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▶ ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6441363
(24)【登録日】2018年11月30日
(45)【発行日】2018年12月19日
(54)【発明の名称】ピロロピリダジン誘導体を含むタンパク質キナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20181210BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20181210BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20181210BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20181210BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20181210BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20181210BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20181210BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20181210BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20181210BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20181210BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20181210BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04CSP
A61K31/5025
A61K31/506
A61K31/5377
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P17/06
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P1/04
A61P11/00
【請求項の数】14
【全頁数】68
(21)【出願番号】特願2016-540797(P2016-540797)
(86)(22)【出願日】2014年8月29日
(65)【公表番号】特表2016-534135(P2016-534135A)
(43)【公表日】2016年11月4日
(86)【国際出願番号】KR2014008083
(87)【国際公開番号】WO2015034213
(87)【国際公開日】20150312
【審査請求日】2016年3月2日
(31)【優先権主張番号】10-2013-0106063
(32)【優先日】2013年9月4日
(33)【優先権主張国】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】518186230
【氏名又は名称】ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ペク テゴン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン ウォンヒョク
(72)【発明者】
【氏名】キム スンイン
(72)【発明者】
【氏名】キム スンチャン
(72)【発明者】
【氏名】パク スッキョン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン スヨン
(72)【発明者】
【氏名】ジ スンヒ
(72)【発明者】
【氏名】キ ソヨン
(72)【発明者】
【氏名】キム ミンチョル
(72)【発明者】
【氏名】イ ウニョン
(72)【発明者】
【氏名】ホン ウンミ
【審査官】
齋藤 光介
(56)【参考文献】
【文献】
米国特許出願公開第２００６／０２１１６９５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
特表２０１２−５０５８７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Zhao, Ailing; Gao, Xin; Wang, Yuanxiang; Ai, Jing; Wang, Ying; Chen, Yi; et al，Discovery of novel c-Met kinase inhibitors bearing a thieno[2,3-d]pyrimidine or furo[2,3-d]pyrimidine scaffold，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２０１１年，19(13)，3906-3918
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
式中、
Ｒ１は、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され；
Ｒｉは、ヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｉｉｉは、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、
であり；
Ｒａは、水素、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｂは、水素、またはハロゲンであり；
Ｒｃは、水素、またはＣ１−４アルキルである。
【化1】
Ｒ１は、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
【化2】
Ｒｉは、ヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｉｉｉは、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、
【化3】
Ｒａは、水素、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｂは、水素、またはハロゲンであり；
Ｒｃは、水素、またはＣ１−４アルキルである。
【請求項2】
Ｒ１は、水素またはフルオロであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、
（ここで、Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され）、
（ここで、Ｒii はヒドロキシ、またはメトキシであり）、
（ここで、Ｒiii はヒドロキシであり）、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＣＨ３、およびＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項4】
Ｒ２はフェニルであり、
前記フェニルは非置換されたり、または、
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｈ、 ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
Ｒｉはヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒｉｉｉはヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
前記フェニルは非置換されたり、または、
【化7】
Ｒｉはヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒｉｉｉはヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｒ２は、ピリジニルであり、 前記ピリジニルは非置換されたり、または、
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒｉｉはヒドロキシであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化8】
Ｒｉｉはヒドロキシであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｒ２は、ピラゾリルであり、
前記ピラゾリルは非置換されたり、またはＣ１−４アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）またはピペリジニルで置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ピラゾリルは非置換されたり、またはＣ１−４アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）またはピペリジニルで置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｒ２は、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、 前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｒａは、水素、メトキシ、またはエトキシであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｒｂは水素、またはフルオロであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
Ｒｃは水素、またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、
４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメート、
４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および
８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、
４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメート、
４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、 ５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および
８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【請求項12】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。
【請求項13】
前記薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
タンパク質キナーゼの活性を阻害する医薬を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、それに関連する疾病の予防または治療に有用に使用できる新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質キナーゼは、他のタンパク質をリン酸化させ、タンパク質の活性、位置および機能を調節して様々な細胞内過程を制御する酵素である。このようなタンパク質キナーゼの制御機能の異常は、癌、免疫疾患、神経疾患、代謝性疾患、および感染症などの疾病メカニズムと密接に関連している。前記タンパク質キナーゼには、Ａｂｌ， ＡＣＫ， ＡＬＫ， Ａｒｇ， ＡＲＫ５， Ａｕｒｏｒａ， Ａｘｌ， Ｂｍｘ， ＢＴＫ， ＣＤＫ， ＣＨＫ， ｃ−Ｋｉｔ， ｃ−ＭＥＴ， ｃ−ＲＡＦ， ｃ−ＳＲＣ， ＥＧＦＲ， ＦＡＫ， Ｆｅｓ， ＦＧＦＲ， Ｆｌｔ３，ｇＳＫ３， ＩＧＦ， ＩＫＫ， ＪＡＫ， Ｌｃｋ， ＬＩＭＫ， Ｌｙｎ，ｍＥＫ，ｍｅｒ，ｍＫ−２， Ｐ３８ａｌｐｈａ， ＰＤＧＦＲ， ＰＤＫ， Ｐｉｍ， ＰＫＡ， ＰＫＢ， ＰＫＣＲ， Ｐｌｋ−１／３， Ｒｅｔ， Ｒｏｎ， Ｒｏｓ， Ｒｓｅ， Ｔｉｅ， Ｔｒｋ， Ｔｙｒｏ３， ＶＥＧＦＲ， ＹＥＳなどが含まれる。
【0003】
ｃ−ＭＥＴは、胚発達と創傷治癒に必須の役割を果たす細胞膜受容体である。肝細胞増殖因子（hepatocyteｇrowth factor、ＨＧＦ）は、ｃ−ＭＥＴ受容体のリガンドであり、腫瘍の成長、血管形成、浸潤および転移を促進する(非特許文献１)。
【0004】
癌細胞におけるｃ−ＭＥＴの異常な活性化は、抗癌治療の予後を悪化させることと密接に関係があり、ｃ−ＭＥＴの過剰発現および突然変異が非小細胞性肺癌などの種々の癌で観察された。腫瘍の浸潤および転移は、癌患者の主な死亡原因であるため、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達を阻害することは、癌の治療に有効であると期待される。
【0005】
ＲＯＮ（Recepteur d'Origine receptor）は、ｃ−ＭＥＴ系列に属するタンパク質受容体であり、肝臓から分泌され、大食細胞の作用を調節する血清タンパク質であるＭＳＰ（macrophage-stimulating protein）の受容体である(非特許文献２)。ＲＯＮの発現は、乳癌および大腸直腸癌において異常に調節され、特に大腸直腸癌の転移と密接に関連している。例えば、ＲＯＮに結合するモノクローナル抗体ＩＭＣ−４１Ａ１０が細胞転移と腫瘍形成を阻害することが報告されることにより、ＲＯＮ阻害剤が抗癌および癌転移に優れた効能を示すことができるだろう。
【0006】
これに関連し、特許文献１大韓民国特許番号第１０−０９７９４３９号には、ピラゾールおよびベンゾオキサゾールで置換されたピリジン誘導体がタンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｍｅｔなどを抑制する効果がある化合物を記載しており、特許文献２大韓民国特許番号第１０−０８６９３９３号には、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼ阻害効能があるピラゾールに置換されたアミノヘテロアリール化合物を記載している。
【0007】
