特許 6441811 複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、及びそれを含む経口摂取用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6441811

(24)【登録日】2018年11月30日

(45)【発行日】2018年12月19日

(54)【発明の名称】複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、及びそれを含む経口摂取用組成物

(51)【国際特許分類】

   C08L 1/00 20060101AFI20181210BHJP

   C08K 5/13 20060101ALI20181210BHJP

   C08K 5/04 20060101ALI20181210BHJP

   C08K 3/22 20060101ALI20181210BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20181210BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20181210BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20181210BHJP

【ＦＩ】

   C08L1/00

   C08K5/13

   C08K5/04

   C08K3/22

   A61K47/38

   A61K47/10

   A61K9/48

【請求項の数】10

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2015-547849(P2015-547849)

(86)(22)【出願日】2013年12月10日

(65)【公表番号】特表2016-501944(P2016-501944A)

(43)【公表日】2016年1月21日

(86)【国際出願番号】KR2013011375

(87)【国際公開番号】WO2014092419

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2016年11月21日

(31)【優先権主張番号】10-2012-0143828

(32)【優先日】2012年12月11日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2013-0149471

(32)【優先日】2013年12月3日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】508130188

【氏名又は名称】ロッテ精密化學株式会社

【氏名又は名称原語表記】ＬＯＴＴＥ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イ、ソン ワン

(72)【発明者】

【氏名】チャ、チェ ウク

(72)【発明者】

【氏名】ホン、チュン キ

(72)【発明者】

【氏名】ペク、ヒョン ホ

【審査官】 安田 周史

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−２１７５２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１８６８３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０１０４０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−１３６９８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００１／０１７４９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００９−１１４１２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／００８０４２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０８Ｌ １／００

Ｃ０８Ｋ ３／２２

Ｃ０８Ｋ ５／０４

Ｃ０８Ｋ ５／１３

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

セルロース系化合物、ポリフェノール系化合物及び溶媒を含み、
前記ポリフェノール系化合物の含量は、前記セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜７．５９重量部であり、
前記セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜１０重量部の抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする複合体形成用組成物。

【請求項2】

前記ポリフェノール系化合物は、緑茶抽出物から得たものであることを特徴とする請求項１に記載の複合体形成用組成物。

【請求項3】

前記セルロース系化合物は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、その誘導体、またはその混合物であることを特徴とする請求項１に記載の複合体形成用組成物。

【請求項4】

前記溶媒は、水及びエタノールのうち選択された一つ以上を含み、
前記溶媒の含量は、セルロース系化合物及びポリフェノール系化合物の総重量１００重量部を基準にして、１００〜２，０００重量部であることを特徴とする請求項１に記載の複合体形成用組成物。

【請求項5】

前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、ローズマリーオイル、ジブチルヒドロキシトルエン、ケルセチン、トコフェロール、またはそれらの混合物をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の複合体形成用組成物。

【請求項6】

ｐＨ調節剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の複合体形成用組成物。

【請求項7】

前記ｐＨ調節剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはそれらの混合物を含むアルカリ剤であることを特徴とする請求項６に記載の複合体形成用組成物。

【請求項8】

セルロース系化合物及びポリフェノール系化合物を含み、
前記ポリフェノール系化合物の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜７．５９重量部であり、
前記セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜１０重量部の抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする複合体。

【請求項9】

前記複合体は、ｐＨ依存的な溶解度を有することを特徴とする請求項８に記載の複合体。

【請求項10】

請求項８に記載の複合体を含む経口摂取用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、及びそれを含む経口摂取用組成物に係り、さらに詳細には、ｐＨ依存的溶解度を有する複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、及び該複合体を含む経口摂取用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

医薬または食品の分野では、活性主成分の物理的保護、化学的保護を獲得するために、フィルムコーティングが使用される。医薬分野でのフィルムコーティングは、湿気、酸素、光などの環境から保護し、活性主成分の味、においまたは色を遮蔽し、医薬品の品質を向上させるのに使用される。特に、ｐＨ依存的溶解特性を有した化合物のうち、耐酸性を有するｐＨ範囲が、４〜７近辺で形成される化合物を利用したフィルムコーティングは、胃液に対する錠剤の耐性を増進させ、体内腸内環境でのその放出を迅速に改質させる。前述のｐＨ依存的溶解特性を有した化合物を利用したフィルムコーティングを腸溶コーティングという。

