特許 6431009 ＰＯＨ誘導体を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6431009

(24)【登録日】2018年11月9日

(45)【発行日】2018年11月28日

(54)【発明の名称】ＰＯＨ誘導体を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/55 20170101AFI20181119BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20181119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20181119BHJP

   A61K 31/045 20060101ALN20181119BHJP

   A61K 31/415 20060101ALN20181119BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/55

   C07D231/12 CCSP

   A61P35/00

   !A61K31/045

   !A61K31/415

【請求項の数】14

【外国語出願】

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2016-151115(P2016-151115)

(22)【出願日】2016年8月1日

(62)【分割の表示】特願2015-6736(P2015-6736)の分割

【原出願日】2011年8月26日

(65)【公開番号】特開2017-31150(P2017-31150A)

(43)【公開日】2017年2月9日

【審査請求日】2016年8月25日

(31)【優先権主張番号】61/471,402

(32)【優先日】2011年4月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/377,747

(32)【優先日】2010年8月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513048058

【氏名又は名称】ネオンク テクノロジーズ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】チェン、トーマス

(72)【発明者】

【氏名】レヴィン、ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】プパッリ、サティッシュ

【審査官】 澤田 浩平

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０９１１９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１０１７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０２１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 小田切優樹 外1名，プロドラッグ，新・ドラッグデリバリーシステム，日本，株式会社シーエムシー 島健太郎，２０００年，P.123-126

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３１／３２７，Ａ６１Ｋ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ／ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ペリリルアルコールカルバメートを有する医薬組成物であって、前記ペリリルアルコールカルバメートは、以下の構造式を有する４−ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、

または薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物。

【請求項2】

請求項１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、放射線の前、間、または後に投与される、医薬組成物。

【請求項3】

請求項１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、化学療法剤の投与の前、間、または後に投与される、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、吸入投与、経鼻投与、経口投与、静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与によって投与される、医薬組成物。

【請求項5】

哺乳動物における疾患を治療する薬剤を製造するための、治療的に有効量のペリリルアルコールカルバメートの使用であって、前記ペリリルアルコールカルバメートは、以下の構造式を有する４−ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、

または薬学的に許容可能な塩である、使用。

【請求項6】

請求項５記載の使用において、前記疾患は癌である、使用。

【請求項7】

請求項６記載の使用において、前記癌は神経系の腫瘍である、使用。

【請求項8】

請求項７記載の使用において、前記腫瘍は神経膠芽腫である、使用。

【請求項9】

請求項５記載の使用において、前記薬剤は、化学療法剤と併用される、使用。

【請求項10】

請求項５記載の使用において、前記薬剤は、吸入投与、経鼻投与、経口投与、静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与によって投与される、使用。

【請求項11】

ペリリルアルコールカルバメートを作成する方法であって、前記ペリリルアルコールカルバメートは、以下の構造式を有する４−ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、

または薬学的に許容可能な塩であり、前記方法は、ペリリルクロロホルメートの第１の反応物と、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）の第２の反応物とを反応させる工程を有する、方法。

【請求項12】

請求項１１記載の方法において、この反応はアセトンおよび炭酸カリウムの触媒の存在下で行われる、方法。

【請求項13】

請求項１１記載の方法において、前記ペリリルクロロホルメートは、ホスゲンとペリリルアルコールとの反応により作成される、方法。

【請求項14】

以下の構造式を有する４−ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、

または薬学的に許容可能な塩である、ペリリルアルコールカルバメート。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は米国仮出願第６１／３７７，７４７号（２０１０年８月２７日付け出願）および第６１／４７１，４０２号（２０１１年４月４日付け出願）に対して優先権を主張するものである。

【0002】

本発明は、ＰＯＨ誘導体に関する。本発明はさらに、がんを治療するためにＰＯＨカルバメートのようなＰＯＨ誘導体を用いる方法に関する。

【背景技術】

【0003】

中枢神経系（ＣＮＳ）がんで最も多く見られる悪性ヒト神経膠腫は現在基本的に治療不可能であるとされる。様々な悪性神経膠腫の中で、未分化星状細胞腫（悪性度ＩＩＩ）および多形性膠芽腫（ＧＢＭ；悪性度ＩＶ）は、それらの侵攻性の増殖および現在利用可能な治療法に対する抵抗性により特に不良な予後を有する。悪性神経膠腫の治療の現在の標準法は、手術、電離放射線および化学療法から成る。近年の医療の進歩にもかかわらず、過去５０年、悪性神経膠腫の予後診断において少しの著しい改善も見られなかった。Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５。

【0004】

悪性神経膠腫を含む腫瘍の様々な化学療法剤に対する低い反応性は、多くの場合固有の薬剤耐性に起因する。その上、当初良好に反応する腫瘍が獲得した抵抗性および望まれない副作用は、化学療法剤を用いた長期の治療を高い頻度で妨げるという他の問題がある。それゆえに、化学療法剤の様々な類似体が、これらの問題を解決する目的で作成されてきた。類似体は、少なくとも２つの既存の治療剤の雑種分子である新規の治療剤を含む。例えば、シスプラチンは細胞毒性コドラッグとＰｔ−（ＩＩ）複合体に抱合され、またはポルフィリン、胆汁酸、ホルモン類または細胞内で膜貫通輸送または薬物の蓄積を促進する調節因子のような生理活性シャトル組成物に抱合されている。テルペンアルコールでエステル化される（６−アミノメチルニコチン酸塩）ジクロライドプラチナ（ＩＩ）複合体は、ヒト腫瘍細胞株のパネルで解析がなされた。これらの複合体のテルペニル部位は、膜貫通シャトル機能を果たしたと見られ、これらの複合体の様々な腫瘍細胞株への取り込み率および取り込み量を増加させた。Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ （６−ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ） ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ） Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１２９３。

【0005】

ペリリルアルコール（ＰＯＨ）、天然に存在するモノテルペン、はＣＮＳがん、乳がん、膵がん、肺がん、黒色腫および大腸がんを含む様々ながんに対する効果的薬剤であることが示唆された。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ． Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７−９７９。ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方を含んでいる雑種分子は、アポトーシス誘導活性を増加させるため作成された。Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２−１４６６．

【0006】

他の治療剤に抱合されるペリリルアルコールを含むペリリルアルコール誘導体を作成し、パーキンソン病およびアルツハイマー病のようなその他の脳疾患のみならず悪性神経膠腫のようながんの治療においてこの材料を用いる必要がまだある。ペリリルアルコール誘導体は、単独で、または、放射線、標準的な化学療法および手術を含む他の治療法と組み合わせ投与される可能性がある。投与はまた経鼻投与、経口投与、肺送達のための経口気管投与および経皮投与を含む様々な投与法であることが可能である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、ペリリルアルコールカルバメートから成る医薬組成物を提供する。ペリリルアルコールカルバメートは化学療法剤のような治療剤とともに抱合されるペリリルアルコールである可能性がある。本発明において用いられる可能性がある化学療法剤はＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ抑制剤、薬剤を誘導する小胞体ストレス、プラチナ化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害物質および受容体拮抗剤を含む。いくつかの実施形態において、治療剤はジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）またはロリプラムである。ペリリルアルコールカルバメートは、４−（ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステル、そして、３−メチル４−オキソ−３，４ジヒドロイミダゾ［５，ｌ−ｄ］［ｌ，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステルである可能性がある。

【0008】

本発明の医薬組成物は、放射線の前、その間、またはその後に投与される可能性がある。医薬組成物は、化学療法剤の投与前、その間、またはその後に投与される可能性がある。医薬組成物の投与の投与法は、吸入投与、経鼻投与、経口投与、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与を含む。

【0009】

本発明はさらに、哺乳動物において疾患を治療する方法を提供し、それは治療的に有効量のペリリルアルコールカルバメートを哺乳動物に送達する工程を有するものである。方法はさらに哺乳動物を放射線で治療する工程、および／またはさらに化学療法剤を哺乳動物に送達する工程を含む可能性がある。治療する疾患は、神経膠芽腫のような神経系の腫瘍を含むがんである可能性がある。ペリリルアルコールカルバメートの投与の投与法は、吸入投与、経鼻投与、経口投与、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与を含む。

