特許 6430512 リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6430512

(24)【登録日】2018年11月9日

(45)【発行日】2018年11月28日

(54)【発明の名称】リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20181119BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 471/18 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 498/18 20060101ALI20181119BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20181119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20181119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181119BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/42 ZCSP

   C07D401/04

   C07D401/06

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D405/12

   C07D405/14

   C07D413/12

   C07D417/06

   C07D471/04 105C

   C07D471/04 106C

   C07D471/10 101

   C07D471/18

   C07D487/04 137

   C07D487/04 140

   C07D487/04 145

   C07D487/04 150

   C07D487/10

   C07D498/18

   C07D519/00 311

   A61K31/4155

   A61K31/4375

   A61K31/454

   A61K31/4965

   A61K31/505

   A61K31/517

   A61K31/5375

   A61K31/5386

   A61K31/551

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】50

【全頁数】257

(21)【出願番号】特願2016-538535(P2016-538535)

(86)(22)【出願日】2014年12月10日

(65)【公表番号】特表2017-502940(P2017-502940A)

(43)【公表日】2017年1月26日

(86)【国際出願番号】US2014069562

(87)【国際公開番号】WO2015089192

(87)【国際公開日】20150618

【審査請求日】2017年11月15日

(31)【優先権主張番号】61/914,927

(32)【優先日】2013年12月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】カルドー，ステフィン，ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１４１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９４６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０８９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２５３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５００２９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７５７８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０４６７８０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１２／０１３７２７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３９／４２

Ａ６１Ｋ ３１／４１５５

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４９６５

Ａ６１Ｋ ３１／５０５

Ａ６１Ｋ ３１／５１７

Ａ６１Ｋ ３１／５３７５

Ａ６１Ｋ ３１／５３８６

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／０６

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

Ｃ０７Ｄ ４７１／１８

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／１０

Ｃ０７Ｄ ４９８／１８

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、又はＣ−Ｆから選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され；及び
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、又は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

ＸはＣ−Ｈである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

ＸはＣ−Ｆである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

ＹはＣ−Ｈである、ことを特徴とする請求項１乃至３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

ＹはＣ−Ｆである、ことを特徴とする請求項１乃至３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｚは−Ｏ−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

Ｚは−Ｇである、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素又はアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項22】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、Ｎ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項23】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合し、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項24】

Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３は、Ｎ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する、ことを特徴とする請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項25】

Ｒ^４は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項26】

Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_３アルコキシである、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項27】

Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項28】

Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はメチルである、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項29】

Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はエチルである、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項30】

Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３はメチルである、ことを特徴とする請求項１乃至２４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項31】

Ｇはヘテロシクリルである、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項32】

Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項33】

Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項34】

Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化2】

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【請求項35】

Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項36】

Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項37】

Ｒは、アルキニル、カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項38】

Ｒはアルコキシ又はカルボシクリルアルキルオキシから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項39】

Ｒはヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項40】

Ｒはカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、又はアラルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項41】

Ｒはアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項42】

Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基である、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項43】

Ｒはアリールであり、アリール基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換したフェニル基である、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項44】

Ｒはヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項45】

Ｒはヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、随意に置換したピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項46】

Ｒは二環式の窒素含有環である、ことを特徴とする請求項１乃至３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項47】

Ｒは以下から選択され：

【化4-1】

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【化4-2】

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式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アリール又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、ことを特徴とする請求項１乃至３６の何れか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項48】

式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項49】

式（ＩＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害することを含む、細胞の遺伝子転写を調節するための薬物の製造における、請求項１乃至４７の何れか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項50】

式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与することを含む、患者の癌を処置するための薬物の製造における、請求項１乃至４７の何れか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞
本出願は、２０１３年１２月１１日出願の米国仮出願第６１／９１４，９２７号の利益を主張するものであり、それら全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが、当該技術分野に存在する。

【発明の概要】

【0003】

本明細書には、複素環誘導体化合物、及び該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物は、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に有用である。更に、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌及び／又は黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、４−アザインドール、４−アザインダゾール、ピリミジン、又はピラゾールなどの中央複素環系に基づく。前記中央複素環系は、４−シアノフェニル基とヘテロシクリル基で更に置換される。

【0004】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0005】

【化1】

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式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
ＺはＣ−Ｈ又はＮから選択され；
Ｒは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、又はアラルキルオキシから選択され；
Ｗは−Ｌ−Ｇ、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
Ｒ^１は水素又はアルキルである。

【0006】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0007】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＣＨ_３、Ｃ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、又はＮから選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、又はヘテロアラルキルオキシから選択される。

【0008】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0009】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され；及び
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、又は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。

【0010】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0011】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0012】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0013】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0014】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0015】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0016】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0017】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0018】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0019】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0020】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0021】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0022】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0023】

＜参照による組み込み＞
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（又は複数の細胞）、及び当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用されると、範囲及びその中の特異的な実施形態の全ての組み合わせ及びサブ組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれるように意図される。用語「約」は、数又は数値域への言及が、言及される数又は数値域を意味する場合、実験的な変形内の（又は統計的実験誤差内の）概算であり、故に、数又は数値域は、明示された数又は数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスの実施形態などが、記載された特徴「から成る」又はそれら「から本質的に成る」場合があるものを除外するようには意図されない。

【0025】

＜定義＞
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に指定されない限り、以下の用語は、下記の意味を持つ。

【0026】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0027】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0028】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0029】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0030】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0031】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0032】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0033】

「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。

【0034】

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0035】

「アルキル」は、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル）を持つ、炭素原子と水素原子のみから成る、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１の炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）であり、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）である。

【0036】

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上記に定義されるようなアルキル鎖である。

【0037】

「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、且つ２乃至１２の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ちビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどによって分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）であり、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）である。

【0038】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより、分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）であり、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）である。

【0039】

「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖又は分子鎖の二価炭化水素鎖を指し、これは炭素及び水素のみから成り、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残部とラジカル基に対するアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖における１つの炭素、又は、アルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１の炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）であり、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）である。

【0040】

「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、炭素及び水素のみから成り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を有する。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。特定の実施形態において、アルキニレンは２〜８の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニレン）を含む。特定の実施形態において、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_４アルキニレン）を含む。特定の実施形態において、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_３アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは２の炭素原子（例えばＣ_２アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキニレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）であり、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）である。

【0041】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式或いは多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系は、５乃至１８の炭素原子から水素及び炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及びナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立して置換された１以上の置換基により随意に置換される任意のラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖、Ｒ^ｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0042】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。

【0043】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｄは上記に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上述されるように随意に置換される。

【0044】

「アラルキニル」は、式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上述されるように随意に置換される。

【0045】

「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−の酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。

【0046】

「カルボシクリル」は、炭素原子及び水素原子のみから成る安定した非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、縮合又は架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残部に付けられる。カルボシクリルは、飽和（即ち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）又は不飽和（すなわち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）であってもよい。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立して置換された１以上の置換基により随意に置換される任意のカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ、水素、アルキル（ハロゲン、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒ^ｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0047】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように随意に置換される。

【0048】

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように随意に置換される。

【0049】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように随意に置換される。

【0050】

本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的、及び／又は化学的性質を示す官能基又は部分を表す。カルボン酸生物学的等価体の例は、

【0051】

【化4】

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を含むが、これらに限定されない。

【0052】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。

【0053】

「フルオロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のフルオロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように、随意に置換される場合がある。

【0054】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１２の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これは、融合又は架橋した環系を含む場合がある。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する場合がある。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる場合がある。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立して置換された１以上の置換基により随意に置換される、上記に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ、水素、アルキル（ハロゲン、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒ^ｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0055】

「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルを含む。

【0056】

「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上記に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどを含む。

【0057】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0058】

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0059】

「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子、及び窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルから得たラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは縮合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に付けられる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニルキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立して置換された１以上の置換基により随意に置換される、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ、水素、アルキル（ハロゲン、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）、又はヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒ^ｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0060】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。

【0061】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。

【0062】

「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上述されるように随意に置換される。

【0063】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0064】

本明細書に開示される化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、故に、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として、絶対立体化学に関して定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせてもよい。別段の定めの無い限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は本開示によって考慮されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケンの二重結合を含む場合、及び別段の定めが無い限り、本開示はＥ及びＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、同じくそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれるように意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ又はＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環の周囲のオルト−、メタ−、及び、パラ−異性体といった、中央の環の周囲の構造異性体を指す。

【0065】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書に示された化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が起こり得る状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含む複数の要因に依存する。互変体の平衡の幾つかの例としては、以下が挙げられる。

【0066】

【化5】

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【0067】

「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、事象又は状況が生じる場合の例、及び生じない場合の例を含むことを意図する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換される又は置換されない場合があること、及び、この記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0068】

「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換した複素環誘導体化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩の形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0069】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、それは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、及び芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は故に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾアート、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタラート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も考慮される（例えば、全体において参照により本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って塩を生成するために、遊離塩基形態を所望の酸の十分な量と接触させることにより、調製されてもよい。

【0070】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、それは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に追加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような、金属又はアミンで作られてもよい。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上記のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌを参照のこと。

【0071】

本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、又は「寛解すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果及び／又は予防的な効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための方法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶又は寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受けるかもしれないことにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、又は、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。

【0072】

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又はソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性な場合もあるが、例えば加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は頻繁に、哺乳動物生物体における可溶性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する（例えば、「Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）」を参照）。

【0073】

プロドラッグの議論は、「Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４」及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７」にて提供され、その両方は参照により完全に本明細書に組み込まれる。