【0003】

前記腸溶フィルムコーティングが医薬品素材として利用される場合、ポリメタアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアクリレートフタレート、セルロース酢酸フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネートのような化合物を使用する。そして、前記腸溶フィルムコーティングが、一部食品素材として利用される場合、アルギネート（alginate）類、シェラック（shellac）などを制限的に使用する。フィルムコーティングは、例えば、錠剤に、前記化合物を含む組成物を塗布し、それを乾燥させた後、保護フィルムを形成する過程によってなされる。

【0004】

ところで、前述のフィルムは、一部食品素材に使用が不可能であり、食品素材に使用可能なアルギネート類やシェラックは、ｐＨ依存的溶解特性が十分ではなく、胃だけではなく、腸での溶解速度も迅速ではなく、ユーザが所望する腸溶品質が、満足すべきものではないとのことである。また、前述の医薬品素材も、品質的な側面において、一部は透明度が低く、水分濃度が低い条件においては壊れやすく、べたつく特性のために、可塑剤、タルクなどの追加賦形剤を多く使用しなければならないか、あるいはフタル酸のある素材は、遊離フタル酸解離などの問題点によって、改善の余地が多い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明が解決しようとする課題は、複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、及び前記複合体を含む経口摂取用組成物を提供するところにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一側面によって、セルロース系化合物、ポリフェノール系化合物及び溶媒を含み、前記ポリフェノール系化合物の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜４０重量部である複合体形成用組成物を提供する。

【0007】

本発明の他の側面によって、セルロース系化合物及びポリフェノール系化合物を含み、前記ポリフェノール系化合物の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜４０重量部を含む複合体を提供する。

【0008】

前記複合体形成用組成物は、前記セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜１０重量部の抗酸化剤をさらに含んでもよい。

【0009】

本発明の他の側面によって、前述の複合体を含む経口摂取用組成物を提供する。

【発明の効果】

【0010】

本発明の一具現例による複合体は、既存の化学的物質と異なり、毒性が全くなく、分解されても有害な物質が出ず、食品素材として、全産業領域において、自由に使用可能である。また、人体に適用される場合、最終的に、抗酸化などの生理活性機能を提供することができ、緑茶などの抗酸化成分も、フィルム層に存在し、物質の酸化を防ぎ、フィルム内の成分を保護することができる。工程上でも、単純溶解、及び反応後の洗浄などにおいて、化学的エネルギーが追加して必要ではなく、非常に単純であり、親環境的であり、工程コストも低廉である。さらに、天然物であるポリフェノール系化合物とセルロース系化合物との相互作用によって発生しうる長期保管安定性の低下を抑制するために、抗酸化剤を混合することにより、２０倍ほどの長期保管安定性の向上効果を得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明の一具現例による複合体形成用組成物、そこから形成された複合体、その製造方法、及びそれを含む経口摂取用組成物について説明する。

【0012】

前記複合体形成用組成物は、セルロース系化合物、ポリフェノール系化合物及び溶媒を含み、前記ポリフェノール系化合物の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜４０重量部である。

【0013】

前記溶媒は、水及びエタノールのうち選択された一つ以上を含む。前記溶媒の含量は、セルロース系化合物及びポリフェノール系化合物の総重量１００重量部を基準にして、１００〜２０００重量部である。溶媒の含量が、前記範囲であるとき、前記複合体形成用組成物を構成する成分が等しく混合され、複合体収率にすぐれる。

【0014】

他の側面によって、セルロース系化合物及びポリフェノール系化合物を含み、前記ポリフェノール系化合物の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜４０重量部である複合体が提供される。

【0015】

前記ポリフェノール系化合物の含量は、例えば、５〜３０重量部である。

【0016】

前記ポリフェノール系化合物の含量が１重量部未満であるならば、複合体がｐＨ選択的溶解度を示し難く、４０重量部を超えるならば、複合体形成用組成物から形成された複合体を利用した複合体フィルムが壊れやすく、複合体フィルムの成膜性が低下してしまう。

【0017】

ポリフェノール類は、一般的に天然物の地上部などから得ることができ、さまざまな茶類や実類などから得ることができ、前記ポリフェノール系化合物は、例えば、緑茶抽出物から得たものである。

【0018】

本発明に使われた緑茶抽出物は、水分を除いたほとんどの成分が、ポリフェノール類から構成されており、カテキン類（catechin）に代表される没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、没食子酸エピカテキン（ＥＣＧ）、エピカテキン（ＥＣ）、エピガルロカテキン（ＥＧＣ）である。前述の成分と類似成分とを含むときには、ポリフェノール系化合物において有効である。

【0019】

緑茶抽出物は、当業界において周知の方法によって得られ、例えば、緑茶を、エタノールと水との混合溶媒によって抽出し、そこから溶媒を除去して乾燥させる過程を経て製造可能である。そのような方法によって得られた緑茶抽出物は、例えば、ペースト状態または粉末状態を有することができる。

