
質量ｍ／ｚ：２７２［Ｍ^＋＋１］。

【0151】

１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（１−アミノエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４Ｓ−ＡＭ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＬ（３５ｇ、粗物質、０．１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸アンモニウム（４９．７ｇ、０．６４ｍｏｌ）を室温で加え、１時間、７０℃に加熱した。反応塊の温度を室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１６時間、７５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＭ（１７ｇ、４８．４％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７３［Ｍ^＋＋１］。

【0152】

ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＮ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＭ（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で１５分間かけて徐々に加え、０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣによる反応終了後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物４Ｓ−ＡＮ（８００ｍｇ、粗物質）を得、これを精製せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４１［Ｍ^＋＋１］。

【0153】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＯ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＮ（６．７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチル２−ブロモ酢酸（４．９８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物４Ｓ−ＡＯ（８．６ｇ、粗物質）を得、これをいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ^＋＋１］。

【0154】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１３

【化23】

【0155】

ピリミジン−２−イルメタンアミン（４Ｓ−ＡＰ）の合成：
ピリミジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、１２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをジエチルエーテルで研和して、化合物４Ｓ−ＡＰ（１．２ｇ、４４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１０．３［Ｍ^＋＋１］。

【0156】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１４

【化24】

【0157】

２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（４Ｓ−ＡＱ）の合成：
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ_３Ｎ（５２．３ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（２１．２ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＱ（２２ｇ、４９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）。

【0158】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１５

【化25】

【0159】

２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（４Ｓ−ＡＲ）の合成：
ピロリジン（５ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化クロロアセチル（７．８ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４Ｓ−ＡＲを、赤みを帯びた固体（６ｇ、６０％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１４８．３［Ｍ^＋＋１］。

【0160】

スキーム４Ｓ−Ｉ−１６

【化26】

【0161】

ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート４Ｓ−ＡＳの合成：
化合物４Ｓ−Ｑ（３１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（９７ｇ、２９７．８ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（１９．６ｍＬ、１７８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＳ（２９ｇ、７０．２％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ^＋＋１］。

【0162】

ベンジル２−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＴ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＳ（２９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドラジン水和物（１２．２ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＴ（１９ｇ、６８％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１０−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３３．３［Ｍ^＋＋１］。

【0163】

ベンジル２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−ＡＵ）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＴ（１９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１９０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｐ−ＴＳＡ（１．０８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−ＡＵ（１１ｇ、５６．２％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３．４［Ｍ^＋＋１］。

【0164】

２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン４Ｓ−ＡＶの合成：
化合物４Ｓ−ＡＵ（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、４Ｓ−ＡＶ（２８０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０８．２［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９７．３２％（両異性体）。

【0165】

スキーム４Ｓ−１

【化27】

【0166】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−１）の合成：
化合物４Ｓ−Ｒ（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ａ（６０２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−１（２００ｍｇ、２８％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ^＋＋Ｎａ］。

【0167】

５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−１）の合成：
化合物４Ｓ−１（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物（４Ｓ−ＦＮＬ−１）（９０ｍｇ、３５．８％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２８．２［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９０．８％。

【0168】

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−ＦＮＬ−２）の合成：
４Ｓ−Ｒ（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｂ（０．８６９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。水で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−２）（３０ｍｇ、２．３％）をシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１４−０．９２（ｍ，３Ｈ）。

【0169】

スキーム４Ｓ−２

【化28】

【0170】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４Ｓ−２）の合成：
化合物４Ｓ−Ｗ（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｅ（１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−２（１５ｇ、７９．３％）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２７．４［Ｍ^＋＋１］。

【0171】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−３）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（０．９１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。これに化合物４Ｓ−２（１．２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を（１０ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３（１．０ｇ、９０％）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．４［Ｍ^＋＋１］。

【0172】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（４Ｓ−４）の合成：
化合物４Ｓ−３（１０ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を室温で加え、Ｈ_２雰囲気下で２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−４（６ｇ、９３．７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）ｍ／ｚ：３２９．６［Ｍ^＋＋１］。

【0173】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−５）の合成：
化合物４Ｓ−４（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１６１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−５（２００ｍｇ、４０％）を無色の液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．３［Ｍ^＋＋１］。

【0174】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（４Ｓ−６）の合成：
化合物４Ｓ−５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−６（１００ｍｇ、粗物質）を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２８．２［Ｍ^＋＋１］。

【0175】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド（４Ｓ−７）の合成：
化合物４Ｓ−６（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｂ（８１０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−７（２５０ｍｇ、粗物質）を半固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．３［Ｍ^＋＋１］。

