特許 6427551 カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6427551

(24)【登録日】2018年11月2日

(45)【発行日】2018年11月21日

(54)【発明の名称】カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20181112BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20181112BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20181112BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20181112BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20181112BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   A61P9/06

   A61K31/53

   C07D519/00 311

   A61K31/5377

【請求項の数】16

【全頁数】228

(21)【出願番号】特願2016-500933(P2016-500933)

(86)(22)【出願日】2014年3月10日

(65)【公表番号】特表2016-512505(P2016-512505A)

(43)【公表日】2016年4月28日

(86)【国際出願番号】US2014022265

(87)【国際公開番号】WO2014143610

(87)【国際公開日】20140918

【審査請求日】2017年3月8日

(31)【優先権主張番号】61/775,731

(32)【優先日】2013年3月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】14/200,055

(32)【優先日】2014年3月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ヘザー・フィンレイ

(72)【発明者】

【氏名】アショク・クマール・アディセチャン

(72)【発明者】

【氏名】ナヴィーン・クマール・ドンディ

(72)【発明者】

【氏名】ゴビンドラジュル・カビタ

(72)【発明者】

【氏名】プラシャンタ・グナガ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ロイド

(72)【発明者】

【氏名】ポトゥカヌリ・スリニバス

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３６７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０３８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２２７１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５００３５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５００８５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０１８８９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０９８２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６２３４４５０（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^２４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
あるいは、ＡおよびＲ^２４は、それらの結合する窒素と一緒に合わさって、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を形成してもよく、それらのいずれかは０−２個のＲ^２ａで置換されてもよく；
Ｒ^１は、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよい）であり；あるいは
Ｒ^１は

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１ａであり；
Ｒ^１ａは−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、または−ＮＨ−ピリミジニルであり、ここで該フェニル、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピリミジニルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、またはテトラヒドロナフタレニルであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、または−ＮＣＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａはハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、−ＮＣＯＲ^１４、またはＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
Ｒ^１３はＳＯ_２ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
また、２個のＲ^１４は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ^１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＣＯＲ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＣ_６−１０アリールＣ_１−１０アルキルより選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^２５は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２６は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｍは０ないし４であり；
ｎは０ないし４であり；および
ｎ−１は２ないし４である］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または塩。

【請求項2】

式（Ｉ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^１は、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよい）であり；あるいは
Ｒ^１は

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、または−ＮＣＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａはハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、−ＮＣＯＲ^１４、またはＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
また、２個のＲ^１４は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ^１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＣＯＲ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＣ_６−１０アリールＣ_１−１０アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^２４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２５は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２６は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｍは０ないし４であり；
ｎは０ないし４であり；および
ｎ−１は２ないし４である］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよい）であるか；あるいは

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよい、ところの請求項１または２に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ^１３が、各々独立して Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、または４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、または−ＮＲ^１４Ｒ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４が、各々、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく；あるいは
また、２個のＲ^１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ^１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；および
Ｒ^２ａが、各々独立して Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または６−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４である、ところの請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ^１３で置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ^１が

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよい、ところの請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、または−ＮＲ^１４Ｒ^１４であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく；
Ｒ^１４が、各々、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく；
２個のＲ^１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、該環式環はモルホリニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ^１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ａが−（ＣＨ_２）−Ｒ^２であり；
Ｒ^２がフェニル、

【化8】

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であり、そのいずれも０−１個のＲ^２ａで置換され；および
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、またはＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４である、ところの請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

Ｒ^３がフェニルである、ところの請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

Ｒ^２４が、各々、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２５が、各々、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
Ｒ^２６が、各々、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択される、ところの請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項11】

Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＨＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＨＣＯＲ^１４、または−ＮＨ_２であり；
Ｒ^１４が、各々、水素またはメチルより独立して選択され；および
２個のＲ^１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよい、ところの請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項12】

以下：

【化9】

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【化10】

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【化11】

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【化12】

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【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

より選択される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩。

【請求項13】

請求項１−１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を治療上有効量にて含む医薬組成物。

【請求項14】

少なくとも１つの別の治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

不整脈を治療するための請求項１３または１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

心拍数を制御するための請求項１３または１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、その内容がそのまま本明細書に組み込まれる、２０１４年３月７日付け出願の米国非仮出願番号１４／２００，０５５および２０１３年３月１１日付け出願の米国仮出願番号６１／７７５，７３１の利益を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明はカリウムチャネル機能の阻害剤（特に電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーの阻害剤、より具体的には（超迅速活性化遅延整流性Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｕｒ）と関連付けられる）Ｋ_ｖ１．５の阻害剤、および／またはＫ_ｖ１．３チャネル、および／またはＫ_ｖ１．１チャネルの阻害剤）として有用なピロロトリアジン、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明はさらには、かかる化合物を用いて、不整脈、Ｉ_Ｋｕｒ関連障害、およびイオンチャネル機能が介在する他の障害の治療および予防する方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

超迅速活性化遅延整流性Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｕｒ）は、Ｋ_ｖ１．５と称される、ヒト心房に存在するが、ヒト心室には不在であるような、クローン化カリウムチャネルのネイティブカウンターパートを代表すると考えられる。その上、その活性化が迅速であり、不活性化が遅く限定されるため、Ｉ_Ｋｕｒはヒト心房における再分極に大いに貢献していると考えられる。その結果、Ｋ_ｖ１．５を遮断する化合物である、Ｉ_Ｋｕｒの特異的遮断剤は、脱分極後に不整脈を生じさせる心室性再分極の遅れと、現行のクラスＩＩＩ抗不整脈剤で治療する間に観察される後天性ＱＴ延長症候群とを生じさせることなく、ヒト心房における再分極を遅らせることで不応期を長くすることによって他の化合物の欠点を克服するであろう。（クラスＩＩＩ抗不整脈剤は有意な心抑制なしで活動電位の持続期間を選択的に延長させる薬物である。）

【0004】

免疫調節異常は、全身性紅斑性狼瘡、慢性 関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、先天性魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息などの他の障害を含む、多種多様な自己免疫および慢性炎症疾患に存することが明らかにされた。これらの症状は、その各々で、基礎となる発症機序が異なるかもしれないが、種々の自己抗体および自己反応性リンパ球が存在することで共通している。かかる自己反応性は、一部には、恒常性コントロールを失い、正常な免疫系の機能を下回ったことに起因するかもしれない。同様に、リンパ球が、骨髄または臓器移植後に、外部組織を抗原と認識し、移植片拒絶反応または対宿主移植片拒絶反応に至る免疫メディエータを産生し始める。

【0005】

自己免疫または拒絶反応工程の一の最終結果が、炎症細胞と、炎症細胞が放出するメディエータとにより惹起される組織破壊である。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤は、主に、これらメディエータの作用または分泌を遮断することで作用するものであり、何ら該疾患の免疫学的原理を修飾するものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒性剤は、正常な応答および自己免疫応答の両方をシャットオフするなどの非特異的手段で作用する。事実、かかる非特異的免疫抑制剤で治療される患者は、自身の自己免疫疾患に屈するのと同様に、感染に屈する可能性がある。

【0006】

１９８３年にＵＳ ＦＤＡで承認されたサイクロスポリンＡは、近年、臓器移植の拒絶反応を妨げるのに使用されるリーディング薬物である。１９９３年に、ＦＫ−５０６（PROGRAF（登録商標））が肝移植における拒絶反応を防止するとＵＳ ＦＤＡによって承認された。サイクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、移植体の外部蛋白を拒絶するために体内免疫系が莫大なアーセナルの天然の保護剤を動員することを妨げることで作用する。１９９４年に、ＵＳ ＦＤＡが、サイクロスポリンＡによる重度の乾癬の治療について承認し、欧州規制局がアトピー性皮膚炎の治療について承認した。これらの薬物は移植体の拒絶反応と戦うのに効果的であるが、サイクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および胃腸の不快感を含む、いくつかの副作用を惹起することが分かっている。従って、これらの副作用のない選択的免疫抑制剤は未だ開発の途中である。例えば、Ｋ_ｖ１．３の阻害剤は免疫抑制剤であるから、本発明のカリウムチャネル阻害剤はこの問題の解決手段である可能性がある。Wulffら、「Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders」, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6 (5) ：640-647（Sep. 2003）；Shahら、「Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor」、Cell Immunol., 221 (2) ：100-106（Feb. 2003）；Hansonら、「UK-78，282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation」, Br. J. Pharmacol., 126 (8)：1707-1716 (Apr. 1999）を参照のこと。

【0007】

Ｋ_ｖ１．５および他のＫ_ｖ１．ｘチャネルの阻害剤は、胃腸運動を刺激する。かくして、本発明の化合物は、逆流性食道炎などの運動障害の治療に有用であると考えられる。Freyら、「Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine」, Neurogastroenterol. Motil., 12 (6)：509-516 (Dec. 2000）；Hattonら、「Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel（Kv1.1） in interstitial cells of Cajal」, J. Physiol., 533 (Pt2),：315-327 (Jun. 1, 2001）；Vianna-Jorgeら、「Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system」, Br. J. Pharmacol., 138 (1)：57-62 (Jan. 2003）；Kohら、「Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle」、J. Physiol., 515 (Pt. 2）：475−487 (Mar. 1, 1999）を参照のこと。

【0008】

Ｋ_ｖ１．５の阻害剤は肺動脈平滑筋を弛緩させる。かくして、本発明の化合物は高血圧の治療に、他に血管の健康状態を改善するのに有用であると考えらえる。Daviesら、「K_v channel subunit expression in rat pulmonary arteries」, Lung, 179 (3)：147-161 (2001), Epub. Feb. 4, 2002；Pozegら、「In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats」, Circulation, 107 (15)：2037-2044 (Apr. 22, 2003) Epub. Apr. 14, 2003を参照のこと。

【0009】

Ｋ_ｖ１．３の阻害剤はインスリン感受性を増大させる。かくして、本発明の化合物は糖尿病の治療に有用であると考えられる。Xuら、「The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity」, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101 (9)：3112-3117 (Mar. 2, 2004), Epub. Feb. 23, 2004；MacDonaldら、「Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion」, Mol. Endocrinol., 15 (8)：1423-1435 (Aug. 2001)；MacDonaldら、「Voltage-dependent K (+) channels in pancreatic beta cells : role, regulation and potential as therapeutic targets」, Diabetologia, 46 (8)：1046-1062 (Aug. 2003), Epub. Jun. 27, 2003を参照のこと。

【0010】

Ｋ_ｖ１．１の刺激はニューロンを過分極させることで発作活動を減少させると考えられる。かくして、本発明の化合物は、てんかんおよび他の神経系疾患に付随する発作を含む、発作の治療に有用であると考えられる。Rhoら、「Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice」, Dev. Neurosci., 21 (3-5)：320-327 (Nov. 1999）；Colemanら、「Subunit composition of Kv1 channels in human CNS」, J. Neurochem., 73 (2)：849-858 (Aug. 1999）；Lopantsevら、「Hyperexcitability of CA３ pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1」, Epilepsia, 44（12）：1506-1512（Dec. 2003）；Wickenden, 「potassium channels as anti-epileptic drug targets」, Neuropharmacology, 43（7）：1055-1060（Dec. 2002）を参照のこと。

【0011】

Ｋ_ｖ１．ｘチャネルの阻害は動物実験において認識力を改善する。かくして、本発明の化合物は、認識力の改善および／または認知障害の治療に有用であると考えられる。Cochranら、「Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels」, Eur. J. Neurosci., 14（9）：1455-1463（Nov. 2001）；Kourrichら、「Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats」, Behav. Brain Res., 120（1）：35-46（Apr. 8, 2001）を参照のこと。

【発明の概要】

【0012】

本発明によれば、一般的な構造式（Ｉ）：

【化1】

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［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^２４は下記に定義されるとおりである］
で示される化合物が提供される。

【0013】

本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を個々に効果的な量で使用することで、不整脈、心房細動、心房粗動、上室性不整脈、胃腸障害（逆流性食道炎または運動障害など）、炎症性または免疫学的疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、糖尿病、認知障害、片頭痛、てんかん、高血圧症を治療（改善を含む）するか、その危険を減らすか、または防止する方法、Ｉ_Ｋｕｒ関連症状を治療する方法、あるいは心拍数を調整する方法が提供される。

【0014】

治療上有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、および医薬的に許容されるベヒクルまたは担体を含む医薬組成物も提供される。かかる組成物は１または複数の別の薬剤をさらに含み得る。例えば、少なくとも１つの別の抗不整脈剤（ソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼムまたはベラパミルなど）、または少なくとも１つのカルシウムチャンネルブロッカー、または少なくとも１つの抗血小板薬（クロピドグレル、カングレロール（cangrelor）、チクロピジン、ＣＳ−７４７、イフェトロバンおよびアスピリンなど）、または少なくとも１つの抗高血圧剤（ベータアドレナリン作動性遮断剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、チラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、またはリシノプリル）、ＡＩＩアンタゴニスト、ＥＴアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、またはバソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（例えば、オマパトリラトまたはゲモパトリラット）など）、または少なくとも１つの抗血栓／抗血栓溶解剤（ｔＰＡ、組換えｔＰＡ、ＴＮＫ、ｎＰＡ、ＶＩＩａ因子阻害剤、Ｘａ因子阻害剤（アピキサバン）、ＸＩａ因子阻害剤またはトロンビン阻害剤など）、または少なくとも１つの抗凝血剤（ワルファリンまたはヘパリンなど）、または少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４またはＺＤ−４５２２）、または少なくとも１つの抗糖尿病剤（ビグアナイドまたはビグアナイド／グリブリドの併用など）、または少なくとも１つの甲状腺模倣剤、または少なくとも１つの鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（スピロノラクトンまたはエプレリノンなど）、または少なくとも１つの強心性配糖体（ジギタリスまたはウワバインなど）が挙げられる。

【0015】

別の態様において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害剤（特に、電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーの阻害剤、より具体的にはＫ_ｖ１．５（極めて迅速に活性化する遅延整流型Ｋ^＋電流Ｉ_Ｋｕｒと関連付けられるチャネル）の阻害剤、および／またはＫ_ｖ１．３チャネル、および／またはＫ_ｖ１．１チャネルの阻害剤）によって調整されるか、あるいはそうではなく影響を受ける疾患または障害の症状を治療、阻害または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。

【0016】

別の態様において、本発明は、不整脈を治療、阻害または改善するか、あるいは洞リズムを正常に維持する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。

【0017】

別の態様において、本発明は、心拍数を調整する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。

【0018】

定義
「アルク」または「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはこれらのいずれかのサブセットなどの１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルキル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（aryol）（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるアルキル基をいう。

【0019】

「アルケニル」なる語は、２〜１２個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合（シスまたはトランスのいずれか）を有する、エテニルなどの直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルケニル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるアルケニル基をいう。

【0020】

「アルキニル」なる語は、２〜１２個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する、エチニルなどの直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルキニル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるアルキニル基をいう。

【0021】

「アリール」なる語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの、６〜１２個の構成員を有するなどの芳香族同素環状（すなわち、炭化水素）の単環、二環または三環式環を含有する基をいう。フェニルはアリール基の一例である。「置換アリール」なる語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル（所望により置換されてもよいアルケニル）、アリール（所望により置換されてもよいアリール）、ヘテロシクロ（所望により置換されてもよいヘテロシクロ）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アロイル（所望により置換されてもよいアロイル）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるアリール基をいい、ここで必要とあれば１または複数の置換基の対はそれらの結合する原子と一緒になって３ないし７員の環を形成してもよい。

【0022】

「シクロアルキル」なる語は、３〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の同素環式環基であって、その各々が、完全に飽和しており、一部が不飽和である、環基をいう。多環式シクロアルキル基の環は縮合しても、架橋しても、および／または１または複数のスピロ結合を介して接合してもよい。「置換シクロアルキル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるシクロアルキル基をいう。

【0023】

「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。

【0024】

「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲン（最大ペルハロ）で置換された特定数の炭素原子を有する、分岐した、および直鎖の両方の飽和脂肪酸炭化水素基（ペルハロアルキル（あらゆる水素原子がハロゲンで置換されているアルキル）を含む）、例えば、ＣＦ_３を包含するものとする。

【0025】

「ヘテロサイクル」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環基」または「ヘテロシクロ」なる語は、完全に飽和しているか、あるいは一部にてまたは完全に不飽和である（芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族の）環状基（例えば、３〜１３個の環構成員の単環式、７〜１７個の環構成員の二環式、または１０〜２０個の環構成員の三環式環系、例えば、ある実施態様において、合計で３〜１０個の環原子を含有する単環式または二環式環）であって、少なくとも１個の炭素原子を含有する環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する環状基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここでその窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれで結合してもよい。多環式ヘテロ環の環は縮合しても、架橋しても、および／または１または複数のスピロ結合を介して接合してもよい。

【0026】

典型的な単環式ヘテロ環基として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、

【化2】

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等が挙げられる。

【0027】

典型的な二環式ヘテロ環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３.２.１］オクタンなど）、アザスピロアルキル（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルなど）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、

【化3】

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等が挙げられる。

【0028】

典型的な三環式ヘテロ環基として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。

【0029】

「置換ヘテロサイクル」、「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環基」および「置換ヘテロシクロ」なる語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ（所望により置換されてもよいカルボシクロ）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アロイル（所望により置換されてもよいアロイル）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ^１０の定義で上記される基によって）置換されるヘテロサイクル、ヘテロ環およびヘテロシクロ基をいい、ここで必要とあれば１または複数の置換基の対はそれらの結合する原子と一緒になって３ないし７員の環を形成してもよい。

【0030】

「アルカノイル」なる語は、カルボニル基に連結したアルキル基（上記のように所望により置換されてもよい）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アルキル）をいう。同様に、「アロイル」なる語は、カルボニル基に連結したアリール基（上記のように所望により置換されてもよい）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アリール）をいう。

【0031】

明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように選択されてもよい。

【0032】

本明細書に記載の化合物は、本発明の範囲内でもある、塩または溶媒和物を形成してもよい。本明細書に記載の化合物への言及は、特記されない限り、その塩への言及を含むものと解される。本明細書で使用される「塩」なる語は、無機および／または有機酸ならびに塩基とで形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、本明細書に記載の化合物が塩基性の部分と酸性の部分の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本明細書にて使用される「塩」なる語に含まれる。一の実施態様において、当該塩は医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）が、その他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用である。本明細書に記載の化合物の塩は、一の化合物を、塩が沈殿する溶媒中、対応量などの一定量の酸または塩基と反応させるか、あるいは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することで形成されてもよい。