【0010】

本発明はまたＰＯＨカルバメートを作成する製造過程を提供し、それは第２の反応物と共にペリリルクロロホルメートの第１の反応物を反応させる工程を有し、第２の反応物はジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）またはロリプラムである可能性がある。第２の反応物がジメチルセロコキシブである場合、反応はアセトンおよび炭酸カリウムの触媒の存在下で行われる可能性がある。第２の反応物がロリプラムである場合、反応はテトラヒドロフランおよびｎ−ブチルリチウムの触媒の存在下で行われる可能性がある。ペリリルクロロホルメートはまた、ホスゲンで反応するペリリルアルコールにより作成される可能性がある。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図2】図２は、本発明によりＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ＤＭＣ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図3】図３は、Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるテモゾロマイド（ＴＭＺ）の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図4】図４は、本発明によりＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ＴＭＺ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図5】図５は、Ａ１７２ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ロリプラム複合体およびロリプラムの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図6】図６は、Ｕ８７ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ロリプラム複合体およびロリプラムの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図7】図７は、Ｕ２５１ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ロリプラム複合体およびロリプラムの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図8】図８は、Ｌ２２９ヒト神経膠腫細胞の死滅におけるＰＯＨ−ロリプラム複合体およびロリプラムの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図9】図９は、マウスモデルにおけるブチリル−ＰＯＨによる腫瘍成長の抑制を表す。図９Ａは、ブチリル−ＰＯＨ、９８．５％以上の純度を有する精製（Ｓ）−ペリリルアルコール（「精製ＰＯＨ」）、シグマケミカル社より購入したＰＯＨ（「シグマ」）、またはリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」、陰性コントロール）で治療したヌードマウスにおける皮下Ｕ−８７神経膠腫の画像を表す。図９Ｂは、（全期間６０日の）時間とともに腫瘍成長の平均を表す。

【図10】図１０は、ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対するＴＭＺおよびＴＭＺ−ＰＯＨの細胞毒性効果を示すコロニー形成検定法（ＣＦＡ）の結果を表す。

【図11】図１１は、ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２１細胞に対するＰＯＨの細胞毒性効果を示すコロニー形成検定法（ＣＦＡ）の結果を表す。

【図12】図１２は、Ｕ２５１細胞、Ｕ２５１ＴＲ細胞および正常星状細胞の死滅におけるＰＯＨ−ＴＭＺ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図13】図１３は、正常星状細胞、脳内皮細胞（ＢＥＣ；コンフルエントおよびサブコンフルエント状態）および腫瘍脳内皮細胞（ＴｕＢＥＣ）の死滅におけるＰＯＨ−ＴＭＺ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図14】図１４はＵＳＣ−０４神経膠腫がん幹細胞の死滅におけるＴＭＺおよびＰＯＨ−ＴＭＺ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図15】図１５は、ＵＳＣ−０４神経膠腫がん幹細胞の死滅におけるＰＯＨの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図16】図１６は、ＵＳＣ−０２神経膠腫がん幹細胞の死滅におけるＴＭＺおよびＰＯＨ−ＴＭＺ複合体の有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図17】図１７は、ＵＳＣ−０２神経膠腫がん幹細胞の死滅におけるＰＯＨの有効性を示すＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【図18】図１８は、ＴＭＺ感受性（「Ｕ２５１−ＴＭＺｓ」）および耐性（「Ｕ２５１−ＴＭＺｒ」）Ｕ２５１神経膠腫細胞においてＴＭＺ−ＰＯＨがＥＲストレス（ＥＲＳ）を誘導することを示すウエスタンブロットを表す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明はペリリルアルコール誘導体のようなモノテルペンまたはセスキテルペンの誘導体を提供する。本発明はまた、ペリリルアルコール誘導体のようなモノテルペンまたはセスキテルペンの誘導体を有する医薬組成物を提供する。例えば、ペリリルアルコール誘導体は、ペリリルアルコールカルバメートである可能性がある。ペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤のような治療剤に抱合されるペリリルアルコールである可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は医薬組成物に製剤される可能性があり、そこでモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の総量で存在する。本組成物は単独で投与することが可能であり、または放射線または別の薬剤（例えば、化学療法剤）と共に併用投与される可能性があり、癌のような疾患を治療する。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を他の薬剤の投与前または後に投与し、治療を連続的に行う可能性がある。例えば、ペリリルアルコールカルバメートは、がん患者に放射線または化学療法に対し増感させるために用いられる可能性がある。あるいは、薬剤は並行して投与される可能性がある。投与法は、異なる可能性があり、吸入投与、経鼻投与、経口投与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与または筋肉内注射を含む可能性がある。本発明はまた、治療的に有効量のモノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体を患者に送達する工程を有する癌のような疾患を治療する方法を提供する。

【0013】

本発明の組成物は、モノテルペン（またはセスキテルペン）の１若しくはそれ以上の種類の誘導体を含む可能性がある。モノテルペンは、２つのイソプレン単位から成るテルペンを含む。モノテルペンは直鎖（非環式）または環を含む可能性がある。モノテルペノイドの誘導体はまた、本発明に包含される。モノテルペノイドは、モノテルペンの酸化または転位のような生化学的修飾により産生される可能性がある。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例は、ペリリルアルコール（Ｓ（−））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン−４−オール（またはチャノキ油）、ピネン、テルピネオール、テルピネン、メントール、チモールおよびカルバクロールのような単環テルペン由来のｐ−シメンのようなテルペノイド、カンファー、ボルネオールおよびオイカリプトールのような二環モノテルペノイドを含む。

【0014】

モノテルペンは炭素骨格の構造により特徴づけられる可能性があり、非環状モノテルペン（例えば、ミルセン、（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラール、ネラール、シトラールｂ、シトロネラールなど）、単環モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルベノン、ピノカルベオール、カレン、セービンエン、カンフェン、ツジェンなど）および三環モノテルペン（例えばトリシクレン）に分類される可能性がある。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ２３，ｐａｇｅ８３４−８３５を参照。

【0015】

本発明のセスキテルペンは、３つのイソプレン単位から成るテルペンを含む。セスキテルペンは直鎖（非環状）または環状を含む可能性がある。セスキテルペノイドの誘導体はまた、本発明に包含される。セスキテルペノイドは、セスキテルペンの酸化または転位のような生化学的修飾により産生される可能性がある。セスキテルペンの例は、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールを含む。

【0016】

モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体は、これに限定されるものではないが、モノテルペン（またはセスキテルペン）のカルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドを含む。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールは、カルバメート、エステル、エーテル、アルデヒドまたは酸に誘導体化される可能性がある。

【0017】

カルバメートは、酸素および窒素により挟まれたカルボニル基に基づく官能基

【化1】

【0018】

を共有している化学合成物群を指す。Ｒ、ＲおよびＲはアルキル、アリールなどのような基である可能性があり、それは置換されることが可能である。窒素および酸素のＲ基は、環を形成する可能性がある。Ｒ’−ＯＨは、モノテルペン、例えば、ＰＯＨである可能性がある。Ｒ２−Ｎ−Ｒ３部位は、治療剤である可能性がある。

【0019】

カルバメートは、イソシアン酸塩およびアルコール反応により、またはアミンによるクロロホルメート反応により合成される可能性がある。カルバメートはホスゲンまたはホスゲンの同等物を利用した反応により合成される可能性がある。例えば、カルバメートは、２つのアミンまたは１つのアミンおよびアルコールとホスゲンガス、ジホスゲンまたはトリホスゲンのような固体ホスゲン前駆体が反応することにより合成される可能性がある。カルバメート（別名ウレタン）はまたアルコールと共に尿素中間体の反応から作成されることが可能である。ジメチル炭酸塩およびジフェニル炭酸塩はまたカルバメートを作成するため用いられる。あるいは、カルバメートはビスメチルサリチル炭酸塩（ＢＭＳＣ）のようなエステル置換ジアリール炭酸塩と共にアルコールおよび／またはアミン前駆体の反応を通し合成される可能性がある。米国特許公開第Ｎｏ．２０１００１１３８１９号。

【0020】

カルバメートは、以下の方法により合成される可能性がある。

【0021】

【化2】

【0022】

適当な反応溶媒は、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルを含む。反応は約−７０℃から約８０℃または約−６５℃から約５０℃の温度域で行われる可能性がある。ＲＮＨ_２基質に対するペリリルクロロホルメートのモル比率は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１．１、または約１．０５：１〜約１．１：１に変動する可能性がある。適当な塩基は、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、炭酸カリウム、Ν，Ν’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基を含む。

【0023】

あるいは、カルバメートは以下の方法により合成される可能性がある。

【0024】

【化3】

【0025】

適当な反応溶媒は、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランを含む。反応は約２５℃から約１１０℃、または約３０℃から約８０℃、または約５０℃の温度域で行われる可能性がある。Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝０基質に対するペリリルアルコールのモル比率は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１、または約１．０５：１〜約１．１：１に変動する可能性がある。

【0026】

本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸または有機酸から誘導することが可能である。無機酸は、これに限定されるものではないが、リン酸、硫酸および硝酸を含む。有機酸は、これに限定されるものではないが、安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸のようなカルボン酸、および少なくとも１つのカルボン酸官能基を持つ任意の治療剤を含む。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルの例は、これに限定されるものではないが、（ベンゾアートエステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸塩エステル、リノール酸塩エステル、ステアリン酸塩エステル、ブチリルエステルおよびオレイン酸塩エステル）、アセテート、プロピオン酸塩（またはプロパン酸塩）およびギ酸塩のような）カルボン酸エステル、リン酸塩、硫酸塩およびカルバメート（例えば、Ν，Ν−ジメチルアミノカルボニル）を含む。ウィキペディア−エステル、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒから検索。