【0074】

用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作又はインビボの何れかで、修飾物が親の活性化合物へと開裂されるような方法で、活性化合物に存在する官能基の修飾により調製されてもよい。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基それぞれへと開裂される任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコール又はアミンの官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0075】

＜置換された複素環誘導体化合物＞
本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤である。これらの化合物と、これらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、及び／又は黒色腫などの処置に有用である。

【0076】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0077】

【化6】

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式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
ＺはＣ−Ｈ又はＮから選択され；
Ｒは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、又はアラルキルオキシから選択され；
Ｗは−Ｌ−Ｇ、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
Ｒ^１は水素又はアルキルである。

【0078】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、又はアラルキルオキシから選択される。

【0079】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＺはＮである。

【0080】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。

【0081】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−ＣＨ_３であり、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−ＣＨ_３であり、ＺはＮである。

【0082】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルである。

【0083】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｌは、Ｃ_１アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、又はＣ_２−Ｃ_５アルキレンから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、ＬはＣ_１アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｌは、Ｃ_１アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、又はＣ_２−Ｃ_５アルキレンから選択され、Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−ＮＨ_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−ＮＨ（アルキル）である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−Ｎ（アルキル）_２である。

【0084】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0085】

【化7】

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【0086】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0087】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される窒素含有ヘテロシクリルである：

【0089】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリール基又はヘテロシクリル基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリール基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリール基は随意に置換したフェニル基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換したフェニル基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

【0091】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0092】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＣＨ_３、Ｃ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、又はＮから選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、又はヘテロアラルキルオキシから選択される。

【0093】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。

【0094】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0095】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。

【0096】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。

【0097】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。

【0098】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。

【0099】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素又はアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルから選択される。

【0100】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。

【0101】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリルを形成するために結合し、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0102】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0103】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0104】

【化11】

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【0105】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0106】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0108】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、又はヘテロアラルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基であり、随意に置換したフェニル基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

【0109】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0110】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＣＨ_３、Ｃ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、又はＮから選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、又はアラルキルオキシから選択される。

【0111】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。

【0112】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0113】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。

【0114】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。

【0115】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。

【0116】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。

【0117】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素又はアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルから選択される。

【0118】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。

【0119】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリルを形成するために結合し、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0120】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。

【0121】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルであり、アルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0122】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0123】

【化14】

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【0124】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0125】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、又はアラルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基であり、随意に置換したフェニル基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

【0126】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0127】

【化15】

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式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択され；及び
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、又は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。

【0128】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。

【0129】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0130】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。

【0131】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。

【0132】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。

【0133】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。

【0134】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。

【0135】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素又はアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合し、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。

【0136】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_３アルコキシである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はメチルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はエチルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３はメチルである。

【0137】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0138】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0139】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0140】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0141】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0142】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アルキニル、カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアルコキシ又はカルボシクリルアルコキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、又はアラルキルから選択される。

【0143】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換したフェニル基である。

【0144】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、随意に置換したピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。

【0145】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは二環式の窒素含有環である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは以下から選択され：

【0146】

【化18-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

【化18-2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アリール（ａｌｙｌ）又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。

【0148】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0149】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、又はＮから独立して選択され；
Ｚは、−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−ＯＧ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され；
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、或いは、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型複素環系を形成するために結合し；
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、又はカルボシクリルアルキニルから選択される。

【0150】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。

【0151】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0152】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。

【0153】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。

【0154】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。

【0155】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。

【0156】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。

【0157】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素又はアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、アルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合し、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は共にアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３はＮ結合型ヘテロシクリル環系を形成するために結合する。

【0158】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５員又は６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0159】

【化20】

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【0160】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換したピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピロリジニルの基から選択される。

【0161】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアルキニル又はカルボシクリルアルキニルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアルコキシ又はカルボシクリルアルコキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、又はアラルキルから選択される。

【0162】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換したフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、又は４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換したフェニル基である。

【0163】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表１で提供される構造を持つ。

【0164】

【表1-1】

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【0165】

【表1-2】

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【0166】

【表1-3】

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【0167】

【表1-4】

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【0168】

【表1-5】

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【0169】

【表1-6】

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【0170】

【表1-7】

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【0171】

【表1-8】

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【0172】

【表1-9】

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【0173】

【表1-10】

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【0174】

【表1-11】

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【0175】

【表1-12】

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【0176】

【表1-13】

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【0177】

【表1-14】

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【0178】

【表1-15】

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【0179】

【表1-16】

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【0180】

【表1-17】

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【0181】

【表1-18】

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【0182】

【表1-19】

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【0183】

【表1-20】

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【0184】

【表1-21】

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【0185】

【表1-22】

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【0186】

【表1-23】

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【0187】

【表1-24】

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【0188】

【表1-25】

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【0189】

【表1-26】

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【0190】

【表1-27】

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【0191】

【表1-28】

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【0192】

【表1-29】

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【0193】

【表1-30】

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【0194】

【表1-31】

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【0195】

【表1-32】

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【0196】

【表1-33】

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【0197】

【表1-34】

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【0198】

【表1-35】

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【0199】

【表1-36】

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【0200】

【表1-37】

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【0201】

【表1-38】

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【0202】

【表1-39】

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【0203】

【表1-40】

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【0204】

【表1-41】

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【0205】

【表1-42】

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【0206】

【表1-43】

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【0207】

【表1-44】

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【0208】

【表1-45】

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【0209】

【表1-46】

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【0210】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を持つ。

【0211】

【表2-1】

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【0212】

【表2-2】

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【0213】

【表2-3】

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【0214】

【表2-4】

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【0215】

【表2-5】

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【0216】

【表2-6】

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【0217】

【表2-7】

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【0218】

【表2-8】

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【0219】

【表2-9】

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【0220】

【表2-10】

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【0221】

【表2-11】

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【0222】

【表2-12】

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【0223】

【表2-13】

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【0224】

【表2-14】

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【0225】

【表2-15】

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【0226】

【表2-16】

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【0227】

【表2-17】

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【0228】

【表2-18】

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【0229】

＜置換された複素環誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応物において使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ，ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， 及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む、通常の商用ソースから得られる。

【0230】

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0231】

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２」である。

【0232】

置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−６において以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0233】

【化21】

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【0234】

模式図１を参照すると、化合物Ａは、フェニルスルホニル基の使用により保護される。化合物Ｂは酸化及び塩素化されて、化合物Ｄを生成する。例えば、ピリジンＮ−酸化物の化合物Ｃの形成、その後のＰＯＣｌ_３などの適切な塩素化剤による処置により、塩素化が生じ得る。化合物Ｄは、ボロン酸Ｅ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Ｆに変換される。化合物Ｆは、塩基性条件下で選択的に脱保護され、化合物Ｇを形成する。化合物Ｇのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと共に行なわれて、化合物Ｋを形成する。化合物Ｋは、ボロン酸Ｌ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応にさらされて、化合物Ｍをもたらす。

【0235】

【化22】

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【0236】

模式図２を参照すると、化合物Ｆは、ボロン酸Ｅ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Ｑに変換される。化合物Ｑは、塩基性加水分解条件下で脱保護され、化合物Ｒを形成する。化合物Ｒのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと共に行なわれて、化合物Ｔを形成する。

【0237】

【化23】

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【0238】

模式図３を参照すると、塩素化合物Ｕの上での求核置換は、塩基性条件下で、求核基、アミンＷＷ’−ＮＨなどのＷＷ’−ＶＨ、又はアルコールＷ−ＯＨと共に行なわれて、化合物Ｘを形成する。例えば、化合物Ｕは、ＤＩＥＡとアミンＷＷ’−ＮＨにより処理され得る。ビアリール化合物Ｚは、ボロン酸Ｅ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物Ｘから調製される。化合物Ｚは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合により、化合物ＡＡに変換される。化合物ＡＢは、ニトロ基の還元及び環化縮合により化合物ＡＡから得られて、インドール環系が形成される。化合物ＡＢのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルＡＣ−Ｘと共に行なわれて、化合物ＡＤを形成する。

【0239】

【化24】

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【0240】

模式図４を参照すると、化合物ＡＥは臭素化されて、化合物ＡＦを生成する。化合物ＡＦは、ｎ−ＬｉＢｕの１つの等価物を使用するといったハロゲン−リチウム交換、その後の水性の酸性クエンチにより、選択的に還元される。化合物ＡＧは、水性ＨＮＯ_３などのニトロ化条件を使用してＡＨに変換される。化合物ＡＨは塩素化されて、化合物ＡＩを生成する。例えば、塩素化は、塩化ホスホリルの使用により生じ得る。化合物ＡＪは、酢酸中の鉄などによる、化合物ＡＩの選択的な還元から得られる。化合物ＡＪは、ボロン酸ＡＫ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物ＡＬに変換される。化合物ＡＯは、ボロン酸ＡＭ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物ＡＬから調製される。化合物ＡＯはアシル化され、化合物ＡＰをもたらす。これは、ピリジンの存在下で無水酢酸を使用することにより達成することができる。化合物ＡＱは、亜硝酸イソアミルと酢酸による化合物ＡＰの処理から得られる。化合物ＡＱは、塩基性条件下で加水分解され、化合物ＡＲを形成する。化合物ＡＲのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルＡＳ−Ｃと共に行なわれて、化合物ＡＴを形成する。