【0033】

本発明は、その中性状態にある化合物、それらの化合物の塩、あるいは中性状態にある化合物と１または複数の塩の形態の化合物の混合物、あるいは塩の形態の化合物の混合物を包含するものとする。

【0034】

塩基性の部分を含有する本明細書に記載の化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。典型的な酸付加塩として、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩など）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩化水素酸で形成される塩）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される塩）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成される塩）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成される塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成される塩など）、スルホン酸塩（上記される塩など）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリラートなどのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。

【0035】

酸性の部分を含有する本明細書に記載の化合物は、種々の有機および無機塩基と塩と形成し得る。典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成されるアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が挙げられる。

【0036】

塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化またはヨウ化メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルまたはジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化またはヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルまたはステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルまたはフェネチル）等などの試薬で四級化されてもよい。

【0037】

インビボにて変換されて生物活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供しうるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。

【0038】

本明細書で使用される「プロドラッグ」なる語は、式（Ｉ）の化合物の１または複数のヒドロキシル基を、アセタート、ピバラ−ト、メチルカルボナート、ベンゾアート等を生成するのに当業者に公知の操作を利用して、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換のアシル化剤と反応させることで形成されるエステルまたはカルボナートを包含する。

【0039】

種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、それらは、以下の文献：
ａ）Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Design of prodrugs, H. Bundgaard, 編、Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191、Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。

【0040】

「医薬的に許容される」なる語は、正当な医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うか、さもなければヒトまたは家畜動物における使用にて許容されると米国食品医薬品局で承認されているもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、化合物、物質、組成物および／または剤形についていう。

【0041】

本明細書に記載の種々の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は１または複数の不斉中心を有してもよく、かくしてエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体などの異性体が得られるかもしれない。かかる形態は、絶対立体化学の立場から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸についての（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されてもよい。本発明は、かかる可能性のある個々の立体異性体およびその混合物（そのラセミ体ならびに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む）を包含するものとする。該化合物は、ラセミ体として調製されてもよく、都合よくは、そのままで、または光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、もしくは（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体で使用することができ、あるいはキラルシントンまたはキラル試薬を用いて対応するジアステレオマーを調製するか、またはキラルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣなどの慣用的操作を用いてラセミ混合物より分割されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何非対称の他の中心を有する場合、特に断りがなければ、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものとする。

【0042】

本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物（１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子量または質量数が自然界で一般に認められる原子量または質量数と異なる原子と置き換えられている化合物）を包含する。本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例として、^２ＨまたはＤおよび^３ＨまたはＴなどの水素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの炭素の同位体、^３６Ｃｌなどの塩素の同位体、^１８Ｆなどのフッ素の同位体、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素の同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素の同位体、^３２Ｐなどのリンの同位体、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位元素を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布の実験において有用である。放射性同位元素トリチウム、^３Ｈ、および炭素−１４、^１４Ｃが、その組み込みの容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。重水素、^２ＨまたはＤなどの重い同位元素と置き換えることで、結果として代謝安定性が大きくなる、例えばインビボにおける半減期が増大するか、または必要とされる投与量が減るという特定の治療上の利点を得ることができ、かくしてある環境においては好ましいかもしれない。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出性同位元素での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）実験で有用でありうる。

【0043】

本明細書に記載の化合物およびその塩がその互変異性体にて存在し得る限りでは、かかるすべての互変異性体は本発明の一部を形成するものとする。

【0044】

種々の置換基にある不斉炭素のために存在しうる異性体（エナンチオマー（不斉炭素がなくても存在しうる）およびジアステレオマー）などの、本発明の化合物のすべての立体異性体は本発明の範囲内にあるものとする。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってもよく、あるいは例えば、ラセミ体として、または他のあらゆる、もしくは他の選択された立体異性体と混合するものであってもよい。

【0045】

「安定した化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から単離して有用な純度とし、有効な治療薬に処方しても残存するのに十分に頑丈である化合物をいうものとする。本発明は安定した化合物を含むものとする。

【0046】

いずれかの可変基（例えば、Ｒ^１３）が一の化合物のいずれかの構成要素または基にて１回より多く存在する場合、その定義は、各々、その他の定義から独立する。よって、例えば、一の基が０〜２個のＲ^１３で置換されて示されているとした場合、該基は２個までのＲ^１３基で所望により置換されてもよく、Ｒ^１３は、各々、Ｒ^１３の定義より独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。

【0047】

「治療上有効量」なる語は、対象に投与した場合に、本明細書に記載の疾患または障害に対する治療を行うのに十分な化合物の量をいう。「治療上有効量」を構成する化合物の量は、その化合物、障害およびその重度、ならびに治療される対象の年齢に応じて変化するであろうが、当業者が慣用的に決定しうる。

【0048】

本明細書にて使用される「治療する」または「治療」なる語は、本明細書に記載の疾患または障害の治療、予防、および／または危険性の減少に、あるいはヒトなどの対象における疾患または障害の症状の治療、予防、および／または危険性の減少にまで及び、次の事象：
ｉ． 疾患または障害の阻害、すなわち、その進行を止めること；または
ｉｉ． 疾患または障害の寛解、すなわち、障害の退行を生じさせること
を包含する。

【0049】

「対象」なる語は、本明細書に記載の疾患または障害を１または複数で患っているか、患っている可能性のある、哺乳類、例えばヒトまたは人間の子供などの温血動物をいう。

【0050】

「包含する」、「など」、「例えば」等の語は、典型的な実施態様をいうものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【発明を実施するための形態】

【0051】

本発明によれば、式（Ｉ）：

【化4】

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［式中：
Ａは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^１は１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１は

【化5】

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であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、または−ＮＣＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａはハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、−ＮＣＯＲ^１４、または−ＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
また、２個のＲ^１４は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ^１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＣＯＲ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＣ_６−１０アリールＣ_１−１０アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^２４は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２５は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２６は、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｍは０ないし４であり；
ｎは０ないし４であり；および
ｎ−１は２ないし４である］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩が提供される。

【0052】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化6】

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であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、または−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^３がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａがハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、または−ＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリールまたは４ないし１２員のヘテロサイクリルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
また、２個のＲ^１４が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ^１４ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＣＯＲ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＣ_６−１０アリールＣ_１−１０アルキルより選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^２４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
Ｒ^２５が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
Ｒ^２６が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
ｍが０ないし４であり；
ｎが０ないし４であり；および
ｎ−１が２ないし４である、ところの化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0053】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
ＡおよびＲ^２４が、それらの結合する窒素と一緒に合わさって、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、それらのいずれかは０−２個のＲ^２ａで置換されてもよく；
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１ａであり；
Ｒ^１ａが−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、または−ＮＨ−ピリミジニルであり、ここで該フェニル、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピリミジニルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、またはテトラヒドロナフタレニルであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、または−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルが０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^３がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａがハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１４）ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４ＯＲ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、またはＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
Ｒ^１３がＳＯ_２ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^１４が、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなるか；あるいは
また、２個のＲ^１４が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ^１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＣＯＲ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＣ_６−１０アリールＣ_１−１０アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^２４が、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２５が、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ^２６が、各々、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｍが０ないし４であり；
ｎが０ないし４であり；および
ｎ−１が２ないし４である、ところの化合物等を提供する。

【0054】

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0055】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２であり；
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；
Ｒ^２がフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピリダジニル、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＳＯ_２ＮＨ_２であり；
Ｒ^３がフェニルまたはピリジニルであり、そのうちのいずれかが０−１個のＲ^３ａで置換されてもよく；
Ｒ^３ａがハロ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、またはモルホリニルであり； Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、４ないし６員のヘテロアリール、４ないし６員のヘテロサイクリル、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１４、またはＯＲ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、または４ないし６員のヘテロサイクリルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロサイクリルはピロリジニルまたはジオキサニルであり；あるいは
また、２個のＲ^１４が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ^１４ａで置換されてもよく、その環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルより選択され；
Ｒ^１４ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２４、−ＯＲ^２５、−ＣＯＲ^２４、−ＮＲ^２４Ｒ^２４、またはＮＲ^２４ＣＯ_２Ｒ^２４より選択され；
Ｒ^２４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
Ｒ^２５が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
Ｒ^２６が、各々独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
ｍが０ないし４であり；
ｎが０ないし４であり；および
ｎ−１が２ないし４である、ところの化合物等を提供する。

【0056】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよい、ところの化合物等を提供する。

【0057】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよい、ところの化合物等を提供する。

【0058】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ^１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１が

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、そのいずれも０−２個のＲ^１３で置換されてもよい、ところの化合物等を提供する。

【0059】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１が

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である、ところの化合物を提供する。

【0060】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、または４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、または−ＮＲ^１４Ｒ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく；あるいは
また、２個のＲ^１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ^１４ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_３−６シクロアルキルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0061】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、または−ＮＲ^１４Ｒ^１４であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく；
Ｒ^１４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく；あるいは
２個のＲ^１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環がモルホリニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ^１４ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_３−６シクロアルキルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0062】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１４、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１ｂ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１４、または−ＮＲ^１４Ｒ^１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ^１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ^１４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ^１４ａで置換されてもよく；あるいは
また、２個のＲ^１４が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ_１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ^１４ａが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_３−６シクロアルキルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0063】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^１３が、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４、−ＮＨＣＯ_２ＮＲ^１４ｂＲ^１４ｂ、−ＮＨＣＯＲ^１４、または−ＮＨ_２であり；および
Ｒ^１４が、各々独立して、水素またはメチルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0064】

別の態様において、本発明は、Ｒ^１３が、各々、−ＳＯ_２ＮＨ_２である、ところの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0065】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−Ｏ−Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−Ｒ^２、−ＣＨ（Ｒ^２６）−ＣＯ_２−Ｒ^２、または−（ＣＨ_２）_ｎ−１−ＮＲ^２５−ＣＯ_２−Ｒ^２であり；
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも０−２個のＲ^２ａで置換され；および
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または６−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４である。ところの化合物等を提供する。

【0066】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）−Ｒ^２であり；
Ｒ^２がフェニル、

【化15】

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であり、そのいずれも０−１個のＲ^２ａで置換され；および
Ｒ^２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、またはＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１４である、ところの化合物等を提供する。

【0067】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）−Ｒ^２であり；および
Ｒ^２がフェニル、または

【化16】

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である、ところの化合物等を提供する。

【0068】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ａが−（ＣＨ_２）−Ｒ^２または−ＣＨ（Ｒ^２６）−Ｒ^２であり；
Ｒ^２がフェニル、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

またはＣ_１−６アルキルであり、そのいずれも０−１個のＲ^２ａで置換され；および
Ｒ^２ａが、各々独立して、ＨまたはＦである、ところの化合物等を提供する。

【0069】

別の態様において、本発明は、Ｒ^３がフェニルであるところの、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0070】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^２４が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；
Ｒ^２５が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択され；および
Ｒ^２６が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0071】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、
Ｒ^２４が、各々独立して、水素、メチルまたはエチルより選択され；
Ｒ^２５が、各々独立して、水素、メチルまたはエチルより選択され；および
Ｒ^２６が、各々独立して、水素、メチルまたはエチルより選択される、ところの化合物等を提供する。

【0072】

別の態様において、本発明は、ｍが０−２であり、ｎ−１が１−２である、ところの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0073】

別の態様において、本発明は、ｍが１または２であり、ｎ−１が２であり、ｎが１である、ところの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0074】

別の態様において、本発明は、Ｒ^１３がＳＯ_２ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であるところの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。

【0075】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその塩であって、
Ｒ^１が１個のＲ^１３で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^１３がＳＯ_２ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、ところの化合物等を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ^１が

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその塩を提供する。

【0076】

別の態様において、本発明は、Ｒ^１が

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、ところの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその塩を提供する。

【0077】

別の実施態様において、本発明の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩は、実施例にて説明される化合物より選択される。

【0078】

一の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物および／または実施例にて説明される化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0079】

別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物および／または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療剤、例えば、抗不整脈薬、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血小板薬、抗高血圧薬、抗血栓／抗血栓溶解剤、抗凝血剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗糖尿病薬、甲状腺ホルモン模倣薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、および強心性配糖体とを含む医薬組成物が提供される。

【0080】

さらに別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療薬、例えば、ソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼム、ベラパミル、クロピドグレル、カングレロール、チクロピジン、ＣＳ−７４７、イフェトロバン、アスピリン、ベータアドレナリン作動性遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＩＩアンタゴニスト、ＥＴアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、ｔＰＡ、組換えｔＰＡ、ＴＮＫ、ｎＰＡ、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ワルファリン、ヘパリン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４、ＺＤ−４５２２、ビグアナイド、ビグアナイド／グリブリド併用剤、スピロノラクトン、エプレリノン、ジギタリスおよびウワバインとを含む医薬組成物が提供される。

【0081】

もう一つ別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療薬、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、オマパトリラト、ゲモパトリラト、およびアピキサバンとを含む医薬組成物が提供される。

【0082】

一の実施態様において、不整脈を治療または防止する方法であって、その治療等を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0083】

別の態様において、上室性不整脈、例えば心房細動および心房粗動を治療または防止する方法であって、その治療等を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0084】

一の実施態様において、心拍数を制御する方法であって、その制御を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0085】

別の態様において、Ｉ_ｋｕｒ関連症状、例えば、逆流性食道炎および運動障害などの胃腸障害；慢性閉塞性肺疾患などの炎症性および／または免疫性疾患；糖尿病；認知障害；片頭痛；てんかん；および高血圧症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0086】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを一緒に含む組成物を対象とする。水が担体または希釈剤である場合、該組成物は所望によりさらに別の医薬的に許容される担体または希釈剤および／または医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。かかる組成物を医薬として用いることはこの態様の範囲内である。

【0087】

別の態様において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害に付随する疾患または障害、すなわち心房細動の治療、心拍数の制御、および／または不整脈の予防的処置であって、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療、制御および／または予防的処置を対象とする。

【0088】

本発明の化合物は療法において有用でありうる。

【0089】

本発明の化合物は、カリウムチャネル機能の、すなわち電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーの、（超迅速活性化遅延整流性Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｕｒ）と関連付けられる）Ｋ_ｖ１．５、および／またはＫ_ｖ１．３チャネル、および／またはＫ_ｖ１．１チャネルの阻害に付随する疾患または障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。

【0090】

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わさって、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わさって使用され得る。

【0091】

本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての別個の態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。

【0092】

合成
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。該反応は使用される試薬および材料に適し、変換が行われるのに適する溶媒または溶媒混合液中で実施される。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存在する官能基が提案される変形に整合するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、他のスキームと比べて優れた一の特定のプロセススキームを選択する判断を迫ることとなる。

【0093】

本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の継続期間、後処理の選択を含む、提案される反応条件はすべて、その反応で標準的な条件であるように選択されていると理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。該反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限がある場合、別の方法を用いる必要がある。

【0094】

本発明の化合物は、下記のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法、ならびに当業者が使用する関連する公開文献に記載の操作に従って調製されてもよい。これらの反応の典型的な試薬および操作を下記に、および実施例にて示す。該方法における官能基の保護および脱保護は当該分野において周知の操作により実施されてもよい（例えば、Greene, T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999) を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は：Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J.、Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992)；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, NY（1989）；および本明細書に記載の文献に記載されている。

【0095】

略語
本明細書で使用される略語は、次のように：「１ｘ」が１回に、「２ｘ」が２回に、「３ｘ」が３回に、「℃」が摂氏温度に、「ｅｑ」が当量に、「ｇ」がグラムに、「ｍｇ」がミリグラムに、、「Ｌ」がリットルに、「ｍＬ」がミリリットルに、「μＬ」がマイクロリットルに、「Ｎ」が規定に、「Ｍ」がモル濃度に、「ｎＭ」がナノモル濃度に、「ｍｏｌ」がモルに、「ｍｍｏｌ」がミリモルに、、「ｍｉｎ」が分に、、「ｈ」が時間に、「ｒｔ」が室温に、「ＲＴ」が保持時間に、「ａｔｍ」が大気に、「ｐｓｉ」がポンド毎平方インチに、「ｃｏｎｃ．」が濃縮液に、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」が飽和に、「ＭＷ」が分子量に、「ｍｐ」が融点に、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」が質量分析に、「ＥＳＩ」がエレクトロスプレーイオン化質量分析に、「ＨＲ」が高分解能に、「ＨＲＭＳ」が高分解能質量分析に、「ＬＣＭＳ」が液体クロマトグラフィー質量分析に、「ＨＰＬＣ」が高速液体クロマトグラフィーに、「ＲＰ ＨＰＬＣ」が逆相ＨＰＬＣに、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」が薄層クロマトグラフィーに、「ＮＭＲ」が核磁気共鳴分光法に、「ｎＯｅ」が核オーバーハウザー効果分光学に、「^１Ｈ」がプロトンに、「δ」がデルタに、「ｓ」が一重項に、「ｄ」がニ重項に、「ｔ」が三重項に、「ｑ」が四重項に、「ｍ」が多重項に、「ｂｒ」がブロードに、「Ｈｚ」がヘルツに、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」が当業者に周知の立体化学の名称について定義する。

【0096】

溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販品として入手可能であるか、または当業者により既知の方法を用いて容易に調製され得る。下記のスキームおよび化合物のすべてにおいて、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＲ^１等は式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。以下の記載は、実施例にて使用される符号の定義である：

【0097】

【表1-1】

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【表1-2】

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【0098】

合成
本発明の化合物の調製に適用しうる特に有用な合成方法の概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)に記載される。好ましい方法として、以下に限定されないが、下記の方法が挙げられる。本明細書中に引用されるすべての参考文献は出典を示すことでその内容のすべてを本明細書に組み込むものとする。

【0099】

本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の継続期間、後処理の選択を含む、提案される反応条件はすべて、その反応で標準的な条件であるように選択されていると理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。該反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限がある場合、別の方法を用いる必要がある。

【0100】

当該分野にていずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基を思慮分別をもって選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの代替となる保護基を記載する権威ある記述がグリーンらによるものである（Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)）。

【0101】

【化20】

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【0102】

一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って調製されてもよい。市販のピロリジン−２−カルボン酸メチル（１）を保護基、例えば、Ｂｏｃを用いて保護し、（２）を臭素化剤ならびに酸化剤として作用するＮＢＳを用いて１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシラート（３）に変換した（Aust. J. Chem., 62（7）：683-691（2009））。ボロン酸またはエステル（Ｒは所望により置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルである）とのパラジウム介在性スズキクロスカップリング反応に、つづいて脱保護に供し、アリールピロール誘導体（５）を得た。（５）をＮ−アミノ化に付して一般式（６）で示される化合物を得、それをアシル化して対応する化合物（７）を得た。（７）を加圧下でアンモニアと反応させて環化させ、ピロロトリアジンコア（８）を形成する。つづいて活性化剤、例えばＢＯＰ試薬を用い、Ｃ４をアミンと置換して一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。