【0027】

本発明において用いられる可能性のあるモノテルペンの特定の例は、ペリリルアルコール（一般にＰＯＨと略される）である。ペリリルアルコールの誘導体はペリリルアルコールカルバメート、ペリリルアルコールエステル、ペリルアルデヒド、ジヒドロペリラ酸、ペリル酸、ペリルアルデヒド誘導体、ジヒドロペリラ酸エステルおよびペリル酸エステルを含む。ペリリルアルコールの誘導体はまた、その酸化力を持つ求核／求電子付加誘導体を含む可能性がある。米国特許公開第２００９００３１４５５号。米国特許第６号明細書、第１３３，３２４明細書および第３，９５７，８５６明細書。ペリリルアルコールの誘導体の多くの例は化学文献で報告される（別表Ａを参照：ＣＡＳ Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ検索による出力ファイル。２０１０年１月２５日検索）。

【0028】

いくつかの実施形態において、ＰＯＨカルバメートは、ジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）およびロリプラムのような第２の反応物をペリリルクロロホルメートの第１の反応物に反応させる工程を有する製造過程により合成される。反応はテトラヒドロフランおよびｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下で行われる可能性がある。ペリリルクロロホルメートは、ホスゲンとＰＯＨの反応により作成される可能性がある。例えば、カルバメート結合を通し、テモゾロマイドに抱合されるＰＯＨは、塩化オキサリルとテモゾロマイドを反応させ、続いてペリリルアルコールと反応させることにより合成される可能性がある。反応は１，２‐ジクロロエタンの存在下で行われる可能性がある。

【0029】

本発明に包含されるＰＯＨカルバメートは、これに限定されるものではないが、４−（ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステルおよび（３−メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，ｌ−ｄ］［ｌ，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）カルバミン酸−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステルを含む。これらの合成物を産生する化学反応の詳細は下記の実施例で記述する。

【0030】

いくつかの実施形態において、ペリリルアルコール誘導体はＰＯＨのパルミトイルエステルおよびＰＯＨのリノレオイルエステルのようなペリリルアルコール脂肪酸エステルである可能性があり、それの化学構造は以下に示す。

【0031】

【化4】

ヘキサデカン酸４−イソプロペニル−シクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステル（ＰＯＨのパルミトイルエステル）

【0032】

【化5】

オクタデカ−９、１２−ジエン酸４−イソプロペニル−シクロヘクス−ｌ−エニルメチルエステル（ＰＯＨのリノレオイルエステル）

【0033】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、治療剤に抱合されるモノテルペン（またはセスキテルペン）である可能性がある。本発明に包含されるモノテルペン（またはセスキテルペン）複合体は、化学連結基により治療剤と共有結合しているモノテルペン（またはセスキテルペン）を有する分子である。モノテルペン（またはセスキテルペン）複合体の治療剤に対するモノテルペン（またはセスキテルペン）のモル比は、１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１または他の任意の適当なモル比である可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）および治療剤は、カルバメート、エステル、エーテル結合または他の任意の適当な化学官能基を通し共有結合する可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）および治療剤がカルバメート結合に抱合される場合、治療剤は少なくとも１つのカルボン酸官能基を持つ任意の薬剤または少なくとも１つのアミン官能基を持つ任意の薬剤である可能性がある。特定の実施例において、ペリリルアルコール複合体は、化学療法剤に化学連結基により共有結合しているペリリルアルコールである。

【0034】

本発明によると、モノテルペン（またはセスキテルペン）に抱合される可能性のある治療剤は、これに限定されるものではないが、化学療法剤、（これに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤ、心因性障害、精神病およびうつ病のような一次性変性神経障害を含む）ＣＮＳ疾患の治療のための治療剤、免疫療法薬剤、血管形成阻害剤および抗高血圧剤を含む。モノテルペンまたはセスキテルペンに抱合される可能性のある抗がん剤は、がん細胞または被験者に対し、１若しくはそれ以上の以下の効果を有することが可能である。細胞死、細胞増殖の減少、細胞数の減少、細胞成長の抑制、アポトーシス、壊死；、有糸分裂異常、細胞周期停止、細胞の大きさの減少、細胞分裂の減少、細胞生存の減少、細胞代謝の減少、細胞傷害または細胞毒性のマーカー、腫瘍縮小のような細胞傷害または細胞毒性の間接的な指標、被験者の生存期間の延長、または好ましくない、望ましくない、または異所性細
胞増殖に関するマーカーの消失。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。

【0035】

また、モノテルペン（またはセスキテルペン）および少なくとも１つの治療剤の混合剤および／または併用製剤は、本発明に包含される。

【0036】

化学療法剤は、これに限定されるものではないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ抑制剤、小胞体ストレス誘導薬剤、プラチナ化合物、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素阻害物質、受容体拮抗剤、チロシンキナーゼ抑制剤、ホウ素放射線増感剤（すなわちベルケイド）および化学療法的併用療法を含む。

【0037】

ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンのようなナイトロジェンマスタード、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンのようなニトロソ尿素、ブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）のようなアルキルスルホン酸塩、カルボコン、トリアジコン、トリエチレンメラミンのようなアジリジン、ヒドラジン（プロカルバジン）、ダカルバジンおよびテモゾロマイド（ＴＭＺ）のようなトリアジン、アルトレタミンおよびミトブロニトールである。

【0038】

Ｐｏｍｍｉｅｒ Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９−８０２および米国特許公開第２００５１０２５０８５４号において記述されるように、トポイソメラーゼＩ抑制剤の非限定的な例はＳｎ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、エキサテカンメシラート、９−ニトロカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ルートテカン、ルビテカン、シラテカン、ジャイマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆおよびＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４１：７１０７−７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００において記述されるように、ベルベリンおよびコラリンを含むそのプロトベルベリンアルカロイドおよび誘導体、Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９−１８２０において記述されるように、ベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体、Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１０）：３５５８−３５６６において記述されるように、ターベンズイミダゾールおよびその誘導体、および、Ｆｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−１２５、Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｖｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８において記述されるように、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体を含む。トポイソメラーゼＩＩ抑制剤は、これに限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドを含む。二量体トポイソメラーゼＩおよびＩＩ抑制剤は、これに限定されるものではないが、Ｄｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９−３５３において記述されるように、サイントピンおよび他のナフタセンジオン、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−インデノ［２，ｌ−ｃ］キノリン−７−ノン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ１１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ５９４４および他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベンズ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミジン、およびアントラセニル−アミノ酸複合体を含む。トポイソメラーゼＩＩを阻害する一部の薬剤は、これに限定されるものではないが、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラキノン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）のようなＤＮＡ挿入活性を有する。

【0039】

薬剤を誘導する小胞体ストレスの例は、これに限定されるものではないが、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわちベルケイド（ボルテゾミブ））を含む。

【0040】

プラチナ系合成物はＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである。そのような薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンとＪＭ−２１６および含む。（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７ ａｎｄ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ，ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照）。

【0041】

「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸がんを治療するのに用いられる一種の併用療法の略語である。それは、５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンを含む。この治療に関する情報は、国立癌研究所のウェブサイト、最終アクセス日２００８年１月１６日のｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖで入手可能である。

【0042】

「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸がんを治療するのに用いられる一種の併用療法の略語である。この治療は、５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシズマブを含む。さらに「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は結腸直腸がんを治療するのに用いられる別の併用療法であり、それはオキサリプラチンおよびベバシズマブと組み合わせるカペシタビン（ゼローダ）として知られる５−ＦＵのプロドラッグを含む。この治療に関する情報は、国立癌研究所のウェブサイト、最終アクセス日２００８年１月１６日のｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖまたは２３全米癌総合ネットワークのウェブサイト、最終アクセス日２００８年５月２７日のｎｃｃｎ．ｏｒｇから入手可能である。

【0043】

代謝拮抗物質薬剤の非限定的な例は、葉酸を基礎とした、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセドのようなすなわちジヒドロ葉酸還元酵素抑制剤、ラルチトレキセド、ペメトレキセドのようなチミジル酸シンターゼ抑制剤、プリンを基礎とした、ペントスタチンのようなすなわちアデノシンデアミナーゼ抑制剤、チオグアニンおよびメルカプトプリンのようなチオプリン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビンのようなハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素抑制剤、またはグアニン／グアノシン：チオグアニンのようなチオプリン、または、ピリミジンを基礎とした、すなわちシトシン／シチジン：アザシチジンおよびデシタビンのような脱メチル化剤、シタラビンのようなＤＮＡポリメラーゼ抑制剤、ゲムシタビンのようなリボヌクレオチド還元酵素抑制剤、またはチミン／チミジン：フルオロウラシル（５−ＦＵ）のようなチミジル酸シンターゼ抑制剤を含む。５−ＦＵの同等物は、例えばＰａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８−４８７に記述されるように、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルリジン）、ｌ−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（テガフールおよび２つの調節剤、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムから成るＭＢＭＳ−２４７６１６）、ラリチトレキセド（トミュデックス）、ノラトレキセド（チミタック、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１のようなそのプロドラッグ、類似体および誘導体を含む。

