特許 6427173 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6427173

(24)【登録日】2018年11月2日

(45)【発行日】2018年11月21日

(54)【発明の名称】ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/96 20060101AFI20181112BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20181112BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/96

   C07B61/00 300

【請求項の数】24

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2016-517977(P2016-517977)

(86)(22)【出願日】2014年6月5日

(65)【公表番号】特表2016-520648(P2016-520648A)

(43)【公表日】2016年7月14日

(86)【国際出願番号】US2014040983

(87)【国際公開番号】WO2014200786

(87)【国際公開日】20141218

【審査請求日】2017年6月2日

(31)【優先権主張番号】61/833,108

(32)【優先日】2013年6月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/886,759

(32)【優先日】2013年10月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，ステイーヴン・ピー

(72)【発明者】

【氏名】リマント，ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】ゾン，ヨーン−リー

(72)【発明者】

【氏名】安田修祥

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジージエン

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００５３３５０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１００１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０５０８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−１８６４６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MANGION,I.K. et al，Organic Letters，２０１１年，Vol.13, No.20，p.5480-5483

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩＩ：

【化1】

の化合物を調製する方法であって：
（Ｂ）式ＩＩ：

【化2】

のラクトンを、式ＩＩ−Ａｍ：

【化3】

のアザシクロアルキルアミンと接触させ、
その後に式ＩＩ−Ｓｕ：

【化4】

のスルホニルハライドと、第三級アミン塩基の存在下で接触させることで、式ＩＩＩの化
合物を得ることを含む方法であり、式中：
Ｐ^Ｇ１は、それが付着しているアミノ窒素と共にカルバメート、ベンジルアミンまたはス
ルホンアミドを形成する第一のアミン保護基であり；
Ｐ^Ｇ２は、（ｉ）カルバメートおよび（ｉｉ）ベンジルアミンから選択される第二のアミ
ン保護基であり；
ｋは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、以下のように定義され：
（ａ）Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−
６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２であり、
および各々のＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルである；または
（ｂ）あるいはｋが１もしくは２であるという条件で、Ｒ^２およびＲ^２に隣接するＲ^３は
、各々が付着している炭素原子と共に、その各々が独立してＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ
_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６
アルキル）（−フェニル）_２である１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−７
シクロアルキルを形成し；ならびに任意の他のＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである
；
Ｒ^４は
（１）その各々が独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＮＯ_２である１から３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（２）Ｃ_１−４アルキル；または
（３）Ｃ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｏ−Ｃ_１−３アルキルまたはＮ（
−Ｃ_１−３アルキル）_２であり；
各々のＲ^７およびＲ^９は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｗは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
ｐ＋ｑ＝０、１、２または３である、前記方法。

【請求項2】

（Ａ）式Ｉ：

【化5】

の化合物を、有機または無機の塩基の存在下でＰ^Ｇ１生成剤と接触させることで、式
ＩＩのラクトンを得ること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

（Ａ）式Ｉ：

【化6】

の化合物を、水溶性塩基の存在下でＰ^Ｇ１生成剤と接触させ、その後に第三級塩基を添加
することで、式ＩＩのラクトンを得ること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

（Ｃ）式ＩＩＩの化合物を、塩基の存在下、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミンで処理し、その後にチオールで処理することで、式ＩＶ：

【化7】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

（Ｄ）式ＩＶの化合物を、アミン塩基の存在下でホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン
、カルボジイミダゾールまたはハロホルメートと接触させ、次いで水性媒体でクエンチす
ることで、式Ｖ：

【化8】

の化合物を得ること
をさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

（Ｄ）式ＩＶの化合物を、第三級アミンの存在下でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと接触させ、次いで酸の水溶液を加えることで、式Ｖ：

【化9】

の化合物を得ること
をさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

（Ｅ）式Ｖの化合物を、水素化分解触媒の存在下かつＢｏｃ生成剤の存在下で水素の供給源
と接触させることで、式ＶＩ：

【化10】

の化合物を得ること
をさらに含む、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

（Ｆ）式ＶＩの化合物を、有機塩基の存在下で硫酸化剤と接触させることで、式ＶＩＩ：

【化11】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（Ｇ）式ＶＩＩの化合物を酸で処理することで、式ＶＩＩＩ：

【化12】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

式ＩＩＩの化合物が、化合物３：

【化13】

である請求項１に記載の方法であって、
（Ｂ）ラクトン２：

【化14】

を、アザシクロアルキルアミン２−Ａｍ：

【化15】

と接触させ、その後にスルホニルハライド２−Ｓｕ：

【化16】

と、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で接触させることを含む、前記方法。

【請求項11】

（Ａ）化合物１：

【化17】

または薬学的に許容されるその塩を、有機または無機の塩基の存在下で２−ニトロベンゼ
ン−１−スルホニルクロリドと接触させることで、ラクトン２を得ること
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

（Ａ）化合物１：

【化18】

または薬学的に許容されるその塩を、水溶性塩基の存在下で２−ニトロベンゼン−１−ス
ルホニルクロリドと接触させ、その後にＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはジエチルイソプロピル
アミンを加えることで、ラクトン２を得ること
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

（Ｃ）化合物３を、塩基の存在下、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミンで処理し、その後にチオールで処理することで、化合物４：

【化19】

または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。

【請求項14】

（Ｄ）化合物４を、アミン塩基の存在下でホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カル
ボジイミダゾールまたはハロホルメートと接触させ、次いで水性媒体でクエンチすること
で、化合物５：

【化20】

を得ること
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

（Ｄ）化合物４を、トリ−Ｃ_１−４アルキルアミンの存在下でホスゲン、ジホスゲンま
たはトリホスゲンと接触させ、次いで酸の水溶液を加えることで、化合物５：

【化21】

を得ること
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

（Ｅ）化合物５を、Ｐｄ触媒の存在下で水素と接触させることで、化合物６：

【化22】

を得ること
をさらに含む、請求項１４または１５に記載の方法。

【請求項17】

（Ｆ）化合物６を、２−ピコリンの存在下でピリジン−ＳＯ_３錯体、クロロスルホン酸
およびＤＭＦ−ＳＯ_３錯体よりなる群から選択される硫酸化剤と接触させることで、化合
物７：

【化23】

または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

（Ｆ）化合物６を、ピコリンの存在下でピリジン−ＳＯ_３錯体、クロロスルホン酸およ
びＤＭＦ−ＳＯ_３錯体よりなる群から選択される硫酸化剤と接触させることで、化合物７
：

【化24】

または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

（Ｇ）化合物７を酸で処理することで、化合物８：

【化25】

または薬学的に許容されるその塩を得ること
をさらに含む、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

酸がトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ＴＭＳＩがＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）またはＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）の存在下にある、請
求項２０に記載の方法。