【0241】

【化25】

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【0242】

模式図５を参照すると、化合物ＡＷは、１００℃までの温度で、ボロン酸ＡＶ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、化合物ＡＵのパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応を使用することにより、作ることができる。１００℃で塩基性条件下での、アミンＡＸ−ＮＨ−ＡＸ’による化合物ＡＷの求核置換反応により、ＡＹがもたらされた。１２０℃までの高温で、ボロン酸ＡＺ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、ＡＹのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングにより、ピリミジンＢＡがもたらされた。代替的に、化合物ＡＹを、ＢＢ−ＣＣＨなどの末端アルキンによる薗頭クロスカップリング条件にさらすことで、化合物ＢＣを得た。

【0243】

【化26】

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【0244】

模式図６を参照すると、化合物ＢＥは、モノ置換されたヒドラジンＢＦ−ＮＨＮＨ_２で縮合され、化合物ＢＧを形成する。化合物ＢＧは、塩基性条件下で加水分解され、化合物ＢＨを生成する。化合物ＢＨは、アジドリン酸ジフェニル（ＤＰＰＡ）を使用して、クルチウス転位により化合物ＢＩに変換される。化合物ＢＩのアルキル化は、塩基性条件下、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシラートなどの様々な求電子試薬と共に行なわれて、化合物ＢＫを形成する。化合物ＢＫは、酸性条件下で脱保護され、化合物ＢＬを形成する。

【0245】

上記の反応手順又は模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書にて教示される様々な置換基の中から選択されてもよい。

【0246】

＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））」（その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体））と組み合わされる。

【0247】

従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）が組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（即ち、被験体）に有害でない場合に、担体は許容可能であるか又は適切である。

【0248】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0249】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0250】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0251】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0252】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0253】

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＩＩａ）により記載されるような、置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成方法の工程の１以上において作られる汚染中間体又は副産物など、他の有機小分子の約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満を含むという点で、ほぼ純粋である。

【0254】

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な物質で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照。

【0255】

本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

【0256】

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い期間疾患が無い及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

【0257】

経口用量は典型的に、１日につき１乃至４回、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。

【0258】

＜生態学＞
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。

【0259】

真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。莫大な圧縮が、ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へ包装する（ｐａｃｋａｇｅ）ために要求される。クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

【0260】

２つの群：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（ＨＩとＨ５）に組織化された、合計６種類のヒストン（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）がある。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４それぞれの２つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。

【0261】

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

【0262】

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に凝縮されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３、Ｈ４）への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）を含む。ヒストンＨ２ＡとＨ３の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修複、及び染色体凝縮などの多様な生物過程に必須である。

【0263】

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの１つであり；これらは、転写の調節、ＤＮＡの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレｍＲＮＡのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

【0264】

＜ヒストンデメチラーゼ＞
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び／又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。更に、ヒストンデメチラーゼは、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又はクロマチンに作用することができる。

【0265】

発見された第１のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化及びジメチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。

【0266】

より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。

【0267】

＜ＬＳＤ−１＞
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、また、Ｋ９にてジメチル化したヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン（具体的にＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９）であると思われるが、ＬＳＤ１が、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、及びＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

【0268】

ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性／同族性を有しており、それら全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、及びＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はまた、Ｎ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるＬＳＤ１の２つの転写物変異体が存在する。

【0269】

＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン４リジン３のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−３リジン−９のメチル化のレベルを調節することができる。

【0270】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂより大きな程度まで、ＬＳＤ１活性を阻害する。

【0271】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0272】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0273】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0274】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0275】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0276】

＜処置方法＞
本明細書には、通常、又は１以上の特異的な標的遺伝子に対する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化、を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

【0277】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0278】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0279】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0280】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0281】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0282】

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法であって、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

【0283】

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

【実施例】

【0284】

＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間は近似であり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。

【0285】

調製物１Ａ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモピロロ［３，２−ｂ］ピリジン

【0286】

【化27】

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【0287】

０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）におけるＮａＨ（１．１３ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、６０％）の溶液に、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。その後、塩化ベンゼンスルホニル（４．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で１８時間撹拌した。５０ｍＬのＨ_２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物を濃縮し、結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機質層を合わせて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮して、ベージュ色の固形物として８．５４ｇの表題化合物（９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０１（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３３７， ３３９；Ｆｏｕｎｄ， ３３７， ３３９。

【0288】

調製物１Ｂ：６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド

【0289】

【化28】

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【0290】

０℃でＤＣＭ（１２０ｍＬ）における６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８．５４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７ｗｔ％、６．８３ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和した水性ＮａＨＣＯ_３（２×）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として６．３４ｇ（７１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ、３Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３５４， ３５６；Ｆｏｕｎｄ， ３５４， ３５６。

【0291】

調製物１Ｃ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン

【0292】

【化29】

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【0293】

ＤＣＭ（８ｍＬ）におけるオキシ塩化リン（１．４３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）における６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド（４．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機質層を分離し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として２．２３ｇ（４７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．００（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_８ＢｒＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３７３， ３７５；Ｆｏｕｎｄ， ３７３， ３７５。

【0294】

調製物１Ｄ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0295】

【化30】

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【0296】

ジオキサン（４０ｍＬ）における、１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．２３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１０ｍＬ）の混合物に、４−シアノフェニルボロン酸（０．９８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌して、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として１．７９ｇ（７５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０６（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１２ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【0297】

調製物１Ｅ：４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル

【0298】

【化31】

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【0299】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：２、５０ｍＬ）における４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１．１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を酸性化し（２Ｎ ＨＣｌ）、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）において粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過して、黄色固形物として５８０ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝、２Ｈ２．９１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１１．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_８ＣｌＮ_３， ２５４；Ｆｏｕｎｄ， ２５４。

【0300】

調製物１Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0301】

【化32】

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【0302】

（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）において４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を一晩、９０℃で撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭにおいて得て、不溶性固形物を濾過した。濾液はシリカカラム上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１００％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、無色の油として１２５ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５−１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．１８−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝（２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４３７；Ｆｏｕｎｄ， ４３７。

【0303】

調製物１Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0304】

【化33】

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【0305】

ジオキサン（２ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌して、１４３℃で１時間、電子レンジの中で加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をＤＣＭの中から取り出し、濾過した。濾液をクロマトグラフィーで分離して（０−９０％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ベージュ色の固形物として９０ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４９３；Ｆｏｕｎｄ， ４９３。

【0306】

実施例１：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0307】

【化34】

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【0308】

ＤＣＭ（２ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として５６ｍｇ（７８％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．４９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６０−８．８５（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３。

【0309】

実施例２：４−［５−クロロ−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0310】

【化35】

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【0311】

ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色のガラス状固体として３５ｍｇ（９６％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５６−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔｄ、Ｊ＝１２．６９、７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．９３（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、４．４２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_４， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７。

【0312】

調製物３Ａ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0313】

【化36】

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【0314】

ジオキサン（７ｍＬ）における、４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．１５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルフェニルボロン酸（３１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中で１３５℃で３時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として２６０ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ， ４５０；Ｆｏｕｎｄ， ４５０。

【0315】

調製物３Ｂ：４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0316】

【化37】

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【0317】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）における４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水性ＨＣｌを使用して反応物を中性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として９０ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_３， ３１０；Ｆｏｕｎｄ， ３１０。

【0318】

調製物３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0319】

【化38】

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【0320】

（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）において４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空内で除去した。残留物をＤＣＭの中から取り出し、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、無色の油として４５ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４９３；Ｆｏｕｎｄ， ４９３。

【0321】

実施例３：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0322】

【化39】

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【0323】

エタノール（２ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）においてＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として３０ｍｇ（８４％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１２−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３。

【0324】

調製物４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0325】

【化40】

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【0326】

表題化合物を、（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンから２５％の収率で調製し、調製物３Ｃの手順に従い、４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの混合物に加えた。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４３７；Ｆｏｕｎｄ， ４３７。

【0327】

実施例４：４−［５−クロロ−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0328】

【化41】

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【0329】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから９０％の収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５６−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_４， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７。

【0330】

調製物５Ａ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0331】

【化42】

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【0332】

ジオキサン（１０ｍＬ）における、４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、３．３１ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロ−フェニルボロン酸（１．４２ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中で１４３℃で４時間加熱した。この粗製の反応物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ， ４５４； Ｆｏｕｎｄ， ４５４。

【0333】

調製物５Ｂ：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0334】

【化43】

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【0335】

粗製の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）の中に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として４８０ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１２ＦＮ_３， ３１４；Ｆｏｕｎｄ， ３１４。

【0336】

調製物５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0337】

【化44】

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【0338】

調製物３Ｃの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル及び（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンから、１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２， ４９７；Ｆｏｕｎｄ， ４９７。

【0339】

実施例５：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0340】

【化45】

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【0341】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバメートから１４％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６８−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．２３（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１８（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、３Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．０４（ｂｒ． ｓ．、１Ｈ）８．３８（ｂｒ． ｓ．、１Ｈ）８．９５−９．３４（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４， ３９７；Ｆｏｕｎｄ， ３９７。

【0342】

調製物６Ａ：４−（３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン

【0343】

【化46】

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【0344】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）における３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（２．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とモルホリン（７００μＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色固形物として２．２１ｇ（９２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_３， ３０３， ３０５；Ｆｏｕｎｄ， ３０３， ３０５。

【0345】

調製物６Ｂ：４−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル

【0346】

【化47】

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【0347】

ジオキサン（１５ｍＬ）における、３−ブロモ−６−メチル−２−モルフィリン（ｍｏｒｐｈｉｌｉｎｅ）−５−ニトロピリジン（２．２１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、５ｍＬ）の混合物に、４−シアノフェニルボロン酸（１．３０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、１１０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中で得て、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色固形物として２．１５ｇ（９０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３， ３２５；Ｆｏｕｎｄ， ３２５。

