特許 6435207 （２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6435207

(24)【登録日】2018年11月16日

(45)【発行日】2018年12月5日

(54)【発明の名称】（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/65 20060101AFI20181126BHJP

   C07C 49/80 20060101ALI20181126BHJP

   C07C 49/167 20060101ALI20181126BHJP

   C07C 49/84 20060101ALI20181126BHJP

   C07C 205/45 20060101ALI20181126BHJP

   C07C 201/12 20060101ALI20181126BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20181126BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/65

   C07C49/80

   C07C49/167

   C07C49/84 D

   C07C205/45

   C07C201/12

   !C07B61/00 300

【請求項の数】6

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2015-23856(P2015-23856)

(22)【出願日】2015年2月10日

(65)【公開番号】特開2016-147812(P2016-147812A)

(43)【公開日】2016年8月18日

【審査請求日】2017年12月13日

(73)【特許権者】

【識別番号】000173762

【氏名又は名称】公益財団法人相模中央化学研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】301005614

【氏名又は名称】東ソー・ファインケム株式会社

(72)【発明者】

【氏名】山川 哲

(72)【発明者】

【氏名】大塚 雄紀

【審査官】 山本 吾一

(56)【参考文献】

【文献】 特開平６−２３４６６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許出願公告第７５３３０４（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−４３８３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０８３９３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII，１９８６年，22(2)，pp.441-442

【文献】 Journal of Fluorine Chemistry，１９８４年，26，pp.183-210

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｂ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）

【化1】

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^２は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基；または、一般式（２）

【化2】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立に、水素原子；ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基；またはニトロ基を示す。）で表されるフェニル基を示す。）で表される３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

【化3】

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造方法。

【請求項2】

酸が、塩酸、酢酸または塩酸と酢酸の混合物である請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）と酸のモル比が、１：１０から１：５００の範囲から選ばれたモル比である請求項１または２のいずれかに記載の製造方法。

【請求項4】

以下の工程Ａから工程Ｃを含む工程からなることを特徴とする（２，２，２−トリフルオロエチルケトン）の製造方法。
工程Ａ：鉄化合物、過酸化水素および一般式（４）Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^８（４）（式中、Ｒ^８は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシドの存在下、一般式（５）

【化4】

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^２は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基；または、一般式（３）

【化5】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立に、水素原子；ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基；またはニトロ基を示す。）で表されるフェニル基を示す。）で表される３−アミノ−２−プロペン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることを特徴とする、一般式（６）

【化6】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステルを得る工程。
工程Ｂ：３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）と酸を反応させることを特徴とする一般式（１）

【化7】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを得る工程。
工程Ｃ：３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を酸と反応させることを特徴とする一般式（３）

【化8】

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを得る工程。

【請求項5】

工程ＡのＲ^８が、メチル基である請求項４に記載の製造方法。

【請求項6】

工程Ａの鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）またはフェロセンである請求項４または５のいずれかに記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンは、医薬の合成原料として用いられている化合物である（例えば特許文献１）。そのため、これまでに数多くの製造方法が開示されている（例えば、非特許文献１−５）。

【0003】

３−オキソプロパン酸エステルは、塩基次いで酸と反応して、メチルケトンを与えることが知られている（例えば、非特許文献６）。一方、３−オキソプロパン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることにより、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルが得られることが特許文献２に開示されている。しかしながら、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを原料とし、塩基次いで酸との反応で（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを製造する報告は、これまでに一切ない。

【0004】

また、３−オキソプロパン酸エステルを酢酸アンモニウムとアルコール中で反応させる（非特許文献６）により得られる３−アミノ−２−プロペン酸エステルも、ヨウ化トリフルオロメチルと反応させて３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステルに転換できることが特許文献２に記載されている。しかし、得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステルと酸の反応による３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルの製造や、このようにして得られる３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを原料とする（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトン製造についてはこれまでに一切報告はない。