【請求項22】

化合物８が反応混合物から一水和物として直接的に結晶化される、請求項１９の方法。

【請求項23】

【化26】

よりなる群から選択される化合物であって、式中：
Ｐ^Ｇ１は、それが付着しているアミノ窒素と共にスルホンアミドを形成する第一のアミン
保護基であり；
Ｐ^Ｇ２は、カルバメートよりなる群から選択される第二のアミン保護基であり；
ｋは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、以下のように定義され：
（ａ）Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−
６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２であり、
および各々のＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルである；または
（ｂ）あるいはｋが１もしくは２であるという条件で、Ｒ^２およびＲ^２に隣接するＲ^３は
、各々が付着している炭素原子と共に、その各々が独立してＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ
_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６
アルキル）（−フェニル）_２である１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−７
シクロアルキルを形成し；ならびに任意の他のＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである
；
Ｒ^４は：
（１）その各々が独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＮＯ_２である１から３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（２）Ｃ_１−４アルキル；または
（３）Ｃ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｏ−Ｃ_１−３アルキルまたはＮ（
−Ｃ_１−３アルキル）_２であり；
各々のＲ^７およびＲ^９は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｗは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
ｐ＋ｑ＝０、１、２または３である、前記化合物。

【請求項24】

【化27】

よりなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ−保護６−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イルスルホネートの調製に関する。これらのスルホネートは、一連の付加的プロセスステップを介して７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドおよびエステルの合成につながる中間体としての使用に適している。本発明はまた、ベータラクタマーゼ阻害剤である（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの調製のための最終的なプロセスステップに関する。

【背景技術】

【0002】

ある種の７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドはβ−ラクタマーゼの阻害剤であり、β−ラクタム抗生物質と一緒に用いられるときに細菌感染の処置に有効であり得る。例えば、７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、およびアミド側鎖を含有するケトスルホキソニウムイリド中間体からのそれらの合成を開示している国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０９１８５６号を参照されたく、この中でイリド中間体はＩｒ、ＲｈまたはＲｕ触媒を用いて５−オキソ−ピペリジン−２−カルボキサミドへと環化される。同様に、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．は、ロジウム触媒の存在下でのラクトン由来β−ケトスルホキソニウムイリドのβ−オキソ窒素複素環への転換を開示している。Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８：１４３４−１４３５を参照されたい。Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．は、スルホキソニウムイリドのイリジウム触媒性のＸ−Ｈ挿入（例として、Ｎ−Ｈ挿入）を開示している。Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１１：３５６６−３５６９およびＭａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１３：５４８０−５４８３を参照されたい。

【0003】

米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９９５４１号は、薬剤、とりわけ抗菌剤として有用なアザ二環式化合物を調製する方法を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０３９４２０号は、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用なある種の７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキサミドを調製する方法を開示している。

【0004】

国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１２６８２０号は、Ｎ−保護オキソ−アザシクロアルキルカルボン酸のアルキルエステルの調製を開示している。これらのエステルは、７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドおよびエステルの合成における中間体として用いることができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００９／０９１８５６

【特許文献2】ＵＳ２００３／０１９９５４１

【特許文献3】ＷＯ２００８／０３９４２０

【特許文献4】ＷＯ２０１０／１２６８２０

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８：１４３４−１４３５

【非特許文献2】Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１１：３５６６−３５６９

【非特許文献3】Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１３：５４８０−５４８３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、式ＩＩＩ：

【化1】

【0008】

の化合物を調製する方法であって：
（Ｂ）式ＩＩ：

【化2】

【0009】

のラクトンを、式ＩＩ−Ａｍ：

【化3】

【0010】

のアザシクロアルキルアミンと接触させ、
その後に式ＩＩ−Ｓｕ：

【化4】

【0011】

のスルホニルハライドと、第三級アミン塩基の存在下で接触させることで、式ＩＩＩの化合物を得ることを含む方法であり、式中：
Ｐ^Ｇ１は、それが付着しているアミノ窒素と共にカルバメート、ベンジルアミンまたはスルホンアミドを形成する第一のアミン保護基であり；
Ｐ^Ｇ２は、（ｉ）カルバメートおよび（ｉｉ）ベンジルアミンから選択される第二のアミン保護基であり；
ｋは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、以下のように定義され：
（ａ）Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２であり、
および各々のＲ^３は、独立して、ＨもしくはＣ_１−６アルキルである；または
（ｂ）あるいはｋが１もしくは２であるという条件で、Ｒ^２およびＲ^２に隣接するＲ^３は、各々が付着している炭素原子と共に、その各々が独立してＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２である１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−７シクロアルキルを形成し；ならびに任意の他のＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^４は：
（１）その各々が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＮＯ２である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（２）Ｃ１−４アルキル；または
（３）Ｃ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルまたは−Ｎ（−Ｃ_１−３アルキル）_２であり；
各々のＲ^７およびＲ^９は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｗは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
ｐ＋ｑ＝０、１、２または３である、方法を提供する。

【0012】

化合物ＩＩＩは、一連の付加的ステップ（下記）との組み合わせで、β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）として用いることができる７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドおよび２−カルボキシエステルの収束的合成をもたらす中間体として有用である。化合物ＩＩＩの使用はまた、ＢＬＩとしての使用に適した７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシエステルへのより直接的な経路を提示する点で、より高い適応性を提供する。Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ １３：５４８０−５４８３中で記載されているプロセスと比較して全体的な合成ステップの数は低減され、コストおよびプロセスマスインテンシティー（Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｍａｓｓ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）は低下する。多数の毒性のある、高価な、または取り扱いが難しい試薬が、Ｍａｎｇｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ １３：５４８０−５４８３中のプロセスと対比してこのプロセスを用いて置き換えられる。さらに、化合物ＩＩＩの使用は、初期の合成ステップにおいて必要とされる反応条件に対して化学的に不安定なことがあるアミド側鎖の導入を許容する。加えて、Ｂｏｃ保護基を除去する改良された方法は、収率向上およびより低いプロセスマスインテンシティーを可能にする。

【0013】

本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後に続く発明を実施するための形態、実施例および添付の特許請求の範囲中にさらに記載されているか、またはこれらから明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明（あるいは本明細書中で「プロセスＰ」と呼ばれる）は、上で発明の概要中に記載されているステップＢを含む、式ＩＩＩの化合物を調製する方法を包含する。ステップＢは、カップリング試薬の使用を伴わない、アミンでのラクトンの求核性開環に直接的に関与する。ステップＢは、高価な遷移金属または爆発性危険物、例えばジアゾメタンなどを必要とする、環化を実施するための代替手法の使用、例えばジアゾケトンまたはケトスルホキソニウムイリドの発生などを避けている。ある実施形態において、ステップＢはまた、高い収率；すなわち、９５％またはそれより高い収率を提供することができる。式ＩＩＩの化合物は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの合成のためのプロセスにおける中間体として有用である。（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの合成のための全体的なプロセスは、異なる物質から開始するため、部分的に短くなる。

【0015】

異なる保護基の選択は、多ステップの保護／脱保護および大量の副産物の形成を避けつつ、置換を高収率で実行することを可能にする。保護基および活性化剤の妥当かつ適切な選択は、置換の際の副産物を最小限にするために選択的反応条件を用いることを可能にする（ステップＣ）。これらの新たな保護基は、試薬の退屈なモニタリングを伴わずに水素添加を実行することを可能にし、保護基スイッチとしての副産物形成はもはや必要でない（ステップＥ）。最後に、最終の脱保護ステップのための新たな条件セットは、副産物の発生を避けつつ、高収率およびクリーンな反応を生み出す（ステップＧ）。

【0016】

全体的に、ある実施形態において、本発明は高収率（約４２％の全収率）、ハイスループットおよび低コストを提供する。プロセスはまた、現経路と対比して全合成中のいくつかのステップを取り除く（新発明中で７つの単離ステップ、これに対して旧経路中では１２）。新たな発明はまた、イリジウム触媒反応を、生体触媒を介して得ることができる中間体で置き換えることにより、改良された持続可能性を提供する。

