特許 6420443 光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、その調製方法及び医薬の製造におけるその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6420443

(24)【登録日】2018年10月19日

(45)【発行日】2018年11月7日

(54)【発明の名称】光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、その調製方法及び医薬の製造におけるその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20181029BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105A

【請求項の数】9

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2017-201063(P2017-201063)

(22)【出願日】2017年10月17日

(62)【分割の表示】特願2016-85728(P2016-85728)の分割

【原出願日】2011年1月28日

(65)【公開番号】特開2018-2748(P2018-2748A)

(43)【公開日】2018年1月11日

【審査請求日】2017年11月9日

(31)【優先権主張番号】201010624329.7

(32)【優先日】2010年12月30日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201010104091.5

(32)【優先日】2010年2月2日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512202727

【氏名又は名称】江蘇威凱爾医薬科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】孫宏斌

(72)【発明者】

【氏名】単佳棋

(72)【発明者】

【氏名】張博宇

(72)【発明者】

【氏名】袁方

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３６２２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１５９１３４４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開平３−１３０２８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１９３５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−２０３６８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５９８８３８１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特開２０１６−１６６２３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 季刊 化学総説 光学異性体の分離，日本，株式会社 学会出版センター，１９９９年 ６月１０日，No.6，P.2,9

【文献】 Drug. Metab. Pharmacokinet.，２００８年，V23，412−420

【文献】 JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS，２０００年，V43，P891-898

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法であって、
工程（１）：
式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩの化合物

又はその塩と、塩基の存在下反応させて、式ＩＶの化合物

又はその塩を得、
ここで、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はＺ置換フェニル基であり、ここで、ＺはＣ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつ前記Ｚ基はフェニル環の２、３又は４位にあり；及び
工程（２）：
式ＩＶの化合物又はその塩を
式Ｖの化合物

又は式ＶＩの化合物

と、塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物

を得る、
を含み、
ここで、前記誘導体は、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート又はその薬学的に許容される塩である、前記調製方法。

【請求項2】

前記工程（１）で使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃であり；式ＩＩＩの化合物の塩はその塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ；および
前記工程（２）で使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃である、請求項１記載の方法。

【請求項3】

前記工程（１）において、反応溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる１種以上であり；反応温度が１０℃〜６０℃である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記工程（２）において、反応溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる１種以上であり；反応温度が０℃〜５０℃である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法であって、
以下の工程：
式ＩＩの化合物

を、式ＶＩＩの化合物

又はその塩と、塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物

を得、
ここで、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はＺ置換フェニル基であり、ここで、ＺはＣ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつ前記Ｚ基はフェニル環の２、３又は４位にあり、
を含み、
ここで、前記誘導体は、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート又はその薬学的に許容される塩である、前記調製方法。

【請求項6】

使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃であり；式ＶＩＩの化合物の塩は塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれる、請求項５記載の方法。

【請求項7】

前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる１種以上であり；反応温度が１０℃〜６０℃である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法であって、
以下の工程：
式ＩＶの化合物

又はその塩を、式Ｖの化合物

又は式ＶＩの化合物

と、塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物

を得る、
を含み、
ここで、前記誘導体は、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート又はその薬学的に許容される塩である、前記調製方法。

【請求項9】

使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃である、請求項８記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬化学分野、具体的には、光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、その調製方法及び医薬、特に血栓症と塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。

【0002】

本出願は中国特許出願（出願番号２０１０１０１０４０９１．５、出願日：２０１０年０２月０２日、発明・創作名称：２−ヒドロキシチエノピリジン誘導体、その調製方法及びその医薬用途）の優先権を主張するものである。

【0003】

本出願は中国特許出願（出願番号２０１０１０６２４３２９．７、出願日：２０１０年１２月３０日、発明・創作名称：光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、その調製方法及び医薬の製造におけるその使用）の優先権を主張するものである。

【背景技術】

【0004】

クロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は現在世界で最も広く適用されている抗血小板凝集薬であり、臨床的には、アテローム性動脈硬化疾患、急性冠不全症候群、血栓性合併症及び他の疾患の治療に用いられている。クロピドグレルの血栓性心・脳血管疾患に関する治療効果と安全性がすでに多年の臨床試験により実証された（Ｌａｎｃｅｔ，１９９６，３４８：１３２９（非特許文献1））。クロピドグレルは、体内で肝臓のＰ４５０酵素系による２段階酸化を経て代謝され、活性代謝物を生成し、それが血小板表面のＰ２Ｙ_１２受容体と共有結合を形成して、Ｐ２Ｙ_１２受容体拮抗作用によって血小板の凝集を阻害するプロドラッグである（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０００，８４：８９１（非特許文献2））。しかしながら、クロピドグレルの体内における代謝過程における研究が、８５％の原型薬が肝臓内のヒト肝カルポキシルエステラーゼ１（ｈＣＥｌ）により非活性のクロピドグレルカルボン酸誘導体に加水分解されてしまい（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００６，３１９：１４６７（非特許文献3））、クロピドグレルの経口生物学的利用能を大きく低下させてしまい、臨床使用高投与量（負荷投与量：３００ｍｇクロピドグレル）、遅い作用発現及び血小板の阻害の遅延をもたらす（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９３，１１：１８０（非特許文献4））。さらに、異なる個体の肝臓におけるＰ４５０酵素系の表現の相違によって、Ｐ４５０酵素系による代謝により作用するクロピドグレルが臨床治療効果において大きな個体差、例えば「クロピドグレル抵抗」の存在及びステント血栓症を含む心血管イベントの発生等を有する（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９：１６６（非特許文献5））。

【0005】

日本三共社と米国イーライリリー社とによって、プラスグレル（Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）という新規な抗血小板薬が開発された。プラスグレルはクロピドグレルと比較してより速くて効果的に血小板凝集を阻害できるものの、より大きな出血リスクを有する。急性冠不全症候群治療の選択的経皮冠状動脈インターベンション（ＰＣＩ）において、プラスグレルがクロピドグレルに比べ、より虚血イベント（ステント血栓症を含む）の発生率を顕著に減少できるが、その出血の危険性が増加する（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５７：２００１（非特許文献6））。プラスグレルのその他の不良効果は例えば、血小板減少と好中球減少等である。

【0006】

特許ＵＳ５１９０９３８（特許文献1）、ＵＳ５８７４５８１（特許文献2）とＷＯ９７４９３９７（特許文献3）には抗血小板凝集作用を有する２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体がいくつか開示されている。しかし、これらの化合物のいずれもラセミ体混合物であり、かつこれらの化合物のラセミ体と鏡像異性体が治療効果と安全性に差があるかどうかを証明する研究は今までなかった。中国特許出願２００８１００９７７５６．７（特許文献4）には、プラスグレルとクロピドグレルの芳香族ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体、特にプラスグレルのラセミ体誘導体がいくつか開示されているが、光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジンのアルキルカルボン酸エステル誘導体およびその他の関連誘導体には触れていない。

【0007】

したがって、臨床には作用の現れが速く、治療効果が高く、また出血の副作用も避けられる抗血小板凝集の新薬の開発が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＵＳ５１９０９３８

【特許文献2】ＵＳ５８７４５８１

【特許文献3】ＷＯ９７４９３９７

【特許文献4】中国特許出願２００８１００９７７５６．７

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｌａｎｃｅｔ，１９９６，３４８：１３２９

【非特許文献2】Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０００，８４：８９１

【非特許文献3】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００６，３１９：１４６７

【非特許文献4】Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９３，１１：１８０

【非特許文献5】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９：１６６

【非特許文献6】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５７：２００１

【発明の概要】

【0010】

本発明の解決しようとする技術的問題は上記した不利なところを克服して、新規な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジンの種々のエステル類誘導体を設計し合成して、治療効果が良く、副作用の小さい抗血小板凝集薬を開発するようにすることにある。

【0011】

本発明は光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、例えば一般式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は水和物を開示する：