【0348】

調製物６Ｃ：４−［６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0349】

【化48】

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【0350】

ＤＭＦ（１２ｍＬ）における３−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−モルフィリン−５−ニトロピリジン（２．１５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（５．６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、ワインレッドの固形物として２．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。この残留物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３， ３８０；Ｆｏｕｎｄ， ３８０。

【0351】

調製物６Ｄ：４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル

【0352】

【化49】

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【0353】

４−［６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（２．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍＬ、１：１０）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗ、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。窒素大気を水素により置き換え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として１．４１ｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８３−２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．６２（ｍ、４Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝２．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９８（ｍ、４Ｈ）、１１．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ， ３０５；Ｆｏｕｎｄ， ３０５。

【0354】

調製物６Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0355】

【化50】

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【0356】

ＤＭＦ（３ｍＬ）における４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、その後に炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空内で除去した。残留物をＤＣＭにおいて得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１００％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、淡黄色の油として１２５ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【0357】

実施例６：４−［５−モルホリン−４−イル−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0358】

【化51】

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【0359】

エタノール（４ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）においてＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、淡黄色の固形物として７１ｍｇ（７０％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た（ＨＣｌ塩）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９９（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【0360】

調製物７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0361】

【化52】

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【0362】

調製物６Ｅの手順に従い、表題化合物を、（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンと４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、５８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−８．０５（ｍ、５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【0363】

実施例７：４−［５−モルホリン−４−イル−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0364】

【化53】

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【0365】

エタノール（４ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）においてＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色の固形物として８１ｍｇ（９９％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９−８．０２（ｍ、４Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【0366】

調製物８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート

【0367】

【化54】

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【0368】

調製物６Ｅの手順に従い、表題化合物を、１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチル−３−フルオロ−ピロリジンと４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_３， ５０６；Ｆｏｕｎｄ， ５０６。

【0369】

実施例８：４−［１−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0370】

【化55】

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【0371】

実施例６の調製手順に従い、表題化合物のＨＣＬ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．７３−４．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８７−８．０２（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ， ４０６；Ｆｏｕｎｄ， ４０６。

【0372】

調製物９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート

【0373】

【化56】

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【0374】

調製物３Ｃの手順に従い、表題化合物を、１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチル−３−フルオロ−ピロリジンと４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_２， ５１１；Ｆｏｕｎｄ， ５１１。

【0375】

実施例９：４−［１−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0376】

【化57】

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【0377】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物のＨＣＬ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、６６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ２．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、４Ｈ）、４．７７−５．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_４， ４１１；Ｆｏｕｎｄ， ４１１。

【0378】

調製物１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボキシラート

【0379】

【化58】

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【0380】

Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）において４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。不溶性の固形物を濾過し、ＤＭＦを真空内で濃縮して、茶色の半固形物として２８２ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。この残留物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ５０９；Ｆｏｕｎｄ， ５０９。

【0381】

実施例１０：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0382】

【化59】

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【0383】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボキシラートから３６％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．２０−２．４０（ｍ、３Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）３．０６−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．３７（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、２Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４３−４．７４（ｍ、２Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１４−７．３４（ｍ、４Ｈ）７．３９−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４９−８．７５（ｍ、１Ｈ）９．２５−９．６７（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９。

【0384】

調製物１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボキシラート

【0385】

【化60】

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【0386】

調製物１０Ａの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシラートから、１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３， ５１３；Ｆｏｕｎｄ， ５１３。

【0387】

実施例１１：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0388】

【化61】

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【0389】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボキシラートから２７％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．７１−２．８１（ｍ、１Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３９−４．７２（ｍ、２Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１２−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．５３（ｍ、４Ｈ）７．７１−７．９２（ｍ、２Ｈ）７．９２−８．１０（ｍ、１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．１３−９．５５（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ， ４１３；Ｆｏｕｎｄ， ４１３。

【0390】

調製物１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバメート

【0391】

【化62】

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【0392】

調製物１０Ａの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメートから、１００％の収率で調製した［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４６６；Ｆｏｕｎｄ， ４６６。

【0393】

実施例１２：４−［１−（３−アミノプロピル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0394】

【化63】

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【0395】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバメートから２０％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．０５−２．２１（ｍ、２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．０９−７．３１（ｍ、４Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４， ３６６；Ｆｏｕｎｄ， ３６６。

【0396】

調製物１３Ａ：３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−オル

【0397】

【化64】

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【0398】

アルミニウム箔を詰めた１−Ｌの３首の反応フラスコに、乾燥したアセトニトリル（３００ｍＬ）において２−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン（２７．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を加えた。ＮＢＳ（８９ｇ、０．５ｍｏｌ）を０℃で２０分にわたり、混合物に一部ずつ加えた。懸濁液を撹拌するのが困難であったため、追加の乾燥したアセトニトリル（２００ｍｌ）を加えて、撹拌を３０℃で１．５時間継続した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノール（５０ｍＬ×３）で徹底的に洗浄し、乾燥して、白色固形物として５８．６ｇ（８８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_５Ｂｒ_２ＮＯ， ２６８， ２７０；Ｆｏｕｎｄ， ２６８， ２７０。

【0399】

調製物１３Ｂ：３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オル

【0400】

【化65】

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【0401】

２−Ｌの３首の反応フラスコ（炎で加熱して乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ））の中で、乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）における３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−オル（５１．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ_２の下で撹拌した。混合物を−６７℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１７８ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）を、６０℃より下に維持した温度で１時間にわたり、滴下で加えた。混合物を−６０℃で１．５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、−６５℃と−４０℃の間の温度で１時間にわたり、滴下で加えた。反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、２５℃に到達させ、そして一晩撹拌した。混合物を濃縮することでＴＨＦを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０−５０％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、オフホワイト固形物として６．０７ｇ（１７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＮＯ， １８９， １９１；Ｆｏｕｎｄ， １８９， １９１。

【0402】

調製物１３Ｃ：３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オル

【0403】

【化66】

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【0404】

５００−ｍＬの丸底フラスコの中で、６５％の水性ＨＮＯ_３を０℃で撹拌し、３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オル（５．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下で導入した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷水（２００ｍＬ）に混合物を注いだ後、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、オフホワイト固形物として４．７ｇ（６７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．８５（ｓ、３Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_３， ２３５， ２３７；Ｆｏｕｎｄ， ２３５， ２３７。

【0405】

調製物１３Ｄ：３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン

【0406】

【化67】

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【0407】

５００−ｍＬの単一の丸底フラスコの中で、ＰＯＣｌ_３（１２ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オル（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。その後、この混合物を還流で７時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。その後、飽和したＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として２．８ｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。

【0408】

調製物１３Ｅ：５−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン

【0409】

【化68】

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【0410】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）における３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（４．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１３時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ＥｔＯＨとＨＯＡｃの大半を除去した。残りの水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の固形物として１．６６ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＣｌＮ_２， ２２１， ２２３；Ｆｏｕｎｄ， ２２１， ２２３。

【0411】

調製物１３Ｆ：４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル

【0412】

【化69】

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【0413】

ジオキサン（５０ｍＬ）における５−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（１．６６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニルボロン酸（１．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び数滴の水を加えた。混合物をＮ_２で５分間脱気し、７０℃で１３時間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して（１５−２５％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）、茶色の固形物として１．４２ｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_３， ２４４；Ｆｏｕｎｄ， ２４４。

【0414】

調製物１３Ｇ：４−［５−アミノ−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0415】

【化70】

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【0416】

ジオキサン（５０ｍＬ）における４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び数滴の水を加えた。混合物をＮ_２で５分間脱気し、１１０℃で１４時間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−２５％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、淡黄色固形物として１．３ｇ（７６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３， ３００；Ｆｏｕｎｄ， ３００。

【0417】

調製物１３Ｈ：Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド

【0418】

【化71】

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【0419】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）における４−［５−アミノ−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とＡｃ_２Ｏ（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を数回に分けて（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として１．３ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ， ３４２；Ｆｏｕｎｄ， ３４２。

【0420】

調製物１３Ｉ：４−［１−アセチル−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0421】

【化72】

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【0422】

トルエン（２０ｍＬ）におけるＮ−［５−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（６３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ（１．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。１０％のＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を、水、ＮａＨＣＯ_３、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、茶色の固形物として０．８ｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ， ３５３；Ｆｏｕｎｄ， ３５３。

【0423】

調製物１３Ｊ：４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0424】

【化73】

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【0425】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、２：１）における４−［１−アセチル−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（２．３Ｍ、３ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）の中から取り出し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により更に精製して、黄色固形物として０．４１ｇ（５８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１４Ｎ_４， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１。

【0426】

調製物１３Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0427】

【化74】

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【0428】

ＤＭＦ（５ｍＬ）における、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−エチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として６６ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２， ４９４；Ｆｏｕｎｄ， ４９４。

【0429】

実施例１３：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0430】

【化75】

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【0431】

ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）における塩酸溶液を、４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮して、白色固形物として４９ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【0432】

調製物１４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

【0433】

【化76】

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【0434】

ＤＭＦ（３ｍＬ）における、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。この油を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２， ５０８；Ｆｏｕｎｄ， ５０８。

【0435】

実施例１４：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0436】

【化77】

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【0437】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０℃でジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）における塩酸を加えた。混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として２５ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７−１．２９（ｍ、２Ｈ）。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５， ４０８；Ｆｏｕｎｄ， ４０８。

