特許 6442284 ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6442284

(24)【登録日】2018年11月30日

(45)【発行日】2018年12月19日

(54)【発明の名称】２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/16 20060101AFI20181210BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20181210BHJP

   A61K 31/64 20060101ALI20181210BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20181210BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20181210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181210BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/16ZNA

   A61K31/155

   A61K31/64

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P43/00 121

【請求項の数】13

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2014-509752(P2014-509752)

(86)(22)【出願日】2012年5月11日

(65)【公表番号】特表2014-514356(P2014-514356A)

(43)【公表日】2014年6月19日

(86)【国際出願番号】EP2012058747

(87)【国際公開番号】WO2012156298

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2015年4月20日

【審判番号】不服2017-7(P2017-7/J1)

【審判請求日】2017年1月4日

(31)【優先権主張番号】11166120.3

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12163637.7

(32)【優先日】2012年4月10日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397056695

【氏名又は名称】サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ペーター・ルース

(72)【発明者】

【氏名】ルイーズ・シルヴェストル

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・ミオセ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−ルイ・パンケ

(72)【発明者】

【氏名】アグネス・ヒンセリン−メリー

【合議体】

【審判長】 關 政立

【審判官】 田村 聖子

【審判官】 井上 明子

(56)【参考文献】

【文献】 Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｂｏｏｋ ６８ｔｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，２００８年，Ａ１５４ ５２０−Ｐ

【文献】 ＬＩＸＩＳＥＮＡＴＩＤＥ ＳＩＧＮＩＦＩＣＡＮＴＬＹ ＲＥＤＵＣＥＳ ＨＢＡ１Ｃ ＷＩＴＨＯＵＴ ＩＮＣＲＥＡＳＩＮＧ ＨＹＰＯＧＬＹＣＥＭＩＡ ＩＮ ＰＡＴＩＥＮＴＳ ＵＮＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＯＮ ＳＵＬＦＯＮＹＬＵＲＥＡＳ，［ＯＮＬＩＮＥ］，２０１１年 ４月１２日，Ｐ１−２，ＩＮ ＰＡＴＩＥＮＴＳ ＵＮＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＯＮ ＳＵＬＦＯＮＹＬＵＲＥＡＳ，ＵＲＬ，ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｓａｎｏｆｉ．ｃｏｍ／ｂｉｎａｒｉｅｓ／２０１１０４１２＿ＬＩＸＩ＿ＧＥＴＧＯＡＬ＿Ｓ＿ＥＮ＿ｔｃｍ２８−３１６５２．ｐｄｆ

【文献】 ＡＤＤＩＴＩＯＮＡＬ ＰＯＳＩＴＩＶＥ ＲＥＳＵＬＴＳ ＦＲＯＭ ＧＬＯＢＡＬ ＰＨＡＳＥ ＩＩＩ ＰＲＯＧＲＡＭ ＷＩＴＨ ＬＩＸＩＳＥＮＡＴＩＤＥ ＦＯＲ ＴＹＰＥ ２ ＤＩＡＢＥＴＥＳ，［ＯＮＬＩＮＥ］，２０１１年 ４月１２日，Ｐ１−２，ＵＲＬ，ｈｔｔｐ：／／ｆｉｌｅｓ．ｓｈａｒｅｈｏｌｄｅｒ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＡＢＥＡ−５８ＱＲ０Ｊ／０ｘ０ｘ４５８２０２／３ｃｃｄ８４ａ６−５ｆ９９−４５１ａ−ａｄａ０−０ａ８２８２ｄａ３ｄａｄ／ＺＥＡＬ＿Ｎｅｗｓ＿２０１１＿４＿１２Ｃｏｍｐａｎｙ＿ｒｅｌｅａｓｅｓ．ｐｄｆ

【文献】 Ｉｄｒｕｇｓ，２００９年，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．８，Ｐ．５０３−５１３

【文献】 Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００５年，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．５，Ｐ．１０８３−１０９１

【文献】 Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０年，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．９，Ｐ．１０２４−１０３２

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３８／１６

ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ） ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ） メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｃ） スルホニル尿素
を含む、２型糖尿病患者の血漿グルカゴンレベルの減少における使用のための組み合わせ医薬であって、ここで処置される対象者が、少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿グルコース濃度と少なくとも８％のＨｂＡ_1c値を有し、前記２型糖尿病が、メトホルミン単独での処置では適切にコントロールされてない、上記組み合わせ医薬。

