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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6441947
(24)【登録日】2018年11月30日
(45)【発行日】2018年12月19日
(54)【発明の名称】キノリンを基にしたキナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20181210BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20181210BHJP
C07D 215/12 20060101ALI20181210BHJP
C07D 215/38 20060101ALI20181210BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20181210BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20181210BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20181210BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20181210BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20181210BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20181210BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20181210BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20181210BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20181210BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20181210BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04CSP
C07D471/04 104Z
C07D215/12
C07D215/38
A61K31/4709
A61K31/506
A61P43/00 111
A61P25/28
A61P25/18
A61P25/24
A61P29/02
A61P25/04
A61P25/16
C07D413/04
【請求項の数】14
【全頁数】92
(21)【出願番号】特願2016-549431(P2016-549431)
(86)(22)【出願日】2015年1月23日
(65)【公表番号】特表2017-504652(P2017-504652A)
(43)【公表日】2017年2月9日
(86)【国際出願番号】US2015012649
(87)【国際公開番号】WO2015116492
(87)【国際公開日】20150806
【審査請求日】2017年9月7日
(31)【優先権主張番号】61/934,152
(32)【優先日】2014年1月31日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100100158
【弁理士】
【氏名又は名称】鮫島 睦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(72)【発明者】
【氏名】リチャード・エイ・ハーツ
(72)【発明者】
【氏名】ビジャイ・ティ・アフジャ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・イー・マコー
(72)【発明者】
【氏名】ジョアン・ジェイ・ブロンソン
(72)【発明者】
【氏名】ビレシュワル・ダスグプタ
(72)【発明者】
【氏名】キャロリン・ダイアン・ジアーバ
(72)【発明者】
【氏名】スシール・ジェタナンド・ナラ
(72)【発明者】
【氏名】マヘスワラン・シバサンバン・カラトルブ
【審査官】
伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００３−５３１２０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１３／１３４２２８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１３／１３４２１９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２０１３／０２３７５５５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
SCOTT H WATTERSON，NOVEL INHIBITORS OF IMPDH :A HIGHLY POTENT AND SELECTIVE QUINOLONE-BASED SERIES，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，PERGAMON，２００３年 ２月 １日，VOL:13, NR:3,，PAGE(S):543 - 546，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/S0960-894X(02)00944-7
【文献】
DATABASE PubChem Compound[online] NCBI; 20 August 2012, Database accession no.CID60028612
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
（Ｉ），
［式中、
Ｒ１は、イミダゾピリダジン、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびキノリニルから選択されるものであって、各環は、ハロまたはハロアルキル基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびフェニルカルボニルアミノで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ４は、アミノ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つの基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキル；ならびにアミノで適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、シアノ、およびハロから選択され；
が二重結合である場合、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、および５員ヘテロ芳香族環から選択され；ならびに
が単結合である場合、Ｒ６は、＝Ｓである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、２−メチル−６−（２−プロパン−２−イルキノリン−６−イル）キノリン、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、および２−（２−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノンは除く。
【化1】
［式中、
Ｒ１は、イミダゾピリダジン、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびキノリニルから選択されるものであって、各環は、ハロまたはハロアルキル基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびフェニルカルボニルアミノで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ４は、アミノ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つの基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキル；ならびにアミノで適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、シアノ、およびハロから選択され；
【化2】
【化3】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、２−メチル−６−（２−プロパン−２−イルキノリン−６−イル）キノリン、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノン、および２−（２−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−６−（５−オキサゾリル）−４（１Ｈ）−キノリノンは除く。
【請求項2】
Ｒ３が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、シアノ、およびハロから選択されるものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ５が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項8】
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
２−イソペンチル−４−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
２−イソペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（−）−（Ｒ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（＋）−（Ｓ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−オール；
５−（４−ブロモ−２−イソペンチル−７−メトキシキノリン−６−イル）オキサゾール；
２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
３−イソブチル−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
３−イソブチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
３−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル；
３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オン；
（−）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
（＋）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
（＋）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
（−）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（［４，６’−ビキノリン］−２’−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（イソキノリン６−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（３−メチルブタノイル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−チオン；
２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド；
２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン；
２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン；および
１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
２−イソペンチル−４−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
２−イソペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（−）−（Ｒ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（＋）−（Ｓ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−オール；
５−（４−ブロモ−２−イソペンチル−７−メトキシキノリン−６−イル）オキサゾール；
２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
３−イソブチル−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
３−イソブチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
３−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル；
３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オン；
（−）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
（＋）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
（＋）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
（−）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（［４，６’−ビキノリン］−２’−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
１−（６−（イソキノリン６−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（３−メチルブタノイル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−チオン；
２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン；
４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド；
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド；
２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン；
２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン；および
１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン；
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項10】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性の阻害剤。
【請求項11】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＡＡＫ１活性によって介在される疾患または障害の治療または管理するための医薬組成物。
【請求項12】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症から選択されるものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記神経障害性疼痛が、線維筋痛症または末梢神経障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の参照）本出願は、出典明示によりその全体が取り込まれる２０１４年１月３１日出願の仮特許出願ＵＳＳＮ６１／９３４，１５２号に対して請求するものである。
【0002】
本開示は、一般に、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）を阻害することができる化合物、このような化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーの一員である。ＡＡＫ１ ｍＲＮＡには、短鎖型と長鎖型と呼ばれる２種類のスプライス形態が存在する。長鎖型が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706）。ＡＡＫ１は、シナプトソーム調製物中に豊富に存在し、培養細胞中のエンドサイトーシス構造と共局在する。ＡＡＫ１は、クラスリンで覆われたエンドサイトーシスを調節し、このプロセスはシナプス小胞再循環および受容体介在エンドサイトーシスにおいて重要である。ＡＡＫ１は、受容体カーゴをクラスリン被覆に結合させるヘテロテトラマーであるＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１への結合は、ＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236）。ＡＡＫ１は、ＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、ｍｕ−２の受容体カーゴ上のチロシン含有局在化モチーフへの結合を促進する（Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929）。Ｍｕ２のリン酸化は受容体の取り込みに必要ではないが、リン酸化は内在化の効率を高める（Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308）。
【0004】
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル伝達の阻害剤として同定された。ＲＮＡ干渉を介した遺伝子サイレンシングまたは（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）キナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａを用いた処理によるＡＡＫ１発現の喪失は、ニューレグリン−１で誘導される神経突起伸長を亢進する。これらの処理は、細胞膜またはその周辺において、ＥｒｂＢ４の発現を高め、ＥｒｂＢ４の蓄積を生じる（Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は、統合失調症感受性遺伝子と推定されている（Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰは、複数の統合失調症の中間形質に関連している（Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946）。ニューレグリン１およびＥｒｂＢ４のＫＯマウスモデルにより、統合失調症関連の形態変化および行動上表現型が示された（Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基多型は、パーキンソン病発症の年齢に伴うものであった（Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98）。これらの結果により、ＡＡＫ１活性の阻害は、統合失調症、統合失調症における失認、パーキンソン病、神経障害性疼痛、双極性障害、およびアルツハイマー病の治療に有用でありうることが示唆される。
【発明の概要】
【0005】
その第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）【化1】
［式中：
Ｒ１は、イミダゾピリダジン、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびキノリニルから選択されるものであって、各環は、ハロまたはハロアルキル基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−C３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニルカルボニルアミノで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ４は、アミノ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１つの基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキル；ならびにアミノで適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミド、シアノ、およびハロから選択され；
【化2】
【化3】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0006】
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ｒ３が、ハロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0007】
第１の態様の第２の実施態様において、本開示は、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第３の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。
【0008】
第１の態様の第４の実施態様において、本開示は、Ｒ３が、水素であり、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第５の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−C６アルキル、アミド、シアノ、およびハロから選択される。
【0009】
第１の態様の第６の実施態様において、本開示は、Ｒ３が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、そしてＲ５が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0010】
第２の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【0011】
第３の態様において、本開示は、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性の阻害方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法を提供する。
【0012】
第４の態様において、本開示は、ＡＡＫ１活性によって介在される疾患または障害の治療または管理方法であって、これを必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症から選択される。第４の態様の第２の実施態様において、前記疼痛は、神経障害性疼痛である。第４の態様の第３の実施態様において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症または末梢神経障害である。
【0013】
本開示の他の態様には、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせが含まれてもよい。
【0014】
なお他の態様および実施態様は、本明細書で提供される記載で見出されうる。
【0015】
本開示は、一部、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に高い耐性を有するという知見に基づくものである。この知見は、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、それらを含む組成物、およびそれらの使用方法を導き出す研究を促した。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原則に則して解釈されるべきである。いくつかの例において、所定の位置での置換基を適切なものとするため、水素原子を除くことが必要となりうる。
【0017】
本開示に包含される化合物は、医薬薬剤としての使用に適するものであると理解されるべきである。
【0018】
分子中の特定の位置における置換基または変数の定義は、分子中の他のその定義とは独立したものとされる。例えば、ｎが２である場合、２つのＲ６基の各々は、同一であるか、または異なっていてもよい。
【0019】
本明細書で用いられるように、下記の用語は、示される意味を有する：
【0020】
本明細書で引用される全ての特許文献、特許出願公報、参考文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先される。
【0021】
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に示されていない限り、複数の対象が含まれる。
【0022】
ある例において、ある特定の基における炭素原子の数は、その基の記載の前に表されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を示す。これらの表記が存在する場合、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【0023】
用語「アシルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアルキル基である）を意味する。
【0024】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、酸素原子により親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【0025】
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【0026】
用語「アミド」は、本明細書で用いられるように、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【0027】
用語「アミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨ２を意味する。
【0028】
用語「カルボニル」は、本明細書で用いられるように、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【0029】
用語「シアノ」は、本明細書で用いられるように、−ＣＮを意味する。
【0030】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、ヘテロ原子を有しない飽和単環式炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【0031】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で用いられるように、アルキル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【0032】
用語「シクロアルキルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＲ（式中、Ｒはシクロアルキル基である）を意味する。
【0033】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で用いられるように、ＮＲ２（式中、各Ｒはアルキル基である）を意味する。これらの２つのアルキル基は、同一であるか、または異なっている。
【0034】
用語「５員ヘテロ芳香族環」は、本明細書で用いられるように、５つの構成メンバーを含有する環（当該環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）を意味する。この用語には、安定であり、当業者に公知である環のみが含まれるものと理解されるべきである。
【0035】
用語「ハロ」は、本明細書で用いられるように、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、および／またはＩを意味する。
【0036】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
【0037】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１、２、３、または４個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。
【0038】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で用いられるように、−ＯＨを意味する。
【0039】
用語「オキソ」は、本明細書で用いられるように、＝Ｏを意味する。
【0040】
用語「フェニルカルボニルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ（式中、Ｐｈはフェニル基である）を意味する。