そこで、本発明者らは、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用し得る新規な化合物の研究に鋭意努力を重ねた結果、本発明に記載されたピロロピリダジン誘導体がタンパク質キナーゼの活性を効果的に抑制し、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療に有用に使用し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】韓国登録特許第１０−０９７９４３９号公報
【特許文献2】韓国登録特許第１０−０８６９３９３号公報
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, CHan AM, Kmiecik TE, Vande WoudeｇF, Aaronson SA: Identification of the hepatocyteｇrowth factor receptor as theｍet proto-oncogene product. Science 1991, 251（4995), 802-804
【非特許文献2】Zhou YQ, He C, CHen YQ, Wang D, WangｍH : Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas:ｇeneration of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2):186-197
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾患の治療に有用に使用できる新規なピロロピリダジン誘導体およびこれを含む薬学的組成物を提供するためのものである。
【0011】
また、本発明は、新規なピロロピリダジン誘導体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を使用し、タンパク質キナーゼ、好ましくはｃ−Ｍｅｔの活性を抑制する法方を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
前記課題を解決するために、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：【化1】
Ｒ１は、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
【化2】
Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒii はヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒiii は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、
【化3】
Ｒａは、水素、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｂは、水素、またはハロゲンであり；
Ｒｃは、水素、またはＣ１−４アルキルである。
【0013】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはフルオロである。
【0014】
好ましくは、Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、【化4】
【化5】
【化6】
【0015】
好ましくは、Ｒ２はフェニルであり、 前記フェニルは、非置換されたり、または、
【化7】
Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒii は、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒiii は、ヒドロキシである。
【0016】
好ましくは、Ｒ２は、ピリジニルであり、前記ピリジニルは、非置換されたり、または、
【化8】
Ｒii は、ヒドロキシである。
【0017】
好ましくは、Ｒ２は、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、非置換されたり、または、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）またはピペリジニルで置換される。
【0018】
好ましくは、Ｒ２は、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換される。
【0019】
好ましくは、Ｒａは、水素、メトキシ、またはエトキシである。
【0020】
好ましくは、Ｒｂは、水素、またはフルオロである。
【0021】
好ましくは、Ｒｃは、水素、またはメチルである。
【0022】
前記一般式（１）で表される化合物の代表的な例は、次の通りである：１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、
４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメート、
４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および
８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 。
【0023】
また、前記一般式（１）で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、アジピン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は、常法によりその塩に転換させることができる。
【0024】
また、本発明に係る化合物は、非対称炭素中心を有することができるため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体の混合物および個々の部分立体異性体として存在することができ、これらすべての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【0025】
また、本発明は、下記反応式１で示される化合物の製造方法を提供する：【化9】
【0026】
前記反応式において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義は、先に定義した通りである。前記反応式１の具体的な反応は、以下の通りである。
【0027】
前記ステップ１は、前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物を反応させて前記一般式（４）で表される化合物を製造するステップである。Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で反応させることが好ましく、溶媒はＤＭＦが好ましい。
【0028】
前記ステップ２は、前記一般式（４）で表される化合物とＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を反応させて前記一般式（５）で表される化合物を製造するステップである。溶媒は、ＣＨＣｌ３が好ましい。
【0029】
前記ステップ３は、前記一般式（５）で表される化合物とＮＨ４Ｃｌを反応させて前記一般式（６）で表される化合物を製造するステップである。Ｆｅの存在下で反応させることが好ましく、エタノール／水を溶媒として使用することが好ましい。
【0030】
前記ステップ４は、前記一般式（６）で表される化合物と前記一般式（７）で表される化合物を反応させて前記一般式（８）で表される化合物を製造するステップである。Ｅｔ３ＮおよびＳＯＣｌ２の存在下で反応させることが好ましく、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用することが好ましい。
【0031】
前記ステップ５は、前記一般式（８）で表される化合物と前記一般式（９）で表される化合物を反応させて前記一般式（１）で表される化合物を製造するステップである。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ２ＣＯ３の存在下で反応させることが好ましく、ジオキサンを溶媒として使用することが好ましい。
【0032】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
【0033】
前記用語「タンパク質キナーゼ関連疾患」とは、タンパク質キナーゼの活性を抑制し、予防または治療が可能な疾患を意味し、具体的には、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患を意味する。
【0034】
本発明で使用される用語「予防」とは、前記薬学的組成物の投与に前記疾患を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明で使用される用語「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により前記疾患の症状が好転または完治するすべての行為を意味する。
【0035】
前記薬学的組成物は、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」とは、有機体に相当な刺激を惹起せず、投与される化合物の生物学的活性および性質を廃棄しない担体または希釈剤を意味する。また、本発明で使用される用語「薬剤学的に許容可能な賦形剤」とは、本発明の一般式（１）の化合物の投与をさらに容易にするために、薬学的組成物に添加される不活性物質を意味する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な類型の糖および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールがあり、これに限定されない。
【0036】
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、および時間によって変わるが、当業者により適切に選択され得る。前記一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の１日の投与量は、好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり、必要に応じて１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【0037】
本発明に係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾病の予防または治療に有用に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【0038】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をさらに容易に理解するために提供されるものに過ぎす、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
【0039】
本発明の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販される場合は、供給先から購入して使用することができる。試薬供給先としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ−Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除き、市販されるすべての物質は、追加精製せずに使用した。
【0040】
まず、以下の実施例において合成に使用される化合物を下記製造例の通り製造した。以下の製造例は、先の反応式１の一般式（７）で表される化合物の例であり、製造しようとする実施例の構造に相応し、適宜変更することができる。
【実施例】
【0041】
製造例１）４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造ステップ１）エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化10】
【0042】
エチルシアノアセテート７０．５ｍＬ（０．６６ｍｏｌ）にオルト酢酸トリエチル２４９．６ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸１９．６ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）を入れた後、１２０℃で１２時間以上攪拌した。反応混合物の溶媒を濃縮し、ＤＭＦ−ＤＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール）１４１ｍＬ（０．５５ｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間以上攪拌した。反応混合物に酢酸５００ｍＬと蒸留水６０ｍＬを加え、１２時間以上還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と水を加えた。ジクロロメタンとメタノールを９：１の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。酢酸エチル１００ｍＬを加えて濃縮した。この時、生成された固体をろ過し、化合物エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート３７ｇ（２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0043】
ステップ２）エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造【化11】
【0044】
セシウムカーボネート１１４ｇ（０．３５ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬを加え、窒素ガスを充填した。１０分間室温で撹拌し、混合物に８−ヒドロキシキノリノール１０．２ｇ（０．０７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かして加え、ヨウ化銅１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、４−フルオロ−ヨードベンゼン５８．３ｇ（０．２６ｍｏｌ）および前記ステップ１で得られた化合物３７ｇ（０．１７ｍｏｌ）を添加した。１１０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、１０分間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で溶媒を除去した後、精製過程なしにで下記ステップ３において使用した。