【0017】

ステップＢ中の、それが付着しているアミノ窒素との組み合わせにおけるアミン保護基ＰＧ１は、カルバメートまたはベンジルアミンまたはスルホンアミドであることができる。それらの形成および切断に適したカルバメート、ベンジルアミンおよびスルホンアミド保護基および保護方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３中に、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９および２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１中に記載されている。１の実施形態において、ＰＧ１は、（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＡｒｙＢ（式中、ＡｒｙＢは、各々が独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）、（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、または（４）−ＣＨ２−ＡｒｙＣ（式中、ＡｒｙＣは、各々が独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）である。別の実施形態において、ＰＧ１は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである。なお別の実施形態において、ＰＧ１はＢｏｃである。なお別の実施形態において、ｐＧ１は、スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ジクロロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドなどから生じるスルホニル基である。好ましいスルホニルハライドは、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。

【0018】

Ｐ^Ｇ２は、Ｐ^Ｇ１基が不安定である条件下で不安定でないアミン保護基である。言い換えれば、Ｐ^Ｇ２は、Ｐ^Ｇ１の除去に適した条件下で切断されない基である。それが付着しているアミノ窒素との組み合わせにおけるＰ^Ｇ２は、好適には、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、アセトアミド（トリフルオロアセトアミドを包含する）またはベンジルアミンである。好適なＰ^Ｇ２基としては、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、ｐ−メトキシベンジルおよびベンジルが挙げられる。好ましいＰ^Ｇ２はＢｏｃである。

【0019】

式ＩＩ−Ａｍのアミンは、例えば、対応するケトンの還元的アミノ化により、または対応するイミンのヒドリド還元により調製することができる。式ＩＩ−Ａｍのアミンの調製に適した方法のさらなる記述は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９９９，ｐｐ ７５３−８７９中に見出すことができる。

【0020】

ステップＢは、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロトルエン、２−メチル−ＴＨＦおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、ＴＨＦおよびアセトニトリルである。

【0021】

ステップＢにおける式ＩＩ−Ａｍのアミンの添加は、約２５℃から約１００℃までの温度で２から７２時間または１０から７２時間行うことができ、典型的には約６０℃から約８５℃までの範囲内の温度で、８から２４時間または１５から２４時間行われる。本明細書中で用いられるとき、用語「約」は、±５％、±１０％または±１５％の偏差を指すことができる。

【0022】

ステップＢにおける式ＩＩ−Ｓｕのスルホニルハライドの添加は、好適には、第三級アミン塩基の存在下、１０分間から１０時間にわたって、好ましくは３０分間から９０分間にわたって行うことができる。

【0023】

好適な第三級アミンの分類は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、４−ＮＭＭおよび４−ジメチルアミノピリジンを包含する。４−ジメチルアミノピリジンは好ましい塩基である。塩基は、典型的には化合物ＩＩＩの当量あたり約１から約３当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．１から約２当量までの範囲内（例として、約１．６当量）の量で使用される。

【0024】

ステップＢにおける使用に適した例示的なスルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ジクロロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドが挙げられる。好適なスルホニルハライドの分類は、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドからなる。好適なスルホニルハライドの別の分類は、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドからなる。好ましいスルホニルハライドは、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドである。別の好ましいスルホニルハライドは、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。スルホニルハライドは、典型的には化合物ＩＩＩの当量あたり約１から約２当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１から約１．５当量までの範囲内（例として、約１．３当量）の量で使用される。

【0025】

ステップＢにおける式ＩＩ−Ｓｕのスルホニルハライドの添加は、約０℃から約５０℃までの温度で行うことができ、典型的には約１０℃から約３０℃までの範囲内の温度で、３０分間から９０分間にわたって行われる。

【0026】

化合物ＩＩＩおよびステップＢの他の実施形態は、以下を包含する：
（１ａ）ｋは、０または１である；
（１ｂ）ｋは、０である；
（１ｃ）ｋは、１である；
（２ａ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ１−４アルキル）３または−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ１−４アルキル）（フェニル）２であり、各々のＲ３はＨまたはＣ１−４アルキルである；
（２ｂ）Ｒ２はＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−トリメチルシリル（ＴＭＳ）、−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）または−Ｏ−トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）であり、各々のＲ３はＨまたはＣＨ３である；
（２ｃ）Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり、各々のＲ３はＨまたはＣＨ３である；
（２ｄ）Ｒ２はＨであり、各々のＲ３はＨである；
（２ｅ）ｋが１または２であるという条件で、Ｒ２およびＲ２に隣接するＲ３は、各々が付着している炭素原子と共にＣ５−６シクロアルキルを形成し；ならびに任意の他のＲ３はＨである。

【0027】

これらの実施形態（１）から（２）のうちの１または複数は、互いに組み合わせることができ、ここで各々のかかる組み合わせは化合物ＩＩＩおよびステップＢの別々の実施形態である。言い換えれば、グループ１（１ａ、１ｂまたは１ｃ）からの任意の実施形態を、グループ２（２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄまたは２ｅ）からの任意の実施形態と組み合わせることができる。

【0028】

プロセスＰの実施形態は、まさに上で記載されているステップＢを含み、さらに以下を含む：
（Ａ）式Ｉ：

【化5】

【0029】

の化合物を、水溶性塩基の存在下でＰ^Ｇ１生成剤と接触させ、その後に第三級塩基を添加することで、化合物ＩＩを得ること。１の実施形態において、有機または無機の塩基の存在下で接触を生じさせることで、化合物ＩＩが得られる。

【0030】

ステップＡは、有機溶媒および水中で行われる。好適な溶媒としては、アセトン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭｅＯＡｃ、ニトロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、メチルエチルケトン、ＤＭＥおよび２−ＭｅＴＨＦが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトンおよび酢酸エチルである。

【0031】

ステップＡにおける反応は、好適には約０℃から約３０℃までの範囲内の温度で、１０分間から１０時間にわたって行うことができ、典型的には約１０℃から約２５℃までの範囲内の温度で、３０分間から６０分間にわたって行われる。

【0032】

好適なＰ^Ｇ１生成剤としては、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（Ｂｏｃ）_２Ｏが挙げられる。Ｐ^Ｇ１生成剤は、典型的には約１当量から約５当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．３から約２当量までの範囲内の量で使用される。

【0033】

好適な有機または無機塩基としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃｓ（ＯＨ）_２、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｌｉ_３ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｌｉ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＰＯ_４、ＫＨＰＯ_４、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルフォリン、４−メチルモルフォリン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ルチジン、コリジンなどが挙げられる。

【0034】

好適な水溶性塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４が挙げられる。水溶性塩基は、典型的には約１当量から約１０当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．５から約２．０当量までの範囲内の量で使用される。

【0035】

好適な第三級塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、４−ＮＭＭおよびジエチルイソプロピルアミンが挙げられる。第三級塩基は、典型的には約２．０当量から約１０．０当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約３．０から約５．０当量までの範囲内の量で使用される。