【0438】

調製物１５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート

【0439】

【化78】

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【0440】

ＤＭＦ（８ｍＬ）における、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水（５０ｍＬ×３）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として６２ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１１４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２， ５０６；Ｆｏｕｎｄ， ５０６。

【0441】

実施例１５：４−［１−［［（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メチル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0442】

【化79】

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【0443】

ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）において塩酸を加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮して、黄色の油として３５ｍｇ（７２％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５， ４０６；Ｆｏｕｎｄ， ４０６。

【0444】

調製物１６Ａ：４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0445】

【化80】

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【0446】

ジオキサン（２０ｍＬ）における２，４，５−トリクロロピリミジン（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬの圧力容器に、（４−シアノフェニル）ボロン酸（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ_２で５分間パージし、密封した。激しい撹拌により反応物を１時間７０℃に維持した。水を加え、不均質な混合物を濾過した。濾過ケーキをエタノールの中から取り出し、１０分間撹拌し、濾過し、真空内で乾燥して、オフホワイトの結晶として表題化合物（２．２ｇ、８９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_５Ｎ_３Ｃｌ_２， ２５０；ｆｏｕｎｄ， ２５０。

【0447】

調製物１６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート

【0448】

【化81】

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【0449】

エタノール（５ｍＬ）における４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を包含するバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（６９４μＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質固形物として表題化合物（７４３ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ， ４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４。

【0450】

実施例１６：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピロロ−４−イル］ベンゾニトリル

【0451】

【化82】

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【0452】

ジオキサン（３ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填したマイクロウェーブバイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ_２で２分間パージし、密封した。反応物を１２０℃で２時間、電子レンジ中で照射する、又は、１６時間、加熱ブロック上で１２０℃に維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の泡を得て、それを更に分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを備えた水におけるＡＣＮの７５％−９５％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の泡としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。泡をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、真空内で濃縮して、オフホワイトの非晶質の泡として表題化合物（１０９ｍｇ、４７％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．７６−６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ、４Ｈ）、８．０９−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．３９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５， ３７０；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0453】

実施例１７：４−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0454】

【化83】

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【0455】

ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートに、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、真空内で濃縮して、オフホワイトの非晶質の泡として表題化合物（５９ｍｇ、４７％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ）：δ ｐｐｍ １．６８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．９０（ｍ、６Ｈ）、７．６７−８．１３（ｍ、４Ｈ）、８．４４−８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．４５−１０．１４（ｂｒ． ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_５Ｃｌ， ３１４；ｆｏｕｎｄ ３１４。

【0456】

実施例１８：４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0457】

【化84】

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【0458】

実施例１６の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、３４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．５０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．７８（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５Ｆ， ３７４；ｆｏｕｎｄ ３７４。

【0459】

実施例１９：４−［５−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0460】

【化85】

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【0461】

実施例１６の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び（４−クロロフェニル）ボロン酸、ピナコールエステルを使用して、３１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５Ｃｌ， ３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０。

【0462】

調製物２０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート

【0463】

【化86】

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【0464】

０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシラート（６６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。０℃で４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（７４４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える前に、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃの中から取り出した。有機質層を水（３×）とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−４０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質固形物として表題化合物（６５５ｍｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌ， ４１５；ｆｏｕｎｄ ４１５。

【0465】

実施例２０：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0466】

【化87】

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【0467】

ジオキサン（３ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填したマイクロウェーブバイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ_２で２分間パージし、密封した。反応物を１２０℃で２時間、電子レンジの中で照射した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−４０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の泡を得て、それを更に分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを備えた水におけるＡＣＮの７５％−９５％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の泡としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。泡をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、真空内で濃縮して、オフホワイトの非晶質の泡として表題化合物（３５ｍｇ、３０％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．７０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．８７（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ， ３７１；ｆｏｕｎｄ ３７１。

【0468】

調製物２１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート

【0469】

【化88】

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【0470】

エタノール（２ｍＬ）における４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を包含するバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１４４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質固形物として表題化合物（２４２ｍｇ、９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ， ４２６；ｆｏｕｎｄ ４２６。

【0471】

実施例２１：４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0472】

【化89】

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【0473】

実施例１６の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．９８（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５， ３８２；ｆｏｕｎｄ ３８２。

【0474】

実施例２２：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0475】

【化90】

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【0476】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラートから始めて、３７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）：δ ｐｐｍ １．５３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．６１（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５， ３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0477】

実施例２３：４−｛２−［（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0478】

【化91】

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【0479】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラートから始めて、２８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．４３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．６４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５， ４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0480】

実施例２４：４−｛２−［（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0481】

【化92】

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【0482】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−６−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボキシラート及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、３２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．６７−８．７９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_５Ｆ， ４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４。

【0483】

実施例２５：４−（２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0484】

【化93】

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【0485】

実施例１６の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び（４−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸を使用して、４６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_５Ｆ_３， ４２４；ｆｏｕｎｄ ４２４。

【0486】

実施例２６：４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0487】

【化94】

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【0488】

ＡＣＮ（３ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、シクロプロパンアセチレン（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＡＣＮ）_２（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、０．０２）、及びＫ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で２分間パージし、密封した。反応物を１００℃で１６時間維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを備えた水におけるＡＣＮの５％−９５％勾配）により更に精製して、黄色の非晶質の泡（３ｍｇ、３％）として表題化合物のギ酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ０．５８−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、５Ｈ）、７．７６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．４５（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５， ３４４；ｆｏｕｎｄ ３４４。

【0489】

実施例２７：４−（２−｛［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］アミノ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0490】

【化95】

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【0491】

ジオキサン（３ｍＬ）における、調製物１６Ｂの手順に従って調製した、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を包含するバイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１５５．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ_２で２分間パージし、密封した。反応混合物を１３０℃で４時間、電子レンジの中で照射した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、粗製の残留物を得た。ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサンにおいて４Ｍ）を混合物に加え、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の泡として表題化合物（４０．０ｍｇ、収率３３．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ１．８７−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５， ３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0492】

実施例２８：（±）−４−（２−｛［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0493】

【化96】

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【0494】

実施例２７の調製手順に従い、表題化合物を、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ２．００−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１７−２．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ， ３８８；ｆｏｕｎｄ ３８８。

【0495】

実施例２９：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0496】

【化97】

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【0497】

実施例２７の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３−５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５， ３７０；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0498】

実施例３０：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0499】

【化98】

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【0500】

実施例２７の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、２Ｈ）。２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５， ３７０；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0501】

実施例３１：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0502】

【化99】

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【0503】

実施例２７の調製手順に従い、表題化合物を、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５， ３８４；ｆｏｕｎｄ ３８４。

【0504】

実施例３２：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0505】

【化100】

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【0506】

実施例２７の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、３５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５， ３８４；ｆｏｕｎｄ ３８４。

【0507】

実施例３３：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0508】

【化101】

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【0509】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物を、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．９４（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ， ３８６；ｆｏｕｎｄ ３８６。

【0510】

実施例３４：（±）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0511】

【化102】

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【0512】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物を、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．７４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．９８（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５ＯＦ， ３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０。

【0513】

実施例３５：４−（２−｛２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0514】

【化103】

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【0515】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラートから始めて、２４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．８８−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７４−９．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５， ３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0516】

実施例３６：４−（２−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0517】

【化104】

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【0518】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６５−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９−８．５４（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５， ４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0519】

実施例３７：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0520】

【化105】

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【0521】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル−２−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して３、４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．６０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７６（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．６９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５， ３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0522】

実施例３８：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0523】

【化106】

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【0524】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラートから始めて、４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）：δ ｐｐｍ １．７７−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４−８．４４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５， ３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0525】

実施例３９：４−（２−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0526】

【化107】

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【0527】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートから始めて、６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．５０−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５， ４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0528】

実施例４０：４−（２−｛１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0529】

【化108】

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【0530】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシラートから始めて、６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．７７−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．７９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５， ４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0531】

実施例４１：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0532】

【化109】

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【0533】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル−７−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラート及び（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．６４（ｍ、１Ｈ）、９．４３（ｂ．ｒ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ， ３９８；ｆｏｕｎｄ ３９８。

【0534】

実施例４２：４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−｛９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0535】

【化110】

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【0536】

実施例２１の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル−７−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラート及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、２０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ３．２５−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．２０−９．４１（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_５ＯＦ， ４０２；ｆｏｕｎｄ ４０２。

【0537】

調製物４３Ａ：メチル１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシラート

【0538】

【化111】

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【0539】

ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）におけるメチル４−（４−メチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）と４−ヒドラジニルベンゾニトリル（０．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、１１８℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０−８０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、黄色固形物として１．３ｇ（９０％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２， ３１８；Ｆｏｕｎｄ， ３１８。

【0540】

調製物４３Ｂ：１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸

【0541】

【化112】

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【0542】

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）におけるメチル１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシラート（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空内で除去し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ（０．６Ｍ）溶液を使用して溶液のｐＨを４に調整した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させ、黄色固形物として１．１ｇ（８８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２， ３０４；Ｆｏｕｎｄ， ３０４。

【0543】

調製物４３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート

【0544】

【化113】

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【0545】

ジオキサン／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）における、１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸（１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．４４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５０％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、黄色固形物として０．３ｇ（２２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５８−７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２， ３７５；Ｆｏｕｎｄ， ３７５。

【0546】

調製物４３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0547】

【化114】

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【0548】

ＤＭＦ（６ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として７６ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４， ５５８；Ｆｏｕｎｄ， ５５８。