【0020】

前記ポリフェノール系化合物の例としては、カテキン類が挙げられる。

【0021】

前記セルロース系化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、その誘導体、またはそれらの混合物を含む。

【0022】

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいて、メトキシ基の含量は、１６．５〜３０．０重量％であり、ヒドロキシプロポキシル基の含量は、４〜３２重量％であり、望ましくは、メトキシ基の含量は、２８〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシル基の含量は、７〜１２重量％である。そのような作用基含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用すれば、疎水性基と親水性基とが適切な均衡を有しており、複合体形成に有利であり、複合体形成後にも、成膜性にすぐれ、腸溶コーティングフィルムの製造時、優秀なフィルム品質を確保することができるという利点がある。

【0023】

前記複合体形成用組成物、及びそこから製造された複合体は、前記セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１〜１０重量部の抗酸化剤をさらに含んでもよい。前記抗酸化剤の含量が、前記範囲以内であるならば、長期保管安定性向上効果にすぐれつつも、腸溶性機能を有するフィルムを提供することができる。

【0024】

前記抗酸化剤は、アスコルビン酸（ascorbic acid）、ブチルヒドロキシアニソール（butylhydroxyanisole）、エリソルビン酸（erythorbic acid）、没食子酸プロピル（propyl gallate）、ローズマリーオイル（rosemary oil）、ジブチルヒドロキシトルエン（dibutyl hydroxyl toluene）、ケルセチン（quercetin）、トコフェロール（tocopherol）、またはそれらの混合物をさらに含んでもよい。

【0025】

前記複合体は、ｐＨ調節剤をさらに含んでもよい。

【0026】

前記ｐＨ調節剤は、複合体が目的とするｐＨ溶液に溶解されるように付加し、その量を調節する。

【0027】

前記ｐＨ調節剤は、アルカリ剤を含む。

【0028】

前記アルカリ剤は、非制限的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはそれらの混合物を含む。

【0029】

前記ｐＨ調節剤の含量は、セルロース系化合物１００重量部を基準にして、１０重量部以下、例えば、０．０１〜７重量部である。ｐＨ調節剤の含量が、前記範囲であるとき、複合体を利用して形成された複合体フィルムの濁度及び強度にすぐれる。

【0030】

本発明の一具現例による複合体は、安全な食品素材のみを使用し、選択的なｐＨ依存溶解度を有し、医薬品用化合物からなる腸溶コーティングフィルム素材と同等な腸溶特性を有することができる。それだけではなく、ポリフェノールが有する酸化防止効果と共に、健康に利する効果を同時に与えることができ、前述の医薬品用素材の劣る特性が克服された形態の品質を具現することができる。

【0031】

本発明の複合体は、前述の一般フィルムコーティング及び腸溶コーティングだけの用途を局限されるものではなく、ｐＨ依存的溶解特性が使用される分野であるならば、いずれも適用可能である。例えば、前記複合体が、ｐＨ１〜３またはそれ以上で溶解される特性を有する物質であるならば、酸化防止及び機能性が具現された一般コーティング、及び結合剤として使用可能であり、ｐＨ４〜７、またはそれ以上で溶解される特性を有する物質であるならば、前述の腸溶コーティングまたは腸溶素材として使用される。そして、前記複合体が、ｐＨ７またはそれ以上で溶解される特徴を有するならば、徐放型コーティング基材、徐放型フィラーまたは結合剤として使用可能である。

【0032】

前記複合体は、ポリフェノール系化合物とセルロース系化合物との混合比によって、多様なｐＨ範囲で、水のような溶媒に溶解される特性を有している。そして、一部有機溶媒、例えば、８：２重量比のエタノールと水との混合溶媒に溶解された後で溶媒を除去するとき、成膜性にすぐれ、本来有したｐＨ依存溶解度性質を維持する。従って、複合体を利用すれば、複合体フィルムを容易に製造することができ、前記複合体フィルムは、ｐＨ依存的なフィルム特性を要求する医薬、食品などの分野で有用である。

【0033】

前記複合体は、例えば、ｐＨ１．０〜９．５の範囲で、溶媒に対する溶解度特性にすぐれる。一具現例によれば、前記複合体の可溶ｐＨ範囲は、４．０〜７．０、さらに具体的には、５．０〜５．５である。そのような可溶ｐＨ範囲を有する複合体は、腸溶性コーティングやカプセル用基材として使用される。