【0044】

ビンカアルカロイドの例は、これに限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンを含む。

【0045】

タキサンの例は、これに限定されるものではないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルを含む。エポチロンの例はイクサベピロンである。

【0046】

酵素抑制剤の例は、これに限定されるものではないが、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤（チピファルニブ）、ＣＤＫ抑制剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；、プロテアソーム抑制剤（ボルテゾミブ）、ホスホジエステラーゼ抑制剤（アナグレリド、ロリプラム）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ抑制剤（チアゾフリン）、およびリポキシゲナーゼ抑制剤（マソプロコール）を含む。受容体拮抗薬の例は、これに限定されるものではないが、ＥＲＡ（アトラセンタン）、レチノイドＸレセプター（ベキサロテン）および性ステロイド（テストラクトン）を含む。

【0047】

チロシンキナーゼ抑制剤の例は、これに限定されるものではないが、ＥｒｂＢ、ＨＥＲ１ ＥＧＦＲ（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ラパチニブ、ネラチニブ）、ＲＴＫクラスＩＩＩ：、Ｃ−Ｋｉｔ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３（レストールチニブ）、ＰＤＧＦＲ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）およびＶＥＧＦＲ（バンデタニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）、ｂｃｒ−ａｂｌ（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）、Ｓｒｃ（ボスチニブ）およびヤヌースキナーゼ２（レストールチニブ）の抑制剤を含む。

【0048】

「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、二量体ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２抑制剤である。いくつかの臨床試験では、ラパチニブは制癌性の単独療法として、加えてトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究された。それは、現在転移性乳がん、頭頸部がん、肺がん、胃がん、腎臓がんおよび膀胱がんの経口投与のための第３相試験中である。

【0049】

ラパチニブの化学当量は、チロシンキナーゼ抑制剤（ＴＫＩ）またはあるいは、ＨＥＲ−１抑制剤またはＨＥＲ−２抑制剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩは効果的な抗腫瘍活性を有することが発見され、承認されたか現在臨床試験中である。そのようなものの例は、これに限定されるものではないが、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）、イマチニブメシラート（ＳＴＩ５７１；グリーベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマクサニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、スーテント（ＳＵＩ１２４８）、レフルノミド（ＳＵｌＯｌ）を含む。

【0050】

ＰＴＫ／ＺＫは、すべてのＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−Ｆｍｓをターゲットとする広い特異性を持つチロシンキナーゼ抑制剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）：７８７−７９４。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−Ｉ（Ｆｉｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を含むＶＥＧＦと結合するすべての既知のレセプター活性を阻害することにより血管形成およびリンパ管形成を妨げる標的薬剤である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジニルメチル］フタラジンコハク酸塩または１−フタラジンアミン，Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−ブタン二酸（１：１）である。ＰＴＫ／Ｔｋの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−Ｔｋ抑制剤、ＺＫ２２２５８４およびＺＫとして知られる。

【0051】

モノテルペンまたはセスキテルペンに抱合されることが可能な化学療法剤はまた、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇剤アスパラギナーゼ／ペガスパルガーゼ、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノスタットを含む可能性がある。

【0052】

モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、血管形成阻害剤に抱合される可能性がある。血管形成阻害剤の例は、これに限定されるものではないが、アンギオスタチン、アンギオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ抑制剤、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来抑制剤（ＣＤＩ）、ＣＣ−５０１３、６−０−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチン、リン酸コンブレタスタチンＡ４、ダルテパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンギチド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、ハロフギノンハイドロ臭化物、Ｉｄｌ、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、イマチニブメシラート、ＩＭＣ−ＩＣ誘導可能タンパク質１０、インターフェロン−アルファ、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ−９４１、マリマスタット、ｍｓｐｉｎ、メドロキシプロゲストロンアセテート、メス−１，メス−２，２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、オステオポンチン切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組み換え型ヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レシチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−１、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦＴｒａｐおよびＺＤ６４７４を含む。

【0053】

血管形成阻害剤の非限定的な例はまた、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲｌ）およびＦｌｋ−ｌ／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の抑制剤のようなチロシンキナーゼ抑制剤、表皮由来の抑制剤、線維芽細胞由来、または血小板由来の成長因子、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）抑制剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリ硫酸塩、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、（セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２抑制剤と同様にアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む）シクロオキシゲナーゼ抑制剤および（副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンのような）ステロイド性の抗炎症剤を含む。

【0054】

血管形成を調節または阻害する他の治療剤は、凝固を調節するまたは抑制する薬剤および線維素溶解システムを含むモノテルペンまたはセスキテルペンに抱合される可能性があり、これに限定されるものではないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ抑制剤（または活性トロンビン活性化線維素溶解抑制剤［ＴＡＦＩａ］の抑制剤として知られる）を含む。米国特許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７，６３８，５４９号明細書。

【0055】

抗高血圧剤の非限定的な例は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（またはコザール）、ロサルタン・カリウム、エプロサルタン、バルサルタン（またはディオバン）、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルなど）、カルシウム拮抗薬（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（またはアムロジン）、エホニジピン、ニカルジピンなど）、利尿剤、レニン抑制剤（例えば、アリスキレンなど）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど）、ベータ受容体遮断薬（例えば、メトプロロール（またはトプロロール）、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、血管拡張薬（例えば、硝酸塩、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤または活性剤、プロスタサイクリンなど）、アンギオテンシンワクチン、クロニジンなどを含む。米国特許公開第２０１００１１３７８０号。

【0056】

モノテルペン（またはセスキテルペン）に抱合される可能性のある他の治療剤は、これに限定されるものではないが、セルトラリン（ゾロフト）、トピラマート（トパマックス）、デュロキセチン（サインバルタ）、スマトリプタン（イミトレックス）、プレガバリン（リリカ）、ラモトリジン（ラミクタール）、バラシクロビル（バルトレックス）、タムスロシン（フロマックス）、ジドブジン（コンビビル）、ラミブジン（コンビビル）、エファビレンツ（サスティバ）、アバカビル（エプジコム）、ロピナビル（カレトラ）、ピオグリタゾン（アクトス）、デスロラタジン（クラリネックス）、セチリジン（ジルテック）、パントプラゾール（プロトニックス）、ランソプラゾール（プレバシド）、ラベプラゾール（アシフェックス）、モキシフロキサシン（アベロックス）、メロキシカム（モービック）、ドルゾラミド（トルソプト）、ジクロフェナク（ボルタレン）、エナラプリル（バソテック）、モンテルカスト（シングレア）、シルデナフィル（バイアグラ）、カルベジロール（コレグ）、ラミプリル（デリックス）を含む。

【0057】

表１は、抱合に好ましい医薬品および誘導体の構造を含むモノテルペン（またはセスキテルペン）に抱合されることが可能な医薬品を記載する。

【0058】

【表1】

【0059】

【0060】

【0061】

【0062】

【0063】

【0064】

【0065】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により検定される可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度を測定するため、および含まれる不純物の存在を同定するための他の技術は、これに限定されるものではないが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析（ＭＳ）、ＧＣ−ＭＳ、赤外線分光法（ＩＲ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を含む。対掌性純度は、対掌性ＧＣまたは旋光度の測定により評価することが可能である。

【0066】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、結晶化のような方法により、誘導体の固有の物理化学的特性（例えば、可溶性または極性）によりモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を不純物から分離することにより精製される可能性がある。したがって、分取クロマトグラフィー、（分別）蒸留または（分別）結晶化のような当技術分野で周知である適当な分離技術により、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、モノテルペン（またはセスキテルペン）から分離されることが可能である。

【0067】

本発明はまた、癌または他の神経系疾患のような疾患を治療するためにモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を用いる方法を提供する。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、単独で、または放射線、手術または化学療法剤と組み合わせて投与される可能性がある。モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体はまた、抗ウイルス薬、抗炎症剤または抗生物質と共に併用投与される可能性がある。薬剤は、同時にまたは順番に投与される可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、他の活性薬剤の投与前、その間、またはその後投与される可能性がある。