【0549】

実施例４３：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0550】

【化115】

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【0551】

ＤＣＭ（２ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃乃至−１０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空内で濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として２４ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５， ３５８；Ｆｏｕｎｄ， ３５８。

【0552】

調製物４４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0553】

【化116】

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【0554】

調製物４３Ｄの手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、３４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４， ５５８；Ｆｏｕｎｄ， ５５８。

【0555】

実施例４４：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチルアミノ］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0556】

【化117】

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【0557】

実施例４３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．８０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５， ３５８；Ｆｏｕｎｄ， ３５８。

【0558】

調製物４５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0559】

【化118】

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【0560】

調製物４３Ｄの手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６１（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４， ５５８；Ｆｏｕｎｄ， ５５８。

【0561】

実施例４５：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチルアミノ］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0562】

【化119】

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【0563】

実施例４３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７９−７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５， ３５８；Ｆｏｕｎｄ， ３５８。

【0564】

調製物４６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

【0565】

【化120】

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【0566】

ＤＭＦ（６ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（０−３３％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、黄色固形物として８２ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１７−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．１９（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_４， ５７２；Ｆｏｕｎｄ， ５７２。

【0567】

実施例４６：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0568】

【化121】

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【0569】

実施例４３の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから、５７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５， ３７２；Ｆｏｕｎｄ， ３７２。

【0570】

調製物４７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート

【0571】

【化122】

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【0572】

ＤＭＦ（６ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（４１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間還流した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて粗製の生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製することにより、黄色の油として表題化合物（３８．０ｍｇ、５０．０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．４４−１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４， ５７０；Ｆｏｕｎｄ， ５７０。

【0573】

実施例４７：４−［３−［［（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メチルアミノ］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0574】

【化123】

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【0575】

ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（３８．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃乃至−１０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗製の生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製することにより、黄色の油として表題化合物（２４．０ｍｇ、３８．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５， ３７０；Ｆｏｕｎｄ， ３７０。

【0576】

調製物４８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート

【0577】

【化124】

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【0578】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）における、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシラート（３４１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、６０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水（３０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として４８ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４ − ４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２， ４９４；Ｆｏｕｎｄ， ４９４。

【0579】

実施例４８：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−４−イルピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0580】

【化125】

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【0581】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートから７５％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．６７−９．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５０−９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８−５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．１３（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【0582】

模式図１に記載される通常の合成方法を使用して、表３に示す合成例を調製した。

【0583】

【表3-1】

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【0584】

【表3-2】

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【0585】

【表3-3】

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【0586】

調製物５６Ａ：エチル１−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−３−カルボキシラート

【0587】

【化126】

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【0588】

エタノール（１００ｍＬ）における、４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（７．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ジエチルアセチレンカルボキシラート（６．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物を２０分間撹拌し、懸濁液を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、浅黄色固形物として７．７ｇ（１００％）の表題化合物を得た。

【0589】

調製物５６Ｂ：エチル１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジルメトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート

【0590】

【化127】

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【0591】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）におけるエチル１−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−３−カルボキシラート（１．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷槽において、２−ピリジルメタン−１−オル（７１９ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３．０５８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（２．３６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（２．０ｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３， ３４９；Ｆｏｕｎｄ， ３４９。

【0592】

調製物５６Ｃ：１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジルメトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸

【0593】

【化128】

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【0594】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）におけるエチル１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジルメトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４９１ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化して、ＥＡで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（９６０ｍｇ、５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_３， ３２１；Ｆｏｕｎｄ， ３２１。

【0595】

調製物５６Ｄ：Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル−メトキシ）ピラゾール−３−イル］カルボニル｝（３−ピペリジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド

【0596】

【化129】

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【0597】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）における、１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジルメトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸（９６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（３Ｒ）（３−ピペリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（６０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物として粗製の表題化合物（１．２ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４， ５０３；Ｆｏｕｎｄ， ５０３。

【0598】

実施例５６：４−｛３−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−５−（２−ピリジルメトキシ）ピラゾリル｝ベンゼンカルボニトリル

【0599】

【化130】

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【0600】

ＨＣｌ／ＥＡ（２５ｍＬ）におけるＮ−（（３Ｒ）−１−｛［１−（４−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル−メトキシ）ピラゾール−３−イル］カルボニル｝（３−ピペリジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。反応物を圧縮し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（４５０ｍｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋Ｄ_２Ｏ）：δ１．７１−１．９４（３Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．６４（３Ｈ、ｍ）、４．１６−４．７２（２Ｈ、ｍ）、５．７１（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、７．９１−８．１２（６Ｈ、ｍ）、８．５２−８．５６（１Ｈ、ｍ）、８．８５−８．８７（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２， ４０３；Ｆｏｕｎｄ， ４０３。

【0601】

実施例５７：４−｛３−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−５−（３−ピリジルメトキシ）ピラゾリル｝ベンゼンカルボニトリル

【0602】

【化131】

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【0603】

実施例５６の調製物の基本手順に従い、表題化合物を白色固形物として８０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５０−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．０７（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．４６（３Ｈ、ｍ）、４．１４−４．６９（２Ｈ、ｍ）、５．５５（２Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ｄ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、７．８９−８．０７（５Ｈ、ｍ）、８．３３−８．４８（４Ｈ、ｍ）、８．８４（１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ｄ）と９．００（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２， ４０３；Ｆｏｕｎｄ， ４０３。

【0604】

実施例５８：４−｛３−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−５−（４−ピリジルメトキシ）ピラゾリル｝ベンゼンカルボニトリル

【0605】

【化132】

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【0606】

実施例５６の調製物の基本手順に従い、表題化合物をピンク色の固形物として６０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．４０（３Ｈ、ｍ）、４．１８−４．７７（２Ｈ、ｍ）、５．７７（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．９１−７．９７（２Ｈ、ｍ）、８．０７−８．１２（２Ｈ、ｍ）、８．１７−８．１９（２Ｈ、ｍ）、８．９３−８．９４（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２， ４０３；Ｆｏｕｎｄ， ４０３。

【0607】

実施例５９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチルインダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0608】

【化133】

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【0609】

ＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ、５：１）における、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（９．１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬの圧力容器に、（４−シアノフェニル）ボロン酸（６．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_３（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で５分間パージし、密封した。激しい撹拌により反応物を２時間５０℃に維持した。水を加え、不均質な混合物を濾過した。濾過ケーキをエタノールの中から取り出し、１０分間撹拌し、濾過し、真空内で乾燥して、オフホワイトの結晶として４−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（６．６ｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_４Ｎ_３ＢｒＣｌ_２Ｆ， ３１２；ｆｏｕｎｄ ３１２。

【0610】

エタノール（４０ｍＬ）における４−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を包含する丸底フラスコに、４−ｂｏｃ−アミノピペリジン（１．２８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．６７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいてＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）により精製して、黄色の非晶質の固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（２．４７ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｂｒ， ４７６；ｆｏｕｎｄ ４７６。

【0611】

ジオキサン（４ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を充填したマイクロウェーブバイアルに、２−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ、２Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージして、１３０℃で２時間、電子レンジの中で照射した。完了後、反応混合物を酢酸エチルの中から取り出し、ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいての０−５０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、黄色の泡を得た。この泡をＤＣＭの中から取り出し、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサンにおいて４Ｍ）を加えて、２時間撹拌した。完了後、反応物を真空内で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（２０３ｍｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）：δ ｐｐｍ １．４６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．９６−５．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．６８（ｓ、４Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７， ４２８；ｆｏｕｎｄ ４２８。

【0612】

表４に示される合成例を、表に示されるような一般法に従って合成した。

【0613】

【表4-1】

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【0614】

【表4-2】

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【0615】

【表4-3】

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【0616】

【表4-4】

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【0617】

【表4-5】

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【0618】

【表4-6】

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【0619】

【表4-7】

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【0620】

【表4-8】

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【0621】

【表4-9】

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【0622】

【表4-10】

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【0623】

【表4-11】

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【0624】

【表4-12】

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【0625】

【表4-13】

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【0626】

【表4-14】

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【0627】

【表4-15】

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【0628】

【表4-16】

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【0629】

【表4-17】

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【0630】

【表4-18】

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【0631】

【表4-19】

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【0632】

【表4-20】

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【0633】

【表4-21】

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【0634】

【表4-22】

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【0635】

【表4-23】

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【0636】

【表4-24】

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【0637】

【表4-25】

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【0638】

【表4-26】

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【0639】

【表4-27】

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【0640】

【表4-28】

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【0641】

【表4-29】

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【0642】

【表4-30】

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【0643】

【表4-31】

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【0644】

【表4-32】

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【0645】

実施例１４７：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0646】

【化134】

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【0647】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：１、８００ｍＬ）における２，４，６−トリクロロピリミジン（３０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２７．２ｇ、０．１６０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４．３５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（５２ｇ、０．２４５ｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間、窒素大気下で５０℃に維持した。完了後、混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキをエタノール（５００ｍＬ）中で懸濁し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、真空内で濾過ケーキを乾燥して、オフホワイトの固形物として４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２４−８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．３２−８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１０．４Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_４Ｃｌ_２ＦＮ_３， ２６６；Ｆｏｕｎｄ， ２６６。

【0648】

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）における４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＮａＯＭｅ（６．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を１６時間、窒素大気下で５０℃に維持した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２６ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．０２（３Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、８．０９−８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１０．４Ｈｚ）、８．１５−８．１９（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_７ＣｌＦＮ_３Ｏ， ２６２；Ｆｏｕｎｄ， ２６２。