【0176】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（４Ｓ−ＦＮＬ−３）の合成：
化合物４Ｓ−７（２００ｍｇ（粗物質）、０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをＤＣＭ／ジエチルエーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で研和して、（４Ｓ−ＦＮＬ−３）（１５０ｍｇ、９９．３％）を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．３［Ｍ^＋＋１］。

【0177】

スキーム４Ｓ−３

【化29】

【0178】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−（イソブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４Ｓ−８）の合成：
化合物４Ｓ−Ｗ（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（４．２５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．９７ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．６５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−８（１．８ｇ、７３．４６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１．４［Ｍ^＋＋１］

【0179】

ｔｅｒｔ−ブチル２−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−９）の合成：
ＴＰＰ（３．９２ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＴＡＤ（２．３７ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０分間攪拌した。化合物４Ｓ−８を加え（１．８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、反応物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−９（１．４ｇ、８２．８％）を粘度の高いシロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．９１−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３．３［Ｍ^＋＋１］

【0180】

２−イソブチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−１０）の合成：
化合物４Ｓ−９（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（２．７２ｍＬ、３５．４１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−１０（１ｇ、粗物質）を得、これをいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．９０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８３．３［Ｍ^＋＋１］

【0181】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−ＦＮＬ−４）の合成：
化合物４Ｓ−１０（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｌ（８９９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．９２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−４）（３５０ｍｇ、２８．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．８８−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ：９３．１２％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０．４［Ｍ^＋＋１］

【0182】

スキーム４Ｓ−４

【化30】

【0183】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−ＦＮＬ−７）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＶ（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２４．０３ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｂ（１．２６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−７）（２８０ｍｇ、１４．２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９９．７３％（両異性体）。

【0184】

スキーム４Ｓ−５

【化31】

【0185】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−１３）の合成：
４Ｓ−ＡＶ（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ａ（１．７５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）でおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−１３（８００ｍｇ、３１．３％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４．４［Ｍ^＋＋１］。

【0186】

２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−（Ｌ−スレオニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−４０）の合成：
化合物４Ｓ−１３（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−４０（４００ｍｇ、７２％）を白色半固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０８．２［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９７．６３％（両異性体）。

【0187】

Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）イソブチルアミド（４Ｓ−ＦＮＬ−９）の合成：
４Ｓ−４０（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル（０．１５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊を減圧下で蒸発させた。粗残渣を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−９）（５５ｍｇ、１１．２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８０．４［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９７．８４％。

【0188】

Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（４Ｓ−ＦＮＬ−１０）の合成：
化合物（４Ｓ−４０）（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（７８３ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水（２ｍＬ）で反応塊の反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、次いでキラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１０）（１３０ｍｇ、１４．３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ^＋＋１］
ＨＰＬＣ：９０．１８％

【0189】

スキーム４Ｓ−６

【化32】

【0190】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４Ｓ−１４）の合成：
化合物４Ｓ−Ｗ（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．８４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．６８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、４Ｓ−ＡＰ（３．５２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸（１×１００ｍＬ）、次いで重炭酸塩溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−１４（２．５ｇ、３６．５％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．４［Ｍ^＋＋１］。

【0191】

ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−１５）の合成：
トリフェニルホスフィン（４．８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（３．０ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。次いで、化合物４Ｓ−１４（２．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を（３０ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−１５（１．２ｇ、５２％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ^＋＋１］。

【0192】

２−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−１６）の合成：
化合物４Ｓ−１５（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、４Ｓ−１６（１．４ｇ、９３％）を、赤みを帯びたシロップ（ＴＦＡ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）ｍ／ｚ：２１９．３［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９４．４％（両異性体）。

【0193】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１−オキソ−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−ＦＮＬ−１２）の合成：
化合物４Ｓ−１６（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｂ（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１２）（７０ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０．５［Ｍ^＋＋１］。
ＨＰＬＣ：９５．８％（両異性体）。

【0194】

５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ｌ４−アザニル）ブタノイル）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−１７）の合成：
化合物（４Ｓ−ＦＮＬ−１２）（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（６８０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−１７（４００ｍｇ、７７％）を粘着性の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，３Ｈ）

【0195】

Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１−オキソ−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）ブタン−２−イル）アセトアミド（４Ｓ−ＦＮＬ−１３）の合成：
化合物４Ｓ−１７（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ_３（６５８ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３６７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質は完全には消費されなかった（ＴＬＣによって観察された）。反応混合物を（２×２０ｍＬ）１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１３）（２５ｍｇ、４．４％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．４１［Ｍ^＋＋１］
ＨＰＬＣ：９０％