【請求項2】

処置される対象者が肥満である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。

【請求項3】

処置される対象者が、少なくとも３０ｋｇ／ｍ²のボディマス指数を有する、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬。

【請求項4】

処置される対象者が成人対象者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項5】

処置される対象者が、治療開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に２型糖尿病と診断されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項6】

処置される対象者が、８〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項7】

処置される対象者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項8】

処置される対象者が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なく
とも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動幅を有し、ここでグルコース変動幅は、食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿グルコース濃度との差である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項9】

処置される対象者が、東洋人種又は／及びアジア人種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項10】

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩が非経口投与用に調製される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項11】

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩が、１０μｇ〜２０μｇの範囲から選択される日用量での投与用に調製される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項12】

メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩が経口投与用に調製される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【請求項13】

スルホニル尿素が経口投与用に調製される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

説明
本発明の主題は、２型糖尿病患者における血糖管理における使用のための組み合わせ医薬（pharmaceutical combination）であって、該組み合わせ医薬は、（ａ） ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂ （ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに（ｂ） メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む。別の局面は、２型糖尿病患者におけるグルカゴンレベルの減少における使用のための組み合わせ医薬であり、該組み合わせ医薬は、（ａ） ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む。

【背景技術】

【0002】

健常なヒトにおいて、膵臓によるインスリンの放出は、血中グルコース濃度と厳密に連動する。食後に現れる血中グルコースの増加したレベルは、インスリン分泌の各増加により迅速に釣り合いが取られる。空腹状態では、血漿インスリンレベルは基礎値まで降下し、この基礎値は、インスリン感受性器官及び組織へのグルコースの連続的な供給を確実にし、かつ夜間に肝臓グルコース産生を低レベルに維持するために十分である。

【0003】

１型糖尿病と対照的に、一般的に２型糖尿病においてインスリンの欠乏はないが、多くの場合、特に進行性の症例において、インスリンでの処置は、経口投与される抗糖尿病薬と組み合わせて必要とされる場合に最も適切な治療とみなされる。

【0004】

初期症状を伴わない数年にわたる増加した血中グルコースレベルは、重大な健康リスクを表す。慢性的に増加したレベルの血中グルコースが糖尿病合併症の発症の主な原因であるということが、米国における大規模ＤＣＣＴ研究において明確に示された（非特許文献１）。糖尿病合併症の例は、場合により網膜症、腎症又はニューロパシーで現れ、そして失明、腎不全及び四肢の喪失に至り、かつ心血管疾患の増加した危険性を伴う小血管及び大血管の損傷である。従って、糖尿病の改善された治療は、血中グルコースを生理学的範囲にできるだけ近く維持することを主に目指さなければならないと結論づけることができる。

【0005】

２型糖尿病に罹患した過体重の患者、例えば３０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者には特定の危険性が存在する。これらの患者において、糖尿病の危険性は過体重の危険性と重なり、例えば、標準体重の２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加をもたらす。従って、これらの患者において、過体重を減少させながら糖尿病を処置することが特に必要である。

【0006】

メトホルミンは、食事改善に反応しない非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の処置において使用されるビグアニド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善し、そしてグルコースの腸での吸収を減少させることにより血糖管理を改善する。メトホルミンは通常、経口投与される。しかし、肥満患者におけるメトホルミンによる２型糖尿病の管理は不十分であり得る。従って、これらの患者において、２型糖尿病を管理するためのさらなる手段が必要とされ得る。

【0007】

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂ （ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）はエキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は特許文献１において配列番号９３として開示される：
配列番号１： ＡＶＥ００１０ （４４ ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ₂
配列番号２： エキセンジン−４ （３９ ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂

【0008】

エキセンジンは、血中グルコース濃度を低下させることができる一群のペプチドである。エキセンジン類似体ＡＶＥ００１０は、天然エキセンジン−４配列のＣ末端短縮化により特徴づけられる。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４には存在しない６つのＣ末端リジン残基を含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】ＷＯ０１／０４１５６

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ（１９９３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９，９７７−９８６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明の文脈において、ＡＶＥ００１０はその薬学的に許容しうる塩を含む。当業者は、ＡＶＥ００１０の薬学的に許容しうる塩が分かる。本発明において使用されるＡＶＥ００１０の好ましい薬学的に許容しうる塩は酢酸塩である。