【0041】
不斉中心が本開示の化合物中に存在していてもよい。本開示には、ＡＡＫ１の阻害能を有する全ての立体化学異性体またはその混合物が包含されるものと理解されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成して調製されるか、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、さらに分離または再結晶化、クロマトグラフ技術、あるいはエナンチオマーのキラルクロマトグラフィーカラム上での直接分離を行ってもよい。各立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により製造され、分割され得る。
【0042】
本開示の特定の化合物はまた、分離することができる安定した異なる立体構造の形態で存在していてもよい。非対称の単結合の周りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能としうる。本開示には、これらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物が包含される。
【0043】
用語「本開示の化合物」およびこれと同等の表現には、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩が含まれるものとされる。同様に、中間体化合物の対象は、文脈上許されるのであれば、それらの塩が包含されるものとされる。
【0044】
本開示は、本化合物に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本開示の化合物は、一般に、用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。このような化合物は、様々な可能な用途、例えば、生物学的活性を調べる際の標準物質および試薬としての用途を有しうる。安定な同位体の場合、このような化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を改変する可能性を有しうる。
【0045】
本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中で用いられるように、正当な医学上の判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、水もしくは油に可溶性または分散性を有し、その目的とする使用に有効である本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々の操作の際に調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、またはクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【0046】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性の第四級アミンのカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ-ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン塩、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。本開示の１の実施態様には、インビトロおよびインビボの両方でのアダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）の阻害方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法が包含される。
【0047】
治療上の使用において、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩がそのままの化学物質として投与されうることが可能である場合、医薬組成物としてその活性成分を供することができる。よって、本開示には、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物がさらに含まれる。特に断りがなければ、化合物の「治療上の有効量」は、疾患または病気の治療または管理における治療上の利益を提供するか、または疾患または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を遅延させ、もしくは最少にするのに十分な量である。用語「治療上の有効量」には、全体の療法を改善し、疾患もしくは病気の症状もしくは病因を軽減し、もしくは回避し、あるいは別の治療剤の治療効果を高める量が包含されうる。
【0048】
用語「治療上の有効量」は、本明細書で用いられるように、疾患または症状の治療または管理において治療上の利益を提供し、あるいは該疾患または症状に関連する１つまたはそれ以上の徴候を遅延させ、もしくは最小にするために十分な化合物の量を意味する。化合物の「治療上の有効量」は、治療剤を単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理において治療上の利益を提供する量を意味する。用語「治療上の有効量」は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療上の効能を亢進する量を包含しうる。各活性成分を単独で投与して適用される場合には、前記用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、前記用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかのいずれかでその治療上の効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記に記載されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。用語「医薬的に許容される」は、本明細書で用いられるように、正当な医学上の判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的であるそれらの化合物、材料、組成物および／または製剤をいう。
【0049】
医薬製剤は、１単位用量につき所定量の活性成分を含有する単位用量形態で投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本開示の化合物を１日につき体重１キログラム当たり約０．０１〜約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間の用量レベル、好ましくは約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、一日に約１〜約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一製剤を生じうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重症度、投与の回数、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化する。好ましい単位用量製剤は、上記に記載されるように、活性成分の一日用量または分割用量、あるいはその適切なフラクションを含有する製剤である。治療は、前記化合物の最適な用量よりも実質的に少ない用量で開始する。その後、該用量は、その状況下で最適な効果が達されるまで少しずつ増加される。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般に有効な結果を生じる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【0050】
本開示の組成物が、本開示の化合物と１つまたはそれ以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、前記化合物とさらなる薬剤の両者は、通常、単独療法計画にて一般に投与される用量の約１０〜１５０％の用量レベル、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで存在する。
【0051】
本開示の化合物は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に用いられる場合、可能なさらなる薬剤としては、免疫抑制剤、抗炎症剤、および／または疼痛の治療に用いられる他の薬剤が挙げられる。
【0052】
本開示の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤には、当該技術分野で公知のものが含まれる。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特に、免疫疫抑制剤は、メトトレキサートである。
【0053】
免疫抑制剤のさらなる例として、抗ＴＮＦ抗体、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトまたはインフリキシマブが挙げられる。他には、インターロイキン−１遮断剤、例えば、アナキンラが挙げられる。他にも、抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体、例えば、リツキシマブが挙げられる。他として、Ｔ細胞活性化遮断剤、例えば、アバタセプトが挙げられる。
【0054】
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））およびミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【0055】
本開示の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬には、当該技術分野で公知のものが含まれる。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例として、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキソコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアルドステロン、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【0056】
ＮＳＡＩＤの例として、サリチル酸（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、またはこれらの医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンドナク、トルメチン、またはこれらの医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、またはこれらの医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、またはその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、またはこれらの医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、またはこれらの医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはこれらの医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、またはこれらの医薬的に許容される塩）が挙げられる。
【0057】
疼痛の治療に用いられる他の薬剤として（神経障害性および炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）、以下に限定されないが、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデインなど）などの薬剤が挙げられる。
【0058】
糖尿病、感染（例えば、帯状疱疹またはＨＩＶ感染）、または癌などの公知の疾患または病気によって引き起こされる疼痛の治療において、本開示の化合物は、その基礎疾患または病気を対象とする１つまたはそれ以上のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本開示の化合物は、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二重アゴニスト、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ-４２１１）が挙げられる。
【0059】
医薬製剤は、適切な経路、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄こう内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与のために用いられてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを合わせることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
【0060】
経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；または水中油型乳濁液または油中水型エマルジョンなどの別個の単位として提供されてもよい。
【0061】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与について、活性な薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口のための非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。香味料、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
【0062】
カプセルは、上記に記載されるように、粉末の混合物を調製し、次に成型ゼラチンシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
【0063】
さらに、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの製剤に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が包含される。崩壊剤には、以下に限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記に記載される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製し、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシアガム、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒まで分解することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより、顆粒を潤滑にし、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその潤滑にした混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、錠剤に直接圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位製剤を区別することもできる。
【0064】
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量が所定量の化合物を含有するように用量単位製剤中で調製することができる。シロップは、化合物を適宜風味付けされた水溶液に溶解させることで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルの使用により調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【0065】
適宜、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
【0066】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質により形成され得る。
【0067】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子がカップリングされる各担体として用いることによっても送達され得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらに、該化合物は、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされていてもよい。
【0068】
経皮投与に用いられる医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする別個のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分はPharmaceutical Research 1986, 3(6), 318において一般的に記載されるようにイオントホレーシスによりパッチから送達されてもよい。
【0069】
局所的投与に用いられる医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されてもよい。
【0070】
直腸投与に用いられる医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【0071】
経鼻投与に用いられる医薬製剤（担体が固体である）には、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与され、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末（a course powder）が含まれる。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【0072】
吸入による投与に用いられる医薬製剤として、種々の型の用量を計量した加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストが含まれる。
【0073】
膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
【0074】
非経口投与に用いられる医薬製剤には、非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有していてもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要件とする凍結して乾燥された（凍結乾燥の）状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
【0075】
上記に具体的に示される成分に加えて、前記製剤には、目的とする製剤タイプに関連する分野において慣用的な他の薬剤が含まれてもよいことが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適する製剤には香料が含まれてもよい。
【0076】
用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の療法が含まれる。特に断りがなければ、用語「管理する」、「管理している」および「管理」には、疾患または障害に既に罹患している患者において特定の疾患または障害の再発を予防すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が寛解した時間を持続させることが含まれる。前記用語には、疾患または障害の閾値、進行および期間を調節すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することが包含される。
【0077】
用語「治療する」は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、前記疾患、障害または症状が発症することを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を緩和すること、すなわち、疾患、障害および／または障害の退行を引き起こすことを意味する。
【0078】
本開示は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトまたは動物の体内で生じるもの（インビボ）もしくはインビトロで生じるプロセス）によって調製される場合、式（Ｉ）で示される化合物が包含されるものとされる。
【0079】
本出願で用いられる略語（特に、下記の例示のスキームおよび実施例を含む）は当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである：フェニルについてＰｈ；アセテートについてＯＡｃ；１，２−ジメトキシエタンについてＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；ｎ−ブチルリチウムについてｎ−ＢｕＬｉ；酢酸についてＡｃＯＨ；テトラヒドロフランについてＴＨＦ；メチルについてＭｅ；ジメチルアセトアミドについてＤＭＡｃまたはＤＭＡＣ；アゾビスイソブチロニトリルについてＡＩＢＮ；トシルメチルイソシアニドについてＴｏｓＭＩＣ；メタノールについてＭｅＯＨ；エタノールについてＥｔＯＨ；リチウム ジイソプロピルアミドについてＬＤＡ；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートについてＴＢＴＵ；アゾジカルボン酸ジイソプロピルについてＤＩＡＤ；アセトニトリルについてＭｅＣＮまたはＡＣＮ；エチルについてＥｔ；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについてＮＢＳ；ポリリン酸についてＰＰＡ；トリエチルアミンについてＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ；ジクロロメタンについてＤＣＭ；１，２−ジクロロエタンについてＤＣＥ；ジイソプロピルエチルアミンについてＤＩＥＡ；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；ＣＤ３ＯＤについてＭｅＯＤ；トリフルオロ酢酸についてＴＦＡ；時間についてｈ；ジエチルアミンについてＤＥＡ；室温または保持時間についてＲ．Ｔ．またはＲＴ（文脈が示す）；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ（diphenylphosphanyl））フェロセンについてＤＰＰＦ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩についてＥＤＣ；ヒドロキシベンゾトリアゾールについてＨＯＢＴ；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンについてＤＭＡＰ。
【実施例】
【0080】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない一定の実施態様と関連して記載される。対照的に、本開示は、特許請求の範囲内に含まれうるような全ての代替物、改良物、および同等物を網羅する。よって、具体的な実施態様が含まれる下記の実施例は、本開示の１つの実施を例示するものであり、これらの実施例は、特定の実施態様の例示を目的とし、その手順および概念的見地を最も有用かつ容易に理解される説明と考えられるものを提供するものである。
【0081】
本開示の化合物は、この項目に記載の反応および技術、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されうる。該反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、影響を受ける変換に適する溶媒中で行われる。また、下記に記載の合成方法の説明において、全ての推奨される反応条件（溶媒、反応温度、実験期間、およびワークアップ手順の選択を含む）は、その反応にとって標準的な条件であるものが選択され、当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合するこのような置換基への制限は、当業者にとって明らかであり、代替の方法が用いられるべきである。
【0082】
式８の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム１に記載されるように調製することができる。アセト酢酸エチルを、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて１−ヨード−２−メチルプロパン（３）を加えて、メチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（４）を得た。１−ヨード−２−メチルプロパンの他にも様々なハロゲン化アルキルが、化合物４において３−メチルブチル基の代わりに様々なアルキル基を有する化合物を提供しうるものと当業者によって理解される。化合物４は、６０℃〜１２０℃の温度にて溶媒（例えば、トルエン）中において酸（例えば、酢酸）および４Åモレキュラ・シーブスの存在下で式５のアニリン化合物と縮合されて、式６の化合物を供する。式６の化合物は、フェニルエーテル中で２５０℃にて加熱されて、環化して、式７の化合物が生成される。式７の化合物を、２０〜１５０℃の温度にて、リガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式８の化合物が生じる。該カップリング反応は、該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、または該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム１
【化4】
【0083】
スキーム２に記載の方法を用いて、式９の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、式８の化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中にて塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することによって、式８の化合物から調製することができる。続いて、メチル化剤（例えば、ヨードメタンまたは硫酸ジメチル）を加え、該反応混合物を０〜１００℃の温度で攪拌して、式９の化合物を得た。式１０の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、式８の化合物を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の三臭化リンの存在下で攪拌することによって、式８の化合物から調製することができる。あるいは、この反応は、式８の化合物を、５０〜１００℃の温度で溶媒（例えば、ジクロロエタン）中のオキシ臭化リンおよび触媒ＤＭＦの存在下で加熱することによって行い、式１０の化合物を得ることができる。スキーム２
【化5】
【0084】
スキーム３に記載の方法を用いて、式１１の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、式１０の化合物を、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中のパラジウム炭素で処理し、生じた混合物を水素雰囲気下で攪拌することによって、式１０の化合物から調製することができる。式１２の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、式１０の化合物を、水の存在もしくは非存在下で溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＥ、またはＤＭＡＣ）中のシアン化亜鉛とともに、パラジウム触媒および必要に応じて適当なリガンドの存在下で攪拌することによって、式１０の化合物から調製することができる。該反応は、７０〜１５０℃の温度で行われて、式１２の化合物を供する。該カップリング反応は、該反応混合物を、標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行う。スキーム３
【化6】
【0085】
式１５の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、式１２の化合物からスキーム４に記載されるように調製することができる。式１２の化合物を四塩化炭素中にて臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよびＡＩＢＮ）で加熱しながら処理して、式１３の化合物を得た。該ブロミド化合物を有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはピリジン）中でアジ化ナトリウムを用いて置換して、式１４の化合物を得た。該アジド化合物からアミン化合物への還元は、式１４の化合物を、ＴＨＦおよび水の混合液中にてトリフェニルホスフィンで処理して式１５の化合物を得ることによって行うことができる。あるいは、式１４の化合物は、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中でパラジウム炭素の存在中にて水素雰囲気下に置かれて、式１５の化合物を供することができる。スキーム４