【0045】
ステップ３）４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造【化12】
【0046】
前記ステップ２の化合物をエタノール２００ｍＬに溶解し、３Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬを加えた。６０℃で２４時間攪拌した。生成された固体をろ過して４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２１ｇ（ステップ２の収率：４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］−
【0047】
製造例２）４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造【化13】
【0048】
前記製造例１と同様の方法で製造するが、製造例１のステップ２で４−フルオロ−ヨードベンゼンの代わりにヨードベンゼンを使用し、前記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ， ５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0049】
製造例３）１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造ステップ１）メチル４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化14】
【0050】
エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート０．３７ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を２８％のＮａＯＭｅ溶液で処理した後、常温で１０分間攪拌した。減圧濃縮で溶媒を除去した後、前記化合物０．２６ｇ（収率：７７％）を得た。
【0051】
ステップ２）４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造【化15】
【0052】
前記ステップ１で製造したメチル４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート０．３３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬで処理した後、２．７５Ｎの塩酸溶液１０ｍＬを常温にて滴下した。６０℃で４時間撹拌した後、生成された固体をろ過して前記化合物０．１６ｇ（５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８９（ｂｓ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），
７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２
（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0053】
製造例４）４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造【化16】
【0054】
前記製造例２と同様の方法で製造するが、製造例２のステップ１でエチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの代わりに、製造例２で使用されたエチル４−エトキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを使用し、前記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0055】
製造例５）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造ステップ１）メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化17】
【0056】
メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート５ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、４−フルオロアニリン３．６ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌しした。１− (３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド８．１ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、１０％の塩化水素水溶液を添加して抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％のｎ−ヘキサン）で精製して微白色固体であるメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを１．８ｇ（２２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ ２．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0057】
ステップ２）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造【化18】
【0058】
前記ステップ１で製造したメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート１．８ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１１ｍＬを添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化し、ろ過して白色固体である１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を１．６ｇ（９４％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，１Ｈ），
８．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ ２．０Ｈｚ）,８．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0059】
実施例１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造ステップ１）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【化19】
【0060】
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール３．７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３７ｍＬに溶解し、セシウムカーボネート１８．０ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）と１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン４．８３ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に塩酸を添加してｐＨ３〜４に調節し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁し、ろ過して４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン６．７ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｍ，１Ｈ），
７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【0061】
ステップ２）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造【化20】
【0062】
前記ステップ１で製造した４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン２．０ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド１．８１ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）を添加して常温で３時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に水を添加して洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）で精製して４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン９１０ｍｇ（３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８５−５．８４（ｍ，１Ｈ）
【0063】
ステップ３）３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリンの製造【化21】
【0064】
前記ステップ２で製造した４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン２．７ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）をメタノール/蒸留水＝２/１の溶液に溶解し、鉄１．１３ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム３．６２ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１．５時間攪拌した。反応が完了したら、前記混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加して２時間攪拌した後、セライトパッドを通過させろ液を得た。前記ろ液に水を加えて洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁化し、ろ過して３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリン２．２ｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−
６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）
【0065】
ステップ４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化22】
【0066】
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３．９４ｇ（０．０１４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れて攪拌した。ＳＯＣｌ２ ２．８１ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、ＤＭＦ２〜３滴を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物がすべて溶解した後、減圧下で濃縮した（反応容器Ａ）。
【0067】
他の反応容器に、前記ステップ３で製造した３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリン４．３７ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン溶媒５０ｍＬ、トリエチルアミン４．９６ｍＬ（０．０３６ｍｏｌ）を入れて、０．５時間攪拌した（反応容器Ｂ）。
【0068】
反応容器Ａの濃縮された混合物にジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌し、反応容器Ｂにゆっくりと滴下した。室温で１２時間攪拌し、水、１Ｎ ＨＣｌを添加して中性状態に調節する。
【0069】
反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物に酢酸エチルを添加し、生成された固体をろ過して７．０６ｇ（９５％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
８．０１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【0070】
ステップ５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化23】
【0071】
前記ステップ４で製造した４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、１２時間還流攪拌して混合物を形成した。前記混合物をジクロロメタンおよび水で抽出して有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。前記残留物に対してｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）の方法を行い、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０
（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），
７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０３
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【0072】
以下、実施例２〜８６では、実施例１と同様の方法で製造するが、反応式１および製造しようとする化合物の構造を考慮し、適切な反応物を使用して製造した。
【0073】
実施例２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化24】
８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，７ Ｈ），７．２４−７．２１
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0074】