【0034】

前記用語「可溶ｐＨ」は、複合体の溶解度が急激に変わるｐＨ地点をいい、例えば、可溶ｐＨが５であるというのは、ｐＨ５未満では溶解されず、ｐＨ５またはそれ以上では、溶解されるということを示す。

【0035】

前記複合体が、腸溶性コーティングまたはカプセル用基材として使用される場合、複合体含有組成物は、可塑剤、滑沢剤、色素、遮光剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、ゲル化剤のような添加剤をさらに含んでもよい。

【0036】

以下、前記複合体形成用組成物を利用して複合体を製造し、前記複合体を利用して、経口摂取用組成物を製造する方法について詳細に説明する。前記製造方法は、下記段階を含む。

【0037】

最初の段階は、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤を溶媒に溶解させ、複合体形成用組成物を得る段階である。

【0038】

前記最初の段階は、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤を溶媒に同時に付加し、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤を、前記溶媒に一度に溶解させる工程を含んでもよい。または、前記最初の段階は、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤をそれぞれ溶媒に溶解させ、ポリフェノール系化合物溶液、セルロース系化合物溶液、及び選択的に抗酸化剤溶液を得て、それらを互いに混合する工程を含んでもよい。

【0039】

前記溶媒の非制限的な例としては、水及びエタノールのうち選択された一つ以上を含む。前記溶媒として、例えば、水及びエタノール５：５〜２：８重量比の混合溶媒を使用する。

【0040】

前記溶媒の含量は、セルロース系化合物の分子量によって粘度が異なって可変的であるが、例えば、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤の総重量１００重量部を基準にして、１００〜２，０００重量部範囲で使用される。溶媒の含量が、前記範囲であるとき、溶媒に、ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤が均一に溶解された複合体形成用組成物を得ることができる。

【0041】

２番目の段階は、前記複合体形成用組成物から溶媒を除去して乾燥させることにより、本発明の一具現例による複合体を得る過程である。

【0042】

前記複合体形成用組成物を乾燥させる過程は、例えば、減圧蒸発、噴霧乾燥または自然乾燥などの方法を使用することができる。

【0043】

前記乾燥は、１５〜１５０℃、例えば、５０〜６０℃で実施する。乾燥温度が前記範囲であるとき、複合体の変性なしに溶媒が容易に除去される。

【0044】

前記過程によって得た複合体を、複合体不溶性溶媒で洗浄し、未反応物質、不純物などを除去する段階をさらに経ることができる。そのような段階を経れば、高純度の複合体を得ることができる。

【0045】

前記複合体不溶性溶媒は、複合体が溶解されるｐＨ範囲より低いｐＨを有した溶媒であるならば、いずれも使用可能である。前記複合体不溶性溶媒の非制限的な例としては、ｐＨバッファ能のない水を含む。

【0046】

本発明の他の一具現例によれば、複合体は、下記製造方法によって得ることができる。

【0047】

ポリフェノール系化合物、セルロース系化合物、及び選択的に抗酸化剤それぞれを、別途に溶媒である水に溶解させ、それらをそれぞれ撹拌し、ポリフェノール系化合物水溶液、セルロース系化合物水溶液、及び選択的に抗酸化剤水溶液を得る。

【0048】

前記ポリフェノール系化合物水溶液、セルロース系化合物水溶液、及び選択的に抗酸化剤水溶液を得る段階において、ｐＨ調節剤をさらに付加することができる。ｐＨ調節剤の含量及び種類は、前述の通りである。

【0049】

次に、前記ポリフェノール系化合物水溶液、セルロース系化合物水溶液、及び選択的に抗酸化剤水溶液を混合及び撹拌すれば、その２つの物質または３つの物質が反応し、複合体を形成する。前記複合体は、水に溶解されない沈殿物状態で得られる。そのように得られた沈殿物を乾燥させれば、複合体を得ることができる。

【0050】

前記乾燥は、例えば、１５〜９０℃で実施可能である。

【0051】

本発明の他の具現例は、前記複合体を含む経口摂取用組成物を提供する。

【0052】

前記経口摂取用組成物は、錠剤（tablet）、カプセル剤、顆粒、散剤などの固体状態の剤形でもあり、食品、健康機能食品または医薬品でもある。

【0053】

前記経口摂取用組成物のうち、前記複合体の含量は、０．５〜８０重量％でもある。前記複合体の含量が、前記範囲以内であるならば、優秀な生理調節活性機能を提供することができる経口摂取用組成物を得ることができる。