【0103】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示される一般的な反応経路により合成され得る。Ｎ−アミノ誘導体（６）をメチルクロロホルマートと反応させ、得られたアシル誘導体（９）を、加圧下でアンモニアを用いて閉環させてピロロトリアジンコア（１０）を得た。中間体（１０）を塩素化剤、例えばオキシ塩化リンを用いて対応するジクロロ誘導体（１１）に変換した。つづいて（１１）の４位にあるクロロを置換し、その後で（１２）のＣ２にあるクロリドを遷移金属の介在するクロスカップリング反応または置換反応に供し、一般式（Ｉ）の化合物を形成させた。

【0105】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示される一般的な反応経路により合成され得る。市販の５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１３）をＮ−クロロコハク酸イミドと、つづいてナトリウムメトキシドと反応させて３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１４）を生成した。化合物（１４）をＮ−アミノ化に供し、生成物（１５）をアシル化して３−クロロ−１−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１６）を得た。化合物（１６）をアンモニアで処理し、５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオール（１７）を得た。化合物（１０）は、遷移金属介在のボロン酸またはエステルとのスズキクロスカップリング反応を通して（１７）から得ることができる。化合物（１７）は、塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ_３との反応で２，４，５−トリクロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１８）をもたらし、ついでＣ４位のクロロをアミンと置換することで位置選択的に（１９）を得た。パラジウム試薬／リガンドの異なる組み合わせを用いることで、Ｃ２およびＣ５位で位置選択的なスズキクロスカップリング反応がなされ、一般式（Ｉ）の化合物を生成することができた。

【0107】

実施例
以下の実施例は、本願の好ましいいくつかの実施態様をより詳細に説明するが、その実施態様を限定するものではなく、また本発明の範囲を限定するものではない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その一般的および慣用的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物はここに開示されているスキームおよび別の方法を用いて調製され、単離され、そして特徴付けられ、あるいはその同じ方法を用いて調製されてもよい。

【0108】

一般的方法
他に注意書きがある場合を除いて、実施例にて次の方法を用いた。

【0109】

実施例の化合物の特徴付けに利用されるＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法
プレパラティブＨＰＬＣを、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００シリーズ、島津の代表的装置、またはウォーターズ（Waters）システムで行った。プレパラティブＳＦＣをＴｈａｒ製装置で行った。逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を質量分析計を組み合わせたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００システムで行った。ＬＣＭＳを質量分析計を組み合わせたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００またはウォーターズＡＱＵＩＴＹ（登録商標）システムで行った。キラルＬＣ分析をＴｈａｒ製のＳＦＣ分析装置で行った。

【0110】

条件Ｂ−１：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0111】

条件Ｂ−２：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0112】

条件Ｂ−３：
カラム＝ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ、４.６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１５分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0113】

条件Ｂ−４：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝１５分
最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝３分
無勾配時間＝５分
停止時間＝２８分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0114】

条件Ｂ−５：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0115】

条件Ｂ−６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0116】

条件Ｂ−７：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３６分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0117】

条件Ｂ−８：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２６分
無勾配時間＝８分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0118】

条件Ｂ−９：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ（１０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ（９０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0119】

条件Ｂ−１０：
カラム＝ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）ＳＴＡＲ ＲＰ−１８、４.０ｘ５５ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0120】

条件Ｂ−１１：
カラム＝ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）ＳＴＡＲ ＲＰ−１８、４.０ｘ５５ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0121】

条件Ｂ−１２：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.４分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0122】

条件Ｂ−１３：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0123】

条件Ｂ−１４：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.６分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0124】

条件Ｂ−１５：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0125】

条件Ｂ−１６：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.１分；停止時間＝２.４分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0126】

条件Ｂ−１７：
カラム＝ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８、３.０ｘ５０ｍｍ、２.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝０.８分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0127】

条件Ｂ−１８：
カラム＝ＢＥＨ Ｃ１８、３.０ｘ５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.４分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0128】

条件Ｂ−１９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0129】

条件Ｂ−２０：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ａｑ、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0130】

条件Ｂ−２１：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.６分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0131】

条件Ｂ−２２：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0132】

条件Ｂ−２３：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.５分；停止時間＝３分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0133】

条件Ｂ−２４：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、２.１ｘ３０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝１.７分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0134】

条件Ｂ−２５：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ａｑ、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝２０
勾配時間−１＝１.５分；
最終％Ｂ＝９５
勾配時間−２＝２.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0135】

条件Ｂ−２６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.０７％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.０分；停止時間＝４.０分
無勾配時間＝１分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0136】

条件Ｂ−２７：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、２.１ｘ３０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.７分
流速＝１.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0137】

条件Ｂ−２８：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５分
流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0138】

条件Ｂ−２９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ａ＝１００；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0139】

条件Ｂ−３０：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0140】

条件Ｂ−３１：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ 、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0141】

条件Ｂ−３２：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１５分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0142】

条件Ｂ−３３：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）−ＳＢ −ＣＮ、４.６ｘ１５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２０分；停止時間＝２７分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0143】

条件Ｂ−３４：
カラム＝Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ−１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.６μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋０.１％ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋０.１％ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0144】

条件Ｂ−３５：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0145】

条件Ｂ−３６：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１７分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0146】

条件Ｂ−３７：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.０分；停止時間＝３分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0147】

条件Ｂ−３８：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0148】

条件Ｂ−３９：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0149】

条件Ｂ−４０：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ５、ＨＣＯＯＨで調整）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.１分；停止時間＝２.４分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0150】

条件Ｂ−４１：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝９８
勾配時間＝１分；停止時間＝２.２分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0151】

条件Ｂ−４２：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ（１０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ（９０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0152】

条件Ｂ−４３：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝３；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.３分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝１.１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0153】

条件Ｂ−４４：
カラム＝ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ（登録商標）１２０、５０ｘ３.０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９０：１０）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（１０：９０）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ５、ＨＣＯＯＨで調整）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.７分
流速＝１.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0154】

条件Ｂ−４５：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0155】

条件Ｂ−４６：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.０７％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0156】

条件Ｂ−４７：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.６分；停止時間＝４.１分
無勾配時間＝０.６分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0157】

条件Ｂ−４８：
カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ３ Ｖ ＯＤＳ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１６分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝９分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0158】

条件Ｂ−４９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ５.０）
溶媒Ｂ＝メタノール
緩衝液：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝８分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝４分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0159】

条件Ｂ−５０：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ｎ−ヘキサン
溶媒Ｂ＝エタノール
無勾配＝Ａ：Ｂ（５０：５０）
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0160】

条件Ｂ−５１：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１５分；停止時間＝３５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0161】

条件Ｂ−５２：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.３％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（４０：６０）
流速＝３ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0162】

条件Ｂ−５３：
カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ｏｄｓ、２０ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１４分；停止時間＝２５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0163】

条件Ｂ−５４：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝８０
勾配時間＝２０分；停止時間＝３５分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0164】

条件Ｂ−５５：
カラム＝ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１５分；停止時間＝２５分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0165】

条件Ｂ−５６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0166】

条件Ｂ−５７：
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝６０
勾配時間＝２０分；停止時間＝３５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0167】

条件Ｂ−５８：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0168】

条件Ｂ−５９：
カラム＝ＹＭＣ Ｃ１８、１５０ｘ２０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝７.１分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0169】

条件Ｂ−６０：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、２１.２ｘ２５０ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝６５
勾配時間＝５分；停止時間＝２５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0170】

条件Ｂ−６１：
カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝８分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝７分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0171】

条件Ｂ−６２：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、３００ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝６０
勾配時間＝１０分；停止時間＝２４分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0172】

条件Ｂ−６３：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（ｐＨ９.５、希ＮＨ３で調整）
溶媒Ｂ＝メタノール
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0173】

条件Ｂ−６４：
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｃ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、１０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝１０分；
無勾配時間＝７分
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；停止時間＝２２分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0174】

条件Ｂ−６５：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪＨ、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ｎ−ヘキサン
溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（８０：２０）
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0175】

条件Ｂ−６６：
カラム＝ＹＭＣ Ｔｒｉａｔ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝６０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝１９分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0176】

条件Ｂ−６７：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ ＤＣ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、１０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝７５
勾配時間−１＝１０分；
無勾配時間＝４分
出発％Ｂ＝７５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝０.２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３.８分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0177】

条件Ｂ−６８：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝１９分
無勾配時間＝５分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0178】

条件Ｂ−６９：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
無勾配＝Ａ：Ｂ（２０：８０）
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0179】

条件Ｂ−７０：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
無勾配＝Ａ：Ｂ（３０：７０）
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0180】

条件Ｂ−７１：
カラム＝ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１２分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；停止時間＝１９分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0181】

条件Ｂ−７２：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝８分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝７分；停止時間＝１９分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0182】

条件Ｂ−７３：
カラム＝ＯＤＳ（１９ｘ１５０ｍｍ）、５.０μ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４.６、酢酸で調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
流速＝１６ｍＬ／分
出発％Ｂ＝４０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分：停止時間＝２０分

【0183】

条件Ｂ−７４：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９０：１０）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２１分；停止時間＝２７分
無勾配時間＝６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0184】

条件Ｂ−７５：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ プレパラティブＯＢＤ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水
溶媒Ｂ＝メタノール
出発％Ｂ＝１０；１６分％Ｂ＝１００：最終％Ｂ＝１０
勾配時間＝１６分；停止時間＝２０分
流速：１５ｍＬ／分

【0185】

条件Ｂ−７６：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝５％ＣＨ_３ＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＣＨ_３ＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
０％Ｂ〜１００％Ｂで３分間勾配
２２０ｎｍでのＵＶ検出；およびカラムヒーターを５０℃にセット
流速＝１.１ｍＬ／分

【0186】

条件Ｂ−７７：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、３００ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１０分；
無勾配時間＝５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0187】

条件Ｂ−７８：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0188】

条件Ｂ−７９：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３.０分；停止時間＝４分
流速＝１.１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0189】

条件Ｂ−８０：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0190】

条件Ｂ−８１：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0191】

条件Ｂ−８２：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0192】

条件Ｂ−８３：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（５％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９５％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３.０分；停止時間＝４分
流速＝１.１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0193】

条件Ｂ−８４：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝２.１分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２５４ｎｍ

【0194】

条件Ｂ−８５：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、３.０ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝２.３分
流速＝２ｍＬ／分；波長＝２５４ｎｍ

【0195】

条件Ｂ−８６：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝２.３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0196】

条件Ｂ−８７：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.０分；停止時間＝４分
無勾配時間＝２.０分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0197】

条件Ｂ−８８：
カラム＝ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間＝１０分；
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0198】

条件Ｂ−８９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
ガードカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝２５分；
無勾配時間＝１０分
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0199】

条件Ｂ−９０：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
ガードカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝１５；最終％Ｂ＝４０
勾配時間−１＝２５分；
無勾配時間＝１０分
出発％Ｂ＝４０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0200】

条件Ｂ−９１：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
ガードカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝１５；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝２５分；
無勾配時間＝１０分
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0201】

条件Ｂ−９２：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤＨ、２１.２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.２５％ジエチルアミン／ＭｅＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（７０：３０）
流速＝６０ｇ／分；波長＝２１０ｎｍ

【0202】

条件Ｂ−９３：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間＝１０分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0203】

条件Ｂ−９４：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、３００ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝５分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0204】

条件Ｂ−９５：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
ガードカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝１５；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝２５分；
無勾配時間＝１０分
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0205】

条件Ｂ−９６：
カラム＝ＹＭＣ 、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝８分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−１＝７分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0206】

条件Ｂ−９７：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
ガードカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ_３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝８０
勾配時間−１＝２５分；
無勾配時間＝１０分
出発％Ｂ＝８０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0207】

条件Ｂ−９８：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝９分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0208】

条件Ｂ−９９：
カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、３００ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１５分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0209】

条件Ｂ−１００：
カラム＝ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝４０；最終％Ｂ＝８０
勾配時間−１＝１２分；
出発％Ｂ＝８０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝３分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0210】

条件Ｂ−１０１：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１５０ｘ２０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１０分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0211】

条件Ｂ−１０２：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１４分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0212】

条件Ｂ−１０３：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝５分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0213】

条件Ｂ−１０４：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤＨ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.３％ジエチルアミン／ＭｅＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（７０：３０）
流速＝３ｍＬ／分；波長＝２５０ｎｍ

【0214】

条件Ｂ−１０５：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤＨ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.２％ジエチルアミン／ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（６０：４０）
停止時間＝３０分
流速＝１.０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0215】

条件Ｂ−１０６：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤＨ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.２％ジエチルアミン／ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（６０：４０）
停止時間＝３０分
流速＝１.０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0216】

条件Ｂ−１０７：
カラム＝Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ８、４.６ｘ１５０ｍｍ、２.８μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１６分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ

【0217】

条件Ｂ−１０８：
カラム＝ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）Ｐａｃｋｅｄ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝４０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１２分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝３分；
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0218】

条件Ｂ−１０９：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.３％ジエチルアミン／ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（８５：１５）
停止時間＝３０分
流速＝６０.０ｇ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0219】

条件Ｂ−１１０：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＯ_２
溶媒Ｂ＝０.２％ジエチルアミン／ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（８０：２０）
停止時間＝１４分
流速＝３.０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0220】

条件Ｂ−１１１：
カラム＝ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ、１２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝１５分；
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝５分；
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0221】

条件Ｂ−１１２：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間＝１０分；
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ

【0222】

実施例の化合物の特徴付けに利用されるＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ブルガー（Bruker）またはＪＥＯＬ（登録商標）フーリエ変換分光計を用い、以下の周波数で操作して得た：^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ（ブルガー）；^１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚまたは７５ＭＨｚ（ブルガー）。スペクトルデータを化学シフトの形式（多重度、カップリング常数および水素数）にて報告する。化学シフトはテトラメチルシランである内部標準物質の低磁場のｐｐｍ（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）において特定され、および／または^１Ｈ ＮＭＲスペクトルではＣＤ_２ＨＳＯＣＤ_３にて２.４９ｐｐｍで、ＣＤ_２ＨＯＤにて３.３０ｐｐｍで、およびＣＨＣｌ_３にて７.２４ｐｐｍで現れ、^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルではＣＤ_３ＳＯＣＤ_３にて３９.７ｐｐｍで、ＣＤ_３ＯＤにて４９.０ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ_３にて７７.０ｐｐｍで現れる溶媒ピークと関連付けられる。すべての^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップルに付した。

【0223】

実施例１
５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化23】

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【0224】

【化24】

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【0225】

Hasseら、Aust.J.Chem., 62（7）：683-691（2009）に報告されている操作に従って、合成を行った。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１００ｇ、５６４ミリモル）を水から結晶化させ、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３４.０ｇ、１４８ミリモル）の四塩化炭素（１７Ｌ）中溶液に添加した。得られた懸濁液を８５℃で２時間加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、沈殿したコハク酸イミドを濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１８.０ｇ、３９.１％）を橙色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ：１.５３（ｓ，９Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0226】

【化25】

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【0227】

３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１７.６ｇ、５７.９ミリモル）のトルエン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４.０ｇ、４６３ミリモル）を、つづいてフェニルボロン酸（１０.６ｇ、８７.０ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１.６８ｇ、５.２１ミリモル）を添加した。該反応混合液を窒素で１０分間脱気処理に付し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.３４ｇ、１.１６ミリモル）を加えた。得られたスラリーを窒素で３０分間脱気処理に付し、次に加熱して１６時間還流させた。反応混合液を減圧下で濃縮し、水およびトルエンを除去した。次に該残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（CombiFlash）（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、８０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１１.５ｇ、６５.９％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ：１.６０（ｓ，９Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，６Ｈ）；

【0228】

【化26】

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【0229】

３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１８.０ｇ、５９.７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２３.０ｍＬ、０.２９９ミリモル）を該反応混合液に加え、その溶液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、過剰なＴＦＡを除去した。得られた残渣に、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、水性部分をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（CombiFlash）（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（７.５０ｇ、６２.４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.６９（ｓ，３Ｈ）、６.２９（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，５Ｈ）、１２.０（ｓ，１Ｈ）；

【0230】

モノクロルアミン試薬の合成
塩化アンモニウム（３.００ｇ、５６.１ミリモル）をエーテル（１１０ｍＬ）に溶かし、該溶液を−５℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（２８.０Ｍ、４.７０ｍＬ、１２０ミリモル）を滴下して加えた。次亜塩素酸ナトリウムである市販の漂白剤（２Ｍ、７２.０ｍＬ、０.１４４モル）を滴下ロートを通して１５分かけて添加した。反応混合液を１５分間攪拌し、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を、冷凍庫中、ＣａＣｌ_２粉末上で１時間にわたって乾燥させ、−４０℃で貯蔵した。モノクロルアミンのおよその濃度は０.１５Ｍである。

【0231】

【化27】

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【0232】

メチル ３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２.５０ｇ、１２.４ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.３５８ｇ、１４.９ミリモル）を添加し、反応混合液を室温で４５分間攪拌した。モノクロルアミン（０.１５Ｍ、１５０ｍＬ、０.２２５ｇ、４.４０ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応液を２時間攪拌し、チオ亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加してクエンチした。反応混合液を水で希釈し、その水性部分を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、中性アルミナ、４０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−アミノ−２−フェニルシクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸メチル（２.２０ｇ、８２.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３８：保持時間 １.７９分、［Ｍ＋１］＝２１７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.６３（ｓ，３Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.３５（ｍ，５Ｈ）；

【0233】

【化28】

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【0234】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シアノピリジン−３−スルホンアミド（１０.０ｇ、４１.８ミリモル）（Johnsonら、ＷＯ２０１１／２８７４１）に、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ、３.２９モル）を添加した。反応混合液を１１０℃で１４時間加熱し、減圧下で濃縮してＨＣｌを除去した。水（１０ｍＬ）を該残渣に加え、スラリーを濾過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。（５−スルファモイル）ニコチン酸（５.５０ｇ、６５.１％）をさらに乾燥させて、次工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ０.７５分、［Ｍ＋１］＝２０２.７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ７.７２（ｓ，２Ｈ）、８.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１３.９（ｓ，１Ｈ）；

【0235】

【化29】

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【0236】

１−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２.００ｇ、９.２５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（３.３９ｇ、２７.７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１０.６ｇ、２７.７ミリモル）を添加した。反応混合液を１５分間攪拌し、５−スルファモイルニコチン酸（３.７４ｇ、１８.５ミリモル）のＤＭＦ中溶液を加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去し、該残渣にｐＨが３になるまでクエン酸飽和溶液を添加した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、中性アルミナ、４０ｇ、１３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−フェニル−１−（５−スルファモイルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.２０ｇ、３２.４％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.７９分、［Ｍ−１］＝３９９.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.５４（ｓ，３Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４４（ｍ，７Ｈ）、７.８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８.６８（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.３０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0237】