【化7】
【0086】
置換基を組み込む順番が変更されてもよいことが当業者によって理解される。例えば、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ２基（式中、Ｒ１＝オキサゾール−５−イルおよびＲ２＝メトキシ）は、スキーム５に示されるように取り込むことができる。式１６の化合物（Ｒ２にメトキシ基を有する）を、溶媒（例えば、メタノール）中の塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にてＴｏｓＭＩＣで処理して、式１７の化合物が生じる。化合物１７におけるニトロ基の還元は、標準的な条件（例えば、以下に限定されないが、０℃〜１００℃の温度にて適当な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中のＨ２およびＰｄ／Ｃ、塩化アンモニウムとともに亜鉛、または塩化スズ）を用いて行われて、式１８の化合物が生じる。式１８の化合物は、スキーム１−４に記載の適当な手順を用いてさらに進行されて、式１９の化合物（式中、Ｒ４＝３−メチルブチルまたは１−アミノ−３−メチルブチル；Ｒ５＝Ｈ；ならびにＲ６＝Ｈ、Ｂｒ、ＯＭｅ、またはＣＮ）を供することができる。スキーム５
【化8】
【0087】
式２３の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム６に記載されるように調製することができる。式２０および２１の化合物は、合わされてオキシ塩化リンとともに加熱されて、式２２の化合物を供する。式２２の化合物を、２０〜１５０℃の温度にて、リガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在中で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式２３の化合物が供される。該カップリング反応は、該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム６
【化9】
【0088】
式２９の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム７に記載されるように調製することができる。化合物２４を極性非イオン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、ＬＤＡ）で処理し、続いてギ酸エチル（２５）を加えて、化合物２６を得た。化合物２６は、６０℃〜１２０℃の温度にて溶媒（例えば、トルエン）中で酸（例えば、酢酸）および４Åモレキュラ・シーブスの存在下において、式５のアニリン化合物と縮合されて、式２７の化合物を供することができる。式２７の化合物は、フェニルエーテル中で２５０℃に加熱されて、環化し、式２８の化合物を生成する。式２８の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式２９の化合物が供される。該カップリング反応は、該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム７
【化10】
【0089】
式３１の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム８に記載されるように調製することができる。式３０の化合物は、スキーム１で示されるように調製することができる。化合物３０を酢酸中の臭素で処理して、式３１の化合物が供される。スキーム８
【化11】
【0090】
式３５の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム９に記載されるように式６の化合物（スキーム１に示されるように調製）から調製することができる。式６の化合物は、ＤＭＦおよびＰＯＣｌ３の存在下で加熱されて、式３２の化合物を供する。化合物３２におけるエステルを試薬（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で加水分解して、式３３の化合物が供される。式３３の化合物をシュウ酸クロリドおよび触媒ＤＭＦで処理して、対応する酸クロリド化合物を得て、次いで、水酸化アンモニウムで処理して、式３４の化合物が生じる。式３４の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在中で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式３５の化合物が供される。該カップリング反応は、該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム９
【化12】
【0091】
式３７の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）は、スキーム１０に記載されるように式３４の化合物（スキーム９に示されるように調製）から調製することができる。式３４の化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にてトリフルオロ無水酢酸で処理して、式３６の化合物が生成する。式３６の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在中にて、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式３７の化合物が供される。該カップリング反応は、該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム１０
【化13】
【0092】
式４１の化合物（式中、Ｒ４＝４−メチルペンタン−２−オン）は、スキーム１１に示されるように式３８の化合物から調製することができる。式３８の化合物を、カップリング剤（例えば、ＴＢＴＵ）および塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理して、式３９の化合物が生成する。式３９の化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中にてグリニャール試薬で処理して、式４０の化合物が生成する。式４０の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在中で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式４１の化合物（式中、Ｒ４＝４−メチルペンタン−２−オン）が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。スキーム１１
【化14】
【0093】
式４５の化合物（式中、Ｒ４＝１−アミノ−３−メチルブチル）は、スキーム１２に示されるように式４０の化合物（スキーム１１で調製）から調製することができる。式４０の化合物を還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、式４２の化合物が生成する。式４２の化合物を、標準的な条件（例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン）を用いて、アミン供給源（例えば、フタルイミド）とミツノブ反応させて、式４３の化合物が生成する。式４３の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在下にて、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式４４の化合物が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。式４４の化合物のフタレート化合物を試薬（例えば、ヒドラジン）で脱保護して、式４５の化合物（式中、Ｒ４＝１−アミノ−３−メチルブチル）が供される。スキーム１２
【化15】
【0094】
式５２の化合物（式中、Ｒ４＝１−アミノ−３−メチルブチル）は、スキーム１３に示されるように式４６の化合物から調製することができる。式４６の化合物を酸化剤（例えば、二酸化セレン）で処理して、式４７の化合物が生成する。脱水剤（例えば、テトラエトキシチタニウム）の存在下におけるラセミ体または光学的に純粋なｔ−ブチルスルフィンアミドとのスルフィンアミド形成により、式４８の化合物がジアステレオマーの混合物として生じる。式４８の化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中においてグリニャール試薬で処理して、式４９の化合物が生成する。式４９の化合物を、４０〜１５０℃の温度にて溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、トルエン、ＴＨＦ、またはジオキサン）中でパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）の存在下において、パラジウム介在のヘキサメチルジチンとカップリングにより変換させて、式５０の化合物が供される。式５０の化合物を、２０〜１５０℃の温度にて溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、またはジオキサン）中で添加剤（例えば、臭化もしくはフッ化テトラメチルアンモニウム）の存在もしくは非存在中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）ならびに塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、ハロゲン化アリールおよびヘテロアリールとスティルカップリングさせて、式５１の化合物が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。式５１の化合物の試薬（例えば、ＨＣｌ）によるスルフィンアミドの脱保護により、式５２の化合物（式中、Ｒ４＝１−アミノ−３−メチルブチル）が供される。スキーム１３
【化16】
【0095】
式５７の化合物は、スキーム１４に示されるように式４６の化合物から調製することができる。式４６の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式５３の化合物が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。式５３の化合物を酸化剤（例えば、二酸化セレン）で処理して、式５４の化合物が生成される。脱水剤（例えば、テトラエトキシチタニウム）の存在下におけるラセミ混合物または光学的に純粋なｔ−ブチルスルフィンアミドとのスルフィンアミド形成により、式５５の化合物が生じる。式５５の化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中にてグリニャール試薬で処理して、式５６の化合物がジアステレオマーの混合物として生成する。該ジアステレオマーは、混合物として行うことができ、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって分離することもできる。式５６の化合物の試薬（例えば、ＨＣｌ）によるスルフィンアミドの脱保護により、式５７の化合物が供される。必要であれば、式５７のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣにより２種類のエナンチオマーに分割することができる。スキーム１４
【化17】
【0096】
スキーム１５に記載の方法を用いて、式６４の化合物は、式１０の化合物（スキーム２に記載されるように調製）から調製することができる。式１０の化合物を、溶媒（例えば、四塩化炭素）中のＡＩＢＮの存在下におけるＮＢＳで処理して、式５８の化合物を得ることができる。式５８の化合物を、高温にて溶媒（例えば、アセトン）中のアジ化ナトリウムで処理して、式５９の化合物を得ることができる。式５９の化合物におけるアジド基を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のトリフェニルホスフィンで還元して、式６０の化合物を得ることができる。基（例えば、ＢＯＣ）によるアミンの保護、続いて８０〜１５０℃の温度での溶媒系（例えば、ＤＭＦおよび水）中のカップリング剤（例えば、トリスジベンジリデンアセトン）およびリガンド（例えば、ＤＰＰＦ）の存在下におけるＺｎ（ＣＮ）２とのネギシカップリングにより、式６２の化合物が供される。式６２の化合物におけるニトリルのテトラゾールへの変換は、８０〜１２０℃の温度にて溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの存在下で行われて、式６３の化合物を生じることができる。式６３の化合物を試薬（例えば、ＨＣｌ）で脱保護して、式６４の化合物が供される。必要に応じて、ラセミ体の式６４の化合物は、キラルＨＰＬＣにより２種類のエナンチオマーに分離することができる。スキーム１５
【化18】
【0097】
式７４の化合物は、スキーム１６に示されるように式６５の化合物から調製することができる。化合物６５を、酸（例えば、ＰＰＡ）の存在下でエチル ３−オキソブタノエートと縮合させて、式６６の化合物を得ることができる。式６６の化合物を、２０〜１５０℃の温度にてリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）の存在もしくは非存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはこれらの組み合わせ）中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、アリールおよびヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式６７の化合物が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。式６７の化合物を試薬（例えば、ＰＢｒ３）で処理して、式６８の化合物が生成される。式６８の化合物を酸化剤（例えば、二酸化セレン）で処理して、式６９の化合物が生成される。脱水剤（例えば、テトラエトキシチタニウム）の存在下におけるラセミ混合物または光学的に純粋なｔ−ブチルスルフィンアミドとのスルフィンアミド形成により、式７０の化合物が供される。式７０の化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中のグリニャール試薬で処理して、式７１の化合物がジアステレオマーの混合物として生成される。該ジアステレオマーは、混合物として行うことができ、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって分離することもできる。式７１の化合物を、２０〜１５０℃の温度にて溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、またはジオキサン）の存在もしくは非存在中の添加剤（例えば、臭化もしくはフッ化テトラメチルアンモニウム）の存在もしくは非存在中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下において、トリブチルエテニルスタンナンとスティルカップリングさせて、式７２の化合物が供される。該反応混合物を標準的な研究室の方法を用いて加熱することによって、あるいは該反応混合物をマイクロ波中で加熱することによって行われる。式７２の化合物は、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中でパラジウム炭素の存在下において水素化されて、式７３の化合物を生じることができる。試薬（例えば、ＨＣｌ）による式７３の化合物のスルフィンアミドの脱保護により、式７４の化合物が供される。必要に応じて、式７４のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣにより２種類のエナンチオマーに分離させることができる。スキーム１６
【化19】
【0098】
式７５の中間体は、スキーム１７に示されるように調製する。２−アミノ−４−ブロモピリジンは、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中で塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）の存在下にて酸クロリドを用いてアシル化されて、式７５の中間体化合物を生じることができる。スキーム１７
【化20】
【0099】
式７６の中間体は、スキーム１８に示されるように調製する。４−ブロモ−２−フルオロピリジンは、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にてアルキルアミンで処理されて、式７６の中間体化合物を生じることができる。スキーム１８
【化21】
【0100】
中間体７９は、スキーム１９に示されるように調製できる。アニリン化合物は、２６０℃にて４−メチルベンゼンスルフィン酸で処理され、続いて、２６０℃にて２−シアノ酢酸エチルで処理されて、化合物７７を生じることができる。中間体７７は、１５０℃にてオキシ臭化リンおよび三臭化リンの存在下で臭素化されて、ブロミド化合物７８を生じることができる。中間体７８は、ＤＣＭ中にて塩化アセチルでアシル化されて、中間体７９を生じることができる。スキーム１９
【化22】
【0101】
スキーム１−１６を用いて合成された様々な類似体化合物を表１に記載する。ＡＡＫ１。表１
【化23】
【表1】
【0102】
具体的な実施態様の説明下記の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００または５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで記録した。化学シフトはテトラメチルシランと比較したσ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、下記方法の少なくとも１つを用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱに接続した島津ＬＣ上で流動させた。ＨＰＬＣ保持時間は、下記方法の少なくとも１つを用いて取得した：
ＬＣ−ＭＳ方法：
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ＝カラム：ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ@ｓｔａｒ ＲＰ−１８（４Ｘ５５ｍｍ），３μm；緩衝液：水中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ａ：緩衝液＋ＡＣＮ（９０＋１０）；移動相Ｂ：緩衝液＋ＭｅＣＮ（１０＋９０）；流速：２．５ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ＝カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８（４．６Ｘ５０ｍｍ），５μm；陽性モード移動相Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；流速：５ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ＝カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８（５ｘ２．１ｍｍ），２．７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ ＡＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ＝カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１Ｘ５０ｍｍ），１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ＝カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５Ｘ２．１ｍｍ），２．７μｍ；移動相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ ＡＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１ｍＬ／分）
【0103】
キラルＨＰＬＣ方法：方法Ａ１：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪＨ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ ＤＥＡ
方法Ａ２：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪＨ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ ＤＥＡ
方法Ｂ１：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ ＤＥＡ
方法Ｂ２：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（５０：５０）
方法Ｃ１：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＡＳＨ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ ＤＥＡ
方法Ｄ１：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＣ（２５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：ヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ ＤＥＡ
【0104】
キラルＳＦＣ方法：方法Ａ１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ Ｈ；共溶媒：メタノール中の０．５％ ＤＥＡ；共溶媒％：３０；総流速：３ｇ／分；カラム温度：３４．８；気圧：１００ｂａｒ；装置：ＴＨＡＲ ＳＦＣ
方法Ａ２：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ Ｈ；共溶媒：メタノール中の０．５％ ＤＥＡ；共溶媒％：２５；総流速：３ｇ／分；気圧：１００ｂａｒ；装置：ＴＨＡＲ ＳＦＣ
方法Ｂ１：カラム：ＬＵＸ−Ｃ４；共溶媒：メタノール中の０．５％ ＤＥＡ；共溶媒％：４０；総流速：３ｇ／分；気圧：１０３ｂａｒ；装置：ＴＨＡＲ ＳＦＣ
ＨＰＬＣ分析法：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃ１８ ｓｕｎｆｉｒｅカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５（アンモニアで調整）
Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５），Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１５分，０％ Ｂ→５０％ Ｂ；１５−１８分、５０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１８−２３分、１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝２８分
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐｈｅｎｙｌ Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ，３．５μｍ），移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５（アンモニアで調整）
Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５），Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１５分，０％ Ｂ→５０％ Ｂ；１５−１８分、５０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１８−２３分、１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝２８分。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃ１８ ｓｕｎｆｉｒｅ カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５（アンモニアで調整）
Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５），Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１２分，１０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１２−１５分、１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝１７分。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐｈｅｎｙｌ Ｘｂｒｉｄｇｅ カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ，３．５μｍ），移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５（アンモニアで調整）
Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５），Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１２分、１０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１２−１５分，Ｂ→１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝１７分。
方法Ｅ：ＥＣＬＩＰＳＥ ＸＤＢ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，Ｂ＝アセトニトリル；０−１２分，１０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１２−１５分、１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝１８分。
方法Ｆ：Ｗａｔｅｒｓ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐｈｅｎｙl Ｘｂｒｉｄｇｅ C１８カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ，３．５μｍ），移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，Ｂ＝アセトニトリル；０−１２分，１０％ Ｂ→１００％ Ｂ；１２−１５分，Ｂ→１００％ Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；流動時間＝２０分。
【0105】
実施例１２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
【化24】
メチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート
０℃でＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．３７ｇ，８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル ３−オキソブタノエート（８．９ｇ，７７ｍｍｏｌ）をカニューレにより加えた。反応混合液を０℃で１５分間攪拌した。次いでｎ−ＢｕＬｉ（５０．３ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）をシリンジにより０℃で１５分かけて滴下して加えた。０℃で１５分間攪拌し続けた。続いて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた１−ヨード−２−メチルプロパン（１４．８１ｇ，８０ｍｍｏｌ）をカニューレにより滴下して加えた。冷却槽を取り外し、該反応混合物を室温に温め、４時間攪拌した。該反応物を、３Ｍ ＨＣｌ溶液（水溶液）（６０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。該混合物を分液漏斗に移し、水層をエーテルで抽出した（１ｘ３００ｍＬ、続いて２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、中性になるまで水（５ｘ１５０ｍＬ）、続いて食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１５％→３０％ 酢酸エチル）、メチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（４．６５ｇ，収率３５％）を淡黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 1.47 - 1.62 (m, 3 H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 6 H).