【0068】

モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体が、放射線療法と組み合わせて用いられる可能性がある。１実施形態において、本発明は悪性神経膠腫細胞のような腫瘍細胞を放射線で治療する方法を提供し、それは細胞を有効量のペリリルアルコールカルバメートのようなモノテルペン誘導体で処理し、その後放射線を照射するものである。モノテルペン誘導体治療は、放射線前、その間、および／またはその後である可能性がある。例えば、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法開始１週間前に連続的に投与され、放射線療法の完了後、２週間継続される可能性がある。米国特許第５，５８７，４０２号明細書および第５，６０２，１８４号明細書。

【0069】

１実施形態において、本発明は悪性神経膠腫細胞のような腫瘍細胞を化学療法により治療する方法を提供し、細胞を有効量のペリリルアルコールカルバメートのようなモノテルペン誘導体で治療し、それから化学療法にさらすものである。モノテルペン誘導体治療は、化学療法の前、その間、および／またはその後である可能性がある。

【0070】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、悪性神経膠腫（例えば、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫）、網膜芽腫、毛様細胞性星状細胞腫（悪性度Ｉ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体性腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底がん）のような神経系がんの治療のために用いられる可能性がある。本明細書に用いられるように、「神経系腫瘍」という用語は被験者が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を指す。

【0071】

本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体により治療することが可能ながんは、これに限定されるものではないが、肺がん、耳鼻および咽喉がん、白血病、大腸がん、黒色腫、膵がん、乳がん、前立腺がん、血液生成がん、卵巣がん、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、大腸および直腸がん、結合組織がん、消化器系がん、子宮体がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、咽喉がん、急性脊髄性白血病、急性リンパ白血病、慢性脊髄性白血病、慢性リンパ白血病を含む白血病、肝がん、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、骨髄腫、線維腫、神経芽細胞腫、口腔がん（例えば、唇、舌、口および咽頭）、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、直腸がん、腎臓がん、呼吸器系がん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、泌尿器系がんおよびその他のがん腫および肉腫を含む。米国特許第７，６０１，３５５号明細書。

【0072】

本発明はまた、これに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、心因性障害、精神病およびうつ病のような一次性変性神経疾患を含むＣＮＳ疾患を治療する方法を提供する。治療は、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体単独または、パーキンソン病、アルツハイマー病または心因性障害の治療において用いられる現在の薬物と組み合わせての使用から成る可能性がある。

【0073】

本発明はまた、免疫調節治療前、またはその間に細胞を有効量のペリリルアルコールカルバメートのようなモノテルペンまたはセスキテルペン誘導体にさらす工程から成る免疫調節療法の反応を改善する方法を提供する。好ましい免疫調節薬は、サイトカイン、そのようなインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカ
インである。

【0074】

本組成物は、これに限定されるものではないが、当技術分野で周知である、経鼻投与、経口投与、経皮投与、眼球投与、腹膜内投与、吸入投与、静脈内投与、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下投与、インプラント、膣内投与、舌下投与、尿道投与（例えば、尿道坐薬）、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸投与、舌下投与、粘膜投与、点眼投与、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、クモ膜下投与、気管支投与およびリンパ投与を含む任意の方法により投与される可能性がある。局所製剤は、ジェル、軟膏、クリーム、エアゾール、その他の形態である可能性があり、経鼻投与製剤は、スプレーまたは点鼻薬とし送達される可能性があり、；経皮投与製剤は、経皮パッチまたはイオントフォレシスにより投与される可能性があり、吸入製剤は、ネブライザーまたは類似した装置を用い送達される可能性がある。組成物はまた、タブレット、錠剤、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールまたは他の任意の適切な組成物の形態をとることが可能である。

【0075】

そのような医薬組成物を作成するため、１若しくはそれ以上のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、従来の製剤配合技術に準じ、薬理学的に許容される担体、補助剤、および／または賦形剤と混合される可能性がある。本組成物において用いられることが可能な薬理学的に許容される担体は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、油／水または水／油エマルジョンのようなエマルジョン、および様々なタイプの湿潤剤のような標準的な任意の医薬担体を包含する。組成物はさらに、澱粉、セルロース、タルク、ブドウ糖、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアリン酸塩、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などのような固体医薬賦形剤を含むことが可能である。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび、石油のそれら、動物油、植物油または合成油、例えばピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、その他を含む様々な油から選択される可能性がある。液体担体、特に注射可能な溶液は、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。担体、安定剤および補助剤の例はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １８ｔｈ ｅｄ．，１９９０）を参照のこと。本組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことが可能である。

【0076】

本明細書に用いられるように、「治療的に有効量」という用語は、特定の疾患または疾患を治療するのに十分な量、またあるいは疾患または病気の治療において薬理反応を得るのに十分な量である。最も効率的な投与手段および投与量を測定する方法は、治療に用いられる組成物、治療の目的、治療がなされる標的細胞、および治療がなされる被験者により変化する可能性がある。治療投薬量は、安全性および有効性を最適化するため調節される可能性がある。単回または複数回の投与は治療する医師により選択される投薬量および投薬様式で行うことが可能である。適当な投薬量製剤および薬剤を投与する方法は、当業者により容易に決定されることが可能である。例えば組成物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記述した合成物が別の薬剤または治療と共に一緒に投与される場合、有効量は薬剤が単独で用いられる場合より少ない可能性がある。

【0077】

経皮製剤は、その後使用者の皮膚と皮膚接触させるための固定に適した経皮投与装置に充填される、得られる製剤と、セルロース媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのような揺変性またはゼラチン状の担体に活性薬剤を包含することにより作成される可能性がある。組成物がジェル形態である場合、組成物は患者の膜組織、例えば肩または上腕、そして、または上部胴体の、皮膚、望ましくは無傷、清潔、および乾燥した皮膚上に擦り込まれ、患者の血清に、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の送達するのに十分な期間、その上に維持される可能性がある。ジェル形態の本発明の組成物は、チューブ、小袋または定量ポンプに含まれる可能性がある。そのようなチューブまたは小袋には、組成物の、１単位用量若しくはそれ以上の単位用量が含まれる可能性がある。定量ポンプは組成物の１定量を放出ことが可能である。

【0078】

本発明はまた、先に述べたように経鼻投与する組成物を提供する。そのように、組成物はさらに浸透性エンハンサーを有することが可能である。Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０００。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は溶液、エマルジョン、懸濁液、点鼻薬のような、液体形態で、または粉末、ジェルまたは軟膏のような固体形態で経鼻投与される可能性がある。経鼻投与薬剤を送達する装置は当該分野で周知である。鼻腔用薬剤送達は、これに限定されるものではないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、噴霧器、点鼻薬ビン、単位用量容器、ポンプ、点滴器、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧用量吸入器、吸入器および双方向性装置を含む装置を用い行うことが可能である。鼻腔内送達装置は、鼻腔に正確な効果的投薬量を投与するため定量される可能性がある。鼻腔内送達装置は、一回の単位の送達または複数の単位の送達に用いることが可能である。特定の実施例において、クーヴァテクノロジー社（ワシントン州Ｂｅｔｈｅｌｌ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）から市販されるＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒが、この発明において用いることが可能である。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、注射器、パックテイル、綿球、鼻用タンポンにより、または粘膜下注入により送達される可能性がある。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、第２００９０２９１８９４号、第２００９０２８１５２２号および第２００９０３１７３７７号。

【0079】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、標準的な手順を用いエアゾールとして製剤することが可能である。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、溶媒の有無にかかわらず製剤、および担体の有無にかかわらず製剤される可能性がある。剤形は溶液である場合、または１若しくはそれ以上の界面活性剤を含む水性乳剤である可能性がある。例えば、エアゾールスプレーは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ四フルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な推進剤で、加圧した容器から生成する可能性がある。用量単位は、定量を送達するために弁を提供することで測定することが可能である。ポンプスプレーディスペンサーは、定量または特定の粒子または液滴直径を有する投薬量を投薬することが可能である。本明細書に用いられるように、「エアゾール」という用語はガス中の純粋な固体粒子または液体溶液の液滴の懸濁を指す。具体的には、エアゾールは、ＭＤＩ、ネブライザーまたは霧噴霧器のような任意の適当な装置において生成されるような、モノテルペン（またはセスキテルペン）の液滴のガス浮遊の懸濁を含む。エアゾールはまた、空気または他の担体ガス中で漂う本発明の組成物の乾燥粉末化合物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３−３１３．Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３−１５９。

【0080】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、鼻腔吸入器により送達される微小球体のような形態の粉末として、鼻腔に送達される可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、固体表面、例えば担体、に吸着させる可能性がある。粉末または微小球体は、乾燥、空気散布可能な形態で投与される可能性がある。粉末または微小球体は、吸入器の容器に保存される可能性がある。あるいは、粉末または微小球体はゼラチンカプセルのようなカプセル、または鼻腔内投与に適応させた他の単回投与ユニットに充填される可能性がある。