【化30】

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【0238】

３−フェニル−１−（５−スルファモイルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.２０ｇ、４.３０ミリモル）を圧力管に取り、ＮＨ_４ＯＨ溶液（１００ｍＬ、３.００モル）を加えた。次に該反応混合液を１１０℃で４８時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水を除去して、トルエンと一緒に３回共沸混合に供した。その粗製固体を酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で連続してトリチュレートした。固体を減圧下で乾燥させ、３−（４−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０.３００ｇ、２７.０％）を得た。粗製化合物のそれ自体を次工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.８１分、［Ｍ−１］＝３６８.０；

【0239】

【化31】

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【0240】

５−（４−ヒドロキシ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１００ｇ、０.２７２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＯＰ試薬（０.１８１ｇ、０.４０８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１４３ｍＬ、０.８１７ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。ベンジルアミン（０.０４４０ｇ、０.４０８ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、その反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレプＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６１）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０２５０ｇ、２０.１％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３８：保持時間 ２.０８分、［Ｍ＋１］＝４５７.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ２０.１１分、純度 ９７.００％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.９４（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0241】

実施例２
５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化32】

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【0242】

【化33】

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【0243】

５−（４−ヒドロキシ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５０ｇ、０.４０８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＯＰ試薬（０.２７１ｇ、０.６１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.２１４ｍＬ、１.２３ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。ピリジン−２−イルメタンアミン（０.０６６０ｇ、０.６１２ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を反応混合液に添加し、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣に水を添加した。水層を酢酸エチル（２５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を（無水硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して精製し、５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０４００ｇ、２１.４％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３８：保持時間 １.９９分、［Ｍ＋１］＝４５８.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 ７.７５分、純度 ９８.９０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，２Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９４（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0244】

実施例３
Ｎ−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

【化34】

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【0245】

【化35】

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【0246】

１−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.２００ｇ、０.９２５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かし、ついでＴＥＡ（０.３８７ｍＬ、２.７７ミリモル）を、つづいてクロロギ酸エチル（０.０８９０ｍＬ、０.９２５ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を該反応混合液に添加し、その水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.１００ｇ、３７.５％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.１４分、［Ｍ＋１］＝２８９.０；

【0247】

【化36】

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【0248】

１−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.００ｇ、３.４７ミリモル）を圧力管に取り、水酸化アンモニウム（３０％、６７.５ｍＬ、１.７３モル）を加え、密封した。反応混合液を１１０℃で３０時間攪拌し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。それにトルエンを加え、共沸混合し、微量の水を除去した（３回）。次に得られた残渣を酢酸エチル（５０ｘ２ｍＬ）でトリチュレートし、５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０.３００ｇ、３８.１％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.４９分、［Ｍ＋１］＝２２８.０；

【0249】

【化37】

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【0250】

５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０.２５０ｇ、１.１０ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、圧力管に入れた。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.３８４ｍＬ、２.２０ミリモル）を加え、つづいてＰＯＣｌ_３（０.３０８ｍＬ、３.３０ミリモル）を添加した。その圧力管をきっちりと閉め、１２５℃に加熱し、その温度で２４時間維持した。その反応物を室温に冷却し、中身を炭酸水素ナトリウムの氷冷溶液にゆっくりと添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、０.５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.０８５０ｇ、２９.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−９：保持時間 ２.１１分、［Ｍ＋１］＝２６４.０；

【0251】

【化38】

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【0252】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５６０ｇ、２.１２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、次にＤＩＰＥＡ（１.８５ｍＬ、１０.６ミリモル）を添加し、つづいてピリジン−２−イルメタンアミン（０.６８８ｇ、６.３６ミリモル）を加えた。次に反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、この残渣に水（１０ｍＬ）を添加した。該水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ３ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２５０ｇ、３５.１％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.１０分、［Ｍ＋１］＝３３６.０；

【0253】

【化39】

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【0254】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４.００ｇ、１１.９ミリモル）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（５.２４ｇ、２３.８ミリモル、市販物）をジオキサン（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。該反応混合液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６.５９ｇ、４７.６ミリモル）を添加し、その反応混合液を窒素で１５分間脱気処理に付した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.９７３ｇ、１.１９ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を窒素で２０分間脱気処理に付し、次に加熱して１１０℃で１４時間還流させた。反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、０.５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５.０ｇの２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの不純物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６１）に付してさらに精製し、２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３.００ｇ、６４.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 １.９２分、［Ｍ＋１］＝３９４.４；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 ５.８７分、純度 ９７.８０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.６０（ｍ，６Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0255】

【化40】

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【0256】

２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（８０.０ｍｇ、０.２０１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０５００ｍＬ、０.６１０ミリモル）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（２６.０ｍｇ、０.２２１ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌し、ついで水（１０ｍＬ）で希釈し、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、Ｎ−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２０.０ｍｇ、２０.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.０２分、［Ｍ＋１］＝４７１.８０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 ６.９６分、純度 ９９.４０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.１１（ｓ，３Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ、Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.６１（ｍ，８Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0257】

実施例４
Ｎ１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）マロンアミド

【化41】

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【0258】

【化42】

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【0259】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５００ｇ、１.８９ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、次にＤＩＰＥＡ（１.６５ｍＬ、９.４７ミリモル）を、つづいてベンジルアミン（０.４０６ｇ、３.７９ミリモル）を添加した。ついで反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。この残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、１１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.４００ｇ、６３.１％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４７：保持時間 ２.７０分、［Ｍ＋１］＝３３５.０；

【0260】

【化43】

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【0261】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、０.５９７ミリモル）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０.２６３ｇ、１.２０ミリモル、市販物）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした。上記の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０.２４８ｇ、１.７９ミリモル）を加え、その反応混合液を窒素で１５分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.０４９０ｇ、０.０６００ミリモル）を加えた。得られた反応混合液を２０分間脱気処理に付し、１１０℃で１４時間加熱還流した。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をセライト（登録商標）床を通して溶かし、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６２）に付して精製し、２−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２０.０ｍｇ、８.５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、６.５４（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.５４（ｍ，１０Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−４７：保持時間 ２.２０分、［Ｍ＋１］＝３９３.２：ＨＰＬＣ条件Ｂ−６３：保持時間 ２４.１８分、純度 ９７.００％；

【0262】

【化44】

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【0263】

２−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.５００ｇ、１.２７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.１０３ｍＬ、１.２７ミリモル）を加え、つづいて３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（０.１９２ｇ、１.２７ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を該反応混合液に加え、つづいてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｘ４ｍＬ）を添加した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（０.４００ｇ、６２.０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１０.５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−４９：保持時間 １.９１分、［Ｍ＋１］＝５０７.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 １０.３６分、純度 ９８.８０％；

【0264】

【化45】

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【0265】

３−（（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（０.２００ｇ、０.３９５ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、圧力管に移し、ついで−８０℃に冷却した。反応混合液をアンモニアガスで１５分間パージし、次に該圧力管をきっちりと密封し、８５℃で２４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し、エタノールを完全に除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、Ｎ１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）マロンアミド（０.１００ｇ、５３.１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.２９（ｓ，２Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.５６（ｍ，１２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１０.４７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.９７分、［Ｍ＋１］＝４７７.８；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ８.８５分、純度 ９９.８０％；

【0266】

実施例５
４−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド

【化46】

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【0267】

【化47】

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【0268】

１−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.４００ｇ、１.８５ミリモル）および２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）チアゾール−４−カルボン酸（０.７３３ｇ、２.７７ミリモル）（Johnsonら、ＷＯ２０１１／２８７４１）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１.４１ｇ、３.７０ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（１.２９ｍＬ、７.４０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合液を１４時間にわたって外界温度とし、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）チアゾール−５−カルボキサミド）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.２５０ｇ、２９.２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２６（ｓ，９Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.４３（ｍ，６Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、１１.８３（ｓ，１Ｈ）；

【0269】

【化48】

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【0270】

１−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）チアゾール−５−カルボキサミド）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.２５０ｇ、０.５４０ミリモル）を水性水酸化アンモニウム（３０Ｍ、５.００ｍＬ、０.１５０モル）に溶かし、密封管中にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を冷却させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５３）に付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−ヒドロキシ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド（０.０６５０ｇ、２８.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 ２.０６分、［Ｍ−１］＝４２８.２；

【0271】

【化49】

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【0272】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−ヒドロキシ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド（０.０６００ｇ、０.１４０ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＢＯＰ試薬（０.０６２０ｇ、０.１４０ミリモル）を、つづいてＤＢＵ（０.０２１０ｍＬ、０.１４０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合液を１時間にわたって外界温度とし、次に０℃に冷却した。ピリジン−２−イルメタンアミン（０.０１５０ｇ、０.１４０ミリモル）を添加した。反応混合液を外界温度とし、１４時間攪拌し、水で希釈した。水性混合液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、１.２％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド（０.０４００ｇ、５５.０％）を得た。不純物の化合物をそのまま次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 ２.１３分、［Ｍ＋１］＝５２０.２；

【0273】

【化50】

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【0274】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド（４０.０ｍｇ、０.０７７０ミリモル）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を外界温度で１４時間攪拌した。過剰量のＴＦＡを減圧下で蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−３３）に付して精製し、４−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）チアゾール−２−スルホンアミド（９.００ｍｇ、２６.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 １.９４分、［Ｍ＋１］＝４６４.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 ７.０６分、純度 ９７.６２％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ｐｐｍ ４.９１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.６１（ｍ，６Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，２Ｈ）、８.３９−８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）；

【0275】

実施例６
５−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化51】

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【0276】

【化52】

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【0277】

市販品として入手可能な３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.５０ｇ、９４.０％、黄色固体）を、Fangら、J.Med.Chem., 53：7967-7978（2010）の記載に従って、２−メチル−１−ピロリン（０.８３１ｇ、１０.０ミリモル、市販物）、ＮＣＳ（１０.７ｇ、８０.０ミリモル）およびＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ、６０.０ミリモル）を用いて合成した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４１：保持時間 １.７１分、［Ｍ＋１］＝１６０.１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.９０（ｓ，３Ｈ）、６.２５（ｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0278】

モノクロルアミン試薬の合成
塩化アンモニウム（３.００ｇ、６０.０ミリモル）をエーテル（１１０ｍＬ）に溶かし、該溶液を−５℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（２８Ｍ、４.７０ｍＬ、１２０ミリモル）を滴下して加えた。次亜塩素酸ナトリウムである市販の漂白剤（２Ｍ、７２.０ｍＬ、０.１４４モル）を滴下ロートを通して１５分かけて添加した。反応混合液を１５分間攪拌し、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を、冷凍庫中、ＣａＣｌ_２粉末上で１時間にわたって乾燥させ、−４０℃で貯蔵した。モノクロルアミンのおよその濃度は０.１５Ｍである。

【0279】

【化53】

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【0280】

３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.００ｇ、６.３０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０.４５ｇ、１８.８０ミリモル、９９％、乾燥）を加え、その中身を外界温度で１時間攪拌した。ＮＨ_２Ｃｌ（４２.０ｍＬ、０.３２７ｇ、６.３０ミリモル）を−１０℃でその反応混合液に加え、中身を−１０℃でさらに３０分間攪拌ンした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４に通し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０.７５０ｇ、６９.０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 ０.６８分、［Ｍ＋１］＝１７５.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３.８０（ｓ，３Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0281】

【化54】

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【0282】

１−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.００ｇ、４.６２ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.４５０ｍＬ、５.５５ミリモル）を添加した。中身を外界温度で５分間攪拌した。クロロギ酸メチル（０.３９０ｍＬ、５.０９ミリモル）を反応混合液に滴下して加え、攪拌を１時間続けた。反応混合液を１.５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物（１.１０ｇ、８４.０％）を得、次にそれをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 ０.７３分、［Ｍ＋１］＝２３３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１０.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0283】

【化55】

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【0284】

３−クロロ−１−（（メトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５.００ｇ、２１.５ミリモル）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）を圧力管に入れ、反応混合液を−８０℃に冷却した。反応混合液をＮＨ３ガスで５−１０分間パージした。該圧力管を密閉し、１２０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、それをＭｅＯＨで再結晶し、５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオール（２.６５ｇ、６５.０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 ０.５６分、［Ｍ＋１］＝１８６.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ６.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；

【0285】

【化56】

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【0286】

５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０.５００ｇ、２.６９ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（１.０１ｍＬ、１０.８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.９４１ｍＬ、５.３９ミリモル）を添加した。中身を１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に再び溶かし、１０％ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２，４，５−トリクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.３２０ｇ、５３.０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 １.６７、［Ｍ＋１］＝２２０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）；

【0287】

【化57】

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【0288】

２，４，５−トリクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５３０ｇ、２.３８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.８３２ｍＬ、４.７６ミリモル）およびピリジン−２−イルメタンアミン（０.２８３ｇ、２.６２ミリモル）を加え、中身を室温で１０分間攪拌した。反応混合液を水で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.４００ｇ、５７.０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.２０、［Ｍ＋１］＝２９４.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）；

【0289】

【化58】

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【0290】

２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.１２０ｇ、０.４０８ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬；（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０.１５８ｇ、０.６１２ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１６９ｇ、１.２２ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（９０.０ｍｇ、０.１２２ミリモル）を９５℃で５時間使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を黄色固体として得た。生成物を３０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いる再結晶に付してさらに精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６５.０ｍｇ、３３.８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 ２.００分、［Ｍ＋１］＝５７２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１６（ｓ，９Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.９８（ｍ，２Ｈ）、８.３６（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0291】

【化59】

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【0292】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０.０ｍｇ、０.１０６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）／水（４ｍＬ）中攪拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１４.８ｍｇ、０.１０６ミリモル、市販物）、Ｋ_２ＣＯ_３（４３.９ｍｇ、０.３１８ミリモル）およびＸ−ＰＨＯＳ（１５.２ｍｇ、０.０３２０ミリモル）を添加した。その中身に窒素を５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.３８ｍｇ、０.０１０６ミリモル）を該反応混合液に加え、中身を９５℃で５時間加熱した。反応物を冷却させ、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色固体を得た。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、２０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を淡黄色固体として得た。該固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（３：７）を用いる再結晶に付してさらに精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３２.０ｍｇ、５４.０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 ２.３２、［Ｍ＋１］＝５３２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.５５（ｓ，９Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.５９−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0293】

【化60】

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【0294】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３０.０ｍｇ、０.０５６０ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、５Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。中身を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。該固体をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６１）に付して精製し、５−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１９.０ｍｇ、４４.０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 １.９１分、［Ｍ＋１］＝４７６.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 ８.０３分、純度＝９８.３０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.５２−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）；

【0295】

実施例７
２，５−ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

【化61】

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【0296】

【化62】

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【0297】

２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例６の記載に従って調製した化合物）（０.１００ｇ、０.３４０ミリモル）を、スズキクロスカップリング反応を介して、実施例６に記載の操作を用いて２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンに変換した。この変換に、次の試薬：（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０.１３０ｇ、０.８５０ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.２０６ｍｇ、０.１４９ミリモル）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０.０４８６ｇ、０.１０２ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７.６０ｍｇ、０.０３４０ミリモル）を９５℃で１２時間使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２０％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体を得、それをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いる再結晶に付してさらに精製し、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.０６８０ｍｇ、４３.２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.２０分、［Ｍ＋１］＝４４０.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−２：保持時間 ９.８０分、純度 ９９.２０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１−７.００（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，２Ｈ）、８.３２−８.５２（ｍ，３Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）；

【0298】

実施例８
５−（５−フェニル−４−（１−フェニルエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化63】

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【0299】

【化64】

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【0300】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例３の記載に従って調製）（１.００ｇ、３.７９ミリモル）を、ＤＩＰＥＡ（３.３１ｍＬ、１８.９ミリモル）および１−フェニルエタナミン（０.９１８ｇ、７.５７ミリモル）／ＴＨＦを室温で１４時間用いて、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンに変換した。残渣を、コンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.７５０ｇ、５６.８％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.３４分、［Ｍ＋１］＝３４９.２；

【0301】

【化65】

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【0302】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.７００ｇ、２.０１ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１.３７ｇ、４.０１ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１.１１ｇ、８.０３ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.１６４ｇ、０.２０１ミリモル）を１１０℃で１４時間用いた。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、３％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.５００ｇ、４７.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.４５分、［Ｍ＋１］＝５２７.２；

【0303】

【化66】

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【0304】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.５００ｇ、０.９４９ミリモル）を、実施例５に報告されている操作に従って、ＴＦＡ（０.３６６ｍＬ、４.７５ミリモル）を室温で２４時間用いて、５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、６％メタノール／クロロホルム）を用いるクロマトグラフィーに付して精製して固体を得、それをキラルプレパラティブＨＰＬＣ精製操作（一般的方法に記載される条件Ｂ−６５）によりさらに精製した。

【0305】

エナンチオマー−１：５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０４５０ｇ、１０.１％）；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５０：保持時間 ７.１９分、純度 １００.００％；

【0306】

エナンチオマー−２：５−（５−フェニル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０６５０ｇ、１４.６％）；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５０：保持時間 ９.７９分、純度 ９９.７０％；

【0307】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.４７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、５.５０−５.６０（ｍ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.６１（ｍ，１０Ｈ）、７.９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.４７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.９８分、［Ｍ＋１］＝４７１.２；

【0308】

実施例９
５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド

【化67】

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【0309】

【化68】

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【0310】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例３の記載に従って調製）（０.１００ｇ、０.２９８ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリルに変換した。この変換に、次の試薬：（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（０.０５２９ｇ、０.３５７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１２３ｇ、０.８９３ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２１８ｍｇ、０.０３００ミリモル）を９５℃で１２時間使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を褐色固体として得た。該褐色固体をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）を用いる再結晶に付してさらに精製し、５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（０.０６８０ｇ、５３.８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.１０分、［Ｍ＋１］＝４０４.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間＝８.１２分、純度＝９５.３０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.５０（ｍ，７Ｈ）、７.７９−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）；

【0311】

【化69】

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【0312】

５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（４５.０ｍｇ、０.１１２ミリモル）のｔ−ブタノール（５.００ｍＬ、５０２ミリモル）中溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１.１２ミリモル）を加え、中身を９０℃で１２時間加熱した。反応混合液を冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶かし、１.５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。該固体をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド（２１.０ｍｇ、４４.７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.０７分、［Ｍ＋１］＝４２２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間＝６.８５分、純度＝９６.３０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.５３（ｍ，８Ｈ）、７.５８−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）；