【0036】

ステップＡにおける第三級アミン塩基は、典型的にトリ−Ｃ１−４アルキルアミンである。好適な第三級アミンの分類は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、４−ＮＭＭおよびジエチルイソプロピルアミンを包含する。ＴＥＡは好ましい塩基である。塩基は、典型的には化合物Ｉの当量あたり約１から約３当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．１から約２当量までの範囲内（例として、約１．８当量）の量で使用される。

【0037】

プロセスＰの実施形態は、まさに上で記載されているステップＢまたはまさに記載されているステップＡおよびＢを含み、さらに以下を含む：
（Ｃ）式ＩＩＩの化合物を、塩基の存在下、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理し、その後に求核性試薬、例えばチオールなどで処理することで、式ＩＶ：

【化6】

【0038】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること。

【0039】

ステップＣは、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、メタノールおよびＤＭＥが挙げられる。好ましい溶媒は、ＤＭＡＣおよびメタノールである。

【0040】

ステップＣにおける好適な塩基としては、Ｌｉ ｔ−ブトキシド、Ｎａ ｔ−ブトキシド、Ｋ ｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ＫＨＭＤＳおよびＮａＨＭＤＳが挙げられる。好適な塩基の分類は、Ｌｉ ｔ−ブトキシド、Ｎａ ｔ−ブトキシド、Ｋ ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる。好ましい塩基は、Ｋ ｔ−ブトキシドおよび炭酸ナトリウムである。塩基は、典型的には式ＩＩＩの化合物の当量あたり約１から約２当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１から約１．５当量までの範囲内（例として、約１．２当量）の量で使用される。

【0041】

Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンは、典型的には化合物ＩＩＩの当量あたり約１から約２当量までの範囲内で使用され、より典型的には約１から約１．５当量までの範囲内（例として、約１．２当量）の量で使用される。

【0042】

ステップＣにおける反応は、好適には約３０℃から約９０℃までの範囲内の温度で行うことができ、典型的には約４５℃から約７０℃までの範囲内の温度で、１８から３０時間にわたって行われる。

【0043】

ステップＣに適したチオールとしては、チオフェノールまたは２−メルカプト酢酸が挙げられる。好ましい求核剤は２−メルカプト酢酸である。酸は、典型的には化合物ＩＩＩの当量あたり約１から約１０当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約３から約６当量までの範囲内の量で使用される。

【0044】

ステップＣの他の実施形態は、ＩＶの以下の特徴を包含する：
（３ａ）Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である；
（３ｂ）Ｒ５は、Ｈである；
（４ａ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルである；
（４ｂ）Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である；
（４ｃ）Ｒ６は、Ｈである；
（５ａ）ｐは１であり、ｑは１である；
（５ｂ）ｐは１であり、ｑは０である。

【0045】

これらの実施形態（３）から（５）のうちの１または複数は、互いにおよび／または上記の実施形態と組み合わせることができ、ここで各々のかかる組み合わせはステップＣにおいて使用される化合物の別々の実施形態である。

【0046】

プロセスＰの別の実施形態は、上記のステップＢからＣまたは上記のステップＡからＣを含み、さらに以下を含む：
（Ｄ）化合物（ＩＶ）を、第三級アミンの存在下でホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばカルボジイミダゾールまたはハロホルメートなどと接触させ、次いで酸の水溶液を加えることで、式Ｖ：

【化7】

【0047】

の化合物を得ること。この実施形態の１の態様において、接触をアミン塩基の存在下で行うことができ、水性処理を実施することで式Ｖの化合物が得られる。

【0048】

ステップＤは、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ＤＣＭおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、ＤＣＭおよびアセトニトリルである。

【0049】

ステップＤにおける好適な酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびリン酸が挙げられる。好ましい酸はリン酸である。酸は、典型的には化合物ＩＶの当量あたり約１から約６当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約３から約５当量までの範囲内（例として、約３．２当量）の量で使用される。

【0050】

ステップＤにおける第三級アミンは、好適にはトリ−Ｃ１−４アルキルアミンである。好適なアミンの分類は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡおよびジエチルイソプロピルアミンからなる。ＤＩＰＥＡは好ましいアミンである。アミンは、典型的には化合物ＩＶの当量あたり約１から約６当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約３から約５当量までの範囲内（例として、約３．２当量）の量で使用される。

【0051】

トリホスゲン、ジホスゲンもしくはホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばカルボジイミダゾールもしくはハロホルメートなどは、典型的には化合物ＩＶの当量あたり約０．５から１当量までの範囲内の量でステップＤにおいて使用され、より典型的には約０．７から約１当量までの範囲内（例として、約０．８当量）の量で使用される。トリホスゲンは、ジホスゲンおよびホスゲンより好ましい。

【0052】

ステップＤにおける化合物ＩＶとトリホスゲン、ジホスゲンもしくはホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばカルボジイミダゾールもしくはハロホルメートなどとの接触は、好適には約−１５℃から約１００℃までまたは−１５℃から約４０℃までの範囲内の温度で行うことができ、典型的には約−５℃から約８０℃までまたは−５℃から約２５℃までの範囲内の温度で行われる。その後に続く添加および酸との、あるいは水性処理での反応は、好適には約０℃から約４０までまたは０℃から約２５℃までの範囲内の温度で、５から７２時間にわたって、典型的には１０から３０時間にわたって行うことができる。

【0053】

式Ｖの化合物は、続いて国際特許出願第ＷＯ２０１０／１２６８２０号中に記載されているようにプロセシングすることができ、これによりベータラクタマーゼ阻害剤が得られる。

【0054】

したがって、プロセスＰの別の実施形態において、上記のステップＢからＤまたは上記のステップＡからＤを含み、さらに以下を含む：
（Ｅ）化合物Ｖを、水素化分解触媒の存在下で水素の供給源と接触させることで、式ＶＩ：

【化8】

【0055】

の化合物を得ること；
（Ｆ）化合物ＶＩを、有機塩基の存在下で硫酸化剤と接触させることで、式ＶＩＩ：

【化9】

【0056】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること；
（Ｇ）化合物ＶＩＩを酸で処理することで、式ＶＩＩＩ：

【化10】

【0057】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を得ること。

【0058】

ステップＥは、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、酢酸エチル、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ｔ−ブタノール、トリエチルアミンおよびＴＨＦが挙げられる。好ましい溶媒はＴＨＦである。

【0059】

ステップＥにおける水素の供給源は、典型的には水素ガスであり、これはステップＥで使用される反応条件下で化学的に不活性であるキャリアガス（例として、窒素または希ガス、例えばヘリウムまたはアルゴンなど）との混合物であってもよい。圧力は、ステップＥにおける決定的な態様ではないが、大気圧および超大気圧が好都合な傾向がある。水素供給源は、あるいは、水素輸送分子、例えばギ酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどであってもよい。

【0060】

水素の取り込みは決定的なプロセスパラメーターではないが、少なくとも化学量論的量の水素ガスまたは他の水素供給源が典型的に使用される。

【0061】

水素化分解触媒は、担持されているもしくは担持されていない遷移金属、または担持されているもしくは担持されていない遷移金属の化合物、塩もしくは錯体を含む。ステップＥにおいて典型的に使用される触媒は、担持されているもしくは担持されていないＰｄおよびＰｔ金属、または担持されているもしくは担持されていないＰｄおよびＰｔ化合物、塩もしくは錯体である。好適な触媒担体としては、炭素、シリカ、アルミナ、炭化ケイ素、フッ化アルミニウムおよびフッ化カルシウムが挙げられる。好適な触媒の分類は、Ｐｄブラック（すなわち、微細な金属パラジウム粒子）、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ｃ（すなわち、炭素担体上のパラジウム）、ＰｔＯ_２およびＰｔ／Ｃからなる。Ｐｄ／Ｃは、好ましい水素化分解触媒である。触媒は、典型的には化合物Ｖの量に対して約５から約２０重量％までの範囲内の量で使用され、より典型的には約５から約１５重量％までの範囲内（例として、約１０重量％）の量で使用される。