【0106】
パートＢ．（Ｅ）−メチル ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（５．０９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）およびメチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（５．１０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．８４８ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（５．０ｇ）を加えた。該混合物を８５℃で２４時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で１０％→５０％ 酢酸エチル）、（Ｅ）−メチル ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（４．５１ｇ，収率４７％）を淡黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 4 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 3 H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 6 H)
【0107】
パートＣ．６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
１００ｍＬの丸底フラスコ内のフェニルエーテル（４０ｍＬ）およびメチル ３−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（２．２５ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の混合物を２５０℃で１時間加熱した。該混合物を冷まし、別の油浴内で４０℃に予め加熱したヘキサン（２００ｍＬ）を含有する大きなフラスコに移した。該固形物をブフナー漏斗で収集し、ヘキサンで洗浄して、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．６２ｇ，収率８０％）を褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1 H), 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 3 H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 294.0 [(M+H)+, C14H17BrNOについての理論値 294.0].
【0108】
パートＤ．２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
トルエン（３２ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（０．９４０ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）および１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（６．１２ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を数分間の超音波処理により脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８９ｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で３時間加熱した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。最初の抽出後、存在する固形物ブフナー漏斗で回収した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、２回以上抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固形物を得た。該固形物をブフナー漏斗で回収し、該濾液の濃縮から固形物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより別々に精製して（ジクロロメタン中の４％→１０％ メタノール）、所望生成物を８２０ｍｇおよび２７０ｍｇずつ得た。該生成物を合わせて、２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール（１．１５ｇ，収率７７％）を淡黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1 H), 8.66 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.18 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.61 - 2.66 (m, 2 H), 1.56 - 1.65 (m, 3 H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 293.1 [(M+H)+, C19H21N2Oについての理論値 293.2].
【0109】
実施例２２−イソペンチル−４−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
【化25】
【0110】
実施例３４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
【化26】
【0111】
実施例４２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
【化27】
【0112】
実施例５２−イソペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
【化28】
【0113】
実施例６２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化29】
【0114】
実施例７（−）−（Ｒ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化30】
２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
四塩化炭素（６ｍＬ）中の２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１３６ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３２５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合液を７５℃で３．５時間加熱した。さらにＮＢＳ（１１０ｍｇ）およびＡＩＢＮ（６０ｍｇ）を加え、さらに２．５時間攪拌し続けた。該混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→７％ メタノール）、２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（５１０ｍｇ，収率８１％）を褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2 H), 5.28 - 5.34 (m, J=8.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.15 (dt, J=14.3, 7.2 Hz, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 380.0 [(M+H)+, C20H19BrN3についての理論値 380.1]; LCMS (ESI) m/e 380.0 [(M+H)+, C20H19BrN3についての理論値 380.1].
【0115】
パートＢ．２−（１−アジド−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
コニカルバイアル内のアセトン（１ｍＬ）中の２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ，１．８４１ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（１．２０ｇ，１８．４１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合液を、水（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％→３％ メタノール）、２−（１−アジド−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（４８０ｍｇ，収率７６％）を褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.06 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=2.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 343.1 [(M+H)+, C20H19N6についての理論値 343.2].
【0116】
該エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーにより分離した（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈカラム，３０×２５０mm，５μｍ，１５％ メタノール（０．１％ ジエチルアミンを含有）／８５％ ＣＯ２，１５０ｂａｒ，３５℃，７０ｍＬ／分，λ＝２６０ｎｍ）：
【0117】
ピーク１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.06 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=2.5 Hz, 3 H);
【0118】
ピーク２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.06 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=2.5 Hz, 3 H);
【0119】
パートＣ．２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（１−アジド−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（パートＢからのピーク１）（９０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（０．２ｍＬ）を加え、該混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合液を濃縮し、該生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（５％ ＭｅＣＮ：９５％ 水→９５％ ＭｅＣＮ：５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含有））。該有機溶媒を減圧下で留去し、混合溶液を凍結し、凍結乾燥機に置き、（−）−（Ｒ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（７５ｍｇ，収率５２％）をＴＦＡ塩として得た：[α]22D -3.81 (c 0.105, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.87 (m, 2 H), 8.59 (br s, 3 H), 8.46 - 8.50 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 2 H), 4.72 - 4.79 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.62 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1 H), 0.95 (dd, J=6.4, 4.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 317.2 [(M+H)+, C20H21N4についての理論値 317.2]. 絶対立体化学はＸ線結晶学によって決定した。
【0120】
実施例８（＋）−（Ｓ）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化31】
【0121】
実施例９２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−オール
【化32】
５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾール
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（７００ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（７５４ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５６１ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の３０％→４０％ 酢酸エチル）、５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾール（７３２ｍｇ，収率８６％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 221.3 [(M+H)+, C10H9N2O4についての理論値 221.1].
【0122】
パートＢ．３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン
５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾール（７００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒボトル内でＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中に溶解させた。１０％ パラジウム炭素（６７７ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，デグサタイプ）を加え、該混合物を、４０ｐｓｉにおけるＨ２下でＰａｒｒ振盪機に１．５時間置いた。該触媒を珪藻土（セライト（登録商標））のパッドに通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮した。該生成物を酢酸エチル／エタノールから結晶化して、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（４９６ｍｇ，収率８２％）を灰色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 191.3 [(M+H)+, C10H11N2O2についての理論値 191.1].
【0123】
パートＣ．（Ｅ）−メチル ３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート
トルエン（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（２．６５ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）およびメチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（２．４０ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．７９８ｍＬ，１３．９４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（３．５ｇ）を加えた。該混合物を８５℃で２４時間加熱した。（２時間加熱し、トルエン中の出発物質の溶解性が乏しいためエタノール（３．０ｍＬ）を加えた。）該混合物を室温に冷まし、珪藻土（セライト（登録商標））のパッドに通して濾過し、該濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の２０％→８０％ 酢酸エチル）、（Ｅ）−メチル ３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（１．５７ｇ，収率３３％）を淡黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (br s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 1.54 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
【0124】
パートＤ．２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−オール
２５ｍＬの丸底フラスコ内のフェニルエーテル（２５ｍＬ）およびメチル （Ｅ）−メチル ３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（１．３４ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５０℃で４５分間加熱した。該反応物をＬＣＭＳによりモニターした。該混合物を別の油浴内で４０℃に冷まし、４０℃でヘキサン（１１０ｍＬ）を含有するフラスコに移した。該固形物をブフナー漏斗で回収し、ヘキサンで洗浄して、２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−オール（１．０１ｇ，収率７９％）を褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 313.1 [(M+H)+, C18H21N2O3についての理論値 313.2].
【0125】
実施例１０５−（４−ブロモ−２−イソペンチル−７−メトキシキノリン−６−イル）オキサゾール
【化33】
【0126】
実施例１１２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化34】
【0127】
実施例１２および実施例１３（−）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（実施例１２）
（＋）−２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（実施例１３）
【化35】
２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル
四塩化炭素（８ｍＬ）中の２−イソペンチル−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（２６８ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）（実施例１１に記載されるとおりに製造）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１６３ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２７．４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合液を７５℃で１．５時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中の１％→３％ メタノール）、２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（３１８ｍｇ，収率８６％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.26 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 400.0 [(M+H)+, C19H19BrN3O2についての理論値 400.1].
【0128】
パートＢ．２−（１−アジド−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル
アセトン（７ｍＬ）中の２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（２８２ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（４５８ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合液を、水（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中の１％→３％ メタノール）、２−（１−アジド−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（１８９ｍｇ，収率７１％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.75 (dd, J=9.2, 5.4 Hz, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.05 (d, J=2.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=2.8 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 363.1 [(M+H)+, C19H19N6O2についての理論値 363.2].
【0129】
パートＣ．２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（１−アジド−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（１１４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（０．２５ｍＬ）を加え、該混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮した。該生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（５％ ＭｅＣＮ：９５％ 水→９５％ ＭｅＣＮ：５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含有））。該有機溶媒を減圧下で留去し、混合溶液を凍結し、凍結乾燥機に置き、２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−７−メトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）キノリン−４−カルボニトリル（９６ｍｇ，収率６８％）をＴＦＡ塩として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 8.51 (br s, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.64-4.70 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 0.96 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, C19H21N4O2についての理論値 337.2].
【0130】
該エナンチオマーはキラルクロマトグラフィーにより分離した（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム，３０×２５０ｍｍ，５μｍ，１０％ メタノール（０．１％ ジエチルアミンを含有）／９０％ ＣＯ２，１２０ｂａｒ，３５℃，７０ｍＬ／分，λ＝２７０ｎｍ）：
【0131】
実施例１２（ピーク１）：[α]22D - 0.54 (c 1.63, MeOH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.02 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J=4.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, C19H21N4O2についての理論値 337.2].
【0132】
実施例１３（ピーク２）：[α]22D 1.19 (c 1.63, MeOH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.02 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=4.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, C19H21N4O2についての理論値 337.2].
【0133】
実施例１４３−イソブチル−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
【化36】
６−ブロモ−３−イソブチル−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
オキシ塩化リン（１５．０ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（４．００ｇ，１８．５２ｍｍｏｌ）および５−メチルヘキサン−２−オン（３．１７ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣をビーカーに移し、ｐＨ＝７−８になるまで氷および固形ＮａＨＣＯ３で処理した。該混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→４％→６％ ＭｅＯＨ）、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．０１５ｇ）を黄色の固形物として得た。抽出からの水層の上層部は、綿状混合物であった。水層のほとんどを取り除き、綿状混合物を別のフラスコに注ぎ入れ、黄色の固形物を回収し、水、続いて最小量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色の固形物（４５ｍｇ）を得た。１H NMRおよびLCMSは、カラムクロマトグラフィーおよび濾過により単離された生成物が同一であることを示した。得られた６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オンの合計量は、（１．０６ｇ，収率１９％）であった：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.87 (dt, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 294.0 [(M+H)+, C14H17BrNOについての理論値 294.0].
【0134】
パートＢ．３−イソブチル−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の６−ブロモ−３−イソブチル−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（８４ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．８１６ｍＬ，０．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＮ２で数分間脱気した。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で１２時間加熱した。反応混合液を、いくらかのメタノール（該固形物を溶解させるため）とともにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％→８％ メタノール）、３−イソブチル−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール（５５ｍｇ，収率２６％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 2 H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.5 Hz, 7 H); LCMS (ESI) m/e 293.0 [(M+H)+, C19H21N2Oについての理論値 293.2].
【0135】
実施例１５３−イソブチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
【化37】
メチル ２−ホルミル−４−メチルペンタノエート
−７８℃でＴＨＦ（６５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８５ｍＬ，１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．４８ｍＬ，１９．９７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応混合液を０℃に１５分間温めた。続いて、反応混合液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたメチル ４−メチルペンタノエート（２．００ｇ，１５．３６ｍｍｏｌ）をカニューレにより加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させたギ酸エチル（１．４７９ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）をカニューレにより加えた。反応混合液を、該混合物を室温に温めながらさらに４時間攪拌した。該反応物を、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合液を、水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をヘキサンで洗浄して（２ｘ１２５ｍＬ）、不純物を除去した。水層を１０％ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の５％→２０％ 酢酸エチル）、メチル ２−ホルミル−４−メチルペンタノエート（１．２４ｇ，収率５１％）を無色の油状物として得た：LCMS (ESI) m/e 159.0 [(M+H)+, C8H15O3についての理論値 159.1].
【0136】
パートＢ．（Ｅ）−メチル ２−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）メチレン）−４−メチルペンタノエート
エタノール（９ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（５４４ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびメチル ２−ホルミル−４−メチルペンタノエート（５００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１４時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％→２０％ 酢酸エチル）、（Ｅ）−メチル ２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）−４−メチルペンタノエート（７６３ｍｇ，収率７７％）を無色の油状物として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 312.0 [(M+H)+, C14H19BrNO2についての理論値 312.1].
【0137】
パートＣ．６−ブロモ−３−イソブチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（４ｍＬ）および（Ｅ）−メチル ２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）−４−メチルペンタノエート（２５０ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）の混合物を２４０℃で１時間加熱した。該混合物を別の油浴内で４０℃に冷まし、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。該固形物をブフナー漏斗で回収し、温めたヘキサンで洗浄して、６−ブロモ−３−イソブチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，収率５４％）をオフホワイト色の固形物として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.92 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 280.0 [(M+H)+, C13H15BrNOについての理論値 280.0].
【0138】
パートＤ．３−イソブチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
トルエン（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−イソブチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１１５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（５０．５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）および１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（０．４９３ｍＬ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＮ２で数分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で１４時間加熱した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。上記抽出からの水層中に生じた固形物をブフナー漏斗で回収し、温めたメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合液中に懸濁させた。該懸濁液を濾過し、該濾液を、有機層からの粗生成物と合わせた。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％→８％ メタノール）、３−イソブチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール（３８ｍｇ，収率３２％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 - 7.80 (m, 2 H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 2.34 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 1.96 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H), 0.88 (d, J=6.5 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 279.2 [(M+H)+, C18H19N2Oについての理論値 279.1].
【0139】
実施例１６３−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
【化38】
【0140】
実施例１７２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化39】
メチル ６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキシレート
０℃でＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＤＭＦ（０．３３９ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．４２９ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。該冷却槽を取り外し、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル ３−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（１．４３ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）（実施例１のパートＡ−Ｂに記載されるとおりに製造）の溶液をカニューレにより加え、該反応混合物を３．５時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の５％→２０％ 酢酸エチル）、メチル ６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキシレート（７０１ｍｇ，収率４８％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, J=9.0 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 1.75 (ddd, J=13.2, 6.5, 6.4 Hz, 1 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 336.1 [(M+H)+, C16H19BrNO2についての理論値 336.1].