【0012】

【化1】

【0013】

ここで、Ｒ^１は無置換またはＸ置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基、ＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、フェニル基、Ｙ置換フェニル基、スチリル基、４−ヒドロキシスチリル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル基、３−ピリジニル基、アルケニル基又はアルキニル基であり；ここで、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はＹ置換フェニル基であり；Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつＹ基がフェニル環の２、３又は４位にあり；
Ｒ^２はＨ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、かつＲ^２基がフェニル環の２、３又は４位にあり、ただし、Ｒ^２は２−クロロである場合には、Ｒ^１はフェニル基ではなく、Ｒ^２は２−ハロである場合には、Ｒ^１は３−ピリジニル基ではなく；
Ｒ^３は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基またはＣ_１−６シクロアルキル基であり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基又はベンジル基であり；Ｒ^５及びＲ^６は各々直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基であり、あるいはＮＲ^５Ｒ^６は

【化2】

である。

【0014】

本発明の式Ｉの化合物において、Ｒ^１は、好ましくは、無置換またはＸ置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、ＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、フェニル基、Ｙ置換フェニル基、スチリル基、４−ヒドロキシスチリル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル基又は３−ピリジニル基であり；ここで、Ｘはアミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はＹ置換フェニル基であり；Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつＹ基がフェニル環の２、３又は４位にあり；Ｒ^４は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基又はベンジル基であり；Ｒ^５及びＲ^６は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基であり、あるいはＮＲ^５Ｒ^６は

【化3】

である。

【0015】

本発明の式Ｉの化合物において、Ｒ^１は、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル、フェノキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ベンジルオキシ基、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、

【化4】

フェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−アセトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、スチリル基、４−ヒドロキシスチリル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル基又は３−ピリジニル基である。

【0016】

本発明の式Ｉの化合物において、Ｒ^２は、好ましくは、２−フルオロ、２−クロロ、２−ブロモ、２−シアノ基又は２−トリフルオロメチル基であり、かつＲ^２が２−クロロである場合には、Ｒ^１はフェニル基ではなく、Ｒ^２が２−ハロである場合には、Ｒ^１は３−ピリジニル基ではない。

【0017】

本発明の式Ｉの化合物において、Ｒ^２は、好ましくは、２−フルオロ又は２−クロロである。

【0018】

本発明の式Ｉの化合物において、Ｒ^３は、より好ましくは、メチル基又はエチル基である。

【0019】

本発明の好ましい化合物は以下である：
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−２；
メチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−３；
メチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４；
メチル（Ｓ）−２−（２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−５；
メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−７；
メチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−８；
メチル（Ｓ）−２−（２−シンナモイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−９；
メチル（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１１；
メチル（Ｓ）−２−（２−フェニルアセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１２；
メチル（Ｓ）−２−（２−（フェノキシアセトキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１３；
メチル（Ｓ）−２−（２−（エトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１４；
メチル（Ｓ）−２−（２−（イソブトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１５；
メチル（Ｓ）−２−（２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１６；
メチル（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１７；
メチル（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−１８；
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−１９；
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセテート Ｉ−２０；
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−フェニルアセテート Ｉ−２１；
メチル（Ｓ）−２−（２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−２２；
メチル（Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−２３；
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−２４；
エチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−２５；
エチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−２６；
エチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−２７；
メチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−２８；
メチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−２９；
エチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−３０；
エチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−３１；
エチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−３２；
メチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−３３；
メチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−３４；
エチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−３５；
エチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−３６；
エチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−３７；
エチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−３８；
エチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−３９；
メチル（Ｓ）−２−（２−フェルロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４０；
メチル（Ｓ）−２−（２−ベンゾイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−４１；
メチル（Ｓ）−２−（２−ニコチノイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４２；
メチル（Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４３；
メチル（Ｓ）−２−２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４４；
メチル（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４５；及び
メチル（Ｓ）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート Ｉ−４６。

【0020】

本発明の式Ｉの化合物は７０〜１００％、好ましくは、９０〜１００％、より好ましくは、９５〜１００％、最も好ましくは、９８〜１００％の光学純度を有する。

【0021】

本発明の誘導体は、また、式Ｉの化合物の鏡像異性体とラセミ体を含む。

【0022】

本発明の誘導体は、また、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含み、この塩は本発明の化合物と下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモン酸（pamoic acid）、シュウ酸又はコハク酸により形成される酸付加塩を非限定的に含む。

【0023】

本発明の別の目的は以下の反応式に示される、式Ｉで表わされる、光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体を調製する方法を提供することである：

【0024】

方法（１）

【化5】

【0025】

又は


前記反応式において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記式Ｉの化合物において定義した通りであり；Ｒ^７はＣ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はＺ置換フェニル基であり、ここで、ＺはＣ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつＺ基はフェニル環の２、３又は４位にある。

【0026】

本方法は、具体的には以下の工程を含む：
（１）式ＩＩの化合物（（Ｒ）−２−（Ｒ^７スルホニルオキシ）−２−（Ｒ^２置換フェニル）アセテート）を、式ＩＩＩの化合物（５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オン）又はその塩と（これらのモル比は１：２〜２：１である）と、塩基（式ＩＩの化合物の１〜１０当量）の存在下反応させて、式ＩＶの化合物（（２Ｓ）−２−（２−オキシ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−（Ｒ^２置換フェニル）アセテート）又はその塩を得、ここで、使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンであり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムであってもよく；反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは１０℃〜６０℃であり；式ＩＩＩの化合物の塩は塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ；そして
（２）式ＩＶの化合物又はその塩を、式Ｖの化合物（酸無水物）又は式ＶＩの化合物（Ｒ^１カルボニルクロリド）と（モル比、１：１〜１：１０で）、塩基（式ＩＶの化合物の１〜１０当量で）存在下反応させて、式Ｉの化合物（（Ｓ）−２−（２−Ｒ^１−カルボニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（Ｒ^２置換フェニル）アセテート）を得、ここで使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは、０℃〜５０℃である。

【0027】

方法（２）

【化6】

【0028】

前記反応式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^７は上記式Ｉ及び式ＩＩの化合物において定義した通りである。

【0029】

本方法は、具体的には以下の工程を含む：

【0030】

式ＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルカルボキシレート）又はその塩と塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物を得、ここで、使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンであり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ；反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは、１０℃〜６０℃であり；式ＶＩＩの化合物の塩は、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれる。

【0031】

式ＶＩＩの化合物又はその塩は特許ＵＳ５１９０９３８に記載の方法に従って、調製されうる。

【0032】

本発明の一般式Ｉの化合物の鏡像異性体は、式ＩＩの化合物の鏡像異性体を出発原料として使用することだけを除いて、前記した方法（１）と方法（２）に従って、調製されうる。

【0033】

本発明の一般式Ｉの化合物のラセミ体は、式ＩＩの化合物のラセミ体を出発原料として使用することだけを除いて、前記した方法（１）と方法（２）に従って、調製されうる。

【0034】

本発明のさらなる目的は式Ｉで表される光学活性な２−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の医薬の調製における使用を提供することである。

【0035】

薬力学的実験の結果は、本発明における一般式Ｉの化合物が著しい血小板凝集阻害効果を有し、一部の化合物の抗血小板凝集効果はクロピドグレルよりも明らかに優れていることを示す。また、式Ｉの化合物（Ｓ配置）はその対応する鏡像異性体（Ｒ配置）とラセミ体混合物より強い血小板凝集阻害を示す。薬物動態学的実験の結果は、本発明の式Ｉの化合物が体内で薬理活性代謝物に効果的に転換されてその血小板凝集阻害を発揮することができ、かつ活性代謝物が形成される中間代謝生成物の生物学的利用能がクロピドグレルよりも明らかに高いことを示す。前記した実験結果は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が血栓症と塞栓症関連疾患を予防する又は治療する医薬の調製に有用であり、特にアテローム性動脈硬化疾患、心筋梗塞、卒中、虚血性脳血栓、末梢動脈疾患、急性冠不全症候群又は経皮冠状動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の血栓症を予防する又は治療する医薬の調製に有用であることを示唆する。

【0036】

本発明は、活性成分としての式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及び薬学的に許容されるキャリアを含有する、血栓症と塞栓症関連疾患を予防する又は治療する医薬組成物をまた提供する。前記医薬組成物は普通の錠剤又はカプセル剤、徐放性の錠剤又はカプセル剤、放出制御性の錠剤又はカプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、経口液剤、注射剤などの通常の医薬投与形態であってもよい。