【0005】

類縁反応として、水素ガス雰囲気下で、パラジウム／炭素触媒の存在下、２位に置換基をもつ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸ベンジルエステルから、１位に置換基をもつ（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを製造する方法が開示されている（特許文献３）が、１位に置換基をもたない（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造に関しては、一切記述がない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２００７−０５２４９２．

【特許文献2】特５４２４２８３．

【特許文献3】特開２０１３−０４３８３１．

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１３４巻，１６１６７ページ，２０１２年．

【非特許文献2】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３巻，５７６２ページ，２０１１年．

【非特許文献3】Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１４巻，３０８１ページ，１９９５年．

【非特許文献4】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４７巻，６６３２ページ，２０１１年．

【非特許文献5】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，５２巻，９７４７ページ，２０１３年．

【非特許文献6】Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９年，１５４２ページ．

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

既報の（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造は、（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）、Ｔｏｇｎｉ試薬、ジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウム塩のような高価なトリフルオロメチル化剤や、光照射のような特殊な条件が必要であり、工業的な方法ではなかった。また、特許文献２に記載の製造方法で得た３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルは、塩基の存在下では原料は消失するものの、目的物は一切得られないことがわかった（比較例−１）。
本発明の目的は、入手容易かつ安価な試薬を用いて、（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを製造する方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、特許文献２に記載の方法で得られる３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを、酸と反応させることにより、効率良く（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（ｉ）一般式（１）

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^２は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；または、一般式（２）

【0012】

【化2】

【0013】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立に、水素原子；ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基；またはニトロ基を示す。）で表されるフェニル基を示す。）で表される３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

【0014】

【化3】

【0015】

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンの製造方法；
（ｉｉ）酸が、塩酸、酢酸または塩酸と酢酸の混合物である（ｉ）に記載の製造方法；
（ｉｉｉ）３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）と酸のモル比が、１：１０から１：５００の範囲から選ばれたモル比である（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかに記載の製造方法；
（ｉｖ）以下の工程Ａから工程Ｃを含む工程からなることを特徴とする（２，２，２−トリフルオロエチルケトン）の製造方法；
工程Ａ：鉄化合物、過酸化水素水および一般式（４）Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^８（４）（式中、Ｒ^８は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシドの存在下、一般式（５）

【0016】

【化4】

【0017】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^２は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基；または、一般式（３）

【0018】

【化5】

【0019】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立に、水素原子；ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基；またはニトロ基を示す。）で表されるフェニル基を示す。）で表される３−アミノ−２−プロペン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることを特徴とする、一般式（６）

【0020】

【化6】

【0021】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステルを得る工程。
工程Ｂ：３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）と酸を反応させることを特徴とする一般式（１）

【0022】

【化7】

【0023】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルを得る工程。
工程Ｃ：３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を酸と反応させることを特徴とする一般式（３）

【0024】

【化8】

【0025】

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ内容を示す。）で表される（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを得る工程。
（ｖ）工程ＡのＲ^８が、メチル基である（ｉｖ）に記載の製造方法；
（ｖｉ）工程Ａの鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）またはフェロセンである（ｉｖ）または（ｖ）のいずれかに記載の製造方法；に関するものである。以下に本発明を詳細に説明する。

【0026】

Ｒ^１で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖または分岐のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。Ｒ^１は、これらのアルキル基のいずれでもよいが、入手容易であり、収率が良い点でメチル基またはエチル基が好ましい。

【0027】

Ｒ^２で示されるフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基は、直鎖、分岐、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、シクロオクチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等を例示することができる。

【0028】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７で示されるハロゲン原子は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。

【0029】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７で示されるフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基は、直鎖、分岐のいずれでもよく具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル基、ペルフルオロイソプロピル基等を例示することができる。

【0030】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７で表される炭素数１〜３のアルコキシ基は、直鎖、分岐のいずれでもよく具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等を例示することができる。