【0313】

実施例１０
５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸

【化70】

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【0314】

【化71】

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【0315】

５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（５０.０ｍｇ、０.１２４ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、水（２ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３４.８ｍｇ、０.６２０ミリモル）を圧力管にて添加した。中身を９５℃で１２時間加熱した。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮して白色固体を得た。その固体をＣＨＣｌ_３に溶かし、１.５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸（２４.０ｍｇ、４９.０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 １.６４、［Ｍ＋１］＝４２３.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 ５.８０分、純度 ９８.８０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.５２（ｍ，８Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）；

【0316】

実施例１１
２−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

【化72】

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【0317】

【化73】

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【0318】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（１.００ｇ、３２.９ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリルに変換した。この変換に、次の試薬：（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（０.８８４ｇ、５.９７ミリモル、市販物）、Ｋ_２ＣＯ_３（１.６５ｇ、１１.９ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.２４４ｇ、０.２９９ミリモル）を１１０℃で１８時間用いた。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５３）に付してさらに精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（０.７００ｇ、５８.２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.５０分、［Ｍ＋１］＝４０２.８；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ２４.３０分、純度 ９８.３０％；

【0319】

【化74】

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【0320】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（０.１２０ｇ、０.２９８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムアジド（０.１１６ｇ、１.７９ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６６）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（７０.０ｍｇ、５２.７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.５７（ｍ，１０Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.１０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.２６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−２３：保持時間 １.６４分、［Ｍ＋１］＝４４６.４；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 １０.６分、純度 ９８.９０％；

【0321】

実施例１２
５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸

【化75】

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【0322】

【化76】

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【0323】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノニトリル（実施例１１の記載に従って調製）（０.８００ｇ、１.９９ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ（０.８９２ｇ、１５.９ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で１４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌでそのｐＨを６に中和した。固体を濾過し、風乾させた。該固体をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６７）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸（０.５００ｇ、５９.７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.５６（ｍ，１０Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１３.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−４４：保持時間 １.５４分、［Ｍ＋１］＝４２２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 １０.７２分、純度 ９７.７０％；

【0324】

実施例１３
５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド

【0325】

【化77】

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【0326】

【化78】

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【0327】

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−１，３，２−ジオキサボロラン（１.５４ｇ、６.０９ミリモル）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（０.１１２ｇ、０.３０４）の外界温度での１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１.７１ｇ、１７.４ミリモル）を加え、その反応混合液を窒素ガスで１０分間パージした。反応混合液を８０℃に加熱した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０.１９９ｇ、０.２１７ミリモル）を該反応混合液に添加し、８０℃で１０分間窒素を再び通した。反応混合液を９０℃に加熱し、５−ブロモニコチン酸エチル（１.００ｇ、４.３５ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を冷却させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（１.５ｇ、１１５％）を得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した（Leblancら、Synth Comm., 38：2775-2781（2008）およびBardら、ＵＳ２０１２／１８４５７７、５頁）。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４０：保持時間 ０.５２分、［Ｍ＋１］＝１９６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １.１６（ｓ，１２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0328】

【化79】

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【0329】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.１００ｇ、０.２９９ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸エチルに変換した。この変換に、次の試薬：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（０.０９９０ｇ、０.３５８ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１２４ｇ、０.８９６ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２４０ｇ、０.０３００ミリモル）を８０℃で１４時間にわたって密封管中にて使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸エチル（０.１００ｇ、７４.５％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.５５分、［Ｍ＋１］＝４４９.６；

【0330】

【化80】

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【0331】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸エチル（０.１００ｇ、０.２２２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、アンモニアガスを−４０℃で密封管中にて１５分間にわたってパージした。該管を密封し、その反応混合液を外界温度で１４時間攪拌した。密封管を−４０℃で開放し、外界温度にまで昇温させた。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５８）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド（８０.０ｍｇ、８６.０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２６：保持時間 ２.２８分、［Ｍ＋１］＝４２１.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６：保持時間 ７.６２分、純度 ９９.３３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.４５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0332】

実施例１４
１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール

【化81】

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【0333】

【化82】

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【0334】

ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７.１０ｇ、３２.３ミリモル）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０.７７４ｇ、３２.３ミリモル、９５％）を外界温度で（少しずつ）添加し、つづいて５−ブロモニコチンアルデヒド（３.００ｇ、１６.１ミリモル）／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液に氷水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−ブロモ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１.００ｇ、３１.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２６：保持時間 １.８３、［Ｍ＋２］＝２０２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２.７９（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ、Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0335】

【化83】

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【0336】

３−ブロモ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１.００ｇ、５.００ミリモル）のアセトン（２５ｍＬ）中溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０.９５０ｍＬ、７.５０ミリモル）を滴下して加え、その反応混合液を外界温度で１４時間攪拌した。反応混合液を水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン（０.７００ｇ、５４.２％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２６：保持時間 ２.１７、［Ｍ＋２］＝２６０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １.４８（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８６（ｍ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0337】

【化84】

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【0338】

３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０.３８７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４８ｍｇ、０.５８１ミリモル）およびＫＯＡｃ（１１４ｍｇ、１.１６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素を３０分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（３２.０ｍｇ、０.０３９０ミリモル）を加え、その反応混合液を１００℃で密封管中にて１４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ジオキサンを除去し、３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９０.０ｍｇ、７６.０％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ方法Ｂ−４０：保持時間 ０.９５分、［Ｍ＋１］＝３０６.１；

【0339】

【化85】

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【0340】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（０.１００ｇ、０.２９９ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンに変換した。この変換に、次の試薬：３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０.１３７ｇ、０.４４８ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.１２４ｇ、０.８９６ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２４.０ｍｇ、０.０３００ミリモル）を密封管中にて１００℃で１４時間使用した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５１）に付して精製し、Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０.０ｍｇ、３５.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２７：保持時間、１.８５、［Ｍ＋１］＝４７８.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 １９.７５、純度 ９９.３４％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.４６（ｓ，６Ｈ）、３.６９−３.７３（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.２４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.８０−６.８１（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.４５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.３０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0341】

【化86】

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【0342】

Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.１５０ｇ、０.３１４ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣とし、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５３）に付して精製し、１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（９０.０ｍｇ、６５.５％）を得た。１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールのエナンチオマーをＳＦＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５２）に付して分離した。

【0343】

エナンチオマー−１：１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１８.０ｍｇ、３２.７％）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−２２：保持時間 ２.５５、［Ｍ＋１］＝４３８.２；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５２：保持時間 ５.３９分、純度 ９８.３２％；

【0344】

エナンチオマー−２：１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（２０.０ｍｇ、３６.４％）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−２２：保持時間 ２.５６、［Ｍ＋１］＝４３８.２；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５２：保持時間 ６.２２分、純度 ９７.８８％；

【0345】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.５０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.５８（ｍ，１Ｈ）、４.６８−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.７９−４.８５（ｍ，３Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0346】

実施例１５
６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミド

【化87】

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【0347】

【化88】

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【0348】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロピラジン−２−スルホンアミド（０.５００ｇ、２.００ミリモル）（Johnsonら、ＷＯ２０１１／２８７４１）を、実施例１４における操作に従い、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.７６３ｇ、３.００ミリモル）、ＫＯＡｃ（０.７８６ｇ、８.０１ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.１６４ｇ、０.２００ミリモル）を１００℃で密封管中にて１４時間用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミドに変換した。反応混合液を冷却させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミド（０.５００ｇ、７３.２％）を得、それをさらに精製することなく用いた。

【0349】

【化89】

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【0350】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（０.３００ｇ、０.８９６ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラジン−２−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミド（０.３０６ｇ、０.８９６ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.２４８ｇ、１.７９ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０７３０ｇ、０.０９００ミリモル）を９５℃で１４時間使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、４２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物の不純物を得、そのサンプルをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−４８）に付してさらに精製し、６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラジン−２−スルホンアミド（３５.０ｍｇ、７.６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１８（ｓ，９Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.５５（ｍ，１１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−２９：保持時間 ２.３１、［Ｍ−１］＝５１１.９；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ２４.９１分、純度 ９７.８１％；

【0351】

【化90】

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【0352】

６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラジン−２−スルホンアミド（０.０３００ｇ、０.０５８０ミリモル）を、実施例５の記載に従って、ＴＦＡ（２ｍＬ）と外界温度で反応させることで６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミドに変換した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５１）に付して精製し、６−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピラジン−２−スルホンアミド（８.００ｍｇ、２９.９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.５２（ｍ，１０Ｈ）、７.８２−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−２９：保持時間 ２.０８、［Ｍ−１］＝４５５.８；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３２：保持時間 １１.５５分、純度 ９９.７％；

【0353】

実施例１６
５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド

【化91】

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【0354】

【化92】

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【0355】

５−ブロモピリジン−２−オール−（１.００ｇ、５.７５ミリモル）のクロロスルホン酸（１５.０ｍＬ、２２４ミリモル）中溶液を１５０℃で１４時間加熱した。反応混合液をｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）に０℃で滴下して加え、それを減圧下で蒸発させて褐色残渣を得た。この残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、クエン酸飽和溶液（ｐＨ＝６）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣とし、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（０.２６０ｇ、１４.６％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２４：保持時間 １.１０分、［Ｍ＋２］＝３０９.０；

【0356】

【化93】

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【0357】

５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（２.００ｇ、６.４７ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（１.７６ｍＬ、１２.９ミリモル）を、つづいてＫ_２ＣＯ_３（１.７８ｇ、１２.９ミリモル）を外界温度で添加した。反応混合液を１００℃で１４時間加熱し、冷水（１００ｍＬ）で希釈した。その水性混合液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（１.５０ｇ、５４.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.５３分、［Ｍ＋１］＝４２９.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） １.２５（ｓ，９Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、６.８８−６.９１（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0358】

【化94】

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【0359】

５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（０.５００ｇ、１.１７ミリモル）を、実施例１４に記載されるように、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.４４４ｇ、１.７５ミリモル）、ＫＯＡｃ（０.３４３ｇ、３.４９ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０９５０ｇ、０.１１６ミリモル）を用いてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.４５０ｇ、８１.０％）を得、それをさらに精製することなく用いた。

【0360】

【化95】

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【0361】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（０.２００ｇ、０.５９７ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.４２７ｇ、０.８９６ミリモル）、ＫＯＡｃ（０.２４８ｇ、１.７９ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２４０ｇ、０.０３００ミリモル）を８０℃で終夜にわたり密封管中にて用いた。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６９）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５０ｇ、３８.７％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３８：保持時間 ３.１０分、［Ｍ＋１］＝６４９.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６：保持時間 ２１.９９分、純度 ９８.４３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１２（ｓ，９Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４−７.００（ｍ，３Ｈ）、７.２３−７.５２（ｍ，１２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；

【0362】

【化96】

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【0363】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１００ｇ、０.１５４ミリモル）をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶かし、６０℃で６時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７０）に付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（２０.０ｍｇ、２７.５％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３８：保持時間 ２.４８分、［Ｍ−１］＝４７１.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６：保持時間 １５.６４分、純度 ９９.６７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，２Ｈ）、７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，５Ｈ）、７.４４−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１２.７０（ｓ，１Ｈ）；

【0364】

実施例１７
２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール

【化97】

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【0365】

【化98】

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【0366】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸エチル（実施例１３の記載に従って調製）（０.１００ｇ、０.２２２ミリモル）ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム溶液（１.６Ｍ、２.１１ｍＬ、３.３７ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性混合液を酢酸エチル（２０ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−４８）に付して精製し、２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール−（３０.０ｇ、３１.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２１：保持時間 ２.２８分、［Ｍ＋１］＝４３６.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６３：保持時間 １４.０４分、純度 ９８.７０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.５１（ｓ，６Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.３４（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0367】

実施例１８
１−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール

【化99】

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【0368】

【化100】

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【0369】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（０.３００ｇ、０.８９６ミリモル）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体（０.３２３ｇ、１.３４ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かし、次に水（２ｍＬ）に溶かした炭酸セシウム（０.５８４ｇ、１.７９ミリモル）を加えた。反応混合液を窒素で１５分間脱気処理に付し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.０５２０ｇ、０.０４５０ミリモル）を添加し、得られた反応混合液を１５分間脱気処理に付した。ついで該反応混合液を１１０℃で１４時間加熱し、冷却させ、減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）を加えた。残渣をセライト（登録商標）床を通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、３％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ベンジル−５−フェニル−２−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、３４.２％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２５：保持時間 ３.１２分、［Ｍ＋１］＝３２７.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.７２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６−６.５６（ｍ，３Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.４２−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0370】

【化101】

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【0371】

Ｎ−ベンジル−５−フェニル−２−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.１５０ｇ、０.４６０ミリモル）を３：１の割合のジオキサン（１５ｍＬ）：水（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド・一水和物（０.０６２０ｇ、０.４６０ミリモル）を加え、つづいて四酸化オスミウム（０.０４３０ｍＬ、０.１３８ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１４時間攪拌し、次にセライト（登録商標）床を通して濾過し、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をキラルＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５２）に示される操作により個々のエナンチオマーに分割した；

【0372】

エナンチオマー−１：１−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０.０２５０ｇ、１５.１％）；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５２：保持時間 ５.０５分、純度 ９９.１０％；

【0373】

エナンチオマー−２：１−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（２０.０ｍｇ、１２.１％）；キラルＨＰＬＣ条件Ｂ−５２：保持時間 ６.１０分、純度 ９８.１０％；

【0374】

ＬＣＭＳ条件Ｂ−２５：保持時間 １.９７分、［Ｍ＋１］＝３６０.６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.６２（ｄｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ、Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.４８（ｍ，１０Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0375】

実施例１９
３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸

【化102】

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【0376】

【化103】

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【0377】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載に従って調製）（０.３００ｇ、０.９００ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒドに変換した。この変換に、次の試薬：炭酸カリウム（０.３２０ｇ、２７０ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアルデヒド（０.２５０ｇ、１.０８ミリモル、市販物）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ） フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２７.０ｍｇ、０.０３３０ミリモル）を９５℃で１２時間にわたって用いた。得られた残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（０.２１０ｇ、５７.０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.３０分、［Ｍ＋１］＝４０６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.８１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.６２（ｍ，１０Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.２２（ｓ，１Ｈ）；

【0378】

【化104】

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【0379】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（０.２００ｇ、０.５００ミリモル）のＴＨＦ中攪拌溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（０.２５０ｇ、０.７５０ミリモル、市販物）を添加し、その中身を加熱して１２時間還流させた。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮して褐色の固体残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（０.１８５ｇ、８４.０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.４９分、［Ｍ＋１］＝４６２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 １９.４分、純度 ９９.６０％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.５９（ｓ，３Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.６２（ｍ，１０Ｈ）、７.７２−７.８４（ｍ，１Ｈ） ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0380】

【化105】

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【0381】

３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（５０.０ｍｇ、０.１００ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、微量（５.００ｍｇ）の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。中身を水素雰囲気下（２ｋｇ）で３時間室温で攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２０％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（３４.２ｇ、５３.０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.３７分、［Ｍ＋１］＝４６４.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 １６.５０分、純度 ９６.８０％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.７４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.５２（ｍ，１０Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0382】

【化106】

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【0383】

３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（２８.０ｍｇ、０.０６００ミリモル）のＭｅＯＨ中攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３０.０ｍｇ、０.１８０ミリモル）を加えた。その中身を外界温度で３時間攪拌した。反応溶液を１.５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３の酸性にし、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、２０％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１８.０ｍｇ、６６.０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.００、［Ｍ＋１］＝４５０.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 １４.６０分、純度 ９８.１０％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.６４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.５２（ｍ，１０Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0384】

実施例−２０
（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール

【化107】

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【0385】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（３０.０ｍｇ、０.０７４０ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（８.４０ｍｇ、０.２２０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌し、冷水（５０ｍＬ）で希釈した。その水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１５.０ｍｇ、５０.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.１５分、［Ｍ＋１］＝４０６.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−２：保持時間 ９.２０分、純度 ９８.０３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.６４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0386】

実施例−２１
１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール

【化108】

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【0387】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（０.１００ｍｇ、０.２４７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１.６Ｍ、０.２３０ｍＬ、０.３７０ミリモル）を−１０℃で添加した。反応混合液を−１０℃で３０分間攪拌させ、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加してクエンチさせた。その水性混合液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６６）に付して精製し、ラセミ体をＳＦＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５２）によりエナンチオマーに分離した。

【0388】

エナンチオマー−I：１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（３０.０ｍｇ、２８.０％）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.１９分、［Ｍ＋１］＝４２２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６：保持時間 １３.６１分、純度 ９６.１３％；

【0389】

エナンチオマー−ＩＩ：１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（２０.０ｇ、２５.０％）；ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.１９分、［Ｍ＋１］＝４２２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６：保持時間 １３.６１分、純度 ９６.１３％；

【0390】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.４３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、４.８８−４.９０（ｍ，３Ｈ）、５.４３（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.５５（ｍ，１０Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0391】

実施例２２
１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル

【化109】

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【0392】

【化110】

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【0393】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸（８０.０ｍｇ、０.１９０ミリモル）（実施例１２の記載に従って調製された）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（３５.０ｍｇ、０.２８５ミリモル）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０.２８５ミリモル）を加え、反応混合液を１０分間攪拌した。ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１２.０ｇ、０.０９５０ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去し、得られた残渣に水（１０ｍＬ）を加えた。その水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６８）に付して精製し、１−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（３０.０ｍｇ、５９.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１４：保持時間 ２.３１分、［Ｍ−１］＝５３１.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−６３：保持時間 １６.３０分、純度 ９９.７０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.８７−１.９８／２.３０−２.３５−（ｍ，４Ｈ）、３.４４／３.７０−（ｓ，３Ｈ）、３.５５／３.６７（ｄｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.４７−４.４９／４.５６−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.５４／４.８２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１／６.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.５６（ｍ，１０Ｈ）、７.９１／７.９４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４／８.５８（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５／８.８１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.３９／９.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；分子は割合が７０／３０の二種の回転異性体として存在する。

【0394】

実施例２３
５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化111】

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【0395】

【化112】

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【0396】

ＮａＨ（０.１２６ｇ、５.２４ミリモル、９５％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２８１ｇ、１.７５ミリモル）を滴下して加え、得られた混合物を室温で６０分間攪拌した。その上記の溶液に、２−クロロピラジン（０.２００ｇ、１.７５ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を外界温度で滴下して加え、該混合液を８０℃で４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、塩化アンモニウム飽和溶液（６ｍＬ）を添加してクエンチさせた。水性混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０.０ｍｇ、１９.２％）をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 ２.１１、［Ｍ＋１］＝２４０.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １.３９（ｓ，９Ｈ）、３.２７−３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.５６（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）；