【0037】

本発明の医薬組成物における式Ｉの化合物の投与量は症状や年齢などにより異なる。成人については、投与量あたり、下限、０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）及び上限、１０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）で経口投与され、投与量あたり、下限、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）及び上限、５００ｍｇ（好ましくは２５０ｍｇ）で、静脈内投与される。疾患の重篤度や投与形態によって、投与量は上記の範囲を脱しうる。
[本発明1001]
誘導体が式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は水和物である、光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体：
[化37]

ここで、Ｒ¹は無置換またはＸ置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₁₀アルキル基、ＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル基、Ｙ置換フェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基、3−ピリジニル基、アルケニル基又はアルキニル基であり；ここで、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はＹ置換フェニル基であり；Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつＹ基がフェニル環の2、3又は4位にあり；
Ｒ²は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₆アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、かつＲ²基がフェニル環の2、3又は4位にあり、ただし、Ｒ²は2−クロロである場合には、Ｒ¹はフェニル基ではなく、Ｒ²は2−ハロである場合には、Ｒ¹は3−ピリジニル基ではなく；
Ｒ³は直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₆アルキル基またはＣ₁₋₆シクロアルキル基であり；
Ｒ⁴は直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₁₀アルキル基又はベンジル基であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₆アルキル基であり、あるいはＮＲ⁵Ｒ⁶は
[化38]

である。
[本発明1002]
前記式Ｉの化合物において、Ｒ¹は無置換またはＸ置換のＣ₁₋₆直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、ＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル基、Ｙ置換フェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基又は3−ピリジニル基であり；ここで、Ｘはアミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はＹ置換フェニル基であり；Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつＹ基はフェニル環の2、3又は4位にあり；Ｒ²は2−フルオロ、2−クロロ、2−ブロモ、2−シアノ基又は2−トリフルオロメチル基であり、ただしＲ²は2−クロロである場合には、Ｒ¹はフェニル基ではなく、Ｒ²は2−ハロである場合には、Ｒ¹は3−ピリジニル基ではなく；Ｒ³はメチル基又はエチル基であり；Ｒ⁴は直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₆アルキル基又はベンジル基であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁₋₆アルキル基であり、あるいはＮＲ⁵Ｒ⁶は
[化39]

である、本発明1001の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。
[本発明1003]
前記式Ｉの化合物において、Ｒ¹はメチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル、フェノキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ベンジルオキシ基、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、
[化40]

フェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、2−アセトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ニトロフェニル基、スチリル基、4−ヒドロキシスチリル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシスチリル基又は3−ピリジニル基であり；Ｒ²は2−フルオロ又は2−クロロであり；Ｒ³はメチル基又はエチル基である、本発明1001の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。
[本発明1004]
前記誘導体が、前記式Ｉの化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモン酸、シュウ酸又は琥珀酸とにより形成される酸付加塩を含む、本発明1001〜1003のいずれかの光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。
[本発明1005]
前記誘導体が、
メチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−2；
メチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−3；
メチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−4；
メチル（Ｓ）−2−（2−（2−アセトキシベンゾイルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−5；
メチル（Ｓ）−2−（2−ピバロイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−7；
メチル（Ｓ）−2−（2−（2，2−ジメチルブチリルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−8；
メチル（Ｓ）−2−（2−シンナモイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−9；
メチル（Ｓ）−2−（2−（4−メトキシベンゾイルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−11；
メチル（Ｓ）−2−（2−フェニルアセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−12；
メチル（Ｓ）−2−（2−（フェノキシアセトキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−13；
メチル（Ｓ）−2−（2−（エトキシホルミルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−14；
メチル（Ｓ）−2−（2−（イソブトキシカルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−15；
メチル（Ｓ）−2−（2−（イソプロポキシカルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−16；
メチル（Ｓ）−2−（2−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−17；
メチル（Ｓ）−2−（2−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−18；
メチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−19；
メチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（4−クロロフェニル）アセテート Ｉ−20；
メチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−フェニルアセテート Ｉ−21；
メチル（Ｓ）−2−（2−（ピロリジン−1−カルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−22；
メチル（Ｓ）−2−（2−（メトキシカルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−23；
メチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−24；
エチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−25；
エチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−26；
エチル（Ｓ）−2−（2−アセトキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−27；
メチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−28；
メチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−29；
エチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−30；
エチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−31；
エチル（Ｓ）−2−（2−プロピオニルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−32；
メチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−33；
メチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−34；
エチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−35；
エチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−36；
エチル（Ｓ）−2−（2−ブチリルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−ブロモフェニル）アセテート Ｉ−37；
エチル（Ｓ）−2−（2−ピバロイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−38；
エチル（Ｓ）−2−（2−（2，2−ジメチルブチリルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−39；
メチル（Ｓ）−2−（2−フェルロイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−40；
メチル（Ｓ）−2−（2−ベンゾイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−フルオロフェニル）アセテート Ｉ−41；
メチル（Ｓ）−2−（2−ニコチノイルオキシ−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（4−クロロフェニル）アセテート Ｉ−42；
メチル（Ｓ）−2−（2−（2−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−43；
メチル（Ｓ）−2−（2−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−44；
メチル（Ｓ）−2−（2−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−45；及び
メチル（Ｓ）−2−（2−（ピペリジン−1−カルボニルオキシ）−6，7−ジヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン−5（4Ｈ）−イル）−2−（2−クロロフェニル）アセテート Ｉ−46
を含む、本発明1001の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。
[本発明1006]
以下の反応：
[化41]

ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記式Ｉの化合物において定義した通りであり；Ｒ⁷はＣ₁₋₆アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はＺ置換フェニル基であり、ここで、ＺはＣ₁₋₃アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつ前記Ｚ基はフェニル環の2、3又は4位にあり；
具体的には以下の工程：
（1）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物又はその塩と、塩基の存在下反応させて、式ＩＶの化合物又はその塩を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1，8−ジアザビシクロ［5，4，0］ウンデセン−7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ；反応温度は−20℃〜100℃であり；式ＩＩＩの化合物の塩はその塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ；及び
（2）式ＩＶの化合物又はその塩を式Ｖの化合物又は式ＶＩの化合物と、塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物を得、ここで使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1，8−ジアザビシクロ［5，4，0］ウンデセン−7、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドから選ばれ；反応温度は−20℃〜100℃である、
を含む、本発明1001の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。
[本発明1007]
前記工程（1）において、反応溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり；反応温度が10℃〜60℃である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記工程（2）において、反応溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種以上であり；反応温度が0℃〜50℃である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
以下の反応：
[化42]

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁷は上記式Ｉ及び式ＩＩの化合物において定義した通りであり；
具体的には以下の工程：
式ＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物又はその塩と塩基の存在下反応させて、式Ｉの化合物を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり；使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1，8−ジアザビシクロ［5，4，0］ウンデセン−7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ；反応温度は−20℃〜100℃であり；式ＶＩＩの化合物の塩は塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれる、
を含む、本発明1001の光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。
[本発明1010]
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり；反応温度が10℃〜60℃である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
本発明1001〜1005のいずれかの光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬の調製における使用。
[本発明1012]
前記光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体をアテローム性動脈硬化疾患、心筋梗塞、卒中、虚血性脳血栓、末梢動脈疾患、急性冠不全症候群又は経皮的冠状動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の血栓症を予防する又は治療するための医薬の調製に用いる、本発明1011の使用。
[本発明1013]
活性成分としての光学活性な2−ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、すなわち、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び、薬学的に許容されるキャリアを含有する、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬組成物。
[本発明1014]
前記式Ｉの化合物が、成人について、1回の投与あたり、0．1ｍｇ〜1000ｍｇで経口投与され、1回の投与あたり、0．01ｍｇ〜500ｍｇで、静脈投与される、本発明1013の医薬組成物。
[本発明1015]
前記式Ｉの化合物が、成人について、1回の投与あたり、1ｍｇ〜500ｍｇで経口投与され、1回の投与あたり、0．1ｍｇ〜250ｍｇで静脈投与される、本発明1013の医薬組成物。
[本発明1016]
前記薬物組成物が錠剤、カプセル剤、徐放性錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、経口液剤又は注射剤の形態である、本発明1013の医薬組成物。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】化合物Ｉ−２の^１Ｈ-ＮＭＲスペクトルである。