【0031】

Ｒ^８で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖または分岐のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。Ｒ^８は、これらのアルキル基またはフェニル基のいずれでもよいが、入手容易な点および収率が良い点で、メチル基またはフェニル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。

【0032】

次に、本発明の製造方法について、詳細に述べる。

【0033】

はじめに、工程Ｃについて説明する。工程Ｃは、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を酸と反応させて（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトン（３）を製造する工程である。
工程Ｃ

【0034】

【化9】

【0035】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）

【0036】

原料の３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）は、対応する３−オキソプロパン酸エステルから、特許文献２に記載の方法で、得ることができる。

【0037】

工程Ｃは、無溶媒で反応を行うことが、収率および利便性が良い点で好ましいが、反応に害を及ぼさない溶媒であればこれを用いることもできる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、アセトン、メチル（イソブチル）ケトン等のケトン、水等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率および利便性が良い点で、水が好ましい。

【0038】

工程Ｃで用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。入手容易な点および収率が良い点で、塩酸または酢酸が好ましく、この２つを組み合わせることがさらに好ましい。

【0039】

酸の量に特に制限はないが、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）に対して、１０から５００倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

【0040】

反応温度は２０℃から２００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で５０℃から１５０℃が好ましい。

【0041】

反応時間は反応温度にもよるが、０．５時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

【0042】

反応後の溶液から目的物である（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトン（３）を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、蒸留、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

【0043】

原料である３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）のＲ^２が、トリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等の炭素数１〜３のペルフルオロアルキル基である一般式（１ａ）

【0044】

【化10】

【0045】

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ内容を示す。Ｒ^２ａは、炭素数１〜３のペルフルオロアルキル基を示す。）で表される３−オキソ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルである場合、（１ａ）に水和した一般式（１ａａ）

【0046】

【化11】

【0047】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルとして入手できる。本特許に記載の３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）は、この３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１ａａ）も含むものである。

【0048】

３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１ａａ）を原料として用いた場合、得られる生成物は、一般式（３ａ）

【0049】

【化12】

【0050】

（式中、Ｒ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される（２，２，２−トリフルオロエチル）（ペルフルオロアルキル）ケトンの水和物は、（３ａ）に水和した一般式（３ａａ）

【0051】

【化13】

【0052】

（式中、Ｒ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される１，１−（３，３，３−トリフルオロ−１−ペルフルオロアルキル）プロパンジオールとして得られる。

【0053】

３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１ａａ）から１，１−（３，３，３−トリフルオロ−１−ペルフルオロアルキル）プロパンジオール（３ａａ）を製造する際の、反応条件や目的物の単離方法は、工程Ｃの説明に記載した反応条件や単離方法を用いることができる。

【0054】

次に工程Ａについて説明する。工程Ａは、３−アミノ−２−プロペン酸エステル（５）とヨウ化トリフルオロメチルを反応させ、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）を得る工程である。
工程Ａ

【0055】

【化14】

【0056】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）

【0057】

工程Ａで用いることのできるスルホキシド（４）としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ジイソプロピルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルホキシド、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホキシド、ジフェニルスルホキシドが例示できる。入手容易な点および収率が良い点で、ジメチルスルホキシドまたはジフェニルスルホキシドが好ましく、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。

【0058】

工程Ａでは、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることができる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、アセトン、メチル（イソブチル）ケトン等のケトン、または水等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。また、ジメチルスルホキシドのように、常温で液体のスルホキシド（４）を、そのまま溶媒として用いても良い。収率および利便性が良い点で、水、ジメチルスルホキシド、または水とジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることが好ましい。