【0196】

スキーム４Ｓ−７

【化33】

【0197】

６−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−１８）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＥ（３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を線毛のパッド（ｐａｄ ｏｆ ｃｉｌｉａｔｅ）でろ過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−１８を黄色固体（１．５ｇ、７８％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４１．２［Ｍ^＋＋１］。

【0198】

（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル２，２，５−トリメチル−４−（６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−１９）の合成：
４Ｓ−１８（６．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に化合物４Ｓ−１８（２．５８ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２６ｇ、６１．４３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−１９を緑色固体（１．５ｇ、２０％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．８５（ｍ，３Ｈ）。

【0199】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−２０）の合成：
化合物４Ｓ−１９（１．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、得られた粗物質を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いることによりカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４Ｓ−２０（３５０ｍｇ、２６％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７６．４［Ｍ^＋＋１］。

【0200】

６−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−１４）の合成：
化合物４Ｓ−２０（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１４）を黄色シロップとして得た（８０ｍｇ、５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４２．４［Ｍ^＋＋１］９２．６％。

【0201】

スキーム４Ｓ−８

【化34】

【0202】

ベンジル６−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−２１）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＥ（４ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に４Ｓ−ＡＲ（２．５９ｇ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．８６ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、アセトニトリルで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−２１（３．０ｇ、４０％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１１−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８６［Ｍ^＋＋１］。

【0203】

６−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−２２）の合成：
化合物４Ｓ−２１（３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）下、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−２２を黄色固体（１．５ｇ、７８％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ^＋＋１］。

【0204】

（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル２，２，５−トリメチル−４−（６−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボニル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−２３）の合成：
４Ｓ−Ｆ（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に化合物４Ｓ−２２（０．４８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いることによりカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４Ｓ−２３を褐色固体（０．６０ｇ、５６％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３８−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０９−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ^＋＋１］。

【0205】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−２４）の合成：
化合物４Ｓ−２３（０．８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いることによりカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４Ｓ−２４（０．２５ｇ、３４％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０８−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８７．４［Ｍ^＋＋１］。

【0206】

５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−６−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−１５）の合成：
化合物４Ｓ−２４（０．１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１５）を黄色固体（０．０７５ｇ、６９％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ４．５２−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，５Ｈ），３．０６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ^＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．７２％

【0207】

スキーム４Ｓ−９

【化35】

【0208】

３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−２５）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＩ（２．５０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−２５を粘度の高い淡黄色シロップ（１．０ｇ、７８．７％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４１．３［Ｍ^＋＋１］。

【0209】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−２６）の合成：
化合物４Ｓ−２５（１．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ａ（２．７０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５．４２ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−２６（５００ｍｇ、１８．７％）を無色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０８−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0210】

５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−１６）の合成：
化合物４Ｓ−２６（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１６）を粘度の高い淡黄色シロップ（１７０ｍｇ、５２．８％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ^＋＋１］。

【0211】

スキーム４Ｓ−１０

【化36】

【0212】

ベンジル１−メチル−３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−２７）の合成：
化合物４Ｓ−ＡＩ（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に４Ｓ−ＡＲ（３７７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−２７（４００ｍｇ、５６．８％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．４［Ｍ^＋＋１］。

【0213】

３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン４Ｓ−２８の合成：
化合物４Ｓ−７（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４Ｓ−２８を粘度の高い淡黄色シロップ（１６０ｍｇ、６１．３％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．３［Ｍ^＋＋１］。
ＥＬＳＤ：３２．０６および６７．６９％。

【0214】

ベンジル（３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−２９）の合成：
４Ｓ−２８（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ａ（Ｃｂｚ−トレオニン、９０６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間、攪拌を継続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で１５分間処理した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、飽和クエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、化合物４Ｓ−２９（２８０ｍｇ、２４％）を淡黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．６［Ｍ^＋＋１］

【0215】

５−（２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−１８）の合成：
化合物４Ｓ−２９（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４Ｓ−ＦＮＬ−１８）を粘着性のオフホワイト固体（１６０ｍｇ、６１．３％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，７Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．３［Ｍ^＋＋１］。

【0216】

スキーム４Ｓ−１１

【化37】

【0217】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４Ｓ−３０）の合成：
４Ｓ−ＡＯ（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエタノール性アンモニア（２０ｍＬ）を封管中、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４Ｓ−３０（１．５ｇ、８３％）を粘着性の白色固体として得、これを精製せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５２（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８．３［Ｍ^＋＋１］