【図2】化合物Ｉ−２のキラルＨＰＬＣ分析である。

【図3】化合物Ｉ−２’（Ｉ−２の鏡像異性体）のキラルＨＰＬＣ分析である。

【図4】化合物Ｉ−２”（Ｉ−２のラセミ体混合物）のキラルＨＰＬＣ分析である。

【発明を実施するための形態】

【0039】

実施例によって本発明の内容を詳細に説明する。実施例は例示的な目的のみのため供与され、本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例】

【0040】

実施例１
メチル（Ｒ）−ｏ−クロロマンデレート

【化7】

【0041】

（Ｒ）−ｏ−クロロマンデル酸（５．６ｇ）をメタノール２３．１ｍｌに溶解し、触媒量の濃硫酸（０．１２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷却した後メタノールを減圧で蒸発して、残留物をジクロロメタンにて溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液及び水で順次に洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発乾固して、無色透明の油状物としてメチル（Ｒ）−ｏ−クロロマンデレート５．７９ｇを得た。収率：９６％。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.52 (d, 1 H, J= 4.8 Hz), 3.78 (s, 3 H), 5.57 (d, 1 H, J = 4.5 Hz), 7.26-7.31 (m, 2 H), 7.37-7.41 (m, 2 H); ESI-MS m/z 222.9 [M+Na]⁺。

【0042】

実施例２
メチル（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（ＩＩ−１）

【化8】

【0043】

メチル（Ｒ）−ｏ−クロロマンデレート（９８．４ｇ、０．４９ｍｏｌ、ｅｅ＝９９％）を無水ジクロロメタン５００ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン９１ｍｌ（０．６５ｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１２０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５００ｍｌに溶解させ、０℃で反応液に滴下して、０℃で４〜５時間反応させた。反応液に水（５００ｍｌ）を添加して分液した。水相をジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で抽出して、有機相を合わせた後乾燥させ、ジクロロメタンを減圧で蒸発して、暗赤色の油状粗生成物２０６．５ｇを得て、メタノール中で再結晶して、固体生成物（ＩＩ−１）１５４．５ｇを得た。収率：８２％。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.57 (s, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 7.21-7.39 (m, 4 H), 8.07 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 8.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz); ESI-MS m/z 408.0 [M+Na]⁺。

【0044】

実施例３
メチル（２Ｓ）−２−（２−オキシ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（ＩＶ−１）

【化9】

【0045】

メチル（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（ＩＩ−１）５８．１ｇ（０．１５ｍｏｌ）、５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩＩ−１）３２．３ｇ（０．１７ｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム３７．８ｇ（０．３８ｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌに加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で２６時間攪拌した。反応液を放置し、不溶物を濾過して、暗赤色の母液を得た。減圧で溶媒を蒸発し、フラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）による精製後、油状生成物３５．４ｇを得た。収率：７０％。エタノールから再結晶して、白色固体の純粋な生成物（ＩＶ−１）１８．１ｇを得た。融点：１４６〜１４８℃、ｅｅ＝９７．５％、[α]_D¹⁹ = +114.0° (c= 0.5, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.79-1.93 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 2.56-2.70 (m, 1 H), 3.00-3.27 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.79-3.93 (m, 1 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H, J= 5.6 Hz), 6.00 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.26-7.50 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 33.9, 34.0, 49.0, 49.7, 51.1, 51.6, 52.2, 52.4, 67.3, 76.6, 77.0, 77.4, 126.6, 126.8, 127.2, 129.8, 130.1, 132.7, 134.8, 167.2, 167.4, 170.8, 198.6; ESI-MS m/z 338.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₆H₁₇NO₃SClとして[M+H]⁺ m/z338.0618, 実測値：338.0626。

【0046】

実施例４
メチル（Ｓ）−２−（２−ベンゾイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１）

【化10】

【0047】

メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）アセテート（ＩＶ−１）（１１３ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン０．１０ｍｌを加え、０℃で無水安息香酸１５１ｍｇを滴下して、次に、混合物を室温まで温め、２時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ込み、水相を酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：３）に付し、メチル（Ｓ）−２−（２−ベンゾイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１）（７７ｍｇ）を得た。収率：５２％、融点：８４〜８６℃、ｅｅ＝９３．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：９０％ｎ−ヘキサン／１０％イソプロパノール／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ、UV 254 nm)、[α]_D²⁰= +34.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.82-2.93 (m, 4 H), 3.57-3.68 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.26-8.17 (m, 9 H); ¹³C-NMR (75 MHz CDCl₃) δ 25.0, 48.2, 50.4, 52.2, 67.8, 112.1, 125.9, 127.2, 128.5, 128.6, 129.5, 129.8, 130.0, 130.2, 133.9, 134,7, 149.9, 163.5; ESI-MS m/z 442.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₃H₂₁NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 442.0891, 実測値：442.0880。

【0048】

実施例５
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２）

【化11】

【0049】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）アセテート（ＩＶ−１）（６．５ｇ）を酢酸無水物（３．６ｍｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２）（６．８ｇ）を調製した。収率：９３％。エタノールから再結晶して、白色固体を得た。融点：７３〜７５℃、ｅｅ＝９８．９％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：９２％ｎ−ヘキサン／８％テトラヒドロフラン／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²³ = +45.00°(c = 1.0, CH₃OH);¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.65-2.90 (m, 4 H), 3.47-3.69 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.92 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.24-7.70 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 20.2, 24.5, 47.6, 49.8, 51.6, 67.3, 111.5, 125.3, 126.6, 128.8, 128.9, 129.3, 129.4, 133.3, 134.2, 149.1, 167.2, 170.7; ESI-MS m/z 380.0 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₈H₁₉NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 380.0723, 実測値：380.0737。

【0050】

実施例６
メチル（Ｒ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２’）

【化12】

【0051】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１’）（実施例１〜３に従って調製された）を酢酸無水物と反応させて、メチル（Ｒ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２’）を調製した。ｅｅ＝９８．２％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例５と同じであった）、[α]_D²³ =-44.00° (c= 1.0, CH₃OH)。

【0052】

実施例７
メチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−３）

【化13】

【0053】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）をプロピオン酸無水物（０．２７ｍｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−プロピオニルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−３）（２６７ｍｇ）を調製した。収率：６６％、ｅｅ＝９６．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４のものと同じであった）、[α]_D²⁰ = + 36.00°(c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 2.55 (q, 2 H, J= 7.7 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.87-2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.65 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.26-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 8.8, 21.1, 25.0, 27.4, 48.2, 50.3, 52.2, 67.8, 106.2, 111.7, 125.6, 127.2, 129.1, 129.5, 129.8, 130.0, 123.7, 149.8, 171.2; ESI-MS m/z 394.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₉H₂₁NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 394.0883, 実測値：394.0880。

【0054】

実施例８
メチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−４）

【化14】

【0055】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８６ｍｇ）を酪酸無水物（９０μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−ブチリルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−４）（５１ｍｇ）を調製した。収率：４９％、ｅｅ＝９６．３％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 32.00° (c=0.50,MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.00 (t, 3 H, J= 5.2 Hz), 1.74 (q, 2 H, J= 5.2 Hz), 2.47-2.52 (m, 2 H), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.89 (m, 2 H), 3.53 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.24-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 13.5, 18.2, 25.0, 35.8, 48.2, 50.3, 52.1, 67.9, 111.8, 125.7, 127.1, 129.2, 129.4, 129.8, 130.0, 133.8, 134.7, 149.7, 170.4, 171.2; ESI-MS m/z 408.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₀H₂₃NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 408.1035, 実測値：408.1036。