【0059】

工程Ａで用いることのできる鉄化合物は、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が好ましく、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）またはヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩や、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセンまたはビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、鉄粉、ペンタカルボニル鉄（０）等の鉄（０）化合物またはペンタアコ（ニトロシル）鉄（Ｉ）等の鉄（Ｉ）化合物と過酸化物のような酸化試薬を組み合わせて、系内で鉄（ＩＩ）塩を発生させて用いることもできる。その際、反応に用いる過酸化水素をそのまま酸化試薬として用いることもできる。収率が良い点で硫酸鉄（ＩＩ）またはフェロセンを用いることが好ましい。

【0060】

これらの鉄化合物は、固体のまま用いても良いが、溶液として用いることもできる。溶液として用いる場合、溶媒としては上記の溶媒のいずれでも良いが、鉄化合物の溶解性が良い点で、水、ジメチルスルホキシドまたは水とジメチルスルホキシドの混合溶媒が好ましい。その際の鉄化合物溶液の濃度は、収率が良い点で、０．１から１０ｍｏｌ／Ｌが望ましく、０．５から５ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましい。

【0061】

３−アミノ−２−プロペン酸エステル（５）と鉄化合物のモル比は、１：０．０１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：０．１から１：１がさらに望ましい。

【0062】

過酸化水素は、水で希釈して用いることが安全な点で好ましい。その際の濃度は、３から７０重量％であれば良い。収率が良く、かつ取扱いが安全な点で、市販の３０重量％をそのまま用いるか、水で下限３重量％まで希釈して用いることが好ましい。

【0063】

３−アミノ−２−プロペン酸エステル（５）と過酸化水素のモル比は、１：０．１から１：１０が好ましく、収率が良い点で１：１．５から１：３がさらに好ましい。

【0064】

３−アミノ−２−プロペン酸エステル（５）とスルホキシド（４）とのモル比は、１：１から１：２００が好ましく、収率が良い点で１：１０から１：１００がさらに好ましい。

【0065】

３−アミノ−２−プロペン酸エステル（５）とヨウ化トリフルオロメチルとのモル比は、１：１から１：１００が好ましく、収率が良い点で１：１．５から１：１０がさらに好ましい。

【0066】

反応温度は２０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から７０℃が好ましい。

【0067】

反応は、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。

【0068】

ヨウ化トリフルオロメチルは、気体のまま用いてもよく、その際、アルゴン、窒素、空気、ヘリウム、酸素等の気体で希釈して、ヨウ化トリフルオロメチルのモル分率が１％以上の混合気体として用いることができる。また、ヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体をバブリングして反応溶液中に導入しても良い。その際のヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体の導入速度は、反応のスケール、触媒量、反応温度、混合気体のヨウ化トリフルオロメチルのモル分率にもよるが、毎分１ｍＬから２００ｍＬの範囲から選ばれた速度で良い。

【0069】

また、ヨウ化トリフルオロメチルを上記の反応溶媒に溶解させて溶液として用いても良い。ヨウ化トリフルオロメチルの溶解度が高い点、および利便性の点で、ジメチルスルホキシドが好ましい。その際の濃度は、０．０５〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜２ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましい。

【0070】

反応時間は反応温度にもよるが、０．５時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

【0071】

工程Ａの後、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）は、反応溶液から溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、蒸留、再結晶または昇華等の方法で行うことができる。

【0072】

工程Ａで得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）は、単離して次の工程Ｂに供することができるが、単離せずに工程Ａ終了後の３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）を含む反応溶液をそのまま次の工程Ｂに供することもできる。

【0073】

次に工程Ｂについて説明する。工程Ｂは、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）と酸を反応させて、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を得る工程である。
工程Ｂ

【0074】

【化15】

【0075】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同じ内容を示す。）

【0076】

工程Ｂで用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができる。収率が良い点、および、入手容易な点で塩酸が好ましい。

【0077】

酸の量に特に制限はないが、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）に対して、１０から５００倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

【0078】

反応温度は０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができるが、室温でも十分に反応は進行し、良好な収率が得られる。
反応時間は反応温度にもよるが、０．５時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