【0397】

【化113】

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【0398】

（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１００ｇ、０.４１８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６４０ｍＬ、０.８３６ミリモル）を加え、反応混合液を外界温度で１６時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、その残渣（１２０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。

【0399】

【化114】

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【0400】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例３に記載されるように調製）（０.５００ｇ、１.８９ミリモル）を、実施例３の操作に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０.６６１ｍＬ、３.７９ミリモル）および２−（ピラジン−２−イルオキシ）エタナミン（０.３９５ｇ、２.８４ミリモル）を用いて２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンに変換した。得られた残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.３００ｇ、４３.２％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２１：保持時間 ２.０８、［Ｍ＋１］＝３６７.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.８８（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）；

【0401】

【化115】

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【0402】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、０.５４５ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２４１ｇ、０.７０９ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.２２６ｇ、１.６４ミリモル））および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（４０.０ｍｇ、０.０５５０ミリモル）を用い、密封管中、１００℃で１８時間加熱した。得られた残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、１.８％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を純度９３％で得た。それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７２）に付してさらに精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１３０ｇ、４３.８％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.７３、［Ｍ＋１］＝５４６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.６０（ｓ，９Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、８.１７−８.２１（ｍ，３Ｈ）、８.９１（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0403】

【化116】

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【0404】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８０.０ｍｇ、０.１４７ミリモル）を、実施例５の操作に記載されるように、ＴＦＡ（０.０２１０ｍＬ、０.２７８ミリモル）を用いて５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、２％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製した。最後に、該生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７２）でさらに精製して５−（５−フェニル−４−（（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３０.０ｍｇ、４１.８％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１９：保持時間 ２.０２、［Ｍ＋１］＝４８９.６；ＨＰＬＣ条件Ｂ−４：保持時間 １０.７１、純度 ９９.０２％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.０７−４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.６８（ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１７−８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.５６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0405】

実施例２４
２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール

【化117】

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【0406】

【化118】

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【0407】

３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピリジン（０.１４０ｇ、０.５１４ミリモル）（Johnsonら、ＷＯ２０１１／２８７４１）を、実施例１３に記載の操作に従って、ビス−ピナコラトジボロン（０.１９６ｇ、０.７７２ミリモル）、酢酸カリウム（０.１５１ｇ、１.５４ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（４２.０ｍｇ、０.０５１０ミリモル）を用い、１００℃、マイクロ波中で１.５時間にわたって３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンに変換した。ジオキサンを除去し、３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０.１４０ｇ、８５.０％）を得た。それをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した（Johnsonら、ＷＯ２０１１／２８７４１）。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 １.９１、［Ｍ＋１］＝３２０.２；

【0408】

【化119】

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【0409】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例４の記載）（５０.０ｍｇ、０.１４９ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンに変換した。この変換に、次の試薬：３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５７.０ｍｇ、０.１７９ミリモル）、炭酸カリウム（６２.０ｍｇ、０.４４８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（６.１０ｍｇ、０.００７４７ミリモル）を用いた。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７３）に付して精製し、Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２５.０ｍｇ、３４.１％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４０：保持時間 １.３２、［Ｍ＋１］＝４９２.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.３９（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、３.０７−３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.０７（ｍ，４Ｈ）、４.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３８（ｍ，５Ｈ）、７.４３−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；

【0410】

【化120】

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【0411】

Ｎ−ベンジル−２−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０.０ｍｇ、０.１２２ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２.０ｍｇ、０.０６１０ミリモル）を添加し、外界温度で２時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７３）に付して精製し、２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（３５.０ｍｇ、６３.５％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１２：保持時間 ２.００、［Ｍ＋１］＝４５２.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−４：保持時間 ７.２２、純度 ９７.８９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.９３−２.９６（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７７（ｍ，４Ｈ）、４.６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0412】

実施例２５
１−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素

【化121】

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【0413】

【化122】

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【0414】

２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例３の記載に従って調製）（０.１００ｇ、０.２５４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし、イソシアン酸クロロスルホニル（０.０３３０ｍＬ、０.３８１ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液が清澄な溶液を形成するまで、濃塩酸を添加した。その水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。水層を水酸化ナトリウム飽和溶液を用いてそのｐＨを１１に調整した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６２）に付して精製し、１−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（３０.０ｍｇ、２７.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１４：保持時間 １.８３１分、［Ｍ＋１］＝４３７.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３０：保持時間 ５.４８分、純度 ９５.９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.６１（ｍ，７Ｈ）、７.７６（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.６６−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.９６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0415】

実施例２６
Ｎ−（４−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）アセトアミド

【化123】

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【0416】

【化124】

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【0417】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（実施例３の記載に従って調製）（７５.０ｍｇ、０.２２３ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−（４−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）アセトアミドに変換した。この変換に、次の試薬：（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸（４４.０ｍｇ、０.２４６ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（９３.０ｍｇ、０.６７０ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（１８.０ｍｇ、０.０２２０ミリモル）を１１０℃で１６時間用いた。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、７％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、純度が９０％の化合物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−５４）に付してさらに精製し、Ｎ−（４−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１２.０ｍｇ、１２.４％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間、２.０５分、［Ｍ＋１］＝４３５.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−２：保持時間 ８.８４分、純度 ９８.２０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.０８（ｓ，３Ｈ）、４.９１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５９（ｍ，７Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0418】

実施例−２７
４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボキサミド

【化125】

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【0419】

【化126】

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【0420】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.５００ｇ、１.４９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、シアン化ナトリウム（０.３６６ｇ、７.４７ミリモル）を添加した。反応混合液を１００℃で２４時間加熱して冷却した。氷冷水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボニトリル（０.２００ｇ、４１.２％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４５：保持時間 ２.９５分、［Ｍ−１］＝３２４.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−２：保持時間 ２５.４９分、純度 ９８.７６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.６８（ｓ，２Ｈ）、６.９２−６.９６（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，１０Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0421】

【化127】

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【0422】

４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３０７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５.０ｍＬ、１５７ミリモル）および水（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１３８ｇ、１.２３ミリモル）を加えた。反応混合液を圧力管中９５℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、水（１００ｍＬ）を添加し、その水溶液を希ＨＣｌでｐＨ７の中性にした。沈殿した固体を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７４）に付してさらに精製し、４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボン酸（３０.０ｍｇ、２８.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１５：保持時間 １.６６分、［Ｍ＋１］＝３４５.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１：保持時間 １４.６４分、純度 ９９.３０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.７１（ｓ，２Ｈ）、６.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.４８（ｍ，１０Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0423】

【化128】

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【0424】

８ｍＬのガラス反応バイアルに、４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボン酸（１０.０ｍｇ、０.０２９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６.６ｍｇ、０.０４４０ミリモル）およびＮ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（５.９３ｍｇ、０.０３２０ミリモル、市販物）を入れた。これに、ＤＭＦ（０.５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１５０ｍＬ、０.０８７０ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で５時間攪拌した。反応混合液をメタノールで希釈した。その粗化合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７５）に付して精製した。複数のフラクションのサンプルを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて蒸発乾固させ、４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−カルボキサミド（６.４０ｍｇ、４２.７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７６：保持時間 ２.００分、［Ｍ＋１］＝５１３.０；純度＝９９.３０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.０３（ｓ，３Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.５４（ｍ，１２Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.２５（ｓ，１Ｈ）；

【0425】

実施例２８
２−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）アセトアミド

【化129】

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【0426】

【化130】

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【0427】

３，５−ジブロモピリジン（３.００ｇ、１２.７ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、その溶液を−２０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体（２.７６ｇ、１９.０ミリモル）を窒素雰囲気下で該溶液に加えた。反応混合液を４５分間攪拌し、塩化スルフリル（１.５５ｍＬ、１９.０ミリモル）を（−２０℃で）添加した。攪拌をさらに３０分間続け、この混合液に、グリシン酸エチル（７.０７ｇ、５０.７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１１.１ｍＬ、６３.３ミリモル）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で添加した。反応混合液を室温に加温し、２０分間攪拌し、ついで塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチさせた。該水溶液を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、３５％酢酸エチル／石油エーテル）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−（５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチル（１.５０ｇ、２１.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.９５分、［Ｍ＋１］＝３２２.８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.３９（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0428】

【化131】

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【0429】

２−（５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチル（０.３００ｇ、０.９２８ミリモル）を、実施例１４に記載の一般的な操作に従って、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.３５０ｇ、１.３９ミリモル）、ＫＯＡｃ（０.０９１０ｇ、０.９２８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.７５８ｇ、０.９２８ミリモル）を、ジオキサン中、１１０℃、密封管中で１４時間にわたって使用して、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチルに変換した。反応混合液を冷却させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣（０.４５０ ｇ）をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 １.６９分、［Ｍ＋１］＝２８７.０；

【0430】

【化132】

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【0431】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、０.５９６ミリモル）を、実施例３に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチルに変換した。この変換に、次の試薬：２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチル（０.４４１ｇ、１.１９ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.２４７ｇ、１.７９ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０４９０ｇ、０.０６００ミリモル）を１１０℃で１６時間用いた。反応混合液を濃縮し、その残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７７）に付して精製し、２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチル（０.０８００ｇ、４６.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.４１分、［Ｍ＋１］＝５４４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.９６−１.１２（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、４Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.６６（ｍ，８Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）；

【0432】

【化133】

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【0433】

２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）酢酸エチル（０.０８００ｇ、０.１４７ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、該反応混合液を−７５℃に冷却し、アンモニアガスを１０分間にわたってパージした。圧力管を閉め、反応混合液を８５℃で１４時間にわたって加熱した。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−８８）に付して精製し、２−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド）アセトアミド（１５.０ｍｇ、１９.６％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.０８分、［Ｍ＋１］＝５１４.８；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３０：保持時間 ６.９３分、純度 ９９.０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.５４（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２７−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0434】

実施例３０
Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）スクシンアミド

【化134】

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【0435】

【化135】

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【0436】

２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、０.５０８ミリモル、実施例３の記載に従って合成）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０８２０ｍＬ、１.０２ミリモル）を添加し、つづいて４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（７７.０ｍｇ、０.５０８ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を該反応混合液に加え、つづいてＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ１０ｍＬ）を添加した。合わせた有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４−オキソ−４−（（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン酸メチル（０.１７０ｇ、６５.９％）を得た。６０ｍｇの残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−８９）に付してさらに精製し、４−オキソ−４−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブタン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.８８分、［Ｍ＋１］＝５０８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.６２−２.７８（ｍ，４Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.６４（ｍ，６Ｈ）、７.７２−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.９３（ｍ，１Ｈ）、８.３３−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.７９−８.８９（ｍ，２Ｈ）、９.０４−９.１２（ｍ，１Ｈ）、１０.３７（ｓ，１Ｈ）；

【0437】

【化136】

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【0438】

４−オキソ−４−（（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン酸メチル（０.１５０ｇ、０.２９６ミリモル）を、実施例４に記載の一般的操作を用いて、Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）スクシンアミドに変換した。４−オキソ−４−（（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン酸メチル（０.１５０ｇ、０.２９６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。反応混合液にアンモニアガスを１５分間にわたってパージし、ミニクレーブに移し、６５℃で１４時間にわたって加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、丸底フラスコに移した。該溶液を減圧下で濃縮し、褐色残渣を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９０）に付してさらに精製し、Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）スクシンアミド（０.０２５０ｇ、１７.０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.５３分、［Ｍ＋１］＝４９３.０、純度 ９９.５９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.４２−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.６７（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.４４−７.６４（ｍ，６Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.９５（ｍ，１Ｈ）、８.３９（ｄｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１−８.９１（ｍ，２Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、１０.３１（ｓ，１Ｈ）；

【0439】

実施例３１
Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキサラミド

【化137】

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【0440】

【化138】

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【0441】

２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.２００ｇ、０.５０８ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０８２０ｍＬ、１.０２ミリモル）を添加し、つづいて２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（０.０６２０ｇ、０.５０８ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加して反応混合液をクエンチし、該混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２−オキソ−２−（（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸メチル（０.１８０ｇ、７０.２％）を得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８０：保持時間 ２.３２分、［Ｍ＋１］＝４８０.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.９０（ｓ，３Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.６３（ｍ，６Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.９５−９.０５（ｍ，２Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１１.２０（ｓ，１Ｈ）；

【0442】

【化139】

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【0443】

２−オキソ−２−（（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸メチル（０.１６０ｇ、０.３３４ミリモル）を、実施例４に記載の一般的操作により、Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキサラミドに変換した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９１）を用いて精製し、Ｎ１−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキサラミド（８.００ｍｇ、５.１１％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.７２分、［Ｍ＋１］＝４６５.０、純度 ９９.０３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.６５（ｍ，６Ｈ）、７.８０（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、９.０４−９.１３（ｍ，２Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１１.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0444】

実施例３２
５−（４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化140】

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【0445】

【化141】

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【0446】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５００ｇ、１.８９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３を−２０℃で１５分間にわたって通気した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、水（３０ｍＬ）をその得られた残渣に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.３００ｇ、６４.８％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８１：保持時間 ２.１４分、［Ｍ＋１］＝２４５.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ５.９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0447】

【化142】

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【0448】

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２.０ｍｇ、０.８１７ミリモル）を、２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.４０９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に加え、つづいて４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（６６.０ｍｇ、０.４５０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去し、この残渣に氷水（１０ｍＬ）を加えた。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣（４５.０ｍｇ、３０.６％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 ２.０３分、［Ｍ＋１］＝３５６.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.５６−２.６３（ｍ，３Ｈ）、４.６２−４.７２（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.７８−７.８４（ｍ，１Ｈ）；

【0449】

【化143】

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【0450】

２−クロロ−Ｎ−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.３００ｇ、０.８４３ミリモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.５７４ｇ、１.６９ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。該反応混合液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０.３５０ｇ、２.５３ミリモル）を加え、その反応混合液を窒素で１５分間にわたって脱気処理に付した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（６９.０ｍｇ、０.０８４０ミリモル）を加え、得られた反応混合液を窒素で２０分間にわたって脱気処理に付し、次に１１０℃で加熱し、１４時間にわたって還流した。反応混合液を冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−（（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５０ｇ、２８.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８２：保持時間 ２.３５分、［Ｍ＋１］＝５３４.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１５（ｓ，９Ｈ）、２.６２（ｍ，３Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.５７（ｍ，５Ｈ）、７.９４−７.９７（ｍ，２Ｈ） ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0451】

【化144】

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【0452】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−（（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９０.０ｍｇ、０.１６９ミリモル）に、ＴＦＡ（１.００ｍＬ、１１.０ミリモル）を添加し、反応混合液を室温で１２時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を該残渣に添加した。その水溶液を炭酸水素ナトリウムの１０％溶液を用いてｐＨ７に中和した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−８９）に付して精製し、５−（４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルアミノ）−５−フェニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２０.０ｍｇ、２４.３％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.７１分、［Ｍ＋１］＝４７７.０、純度 ９８.７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.６１−２.６７（ｍ，３Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.６０（ｍ，５Ｈ）、７.７６（ｓ，２Ｈ）、７.９２−８.０３（ｍ，１Ｈ） ８.９５（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0453】

実施例３３
５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化145】

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【0454】

【化146】

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【0455】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０.０ｍｇ、０.１８９ミリモル）を、実施例４にて用いた一般的操作により、２−（（２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノールに変換した。この変換に次の試薬：ＤＩＰＥＡ（０.１３２ｍＬ、０.７５７ミリモル）、２−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール（５２.０ｍｇ、０.３７９ミリモル）を室温で１４時間にわたって利用した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−（（２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール（０.０３５０ｇ、５０.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.８０分、［Ｍ＋１］＝３６６.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.６５−３.８５（ｍ，２Ｈ） ４.９２（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４−６.８３（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.６０（ｍ，６Ｈ）、７.７４−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８５（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0456】

【化147】

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【0457】

２−（（２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール（０.５００ｇ、１.３７ミリモル）を、実施例３に記載の一般的操作を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.９３０ｇ、２.７３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.５６７ｇ、４.１０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.１１２ｇ、０.１３７ミリモル）をジオキサン（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で１１０℃で１４時間にわたって使用した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、２％メタノール／クロロホルム）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.４８０ｇ、６４.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 ２.０３分、［Ｍ＋１］＝５４４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１６（ｓ，９Ｈ）、３.７６−３.９２（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.６０（ｍ，４Ｈ），７.６２−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.８９（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0458】

【化148】

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【0459】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.３００ｇ、０.５５２ミリモル）を、ＴＦＡ（４.３４ｍＬ、５６.３ミリモル）を用いて室温で１２時間にわたって、５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９２）に付して精製し、５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（エナンチオマー−１、５０.０ｍｇ、１８.６％）および５−（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（エナンチオマー−２、４５.０ｍｇ、１６.７％）を得た。

【0460】

エナンチオマー−１：ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 １.９２分、［Ｍ＋１］＝４８８.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１０４：保持時間 ７.２４分、純度 １００.０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.７５−３.９１（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.４５（ｍ，１Ｈ）、８.９０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0461】

エナンチオマー−２：ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 １.９２分、［Ｍ＋１］＝４８８.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１０４：保持時間 ８.４２分、純度 ９７.８５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.７５−３.９１（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.４５（ｍ，１Ｈ）、８.９０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0462】

実施例３４
１−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化149】

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【0463】

【化150】

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【0464】

１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１.５０ｇ、８.５９ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（２.５９ｇ、１２.９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１.５８ｇ、１０.３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.４７ｇ、１２.９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３.００ｍＬ、１７.２ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を室温で１２時間にわたって攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュ・イスコ（CombiFlash ISCO）（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキサミド）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、３０.９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１６：保持時間 ０.８７分、［Ｍ＋１］＝３５８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.０１−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１１.０８（ｓ，１Ｈ）；

【0465】

【化151】

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【0466】

１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキサミド）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１.４０ミリモル）の水（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＨ３ガスを５分間にわたってパージした。圧力管を密封し、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、（１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、４６.３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１６：保持時間 ０.９１分、［Ｍ＋１］＝３２５.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.０６−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１１.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0467】

【化152】

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【0468】

（１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１.５４ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＢＯＰ（１.０２ｇ、２.３１ミリモル）、ＤＢＵ（０.４６４ｍＬ、３.０８ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１時間にわたって攪拌した。ピリジン−２−イルメタンアミン（１６６ｍｇ、１.５４ミリモル）を該反応混合液に添加し、１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ_３）に付して精製し、（１−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、５０.１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１６：保持時間 １.０６分、［Ｍ＋１］＝４１５.２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.８９−０.９２（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.９８（ｍ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）；