実施例３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化25】
８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−
７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３４
（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0075】
実施例４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化26】
８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0076】
実施例５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化27】
９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４３
（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４
（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，
１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0077】
実施例６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化28】
７．９５−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５
（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0078】
実施例７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化29】
８．５２−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0079】
実施例８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化30】
９．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0080】
実施例９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化31】
８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），
７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．４７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0081】
実施例１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化32】
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．６７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，
２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0082】
実施例１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化33】
７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0083】
実施例１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化34】
７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８８
（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0084】
実施例１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化35】
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−
７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３５
（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0085】
実施例１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化36】
７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６−
７．００（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0086】
実施例１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化37】
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0087】
実施例１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化38】
８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２
（ｍ，２Ｈ，７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0088】
実施例１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化39】
７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７６
（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0089】
実施例１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化40】
８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０
（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0090】
実施例１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化41】
８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２）
Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，
４Ｈ，７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0091】
実施例２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化42】
７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，
２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0092】
実施例２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化43】
８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，４Ｈ），
７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３７
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0093】
実施例２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化44】
７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−
７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７
（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0094】
実施例２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化45】
１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３
Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0095】
実施例２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化46】
８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６−
７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３
（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0096】
実施例２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化47】
８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１
（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0097】
実施例２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化48】
８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９−
７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３
（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0098】
実施例２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化49】
８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，
３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0099】
実施例２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化50】
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−
７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0100】
実施例２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化51】
８．７３−８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，
２Ｈ）
ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0101】
実施例３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化52】
（ｔ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，
１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−
５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），３．０４−２．９９
（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0102】
実施例３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化53】
（ｔ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），
７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３
（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），
６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．７５−５．７４（ｑ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），
２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0103】
実施例３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化54】
（ｔ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，
１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0104】
実施例３３）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化55】
−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0105】
実施例３４）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化56】
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0106】
実施例３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化57】
（ｔ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，
１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0107】