【0079】

工程Ｂの後、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）は、反応溶液から溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、蒸留、再結晶または昇華等の方法で行うことができる。

【0080】

工程Ｂで得られた３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）は、単離して次の工程Ｃに供することができるが、単離せずに工程Ｃ終了後の３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を含む反応溶液をそのまま次の工程Ｃに供することもできる。

【0081】

工程Ｂと工程Ｃを、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）を単離せずにワンポットで行う場合、用いる酸および反応条件は工程Ｃの条件で行うことが、収率が良い点で好ましい。すなわち、用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。入手容易な点および収率が良い点で、塩酸または酢酸が好ましく、この２つを組み合わせることがさらに好ましい。

【0082】

酸の量に特に制限はないが、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）に対して、１０から５００倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

【0083】

反応温度は０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で０℃から５０℃が好ましい。

【0084】

反応時間は反応温度にもよるが、０．５時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

【0085】

原料である３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）のＲ^２がトリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等の炭素数１〜３のペルフルオロアルキル基である一般式（６ａ）

【0086】

【化16】

【0087】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される３−アミノ−３−ペルフルオロアルキル−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステルである場合、得られる生成物は、一般式（１ａ）

【0088】

【化17】

【0089】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される３−オキソ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルに水和した一般式（１ａａ）

【0090】

【化18】

【0091】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２ａは、前記と同じ内容を示す。）で表される３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステルとなる。本特許に記載の３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１）は、この３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１ａａ）も含むものである。

【0092】

３−アミノ−３−ペルフルオロアルキル−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６ａ）から３，３−ジヒドロキシ−３−ペルフルオロアルキル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エステル（１ａａ）を製造する際の、反応条件や目的物の単離方法は、工程Ｂの説明に記載した反応条件や単離方法を用いることができる。

【0093】

工程Ａの後に、３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）を単離せずに工程Ｂを行い、得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エステル（６）を含む反応溶液をそのまま工程Ｃに供することもできる。この場合も、工程Ｂと工程Ｃをワンポットで行う場合と同様に、工程Ａの後に用いる酸および反応条件は工程Ｃの条件で行うことが、収率が良い点で好ましい。

【発明の効果】

【0094】

本発明は、医薬品の含フッ素ビルディングブロックとして重要な化合物である（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを、効率よく製造する方法として有効である。

【実施例】

【0095】

次に本発明を実施例および比較例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、^１Ｈ ＮＭＲは４００ＭＨｚ、^１９Ｆ ＮＭＲは３７６ＭＨｚで測定した。

【0096】

実施例−１

【0097】

【化19】

【0098】

反応容器に３−アミノ−３−フェニルアクリル酸エチル０．３８２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを無色油状液体として得た（０．４８９ｇ，９４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．５Ｈｚ），７．５８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．５Ｈｚ）．

【0099】

【化20】

【0100】

得られた３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．５２０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で８時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（０．３３１ｇ，８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１０．０Ｈｚ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．０（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．０Ｈｚ）．

【0101】

実施例−２

【0102】

【化21】

【0103】

反応容器に３−アミノ−３−フェニルアクリル酸エチル０．３８２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−アミノ−３−フェニル−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを淡黄色固体として得た（０．４８０ｇ，９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−４７．６．

【0104】

【化22】

【0105】

得られた３−アミノ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２−プロペン酸エチル０．２５９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５．０ｍＬに溶解し、濃塩酸１．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを無色油状液体として得た（０．２４３ｇ，９３％）。

【0106】

【化23】

【0107】

得られた３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．５２０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で８時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（０．３３１ｇ，８８％）。

【0108】

実施例−３

【0109】

【化24】

【0110】

反応容器に３−アミノ−３−フェニルアクリル酸エチル０．０９６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液０．５ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル１．５ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．１５ｍＬ（硫酸鉄０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．１ｍＬ（過酸化水素１．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、濃縮した。得られた３−アミノ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロペン酸エチルを含む粗生成物に、酢酸１．０ｍＬ、濃塩酸１．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（０．０７１ｇ，７６％）。