【0081】

医薬組成物は、例えば、ジェル、軟膏、鼻腔用エマルジョン、ローション、クリーム、鼻用タンポン、点滴器または生体接着性ストリップの形態で鼻腔へ組成物を直接的に配置することにより鼻腔内に送達することが可能である。いくつかの実施形態において、例えば、吸収を促進するために鼻腔における医薬組成物の滞留時間を長くすることが望ましい。このように、医薬組成物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンゴム）、キトサン（例えば、高純度陽イオン多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に塗布する場合、ジェルまたは乳化剤のように粘度を持つ任意の炭水化物）、微小球体（例えば、澱粉、アルブミン、デキストラン、シクロデクストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル、水酸基またはカルボキシ、カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）で任意に製剤することが可能である。

【0082】

精製したモノテルペン（またはセスキテルペン）を含む組成物は、気道、すなわち肺に、経口吸入投与により投与することが可能である。

【0083】

吸入可能薬剤のための典型的送達システムは、ネブライザー吸入器、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）を含む。

【0084】

ネブライザー装置は、液体形態の治療剤を霧状のものとして噴霧させる高速気流を発生する。治療剤は、適当なサイズの粒子の溶液または懸濁液のような液体状態で製剤される。１実施形態において、粒子は微粉化される。「微粉化される」という用語は、粒子の約９０％以上が約１０μｌ未満の直径を有するものと定義する。適当なネブライザー装置は、例えばＰＡＲＩ ＧｍｂＨ社（ドイツＳｔａｒｎｂｅｒｇ市）により商業的に提供される。他のネブライザー装置は、レスピマット（ベーリンガーインゲルハイム社）および、例えば、米国特許第７，５６８，４８０号明細書および第６，１２３，０６８号明細書およびＷＯ９７／１２６８７において開示されるそれらを含む。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、水溶液として、または、液体の懸濁液としてネブライザー装置で使用するため製剤することが可能である。

【0085】

通常ＤＰＩ装置は、吸気する間、患者の気流中に散布可能な遊離流動粉末の形態で治療剤を投与する。外部エネルギー源を用いるＤＰＩ装置はまた、本発明において用いられる可能性がある。治療剤は遊離流動粉末を得るため適当な賦形剤（例えば、ラクトース）で製剤することが可能である。乾燥粉末製剤は、例えば、約１μｍと１００μｍ間で粒径を有する乾燥ラクトースをモノテルペン（またはセスキテルペン）の微粉化した粒子と化合し、乾燥混合することにより作成することが可能である。あるいは、モノテルペンは賦形剤なしで製剤することが可能である。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置に用いる吸入カートリッジまたはカプセルに充填する。商業的に提供されるＤＰＩ装置の例は、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（グラクソスミスクライン社、ノースカロライナ州Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ）（米国特許第５，０３５，２３７号明細書参照）、Ｄｉｓｋｕｓ（グラクソスミスクライン社）（米国特許第６，３７８，５１９号明細書参照、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（アストラゼネカ社、デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）（米国特許第４，５２４，７６９号明細書参照）、およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（グラクソスミスクライン社）（米国特許第４，３５３，３６５号明細書参照）を含む。適当なＤＰＩ装置の更なる例は、米国特許第５，４１５，１６２号明細書、５，２３９，９９３および５，７１５，８１０およびそれら明細書の引用において記述される。

【0086】

通常ＭＤＩ装置は、圧縮推進用ガスを用い定量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与のための製剤は、液状推進剤中における活性成分の溶液または懸濁液を含む。推進剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、（ＨＦＡ２２７）のようなハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）およびＣＣＩ３Ｆのようなクロロフルオロカーボンを含む。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ製剤のさらなる組成物は、エタノール、ペンタン、水のような共溶媒、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンのような界面活性剤を含む。（例えば米国特許第５，２２５，１８３号明細書、第ＥＰ０７１７９８７号明細書およびＷＯ９２／２２２８６を参照）。製剤はエアゾール容器に充填され、それはＭＤＩ装置一部のを形成する。特にＨＦＡ推進剤に用いるため開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号明細書および第６，１４３，２２７号明細書において提供する。吸入投与投薬に適切な適当な製剤および装置を作成する製造過程の実施例は、米国特許第６，２６８，５３３号明細書、第５，９８３，９５６明細書、第５，８７４，０６３明細書および第６，２２１，３９８明細書、およびＷＯ９９／５３９０１、ＷＯ００／６１１０８、ＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照すること。

【0087】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、吸入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセルに封入される可能性がある。リポソームは、脂質二分子層膜および内水相から成る小胞である。脂質膜はリン脂質でできている可能性があり、それの例はレシチンおよびリゾレシチンのようなホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロールのような酸性リン脂質、およびホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンのようなスフィンゴリン脂質を含む。あるいは、コレステロールが添加される可能性がある。マイクロカプセルは、コーティング材で被覆されている粒子である。例えば、コーティング材は膜形成性ポリマーの混合物、疎水性の可塑剤、界面活性剤または／および潤滑油窒素を含有するポリマーから成る可能性がある。米国特許第６，３１３，１７６号明細書および第７，５６３，７６８号明細書。

【0088】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体はまた、乳がんまたは黒色腫のような限局性がんの治療のために、局所使用により、単独、または他の化学療法剤と組み合わせて用いられる可能性がある。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体はまた、鎮痛剤の経皮的送達のために、麻薬または鎮痛薬と組み合わせて用いられる可能性がある。

【0089】

本発明はまた、先に述べたように組成物の眼球投与を提供する。そのように、本組成物はさらに浸透性エンハンサーを有することが可能である。眼球投与のために、本明細書に記述される組成物は溶液、エマルジョン、懸濁液、その他として製剤することが可能である。合成物の眼球への投与に適当な様々な賦形剤は当技術分野で周知である。特定の非限定的な例は、米国特許第６，２６１，５４７号明細書、第６，１９７，９３４号明細書、第６，０５６，９５０号明細書、第５，８００，８０７号明細書、第５，７７６，４４５号明細書、第５，６９８，２１９号明細書、第５，５２１，２２２号明細書、第５，４０３，８４１号明細書、第５，０７７，０３３号明細書、第４，８８２，１５０号明細書および第４，７３８，８５１号明細書において記述される。

【0090】

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、上記の疾患の治療のために、単独、または他の薬剤と組み合わせて、短期または長期間、与えることが可能である。本組成物は、哺乳動物、望ましくはヒトに投与することが可能である。哺乳動物は、これに限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、競技動物、ペット、馬および霊長類を含む。

【0091】

本発明はまた、本明細書に記述されるようにがん細胞のような細胞を有効量のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体と接触させ、試験管内、生体外または生体内において細胞の成長を阻害するための方法を提供する。

【0092】

過剰増殖性の細胞または組織のような病理細胞または組織は、本発明の有効量の組成物を細胞または組織と接触させることにより治療される可能性がある。がん細胞のような細胞は、原発性がん細胞であり、または米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）のような組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。病理細胞は、全身性がん、肺がん、前立腺がん、乳がん、血液生成がんまたは卵巣がんによる全身性がん、神経膠腫、髄膜腫、下垂体性腺腫またはＣＮＳ転移がんの細胞である可能性がある。細胞は、脊椎動物、望ましくは哺乳動物、より望ましくはヒト由来あることができます。米国特許公開第２００４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８．Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１−４９６．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３−９４７．Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ．ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０：２５９２６７．Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２−１２０。

【0093】

本組成物の試験管内の有効性は、当該技術分野で周知である方法を用い測定することが可能である。例えば、本モノテルペン（またはセスキテルペン）および／または治療剤の細胞毒性は、ＭＴＴ［臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム］細胞毒性分析により検討される可能性がある。ＭＴＴ分析は、青色のホルマザン産物に代謝する代謝活性のある細胞による、ＭＴＴ、テトラゾリウム塩、の取り込みの原理に基づくものであり、それは分光定量的に読み込むことが可能である。Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：５５６３，１９８３。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療剤は、コロニー形成検定法により解析される可能性がある。ＶＥＧＦ分泌およびＩＬ−８分泌抑制の機能的な検査法は、ＥＬＩＳＡにより行われる可能性がある。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療剤による細胞周期阻害は、標準的ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色およびフローサイトメトリーにより解析される可能性がある。浸潤抑制は、ボイデンチャンバーにより解析される可能性がある。この分析法では、再構成基底膜、マトリゲル、は走化性フィルタ上が被膜され、ボイデンチャンバーにおいて細胞の移動に対する障害として働く。浸潤能を持つ細胞のみがマトリゲル障壁を横断することが可能である。他の分析は、これに限定されるものではないが、細胞生存能分析、アポトーシス分析および形態的分析を含む。

【0094】

以下は本発明の実施例であり、限定するものとして解釈されない。

【実施例1】

【0095】

ジメチルセロコキシブビスＰＯＨカルバメート（４−（ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロペニルシクロヘクス−ｌ−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルフォンアミド）の合成
反応スキームは、以下である。