【0062】

ステップＥにおける反応は、好適には約１０℃から約５０℃までの範囲内の温度で行うことができ、典型的には約１５℃から約３０℃までの範囲内の温度で行われる。

【0063】

ステップＦにおける硫酸化剤は、好適には三酸化硫黄とアミンとの錯体であり、ここでアミンは好適には、例えば、非環式アミン（例として、トリメチルアミン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ジメチルフェニルアミンおよびジメチルベンジルアミン）、環状アミン（例として、１−メチルピロリジンおよび１−メチルピペリジン）および芳香環の一部として１または複数のＮ原子を持つ芳香族アミン（例として、１−メチルイミダゾール、ピリジンおよびピリミジン）といった第三級アミンである。ハロスルホン酸（例として、クロロスルホン酸）およびＳＯ_３の第三級アミド錯体（例として、ＤＭＦ−ＳＯ_３）もまた好適な硫酸化剤である。好適な硫酸化剤の分類は、以下のアミンの各々と三酸化硫黄との錯体からなる：ピリジン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン。好適な硫酸化剤の別の分類は、ピリジン−ＳＯ_３錯体、ＤＭＦ−ＳＯ_３錯体およびクロロスルホン酸からなる。硫酸化試薬は、典型的には化合物ＶＩの当量あたり約１．５から約７．０当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約３．０から約４．５当量までの範囲内の量で使用される。

【0064】

有機塩基は、好適には、ピリジンまたは第三級アミン、例えば２−ピコリン、２，６−ルチジンなど、個々のトリメチルピリジン、または２もしくはそれより多いトリメチルピリジンの混合物である。好適な塩基の分類は、ピコリン（例として、２−ピコリン）、２，６−ルチジンおよび２，４，６−トリメチルピリジンからなる。好ましい実施形態において、塩基は、２−ピコリンまたはピリジンである。塩基は、典型的には化合物ＶＩの当量あたり約１から約３当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．７から約２．２当量までの範囲内の量で使用される。

【0065】

ステップＦは、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはピリジンが挙げられる。好ましい溶媒はＴＨＦである。

【0066】

ステップＦにおける反応は、好適には約０℃から約４０℃までの範囲内の温度で行うことができ、典型的には約１０℃から約２８℃までの範囲内の温度で行われる。

【0067】

ステップＧにおける酸処理は、Ｂｏｃ保護基を除去する。酸は、好適には、鉱酸、ルイス酸または有機酸である。好適な鉱酸としては、ハロゲン化水素（ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＦ、ガスとしてまたは水溶液中）、硫酸、テトラフルオロホウ酸および硝酸が挙げられる。好適な有機酸としては、カルボン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸が挙げられる。例示的有機酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。好適なルイス酸としては、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＳｎＣｌ_４、ＺｎＢｒ_２、Ｍｅ_３ＳｉＩ、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ、Ｍｅ_３ＳｉＢｒ、Ｍｅ_３ＳｉＯＴｆおよびＡｌＣｌ_３が挙げられる。好適な酸の分類は、Ｍｅ_３ＳｉＯＴｆ、ＴＦＡおよびテトラフルオロホウ酸からなる。酸は、典型的には化合物Ｖの当量あたり約１．０から約２．０当量までの範囲内の量で使用され、より典型的には約１．２から約１．５当量までの範囲内の量で使用される。処理は、好適には約−１０℃から約２５℃までの範囲内の温度で行われ、典型的には約０℃から約１０℃までの範囲内の温度で行われる。ステップＧにおけるＢｏｃ保護基の除去のために好ましい酸はトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）であり、これは、シリル化試薬、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）またはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＴＦＢＳＡ）の存在下にあってもよい。反応は、０．２当量から１．５当量までまたは０．９当量から１．５当量までの範囲のＴＭＳＩを使用して完全な変換を達成することができる。ＴＭＳＩの好ましい量は、０．２〜１．４当量または１．２〜１．４当量であり、これは少なくとも１時間、反応に加えられる。この反応のために好ましい溶媒としては、約６倍量から１２倍量のＭｅＣＮおよびＤＣＭが挙げられる。処理は、好適には−２０℃から室温までの範囲内の温度で行われ、典型的には−１０から２５℃までまたは０〜５℃までの範囲内の温度で行われ、これにより最初にＴＭＳカルバメート中間体が形成される。

【0068】

中間体は、水および種々のアルコール（例えば、第１級アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨなど、第２級アルコール、例えばｉＰＡなど、および第三級アルコール、例えばｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなど）の添加によりクエンチした。Ｈ_２Ｏは、反応をクエンチすることで一水和物を直接的に結晶固形物として提供するために好ましい試薬である。反応混合物のｐＨは、一水和物の生成物の単離の前に、有機溶媒、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ジイソプロプリアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｌｙａｍｉｎｅ）およびジエチルイソプロピルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水酸化物、酢酸、プロピオン酸、ギ酸などに可溶である有機の塩基または酸の添加により中性に調整してもよい。クエンチするために用いられるＨ_２Ｏの量が反応プロファイルに対して与える影響は最小限であるが、多量のＨ_２Ｏが用いられたときに大量の母液損失が観察された。Ｈ_２Ｏの最適量は３〜６当量である。

【0069】

ＴＭＳＩが用いられるとき、一水和物としての粗精製の生成物は、反応後のろ過により直接的に単離することができ、その後にＭｅＣＮ水溶液洗浄をすることで灰白色の固形物を与える。粗精製の生成物は、必要であれば、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１−ブタノール系から再結晶化することができる。

【0070】

式ＶＩＩＩにより包含される化合物は、β−ラクタマーゼの阻害を呈することができ、したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤として、β−ラクタム抗生物質（例として、イミペネム、セフタジジムおよびピペラシリン）と組み合わせて、β−ラクタマーゼの存在のため通常はβ−ラクタム抗生物質に抵抗性である微生物により引き起こされる細菌感染を処置するために用いることができる。とりわけ興味深いのは、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈおよびｋ＝１である式ＶＩＩＩの化合物である。

【0071】

プロセスＰの下位実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、化合物３：

【化11】

【0072】

を調製する方法であって：
（Ｂ）ラクトン２：

【化12】

【0073】

を、アザシクロアルキルアミン２−Ａｍ：

【化13】

【0074】

と接触させ、その後にスルホニルハライド２−Ｓｕ：

【化14】

【0075】

と、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で接触させることを含む方法である。

【0076】

プロセスＰの別の下位実施形態は、まさに上で記載されているステップＢを含み、さらに以下を含む：
（Ａ）化合物１：

【化15】

【0077】

を、水溶性塩基の存在下で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドと接触させ、その後にＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはジエチルイソプロピルアミンを加えることで、化合物２を得ること。１の実施形態において、有機または無機の塩基の存在下で接触を生じさせることで、化合物２が得られる。