【0054】

前記経口摂取用組成物は、ｐＨ調節剤をさらに含んでもよい。

【0055】

前記ｐＨ調節剤の種類及び含量は、前述の通りである。

【0056】

前記経口摂取用組成物は、溶媒をさらに含んでもよい。

【0057】

前記溶媒は、例えば、水及びエタノールのうち選択された一つ以上を含む。

【0058】

前記溶媒の含量は、特別に制限されるものではないが、経口摂取用組成物を直接的にコーティング用途として使用するときには、経口摂取用組成物の最終粘度が、５００ｃｐｓ以下範囲であるとき、コーティング工程が容易である。

【0059】

溶媒は、例えば、複合体の総重量１００重量部を基準にして、１００〜２，０００重量部の量で使用される。前記溶媒は、例えば、エタノールと水との混合物を含む。前記水とエタノールとの重量比は、５：５〜２：８である。

【0060】

本発明の複合体は、構成成分の混合比によって、目的とする可溶ｐＨ領域を変化させることができる。従って、それを利用すれば、錠剤の結合剤またはフィラー、カプセル、または錠剤などのコーティング、腸溶性の硬質カプセル基材または軟質カプセル基材の多様な分野に適用可能である。

【0061】

また、前記複合体は、緑茶抽出物のような植物性原料物質を利用し、毒性がなく、安全性が確保され、食品及び医薬品など多様に使用可能であり、製造工程が非常に単純であり、製造コストが低廉であるという利点がある。または、ポリフェノール系化合物を含み、抗酸化作用、体脂肪低減などの生理活性機能性を付与することができ、コーティングコア物質の酸化を防ぐ機能性を付与する。

【実施例】

【0062】

以下、下記実施例を挙げて説明するが、本発明が下記実施例に限定されるということを意味するものではない。

【0063】

下記実施例で使用された緑茶抽出物は、有機溶媒である酒精を利用して抽出した後、それを濃縮乾燥させて得たペーストであり、ポリフェノール系化合物は、緑茶抽出物１００重量部を基準にして、約６０重量部含有されている。

【0064】

前記ポリフェノール系化合物において、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ：epigallocatechin gallate）を含んだカテキン類は、ポリフェノール系化合物１００重量部を基準にして、約４８重量部の含量で含まれる。そして、前記ＥＧＣＧは、カテキン類１００重量部を基準にして、約３４重量部が含有されている。

【0065】

下記実施例で使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）としては、三星精密化学のＨＰＭＣ２９１０（AnyCoat−Ｃ（登録商標） ＡＮ Grade）を使用する。
＜実施例１〜７：複合体の製造＞
下記表１に示されているように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び緑茶抽出物に、水とエタノールとの混合溶媒を付加し、複合体形成用組成物を得た。下記表１に記述されているように、実施例１，３，５〜７において、前記複合体形成用組成物に、水酸化ナトリウムをさらに付加した。前記緑茶抽出物は、ポリフェノール系化合物を含み、前記ポリフェノール系化合物の構成比は、重量基準で、ＥＧＣＧ：ＥＣＧ：ＥＣ：ＥＧＣが、３３．８９：１１．１７：２．３１：０．６０である。

【0066】

前記複合体形成用組成物において、固形分（ＨＰＭＣ及び緑茶抽出物）の総含量が、複合体形成用組成物１００重量部を基準にして、約１５重量部になるように、前記混合溶媒の含量を調節した。前記混合溶媒のうちエタノールの含量は、８０重量％であり、水の含量は、２０重量％である。

【0067】

次に、前記結果物を５０〜６０℃で、回転蒸発器（rotary evaporator）で溶媒を除去し、ＨＰＭＣとポリフェノール系化合物との複合体を得た。

【0068】

【表1】

【0069】

＜実施例８〜１５：複合体の製造＞
下記表２に示されているように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＥＧＣＧ及びアスコルビン酸に、水とエタノールとの混合溶媒を付加し、複合体形成用組成物を得た。前記混合溶媒のうちエタノールの含量は、８０重量％であり、水の含量は、２０重量％である。

【0070】

次に、前記結果物を、５０〜６０℃で、回転蒸発器（rotary evaporator）で溶媒を除去し、ＨＰＭＣ、ＥＧＣＧ及びアスコルビン酸の複合体を得た。

【0071】

【表2】

【0072】

＜実施例１６：高純度複合体の製造＞
前記実施例７によって得た複合体５０ｇを、複合体不溶性溶媒である精製水５００ｍｌに付加し、それを約５分間撹拌した。

【0073】

前記結果物を濾過して固体を得て、その固体を約８０℃のオーブンで乾燥させ、不純物及び未反応物質が除去されたＨＰＭＣとポリフェノール系化合物とを含む高純度複合体を得た。