【0141】
パートＢ．６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボン酸
エタノール（８ｍＬ）中のメチル ６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキシレート（７４０ｍｇ，２．２０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１０％水溶液）（２．７ｍＬ，２．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、エタノールを減圧下で除去した。生じた溶液を０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性にし、固形物が生成した。該溶液を加えている間にさらなる量の水で希釈した。該固形物をブフナー漏斗で回収し、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボン酸（６７２ｍｇ，収率９５％）を無色の固形物として得て、次のステップにそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (br. s., 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 2 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 3 H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 322.0 [(M+H)+, C15H17BrNO2についての理論値 322.0].
【0142】
パートＣ．６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボン酸（６０５ｍｇ，１．８７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シュウ酸クロリド（０．３６２ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．０２９ｍＬ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に入れた。該混合物を３０％ 水酸化アンモニウム溶液（３．６ｍＬ）で処理し、該反応混合物を３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、該固形物をブフナー漏斗で回収し、水で洗浄した。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗に移し、５０％ 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／５０％ 水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該生成物を減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキサミド（５０５ｍｇ，１．５７２ｍｍｏｌ，収率８４％）を無色の固形物として得て、次のステップにそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.32 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 3.02 - 3.09 (m, 2 H), 1.55 - 1.67 (m, 3 H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)+, C15H18BrN2Oについての理論値 321.1].
【0143】
パートＤ．２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（３７．３ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３２ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、Ｎ２下における超音波処理により５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．３８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で２．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％→１０％ メタノール）、２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（４２．４ｍｇ，収率６３％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 2 H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 3 H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M+H)+, C20H22N3Oについての理論値 320.2].
【0144】
実施例１８２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【化40】
６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボニトリル
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボキサミド（４０３ｍｇ，１．２５５ｍｍｏｌ）（実施例１２のパートＡ〜Ｃに記載されるとおりに製造）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５２５ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ無水酢酸（０．２２２ｍＬ，１．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層を塩化メチレンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２）、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボニトリル（３３６ｍｇ，収率８８％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, J=9.0 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 3 H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 303.0 [(M+H)+, C15H16BrN2についての理論値 303.0].
【0145】
パートＢ．２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル
ジオキサン（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−３−カルボニトリル（３２４ｍｇ，１．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（１９７ｍｇ，１．６０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６９６ｍｇ，２．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、Ｎ２下における超音波処理により５分間脱気した。続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で２．５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→５％ メタノール）、２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボニトリル（２４６ｍｇ，収率７６％）を無色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.81 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, J=8.5 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 3 H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 6 H); LCMS (ESI) m/e 302.1 [(M+H)+, C20H20N3についての理論値 302.2].
【0146】
実施例１９３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オン
【化41】
６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（体積：２．４４ｍＬ）中の６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（３０８ｍｇ，１．２２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４３ｍｇ，１．４６６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６０２ｍｇ，１．５８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１２μＬ，２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１５％−２０％ ＥｔＯＡｃ）、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド（３４７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，収率９４％）を淡黄色の油状物として得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 3.79 (br. s., 3H), 3.47 (br. s., 3H); LCMS (ESI) m/e 295.0, 297.0 Brパターン [(M+H)+, C12H12BrN2O2についての理論値 295.0].
【0147】
パートＢ．１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン
０℃に冷却したＴＨＦ（体積：３．８１ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド（１６３ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中で２Ｍ）（３１８μＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を０℃で２時間攪拌した。反応混合液を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１５％−２５％ ＥｔＯＡｃ）、１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率１２％）を無色の固形物として得た：LCMS (ESI) m/e 292.1, 294.1 Brパターン [(M+H)+, C14H15BrNOについての理論値 292.0].
【0148】
パートＣ．３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オン
バイアルに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２６ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１３ｍｇ，１．５４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、Ｎ２で５分間パージした。ジオキサン（２５８０μＬ）および水（４３０μＬ）中の１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１５０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該バイアルを脱気し、Ｎ２で５分間パージした。続いて、反応混合液を１００℃に終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オン（１００ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，収率６４％）を淡黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.46 (sept, J=6.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 291.1 [(M+H)+, C19H19N2Oについての理論値 291.2].
【0149】
実施例２０および実施例２１（−）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン（実施例２０）
（＋）−３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン（実施例２１）
【化42】
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
メタノール（１．１１ｍＬ）中の１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１２０ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１０．８８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（２０％−１００％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）。濃縮したフラクションを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出することにより（３ｘ５ｍＬ）遊離塩基化した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５ｍＬ）および食塩水（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（６５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，収率５３％）を黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 294.1, 296.1 Brパターン [(M+H)+, C14H17BrNOについての理論値 294.1].
【0150】
パートＢ．２−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（３．８４ｍＬ）中の１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１３０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（１９５ｍｇ，１．３２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７４ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１２９μｌ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１ｘ５ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、２−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，収率９４％）を淡黄色のアモルファス固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 423.0, 425.0 Brパターン [(M+H)+, C22H20BrN2O2についての理論値 423.1].
【0151】
パートＣ．２−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
マイクロ波バイアルに、２−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０２ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ，１．２４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．９８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、Ｎ２で５分間パージした。ジオキサン（２．５８ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）を加え、該混合物をＮ２で５分間パージした。続いて、該混合物をマイクロ波で１００℃に１６時間加熱した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、２−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，収率６０％）を黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 422.2 [(M+H)+, C27H24N3O2についての理論値 422.2].
【0152】
パートＤ．２−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
室温でＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１１ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．０１２ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、該残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（水／メタノール／０．１％ ＴＦＡ）。３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン（０．０５４９ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，収率７０％）をラセミ混合物として得た。該混合物をキラルＳＣＦにより分割した（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：１５％ ＭｅＯＨ（ｗ／０．１％ ＤＥＡ）／８５％ ＣＯ２；１５０ｂａｒ，３５℃，２５ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ）。２つのピークを得た；各異性体の絶対立体化学は調べなかった：
【0153】
実施例２０（ピーク１）：[α]22D - 1.90 (c 17.85, MeOH); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.99 - 8.93 (m, 2H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H), 8.39 - 8.33 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (dquin, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 292.2 [(M+H)+, C19H22N3について理論値 292.2].
【0154】
実施例２１（ピーク２）：[α]22D +4.05 (c 4.65, MeOH); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.99 - 8.93 (m, 2H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H), 8.39 - 8.33 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (dquin, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 292.2 [(M+H)+, C19H22N3についての理論値 292.2].
【0155】
実施例２２および実施例２３（＋）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（実施例２２）
（−）−１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（実施例２３）
【化43】
２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
マイクロ波バイアルに、３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（８２ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）、２−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）（実施例２０および２１，パートＢと同様に調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８６ｍｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、Ｎ２で５分間パージした。ジオキサン（３．８５ｍＬ）および水（６４１μＬ）を加え、該バイアルを脱気し、Ｎ２で５分間パージした。続いて、該混合物を１００℃に終夜加熱した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中の１０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）。２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８５ｍｇ，０.１７９ｍｍｏｌ，収率４０％）を淡黄色のアモルファス固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C28H26N3O3についての理論値 452.2].
【0156】
パートＢ．２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
エタノール（１．８８ｍＬ）中の２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（６８．９μＬ，２．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃に２時間加熱した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（１４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，収率２３％）を褐色の油状物のラセミ混合物として得た。該混合物をキラルＳＣＦにより分離した（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：１５％ ＥｔＯＨ（ｗ／０．１％ ＤＥＡ）／８５％ ＣＯ２；１５０ｂａｒ、３５℃、７０ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ）。２つのピークを得た；各異性体の絶対立体化学は調べなかった：
【0157】
実施例２２（ピーク１）：[α]22D + 1.90 (c 2.95, MeOH); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 4.21 (br. s., 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.62 - 1.85 (m, 3 H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=6.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 322.2 [(M+H)+, C20H24N3Oについての理論値 322.2].
【0158】
実施例２３（ピーク２）：[α]22D -0.94 (c 2.55, MeOH); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 4.21 (br. s., 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.62 - 1.85 (m, 3 H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=6.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 322.2 [(M+H)+, C20H24N3Oについての理論値 322.2].
【0159】
実施例２４１−（６−（３−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化44】
【0160】
実施例２５１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化45】
６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド
窒素下にて室温で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルキノリン（１０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（６．００ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７５℃に５時間加熱した。反応混合液を珪藻土（セライト（登録商標））に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートして、該生成物を生じさせた。該固形物を真空濾過により収集し、高減圧下で終夜乾燥させて、６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（８．８６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ，収率８３％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H); LCMS (ESI) m/e 235.9, 237.9 Brパターン [(M+H)+, C10H7BrNOについての理論値 236.0].
【0161】
パートＢ．Ｎ−（（６−ブロモキノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
窒素下にて室温でＴＨＦ（１７５ｍｌ）中の６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（８．８６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトチタン酸エチル（７．７３ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、続いて２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．５５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、食塩水でクエンチした。反応混合液を珪藻土（セライト（登録商標））に通して濾過し、該濾液を酢酸エチルで抽出した（４ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ２００ｍＬ）、食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（６−ブロモキノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．９８ｇ，３５．３ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄色の固形物として得た。該生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LCMS (ESI) m/e 339.0, 341.0 Brパターン [(M+H)+, C14H16BrN2OSについての理論値 339.0].
【0162】
パートＣ．Ｎ−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
窒素下にて−４５℃でＴＨＦ（２４０ｍｌ）中のＮ−（（６−ブロモキノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．９８ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化イソブチルマグネシウム（１７．６６ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−４５℃で３時間攪拌した。反応混合液を−４５℃で飽和塩化アンモニウムを加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（４ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ２００ｍＬ）、食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．５ｇ，２１．３９ｍｍｏｌ，収率６１％）を厚い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=9.2, 7.3, 4.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 397.0, 399.0 Brパターン [(M+H)+, C18H26BrN2OSについての理論値 397.1].
【0163】
パートＤ．２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド
窒素下にて室温でジオキサン（２５０ｍｌ）中のＮ−（１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．５ｇ，２１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサメチルジチン（６．６５ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５０１ｇ，２．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間脱気し、続いて１００℃で１４時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ３００ｍＬ）、食塩水（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）、２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（４．３ｇ，８．９３ｍｍｏｌ，収率４２％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J=8.9, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.36 (s, 9H); LCMS (ESI) m/e 483.0 [(M+H)+, C21H35N2OSSnについての理論値 483.2].
【0164】
パートＥ．Ｎ−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
圧力管内のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド （０.０５ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０２０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（７．２９ｍｇ，１０．３９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４３ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０６７ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素ガスで５分間パージし、蓋をした。反応混合液を９５℃で１６時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷まし、水（１５ｍＬ）でクエンチした。該溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ１０ｍＬ）、食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水／メタノール／０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３１ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，収率６９％）を得た。LCMS (ESI) m/e 435.1 [(M+H)+, C25H31N4OSについての理論値 435.2].
【0165】
パートＦ．１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
窒素下にて室温でメタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３１ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中で１．２５Ｍ）（０．５７１ｍＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水／メタノール／０．１％ ＴＦＡ）、１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン，２ＴＦＡ（０．０１６２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率３９％）を無色のフィルム状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.71 (dquin, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=11.0, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 331.0 [(M+H)+, C21H23N4についての理論値 331.2].
【0166】
実施例２６１−（［４，６’−ビキノリン］−２’−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化46】
【0167】
実施例２７１−（６−（イソキノリン６−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化47】
【0168】
実施例２８４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン
【化48】
【0169】
実施例２９４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【化49】
Ｎ−（１−（６−（２−アミノピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
圧力管内のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（０．０５ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモピリジン−２−アミン（０．０１８ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（７．２９ｍｇ，１０．３９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４３ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０６７ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素ガスで５分間パージし、スクリューキャップの蓋をした。反応混合液を９５℃で１６時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷まし、水（１５ｍＬ）でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ１０ｍＬ）、食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水／メタノール／０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（１−（６−（２−アミノピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３１ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。LCMS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)+, C23H31N4OSについての理論値 411.2].
【0170】
パートＢ．４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン，２ＴＦＡ（０．０２２４ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率５４％）
窒素下にて室温でメタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（１−（６−（２−アミノピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３１ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール）（０．６０４ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）（１．２５Ｍ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、該残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水／メタノール／０．１％ ＴＦＡ）、４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン，２ＴＦＡ（０．０２２４ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率５４％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 4.75 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.69 (dquin, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (dd, J=10.5, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 307.0 [(M+H)+, C19H23N4についての理論値 307.2].
【0171】
実施例３０Ｎ−（４−（２−（３−メチルブタノイル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化50】
【0172】
実施例３１２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１H）−チオン
【化51】
エチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．４ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素をゆっくり流入し、続いて氷浴内で冷却した。エチル−３−オキソブタノエート（１３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、無色の溶液を０℃で１０分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ）（６５．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該橙色の溶液を０℃で１０分間攪拌した。該反応混合物に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化イソブチル溶液（１２．７３ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ヨウ化イソブチルを加えると該ジアニオンの色がすぐに消えた。反応混合液を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相は、抽出溶液が中性ｐＨを示すまで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１５−３０％ 酢酸エチル）、エチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（１３．２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率３５％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 3H), 0.8 - 0.98 (m, 6H).