【0078】

プロセスＰの実施形態は、まさに上で記載されているステップＢまたはまさに記載されているステップＡおよびＢを含み、さらに以下を含む：
（Ｃ）化合物３を、塩基の存在下、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理し、その後に求核性試薬、例えばチオールなどで処理することで、化合物４：

【化16】

【0079】

または薬学的に許容されるその塩を得ること。

【0080】

プロセスＰの別の実施形態は、上記のステップＢからＣまたは上記のステップＡからＣを含み、さらに以下を含む：
（Ｄ）化合物４を、トリ−Ｃ１−４アルキルアミンの存在下でホスゲン、ジホスゲンもしくはトリホスゲン、またはホスゲン等価物、例えばカルボジイミダゾールもしくはハロホルメートなどと接触させ、次いで酸の水溶液を加えることで、化合物５：

【化17】

【0081】

を得ること。

【0082】

プロセスＰの別の実施形態は、上記のステップＢからＤまたは上記のステップＡからＤを含み、さらに以下を含む：
（Ｅ）化合物５を、Ｐｄ触媒ならびに任意選択でジ−ｔ−ブチルカーボネートおよびＢｏｃ−ＯＮよりなる群から選択されるＢｏｃ生成剤の存在下で水素と接触させることで、化合物６：

【化18】

【0083】

を得ること；
（Ｆ）化合物６を、２−ピコリンの存在下でピリジン−ＳＯ３錯体、クロロスルホン酸およびＤＭＦ−ＳＯ３錯体よりなる群から選択される硫酸化剤と接触させることで、化合物７：

【化19】

【0084】

または薬学的に許容されるその塩を得ること；ならびに
（Ｇ）化合物７を酸で処理することで、化合物８：

【化20】

【0085】

または薬学的に許容されるその塩を得ること。代替的実施形態において、ステップ（Ｆ）は、２−ピコリンの代わりにピリジンの存在下で実施する。

【0086】

例示的スキーム

【化21】

【0087】

化合物ＶＩＩＩに至るプロセスＰにおけるステップＡからＧのための上記の溶媒、剤、触媒、反応量、反応温度などは、下位実施形態におけるこれらの変数のうちの１または複数に対して明白な限定が付される場合を除き、化合物８に至る先の下位実施形態において記載されているステップＡからＧに当てはめることができる。

【0088】

プロセスＰならびにその実施形態および下位実施形態に関する上記の溶媒、剤、触媒、反応量、反応温度などは、説明することのみが意図され、プロセスの範囲を限定することが意図されるものではないことが理解されるものである。例えば、ステップＡからＧのいずれかにおいて使用される溶媒は、当該ステップにおいて使用される反応条件下で液相にあり、化学的に不活性であり、反応物および試薬を接触状態にして反応を進行させるために反応物および任意の試薬を溶解、懸濁および／または分散させる任意の有機物質であることができる。同様の考察は、プロセスステップにおいて使用される塩基、触媒および他の試薬の選択に当てはまる。さらに、各々のステップは、所望の生成物を形成する反応を検出可能な程度に進行させることができる任意の温度で行うことができる。所与のステップにおける反応物、触媒および試薬は、所望の生成物のうちの少なくともいくつかの形成をもたらす任意の量で使用することができる。もちろん、所望の生成物の高収率（例として、少なくとも約５０％、好ましくはより高い）と組み合わせた出発物質の高変換（例として、少なくとも約６０％、好ましくはより高い）は概して各々のステップにおける目標であり、比較的良好な変換および生成物の収率を提供することができる溶媒、剤、触媒、反応量、温度などの選択が好ましく、至適な変換および収率を提供することができる選択がより好ましい。プロセスＰならびにその実施形態および下位実施形態に関する上記の特定の溶媒、剤、触媒、反応量、反応温度などは、最適な変換および収率にとって良いものを提供することができる。

【0089】

上記のプロセスステップのための反応時間は、（ｉ）出発基質および他の試薬の選択および相対的割合、（ｉｉ）溶媒の選択、（ｉｉｉ）反応温度の選択、ならびに（ｉｖ）所望の変換レベルなどの因子に依存する。反応は、典型的に、１００％または１００％に近い（例として、９９．５％、９９．０％、９８．０％、９７．０％または９５％）変換を達成するのに十分な時間、行われる。

【0090】

本明細書中に記載されている任意の反応ステップの進行は、反応物の消失および／または所望の生成物の出現を、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲまたはＧＣなどの分析技術を用いてモニターすることにより追うことができる。

【0091】

明白に逆に述べられないかぎり、本明細書中で言及されている全ての範囲は包含的であり；すなわち、範囲は、範囲の上限値および下限値、同様に間にある全ての値を包含する。例えば、「１から３個の置換基」で置換されていてもよいと記載されているフェニル環は、その態様として、１から３個の置換基、２から３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基で置換されている環を包含することが意図される。別の例として、本明細書中に記載されている温度範囲、当量の範囲などは、範囲の上限および下限ならびにその間に連続してある任意の値を包含する。

【0092】

用語「アルキル」は、指定されている範囲内で多数の炭素原子を持つ、一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルおよびペンチルアルキルの異性体のうちの任意のもの、同様にｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルならびにメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。

【0093】

用語「分岐鎖アルキル」は、指定されている範囲内の直鎖アルキル基が除外される以外は、上で定義されているアルキル基を指す。本明細書中で定義されているように、分岐鎖アルキルは、アルキルが第二級または第三級炭素を介して化合物の残部に付着しているアルキル基を包含し；例として、イソプロピルは、分岐鎖アルキル基である。

【0094】

用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる）。

【0095】

用語「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１または複数がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられている、上で定義されているアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」）は、１または複数のハロゲン置換基を有する、上で定義されているＣ１からＣ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていること以外は類似した意味を持つ。好適なフルオロアルキルとしては、系列（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。

【0096】

本発明はまた：

【化22】

【0097】

の化合物であって、式中：
Ｐ^Ｇ１は、それが付着しているアミノ窒素と共にカルバメート、ベンジルアミンまたはスルホンアミドを形成する第一のアミン保護基であり；
Ｐ^Ｇ２は、（ｉ）カルバメートおよび（ｉｉ）ベンジルアミンから選択される第二のアミン保護基であり；
ｋは、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、以下のように定義され：
（ａ）Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２であり、
および各々のＲ^３は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルである；または
（ｂ）あるいはｋが１もしくは２であるという条件で、Ｒ^２およびＲ^２に隣接するＲ^３は、各々が付着している炭素原子と共に、その各々が独立してＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）_３もしくは−Ｏ−Ｓｉ（−Ｃ_１−６アルキル）（−フェニル）_２である１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−７シクロアルキルを形成し；ならびに任意の他のＲ^３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^４は：
（１）その各々が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＮＯ２である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（２）Ｃ１−４アルキル；または
（３）Ｃ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルまたは−Ｎ（−Ｃ_１−３アルキル）_２であり；
各々のＲ^７およびＲ^９は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｗは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
ｐ＋ｑ＝０、１、２または３である、化合物に関する。