【0012】

本発明の実施例１において、メトホルミンに対する付加療法（ａｄｄ−ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）においてリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）が血糖管理を有意に改善したということが２型糖尿病患者において実証された：
・ リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）は、補正血漿グルコースＡＵＣ_0:30-4:30h（ｈ^＊ｍｇ／ｄＬ）をベースラインから有意に減少させた：リラグルチド群における−７２．８３と比較して−２２７．２５。
・ リキシセナチドは、標準化朝食後の血漿グルコースの増加を、リラグルチドと比較してかなりより大きな程度まで減少させた。
・ 最大ＰＰＧレベル（ｍｇ／ｄＬ）に対する有意な効果と共に、リキシセナチド群において２８日目にＰＰＧ変動幅（excursion）の有意な改善があった：リラグルチドと比較してリキシセナチドについて−４５．５０の推定平均処置差と共に、リラグルチド群における−２４．９３と比較してリキシセナチド群における−７０．４３。この差は統計的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。
・ ４週間の処置の後（２８日目）に１４０ｍｇ／ｄＬ未満の食後２時間後血漿グルコースレベルを有する患者の数はキシセナチド群においてより多かった。
・ −１日目と比較して２８日目において、リキシセナチド及びリラグルチド処置についての２４時間血漿グルコースプロフィールは、食事摂取に応じて生じるピークグルコースレベルの減少と共に、血漿グルコースの全体的な減少を示した。
・ 平均ＨｂＡ１Ｃレベルは、両方の処置群において減少した。
・ 血漿グルカゴンレベルについての減少したＡＵＣは、リラグルチド群と比較してリキシセナチド群においてより顕著であった。

【0013】

本発明の実施例２は、アジア諸州（ｃｏｕｎｔｉｅｓ）（中国、マレーシア、タイ、及び香港）における２型糖尿病患者における血糖管理に関する。これらの患者は、メトホルミン単独では適切に管理されない。アジア又は／及び東洋人種のこれらの患者において、研究２４週目に、血糖管理の有意な改善が、プラセボ（メトホルミン単独）と比較してリキシセナチド及びメトホルミンの組み合わせにより達成され得るということが見出された：
・ リキシセナチド対プラセボの有効性を、プラセボ群（−０．４７％）と比較してリキシセナチド群（−０．８３％）においてＨｂＡ_1cの有意な減少により実証した。プラセボに対するＬＳ平均差異は−０．３６％である（実施例２における表１０）。表２８は、中国人患者の部分群における同様の効果を示した。
・ ＨｂＡ_1c応答者の分析は、リキシセナチドとプラセボ群との間の統計学的に有意な処置差異を実証した。リキシセナチド群における患者の３２．４％が６．５％以下のＨｂＡ_1cを達成したが、一方でプラセボ群では、１８．１％しかこの値を達成しなかった。リキシセナチド群における患者の５３％は、プラセボ群における３８．８％に対して７％未満のＨｂＡ_1cを達成した（実施例２における表１１）。
・ 標準化食事後の食後２時間後血漿グルコース（ＰＰＧ）について、リキシセナチド群は、プラセボ群に勝る統計学的に有意な改善を示し、ＬＳ平均差異は−４．２８ｍｍｏｌ／Ｌであった（実施例２における表１２）。グルコース変動幅の分析は、プラセボと比較してリキシセナチド群における−３．９９ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ平均差異を示した（実施例２の表１７）。
・ プラセボと比較した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の群間差異もまた、リキシセナチド群について統計学的に有意であり、−０．４８ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ平均差異であった（実施例２の表１３）。
・ リキシセンチド（ｌｉｘｉｓｅｎｔｉｄｅ）及びメトホルミンの組み合わせの全体的な安全性は、アジア／東洋患者において十分であった。

【0014】

本発明の第一の局面は、２型糖尿病患者における血糖管理における使用のための組み合わせ医薬であり、該組み合わせ医薬は、
（ａ） ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ） メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む。

【0015】

本発明の実施例により実証されるように、本明細書に記載される組み合わせ医薬は、血糖管理を改善するために使用され得る。本発明において、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は特に、食後血漿グルコース濃度の改善、空腹時血漿グルコース濃度の改善、又は／及びＨｂＡ_1c値の改善を指す。

【0016】

本発明の第二の局面は、２型糖尿病患者における血漿グルカゴンレベルの減少における使用のための組み合わせ医薬であり、該組み合わせ医薬は、
（ａ） ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ） メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含む。

【0017】

本発明の実施例１により実証されるように、本明細書に記載される組み合わせは、血漿グルカゴンレベルを減少させるために使用され得る。

【0018】

メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）の国際的な一般名である。本発明において、用語「メトホルミン」はいずれかのその薬学的に許容しうる塩を含む。