【0173】
パートＢ．（Ｅ）−エチル ３−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート
トルエン（６０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（９．８ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）およびエチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（１０．６１ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．６３１ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（２ｇ）を加えた。該混合物を８５℃で２４時間加熱した。続いて、該混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−５０％ 酢酸エチル）、（Ｅ）−エチル ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（７ｇ，１８．９３ｍｍｏｌ，収率２８％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 340.0 [(M+H)+, C16H23BrNO2について理論値, 340.08]; LC/MS保持時間(方法A): tR = 2.73分.
【0174】
パートＣ．６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
１００ｍＬの丸底フラスコ中のジフェニルエーテル（１００ｍＬ，６２９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（５．００ｇ，１４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を２５０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、４０℃に予め加熱したヘキサン（２００ｍＬ）を含有する大きなフラスコに移した。得られた固形物を濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄して、６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．４８ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ，収率７９％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.72- 2.76 (m, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【0175】
パートＤ．２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
トルエン（８１．６ｍＬ）およびエタノール（２１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．８ｇ，１２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（２．３８ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）、続いて１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５．５ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを攪拌した懸濁液に通して５分間泡立てた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して再び５分間泡立てた。続いて、反応混合液を９５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（２．７８ｇ，０．１７ ９．４９ｍｍｏｌ，収率７３％）を淡褐色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 293.2 [(M+H)+, C19H21N2Oについての理論値, 293.16]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.44分.
【0176】
パートＥ．２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−チオン
ピリジン（０．５ｍＬ）中の２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、五硫化二リン（５１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１時間還流させた。反応混合液を室温に冷まし、水（０．０５ｍＬ）を加えた。続いて、該混合物を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。該有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−チオン，ＴＦＡ（１７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，収率３２％）を得て、淡褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.76- 2.81 (m, 2H), 1.69 - 1.72 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, C19H21N2Sについての理論値, 309.1]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.51分; HPLC保持時間 (方法E): tR = 8.78分.
【0177】
実施例３２２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
【化52】
６−ブロモ−２−メチルキノリン
トルエン（１５ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（１．５ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。該溶液を１００℃に加熱し、次いでクロトンアルデヒド（１．４４ｍＬ，１７．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を１００℃で３時間攪拌した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、ｐＨが中性になるまで飽和ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチルのグラジエントを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−メチルキノリン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，収率５１％）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
【0178】
パートＢ．２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルキノリン（１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（０．８３ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（５．８５ｇ，１８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して５分間泡立て、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを、再度攪拌した懸濁液に通して５分間泡立て、該反応混合物を９５℃で６時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：エチル／アセテート移動相を使用）、２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，収率５０％）を褐色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 221.2[(M+H)+, C15H13N2についての理論値, 221.10]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.46分.
【0179】
パートＣ．６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（０．５９ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７０℃で終夜加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド（８００ｍｇ，３.４１ｍｍｏｌ，収率７６％）を褐色のガム状物として得た。LCMS (ESI) m/e 235.2[(M+H)+, C15H11N2Oについての理論値, 235.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.55分.
【0180】
パートＤ．３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オール
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド（１．４ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中で２Ｍ）（５．９８ｍＬ，１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。続いて、反応混合液をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチルで溶出）、３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オール（１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，収率５７％）を得た。LCMS (ESI) m/e 293.2[(M+H)+, C19H21N2Oについての理論値, 293.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.74分.
【0181】
パートＥ．２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オール（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（７８．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温に温め、室温で終夜攪拌させた。反応混合液を氷でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン，ＴＦＡ（１２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率１９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.86 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.00 - 1.03 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 375.0 [(M+H)+, C21H22F3N2Oについての理論値, 375.2]; LC/MS保持時間 (方法C): tR = 2.14分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 8.90分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 8.02分.
【0182】
実施例３３Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化53】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
０℃に冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（４ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．８０ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、続いて塩化アセチル（２．１３７ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、室温にした。室温で４時間攪拌し、該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（３．６ｇ，１６．７４ｍｍｏｌ，収率７２．４％）を淡褐色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 215.0, 217.0 Brパターン [(M+H)+, C7H8BrN2Oについての理論値, 215.0]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.55分.
【0183】
パートＢ．Ｎ−（４−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の溶媒混合物中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（２．５ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．０８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（２．５４ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して１０分間泡立て、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （０．８５９ｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、再度、窒素ガスを攪拌した懸濁液に通してさらに１０分間泡立てた。続いて、反応混合液を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（１５ｍＬ）で希釈した。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（移動相：石油エーテル中の酢酸エチル）、Ｎ−（４−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．７ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，収率６６％）を得た。LCMS (ESI) m/e 278.2[(M+H)+, C17H16N3Oについての理論値, 278.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.68分.
【0184】
パートＣ．Ｎ−（４−（２−ホルミルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中のＮ−（４−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．８ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（０．８６４ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７５℃で４時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、珪藻土（セライト（登録商標））に通して濾過した。該ベッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、固形物を得て、ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（４−（２−ホルミルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．２ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た。LCMS (ESI) m/e 292.2[(M+H)+, C17H14N3O2についての理論値, 292.10]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.67分.
【0185】
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中のＮ−（４−（２−ホルミルキノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．２ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトチタン酸エチル（２．５５ｍＬ，１２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌し、該反応混合物を（Ｒ）−（＋）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．５９９ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で４時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、食塩水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を珪藻土（セライト（登録商標））ベッドに通過させた（酢酸エチルで溶出）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントを使用）、（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９５０ｍｇ，２．４０８ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。LCMS (ESI) m/e 395.2 [(M+H)+, C21H23N4O2Sについての理論値, 395.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.79分.
【0186】
パートＥ．Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６６０ｍｇ，１．６７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却し、１０分間攪拌した。続いて、臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で２Ｍ，１．６７３ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、続いて該混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（５６０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，収率７４％）をジアステレオマー混合物として得た。LCMS (ESI) m/e 453.2 [(M+H)+, C25H33N4O2Sについての理論値, 453.22]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.78分および1.91分. ジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣにより分離して（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、２種類のジアステレオマーを得た：異性体１：Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（異性体−１）（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および異性体２：Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（異性体−２）（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）。
【0187】
パートＦ．Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（異性体−１）（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却し、続いて１０分間攪拌した。該溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中で２Ｍ，１０μＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷浴を取り外し、該反応物を室温にし、２時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド，ＴＦＡ（６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率７８％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 7.8 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.70 - 1.74 (m, 1H), 1.04 - 1.09 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 349.2 [(M+H)+, C21H25N4Oについての理論値, 349.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.39分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 10.42分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 9.76分; キラルSFC (方法A1): tR = 4.21分.
【0188】
実施例３４Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化54】
【0189】
実施例３５Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド
【化55】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド
二塩化硫黄（２５５ｍｇ，２．１４１ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１時間加熱し、続いてＮ２雰囲気中にて減圧下で濃縮して、３−フルオロ塩化ベンゾイルを油状物として得、必要とされるまでＮ２下に保った。別の一口丸底フラスコにおいて、４−ブロモピリジン−２−アミン（１４９ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に入れた。室温でこの攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ，０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、該溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−フルオロ塩化ベンゾイルの溶液を滴下して加えた。続いて、反応混合液を室温で７時間攪拌させた。反応混合液を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロベンズアミド（３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率１１％）を得た。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) m/e 295.0[(M+H)+, C12H9BrFN2Oについての理論値, 294.98]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.94分.
【0190】
パートＢ．Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例２５，パートＤに記載されるとおりに調製）（１００ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（７３．６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５，パートＥに記載の方法と同様の方法で調製して、Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（１２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率１６％）を得た。粗生成物を精製することなく次に使用した。LCMS (ESI) m/e 533.2 [(M+H)+, C30H34FN4O2Sについての理論値, 533.23]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.25分.
【0191】
パートＣ．Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（１２０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５，パートＥに記載の方法と同様の方法で調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド，ＴＦＡ（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 3H), 6.58 - 6.61 (m, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 1.09 - 1.23 (m, 2H), 0.89 - 1.93 (m, 1H), 0.23 - 0.28 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 429.2[(M+H)+, C26H26FN4Oについての理論値, 429.20]; LC/MS保持時間 (方法C): tR = 1.85分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 8.04分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 6.68分.
【0192】
実施例３６４−（２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化56】
Ｎ−（４−（２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例３３，パートＥおよびＦに記載されるとおりに製造して、４−（２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン，ＴＦＡ（１６０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ，２ステップで５％収率）を淡く薄い黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 - 8.54 (m, 3H) 8. 27 - 8.31 (m, 2H) 8.22 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 2.32 (s, 3H) 2.07 - 2.11 (m, 1H) 1.63 - 1.87 (m, 5H) 1.13 - 1.41 (m, 5H); LCMS (ESI) m/e 375.2 [(M+H)+, C23H27N4Oについての理論値, 375.2]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.59分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 11.70分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 10.83分.
【0193】
実施例３７３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン
【化57】
４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
室温でＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（２．２ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）（実施例３１，パートＤに記載されるとおりに製造）の懸濁液に、ＰＢｒ３（０．７１０ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）を、反応物が泡立ってこぼれないように保てる速度で注意深く滴下して加えた。反応完了後、該反応混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて氷水でクエンチした。生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８に調整した。該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）水溶液を含有する分液漏斗に移し、水層を、１０％ ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→７％ メタノール）、４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（１．８７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，収率６０％）を橙色の油状物として得て、静置して凝固させた。LCMS (ESI) m/e 355.0 [(M+H)+, C19H20BrN2についての理論値, 355.07]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.34分.
【0194】
パートＢ．４−ブロモ−２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．５６７ｇ，１．５９６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０５２ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．３１２ｇ，１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合液を７５℃で３．５時間加熱した。さらなる量のＮＢＳ（３４０ｍｇ）およびＡＩＢＮ（９９ｍｇ）を加え、さらに２．５時間攪拌し続けた。次いで、該混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を含有する分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％→７％ メタノール；１２ｇカラム）、４−ブロモ−２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．２７７ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，収率１７％）を褐色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 433.0, 435.0 ジブロモパターン [(M+H)+, C19H19Br2N2についての理論値, 433.0]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.44分.
【0195】
パートＣ．２−（１−アジド−３−メチルブチル）−４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
アセトン（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．２７７ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（０．１６６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を７０℃で２．７５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水を含有する分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−アジド−３−メチルブチル）−４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．１３０ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ，収率３７％）を油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく使用した。LCMS (ESI) m/e 396.0, 398.0 Brパターン [(M+H)+, C19H19BrN5についての理論値, 396.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.39分.
【0196】
パートＤ．１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（１−アジド−３−メチルブチル）−４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．１３０ｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１７２ｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（０．１ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃で２４時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（０．１５ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) m/e 370.0, 372.0 Brパターン [(M+H)+, C19H21BrN3についての理論値, 370.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.78分.
【0197】
パートＥ．ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチルカルバメート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（０．１５０ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．３５４ｍＬ，２．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を１０分間攪拌し、続いて（ＢＯＣ）２Ｏ（０．１０３ｍＬ，０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素下にて室温で１４時間攪拌した。次いで、反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート（０．１７１ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。該粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) m/e 470.2, 472.2 Brパターン [(M+H)+, C24H29BrN3O2についての理論値, 470.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.25分.
【0198】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−シアノ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチルカルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート（０．１５ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ，１３．８８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該混合物を超音波処理により５分間脱気した。生じた溶液をシアン化亜鉛（０．０３９ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトン（０．３３０ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（０．１７７ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）で順次処理し、該反応混合物をＮ２下にて１２０℃で１．２５時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でプレパラティブＴＬＣにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ メタノールの移動相を使用）、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−シアノ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート（０．０８０ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。LCMS (ESI) m/e 417.2 [(M+H)+, C25H29N4O2についての理論値, 417.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.10方法.
【0199】
パートＧ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブチルカルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−シアノ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）カルバメート（０．０８０ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．０６２ｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０７５ｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、続いて該水層を減圧下で濃縮して、固形物を得た。該固形物をメタノール中に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブチル）カルバメート（０．０４５ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，収率５１％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) m/e 460.2 [(M+H)+, C25H30N7O2についての理論値, 460.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.65分.
【0200】
パートＨ．３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン
メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブチル）カルバメート（０．０４ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却し、１０分間攪拌した。次いで、塩化水素（ジエチルエーテル中で２Ｍ溶液）（５ｍｌ，０．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を該残渣に加え、生じた溶液をジエチルエーテル（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水／ＡｃＣＮ中の０．１％ ＴＦＡ）、３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ブタン−１−アミン，ＴＦＡ（０．００６ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率１９％）を赤みがかった固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.36 - 8.44 (m, 2H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.80 - 4.82 (m, 1H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.07 - 1.11 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, C22H22N7についての理論値, 360.19]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.46分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 8.11分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 7.90分.
【0201】
実施例３８４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン
【化58】
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１００ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１８５ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンアミン（９７ｍｇ，１．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミンを得た（１０ｍｇ，１０．３３μｍｏｌ，２％収率）。LCMS (ESI) m/e 213.0, 215.0 ブロミドパターン [(M+H)+, C8H10BrN2についての理論値, 213.0]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 0.84分.
【0202】
パートＢ．Ｎ−（１−（６−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン（４７．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５，パートＥに記載の方法と同様の方法で調製して、Ｎ−（１−（６−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率１０％）を得た。LCMS (ESI) m/e 451.2[(M+H)+, C26H35N4OSについての理論値, 451.2]; LC/MS保持時間 (方法C): tR = 2.06分.
【0203】
パートＣ．４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン
Ｎ−（１−（６−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５，パートＦと同様の方法で調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン，ＴＦＡ（１３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，収率２２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55-8.60 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.8.0.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.03-1.10 (m, 8H), 0.79-0.82 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 347.2 [(M+H)+, C22H27N4についての理論値, 347.2]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.40分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 9.11分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 10.31分; キラルHPLC (方法B1): tR = 10.93分.