実施例３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化58】
８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６１
（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，
２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），
２．６０（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0108】
実施例３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化59】
−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−
７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−
４．３４（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0109】
実施例３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化60】
７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３
−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｂｒ，２Ｈ），４．３７−
４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0110】
実施例３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化61】
７．９３−７．９０（ｄｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−
７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0111】
実施例４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化62】
８．０９（ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝ ４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３４
（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１
（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７
−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0112】
実施例４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化63】
７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−
７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0113】
実施例４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化64】
８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１
（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0114】
実施例４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化65】
７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２１
（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0115】
実施例４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化66】
７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．２（ｂｒ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0116】
実施例４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメートの製造【化67】
７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝ ２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−
７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0117】
実施例４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化68】
７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６８（ｍ，
１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0118】
実施例４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化69】
−８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４３−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0119】
実施例４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化70】
−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），
７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，
６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0120】
実施例４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化71】
９．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0121】
実施例５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化72】
７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0122】
実施例５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化73】
８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，
２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），
６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．３９−４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0123】
実施例５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化74】
８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，４Ｈ），
７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），
７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0124】
実施例５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化75】
７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６ ａｎｄ ２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），
７．６９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），
６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，２Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0125】
実施例５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化76】
８．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０−
７．３０（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0126】
実施例５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化77】
８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８
（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0127】
実施例５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化78】
７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１
（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６６（ｍ，
１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），
２．１８（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0128】
実施例５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化79】
８．７６−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．９５
（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７８（ｍ，
１Ｈ）
ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0129】
実施例５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化80】
８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ
２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２ ａｎｄ １．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0130】
実施例５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化81】
８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４ ａｎｄ １２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９
（ｄｄ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ： ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0131】
実施例６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化82】
８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），
７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），
５．７９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ： ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0132】
実施例６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化83】
７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0133】
実施例６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化84】
８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0134】
実施例６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化85】
８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２
（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ），
１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0135】
実施例６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化86】
８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0136】
実施例６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化87】
８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７
（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），