【0111】

実施例−４

【0112】

【化25】

【0113】

反応容器に３−アミノ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）アクリル酸エチル０．１３０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。得られた３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを含む粗生成物に、酢酸１．０ｍＬ、濃塩酸１．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（０．０７２ｇ，７７％）。

【0114】

実施例−５

【0115】

【化26】

【0116】

反応容器に３−アミノ−３−フェニルアクリル酸エチル０．０９６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液０．５ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル１．５ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．１５ｍＬ（硫酸鉄０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．１ｍＬ（過酸化水素１．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた混合物に、濃塩酸１．０ｍＬ、酢酸１．０ｍＬを加え、１００℃で４時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（０．０２６ｇ，２８％）。

【0117】

実施例−６

【0118】

【化27】

【0119】

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブテン酸エチル０．２５８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−ブテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを無色油状液体として得た（０．２５４ｇ，６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．８（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．

【0120】

実施例−７
反応容器にフェロセン０．１１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブテン酸エチル０．２５８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−ブテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルが生成率４１％で生成していることを確認した。

【0121】

実施例−８

【0122】

【化28】

【0123】

得られた３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル０．１９８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１−トリフルオロ−３−ブタノンが生成率７４％で生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．１６（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１１．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．７（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１１．２Ｈｚ）．

【0124】

実施例−９

【0125】

【化29】

【0126】

反応容器に３−アミノ−２−ヘキセン酸エチル０．３１４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−ヘキセン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン酸エチルを淡黄色油状液体として得た（０．３１２ｇ，６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝７．１Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．

【0127】

【化30】

【0128】

得られた３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン酸エチル０．２２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１−トリフルオロ−３−ヘキサノンが生成率７３％で生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１１．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．７（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１１．２Ｈｚ）．

【0129】

実施例−１０

【0130】

【化31】

【0131】

反応容器に３−アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸エチル０．３１４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−２−ペンテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチルを淡黄色油状液体として得た（０．２９９ｇ，６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．８Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．７（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．８Ｈｚ）．

【0132】

【化32】

【0133】

得られた３−オキソ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンテン酸エチル０．２９４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−３−ペンタノンが生成率８３％で生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ_HF＝１０．３Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．５（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．３Ｈｚ）．

【0134】

実施例−１１

【0135】

【化33】

【0136】

反応容器に３−アミノ−２−ヘプテン酸エチル０．３４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−２−ヘプテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタン酸エチルを淡黄色油状液体として得た（０．３６５ｇ，７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝９．０Ｈｚ）．

【0137】

【化34】

【0138】

得られた３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタン酸エチル０．２４０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１−トリフルオロ−３−ヘプタノンが生成率８７％で生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１０．５Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．８（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．５Ｈｚ）．

【0139】

実施例−１２

【0140】

【化35】

【0141】

反応容器に３−アミノ−３−（ｐ−トリル）−２−プロペン酸エチル０．４１１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−（ｐ−トリル）−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し３−オキソ−３−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを無色油状液体として得た（０．４９１ｇ，９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．５Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．４（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．５Ｈｚ）．

【0142】

【化36】

【0143】

得られた３−オキソ−３−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル２７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（ｐ−トリル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを無色固体として得た（１５２ｍｇ，７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１０．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．０（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．１Ｈｚ）．

【0144】

実施例−１３

【0145】

【化37】

【0146】

反応容器に３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン酸エチル０．４５１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを無色油状液体として得た（０．５４０ｇ，９２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．３（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．４Ｈｚ）．

【0147】

【化38】

【0148】

得られた３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．２３６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸３．０ｍＬ、濃塩酸３．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを白色固体として得た（０．１４０ｇ，７９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ３．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．９Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．０（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝９．９Ｈｚ）．