【0096】

【化6】

【0097】

１０℃〜１５℃の間で温度を維持する間、ホスゲン（トルエン、１３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌの２０％）は３０分間かけ乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０グラム、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４グラム、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温まで暖めさせ、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、有機層を分離した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層は水（５０ｍＬのｘ２）、塩水（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０グラム）上で乾燥させた。油としてペリリルクロロホルメートを加えるため、ろ過した有機層を真空下で濃縮した。重量：２．５グラム、収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ１．５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｄｄ、４Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）。

【0098】

ペリリルクロロホルメート（０．１１グラム、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ_２下において５分間かけ、乾燥アセトン（１０ｍＬ）中のジメチルセレコキシブ（０．２グラム、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加えた。反応混合物は還流まで加熱し、３時間維持した。ＴＬＣ分析によりジメチルセレコキシブ（>６０％）の存在が示されたため、別の１．０当量のペリリルクロロホルメートを加え、さらに５時間還流した。反応混合物を冷却し、残留物を得るためアセトンを真空下で濃縮した。

【0099】

結果として生じる残留物を水（１５ｍＬ）で懸濁し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）に続いて塩水（１５％、２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより精製した残留物を得るため、ろ過した有機層は、真空下で濃縮し［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１０ｃｍ、二酸化ケイ素：２３０−４００ｍｅｓｈ］、ヘキサン（１００ｍＬ）に続いてヘキサン／酢酸エチル（９５：５、１００ｍＬ）の混合物で溶出した。粘着性の塊を得るためヘキサン／酢酸エチル分画を真空下で混合し濃縮した。

【0100】

産物ＰＯＨカルバメートは、１２０ｍｇの重量および３１％の収率を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ０．９（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、７Ｈ＊）、１．９５（ｍ、８Ｈ＊）、２．１（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｄ、２Ｈ）、５．６（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｅ：７５１．８（Ｍ＋３％）、５７４．３（１００％）、５３０．５（４５％）、３９６（６％）。＊注意せよ。ＮＭＲ積分において推測される不純物からのさらなる２Ｈの重複を疑うこと。

【実施例2】

【0101】

ジメチルセロコキシブビスＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＤＭＣ）の試験管内細胞毒性解析
細胞をジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）単独で処理した後、１回目の細胞毒性分析を行った。図１はヒト悪性神経膠腫細胞Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１においてＤＭＣ単独で行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。

【0102】

それから、（例えば、実施例１における方法により合成される）ジメチルセレコキシブビスＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＤＭＣ）でＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１細胞を処理し、ＭＴＴ細胞毒性分析を行った（図２）。ＰＯＨカルバメートＰＯＨ−ＤＭＣがＤＭＣ単独より非常に良い細胞毒性を示したことを結果は示唆する。

【実施例3】

【0103】

テモゾロマイドＰＯＨカルバメート（３−メチル４−オキソ−３，４ジヒドロイミダゾ［５，ｌ−ｄ］［ｌ，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロペニルシクロヘクス−１−エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは、以下である。

【0104】

【化7】

【0105】

Ｎ_２下で温度を１０℃に維持している間、塩化オキサリル（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）を２分間かけ１，２‐ジクロロエタン（１０ｍＬ）の中に徐々にテモゾロマイド（ＯＣｈｅｍ社、０．１グラム、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物は室温になるまで置き、それから３時間還流まで加熱した。過剰の塩化オキサリルおよび１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮により除去した。結果として生じる残留物は１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）で再融解し、反応混合物はＮ２下で１０℃まで冷却した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のペリリルアルコール（０．０８６グラム、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけ加えた。反応混合物は室温になるまで置き、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンは残留物を得るため真空下で濃縮し、それをヘキサンで粉末にした。結果として生じる黄色の固体は、ヘキサンでフィルターに通し洗浄した。重量：１７０ｍｇ、収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：１．４−２．２（ｍ、１０Ｈ）δ、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６−４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ、ＩＨ）、８．４２（ｓ、ＩＨ）、９．３１（ｂｒ ｓ、ＩＨ）；ＭＳ、分子イオンピークは観察されなかった。ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。

【0106】

あるいは、テモゾロマイドＰＯＨカルバメートは、以下の手順により合成した。Ｎ_２下で温度を１０℃に維持している間、塩化オキサリル（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）を２分間かけ１，２‐ジクロロエタン（１０ｍＬ）の中に徐々にテモゾロマイド（ＯＣｈｅｍ社、０．１グラム、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温になるまで置き、それから３時間還流まで加熱した。過剰の塩化オキサリルおよび１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮により除去した。結果として生じる残留物は１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）で再融解し、反応混合物はＮ２下で１０℃まで冷却した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のペリリルアルコール（０．０８６グラム、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけ加えた。反応混合物は室温になるまで置き、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンは残留物を得るため真空下で濃縮し、ショートシリカプラグカラムにより精製し（カラム寸法：直径：２ｃｍ、高さ：３ｃｍ、二酸化ケイ素：２３０−４００のｍｅｓｈ）、ヘキサン／酢酸エチルの混合物（１：１、１００ｍＬ）で溶出させた。ヘキサン／酢酸エチル画分を混合し、ヘプタンで粉末にした白い固体残留物を得るため真空下で濃縮し、白い固体を得るためにろ過した。重量：１７０ｍｇ、収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：１．４−２．２（ｍ、１０Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６−４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ、分子イオンピークは観察されなかった。ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。

【実施例4】

【0107】

カルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）テモゾロマイドＰＯＨの試験管内細胞毒性解析
細胞を標準的な悪性神経膠腫の治療において用いられるアルキル化剤であるテモゾロマイド（ＴＭＺ）単独で処理した後、１回目の細胞毒性分析を行った。図３は、ＴＭＺ単独でヒト悪性神経膠腫細胞Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１において行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＴＭＺの濃度の増加は、テストした細胞株について最小の細胞毒性を有した。

【0108】

それから、（例えば、実施例３における方法により合成した）テモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）で、ＴＭＺ耐性神経膠腫細胞株Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１細胞を処理した。ＭＴＴ分析結果（図４）は、ＰＯＨカルバメートＰＯＨ−ＴＭＺがＴＭＺ単独と比較し様々なヒト神経膠腫細胞で相当に高い死滅率を示したことを示した。

【実施例5】

【0109】

ロリプラムＰＯＨカルバメート（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸４−イソプロペニルシクロヘクス−１−エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは、以下である。

【0110】

【化8】

【0111】

１０℃と１５℃間で温度を維持している間、ホスゲン（トルエン中２０％、１３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を３０分間かけ、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０グラム、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４グラム、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温まで暖め、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、有機層を分離した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を水（５０ｍＬｘ２回）、塩水（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０グラム）上で乾燥させた。油としてペリリルクロロホルメートを得るため、ろ過した有機層を真空下で濃縮した。重量：２．５グラム、収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ１．５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｄｄ、４Ｈ）；５．８７（ｍ、１Ｈ）。

【0112】

ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で５分間かけ−７２℃で乾燥ＴＨＦ中のロリプラム（ＧＬ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社、０．１グラム、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を−７２℃で１．０時間混合した後、−７２℃に温度を維持している間、（４ｍＬのＴＨＦに溶解した）ペリリルクロロホルメートを１５分間かけ加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷した。反応混合物は室温になるまで置き、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層は水（１５ｍＬ）、塩水（１５％、１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより精製した油を得るため、ろ過した有機層を濃縮させ［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１０ｃｍ、二酸化ケイ素：２３０−４００ｍｅｓｈ］、８％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）の混合物、それに続く１２％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）で溶出させた。１２％の酢酸エチル／ヘキサン画分は、粘着性の固体を得るため、真空下で混合させ濃縮した。重量：１４２ｍｇ；収率：８６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，５Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，６Ｈ），５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｅ：４５２．１（Ｍ＋１５３％）、２７４．１（１００％）、２０６．０（５５％）。