【0074】

＜実施例１７：複合体の製造＞
ＨＰＭＣ ２ｇを蒸溜水１８ｇに溶解させ、１０重量％のＨＰＭＣ水溶液を製造した。該ＨＰＭＣ水溶液２０ｇを、均質器（homogenizer）で、約４，０００ｒｐｍで強く撹拌し、そこに緑茶抽出物ペースト１．３ｇを徐々に滴加し、沈殿物を形成させた。

【0075】

前記結果物を濾過し、沈殿物を得て、それを８０℃のオーブンで乾燥させ、ＨＰＭＣとポリフェノール系化合物とを含む複合体を得た。

【0076】

＜製作例１〜１５：複合体フィルムの製造＞
前記実施例１〜１５による複合体１ｇを、８０重量％エタノール水溶液５ｍｌに溶解させ、複合体溶液を製造した。該複合体溶液をキャスティングし、それを自然乾燥させ、厚み６０μｍほどのの複合体フィルムを得た。その場合、製作例ｎ（ｎ＝１〜１５）の複合体フィルムは、実施例ｎ（ｎ＝１〜１５）の複合体を使用して製造したものである。本明細書において、「自然乾燥」とは、常温（約２５℃）で一晩（overnight）放置して乾燥させるということを意味する。

【0077】

＜比較製作例１＞
ＨＰＭＣ １０ｇを８０重量％エタノール水溶液１００ｍｌに溶解させ、ＨＰＭＣ溶液を製造した。前記ＨＰＭＣ溶液をキャスティングし、それを自然乾燥させ、厚み６０μｍほどのＨＰＭＣフィルムを得た。

【0078】

＜評価例１：脆性（brittleness）比較＞
前記製作例１〜７によって得た複合体フィルム、及び比較製作例１のＨＰＭＣフィルムに、室温条件で、直径６ｍｍほどの円形穿孔１０個を物理的に生成し、穿孔されて出てきた円形フィルムが破損される程度によって、次のように脆性を評価した。ここで、「室温条件」とは、フィルムを密閉容器に入れ、温度が２５℃であり、相対湿度が５０％である恒温恒湿気で保管することを意味する。
◎：フィルムから取れて出てきた１０個の円形フィルムが円形を維持する場合
○：フィルムから取れて出てきた１０個の円形フィルムのうち、８〜９個が円形を維持する場合
×：フィルムから取れて出てきた１０個の円形フィルムのうち３個以上の円形フィルムが損傷される場合

【0079】

前記フィルムの脆性評価結果は、下記表３の通りである。

【0080】

＜評価例２：フィルム濁度＞
前記製作例１〜７によって得たフィルム、及び比較製作例１のＨＰＭＣフィルムの透明度を肉眼観察し、次のようにフィルムの濁度を評価した。
◎：フィルムが透明である場合
○：フィルムの一部領域がぼやけて見える場合
×：フィルムが全体的にぼやけて見える場合

【0081】

前記フィルムの濁度評価結果を下記表３に示した。

【0082】

＜評価例３：可溶ｐＨ＞
前記製作例１〜７によって得た複合体フィルム、及び比較製作例１のＨＰＭＣフィルムをブリトン・ロビンソン緩衝液（Britton-Robinson buffer）に入れ、それを３７℃ほどで１時間撹拌し、フィルムの可溶ｐＨを調査した。

【0083】

前記ブリトン・ロビンソン緩衝液は、２．５ｍＬ氷酢酸（glacial acetic acid）に、２．７ｍＬの９９．９重量％のリン酸、及び２．４７ｇのホウ酸を混合して精製水を入れ、１，０００ｍＬにした後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加して製造した。

【0084】

前記滴加する２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の含量を調節し、さまざまなｐＨ範囲を有するブリトン・ロビンソン緩衝液を準備した。

【0085】

前記フィルムの可溶ｐＨ範囲を調査し、その結果を下記表３に示した。

【0086】

【表3】

【0087】

前記表３を参照し、実施例１〜７の複合体フィルムは、脆性及び濁度が良好であるか、あるいは優秀であるということが分かった。また、実施例１〜７の複合体フィルムは、比較製作例１のＨＰＭＣフィルムと異なり、緑茶抽出物、ＨＰＭＣ及び水酸化ナトリウムの含量によって、可溶ｐＨが多様であるということが分かった。