【0204】
実施例３９２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【化59】
６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸
丸底フラスコ内の５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（８００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）に、水（３．２ｍＬ）中のＫＯＨ（１５８９ｍｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１０分間攪拌した。この溶液に、アセトン（５．９８ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７５℃で５時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、１０％ ＨＣｌを用いてｐＨ５−６まで中和した。形成された沈殿物を真空濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ，１．８７９ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.04 (s, 1H) 8.93(s, 1H) 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 3H) 2.72 (s, 3H).
【0205】
パートＢ．６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボキサミド
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（９．７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１０．４８ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１．１６ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．８７ｇ，９１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。続いて、ＤＩＥＡ（１９．１０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を氷でクエンチし、該固形物を真空濾過により収集して、６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボキサミド（８．１ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，収率８４％）を固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 265.0, 267.0 Brパターン [(M+H)+, C11H10BrN2Oについての理論値, 265.0]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.21分.
【0206】
パートＣ．２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボキサミド（２ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジルボロン酸（１．８５５ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.３７ｇ，２２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して１０分間泡立てた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９７ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、再度、窒素ガスを攪拌した懸濁液に通して１０分間泡立てた。次いで反応混合液を９５℃で１２時間加熱した。反応混合液を氷でクエンチし、１０分間攪拌した。得られた固形物を真空濾過により回収し、石油エーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１．６ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LCMS (ESI) m/e 262.0 [(M-H)-, C16H12N3Oについての理論値, 262.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.03分.
【0207】
パートＤ．２−ホルミル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）中の２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１．６ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（０．８０９ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７５℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合液を珪藻土（セライト（登録商標））ベッドに通して濾過し、該ベッドをＤＣＭ（３０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、２−ホルミル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１．４ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。LCMS (ESI) m/e 276.0 [(M-H)-, C16H10N3O2についての理論値, 276.09]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.12分.
【0208】
パートＥ．（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
２−ホルミル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１．４ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３，パートＤに記載の方法と同様の方法で調製して、（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１．５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) m/e 381.0 [(M+H)+, C20H21N4O2Sについての理論値, 381.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.32分.
【0209】
パートＦ．２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
（Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３６，パートＡに記載の方法と同様の方法で調製した。LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, C26H33N4O2Sについての理論値, 465.22]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.48分, 1.75分 (２種類のジアステレオマー). ジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣにより分離して（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、異性体１：２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，２％収率）および異性体２：２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ，収率２５％）を得た。
【0210】
パートＧ．２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（異性体−１）（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３，パートＦに記載の方法と同様の方法で調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより分離して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、光学的に純粋な２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド，ＴＦＡ（１２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率５１．６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8. 88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.8, Hz, 2H), 8.38 - 8.43 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.88 (m, 5H), 1.19 - 1.37 (m, 5H); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)+, C22H25N4Oについての理論値, 361.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.18分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 7.27分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 8.11分; キラルSFC (方法B1): tR = 6.59分. 該異性体の絶対立体化学は調べなかった。
【0211】
実施例４０２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【化60】
【0212】
実施例４１２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化61】
２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
２−（シクロヘキシル（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）（実施例３９，パートＦに記載されるようにラセミ体で調製）を、二塩化メチレン（１ｍＬ）中に入れ、０oCに冷却した。これに、ジエチルエーテル（０．１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、該反応混合物をこの温度で１０分間攪拌した。反応混合液を室温に加温し、２時間攪拌し続けた。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）により精製して、２−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル，ＴＦＡ（８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，収率５４％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.58 (m, 2H), 8.35 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 - 4.15 (m, 1H), 2.02 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.84 (m, 1H ), 1.48 - 1.62 (m, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 341.2 [(M-H)-, C22H21N4についての理論値, 341.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.25分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 9.99分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 9.70分.
【0213】
実施例４２Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化62】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（２１４ｍｇ，１．０２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４８ｍＬ，４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０．９４ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、４−ブロモピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を１２時間攪拌させ、水（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、水（３ｘ５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブシリカゲルＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ 酢酸エチル）で精製して、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，収率２２％）を得た。LCMS (ESI) m/e 345.0 [(M+H)+, C13H9BrF3N2Oについての理論値, 345.0]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.04分.
【0214】
パートＢ．Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１０ｍＬの圧力管内のＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）で処理した。窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して１０分間泡立たせ、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を入れた。再度、窒素ガスを、攪拌した懸濁液に通して１０分間泡立たせ、該反応混合物を９５℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−１８％ 酢酸エチルを使用）、Ｎ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，収率３７％）を得た。LCMS (ESI) m/e 583.2 [(M+H)+, C31H34F3N4O2Sについての理論値, 583.23]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.40分.
【0215】
パートＣ．Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
０℃でエーテル（３ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（６０μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化水素を滴下して加えた。該冷却槽を取り外し、該反応混合物を室温にし、２時間攪拌した。該揮発物を減圧下で留去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（４−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，ＴＦＡ（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率２０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H) 8.52 - 8.58 (m, 2H) 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.21 - 8.31 (m, 4H) 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 1.88 - 2.03 (m, 2H) 1.69 - 1.76 (m, 1H) 1.05 - 1.09 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 479.2 [(M+H)+, C27H26F3N4Oについての理論値, 479.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.87分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 8.89分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 7.85分; キラルHPLC (方法A2): tR = 6.97分.
【0216】
実施例４３１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化63】
６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール
４−ブロモアニリン（１０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）、ＰＰＡ（１４．３０ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）およびエチル ３−オキソブタノエート（１５．１３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において１７０℃に１２時間加熱した。該反応物を室温まで冷まし、ｐＨ＝７となるように２０％ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。沈殿した固形物を真空濾過により収集した。水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。該固形物をフラスコに移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れた。得られた混合物を３０分間攪拌し、微量の４−ブロモアニリンを溶解させた。該固形物を真空濾過により再度収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール（８．１ｇ，３２．１ｍｍｏｌ，収率５５％）を得た。LCMS (ESI) m/e 238.0 [(M+H)+, C10H9BrNOについての理論値, 238.0]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.37分.
【0217】
パートＢ．２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール
６−ブロモ−２−メチルキノリン−４−オール（２ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．２３９ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１５７ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の溶媒混合液中に入れた。得られた混合物を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９７１ｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合液を９５℃で１４時間加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、沈殿した固形物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール（０．９１ｇ，３．２７ｍｍｏｌ，収率３９％）を得た。LCMS (ESI) m/e 237.0 [(M+H)+, C15H13N2Oについての理論値, 237.1]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 0.81分.
【0218】
パートＣ．４−ブロモ−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−オール（０．８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＢｒ３（０．３８３ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加え、該反応物を室温で４５分間攪拌した。氷水を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応混合物のｐＨは、１０％ ＮａＯＨ溶液を加えることにより８に調整した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ）、４−ブロモ−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．８５ｇ，１．９５４ｍｍｏｌ，収率５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 4.4 , 1.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H).
【0219】
パートＤ．４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．８ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３，パートＣに記載される方法と同様の方法で調製して、４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド（０．６５ｇ，１．８２７ｍｍｏｌ，収率６８％）を得た。LCMS (ESI) m/e 313.0 [(M+H)+, C15H10BrN2Oについての理論値, 313.0]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.18分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 (s, 1 H), 8.78 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (m, 2H).
【0220】
パートＥ．Ｎ−（（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−カルバルデヒド（０．６５ｇ，２．０７６ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５２ｇ，２．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３，パートＤに記載される方法と同様の方法で調製して、Ｎ−（（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４５ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ，収率４５％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ESI) m/e 416.0 [(M+H)+, C19H19BrN3OSについての理論値, 416.0]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.21分.
【0221】
パートＦ．Ｎ−（１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４５℃で乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のＮ−（（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３ｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で２Ｍ）（４．０ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物をこの温度で１時間攪拌した。該反応物を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。該溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液としてＤＣＭ中の１５％ ＭｅＯＨ）、Ｎ−（１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３５ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。LCMS (ESI) m/e 474.2 [(M+H)+, C23H29BrN3OSについての理論値, 474.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.12分, 2.23分 (ジアステレオマー混合物).
【0222】
パートＧ．２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−ビニルキノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（１５ｍＬ）中のＮ−（１−（４−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）およびトリブチルエテニルスタンナン（０.１４８ｍＬ，０．５０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素で５分間パージした。続いて、反応混合液を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−ビニルキノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（９０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，収率３８％）を得た。LCMS (ESI) m/e 422.2 [(M+H)+, C25H32N3OSについての理論値, 422.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.94分, 2.13分 (ジアステレオマー混合物).
【0223】
パートＨ．Ｎ−（１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−４−ビニルキノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（６５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（１２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を、１ａｔｍの水素圧力下で４８時間攪拌した。反応混合液を珪藻土（セライト（登録商標））パッドに通して濾過し、該パッドをＭｅＯＨで洗浄した。該溶液を濃縮して、Ｎ−（１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，収率７３％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, C25H34N3OSについての理論値, 424.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.94分, 2.13分 (ジアステレオマー混合物).
【0224】
パートＩ．１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０７ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ）（５ｍＬ）を加え、４時間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＨＣｌ）、ラセミ体１−（４−エチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩（１１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，収率１８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.29 - 8.50 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.34 (m, 2H), 1.81 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 - 0.96 (m, 6H ); LCMS (ESI) m/e 320.2 [(M+H)+, C21H26N3についての理論値, 320.2]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.35分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 8.85分; HPLC保持時間 (方法B): tR = 9.79分.
【0225】
実施例４４２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【化64】
エチル ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート
トルエン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９．２２ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）およびエチル ６−メチル−３−オキソヘプタノエート（９．０３７ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．３８９ｍＬ，２４．２６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（９ｇ）を加えた。該混合物を８５℃で２４時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％−５０％ 酢酸エチル）、エチル ３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（９ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，収率５２％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 358.00 [(M+H)+, C16H22BrFNO2についての理論値, 358.07]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.34分, 2.63分 (EおよびZ異性体).
【0226】
パートＢ．６−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
５００ｍＬの丸底フラスコ内のフェニルエーテル（４０ｍＬ）およびエチル ３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６−メチルヘプタ−２−エノエート（９ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、４０℃に予め加熱したヘキサン（２００ｍＬ）を含有する大きなフラスコに移した。該混合物を３０分間攪拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の０−３０％ 酢酸エチル）、６−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（９．９９ｇ，２０．４７ｍｍｏｌ，収率８１％）を油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 312.0 [(M+H)+, C14H16BrFNOについての理論値, 312.0]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.69分.
【0227】
パートＣ．８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．６６０ｇ，２．１１４ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（０．３９０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１，パートＤに記載の方法と同様の方法で調製して、８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．３７０ｇ，１．１９２ｍｍｏｌ，収率５６％）を固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 311.0 [(M+H)+, C19H20FN2Oについての理論値, 311.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.51分.
【0228】
パートＤ．４−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン
８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（１．１６２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７，パートＡと同様の方法で調製した。残渣をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２移動相中の２％ メタノール）、４−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．４４１ｇ，１．１８１ｍｍｏｌ，収率３２％）を橙色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 373.0 [(M+H)+, C19H19BrFN2についての理論値, 373.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.32分.
【0229】
パートＥ．８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
４−ブロモ−８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．４４１ｇ，１．１８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７，パートＦに記載の方法と同様の方法で調製した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ メタノール）、８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．１７９ｇ，０．５６０ｍｍｏｌ，収率４７％）を固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 320.2 [(M+H)+, C20H19FN3についての理論値, 320.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.12分.
【0230】
パートＦ．２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
８−フルオロ−２−イソペンチル−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．１７９ｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７，パートＢに記載の方法と同様の方法で調製した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２移動相中の２％ メタノール）、２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．０８２ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，収率３７％）を油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C20H18BrFN3についての理論値, 398.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.20分.
【0231】
パートＧ．２−（１−アジド−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
２−（１−ブロモ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．０８２ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７，パートＣに記載の方法と同様の方法で調製して、２−（１−アジド−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．０９３ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，収率７０％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/e 361.5 [(M+H)+, C20H18FN6についての理論値, 361.2]; LC/MS保持時間 (方法D): tR = 0.88分.
【0232】
パートＨ．２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル
２−（１−アジド−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（０．０９３ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７，パートＤに記載の方法と同様の方法で調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−８−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，７％収率）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 - 8.74 (m, 2H) 8.32 - 8.33 (m, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.13 - 8.16 (m, 1H) 7.93 - 7.94 (m, 2H) 4.45 - 4.49 (m, 1H) 1.67 - 1.84 (m, 3H) 1.01 - 1.05 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, C20H20FN4についての理論値, 335.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.58分; HPLC保持時間 (方法E): tR = 8.71分; HPLC保持時間 (方法F): tR = 9.24分.
【0233】
実施例４５Ｎ−（４−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化65】
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
−４０℃で無水トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（実施例２５，パートＡに記載されるように調製）（１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で２Ｍ）（４．２３ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、該混合物を−４０℃で３時間攪拌した。反応混合液を塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，収率２４％）を得た。LCMS (ESI) m/e 294.0 [(M+H)+, C14H17BrNOについての理論値, 294.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.08分.
【0234】
パートＢ．３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オール
１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（０．２ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５，パートＤに記載されるように調製して、３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブタン−１−オール（１６０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，収率６２％）を得た。LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)+, C17H26NOSnについての理論値, 380.1]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.49分.