【0019】

本発明において、メトホルミンは経口投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の処置に適したメトホルミンの処方が分かる。メトホルミンは、それを必要とする対象者（subject）に、治療効果を誘導するために十分な量で投与され得る。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与され得る。経口投与のために、メトホルミンは固形投薬形態、例えば錠剤又は丸剤で製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント又は／及び補助物質を用いて製剤化され得る。

【0020】

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容しうる塩は、メトホルミンの投与に対する付加療法で投与され得る。

【0021】

本発明において、用語「付加（ａｄｄ−ｏｎ）」、「付加処置」及び「付加療法」は、メトホルミン及びＡＶＥ００１０を用いた２型糖尿病の処置に関する。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、２４時間の時間間隔以内に投与され得る。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、それぞれ１日１回の投薬量で投与され得る。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は異なる投与経路で投与され得る。メトホルミンは経口投与され得、そしてＡＶＥ００１０は非経口投与され得る。

【0022】

本発明の組み合わせ医薬は、スルホニル尿素をさらに含み得る。この組み合わせ医薬において、スルホニル尿素は経口投与され得る。当業者はスルホニル尿素の適切な処方を知っている。スルホニル尿素は、本明細書に記載されるように、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂及びメトホルミンの組み合わせに対する付加処置で投与され得る。

【0023】

スルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリベンクラミドＭＲ、グリクラジド、グリクラジドＬＭ、グリメピリド、グリピジド、グリピジドＸＬ、グリキドン、及びトルブタミドから選択され得る。特定の実施態様において、本明細書において開示される特定のスルホニル尿素のいずれかが、本明細書に記載されるｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂及びメトホルミンの組み合わせの特定の局面と組み合わされ得る。

【0024】

グリベンクラミドの好ましい用量は１０ｍｇ／日以下、１０〜２０ｍｇ／日又は２０ｍｇ／日以上である。

【0025】

グリベンクラミドＭＲの好ましい用量は、６ｍｇ／日以下、６〜１２ｍｇ／日、又は１２ｍｇ／日以上である。

【0026】

グリクラジドの好ましい用量は、１６０ｍｇ／日以下、１６０〜３２０ｍｇ／日、又は３２０ｍｇ／日以上である。

【0027】

グリクラジドＬＭの好ましい用量は、６０ｍｇ／日以下、６０〜１２０ｍｇ／日、又は１２０ｍｇ／日以上である。

【0028】

グリメピリドの好ましい用量は、４ｍｇ／日以下、４〜８ｍｇ／日、又は８ｍｇ／日以上である。

【0029】

グリピジドの好ましい用量は、２０ｍｇ／日以下、２０〜４０ｍｇ／日、又は４０ｍｇ／日以上である。

【0030】

グリピジドＸＬの好ましい用量は、１０ｍｇ／日以下、１０〜２０ｍｇ／日、又は２０ｍｇ／日以上である。

【0031】

グリキドンの好ましい用量は、６０ｍｇ／日以下、６０〜９０ｍｇ／日、又は９０ｍｇ／日以上である。

【0032】

トルブタミドの好ましい用量は、１５００ｍｇ／日以下、又は１５００ｍｇ／日以上である。

【0033】

本発明の組み合わせ医薬により処置される対象者は、アジア又は／及び東洋の人種の対象者であり得る。本発明の実施例２において、アジア又は／及び東洋人種の患者において、血糖管理の有意な改善が、プラセボ（メトホルミン単独）と比較してリキシセナチド及びメトホルミンの組み合わせにより達成され得るということが見出された。

【0034】

本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、２型糖尿病に罹患している対象者であり得る。実施例は、これらの患者において、メトホルミンと組み合わせたＡＶＥ００１０の投与が有利な治療を提供するということを実証する。

【0035】

本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は２型糖尿病に罹患している対象者であり得、ここで２型糖尿病は、メトホルミン単独での処置（例えば、少なくとも１．０ｇ／日のメトホルミン又は少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンの用量を３ヶ月）では適切に管理されない。本発明において、その２型糖尿病が適切に管理されていない対象者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。

【0036】

２型糖尿病に罹患している本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、肥満対象者であり得る。本発明において、肥満対象者は少なくとも３０ｋｇ／ｍ²のボディマス指数を有し得る。

【0037】

２型糖尿病に罹患している本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、正常体重を有し得る。本発明において、正常体重を有する対象者は、１７ｋｇ／ｍ²〜２５ｋｇ／ｍ²、又は１７ｋｇ／ｍ²から３０ｋｇ／ｍ²未満の範囲のボディマス指数を有し得る。