【0056】

実施例９
メチル（Ｓ）−２−（２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−５）

【化15】

【0057】

メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）３３８ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン０．８３ｍｌを滴下し、１０分間攪拌し、次に、アセチルサリチロイルクロリド６００ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌ×３）、濃縮し、蒸発して、フラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に付し、メチル（Ｓ）−２−（２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−５）（２８０ｍｇ）を得た。収率：５６％、ｅｅ＝９６．１％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：８５％ｎ−ヘキサン／１５％テトラヒドロフラン／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²⁰ = + 14.00°(c= 0.50, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.34 (s, 3 H), 2.79-2.81 (m, 2 H), 2.90-2.93 (m, 2 H), 3.54-3.66 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.93 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.14-7.36 (m, 4 H), 7.39-8.15 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 20.93, 24.93, 48.04, 50.12, 52.12, 67.65, 112.61, 117.34, 118.97, 121.66, 124.09, 126.14, 127.12, 129.35, 129.45, 129.79, 129.92, 130.71, 132.12, 133.54, 134.71, 135.73, 149.32, 151.12, 161.32, 169.47, 171.17; ESI-MS m/z 500 [M+H]⁺, 522 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₅H₂₃NO₆SClとして、[M+H]⁺ m/z 500.0931, 実測値：500.0935。

【0058】

実施例１０
メチル（Ｓ）−２−（２−ニコチノイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−６）

【化16】

【0059】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）をニコチノイルクロリド（５１２ｍｇ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−ニコチノイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−６）（１７３ｍｇ）を調製した。収率：３９％、融点：９２〜９４℃、ｅｅ＝９７．７％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：５０％ｎ−ヘキサン／５０％イソプロパノール／０．１％ジエチルアミン；流速：０．８ｍｌ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²⁰ = + 34.00° (c=0.50, MeOH); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.80-2.82 (m, 2 H), 2.91-2.93 (m, 2 H), 3.58 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.93 (s, 1 H), 6.45 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 4 H), 7.69 (m, 1 H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.83-8.84 (m, 1 H), 9.34 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 24.93, 48.05, 50.24, 52.11, 67.73, 112.43, 123.47, 124.66, 126.33, 127.11, 129.32, 129.43, 129.78, 129.89, 133.59, 134.68, 137.54, 149.18, 151.19, 154.07, 162.17, 171.16; ESI-MS m/z 443.1 [M+H]⁺, 465.1 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₂H₂₀N₂O₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 443.0839, 実測値：443.0832。

【0060】

実施例１１
メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−７）
調製方法（１）

【化17】

【0061】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）をピバロイルクロリド（７３８μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−７）（３６０ｍｇ）を調製した。収率：８５％、融点：１０５〜１０７℃、ｅｅ＝９９．１％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例５と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 38.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (s, 9 H), 2.77-2.79 (m, 2 H), 2.87-2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.65 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.23-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 24.93, 26.95, 39.09, 48.12, 50.29, 52.09, 67.77, 111.39, 125.53, 127.10, 129.01, 129.38, 129.76, 129.92, 133.73, 134.68, 150.08, 171.20, 175.17; ESI-MS m/z 422.2 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₁H₂₅NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 422.1198, 実測値：422.1193。

【0062】

調製方法（２）

【化18】

【0063】

メチル（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（ＩＩ−１）５８．１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−２−イルピバレート塩酸塩（ＶＩＩ−１）（特許ＵＳ５１９０９３８に記載の方法に従って調製された）４７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム３８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を放置し、不溶物を濾過し、減圧で溶媒を蒸発した。フラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）の後、メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−７）（４３ｍｇ）を得た。収率：６９％。

【0064】

実施例１２
メチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−８）

【化19】

【0065】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキシ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）を、２，２−ジメチルブチリルクロリド（８２４μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−８）（３２６ｍｇ）を調製した。収率：７５％、融点：９８〜１００℃、ｅｅ＝９９．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例５と同じであった）、[α]_D²⁰ =+36.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, 3 H, J= 7.4 Hz), 1.26 (s, 6 H), 1.64 (q, 2 H, J= 7.3 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.87-2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.22-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 9.2, 24.47, 24.99, 33.32, 43.11, 48.16, 50.31, 52.11, 67.82, 111.49, 125.59, 127.11, 129.10, 129.40, 129.78, 129.95, 133.78, 134.70, 150.03, 171.24, 174.73; ESI-MS m/z 436.2 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₂H₂₇NO₄SClとして、[M+H]⁺, m/z 436.1352, 実測値：436.1349。

【0066】

実施例１３
メチル（Ｓ）−２−（２−シンナモイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−９）

【化20】

【0067】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）を、シンナモイルクロリド（１．０ｇ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−シンナモイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−９）（１６２ｍｇ）を調製した。収率：３５％、融点：１２２〜１２４℃、ｅｅ＝９８．７％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：９０％ｎ−ヘキサン／１０％テトラヒドロフラン／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²⁰ = + 14.00° (c= 0.50, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.79-2.81 (m, 2 H), 2.89-2.90 (m, 2 H), 3.51 (d, 1H, J= 18.3 Hz), 3.63 (d,1H, J= 20.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.92 (s, 1H), 6.35 (s,1 H), 6.56 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 7.24-7.32 (m, 2 H), 7.39-7.42 (m, 4 H), 7.55-7.58 (m, 2 H), 7.69-7.71 (m, 1 H), 7.85 (d, 1H, J = 15.9 Hz); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 25.01, 48.17, 50.36, 52.15, 67.83, 111.78, 116.04, 125.84, 127.15, 128.36, 128.66, 128.99, 129.44, 129.81, 130.90, 133.98, 134.72, 147.39, 163.69, 171.20; ESI-MS m/z 468.2 [M+H]⁺, 490.2 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₅H₂₃NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 468.1032, 実測値：468.1036。

【0068】

実施例１４
メチル（Ｓ）−２−（２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１０）

【化21】

【0069】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）を、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１．１３ｇ）とを反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１０）（１２５ｍｇ）を調製した。収率：２６％、融点：１００〜１０２℃、ｅｅ＝１００％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：５０％ｎ−ヘキサン／５０％イソプロパノール／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²⁰ =+ 30.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.82-2.84 (m, 2 H), 2.91-2.95 (m, 2 H), 3.59 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.73 (s, 3 H), 4.95 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.26-7.70 (m, 4 H), 8.18 (s, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)δ 25.14, 29.76, 48.17, 49.76, 50.38, 51.15, 51.69, 52.28, 67.37, 67.86, 112.66, 123.86, 126.68, 127.26, 129.53, 129.85, 130.00, 131.39, 133.69, 133.98, 134.84, 149.27, 151.08, 161.75, 171.35; ESI-MS m/z 487.0 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₃H₂₀N₂O₆SClとして、[M+H]⁺ m/z 487.0736, 実測値：487.0731。

【0070】

実施例１５
メチル（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１１）

【化22】

【0071】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）を、ｐ−メトキシベンゾイルクロリド（１．０２ｇ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１１）（１４２ｍｇ）を調製した。収率：３０％、ｅｅ＝９６．９％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例１４と同じであった）、[α]_D²⁰ =+26.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.79-2.90 (m, 4 H), 3.59-3.66 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.92 (s, 1H), 6.38 (s, 1 H), 6.92-6.95 (m, 2 H), 7.26-7.68 (m, 4 H), 8.06-8.09 (m, 2 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 25.05, 48.15, 50.36, 52.09, 55.49, 67.85, 111.86, 113.62, 114.14, 120.66, 121.24, 125.79, 127.13, 129.43, 129.79, 129.95, 132.31, 132.77, 133.78, 134.69, 149.95, 163.17, 164.58, 171.22; ESI-MS m/z 472.2 [M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₄H₂₃NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z 472.0993, 実測値：472.0985。