【0469】

【化153】

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【0470】

（１−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ） ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.４８２ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中攪拌溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６８.９ｍｇ、０.１４５ミリモル）、フェニルボロン酸（７０.５ｍｇ、０.５７８ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）を添加し、その反応混合液にＮ２ガスを５分間にわたってパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０.８ｍｇ、０.０４８０ミリモル）を添加し、得られた混合物を９５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を外界温度に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、（１−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、７５.０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.５４分、［Ｍ＋１］＝４５７.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ８.７２分、純度 ９７.８６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.９５−１.０２（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，１Ｈ）、８.３５−８.４１（ｍ，１Ｈ）；

【0471】

実施例３５
１−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピルカルバミン酸メチル

【化154】

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【0472】

【化155】

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【0473】

（１−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ） ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.４３８ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.１６９ｍＬ、２.１９ミリモル）を加え、その反応混合液を室温で５時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、２−（１−アミノシクロプロピル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、７７.０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４１：保持時間 ０.６２分、［Ｍ＋１］＝３５７.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.８０−０.８７（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.１８（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.５８（ｍ，５Ｈ）、７.６８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３４−８.４０（ｍ，１Ｈ）；

【0474】

【化156】

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【0475】

２−（１−アミノシクロプロピル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０.０ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.０２７０ｍＬ、０.３３７ミリモル）を、つづいてクロロギ酸メチル（０.０１４０ｍＬ、０.１８５ミリモル）を加え、その反応混合液を室温で２時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９３）に付して精製し、（１−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル（２１.０ｍｇ、３０.１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.２９分、［Ｍ＋１］＝４１５.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ７.０９分、純度 ９９.１５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.９９−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.４１（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３６−８.４１（ｍ，１Ｈ）；

【0476】

実施例３６
Ｎ−（１−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）アセトアミド

【化157】

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【0477】

【化158】

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【0478】

２−（１−アミノシクロプロピル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０.０ｍｇ、０.１６８ミリモル））のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.０２００ｍＬ、０.２５３ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.０１４０ｍＬ、０.２０２ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で２時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１１１）に付して精製し、Ｎ−（１−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）アセトアミド（２５.０ｍｇ、３７.３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.１４分、［Ｍ＋１］＝３９９.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ６.０９分、純度 ９９.８３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０.９３−１.０１（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）；

【0479】

実施例３７
Ｎ−（１−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド

【化159】

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【0480】

【化160】

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【0481】

２−（１−アミノシクロプロピル）−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０.０ｍｇ、０.１６８ミリモル））のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.０２００ｍＬ、０.２５３ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（０.０２００ｍＬ、０.２５３ミリモル）を添加し、反応液を室温で２時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９４）に付して精製し、Ｎ−（１−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド（２６.０ｍｇ、３５.５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.３２分、［Ｍ＋１］＝４３５.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ７.７２分、純度 ９９.６１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２５−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.４０（ｍ，１Ｈ）；

【0482】

実施例３８
２−（５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド

【化161】

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【0483】

【化162】

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【0484】

Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２９９ミリモル）のジオキサン／水（１０／２ｍＬ）中攪拌溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアルデヒド（６９.６ｍｇ、０.２９９ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０.８９６ミリモル）を加え、その反応混合液にＮ２を５分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２１９ｍｇ、０.２９９ミリモル）をその反応混合液に添加し、９５℃で１２時間にわたって加熱した。反応混合液を外界温度に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（７１.０ｍｇ、５８.７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４１：保持時間 ０.７９分、［Ｍ＋１］＝４０７.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：４.９４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.６３（ｍ，６Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｔｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９３（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１０.２３（ｓ，１Ｈ）；

【0485】

【化163】

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【0486】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０.２４７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（１１.８ｍｇ、０.４９３ミリモル）を、つづいて（（ジフェニルホスホリル）メチル）スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８.０ｍｇ、０.２４７ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１２時間にわたって攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エテンスルホンアミド（５５.０ｍｇ、３８.３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４１：保持時間 ０.８５分、［Ｍ＋１］＝５８４.２；

【0487】

【化164】

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【0488】

（２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）スルホニルカルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０.１７１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６.５ｍｇ、０.３４３ミリモル）を添加し、その反応混合液をブラダーを用いるＨ_２雰囲気下の室温で１２時間にわたって攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次に室温で４時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９５）に付して精製し、２−（５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド（１５.０ｍｇ、１８.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８３：保持時間 ０.９９５分、［Ｍ＋１］＝４８６.０、純度：９６.１７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３.２４−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.５２（ｍ，２Ｈ）、４.９０−４.９３（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０−８.５６（ｍ，２Ｈ）、９.２５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0489】

実施例３９
２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化165】

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【0490】

【化166】

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【0491】

３，５−ジブロモピコリンアルデヒド（３.００ｇ、１１.３ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（２.９９ｍＬ、２２.６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合液を１時間攪拌し、次にＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加してゆっくりとクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、４０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、３，５−ジブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（３.００ｇ、９２.０％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 ２.１１分、［Ｍ＋２］＝２８８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：７.１５（ｔ，Ｊ＝５２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0492】

【化167】

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【0493】

３，５−ジブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（３.００ｇ、１０.５ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１.４５ｇ、１０.５ミリモル）を０℃で添加した。フェニルメタンチオール（１.３０ｇ、１０.５ミリモル）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）を滴下ロートを通して０.５時間にわたって添加し、その反応混合液を外界温度で１４時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、氷冷水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、１２ｇ、０−１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、両方の位置異性体の混合物を得た。両方の位置異性体をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−１６）に付して精製し、５−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（０.７００ｇ、２０.３％）を無色液体として得、３−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（０.９００ｇ、２６.１％）を淡黄色液体として得た。

【0494】

５−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン：ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 ２.３４分、［Ｍ＋２］＝３３０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：４.１９（ｓ，２Ｈ）、６.８３（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0495】

３−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン：ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 ２.３３分、［Ｍ＋２］＝３３０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：４.１０（ｓ，２Ｈ）、６.８７（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0496】

【化168】

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【0497】

３−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（０.９００ｇ、２.７３ミリモル）をＣＣｌ_４（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かし、得られた二相溶液を０−５℃に冷却した。Ｃｌ_２ガスをその反応混合液に５分間にわたってゆっくりとパージし、室温で３０分間攪拌させた。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＣｌ_４（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、２−メチルプロパン−２−アミン（５.００ｍＬ、２.７３ミリモル）に０−５℃でゆっくりと添加した。反応混合液を密封管中にて６０℃で６時間にわたって加熱し、外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を分離ロートに移し、水（５０ｍＬ）で、つづいて食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュ・イスコ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、ＳｉＯ_２、４０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.８０ｇ、８５％）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８１：保持時間 ２.１９分、［Ｍ＋２］＝３４５.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：１.１５（ｓ，９Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝５２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0498】

【化169】

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【0499】

５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.７５０ｇ、２.１９ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０.８３２ｇ、３.２８ミリモル）の外界温度での１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（０.６４３ｇ、６.５６ミリモル）を添加した。反応混合液に窒素ガスを１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.１７８ｇ、０.２１９ミリモル）を添加し、窒素のパージ処理をさらに１０分間続けた。得られた混合物を１００℃で１時間にわたりマイクロ波を照射しながら攪拌した。反応混合液を外界温度に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.８１０ｇ）を得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８１：保持時間 １.６８分、［Ｍ＋１］＝３０９.０；

【0500】

【化170】

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【0501】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.５００ｇ、１.４９ミリモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.６９７ｇ、１.７９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０.４１２ｇ、２.９８ミリモル）を添加した。反応混合液に窒素ガスを１０分間にわたってパージした。次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.１２２ｇ、０.１４９ミリモル）を添加し、１００℃で１時間にわたってマイクロ波で加熱した。反応混合液を外界温度に冷却した。反応混合液をセライト（登録商標）床を介して濾過し、その床をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.６００ｇ、収率７１.５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８３：保持時間 １.８４分、［Ｍ＋１］＝５６４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ １.２６（ｓ，９Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.７７−７.８２（ｍ，２Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１９（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0502】

【化171】

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【0503】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.５２０ｇ、０.９２３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶かした。次にＴＦＡ（１.００ｍＬ、１３.０ミリモル）を加え、室温で１６時間にわたって攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９６）に付して精製し、２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１４０ｇ、２９.９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 ２.２９分、［Ｍ＋１］＝５０８.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ８.６５分、純度 ９８.６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.９５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.６２（ｍ，９Ｈ）、７.７５−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，２Ｈ）、８.３８−８.４０（ｍ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0504】

実施例４０
２−メトキシ−５−（５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化172】

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【0505】

【化173】

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【0506】

２，４−ジクロロ−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５０.０ｍｇ、０.１８９ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、次にＤＩＰＥＡ（０.０９９０ｍＬ、０.５６８ミリモル）を加え、つづいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０.０２７０ｇ、０.２２７ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）をその得られた残渣に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、３０％ＥＡ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２９.０ｍｇ、４４.０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 １.７０分、［Ｍ＋１］＝３４８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４.３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）；

【0507】

【化174】

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【0508】

２−クロロ−５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３０.０ｍｇ、０.０８６０ミリモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４８.０ｍｇ、０.１２９ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４.０ｍｇ、０.１７３ミリモル）を添加した。反応混合液に窒素ガスを１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（７.０４ｍｇ、８.６３マイクロモル）を添加し、その反応混合液を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を外界温度に冷却し、次にセライト（登録商標）床を通して濾過し、該床をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９７）に付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−５−（５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１７.０ｍｇ、３５.５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８３：保持時間 １.９１分、［Ｍ＋１］＝５５６.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１９（ｓ，９Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0509】

【化175】

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【0510】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−５−（５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１８０ｇ、０.３２４ミリモル）をＴＦＡ（２.００ｍＬ、２６.０ミリモル）に溶かし、７０℃で２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９８）に付して精製し、２−メトキシ−５−（５−フェニル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３２.０ｍｇ、１９.８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２２：保持時間 １.９３分、［Ｍ＋１］＝５００.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３１：保持時間 ９.０１分、純度 ９７.４％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；

【0511】

実施例４１
２−イソプロポキシ−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化176】

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【0512】

【化177】

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【0513】

５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（１.５０ｇ、４.８５ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、２−ヨードプロパン（０.８２５ｇ、４.８５ミリモル）を、つづいてＫ_２ＣＯ_３（１.３４ｇ、９.７０ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を１００℃で１４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロポキシピリジン−３−スルホンアミド（０.６６０ｇ、３７.７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−２２：保持時間 １.９２分、［Ｍ＋１］＝３５１.０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１３（ｓ，９Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、５.０６（ｄｔ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）；

【0514】

【化178】

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【0515】

５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロポキシピリジン−３−スルホンアミド（０.４００ｇ、１.１４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.４３４ｇ、１.７１ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.３３５ｇ、３.４２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に窒素ガスを３０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４６.０ｍｇ、０.０５７０ミリモル）を添加し、該反応混合液を密封管中１００℃で１２時間にわたって加熱した。冷却した反応混合液をセライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて黒色固体としての残渣（０.３５０ ｇ）とし、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ条件Ｂ−８４：保持時間 ２.１４分、［Ｍ＋１］＝３９９.６；

【0516】

【化179】

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【0517】

２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０.０ｍｇ、０.１４９ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８９.０ｍｇ、０.２２３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２.０ｍｇ、０.４４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、窒素ガスを１０分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（６.０８ｍｇ、７.４５マイクロモル）を添加し、その反応混合液に窒素ガスをさらに５分間にわたってパージし、次に１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９１）に付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロポキシ−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ） ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３.０ｍｇ、１５.１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−７９：保持時間 ２.３９分、［Ｍ＋１］＝５７２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１５（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１３（五重項，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.７４−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.４５（ｍ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；

【0518】

【化180】

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【0519】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロポキシ−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１７５ｇ、０.３０６ミリモル）をＴＦＡ（３０ｍＬ）中室温で１２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、反応混合液を１０％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−９９）に付して精製し、２−イソプロポキシ−５−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６５.０ｍｇ、４０.８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.３２分、［Ｍ＋１］＝５１６.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ８.２１分、純度 ９９.２９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.４２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（五重項，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，２Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；

【0520】

実施例４２
Ｎ−（６−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピラジン−２−イル）アセトアミド

【化181】

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【0521】

【化182】

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【0522】

２，６−ジクロロピラジン（４.００ｇ、２６.８ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（７.０２ｍＬ、５３.７ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７.４２ｇ、５３.７ミリモル）を室温で添加し、その反応混合液を１２時間攪拌した。反応混合液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２−アミン（５.００ｇ、７４.６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.３１（ｓ，３Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７−６.９３（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）；

【0523】

【化183】

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【0524】

６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２−アミン（５.００ｇ、２０.０ミリモル）をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶かし、反応混合液を６０℃で２時間加熱した。ＴＦＡを減圧下で除去し、反応混合液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、６−クロロピラジン−２−アミン（２.００ｇ、７７.０％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ０.２３０分、［Ｍ＋１］＝１３０.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ６.９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）；

【0525】

【化184】

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【0526】

６−クロロピラジン−２−アミン（１.００ｇ、７.７２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０.６５９ｍＬ、９.２６ミリモル）を室温で添加し、該反応混合液を１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、１２ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）アセトアミド（０.７００ｇ、５２.９％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 １.６７分、［Ｍ＋１］＝１７０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.１４（ｓ，３Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）、１１.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0527】

【化185】

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【0528】

Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）アセトアミド（７７.０ｍｇ、０.４４７ミリモル）およびヘキサメチル二スズ（０.１２４ｍＬ、０.５９６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴンガスを３０分間にわたってパージした。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３４.０ｍｇ、０.０３００ミリモル）を添加し、その反応混合液を１００℃で１時間加熱した。次に該反応混合液を室温に冷却させ、ついで２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０.１００ｇ、０.２９８ミリモル）を、つづいてＬｉＣｌ（１３.０ｍｇ、０.２９８ミリモル）を添加した。反応混合液を１００℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合液をセライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＴＬＣプレート（４０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、次にプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１００）に付してさらに精製し、Ｎ−（６−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２０.０ｍｇ、１５.４％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.２７分、［Ｍ＋１］＝４３７.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ６.８６分、純度 ９７.４５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ２.１８（ｓ，３Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５−６.８８（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｔｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｔｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）、１１.１５（ｓ，１Ｈ）；

【0529】

実施例４３
（±）−２−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル

【化186】

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【0530】

【化187】

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【0531】

１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２.００ｇ、１１.５ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物／酢酸エチル（１３.６ｍＬ、２２.９ミリモル）を添加した。反応混合液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６.００ｍＬ、３４.４ミリモル）を添加し、０℃で５分間攪拌した。（±）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１.９９ｇ、１２.６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４０：保持時間 ０.８３分、［Ｍ＋１］＝３１５.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.９５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.２６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１１.６８（ｓ，１Ｈ）；

【0532】

【化188】

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【0533】

（±）−３−クロロ−１−（−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（３.８０ｇ、１２.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にアンモニアガスを−４０℃で５分間にわたってパージした。得られた混合物をミニクレーブ中１２０℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却させ、揮発性成分を減圧下で除去した。冷メタノール（２５ｍＬ）を該残渣に加え、得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、（±）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１.１３ｇ、２５.８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４０：保持時間 ０.６２分、［Ｍ＋１］＝２５４.９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２６−１.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.２２（ｍ，２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１１.９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；

【0534】

【化189】

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【0535】

（±）−２−（５−クロロ−４−ヒドロキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８０.０ｍｇ、０.３１７ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０.１１１ｍＬ、０.６３３ミリモル）を、つづいてＰＯＣｌ_３（０.１７７ｍＬ、１.９０ミリモル）を添加した。反応混合液を１２５℃で２４時間密封管中にて加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）をその得られた残渣に添加した。反応混合液を１０％炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣（６０.０ｍｇ、７１.０％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ２.５３分、［Ｍ＋１］＝２５３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １.６３−１.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.７５（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0536】

【化190】

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【0537】

（±）−２−（４，５−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（６０.０ｍｇ、０.２３７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−（アミノメチル）ピリジン（０.０２９０ｍＬ、０.２８４ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.１２４ｍＬ、０.７１１ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、４ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（±）−２−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（５０.０ｍｇ、５９.１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−４１：保持時間 ０.６７分、［Ｍ＋１］＝３２５.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.３０−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.９６（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.４９（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｑ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｑ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）；

【0538】

【化191】

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【0539】

（±）−２−（５−クロロ−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（５０.０ｍｇ、０.１５４ミリモル）およびフェニルボロン酸（２２.５ｍｇ、０.１８５ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０.６ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４.７ｍｇ、０.０３１０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３.４６ｍｇ、０.０１５０ミリモル）を、つづいてＫ_２ＣＯ_３（６３.８ｍｇ、０.４６２ミリモル）を添加した。得られた懸濁液にＮ２ガスを５分間にわたってパージし、次に密封管中にて１００℃で１２時間にわたって加熱した。反応混合液を室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１０１）に付して精製し、（±）−２−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２５.０ｍｇ、４３.９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３４：保持時間 ２.４４分、［Ｍ＋１］＝３６７.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−５：保持時間 ８.５２分、純度 ９９.０３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.５３−１.５９（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.７３−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｔｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0540】

実施例４４
（±）−２−（５−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド

【化192】

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【0541】

【化193】

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【0542】

（±）−２−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（５５０ｍｇ、１.５０ミリモル）のｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（８４２ｍｇ、７.５１ミリモル）を添加した。反応混合液を９０℃で加熱して１２時間還流させた。ｔ−ブタノールを減圧下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）を該反応混合液に添加した。水層をクエン酸水溶液で酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１０８）に付して精製し、（±）−２−（５−フェニル−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、２２.０％）を得、それをキラルＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１０９）に付して分割し、エナンチオマー−１（４２ｍｇ）およびエナンチオマー−２（４６ｍｇ）を得た。

【0543】

エナンチオマー−１：ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 １.８５分、［Ｍ＋１］＝３８５.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１１０：保持時間 ４.０５分、純度 １００.０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２３−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.３４（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.１８（ｍ，２Ｈ）、４.６４−４.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.５４（ｍ，６Ｈ）、７.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0544】

エナンチオマー−２：ＬＣＭＳ条件Ｂ−７８：保持時間 １.８５分、［Ｍ＋１］＝３８５.０；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１１０：保持時間 ４.８５分、純度 ９８.９０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２３−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.３４（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.１８（ｍ，２Ｈ）、４.６４−４.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.５４（ｍ，６Ｈ）、７.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；

【0545】

実施例４５
２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド）−３−スルファモイルプロパン酸メチル

【化194】

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【0546】

【化195】

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【0547】

２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メルカプトプロパン酸メチル（１.００ｇ、４.２５ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩素ガス（１ブラダー）を反応混合液に３０分間にわたって通してパージし、該反応混合液を室温でさらに３０分間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２.２５ｍＬ、２１.３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の該残渣に加え、その反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、該溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）、シリカゲル、２４ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）プロパン酸メチル（０.３００ｇ、２０.９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１９−１.２９（ｍ，９Ｈ）、１.３４−１.４４（ｍ，９Ｈ）、３.３６−３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；