【0649】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）における、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２６．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１９．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコを、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥにおける１０−２０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１５ｇ、３５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_３， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【0650】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１５ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填した丸底フラスコに、ＮＢＳ（６．２５ｇ、１．０ｅｑ）を少量ずつ加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後、氷水（２００ｍＬ）を加え、内容物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝１０：１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（７ｇ、収率３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２６−１．３０（２Ｈ、ｍ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．４４−４．４９（２Ｈ、ｍ）、６．８３−６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０−７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、７．８Ｈｚ）、７．７１−７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、８．００−８．０５（１Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５ＢｒＦＮ_５Ｏ_３， ５０６；Ｆｏｕｎｄ， ５０６。

【0651】

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（０．４１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で２時間、電子レンジの中で照射した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥにおいての５０−６０％の酢酸エチルの勾配）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）の中で懸濁し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサンにおいて４Ｍ）を加えて、２時間撹拌した。完了後、反応物を真空内で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６１−１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．１３−２．１６（２Ｈ、ｍ）、３．０９−３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、４．２１（３Ｈ、ｓ）、４．９２−４．９７（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５５（２Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0652】

実施例１４８：４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0653】

【化135】

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【0654】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２８−２．３０（２Ｈ、ｍ）、３．４３−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５５（２Ｈ、ｍ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、４．０３−４．０６（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．２７（２Ｈ、ｍ）、４．３３（３Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0655】

実施例１４９：４−［２−（４−アミノアゼパン−１−イル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0656】

【化136】

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【0657】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８４−２．４４（６Ｈ、ｍ）、３．４６−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．８２−４．４２（４Ｈ、ｍ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、４．３１（３Ｈ、ｓ）、７．４１−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．７１（４Ｈ、ｍ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【0658】

実施例１５０：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0659】

【化137】

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【0660】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５９（１Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、４．３２（３Ｈ、ｓ）、４．８５−４．９０（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0661】

実施例１５１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0662】

【化138】

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【0663】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を２％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２２（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５８（１Ｈ、ｍ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、４．３３（３Ｈ、ｓ）、４．８７−４．９３（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６．９Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【0664】

実施例１５２：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0665】

【化139】

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【0666】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５９（１Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、４．２５（３Ｈ、ｓ）、４．８２−４．８８（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、７．５４−７．６５（６Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ， ４４０；Ｆｏｕｎｄ， ４４０。

【0667】

実施例１５３：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0668】

【化140】

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【0669】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１９％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７６−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５８（１Ｈ、ｍ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、４．７５−４．８０（２Ｈ、ｍ）、４．８４（２Ｈ、ｑＪ＝８．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0670】

実施例１５４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0671】

【化141】

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【0672】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を７％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７２−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５８（１Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、４．３５（３Ｈ、ｓ）、４．９２−４．９８（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６−７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_８Ｏ， ４４１；Ｆｏｕｎｄ， ４４１。

【0673】

実施例１５５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−メトキシピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0674】

【化142】

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【0675】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１９％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７６−１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２１（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５７（１Ｈ、ｍ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、４．８２−４．８８（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄＪ＝１０．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄＪ＝１０．０Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【0676】

実施例１５６：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−メトキシピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0677】

【化143】

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【0678】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を２５％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７８−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．２３−３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．３２（６Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、４．８７−４．８９（２Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ、ｄＪ＝８．０Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ、ｓ）、［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。

【0679】

実施例１５７：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0680】

【化144】

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【0681】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７５−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５９（１Ｈ、ｍ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、４．３３（３Ｈ、ｓ）、４．８９−４．９１（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、７．２Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_９Ｏ， ４６０；Ｆｏｕｎｄ， ４６０。

【0682】

実施例１５８：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0683】

【化145】

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【0684】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を３４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５１−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０７（２Ｈ、ｍ）、３．０４−３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．２６（３Ｈ、ｓ）、４．７０−４．８１（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．３０（２Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_９Ｏ， ４４２；Ｆｏｕｎｄ， ４４２。

【0685】

実施例１５９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0686】

【化146】

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【0687】

実施例１４７の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５８（１Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、４．８４−４．８６（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．５７−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７０（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【0688】

実施例１６０：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0689】

【化147】

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【0690】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）における４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＣＨ_３ＮＨ_２（水中で４０％、２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で１６時間維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として４−［２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、４４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．８７（３Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．９２−７．９７（１Ｈ、ｍ）、８．００−８．０９（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_８ＣｌＦＮ_４， ２６３；Ｆｏｕｎｄ， ２６３。

【0691】

ＤＭＦ（５ｍＬ）における４−［２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＮＢＳ（０．５７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、スラリーを濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルの中から取り出し、有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物として４−［５−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（９００ｍｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_７ＢｒＣｌＦＮ_４ ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１。

【0692】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）における、４−［５−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（５３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコを４時間、１００℃に維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１．０ｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＢｒＦＮ_６Ｏ_２， ５０５；Ｆｏｕｎｄ， ５０５。

【0693】

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（３１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間、窒素大気下で還流した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおいて５０−７５％の酢酸エチルの勾配）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）の中で懸濁し、ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサンにおいて４Ｍ）を加えて、反応物を２時間撹拌した。内容物を真空内で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．３４−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６１（１Ｈ、ｍ）、４．３６（３Ｈ、ｓ）、４．７３−４．７６（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６６−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0694】

実施例１６１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0695】

【化148】

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【0696】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１０％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５６（１Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、４．７１−４．７６（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６、Ｈｚ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0697】

実施例１６２：４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0698】

【化149】

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【0699】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３０−２．３３（２Ｈ、ｍ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．９７−３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．２２（３Ｈ、ｓ）、４．２４−４．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２、Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６２−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0700】

実施例１６３：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−フルオロベンゾニトリル

【0701】

【化150】

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【0702】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３６−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９９（６Ｈ、ｍ）、４．２０（３Ｈ、ｓ）、４．８４−４．８７（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_８， ４３９；Ｆｏｕｎｄ， ４３９。

【0703】

実施例１６４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0704】

【化151】

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【0705】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１１％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８４−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．２４−２．２７（２Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、３．３５−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６１（１Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、４．７２−４．７６（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_８， ４３９；Ｆｏｕｎｄ， ４３９。

【0706】

実施例１６５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0707】

【化152】

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【0708】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を７％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５４（１Ｈ、ｍ）、４．３２（３Ｈ、ｓ）、４．７３−４．７７（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６０−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_９， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0709】

実施例１６６：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（エチルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0710】

【化153】

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【0711】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１９−１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８３−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６０（３Ｈ、ｍ）、４．３６（３Ｈ、ｓ）、４．６８−４．７３（２Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_８， ４７１；Ｆｏｕｎｄ， ４７１。

【0712】

実施例１６７：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（メチルアミノ）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0713】

【化154】

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【0714】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１５％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．４７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９５−５．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_８， ４７１；Ｆｏｕｎｄ， ４７１。

【0715】

実施例１６８：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0716】

【化155】

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【0717】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１９％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８５−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．３５（８Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．７２−４．７５（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、８．５４（２Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６ＦＮ_９， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【0718】

実施例１６９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0719】

【化156】

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【0720】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を７％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、３．３０−３．３４（８Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．６８−４．７１（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７３７４−７．８３（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７ＦＮ_８， ４４７；Ｆｏｕｎｄ， ４４７。

【0721】

実施例１７０：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0722】

【化157】

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【0723】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８４−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．２６（２Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５９（１Ｈ、ｍ）、４．３５（３Ｈ、ｓ）、４．７３−４．７６（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_９， ４４０；Ｆｏｕｎｄ， ４４０。

【0724】

実施例１７１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0725】

【化158】

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【0726】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を２４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、４．６８−４．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．３３−８．６２（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_１０Ｆ， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【0727】

実施例１７２：４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0728】

【化159】

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【0729】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を２９％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３６−２．３７（２Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．５１−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．９５−３．９８（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３６（５Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６７（６Ｈ、ｍ）、８．６１−８．６３（１Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_８， ４３９；Ｆｏｕｎｄ， ４３９。

【0730】

実施例１７３：４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0731】

【化160】

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【0732】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１０％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９５−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．９６（６Ｈ、ｓ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．２８−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．７０（１Ｈ、ｍ）、４．２９（３Ｈ、ｓ）、４．８１−４．８５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_８， ４６７；Ｆｏｕｎｄ， ４６７。

【0733】

実施例１７４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（メチルアミノ）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0734】

【化161】

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【0735】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．１３−２．１９（２Ｈ、ｍ）、３．０２（３Ｈ、ｄ）、３．２１−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．６８−４．７７（２Ｈ、ｍ）、４．８７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0736】

実施例１７５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0737】

【化162】

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【0738】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ １．４６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．６７−４．７４（ｂｒ．、ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．４０（ｍ、４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_１Ｎ_９， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0739】

実施例１７６：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0740】

【化163】

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【0741】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を１９％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７９−１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、３．２９−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．５７（１Ｈ、ｍ）、４．３４（３Ｈ、ｓ）、４．７６−４．８０（２Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_１０， ４４１；Ｆｏｕｎｄ， ４４１。

【0742】

実施例１７７：４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0743】

【化164】

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【0744】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２５（１Ｈ、ｍ）、４．１８（３Ｈ、ｓ）、４．６５−４．８８（２Ｈ、ｍ）、５．１２−５．１９（１Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0745】