【0218】

２−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（４Ｓ−３１）の合成：
化合物４Ｓ−３０（１．５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（３．８５ｍＬ、５０．５ｍｏｌ）を徐々に加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮して化合物４Ｓ−３１（１．５ｇ、粗物質、ＴＦＡ塩）を得、これをいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．４５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９８．２［Ｍ^＋＋１］

【0219】

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−３２）の合成：
化合物４Ｓ−３１（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にに溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｇ（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．７４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、残渣を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３２（１．２ｇ）を粘度の高い褐色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３９．５［Ｍ^＋＋１］

【0220】

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−３３）の合成：
化合物４Ｓ−３２（２．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ（１１．５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を４時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し化合物４Ｓ−３３（２．６ｇ、粗物質）を粘着性の褐色シロップとして得、これを精製せずに次の段階に直接使用した。

【0221】

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（４Ｓ−３４）の合成：
化合物４Ｓ−３３（２．６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（７３２ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加え、６時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３４（６２０ｍｇ、２５．４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６４．５［Ｍ^＋＋１］

【0222】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−ＦＮＬ−１９）の合成：
化合物４Ｓ−３４（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＴＳＡ（２５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮａＨＣＯ_３で反応混合物の反応を停止させ、１５分間攪拌した。次いで、反応塊をろ過し、メタノールを減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−１９）（２４０ｍｇ、４２．６％）をオフホワイト半固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ：９５．９６％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４．４［Ｍ^＋＋１］

【0223】

スキーム４Ｓ−１２

【化38】

【0224】

エチル２−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（４Ｓ−３５）の合成：
４Ｓ−ＡＯ（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸（４．７１ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で研和して、化合物４Ｓ−３５（２．０８ｇ、粗物質）を粘度の高い褐色シロップ（ＴＦＡ塩）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２７．３［Ｍ^＋＋１］

【0225】

エチル２−（５−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−スレオニル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（４Ｓ−３６）の合成：
化合物４Ｓ−３５（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、４Ｓ−Ｋ（２．５８ｇ、７．０３）、次いでＨＡＴＵ（３．３４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、残渣を水で（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３６（１ｇ、２９．６％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５７６．７［Ｍ^＋＋１］

【0226】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−３７）の合成：
化合物４Ｓ−３６（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３７（８５０ｍｇ、８７．６％）をオフホワイト半固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．７［Ｍ^＋＋１］

【0227】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−３８）の合成：
化合物４Ｓ−３７（８５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（８．５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＴＳＡ（２８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、６時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３８（６５０ｍｇ、７５．４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ^＋＋１］。

【0228】

ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４Ｓ−３９）の合成：
化合物４Ｓ−３８（６５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｓ−３９（３００ｍｇ、５８．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，６Ｈ）。

【0229】

２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−（Ｌ−スレオニル）−３−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オン（４Ｓ−ＦＮＬ−２０）の合成：
化合物４Ｓ−３９（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ−ＦＮＬ−２０）（１００ｍｇ、４７．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２４．３［Ｍ^＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９５．５２％。

【0230】

実施例３−［^３Ｈ］ＭＫ−８０１結合アッセイ
方法
Ｍｏｓｋａｌら（Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｕｏ，Ａ．Ｇ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｃ．，Ｗｏｏｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｈａｎｓｏｎ，Ａ．，Ｋｅｌｓｏ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｂ．，Ｄｉｓｔｅｒｈｏｆｔ，Ｊ．Ｆ．，２００５．ＧＬＹＸ−１３：ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈａｔ ａｃｔｓ ａｓ ａｎ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４９，１０７７−８７）に記載されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および５０μＭグルタミン酸の存在下、［^３Ｈ］ＭＫ−８０１（５ｎＭ；２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と十分に洗浄したラット皮質膜（２００μｇ）との結合の増強を非平衡条件下で（２５℃で１５分間）測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、３０μＭ ５，７ＤＣＫＡが存在する状態でゼロレベルを決定した。１ｍＭグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に５０μＭグルタミン酸が存在していた。３パラメータｌｏｇアゴニスト応答方程式を用いて、被験化合物による［^３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の促進を計算し（Ｇｒａｐｈ ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＵＳＡ）、被験化合物の効力（ＥＣ_５０、ｐＭで表される）および最大活性（％最大刺激）を計算した。

【0231】

結果
表２、図１に示されるように、化合物Ｘの効力および最大活性は０．３および３１％である。

【0232】

【表2】

【0233】

【表3】

【0234】

均等物
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。

【0235】

参照による組込み
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献については、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

【図1】