【0072】

実施例１６
メチル（Ｓ）−２−（２−フェニルアセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１２）

【化23】

【0073】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（３３８ｍｇ）を、フェニルアセチルクロリド（７９６μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−フェニルアセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１２）（２１０ｍｇ）を調製した。収率：４６％、ｅｅ＝９３．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]²⁰ = + 14.00° (c= 0.50, MeOH) ; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.75-2.77 (m, 2 H), 2.86-2.88 (m, 2 H), 3.52 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 6.26 (s,1 H), 7.23-7.41 (m, 8 H), 7.64-7.68 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 24.98, 29.69, 40.87, 48.13, 50.29, 52.13, 67.80, 111.90, 125.81, 127.13, 127.45, 128.72, 129.14, 129.26, 129.43, 129.80, 129.92, 132.75, 133.70, 134.71, 149.62, 168.30, 171.25; ESI-MS m/z 456.2 [M+H]⁺, 478.2 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₄H₂₃NO₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 456.1041, 実測値：456.1036。

【0074】

実施例１７
メチル（Ｓ）−２−（２−（フェノキシアセトキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１３）

【化24】

【0075】

実施例９に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（１６９ｍｇ）を、フェノキシアセチルクロリド（４５６ｍｇ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−（フェノキシアセトキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１３）（８５ｍｇ）を調製した。収率：３６％、融点：１０４〜１０６℃、ｅｅ＝８９％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 32.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ 2.77-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.3 Hz ), 3.65 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 4.90 (s,1 H), 6.32 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 2 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 7.24-7.42 (m, 5 H), 7.65-7.68 (m, 1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 24.95, 48.07, 50.23, 52.15, 65.14, 67.72, 112.41, 114.80, 122.13, 126.14, 127.15, 129.29, 129.48, 129.65, 129.83, 129.93, 133.58, 134.73, 148.79, 157.56, 165.88, 171.17; ESI-MS m/z 472.2 [M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₄H₂₃NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z 472.0993, 実測値：472.0985.

【0076】

実施例１８
メチル（Ｓ）−２−（２−（エトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１４）

【化25】

【0077】

メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキシ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、室温でトリエチルアミン０．１４１ｍｌを加えて１０分間攪拌した。次に、０℃でクロロギ酸エチル０．１６７ｍｌを滴下した。滴下後、反応液が暗赤色の透明状から淡黄色の混濁状になった。氷浴を取り外し、反応物を、１時間で１０℃まで昇温させた。次に、０℃の氷浴下でトリエチルアミン０．０７ｍｌ及びクロロギ酸エチル０．１ｍｌを追加添加した。氷浴を取り外し、反応物を１時間で１０℃まで昇温させ、ここで原料がだいたい消えた。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発し、粗生成物を与え、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：３）に付し、メチル（Ｓ）−２−（２−（エトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１４）（７７ｍｇ）を得た。収率：７５％、融点：４２〜４４℃、ｅｅ＝９７．３％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 40.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (t, 3 H, J= 7.2 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.32 (q, 2 H, J= 7.1, 14.3 Hz), 4.90 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14.4, 25.4, 48.4, 50.5, 52.4, 65.7, 68.1, 112.7, 126.2, 127.4, 129.7, 129.8, 130.1, 130.2, 134.0, 135.0, 152.9, 157.3, 171.5; ESI-MS m/z 410.1 [M+H]⁺, 432.1 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₁₉H₂₁NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z 410.0836, 実測値：410.0829。

【0078】

実施例１９
メチル（Ｓ）−２−（２−（イソブトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１５）

【化26】

【0079】

実施例１８に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８５ｍｇ）を、クロロギ酸イソブチル（０．２２９ｍｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−（イソブトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１５）（７５ｍｇ）を調製した。収率：６９％、ｅｅ＝９５．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = +16.00° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (d, 6 H, J = 6.7 Hz), 2.01 -2.05 (m, 1 H), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.25 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.90 (s, 1H), 6.29 (s, l H), 7.26-7.42 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 19.1, 25.4, 28.0, 48.4, 50.5, 52.4, 68.1, 75.6, 112.6, 126.1, 127.4, 129.7, 129.8, 130.1, 130.2, 134.0, 135.0, 150.8, 153.0, 171.5; ESI-MS m/z 460.3 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₁H₂₅NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z438.1150, 実測値：438.1142。

【0080】

実施例２０
メチル（Ｓ）−２−（２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１６）

【化27】

【0081】

実施例１８に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８５ｍｇ）を、クロロギ酸イソプロピル（０．２３ｍｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−（イソブトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１５）（１００ｍｇ）を調製した。収率：９４％、ｅｅ＝９７．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、［α］_Ｄ^２０＝＋３４．００°（c= 0.50, MeOH）; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 6 H, J= 6.2 Hz), 2.77-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.89 (m, 2 H), 3.52 (d, 1H, J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 4.93-5.01 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 21.6, 25.4, 48.1, 50.3, 52.1, 67.8, 73.9, 112.2, 125.7, 127.1, 129.4, 129.8, 129.9, 130.3, 133.7, 134.7, 150.5, 152.0, 171.2; ESI-MS m/z 424.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₂₀H₂₃NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z 424.0989, 実測値：424.0985。

【0082】

実施例２１
メチル（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１７）

【化28】

【0083】

実施例１８に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８５ｍｇ）を、クロロギ酸ベンジル（０．２５ｍｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１７）（９７ｍｇ）を調製した。収率：８２％、ｅｅ＝９３．７％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 12.00° (c= 0.50, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.52 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 3.63 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1H), 5.26 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.42 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 25.1, 48.1, 50.3, 52.1, 67.8, 70.9, 112.5, 126.0, 127.0, 127.1, 128.6, 128.7, 128.9, 129.4, 129.5, 129.8, 129.9, 133.7, 134.3, 134.7, 150.4, 152.6, 171.2; ESI-MS m/z 472.1 [M+H]⁺, 494.1 [M+Na]⁺; HRMS 計算値：C₂₄H₂₃NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z 472.0996, 実測値：472.0985。

【0084】

実施例２２
メチル（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１８）

【化29】

【0085】

氷浴下で、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、６０％）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに加え、それに、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）１６９ｍｇを添加した。反応物を自然的に室温まで昇温させ、１時間攪拌し、次に、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド２００μｌをゆっくりと滴下した。反応物を自然的に室温まで昇温させ、３時間攪拌し、この時点でＴＬＣが原料のほとんどが消えたことを示した。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ込み、水相を酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を乾燥させ、粗生成物を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：３）に付し、メチル（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１８）（９５ｍｇ）を得た。収率：４５％、融点：９６〜９８℃、ｅｅ＝９３．５％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例１０と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 34° (c= 0.50, MeOH); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.89 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.52 (d, 1H, J=14.3 Hz), 3.63 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s, 1 H), 6.19 (s, 1H), 7.26-7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 25.03, 36.37, 36.88, 48.18, 50.40, 52.12, 67.87, 111.48, 125.38, 127.12, 129.09, 129.37, 129.76, 129.95, 130.56, 133.80, 134.34, 134.68, 151.04, 171.27; ESI-MS m/z 409.2 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₉H₂₂N₂O₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 409.0992, 実測値：409.0989。

【0086】

実施例２３
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ−１９）

【化30】

【0087】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−２）（１００ｍｇ）を、酢酸無水物（６３μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ−１９）（９８．０ｍｇ）を調製した。収率：８６％、¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.47-2.97 (m, 4 H), 3.64 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.80 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.07-7.59 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 20.7, 24.9, 48.0, 50.0, 52.2, 64.3, 111.9, 115.5, 115.8, 124.4, 124.5, 125.6, 129.0, 130.0, 130.1, 130.2, 130.3, 149.6, 159.3, 162.6, 167.7, 171.0; ESI-MS m/z 364.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₈H₁₉NO₄SFとして、[M+H]⁺ m/z 364.1019, 実測値：364.1029。

【0088】

実施例２４
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２０）

【化31】

【0089】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−３）（１００ｍｇ）を、酢酸無水物（６３μｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２０）（１１０ｍｇ）を調製した。収率：９７％、¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.27 (s, 3 H), 2.65-2.78 (m, 4 H), 3.53 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.30 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.33-7.46 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 20.7, 24.7, 48.1, 50.4, 52.2, 71.9, 111.9, 125.7, 128.9, 130.1, 134.3, 134.4, 149.6, 167.7, 171.4; ESI-MS m/z 380.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₈H₁₉NO₄SClとして[M+H]⁺ m/z 380.0723, 実測値：380.0735。