【0088】

＜評価例４：複合体フィルムの長期保管安定性評価＞
前記製作例８〜１５によって得た複合体フィルム、及び比較製作例１のＨＰＭＣフィルムを、室温条件及び加速条件で長期保管した後、ＥＧＣＧ低下率、ｐＨ依存性溶解特性及び脆性を評価し、その結果を下記表４及び表５にそれぞれ示した。表４は、前記各複合体フィルムを、室温条件または加速条件で、１０週間保管した後で評価した結果であり、表５は、前記各複合体フィルムを、室温条件または加速条件で、１８週間保管した後で評価した結果である。本明細書で、「室温条件」とは、複合体フィルムを密閉容器に入れ、温度が２５℃であり、相対湿度が５０％である恒温恒湿気で保管することを意味し、「加速条件」とは、複合体フィルムを密閉容器に入れ、温度が４０℃であり、相対湿度が７５％である恒温恒湿気で保管することを意味する。

【0089】

（ＥＧＣＧ低下率の評価）
保管前のフィルム、及び前記室温条件または加速条件で保管中のフィルムを、２００ｍｇずつ採取し、それらを６０体積％のメタノールと、４０体積％の水とが混合された溶液１０ｍｌに溶解させた後、０．４５μｍのシリンジフィルタで前処理し、検液を製造した。その後、前記検液を、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で定量した。ＨＰＬＣカラムとしては、内径４．６ｍｍ及び長さ２５０ｍｍのステンレススチール管に、５μｍのオクタデシルシリル化されたシリカゲル（octadecylsilanized silica gel）を充填したものを使用した。移動相としては、水：メタノール混合液（９５：５、重量比基準）とアセトニトリル：メタノール混合液（９５：５、重量比基準）とを使用した。流速は、０．８ｍｌ／ｍｉｎであり、紫外／可視光線検出器は、２７８ｎｍで分析し、検液とカラムとの温度は、２５℃であった。検液注入量は、３０μｌであった。採取された溶液をＨＰＬＣで分析し、ＥＧＣＧ含量を測定した。その後、下記数式１によって、ＥＧＣＧ低下率を得た。

【0090】

［数式１］
ＥＧＣＧ低下率（ｗｔ％）＝（保管前のＥＧＣＧ含量−保管中のＥＧＣＧ含量）／（保管前のＥＧＣＧ含量）×１００

【0091】

（ｐＨ依存性溶解特性の評価）
前記評価例２の「可溶ｐＨ」の測定装置及び測定方法と同一方法で、「ｐＨ依存性溶解特性」を評価した。ただし、「ｐＨ依存性溶解特性」について、ｐＨ１．２では溶解されず、ｐＨ６．８では溶解される場合は、○と区分し、そうではない場合は、×と区分した。

【0092】

（フィルム脆性）
前記評価例１と同一方法で、フィルムの脆性を評価した。

【0093】

【表4】

【0094】

前記表４を参照すれば、１０週保管時、製作例８〜１５で製造された複合体フィルムは、比較製作例１のＨＰＭＣフィルムに比べ、ｐＨ依存性溶解特性にすぐれるということが分かった。また、製作例８〜１５で製造された複合体フィルムは、室温１０週保管時、ＥＧＣＧ低下率が１４ｗｔ％以下であり、加速１０週保管時、ＥＧＣＧ低下率が３０ｗｔ％以下であるということが分かった。また、製作例８〜１５で製造された複合体フィルムは、１０週保管時、フィルム脆性も良好であるか、あるいは優秀であるということが分かった。

【0095】

【表5】

【0096】

前記表５を参照すれば、１８週保管時、製作例８〜１５で製造された複合体フィルムは、組成によって、ＥＧＣＧ低下率、ｐＨ依存性溶解特性及び脆性が変化するということがわかった。

【0097】

＜実施例１８〜２４：その他抗酸化剤を含むＨＰＭＣ−ＥＧＣＧ複合体の製造＞
アスコルビン酸の代わりに、下記表６に列挙されているようなその他抗酸化剤を使用したことを除いては、前記実施例８と同一方法で複合体を製造した。実施例ｎ（ｎ＝１８〜２４）の複合体を使用して、下記表６の製作例ｎ（ｎ＝１８〜２４）の複合体フィルムを製造した。

【0098】

＜実施例２５：アスコルビン酸を含むＨＰＭＣ−ＥＧＣＧ複合体の製造＞
前記実施例８と同一方法で複合体を製造した。実施例２５の複合体を使用して、記表６の製作例２５の複合体フィルムを製造した。

【0099】

＜実施例２６：抗酸化剤を含まないＨＰＭＣ−ＥＧＣＧ複合体の製造＞
アスコルビン酸を使用しないことを除いては、前記実施例８と同一方法で複合体を製造した。実施例２６の複合体を使用して、下記表６の製作例２６の複合体フィルムを製造した。