【0098】

本発明はさらに：

【化23】

【0099】

を包含する化合物に関する。

【0100】

本明細書中で使用される略語としては、以下が挙げられる：

【表1】

【0101】

以下の例は、本発明およびその実施を説明するためにのみ役割を果たす。例は、本発明の範囲または趣旨に対する限定として解釈されるものではない。

【実施例】

【0102】

実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド

【化24】

【0103】

ステップＡ：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（２）の調製

【化25】

【0104】

追加の漏斗、窒素注入口および撹拌機を備えたリアクタ（Ｒ−１）に、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（７７．３重量％）（５０．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）および水（１５０ｍＬ）を入れた。撹拌を始め、１０Ｎ ＮａＯＨ（約４６．５ｍＬ）の添加によりｐＨを１０〜１１に調整し、リアクタにアセトン（５０．０ｍＬ）を入れた。

【0105】

撹拌機および窒素注入口を備えた別のリアクタ（Ｒ−２）に、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９７％）（１０６．０ｇ、４７８ｍｍｏｌ）およびアセトン（８０ｍＬ）を入れた。Ｒ−２の内容物を、２３〜３０℃で、１０Ｎ ＮａＯＨの同時添加により溶液のｐＨを１０〜１１で維持しつつ、Ｒ−１に移した。１５から３０分後、１２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを約６に調整した。溶液にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を入れ、１２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを３．０に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で逆抽出した。

【0106】

別のリアクタ（Ｒ−３）に、合わせた有機層中の生成物１ａ、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７３．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０ｍＬ）を入れた。Ｒ−３中のバッチを２０〜２８℃で３０分間撹拌した。溶液に水（１００ｍＬ）を入れ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１０％ ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を１５０ｍＬまで濃縮し、その上に結晶スラリーを形成させた。濃縮された溶液を１３〜１８℃で２〜３時間撹拌し、その後に結晶固形物をろ過した。結果として得られた湿ケークをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン下、２５〜３０℃で乾燥させることで、２（６５．６ｇ、収率７９％）、ｍ．ｐ．１２６．０〜１２６．７℃を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ：８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ） δ：１６８．４、１４８．３、１３４．４、１３２．１、１３１．０、１３０．７、１２４．２、７３．５、５１．４、４８．０、２５．１、２３．２
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５−（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）の調製

【化26】

【0107】

リアクタ（Ｒ−１）に、ラクトン２（６５．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４４．５ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を入れた。かき混ぜた溶液を還流（典型的温度は７２℃）まで約１８時間加熱した。反応を２５〜３５℃まで冷却し、次いでＴＨＦ（３２５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（４０．１ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を入れ、その後に３０分間撹拌した。

【0108】

別のリアクタ（Ｒ−２）に、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６０．９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。Ｒ−２の内容物を、４５から７５分間にわたって、２０から３０℃のバッチ温度を維持しつつ、Ｒ−１に加えた。Ｒ−１中のバッチを２から４時間、２０から３０℃の温度で撹拌した。

【0109】

別のリアクタ（Ｒ−３）に、水（６００ｍＬ）およびメタノール（６００ｍＬ）を入れた。Ｒ−３の内容物を、４５から７５分間にわたって、撹拌しながら、２０から３０℃のバッチ温度を維持しつつ、主バッチに入れた。バッチを５から−５℃まで冷却し、次いで５から−５℃で少なくとも４時間撹拌した。固形物をろ過し、次いでメタノール（１３０ｍＬ×２）で２回洗浄した。湿ケークを真空オーブン内で４０から５０℃において乾燥させることで、３（１４４．０ｇ、収率９８％）、ｍ．ｐ．１３１．８〜１３３．１℃を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ：８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ，６Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ） δ：１６６．９、１５４．６、１４８．２、１４７．６、１３５．２、１３４．８、１３２．６、１３２．５、１３１．９、１３１．６、１３１．４、１２９．７、１２４．９、１２４．７、７９．８、７６．５、５５．０、４７．１、４６．０、３１．８、３１．５、２８．４、２７．３、２４．４。

【0110】

Ｎ−４−ニトロベンゼン スルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの調製

【化27】

【0111】

リアクタ（Ｒ−１）に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１．０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４００ｍＬ）を入れた。溶液を５から−５℃まで冷却した。

【0112】

別のリアクタ（Ｒ−２）に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８９．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００ｍＬ）を入れた。Ｒ−２の内容物を、−５から−５℃の温度範囲を維持する速度でＲ−１に移した。Ｒ−１中のバッチを５から−５℃で１５から４５分間撹拌し、次いで２０から３０℃まで、４５から７５分間温めた。水（２５０ｍＬ）を次いで２０から３０℃を維持する速度で加え、５から１５分間撹拌した。固形物をろ過し、湿ケークを水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。湿ケークを真空オーブン内で５０℃において乾燥させることで、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１１３．３ｇ、収率９６％）、ｍ．ｐ．１２８．４〜１３０．０℃を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ） δ：１５１．０、１４２．５、１３４．９、１３０．２、１２９．７、１２９．３、１２８．９、１２４．５、８０．２。

【0113】

ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）の調製

【化28】

【0114】

リアクタ（Ｒ−１）に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５−（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）（１１０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−４−ニトロベンゼン スルホニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（５８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（４４０ｍＬ）を入れた。かき混ぜた溶液を６０から７０℃まで、２４〜３２時間加熱した。バッチを２０から３０℃まで冷却し、トルエン（６６０ｍＬ）を入れた。バッチを１Ｎ水酸化ナトリウム（３×２２０ｍＬ）で抽出し、次いで水（２２０ｍＬ）で洗浄した。

【0115】

トルエン溶液を約５０℃で約１／３の容量になるまで共沸（ａｚｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）蒸留した。溶液を４５〜５５℃でＭｅＯＨに溶媒切替し、２３７ｍＬに合わせた。

【0116】

バッチを２０〜２５℃まで冷却し、チオグリコール酸（５７．９ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を１０℃で入れ、次いで無水Ｋ_２ＣＯ_３（１７２．０ｇ、１２２５ｍｍｏｌ）を入れた。バッチを１０〜１５℃で０．５時間撹拌し、２０〜２５℃まで温め、２０〜２５℃で１０〜１５時間撹拌し、４８〜５３℃で３〜６時間加熱した。

【0117】

バッチに１０重量％塩化ナトリウム（１．１０Ｌ）およびトルエン（８８０ｍＬ）を約４０℃で入れた。層を分離し、水層をトルエン（３×４４０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％ ＮａＨＣＯ_３（２×２２０ｍＬ）で洗浄した。バッチを４０〜５０℃で１６５ｍＬまで濃縮し、次いで３５〜４０℃まで冷却した。バッチにシード（５０ｍｇ）を入れ、１時間、３５〜４０℃で撹拌した。バッチに３５〜４０℃で１時間かけてヘプタン（１１０ｍＬ）を入れ、次いで１５〜２０℃まで１時間かけて徐々に冷却した。バッチを３時間撹拌し、固形物をろ過した。湿ケークをトルエン／ヘプタン（１３７．５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン内で３０℃において３〜８時間乾燥させることで、４（４７．３ｇ、３からの全収率７０％）、ｍ．ｐ．１１７．５〜１１８．０℃を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ） δ：７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１２５ＭＨｚ） δ：１７２．８、１５４．７、１３７．７、１２８．４（４Ｃ）、１２７．９、７９．６、７６．９、５９．８、５７．０、４９．２、４６．１、４２．８（ｂｒ、２Ｃ）、３２．０（２Ｃ）、２８．４（３Ｃ）、２８．３、２７．２。