【実施例6】

【0113】

ロリプラムＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ロリプラム）の試験管内細胞毒性解析
（例えば、実施例５における方法により合成した）ロリプラムＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ロリプラム）の細胞毒性をロリプラム、神経膠腫細胞において分化およびアポトーシスを誘導するタイプＩＶホスホジエステラーゼ、と比較するために、Ａ１７２、Ｕ８７、Ｕ２５１およびＬＮ２２９ヒト神経膠腫細胞を４８時間ＰＯＨ−ロリプラムまたはロリプラムで処理した。ＭＴＴ分析結果は、図５〜８に示した。ＰＯＨ−ロリプラムは、いくつかの異なるヒト神経膠腫細胞型の各々において、ロリプラム単独と比較し相当高い死滅率を示した。図５はＡ−１７２細胞へのロリプラムおよびＰＯＨ−ロリプラムの濃度を増加させた場合のＭＴＴ分析を表す。ロリプラム単独では約１０００ｕＭ（１ｍＭ）のＩＣ５０を示す。ＰＯＨ−ロリプラム存在下、ＩＣ５０は５０ｕＭと同じくらいの低さの濃度で得られる。図６は、Ｕ−８７細胞でロリプラムの濃度を増加させた場合のＭＴＴ分析を表す。ＩＣ５０は、１０００ｕＭには達しない。一方、ＰＯＨ−ロリプラム．ではＩＣ５０は１８０ｕＭとなった。図７は、Ｕ２５１細胞でのロリプラム単独の場合のＩＣ５０が１７０ｕＭとなり、プラトーな細胞毒性が６０％に達することを示す。ＰＯＨ−ロリプラムは、１００ｕＭにおいてほぼ１００％の細胞毒性で、５０ｕＭでＩＣ５０となる。図８は、ＬＮ２２９細胞におけるロリプラム単独の場合のＩＣ５０が１００ｕＭでも至らないことを示す。一方、ＰＯＨ−ロリプラムの場合、１０ｕＭにおいてほぼ１００％の細胞毒性を示し、ＩＣ５０は１００ｕＭとなる。

【実施例7】

【0114】

ＰＯＨ脂肪酸誘導体による生体内腫瘍増殖抑制
ブチリル−ＰＯＨによる腫瘍増殖の抑制は、ヌードマウス皮下神経膠腫モデルで解析した。マウスにＵ−８７神経膠腫細胞（５００，０００細胞／注入）を注入し、２週間、触知性小結節を形成させた。触知性小結節が形成された時点で、図９Ａおよび９Ｂにおいて示されるように、マウスに綿棒を用い様々な化合物を局所塗布（１ｃｃ／使用／日）し８週間にわたり処理した。図９は、マウスモデルにおけるブチリル−ＰＯＨによる腫瘍成長の抑制を表す。図９Ａは、ブチリル−ＰＯＨ、９８．５％以上の純度を有する精製（Ｓ）−ペリリルアルコール（「精製ＰＯＨ」）、シグマケミカル社より購入したＰＯＨ、またはリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」、陰性コントロール）で治療したヌードマウスにおける皮下Ｕ−８７神経膠腫の画像を表す。図９Ｂは、（全期間６０日の）時間とともに腫瘍成長の平均を表す。ブチリル−ＰＯＨは最も大きな腫瘍増殖抑制を示し、それに精製ＰＯＨおよびシグマＰＯＨが続いた。

【実施例8】

【0115】

ＴＭＺ感受性および耐性神経膠腫細胞におけるテモゾロマイド（ＴＭＺ）およびテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）の試験管内細胞毒性解析
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独およびＴＭＺ−ＰＯＨ複合体で処理した後、コロニー形成検定法解析を行った。コロニー形成検定法はＣｈｅｎ ＴＣ， ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００−８に記述されているように行った。図１０は、ＴＭＺまたはＴＭＺ−ＰＯＨでＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対して行ったコロニー形成検定法の結果を表す。ＴＭＺはＴＭＺ感受性Ｕ２５１細胞に対し細胞毒性を示したが、ＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞に対しては最も低いの細胞毒性を示した。ＴＭＺ−ＰＯＨは、ＴＭＺ感受性およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞両方に対し細胞毒性を示した。

【0116】

図１１は、ＰＯＨを用いＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対し行ったコロニー形成検定法の結果を表す。ＰＯＨは、ＴＭＺ感受性およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞に対し細胞毒性を示した。ＰＯＨ−ＴＭＺ（図１０）は、コロニー形成検定法においてＰＯＨ単独（図１１）と比較し大幅により大きな有効性を示した。

【実施例9】

【0117】

Ｕ２５１細胞、Ｕ２５１ＴＲ細胞および正常星状細胞におけるテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）試験管内細胞毒性解析
細胞をＴＭＺ−ＰＯＨ複合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性分析を行った。ＭＴＴ細胞毒性分析はＣｈｅｎ ＴＣ， ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００−８に記述されているように行った。図１２は、ＴＭＺ感受性細胞（Ｕ２５１）、ＴＭＺ耐性細胞（Ｕ２５１ＴＲ）および正常星状細胞に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＴＭＺ−ＰＯＨは、正常星状細胞に対してでなく、ＴＭＺ感受性およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞両方に対し細胞毒性を示した。

【実施例10】

【0118】

ＢＥＣ、ＴｕＢＥＣおよび正常星状細胞におけるテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）試験管内細胞毒性解析
細胞をＴＭＺ−ＰＯＨ複合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性分析を行った。ＭＴＴ細胞毒性分析は、Ｃｈｅｎ ＴＣ， ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００−８に記述されているように行った。図１３は、正常星状細胞、脳内皮細胞（ＢＥＣ；コンフルエントおよびサブコンフルエント状態）および腫瘍脳内皮細胞（ＴｕＢＥＣ）に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＴＭＺ−ＰＯＨは、正常星状細胞、コンフルエント状態のＢＥＣまたはＴｕＢＥＣに対し、有意な細胞毒性を誘導しなかった。高濃度のＴＭＺ−ＰＯＨでサブコンフルエント状態のＢＥＣにおいて、軽度から中度の細胞毒性が示された。

【実施例11】

【0119】

ＵＳＣ−０４神経膠腫がん幹細胞におけるテモゾロマイド（ＴＭＺ）およびテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）試験管内細胞毒性解析
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独またはＴＭＺ−ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性分析を行った。ＭＴＴ細胞毒性分析は、Ｃｈｅｎ ＴＣ， ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００−８に記述されているように行った。図１４は、ＵＳＣ−０４神経膠腫がん幹細胞に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＴＭＺは、濃度（０−４００ｕＭ）を増加させることで、有意な細胞毒性を誘導しなかった。ＴＭＺ−ＰＯＨは、１５０ｕＭにおいてＩＣ５０となり細胞毒性の兆候を示した。図１５は、ＰＯＨで処理したＵＳＣ−０４神経膠腫がん幹細胞に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＰＯＨは、濃度（０−２ｍＭ）を増加させることで、ＵＳＣ−０４において細胞毒性を示した。

【実施例12】

【0120】

ＵＳＣ−０２神経膠腫がん幹細胞におけるテモゾロマイド（ＴＭＺ）およびテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）試験管内細胞毒性解析
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独またはＴＭＺ−ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性分析を行った。ＭＴＴ細胞毒性分析は、Ｃｈｅｎ ＴＣ， ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００−８に記述されているように行った。図１６は、ＵＳＣ−０２神経膠腫がん幹細胞に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＴＭＺは、濃度（０−４００ｕＭ）を増加させることで、有意な細胞毒性を誘導しなかった。ＴＭＺ−ＰＯＨは、６０ｕＭにおいてＩＣ５０となり細胞毒性の兆候を示した。図１７は、ＰＯＨで処理したＵＳＣ−０２神経膠腫がん幹細胞に対して行ったＭＴＴ細胞毒性分析の結果を表す。ＰＯＨは、濃度（０−２ｍＭ）を増加させることで、ＵＳＣ−０２において細胞毒性を示した。

【実施例13】

【0121】

ＴＭＺ感受性および耐性神経膠腫細胞におけるテモゾロマイドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ−ＴＭＺ）によるＥＲストレスの試験管内細胞毒性解析
ＴＭＺ感受性および耐性神経膠腫細胞を１８時間ＴＭＺ−ＰＯＨ抱合体で処理した後、ウエスタンブロットを行った。図１８はＴＭＺ−ＰＯＨがＴＭＺ感受性および耐性Ｕ２５１神経膠腫細胞においてＥＲストレス（ＥＲＳ）を誘導することを示すウエスタンブロットを表す。プロアポトーシスタンパク質ＣＨＯＰの活性化がＴＭＺ−ＰＯＨの６０ｕＭの低濃度において示された。

【0122】

本発明の範囲は、本明細書の上記で具体的に示され説明されたものにより限定されるものではない。当業者は、描写された実施例の材料、組成物、構造、およびサイズに対する適切な代替手段があることを認識するであろう。特許および様々な出版物を含む多数の引用文献が引用され、それらは本発明の説明で論じられている。そのような引用文献の引用および議論は、本発明の説明を明確にさせるためにのみ提供されるものであり、いかなる引用文献も本明細書に記載の発明に対する先行技術であることを承認するものではない。本明細書において引用され議論される全ての引用文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者であれば、発明の要旨および範囲から逸脱することなく本明細書に記述される変更、修正、および他の実施例が思い当たるであろう。本発明の特定の実施形態が示され説明されているが、変更および修正は本発明の要旨および範囲から逸脱することなく為されることは当業者には明らかであろう。前述の記載および添付の図面において記述される事項は、説明のみを目的とするものであって、限定するものではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】