【0100】

＜製作例１８〜２６：複合体フィルムの製造＞
前記実施例１８〜２６による複合体１０ｇを、８０重量％エタノール水溶液１００ｍｌに溶解させて複合体溶液を製造した。該複合体溶液をキャスティングし、それを自然乾燥させ、厚み６０μｍほどの複合体フィルムを得た。

【0101】

＜評価例４：複合体フィルムの長期保管安定性の評価＞
前記製作例１８〜２６によって得た複合体フィルムを、室温条件及び加速条件で、１４週間保管した後、ＥＧＣＧ低下率及びｐＨ依存性溶解特性を、前記評価例３と同一方法で評価し、その結果を下記表６に示した。

【0102】

【表6】

【0103】

前記表６を参照し、製作例１８〜２６で製造された複合体フィルムのうち、抗酸化剤が添加された製作例１８〜２５の複合体フィルムは、抗酸化剤が添加されていない製作例２６の複合体フィルムに比べ、ＥＧＣＧの長期保管安定性が大きく増大しているということが分かった。

【0104】

＜製作例２７：複合体を利用したゼラチンカプセル・コーティング＞
エタノール８０ｗｔ％と水２０ｗｔ％との混合溶媒１５０ｍｌに、ＨＰＭＣ ９．５ｇとＥＧＣＧ ０．５ｇとを溶解させ、複合体コーティング溶液を製造した。該複合体溶液をコーティング器（Freund，Hi-coater）に連結し、排気温度４５℃、吸気温度３５℃、複合体溶液の供給速度３ｇ／ｍｉｎ、流入空気流量（in air flow）０．８ｍ^３／ｍｉｎ、ファン負圧（pan static）−２０Ｐａ、ファン速度（pan speed）１３ｒｐｍ、スプレー空気圧０．２ＭＰａの条件で、軟質ゼラチンカプセル（鐘根堂健康、ウェルビーングオメガ３ １，０００ｍｇ軟質カプセル）にコーティングした。コーティング前の軟質ゼラチンカプセル１００ｗｔ％対比コーティング量が２０ｗｔ％になるまで、コーティングを実施した。

【0105】

＜比較製作例２：ＨＰＭＣを利用したゼラチンカプセル・コーティング＞
エタノール８０ｗｔ％と水２０ｗｔ％との混合溶媒１５０ｍｌに ＨＰＭＣ １０ｇを溶解させ、コーティング溶液を製造した。該コーティング溶液を、コーティング器（Freund，Hi-coater）に連結し、前記製作例２７と同一条件で、軟質ゼラチンカプセル（鐘根堂健康、ウェルビーングオメガ３ １，０００ｍｇ軟質カプセル）にコーティングした。コーティング前の軟質ゼラチンカプセル１００ｗｔ％対比コーティング量が２０ｗｔ％になるまでコーティングを実施した。

【0106】

＜評価例５：人工胃液（ｐＨ１．２）、人工腸液（ｐＨ６．８）での崩壊比較＞
前記製作例２７及び比較製作例２でコーティングされた軟質ゼラチンカプセルのｐＨによる崩壊性状を下記のような方法で比較評価した。すなわち、大韓薬典（９改訂）崩壊試験法によって、３７℃の温度で溶出試験を実施した。溶出液としては、人工胃液（ｐＨ１．２、塩酸塩緩衝溶液）、人工腸液（ｐＨ６．８、５０ｍＭリン酸塩緩衝溶液）を、それぞれ９００ｍｌずつ使用した。ｐＨ１．２の人工胃液で崩壊試験開始２時間後に、崩壊器の人工胃液を、ｐＨ６．８の人工腸液に変更し、追加して１時間さらに崩壊させ、６個のカプセルが崩壊される時間を測定した。

【0107】

崩壊実験の結果、製作例２７の平均崩壊時間は、２時間２０分であり、比較製作例２の平均崩壊時間は、４０分であった。比較製作例２の場合、ｐＨ依存性溶解特性がなく、ｐＨ１．２の人工胃液でも容易に崩壊されるが、製作例２７は、ｐＨ１．２の人工胃液では、２時間崩壊されず、ｐＨ６．８の人工腸液に移された後に崩壊されるということを確認することができる。

【0108】

本発明は、実施例を参照して説明したが、それらは例示的なものに過ぎず、本技術分野の当業者であるならば、それらから多様な変形、及び均等な他の実施例が可能であるという点を理解するであろう。従って、本発明の真の技術的保護範囲は、特許請求の範囲の技術的思想によって決められるものである。