【0548】

【化196】

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【0549】

ＴＦＡ（１ｍＬ、１１.０ミリモル）を２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）プロパン酸メチル（３０.０ｍｇ、０.０８９０ミリモル）に加え、その反応混合液を室温で１２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、反応混合液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得（１５.０ｍｇ）、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に適用した。ＬＣＭＳ条件Ｂ−３９：保持時間 ０.３０分、［Ｍ＋１］＝１８２.２；

【0550】

【化197】

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【0551】

５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチン酸（５０.０ｍｇ、０.１１９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２２.０ｍｇ、０.１７８ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（６８.０ｍｇ、０.１７８ミリモル）を添加し、反応混合液を室温で１０分間攪拌した。２−アミノ−３−スルファモイルプロパン酸メチル（１０.８ｍｇ、０.０５９０ミリモル）を加え、その反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）をその得られた残渣に加え、溶液をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１０２）に付して精製し、２−（５−（４−（ベンジルアミノ）−５−フェニルピロロ ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ニコチンアミド）−３−スルファモイルプロパン酸メチル（１０.０ｍｇ、２７.６％）を得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１９：保持時間 ２.１１分、［Ｍ＋１］＝５８６.１；ＨＰＬＣ条件Ｂ−３０：保持時間 １１.２０分、純度 ９８.０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ３.６５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，５Ｈ）、７.４４−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.４４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.５０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）；

【0552】

実施例４６
（（５−（５−フェニル−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ホスホロアミド酸

【化198】

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【0553】

５−（５−フェニル−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１００ｇ、０.２１８ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０７６０ｍＬ、０.４３６ミリモル）を０℃で加え、その混合液を１０分間攪拌した。次にＰＯＣｌ_３（０.０８１０ｍＬ、０.８７２ミリモル）を０℃で加え、混合物を２時間攪拌させた。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を該残渣に０℃で添加し、室温に加温しながら８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−１１２）に付して精製し、（（５−（５−フェニル−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ホスホロアミド酸（４５.０ｍｇ、３６.８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ条件Ｂ−１３：保持時間 １.７６分、［Ｍ＋１］＝５３９.２；ＨＰＬＣ条件Ｂ−１０７：保持時間 ６.１３ 純度 ９６.３１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ５.０２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ） ６.８１−６.８８（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.９５−８.００（ｍ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.８４−８.８８（ｍ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.３３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）；

【0554】

実施例４７−１８５
実施例１−４６について上記される操作を介して実施例４７−１８５を合成した。表に記載の方法を用いて各化合物に関するＨＰＬＣ／ＭＳデータを収集し、分子量をｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で測定した。実施例４７−１８５の保持時間、ＭＳ、およびプロトンＮＭＲデータを表１に列挙する。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【表2-7】

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【表2-8】

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【表2-9】

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【表2-10】

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【表2-11】

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【表2-12】

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【表2-13】

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【表2-14】

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【表2-15】

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【表2-16】

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【表2-17】

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【表2-18】

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【表2-19】

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【表2-20】

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【表2-21】

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【表2-22】

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【表2-23】

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【表2-24】

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【表2-25】

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【表2-26】

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【表2-27】

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【表2-28】

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【表2-29】

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【表2-30】

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【表2-31】

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【表2-32】

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【表2-33】

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【表2-34】

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【表2-35】

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【表2-36】

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【表2-37】

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【表2-38】

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【表2-39】

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【表2-40】

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【表2-41】

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【表2-42】

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【表2-43】

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【表2-44】

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【表2-45】

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【表2-46】

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【表2-47】

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【表2-48】

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【表2-49】

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【表2-50】

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【表2-51】

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【表2-52】

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【表2-53】

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【表2-54】

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【表2-55】

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【表2-56】

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【表2-57】

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【表2-58】

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【表2-59】

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【表2-60】

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【0555】

有用性
一般に、上記の実施例に開示される具体的な化合物等の本発明の化合物は、（例えば、以下に示されるアッセイなどの、一のアッセイにて０.３マイクロモルの濃度で、＞１４％の、好ましくは＞３０％の、より好ましくは＞４０％の、その上より好ましくは＞５０％の阻害％の値を示すことで）電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーを阻害することが明らかにされた。電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーの阻害剤としての活性を示すことにより、本発明の化合物は、電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーと関連するヒト疾患の治療で有用であると考えられる。

【0556】

化合物の、Ｉ_Ｋｕｒ阻害剤としての活性度を測定するアッセイは当該分野にて周知であり、J.Gen.Physiol., 101（4）：513-543（Apr. 1993）、およびBr.J.Pharmacol., 115（2）：267-274（May 1995）等の文献に記載される。

【0557】

化合物の、Ｋ_ｖサブファミリーの他のメンバーの阻害剤としての活性度を測定するアッセイも当該分野にて周知である。例えば、Ｋ_ｖ１.１、Ｋ_ｖ１.２およびＫ_ｖ１.３の阻害は、Grissmer,S.ら、Mol.Pharmacol., 45（6）：1227-1234（Jun. 1994）に記載の操作を用いて測定することができ；Ｋ_ｖ１.４の阻害は、Petersen,K.R.ら、Pflugers Arch., 437（3）：381-392（Feb. 1999）に記載の操作を用いて測定することができ；Ｋ_ｖ１.６の阻害は、Bowlby,M.R.ら、J.Neurophysiol. 73（6）：2221-2229（Jun. 1995）に記載の操作を用いて測定することができ；およびＫ_ｖ１.７の阻害は、Kalman,K.ら、J.Biol.Chem., 273（10）：5851-5857（Mar. 6, 1998）に記載の操作を用いて測定することができる。

【0558】

表２に示される実施例の化合物を、ヒトＫ_ｖ１.５ｍＲＮＡと一緒に注入し、（下記の文献にて記載されるように）Ｉ_Ｋｕｒ蛋白を安定して発現する、パッチクランプされた哺乳動物のＬ−９２９細胞におけるＩ_Ｋｕｒ電流の遮断についてアッセイした。実施例の化合物が０.３ｍＭ濃度での阻害データを表２に示す。

【0559】

１．Synders,D.J.ら、「A rapidly activating and slowly inactivating potassium channel cloned from human heart：functional analysis after stable mammalian cell culture expression」, J.Gen.Physiol., 101：513-543（1993）；

【0560】

２．Zhou,Z.ら、「Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole」, J.Cardiovasc.Electrophysiol., 10（6）：836-843（1999）

【0561】

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【0562】

実施例４６および１８５はプロドラッグである。記載に従って調製されたプロドラッグはｐＨ７での溶解性を有意に増大させ、ｐＨ依存の溶解性に関する特性が改善されることを明らかにした。プロドラッグは経口投与でＫ_ｖ１.５活性のある個々の親化合物に切断されると考えられる。従って、実施例４６および１８５、ならびに他のプロドラッグは、カリウムチャネル機能を阻害するのに有用であり、不整脈、Ｉ_Ｋｕｒ関連性障害、ならびにイオンチャネル機能が介在する他の障害（カリウムチャネル機能の阻害剤であることが明らかにされている活性な化合物を提供することで治療される他の障害）の治療および予防にて有用である。

【0563】

本発明の範囲内にある化合物は、電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーを阻害し、それ自体が、種々の疾患：心律動異常（上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、心房細動、心臓虚血の合併症を含む）；狭心症（プリンツメタル型症候群、血管攣縮性症候群および変形症候群の軽減を含む）；胃腸障害（逆流性食道炎、機能性消化不良、自動運動性障害（便秘および下痢を含む）、および過敏性大腸症候群を含む）；血管および内臓平滑筋の障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、末梢血管性疾患（間欠性跛行を含む）、静脈不全、勃起不全、脳性および冠攣縮およびレイノー病を含む）；炎症性および免疫性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；細胞増殖性障害（再狭窄および癌（白血病を含む）を含む）；聴覚系障害；黄斑変性症および白内障を含む視覚系障害；糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および糖尿病性神経障害を含む糖尿病；筋緊張症および筋肉の萎縮を含む筋疾患；末梢神経障害；認知障害；片頭痛；アルツハイマー病および認知症を含む記憶障害；パーキンソン病および運動失調症を含むＣＮＳ介在性運動機能不全；てんかん；および他のイオン介在性障害の治療および／または予防において、ならびに正常洞調律の維持を含む心拍数の調整剤として用いるのに有用であると考えられる。

【0564】

電位開口型Ｋ^＋チャネルのＫ_ｖ１サブファミリーの阻害剤としての本発明の化合物は、臓器または組織の移植による耐性、骨髄移植により生じる対宿主移植片疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、若年性または再発性真性糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌により惹起される感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリトマトーゼス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に付随するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または常習性喘息、遅発型喘息および気道過敏反応症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により惹起される血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱損傷およびロイコトリエンＢ４介在性疾患に付随する腸病変、コイライアス（Coeliaz）疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎障害、多発筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経筋炎、単神経炎、神経根疾患、甲状腺機能亢進症、バセドウ疾患、純赤血球無形成症、再生不良性貧血、形成不全性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤眼球性貧血、赤血球形成不全症、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺類線維腫、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、および歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止するか、または発毛を提供および／または発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症あるいは老人性脱毛症、筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、臓器の保存、移植または虚血性疾患の際に生じる虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物により惹起される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素変性症（pigentosa）、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎紅斑多形、リニアＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により惹起される疾患、老化、発癌（carcinogenis）、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分的切除、急性肝臓壊死、トキシンにより惹起される壊死、ウイルス性肝炎、発作または無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変症、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発型肝不全、「アキュート−オン−クロニック」肝不全、化学療法作用の促進（augention）、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、トラウマ、および慢性細菌性感染を含む、さらなる種々の障害を治療するのに有用であると思われる。

【0565】

本発明の化合物は、不整脈の予防および治療（部分的な軽減または治癒を含む）において有用である抗不整脈薬であると考えられる。Ｋ_ｖ１.５の阻害剤としての本発明の範囲内にある化合物は、心房細動および心房粗動などの上室性不整脈の選択的予防および治療にて特に有用である。「上室性不整脈の選択的予防および治療」とは、心房の効果的な不応性期間の延長の、心室の効果的な不応性期間の延長に対する割合が１：１よりも大きい、上室性不整脈の予防または治療を意味する。この割合はまた、４：１よりも大きく、さらには１０：１よりも大きくすることができる。加えて、この割合は、心房の効果的な不応性期間の延長が検出可能な心室の効果的な不応性期間の有意な延長を伴うことなく、達成されるようにしてもよい。

【0566】

加えて、本発明の範囲内にある化合物はＩ_Ｋｕｒを遮断し、かくしてあらゆるＩ_Ｋｕｒ関連症状の予防および治療にて有用であり得る。「Ｉ_Ｋｕｒ関連症状」とは、Ｉ_Ｋｕｒ遮断薬の投与により予防、部分的に軽減、または治癒され得る障害である。Ｋ_ｖ１.５遺伝子は、胃組織、腸／結腸組織、肺動脈、および膵臓ベータ細胞にて発現されることが知られている。かくして、Ｉ_Ｋｕｒ遮断剤の投与は、逆流性食道炎、機能性消化不良、便秘、喘息および糖尿病などの障害において有用な治療作用を提供しうる。加えて、Ｋ_ｖ１.５は脳下垂体前葉中で発現することも知られている。よって、Ｉ_Ｋｕｒ遮断剤の投与は成長ホルモンの分泌を刺激し得る。Ｉ_Ｋｕｒ阻害剤はさらに、白血病などの細胞増殖性障害、および関節リウマチおよび移植片拒絶反応などの自己免疫疾患において有用であり得る。

【0567】

かくして、本発明は、上記される１または複数の障害の予防または治療方法であって、その予防または治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例で説明される化合物を少なくとも一つ投与する工程を含む、方法を提供する。下記の治療剤などの他の治療薬を本発明の方法にて本発明の化合物と一緒に利用してもよい。本発明の方法にて、かかる他の治療薬は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、あるいはその後に投与してもよい。

【0568】

投与量および製剤化
本発明はまた、上記した１または複数の障害の予防または治療能を有する少なくとも１の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物、あるいはその塩をそのために有効量にて含み、さらに医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療薬を有してもよく、例えば、通常の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与経路に適する型の医薬用添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤等））を利用することで、製薬の分野にて周知の方法に従って、処方されてもよい。

【0569】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例にて説明される化合物は、錠剤、カプセル、顆粒または散剤の形態のようないずれか適当な手段により、例えば経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液等）によるように非経口的に；吸入スプレーによるように経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；坐剤の形態のように経直腸的に；非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む用量単位製剤にて、投与されてもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または長期放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または長期放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物の使用により達成されてもよく、あるいは特に長期放出の場合は、皮下用インプラントまたは浸透圧性ポンプなどの装置の使用により達成されてもよい。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例にて説明される化合物が不整脈の予防または治療に投与される場合には、該化合物は正常な洞調律への化学的変換を達成するために投与されてもよく、あるいは所望により電気的除細動（electrical cardioconversion）と組み合わせて使用されてもよい。

【0570】

経口投与用の典型的な組成物として、懸濁液（例えば、バルクを分け与えるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香料（当該分野にて知られている甘味剤または香料等）を含有してもよい）；および即放性錠剤（例えば、微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖 および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（当該分野にて知られているもの等）を含有してもよい）が挙げられる。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例にて説明される化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与により口腔を通して送達されてもよい。成型錠、圧縮錠または凍結乾燥錠は使用され得る典型的な形態である。典型的な組成物として、本発明の化合物を急速溶解希釈剤（マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなど）と一緒に処方した組成物が挙げられる。そのような製剤にはまた、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤が含まれてもよい。かかる製剤はまた、粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez））等）、および放出を調整するための試剤（例えば、ポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール（Carbopol）９３４）等）を含んでもよい。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤も、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。

【0571】

経鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための典型低な組成物として、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該分野にて知られるもの等）が挙げられる。

【0572】

非経口投与用の典型的な組成物として、注射用溶液または懸濁液が挙げられ、それは、例えば、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液等）、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤（合成モノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（オレイン酸を含む））を含んでもよい。

【0573】

経直腸投与のための典型的な組成物として、例えば、適切な非刺激性賦形剤（常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール等）を含有してもよい坐剤が挙げられる。

【0574】

局所投与のための典型的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。

【0575】

本発明の化合物の有効量は、当業者であれば決定することができ、成人では典型的な投与量として、活性化合物が一日当たり約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇであり、これを単回投与で、または個別に分割された投与の形態で（１日当たり１ないし４回等で）投与されてもよい。どの特定の対象の具体的な用量レベルおよび投与頻度も変更可能であり、それは種々の因子（使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種類、年齢、体重、一般的な健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および特定の病態の重篤度）に依存すると理解される。治療するのに好ましい対象として、上記した障害に罹患している動物が、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物の種類、およびイヌ、ネコ等などの家庭内の動物が挙げられる。

【0576】

本発明の化合物は、単独で、または相互に組み合わせて、および／または上記した障害または他の障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて利用されてもよく、その他の適切な治療剤として、他の抗不整脈薬（クラスＩ薬（例えば、プロパフェノン）、クラスＩＩ薬（例えば、カルバジオールおよびプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチリド）、クラスＩＶ薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）、５ＨＴアンタゴニスト（例えば、スラムセロド、セラリンおよびトロプセトロン）およびドロネダロン等）；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型の両方）（ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル等）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）（アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）およびＮＳＡＩＤ等）；抗血小板薬（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、カングレロール、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、Ｐ２Ｙ１アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、アスピリン、およびアスピリンを含むまたは含まないＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）等）；利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロライド、およびスピロノラクトン等）；降圧剤（アルファアドレナリン作動性遮断薬、ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ソフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴアンタゴニスト（例えば、シタキシセンタン、アトルセンタン、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、硝酸塩、およびかかる降圧薬の組み合わせ等）；抗血栓薬／血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（ラザキサバン等）、第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の失活剤）、α２−抗プラスミン阻害剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤複合体、および動物または唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等）；抗凝血剤（ワルファリンおよびヘパリン等（未分画および低分子量ヘパリン（エノキサパリンおよびダルテパリン等）を含む）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名：イタバスタチン、ニスバスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名：ロスバスタチン、アタバスタチンまたはビサスタチン）等）；他のコレステロール／脂質低下薬（スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、および胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、ケストラン（登録商標））等）；抗増殖性薬（サイクロスポリンＡ、タキソール（登録商標）、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシン等）；抗腫瘍薬（タキソール（登録商標）、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチン等）；抗糖尿病性薬（ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの併用薬（すなわち、グルコバンス（登録商標））、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ａｐ２阻害剤、およびＤＰ４阻害剤等）；甲状腺模倣薬（甲状腺受容体アンタゴニストを含む）（例えば、サイロトロピン、ポリチロイド、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロン）；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（スピロノラクトンおよびエピレリノン等）；成長ホルモン分泌促進物質；抗骨粗鬆症薬（例えば、アレンドロネートおよびラロキシフェン）；ホルモン補充治療薬（エストロゲン（プレマリン中結合型エストロゲンを含む）およびエストラジオール等）；抗うつ薬（ネファゾドンおよびセルトラリン等）；抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジン・パモ酸塩等）；経口避妊薬；抗潰瘍および胃食道逆流症薬（ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾール等）；抗肥満薬（オーリスタット等）；強心性配糖体（ジギタリスおよびウワバインを含む）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、およびＰＤＥＶ阻害剤（例えば、シルデナフィル）等）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾンおよびデキサメタゾン等）；および他の抗炎症薬（エンブレル（登録商標）等）が挙げられる。併用薬は一緒に処方することも、あるいは共投与するめの適切な投与量を提供するのにパッケージしたキットの形態とすることもできる。

【0577】

上記した他の治療薬が、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、該治療薬は、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）に記載の用量で使用されてもよく、さもなければ当業者が決定してもよい。

【0578】

特許および特許出願に限定されるものではないが、本明細書中に引用される刊行物および参考文献は、たとえ個々の各刊行物および参考文献が十分に記載されている場合に出典明示によりその明細書の一部とすると記載するとしても、その内容すべてを出典を明示することで本明細書に組み込まれるものとする。

【0579】

本発明が特定の実施態様を強調して記載されるとしても、特定の化合物および方法における変形を用いてもよく、本発明が明細書に具体的に記載される以外の態様で実施されるものとすることは当業者に明らかである。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲により限定される発明の精神および範囲内に含まれるすべての修飾を包含するものである。