【0090】

実施例２５
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−フェニルアセテート（Ｉ−２１）

【化32】

【0091】

実施例４に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−フェニル−２−（２−オキシ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−４）（１００ｍｇ）を、酢酸無水物（６３μｌ）と反応させ、メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−フェニルアセテート（Ｉ−２１）（１０８ｍｇ）を調製した。収率：９３％、¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.26(s, 3 H), 2.47-2.91 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4.32 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.25-7.69 (m, 5 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 20.7, 24_:4, 48.1, 50.3, 52.2, 72.5, 111.9, 128.7, 128.9, 167.7; ESI-MS m/z 346.1 [M+H]⁺; HRMS 計算値：C₁₈H₂₀NO₄Sとして、[M+H]⁺ m/z 346.1113, 実測値：346.1125。

【0092】

実施例２６
メチル（Ｓ）−２−（２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２２）

【化33】

【0093】

実施例２２に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（８４ｍｇ）を、１−ピロリジンカルボン酸クロリド（７０μｌ）と反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２２）（５０ｍｇ）を調製した。収率：４６％、ｅｅ＝８０．１％（キラルＨＰＬＣ分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：５０％ｎ−ヘキサン／５０％イソプロパノール／０．１％ジエチルアミン；流速：０．５ｍｌ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ）、[α]_D²² = + 19.0° (c= 1.0, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.87-2.04 (m, 4 H), 2.62-2.75 (m, 2 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 3.44-3.54 (m, 5 H), 3.61 -3.76 (m, 4 H), 4.89 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 7.22-7.40 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 24.9, 25.1, 25.7, 29.7_, 46.3, 46.6, 48.2, 50.4, 52.1, 67.9, 111.5, 125.2, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 129.7, 130.0, 133.9, 134.7, 151.0, 151.8, 171.3; ESI-MS m/z 435.1 [M+H]⁺ ; HRMS 計算値：C₂₁IH₂₄N₂O₄SClとして、[M+H]⁺ m/z 435.1145, 実測値：435.1148。

【0094】

実施例２７
メチル（Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２３）

【化34】

【0095】

実施例１８に記載された方法に従い、メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１）（１０８．５ｍｇ）を、クロロギ酸メチル０．１ｍｌと反応させて、メチル（Ｓ）−２−（２−（メトキシカルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２３）（８６ｍｇ）を調製した。収率：６８％、ｅｅ＝９７．０％（キラルＨＰＬＣ分析条件は実施例４と同じであった）、[α]_D²⁰ = + 24.00°(c= 0.50, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.75-2.78 (m, 2 H), 2.83-2.90 (m, 2 H), 3.47-3.68 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.23-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 25.1, 48.1, 50.3, 52.1, 55.8, 67.8, 112.6, 126.0, 127.1, 129.4, 129.6, 129.8, 129.9, 133.7, 134.7, 150.4, 153.3, 171.2; ESI-MS m/z 396.1 [M+H]⁺. HRMS 計算値：C₁₈H₁₉NO₅SClとして、[M+H]⁺ m/z396.0672, 実測値：396.0675。

【0096】

実施例２８
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１８’）

【化35】

【0097】

実施例２２に記載された方法に従い、メチル２−（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７α−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−５）（１６９ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（２００μｌ）と反応させ、メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎージメチルカルバモイルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−１８^’）（１８５ｍｇ）を調製した。収率：８７％、¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.52 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.62 (d, 1 H, J= 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 7.26-7.69 (m, 4 H); ESI-MS m/z 409 [M+H]⁺。

【0098】

実施例２９
メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２”）

【化36】

【0099】

実施例４に記載された方法に従い、メチル２−（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３．２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）アセテート（ＩＶ−１”）（６５０ｍｇ）を、酢酸無水物（１ｍｌ）と反応させて、メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２”）（６７０ｍｇ）を調製した。収率：９２％、¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3 H), 2.76 (d, 2 H, J= 5.4 Hz), 2.90 (d, 2 H, J= 5.0 Hz), 3.55 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H, J= 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.25-7.68 (m, 4 H); ESI-MS m/z 380.0 [M+H]⁺。

【0100】

実施例３０
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩（Ｉ−２塩酸塩）
メチル（Ｓ）−２−（２−アセトキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−２）１０３ｍｇをエチルエーテル６ｍｌに溶解させ、−１０℃の氷塩浴下に攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液（０．２ｍｌ）を反応液系がｐＨ２程度まで、ゆっくりと滴下し、この時点で直ちに白色の固体が沈殿した。５分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、Ｉ−２塩酸塩（１０１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９０％、融解範囲：１００〜１２０℃。

【0101】

実施例３１
メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩（Ｉ−７塩酸塩）
メチル（Ｓ）−２−（２−ピバロイルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−７）６５ｍｇをエチルエーテル４ｍｌに溶解させ、−１０℃の氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液（０．２ｍｌ）を、反応液系がｐＨ２程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。５分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、Ｉ−７塩酸塩（６５ｍｇ、粒状固体）を得た。収率：９２％、融点：１３５〜１３７℃；¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 9 H), 3.08 (s, 2 H), 3.44-3.51 (m, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 4.34 (s, 1 H), 5.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 8.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz)。

【0102】

実施例３２
メチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩（Ｉ−８塩酸塩）
メチル（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（Ｉ−８）６３ｍｇをエチルエーテル４ｍｌに溶解させ、−１０℃の氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液（０．２ｍｌ）を、反応液系がｐＨ２程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。５分間攪拌し、次に放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、Ｉ−８塩酸塩（６０ｍｇ、白色の粒状固体）を得た。収率：８８％、融点：１３３〜１３５℃；¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6 H), 1.69 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.08 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 4 H), 4.35 (s, 1 H), 5.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 8.36 (d, 1 H, J= 6.84 Hz)。

【0103】

実施例３３
抗血小板凝集活性試験
薬剤と調製：陽性対照として、クロピドグレル硫酸塩を使用した。陽性対照と被験化合物（上記した実施例で調製した）を、動物投与用に、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）で懸濁液剤に処方した。
動物：雄性ＳＤラット、体重約２５０ｇ、Ｂ&Ｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏｒｐ． Ｌｍｄ．により供給。動物証明証番号：２００８００１６０５４５１ ライセンス番号（ＳＣＸＫ（Ｈｕ））：ＳＣＸＫ（Ｈｕ）２００８−００１６。
機器：遠心分離機（８０−２デスクトップ型低速遠心分離機）と全自動血小板凝集測定機（ＳＴＥＬＬＥＸ ＬＧ−ＰＡＰＥＲ−ｌ血小板凝固凝集アナライザー）など。
方法：ＢＯＲＮ比濁法（Ｎａｔｕｒｅ，１９６２，１９４（４８３２）：９２７）に従い、抗血小板凝集について、本発明の化合物の薬理活性試験を行った。血小板を豊富に含む血漿（ＰＲＰ）に、凝集促進物アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を加え、攪拌して、血小板を凝集させた。血小板の凝集が光学密度の変化を起こさせ、これを分光光度計で検出できた。この実験が、体内又は体外に投与される。被験化合物により誘導される血小板凝集効果を評価するのに用いられた。
抗血小板凝集活性試験：体重約２５０ｇの雄性ＳＤラットに、クロピドグレル硫酸塩及び被験薬物（１ｍｇ／ｍｌの０．５％ＣＭＣ−Ｎａ中の均一な懸濁液）を、１０ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口胃内により与え、ブランク対照群に同体積の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを経口胃内投与した。２時間後、ラットの眼窩から採血し、全血と抗凝固剤との比が９：１になるように３．８％のクエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用い、１０００ｒｐｍで７分間遠心分離させ、多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した。少血小板血漿（ＰＰＰ）で、血小板数を２×１０^６個／ｍｌに保つように、ＰＲＰを調節した。ＰＲＰを試験カップに取って、３７℃で１０分間インキュベートした。各測定について、光透過を、ＰＲＰで０％に、ＰＰＰで１００％に調節した。ＡＤＰ（最終濃度５μＭ）を誘導剤として用い、比濁法に従って、血小板凝集テスターを用いて、血小板凝集パーセントを測定し、ｔ−検定で統計的な比較を行った。血小板凝集阻害を次の式：血小板凝集阻害率（％）＝［１−（投薬チューブ中の凝集パーセント／対照チューブ中の凝集パーセント）］×１００％により計算した。
結果：比濁法によってラットに被験化合物を経口投与させた後の血小板凝集阻害を決定し、一部の実験結果を表１に示す。この結果から、被験化合物のほとんどはクロピドグレルよりもより強い抗血小板凝集活性を示し、（Ｓ）−配置の化合物（例えばＩ−２、実施例５）はその対応する（Ｒ）−配置の鏡像異性体（Ｉ−２’、実施例６）及びラセミ体混合物（Ｉ−２”、実施例２９）よりもより強い血小板凝集阻害を示す。