【0118】

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）の調製

【化29】

【0119】

リアクタ（Ｒ−１）に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）（４６．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４６３ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（５８．０ｍＬ）を入れた。バッチを−１８℃まで冷却し、次いでトリホスゲンを４回に分けて（合計２５．１ｇ；８５ｍｍｏｌ）、＜−８℃で入れた。バッチを−５から０℃で０．５時間撹拌し、次いで１１．４重量％ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を−５から０℃で入れた（３４７ｇ、３５４１ｍｍｏｌ）。バッチを２０〜２５℃で１５〜２０時間撹拌し、次いで相を切り分けた。水層をジクロロメタン（１３８ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％ ＮａＨＣＯ_３（１１５ｍＬ）、次いで水（１１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を大気圧で約８０ｍＬまで濃縮し、次いでＭＴＢＥ（３４７ｍＬ）を３５〜４５℃で０．５時間かけて入れ、次いで３５〜４５℃で２３１ｍＬまで２回濃縮することで、スラリーを形成させた。

【0120】

スラリーにヘプタン（１３９ｍＬ）を３５〜４５℃で２時間かけて入れ、次いで１５〜２０℃まで１時間かけて徐々に冷却した。バッチを１５〜２０℃で６〜８時間撹拌した。固形物をろ過し、湿ケークをＭＴＢＥ／ヘプタン（１．４：１、１８５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下、２５〜３０℃で５〜１０時間乾燥させることで、５（４３．７ｇ、収率９２％）、ｍ．ｐ．１６１．３〜１６１．８℃を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ） δ：７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１２５ＭＨｚ） δ：１６８．３、１６７．５、１５４．７、１３５．６、１２９．２（２Ｃ）、１２８．８、１２８．６（２Ｃ）、７９．７、７８．３、６０．４、５７．８、４７．５、４６．８、４２．５（ｂｒ，２Ｃ）、３２．０、３１．７、２８．４（３Ｃ）、２０．８、１７．２。

【0121】

ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

【化30】

【0122】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をガラスボトルに入れ、固形物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を次いでＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（１０重量％、１．５ｇ）と共に水素添加リアクタに入れた。反応物を水素で３回パージし、次いで５０ｐｓｉの水素圧に設定した。反応温度を２５℃に合わせ、反応物を２２時間撹拌しておいた。ＨＰＬＣ分析により決定された通りに反応が完了した後、溶液をＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｆｉｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｎａｗａｎｄａ，ＮＹ）を通してろ過することで触媒を除去し、ろ過ケークをＴＨＦで洗浄した。ろ液および洗浄液を次いで真空蒸留によりｉＰｒＯＡｃに溶媒切替して、４０ｍＬの最終容量にした。結果として得られたｉＰｒＯＡｃスラリーを室温で１時間寝かせた。固形物を次いでろ過し、ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空およびＮ_２下で４０℃において乾燥させることで、標題の生成物（６．６２ｇ．、１７．９７ｍｍｏｌ、単離収率９０％）を与えた。スペクトルデータは参照化合物と一致した。

【0123】

（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの調製

【化31】

【0124】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、２−ピコリン（１０．９ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）およびピリジン−ＳＯ_３錯体（３０．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を窒素下でフラスコに入れた。不均一な混合物を一晩（約１５時間）かき混ぜておいた。反応混合物を−１０℃まで冷却し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。０．５Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４（１６８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４（１９．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を次いで１０分かけて加えた。二相性の混合物を３０分間かき混ぜ、相を切り分け、水層を４０ｍｌのＤＣＭで逆抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を水（１２０ｍｌ）で洗浄し、相を切り分け、有機溶液を、ベッドボリュームの３倍のＭｅＣＮ（合計１．０Ｌ）を使用した真空蒸留によりＭｅＣＮ（３２０ｍｌ）に溶媒切替し、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭｅＣＮ溶液中のＢｕ_４Ｎ^＋−ＯＳＯ_３塩７の溶液を１００％（３７．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の想定収率で用いた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＴＭＳＩ（１０．２６ｍｌ、７０．７ｍｍｏｌ）を、追加の漏斗を介して３０分かけて０℃から５℃の間で加えた。結果として得られた混合物を１〜２時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（１：１、６ｍｌ）でクエンチすることで、スラリーを与えた。スラリーを室温まで温め、１２時間撹拌したところ、この時間の後の上清のｐＨは約３．０であった。テトラブチルアンモニウムアセテート（１３．６ｍｌ、１３．５９ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に加えた。スラリーを１時間撹拌したところ、上清のｐＨは約４．０であった。固形物をろ過により回収した。固形物を６０ｍＬのＭｅＣＮ水溶液で洗浄することで、１９．５ｇの粗精製の生成物８を化合物６からの単離収率９３％で与えた。

【0125】

このステージにおいて、全ての副産物（ＴＭＳ−カーボネートの加水分解生成物を包含するもの）および不純物は有機相に可溶であった。

【0126】

生成物を１４０ｍｌのＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１：２）中に戻して室温で溶解した。貧溶媒としての１−ブタノール（３９０ｍｌ）を溶液中に徐々に加えることでスラリーを与えた。スラリーを一晩撹拌した。白色の結晶固形物をろ過し、３：１ ＩＰＡ：水（４０ｍｌ）で洗浄し、真空および窒素下で室温において乾燥させることで、結晶水和物形態の標題の生成物を与えた（収率＝１６．３ｇ、８２％）。スペクトルデータは参照化合物と一致した。

【0127】

（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ピペリジン−１−イウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル スルフェート（１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート１６（０．５４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．４ｍＬ）、２−ピコリン（０．２９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−ＳＯ３錯体（０．７０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素下でバイアルに入れた。不均一な混合物を一晩（約１５時間）かき混ぜておいた。反応混合物を−１０℃まで冷却し、次いでジクロロメタン（５．４ｍＬ）を加えた。０．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（４．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．５３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を次いで１０分かけて加えた。二相性の混合物を３０分間かき混ぜ、相を切り分け、水層を１ｍｌのＤＣＭで逆抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を水（２．０ｍＬ）で洗浄し、相を切り分け、有機溶液を、ベッドボリュームの３倍のＭｅＣＮを使用した真空蒸留によりＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）に溶媒切替した。生成物をそのまま次のステップにおいて用いた（１０００ｐｐｍ未満の水分含量）。

【0128】

ＭｅＣＮ溶液中のＢｕ_４Ｎ^＋ＳＯ_４⁻⁻塩８の溶液を１００％（１．０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の想定収率で用いた。反応混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（０．４１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を反応中に加え、１０分間かき混ぜておいた。ＴＭＳＩ（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃から５℃の間で加えた。結果として得られた混合物を２時間撹拌させておき、次いでＨ２Ｏ（０．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）でクエンチすることでスラリーを与えた。スラリーを室温まで温め、１２時間撹拌した。ろ過して固形物を回収した。固形物をＭｅＣＮ／水（９４：６、１ｍＬ×４）で洗浄することで、結晶生成物１（０．３８ｇ）を収率７５％で与えた。

【0129】

Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（０．３２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）が適用された場合、反応が完全な変換を達成するのに２４時間を要した。

【0130】

上述の明細書は、説明の目的のために提供された例を伴って本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内に入る通常の変更、適合および／または改変の全てを包含する。