【0235】
パートＣ．Ｎ−（４−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）ナフタレン−２−イル）ブタン−１−オール（０．０８０ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）および（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０４６ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１０３ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で５分間パージし、続いて９５℃で１４時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（４−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キノリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド，ＴＦＡ（９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.40 - 8.49 (m, 3H) 8.30 (s, 1H) 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.77 - 7.79 (m, 1H) 5.21 - 5.24 (m, 1H) 2.31 (s, 3H) 2.01 - 2.04 (m, 1H) 1.80 - 1.87(m, 1H) 1.69 - 1.75 (m, 1H) 1.00 - 1.12 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.2 [(M+H)+, C21H24N3O2についての理論値, 350.2]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.62分; HPLC保持時間 (方法A): tR = 11.25分.
【0236】
実施例４６Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド
【化66】
２−アミノキノリン−４−オール
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のアニリン（１ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で４−メチルベンゼンスルフィン酸（１．６７７ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、その間に白色の固形物が形成した。該固形物を真空濾過により収集し、高減圧下で乾燥させて、揮発物を留去した。次いで、該固形物を２６０℃で５分間加熱し、２−シアノ酢酸エチル（０．６０７ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を同一温度で滴下して加えた。２６０℃による加熱をさらに９０分間続け、その間に該反応混合物は橙色に変化した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１２時間還流させて残渣を溶解させた。水（３０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）溶液を順次加え、該反応混合物を１時間激しく攪拌した。得られた固形物を真空濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、２−アミノキノリン−４−オール（１ｇ，５．４９ｍｍｏｌ，収率５１％）を得た。LCMS (ESI) m/e 159.2 [(M-H)-, C9H7N2Oについての理論値, 159.1]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 0.89分.
【0237】
パートＢ．４−ブロモキノリン−２−アミン
２−アミノキノリン−４−オール（０．７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を圧力管内に入れ、オキシ臭化リン（２．５１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）および三臭化リン（３ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）で処理した。該管をＮ２下で蓋をし、１５０℃で１９時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）を用いて塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた固形物をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、非極性不純物を除去し、減圧下で乾燥させて、暗褐色の残渣を得、これをシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（メタノールおよびクロロホルムのグラジエントを使用）、４−ブロモキノリン−２−アミン（１６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率１６％）を得た。LCMS (ESI) m/e 223.0 (実測されたブロモパターン) [(M+H)+, C9H8BrN2についての理論値, 223.0]; LC/MS保持時間 (方法B): tR = 1.14分.
【0238】
パートＣ．Ｎ−（４−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド
０℃に冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−ブロモキノリン−２−アミン（４００ｍｇ，１．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２１１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、該反応混合物を室温で１時間攪拌させた。該反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、１０％ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド（５５０ｍｇ，１．５５６ｍｍｏｌ，収率８７％）を油状物として得た。LCMS (ESI) m/e 265.0 [(M+H)+, C11H10BrN2Oについての理論値, 265.0]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.70分.
【0239】
パートＤ．Ｎ−（２’−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド
ジアステレオマー混合物を中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって分割した（酢酸エチルおよび石油エーテルのグラジエントを移動相として使用（酢酸エチルおよび石油エーテル ８：９２〜１０：９０の比））。分割したジアステレオマーをさらにプレパラティブＨＰＬＣによりさらに精製して（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、２種類のジアステレオマー：異性体１：２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび異性体２：２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。当該異性体の絶対立体化学は調べなかった。
【0240】
パートＥ．Ｎ−（２’−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（異性体−１）（１００ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド（６６．１ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを懸濁液に通して５分間泡立てた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．５８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを該溶液に通してさらに１０分間泡立てた。次いで、反応混合液を９５℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ４ｍＬ）。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、光学的に純粋なＮ−（２’−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）−［４，６’−ビキノリン］−２−イル）アセトアミド（９５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率３３％）を油状物として得た。該粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/e 503.2 [(M+H)+, C29H35N4O2Sについての理論値, 503.24]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 2.08分. 絶対化学立体化学は調べなかった。
【0241】
パートＦ．Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド
光学的に純粋なＮ−（２’−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルブチル）−［４，６’−ビキノリン］−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）から、実施例２５，パートＦに記載されるように調製した。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−［４，６’−ビキノリン］−２−イル）アセトアミド，ＴＦＡ（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率２４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 - 8.55 (m, 1H), 8.30 - 8.33 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4,1.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 4.74 - 4.78 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.72 - 1.75 (m, 1H), 1.06 - 1.10 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C25H27N4Oについての理論値, 399.2]; LC/MS保持時間 (方法E): tR = 1.70分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 6.60分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 5.80分; キラルHPLC (方法C1): tR = 8.34分. 絶対立体化学は調べなかった。
【0242】
実施例４７Ｎ−（２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−イル）アセトアミド
【化67】
【0243】
実施例４８２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン
【化68】
【0244】
実施例４９２’−（１−アミノ−３−メチルブチル）−４，６’−ビキノリン２−アミン
【化69】
【0245】
実施例５０１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
【化70】
４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４−ジブロモピリジン（０．５００ｇ，２．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７３ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷まし、続いて、臭化シクロプロピル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ）（１２．６６ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合液を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して（移動相−酢酸エチル：石油エーテル）、４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，収率２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.85 (m, 1H) ,1.10 - 1.15 (m, 2H), 0.75 - 0.85 (m, 2H).
【0246】
パートＢ．Ｎ−（１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１００ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（６−（トリメチルスタンニル）キノリン−２−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（２１９ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。臭化テトラブチルアンモニウム（２４４ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０９ｍｇ，１．５１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを該溶液に通して５分間泡立てた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５．４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを、該溶液に通して５分間泡立たせた。次いで、反応混合液を９５℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/e 436.2[(M+H)+, C26H34N3OSについての理論値, 436.23]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 2.23方法.
【0247】
パートＣ．１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン
０℃に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下して加えた。反応混合液を０℃で５分間攪拌し、続いて室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ１５ｍＬ）。該水層を減圧下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（水およびアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ）、１−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キノリン−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン，ＴＦＡ（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率１６％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 - 8.59 (m, 3 H), 8.33 - 8.34 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.32 (m, 1H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.73 (m, 1H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.16 - 1.21 (m, 2H), 0.04 - 0.08 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 332.2 [(M+H)+, C22H26N3についての理論値, 332.20]; LC/MS保持時間 (方法A): tR = 1.64分; HPLC保持時間 (方法C): tR = 4.74分; HPLC保持時間 (方法D): tR = 5.84分.
【0248】
方法ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
前記アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は３０μｌであり、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０および１．０ｍＭ ＤＴＴ））に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を加えて調製した。反応は、細菌を用いて発現させたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることにより開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応物は、蛍光基質およびリン酸化された生成物の電気泳動による分離によりＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（マサチューセッツ州，ホプキントンのＣａｌｉｐｅｒ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害についてはＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応物と、０％阻害についてはビヒクルのみの反応物とを比較することにより算出した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ，２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２，１．５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１，３．５ｎＭ；およびＤＭＳＯ，１．６％である。用量応答曲線を作製することにより、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解させ、１１種類の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析により算出した。
【0249】
ＨＥＫ２８１細胞に基づくアッセイＨＥＫ２９３Ｆ細胞は、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，ｃａｔ＃１１９６５）、１０％ ＦＢＳ（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃａｔ＃１２１０３Ｃ）、１Ｘ ＧＰＳ（グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン）を含む培地中で培養した。第１日目に、細胞を、トランスフェクション時に〜８０％のコンフルエントとなるように１０ｃｍのディッシュに播種した。トランスフェクション時の１０ｃｍのディッシュには約１２００万個の細胞が存在した。第２日目に、各ディッシュを４８μｇのＤＮＡおよび１４４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ＃１１６６８−０１９）でトランスフェクトした。該ＤＮＡは、３μｇのＡＡＫ１／ＨＡ／ｐＩＲＥＳ（全長ヒト，ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿０５５７２６．２）、４５μｇのＦｌａｇ／ＡＰ２ＭＩ／ｐｃＤＮＡ（全長ヒト）、および１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍディッシュ当たり）から構成された。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００は、１４４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００および１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍディッシュ当たり）で構成される。各混合物を、各１５ｍｌチューブに移し、室温で５分間インキュベートし、２つの混合物を合わせ、室温で２０分間インキュベートした。その後、各１０ｃｍプレートから増殖培地を吸引し、１０ｍｌのＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ（ＧＰＳを含まない）で置き換えた。最後に、３ｍｌ ＤＮＡ／Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｍｉｘを各１０ｃｍディッシュに加え、穏やかに混合し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【0250】
第３日目、化合物を１０００倍の最終濃度で１００％ ＤＭＳＯ中に希釈し、全部で５種類の試験濃度に３倍で連続希釈した。４つの化合物を１つの１０ｃｍディッシュにつき試験した。続いて、１μｌの各化合物希釈物をピペットで取り、ディープウェルの９６ウェルプレートに入れ、次いで５００μｌ ＤＭＥＭ＋０．５％ ＦＢＳを各ウェルに加えて、各化合物を２倍の最終濃度にした。細胞を１０ｃｍディッシュ中で軽いピペッティングにより再懸濁し（ＨＥＫ２９３細胞はこの時点では容易にプレートからはがれる）、５０ｍｌのコニカルチューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行い、ペレットにした。次に、細胞ペレットを２．７５ｍｌ ＤＭＥＭ＋０．５％ ＦＢＳ（１０ｃｍディッシュ当たり）に再懸濁させ、１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに移した。最後に、ＤＭＥＭ＋０．５％ ＦＢＳに希釈した２Ｘ化合物１００μｌを、細胞懸濁液を含むウェルに加え、１Ｘ最終濃度にした。次いで、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートし、細胞懸濁液を各ウェルから１２チューブのＰＣＲストリップに移した。該ＰＣＲストリップをチップラック内にて１０００ｒｐｍで５分間回転させ、細胞をペレットにし、細胞ペレットを乱すことなくピペッティングにより培地を除去した。
【0251】
ウエスタンブロット解析用に調製するため、細胞ペレットを、４０ｕｌ １ＸＬＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ＃ＮＰ０００８）＋２ＸＨａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ｃａｔ＃１８６１２８４）に再懸濁させ、マイクロチップ超音波処理器を５に設定し、各々、８〜１０秒間超音波処理して調製した。５μｌの１０ＸＮｕＰａｇｅ Ｓａｍｐｌｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ（５０ｍＭ ＤＴＴ含有）を各サンプルに加え、ＰＣＲ装置上にて７０℃で１０分間熱変性させた。ホスホ−ｍｕ２ブロットについては、１サンプル当たり合計１０μｌを、４〜２０％ Ｔｒｉｓ−グリシン Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ２６ウェルゲル（Ｂｉｏｒａｄ，ｃａｔ＃３４５−００３４）の各レーンにロードし、ｍｕ２ブロットについては、１レーン当たり１０μｌを、４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（＋ＭＥＳ緩衝液）ＮｕＰＡＧＥ ２６ウェルゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ＃ＷＧ１４０３ＢＸ１０）にロードした。対照として、２ｎｇのホスホ−ｍｕ２または２０ｎｇ ｍｕ２／Ｆｌａｇタンパク質を、各ゲルの最後のウェルにロードした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、各ゲルのサンプルを、ｉＢｌｏｔを用いてＰＶＤＦ膜に移し、膜をＴＢＳＴ＋５％ ミルク中で１時間ブロッキングし、続いてＴＢＳＴで５〜１０分間３回洗浄した。Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎゲルを、ＴＢＳＴ＋５％ ＢＳＡ中でウサギ抗ホスホ−ｍｕ２（１：５０００；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅが製造し、Ｌｅｘｉｃｏｎでアフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体）をプローブとし、一方、ＮｕＰＡＧＥゲルをＴＢＳＴ＋５％ ミルク中でマウス抗Ｆｌａｇ（１：５００；Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ＃Ｆ１８０４）をプローブとし、これらの第１抗体をロッカー（rocker）上にて４℃で終夜インキュベートした。
【0252】
第４日目、ウエスタンブロットをＴＢＳＴで５〜１０分間３回洗浄し、ＴＢＳＴ＋５％ ミルク中にて室温で１時間、抗ウサギＨＲＰ（１：２０００；ＢｉｏＲａｄ，ｃａｔ＃１７０−６５１５）または抗マウスＨＲＰ（１：２０００；Ｂｉｏｒａｄ，ｃａｔ＃１７０−６５１６）をプローブとし、ＴＢＳＴで１０分間３回洗浄し、ＶｅｒｓａｄｏｃにおいてＥＣＬ試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ｃａｔ＃ＲＰＮ２１３２）で検出した。最後に、カメラをセットし、３０秒毎に１０分間写真を撮り、シグナルが飽和していない各ブロットについて最良の画像を保存した（シグナルが飽和している場合、バンドは赤色が強調される）。各バンドについて体積分析により密度値を得た。パーセント阻害は、初めに総Ｍｕ２発現レベルに標準化し、続いて０％および１００％対照と比較することにより各サンプルについて算出した。次いで、ＩＣ５０値は、Ｅｘｃｅｌ適合ソフトウェアを用いて算出した。選択された化合物の機能的な能力は、表２中にＩＣ５０値の範囲（ここで、ａ＝１−１０ｎＭ；ｂ＝１１−１００ｎＭ；およびｃ＝１０１−２５００ｎＭ）として記載する。【表2】