【0104】

【表1】

【0105】

実施例３４
化合物Ｉ−２の、ラットにおける薬物動態学及び生物学的利用能についての研究
研究の背景：クロピドグレルは体内において肝臓のＰ４５０酵素系による酸化的代謝が、まず代謝中間体、メチル（２Ｓ）−２−（２−オキソ−７，７ａ−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセテート（チオラクトン化合物ＩＶ−１、その調製については実施例３を参照）を生成し、次に、化合物ＩＶ−１がすばやく薬理活性代謝物に代謝されることが報告されている（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０００，８４：８９１；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｖ２００５，３７（Ｓｕｐｐｌ ２）：９９）。従って、化合物ＩＶ−１がクロピドグレルの活性代謝物の生成量の指標として有用である（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐ ２００２，３０：１２８８）。
実験目的：（１）ラットに化合物Ｉ−２及びクロピドグレルをそれぞれ経口胃内投与した後、化合物Ｉ−２、クロピドグレル及びそれらの代謝物ＩＶ−１の血漿中濃度の経時曲線を検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物Ｉ−２及びクロピドグレルの、ラットにおける薬物動態学的特徴を評価し、化合物Ｉ−２の代謝物ＩＶ−１への転換及びその転換程度を決定し、及び化合物Ｉ−２及びクロピドグレルそれぞれの代謝物ＩＶ−１への転換を比較すること；（２）ラットに静脈注射により投与した後、化合物ＩＶ−１のプラズマ濃度の経時カーブを検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物Ｉ−２及びクロピドグレルそれぞれの代謝生成により代謝物ＩＶ−１のラットにおける絶対生物学的利用能を評価すること。
方法：体重２１０〜２３０ｇの雄性ＳＤラットをランダムに３群、化合物Ｉ−２群、クロピドグレル硫酸塩群及び化合物ＩＶ−１群に分けた。ラットを水を自由に飲まさせながら終夜絶食させた。１０時間の後、（１）化合物Ｉ−２群に、化合物Ｉ−２を投与量２４μｍｏｌ／ｋｇ、投与濃度１．１４ｍｇ／ｍｌ、投与体積８ｍｌ／ｋｇで経口胃内により投与し、投与前（０時間）及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間にラットの後眼窩叢から採血した；（２）クロピドグレル硫酸塩群に、クロピドグレル硫酸塩を投与量２４μｍｏｌ／ｋｇ、投与濃度１．２６ｍｇ／ｍｌ、投与体積８ｍｌ／ｋｇで経口胃内により投与し、投与前（０時間）及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間にラットの後眼窩叢から採血した；（３）化合物ＩＶ−１群に、化合物ＩＶ−１を投与量８μｍｏｌ／ｋｇ、投与濃度０．５４ｍｇ／ｍｌ、投与体積５ｍｌ／ｋｇで静脈注射により投与し、投与前（０時間）及び投与後０．０８３、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、２４時間にラットの後眼窩叢から採血した。抗凝固剤と安定剤にて処理された後、血漿を分離し、血漿サンプルを加工し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿における化合物Ｉ−２、クロピドグレル及び化合物ＩＶ−１の濃度を測定した。クロマトグラフィー及びＭＳの条件を表２及び３に示す。

【0106】

【表2】

【0107】

【表3】

【0108】

結果：ＳＤラットに試験薬を投与した後の血漿中濃度−時間のデータを表４、５、６（備考：ＮＡはデータ欠損）に示す。この結果が、（１）３匹のＳＤラットに化合物Ｉ−２を２４μｍｏｌ／ｋｇを経口胃内投与した後、代謝により生成した化合物ＩＶ−１は排出半減期ｔ_１／２＝２．１９±１．６８時間、血漿中濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−ｔ＝１９７±１２４μｇ・時間／Ｌ、プラズマ濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−∞＝２１１±１１９μｇ・時間／Ｌ、ピークタイムＴ_ｍａｘ＝１．１７±０．７６４時間、ピーク濃度Ｃ_ｍａｘ＝６７．２±４２．３μｇ／Ｌ及び絶対生物学的利用能＝２４．６％を有し；（２）３匹のＳＤラットにクロピドグレル硫酸塩２４μｍｏｌ／ｋｇを経口胃内により投与した後、代謝により生成した化合物ＩＶ−１は、排出半減期ｔ_１／２＝２．４８±０．４６６時間、プラズマ濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−ｔ＝２９．０±１１．５μｇ・時間／Ｌ、プラズマ濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−∞＝３２．２±１０_・９μｇ・時間／Ｌ、ピークタイムＴ_ｍａｘ＝０．５８３±０．３８２時間、ピーク濃度Ｃ_ｍａｘ＝６．９３±３．３６μｇ／Ｌ及び絶対生物学的利用能＝３．６３％を有し；（３）３匹のＳＤラットに化合物ＩＶ−１８μｍｏｌ／ｋｇを静脈注射により投与した後、化合物ＩＶ−１は、排出半減期ｔ_１／２＝１．０６±０．３６４時間、プラズマ濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−ｔ＝２６６±３７．６μｇ・時間／Ｌ、プラズマ濃度−時間曲線下の面積ＡＵＣ_０−∞＝２６８±３８．３μｇ・時間／Ｌ、ピークタイムＴ_ｍａｘ＝０．０８３０時間及び、ピーク濃度Ｃ_ｍａｘ＝６７１±１２８μｇ／Ｌを有することを示す。

【0109】

【表4】

【0110】

【表5】

【0111】

【表6】

【0112】

ＳＤラットに試験薬を投与した後推算された薬物動態学パラメーターを表７、８及び９（備考：表７、８及び９では、化合物ＩＶ−１のクリアランスＣＬ_ｔｏｔと見かけの分布容積Ｖ_ｚの計算において、化合物Ｉ−２及びクロピドグレルが完全に化合物ＩＶ−１に転換できると仮定し、よって、計算式においての投与量が化合物Ｉ−２又は化合物ＩＶ−１に相当するクロピドグレルの投与量である。）に示す。

【0113】

【表7】

【0114】

【表8】

【0115】

【表9】

【0116】

結論：（１）経口胃内投与によりラットに投与された後、化合物Ｉ−２はクロピドグレルの主な中間代謝生成物（化合物ＩＶ−１）に転換される；（２）経口胃内投与された後、化合物Ｉ−２の代謝物ＩＶ−１に転換する程度はクロピドグレル硫酸塩の代謝物ＩＶ−１に転換する程度より５倍以上高く、化合物Ｉ−２の代謝により生成された代謝物ＩＶ−１の絶対生物学的利用能もクロピドグレル硫酸塩の代謝により生成された代謝物ＩＶ−１の絶対生物学的利用能より５倍以上高い。

【0117】

以上の研究結果は、化合物Ｉ−２の中間代謝生成物の生物学的利用能はクロピドグレルより著しく高く、それにより、活性代謝生成物の生成量もクロピドグレルより著しく高く、よって、薬物投与量を顕著に低減させることによって、作用の早い発現及び高い効果が達成される一方で、抗血小板凝集剤の出血などの副作用の危険が減少されることが期待できることを示唆する。

【0118】

実施例３５
錠剤
実施例５で調製された化合物Ｉ−２（５０ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ（１５０ｇ）、でんぷん（２００ｇ）、適量なポビドンＫ３０及びステアリン酸マグネシウム（１ｇ）を混合し、造粒し、打錠した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】