【0149】

実施例−１４

【0150】

【化39】

【0151】

反応容器に３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸エチル０．５１８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−２−トリフルオロメチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−オキソ−２−トリフルオロメチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチルを淡黄色油状液体として得た（０．５３８ｇ，８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１２−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．４Ｈｚ），７．８３−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．４（３Ｆ，ｓ），−６３．１（３Ｆ，ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．４Ｈｚ）．

【0152】

【化40】

【0153】

得られた３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル０．３２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを白色固体として得た（０．１５９ｇ，６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ４．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１０．８Ｈｚ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３０（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．１（３Ｆ，ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．８Ｈｚ），−６１．２（３Ｆ，ｓ）．

【0154】

実施例−１５

【0155】

【化41】

【0156】

反応容器に３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル０．４４３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを無色油状液体として得た（０．４６２ｇ，８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．１（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．６Ｈｚ）．

【0157】

【化42】

【0158】

得られた３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．２９０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、アルゴン置換した。酢酸３．０ｍＬ、濃塩酸３．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−メトキシフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを無色油状液体として得た（０．１９０ｇ，８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ３．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．１（ｔ，Ｊ_ＦＨ＝１０．３Ｈｚ）．

【0159】

実施例−１６

【0160】

【化43】

【0161】

反応容器に３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル０．４４３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを淡黄色油状液体として得た（０．４９９ｇ，８６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．９Ｈｚ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６２．８（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．９Ｈｚ）．

【0162】

【化44】

【0163】

得られた３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．２９０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−メトキシフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを白色固体として得た（０．１８８ｇ，８６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝１０．３Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８４（１Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）．

【0164】

実施例−１７

【0165】

【化45】

【0166】

反応容器に３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペン酸エチル０．４７２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルを淡黄色固体として得た（０．５２１ｇ，８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．４Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６３．０（ｄ，Ｊ_ＦＨ＝８．４Ｈｚ）．

【0167】

【化46】

【0168】

得られた３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．３０５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−ニトロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）ケトンを白色固体として得た（０．２０５ｇ，８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝９．７Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６１．９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）．

【0169】

実施例−１８

【0170】

【化47】

【0171】

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド１５ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液５．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル１５．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチル０．９１６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液１．５ｍＬ（硫酸鉄１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水１．０ｍＬ（過酸化水素１０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で３０分攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−２−ブテン酸エチルを無色油状液体として得た（０．７９３ｇ，６３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−５２．３（３Ｆ，ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），−６４．３（３Ｆ，ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）．

【0172】

【化48】

【0173】

得られた３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−２−ブテン酸エチル０．２９０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で１５時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオロ−２，２−ブタンジオールが、生成率２３％で生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−５９．０（３Ｆ，ｍ），−８４．４（３Ｆ，ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．

【0174】

実施例−１９

【0175】

【化49】

【0176】

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド８．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチル０．３６６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．６ｍＬ（硫酸鉄０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下した後、室温で３０分攪拌した。次いで、濃塩酸２．０ｍＬを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを無色油状液体として得た（０．３６１ｇ，６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ_ＨＦ＝８．７Ｈｚ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．０（３Ｆ，ｍ），−８２．５（３Ｆ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．

【0177】

【化50】

【0178】

得られた４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル０．１９０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸２．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬを加え、１００℃で１５時間加熱した。反応溶液に２，２，２−トリフルオロエタノールを加え、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオロ−２，２−ブタンジオールが、生成率３９％で生成していることを確認した。

【0179】

比較例−１
３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル０．１３０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、アルゴン置換した。メタノール６．０ｍＬ、水酸化ナトリウムの２．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液３．０ｍＬ（水酸化ナトリウム６．０ｍｍｏｌ）加え、室温で２時間撹拌した。反応液を一部取り^１９Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、原料である３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチルは消失したが、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニル−１−プロパノンに対応するシグナルの出現は確認されず、また他の含フッ素も一切検出されなかった。