１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0137】
実施例６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化88】
８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，
１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0138】
実施例６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化89】
８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３
（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，
２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0139】
実施例６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化90】
８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），
７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0140】
実施例６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化91】
８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６６
（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0141】
実施例７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化92】
８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４３
（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３Ｈ），
６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．３９−１．３２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0142】
実施例７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化93】
８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３
（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２
（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），
１．７４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0143】
実施例７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化94】
８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ），
５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８
−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0144】
実施例７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化95】
（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，
１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，５Ｈ），
７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６４−
５．６２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝
２．４，３Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0145】
実施例７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化96】
８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−
７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−
６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−
６．５１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−
１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0146】
実施例７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化97】
８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ，
１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６
（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），
７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），
２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0147】
実施例７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化98】
８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ
，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１１
（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ １Ｈ），
３．５８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
【0148】
実施例７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化99】
８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
【0149】
実施例７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化100】
８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．１８−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０−
１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0150】
実施例７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化101】
８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５８
（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），
１．７１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0151】
実施例８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化102】
８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ａｎｄ １２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７
（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），
７．０７（ｑ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），
１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．６３
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0152】
実施例８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化103】
８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ａｎｄ
１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．７５−１．７８
（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0153】
実施例８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化104】
（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，
２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，６Ｈ），
６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．８４（ｓ，５Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９−
１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0154】
実施例８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化105】
１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，
１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），
７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６０
（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0155】
実施例８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化106】
（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，
５Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），
７．０４−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0156】
実施例８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造【化107】
（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，
１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），
７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），
７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．７４（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0157】
実施例８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造【化108】
８．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１１
（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0158】
実験例）ｃ−ＭＥＴ活性抑制分析（ＡＤＰ−ＧｌｏTMｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）本発明に係る化合物のｃ−ＭＥＴ阻害効果を以下のように確認した。
【0159】
具体的には、２ｎｇ/ｕＬのｃ−ＭＥＴ酵素の基質として作用する２５０ｕＭｇ４Ｙ１ペプチド、５０ｕＭ ＡＴＰを反応バッファー（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭｍｇＣｌ２、０．１ｍｇ/ｍＬウシ血清アルブミン（bovine serum albumin）、５０ｕＭ ＤＴＴ）内で酵素反応を行った。前記実施例で製造された化合物と比較例を様々な濃度で処理し、室温で１時間反応させた後、ＡＤＰ−ＧｌｏTMＲｅａｇｅｎｔおよびＫｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔを順次追加し、室温でそれぞれ４０分および３０分間反応させた。
【0160】
その後、Ｗａｌｌａａｃ Ｖｉｃｔｏｒ ２ＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４２０−０４２）を用いてルミネセンス（luminescence）を測定した。測定したＲＬＵ値でデータを分析してｃ−ＭＥＴ阻害剤の活性を検証した。化合物を処理していない試料のＲＬＵ値を１００％の対照群とし、試験しようとする濃度の化合物を処理した試料で、ｃ−ＭＥＴ酵素の残留活性の％としてｃ−ＭＥＴ阻害剤の活性を評価した。対照群に比べ５０％のｃ−ＭＥＴ酵素活性抑制が起こる化合物の濃度をｃ−ＭＥＴ阻害剤のＩＣ５０値（ｎＭ）に決定した。その結果を下記表１に示した。
【0161】
【表1】
【0162】
前記表１に示すように、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴ活性抑制効能に優れる。