実施例１７８：４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0746】

【化165】

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【0747】

実施例１６０の調製手順に従い、表題化合物のＨＣｌ塩を５％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．９３−３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２５（１Ｈ、ｍ）、４．１９（３Ｈ、ｓ）、４．６５−４．８８（２Ｈ、ｍ）、５．１２−５．１９（１Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_８， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0748】

＜ＩＩ．生物的評価＞
＜実施例１ａ：インビトロの酵素阻害アッセイ − ＬＳＤ−１＞
このアッセイは、試験化合物がＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。Ｅ．ｃｏｌｉを発現した完全長のヒトＬＳＤ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ Ｏ６０３４１）をＡｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。

【0749】

ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で、３８４ウェルのプレートのフォーマットにおいて判定した：０．１ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチンにより標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡのアッセイバッファーにおける２μＭのＦＡＤ。１２．５ｎＭと０．２５ｎＭの終末濃度までの、ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）におけるＬＳＤ１阻害剤１．８ｍＭの塩酸トラニルシプロミン（２−ＰＣＰＡ）の存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−非修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれを追加した後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【0750】

アッセイ反応を、以下の手順に従い行った：３％のＤＭＳＯにおける、１１点の連続希釈した試験化合物２μＬと共に、１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチンにより標識化したペプチドの２μＬの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．３ｎＭ ＬＳＤ１と６μＭのＦＡＤを加えて、反応を生じさせた。その後、反応混合物を室温で１時間インキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと０．５ｎＭのユーロピウム−抗−非修飾Ｈ３Ｋ４抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファーの中に６μｌの１．８ｍＭ ２−ＰＣＰＡを加えることにより、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ_５０）を判定するために適合させた。

【0751】

本明細書に開示される化合物がＬＳＤ１活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を判定した。表５は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【0752】

【表5-1】

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【0753】

【表5-2】

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【0754】

【表5-3】

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【0755】

【表5-4】

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【0756】

【表5-5】

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【0757】

【表5-6】

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【0758】

【表5-7】

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【0759】

【表5-8】

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【0760】

【表5-9】

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【0761】

【表5-10】

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【0762】

【表5-11】

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【0763】

【表5-12】

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【0764】

【表5-13】

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【0765】

【表5-14】

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【0766】

＜実施例２：インビトロの酵素阻害アッセイ − ＭＡＯの選択性＞
ヒトの組み換え型モノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂを得る。ＭＡＯは、第一級、第二級、及び第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性、及び／又は、対象の阻害剤によるそれらの阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）−スクリーニングアッセイを行う。非蛍光化合物である３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択する。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性について非特異的な基質である。ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けている間、キヌラミンは、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）、即ち結果として生じる蛍光生成物に変換される。

【0767】

モノアミンオキシダーゼ活性を、４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を測定することにより推測する。１００μｌの最終容量で、透明な底部を備える９６ウェルのブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、アッセイを行った。アッセイバッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である。各実験を、同じ実験の中で３回繰り返して行う。

【0768】

簡潔に言えば、本明細書に開示されるような様々な濃度の化合物（例えば、阻害剤の強度に依存して０乃至５０μΜ）の有無にかかわらず、ＭＡＯの固定量（ＭＡＯ−Ａについて０．２５μｇ、ＡＯ−Ｂについて０．５μｇ）を、反応バッファーの中で２５分間、氷の上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害の対照として使用する。

【0769】

酵素を試験化合物と相互作用させた後、６０乃至９０μΜのキヌラミンを、ＭＡＯ−ＢとＭＡＯ−Ａのアッセイそれぞれのために各反応物に加え、この反応物を暗所の中、３７℃で１時間放置した。５０μｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることで基質の酸化的脱アミノ化を止めた。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダ（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００， Ｔｅｃａｎ）を使用する蛍光（３２０ｎｍで励起、３６０ｎｍで発光）によりモニタリングする。任意の単位を使用して、試験化合物の有無にかかわらず精製された蛍光のレベルを測定する。

【0770】

最大の酸化的脱アミノ化活性を、試験化合物が無い状態でキヌラミンの脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することにより得て、背景蛍光のために補正した。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ_５０）をＶｍａｘ／２で測定する。

【0771】

＜実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ＞
細胞におけるＬＳＤ１阻害剤の効果を分析するために、ＣＤ１１ｂのフローサイトメトリーアッセイを行った。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーにより測定することができる、ＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞におけるＣＤ１１ｂの発現を誘導する。１つのウェルにつき５００μＬの最終容量を備えた２４ウェルのプレートにおける、１０％のウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地の中で、ＴＨＰ−１細胞を、１００，０００細胞／ウェルで蒔いた。ＬＳＤ１試験化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈した。希釈物を各ウェルに加えて、０．２％のＤＭＳＯの最終濃度とした。細胞を４日間、５％のＣＯ_２において摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底プレートにあるウェルに移した。プレートを５分間、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機の中、摂氏４度で、１２００ｒｐｍで遠心分離した。ウェルの底に細胞を残したまま、ウェルを取り除いた。２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液を有する１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）の中で細胞を洗浄して、５分間摂氏４度で、１２００ｒｐｍで遠心分離した。洗浄物を除去した。ＡＰＣを結合させたマウス抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃ ５５５７５１）の１：１５の希釈物を含有する、２％のＢＳＡを有する１００μＬのＨＢＳＳの中で細胞を再懸濁し、２５分間氷の上でインキュベートした。細胞を遠心分離し、２％のＢＳＡを有する１００μｌのＨＢＳＳの中で２回洗浄した。最後の回転後、１ｕｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を含有する、２％のＢＳＡを有する１００μＬのＨＢＳＳの中で、細胞を再懸濁した。その後、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａの機械でのフローサイトメトリーにより、細胞を分析した。ＣＤ１１ｂの発現について細胞を分析した。各阻害剤濃度についてのＣＤ１１ｂを発現する細胞の割合を使用して、分析された各化合物についてＩＣ_５０曲線を判定した。

【0772】

表６は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0773】

【表6-1】

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【0774】

【表6-2】

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【0775】

【表6-3】

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【0776】

【表6-4】

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【0777】

【表6-5】

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【0778】

【表6-6】

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【0779】

【表6-7】

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【0780】

【表6-8】

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【0781】

【表6-9】

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【0782】

【表6-10】

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【0783】

【表6-11】

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【0784】

【表6-12】

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【0785】

【表6-13】

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【0786】

【表6-14】

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【0787】

【表6-15】

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【0788】

【表6-16】

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【0789】

＜実施例４：インビボのキセノグラフ研究 − ＭＣＦ−７のキセノグラフ＞
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩの中で、ＭＣＦ−７細胞を成長させる。細胞を沈降し、１×１０^７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルの中で再懸濁する。ペレット移植の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右側腹部に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅^２／２）を隔週毎にモニタリングする。腫瘍が２００ｍｍ^３までの平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は化合物により毎日処置する。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な解析それぞれのために採取する。

【0790】

＜実施例５：インビボのキセノグラフ研究 − ＬＮＣａＰキセノグラフ＞
ＬＳＤｌ（ｓｈＬＳＤｌ細胞）の安定したノックダウンを備えたＬＮＣａＰ細胞、又は対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）を、皮下注入によりヌードマウスの背中側の側腹部に接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌにおいて３×１０^６細胞など）。マウスの体重と腫瘍のサイズを、週に１回測定し、式（７ｉ／６）（Ｌ×Ｗ）を使用して腫瘍容積を推測し、ここで、Ｌ＝腫瘍の長さ、Ｗ＝腫瘍の幅である。２つのサンプルｔ検定を行い、２つの群の間の平均腫瘍容積における統計的な差異を判定する。

【0791】

ヌードマウスの背中側の側腹部への皮下注入により、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌにおいて３×１０^６細胞など）。３週後、マウスに１日１回、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇ又は１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１又は３ｍＭの最終濃度）、又はＸＢ１５４（４又は２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１又は５μΜの最終濃度）を腹腔内注入し、又は、試験化合物で処置する（毎週５ｍｇ／ｋｇ、又は毎週１０ｍｇ／ｋｇ）。処置を３週間継続し、その間にマウスの体重と腫瘍容積を上記のように測定する。

【0792】

ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞又は対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。３週後、３週間１日１回、腹腔内で、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測された最終濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ乃至２５ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクルにより、マウスを処置する。他の例において、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を上記のようにヌードマウスに注入する。

【0793】

３週後、上述のように試験化合物、又はビヒクル、加えて、ＭＭＣ又はオラパリブにより、マウスを処置する。処置を３週間継続し、マウスの体重と腫瘍容積を上記のように測定する。

【0794】

ｓｈＬＳＤｌ細胞を注入したマウスにおいて、対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0795】

同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注入され、且つ本明細書に開示された化合物で処置されたマウスにおいて、対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。最終的に、本明細書に開示される化合物のみで処置したマウスと比較して、ＬＮＣａＰ細胞を注入され、且つ本明細書に開示される化合物に加えてオラパリブで処置したマウスの腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害に加えてＰＡＲＰの阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0796】

採取した異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証明のために検査する。これをウェスタンブロットにより評価して、ｓｈＲＮＡ細胞の場合における、２ＭＫ４と２ＭＫ９のヒストンマーク（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍａｒｋｓ）の全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２のユビキチン化、及びＬＳＤｌタンパク質レベルを検査する。これらパラメータの１以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示している。加えて、ＤＮＡの損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸのフォーカス（ｆｏｃｉ）のための染色により評価する。

【0797】

＜ＩＩＩ．製薬剤形の調製＞
＜実施例１：経口錠剤＞
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）の４８重量％の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。