【0038】

本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、成人対象者（adult subject）であり得る。対象者は、少なくとも１８歳の年齢を有し得、１８〜８０歳、１８〜５０歳、又は４０〜８０歳、又は５０〜６０歳の範囲の年齢を有し得る。対象者は５０歳より若くてもよい。

【0039】

本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、好ましくは、例えばインスリン又は／及び関連する化合物による抗糖尿病処置を受けていない。

【0040】

本発明の医薬又は組み合わせにより処置される対象者は、２型糖尿病に、少なくとも１年間又は少なくとも２年間罹患し得る。特に、処置される対象者において、２型糖尿病は、本発明の医薬又は組み合わせによる治療の開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に診断されている。

【0041】

処置される対象者は、少なくとも約８％又は少なくとも約７，５％のＨｂＡ_1c値を有し得る。対象者はまた、約７〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有し得る。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による処置が２型糖尿病患者においてＨｂＡ_1c値の減少を生じるということを実証する。

【0042】

本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組み合わせは、２型糖尿病に罹患した患者においてＨｂＡ_1c値を改善するために使用され得る。ＨｂＡ_1c値を改善することは、ＨｂＡ_1c値が、例えば、処置の後少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、又は少なくとも３ヶ月間、６．５％又は７％未満に減少されることを意味する。

【0043】

本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組み合わせは、２型糖尿病に罹患している患者において耐糖能を改善するために使用され得る。耐糖能を改善することは、食後血漿グルコース濃度が本発明の活性薬剤により減少されることを意味する。減少は、特に、血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか、又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。

【0044】

本発明において、正常血糖値は、特に６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３，３〜（ｂｉｓ）７，８ｍＭ／Ｌに対応する）の血中グルコース濃度である。この範囲は、特に空腹時条件下及び食後条件下での血中グルコース濃度を指す。

【0045】

処置される対象者は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。

【0046】

処置される対象者は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動幅を有し得る。本発明において、グルコース変動幅は特に、食後２時間血漿グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿グルコース濃度との差である。

【0047】

「食後」は、糖尿病学の技術分野における当業者に周知である。用語「食後」は特に、食事又は／及び実験条件下でのグルコースへの曝露の後の段階を記載する。健康なヒトにおいて、この段階は血中グルコース濃度の増加及びその後の減少により特徴づけられる。用語「食後」又は「食後段階」は、典型的には食事又は／及びグルコースへの曝露の２時間後までに終了する。

【0048】

本明細書において開示される処置される対象者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８，５ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。

【0049】

本発明の別の局面において、本明細書に記載される組み合わせは、２型糖尿病に
罹患している患者において空腹時血漿グルコースを改善する（すなわち減少させる）ために使用され得る。減少は、特に血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。

【0050】

本発明の組み合わせは、本明細書に記載される医療適用の１つ又はそれ以上の処置において、例えば２型糖尿病患者の処置において、又は２型糖尿病に関連する状態、例えば血糖管理の改善、空腹時血漿グルコース濃度の減少のため、グルコース変動幅の改善のため、食後血漿グルコース濃度の減少のため、耐糖能の改善のため、ＨｂＡ_1c値の改善のため、血漿グルカゴンレベルの減少のため、減量又は／及び体重増加の予防のために使用され得る。

【0051】

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、それを必要とする対象者に、治療効果を誘導するために十分な量で投与され得る。

【0052】

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント又は／及び補助物質を用いて製剤化され得る。

【0053】

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば注射（例えば筋内注射又は皮下注射により）により非経口投与され得る。適切な注射装置、活性成分を含むカートリッジ及び注射針を備えたいわゆる「ペン」が公知である。化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、適切な量で、例えば用量あたり１０〜１５μｇ又は用量あたり１５〜２０μｇの範囲内の量で投与され得る。

【0054】

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、１０〜２０μｇの範囲、１０〜１５μｇの範囲、又は１５〜２０μｇの範囲の日用量で投与され得る。ＤｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、１日あたり１回の注射により投与され得る。

【0055】

本発明において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、液体組成物で提供され得る。当業者は、非経口投与に適したＡＶＥ００１０の液体組成物が分かる。本発明の液体組成物は、酸性又は生理的ｐＨを有し得る。酸性ｐＨは好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、ｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、薬学的に許容しうる希酸（典型的にはＨＣｌ）又は薬学的に許容しうる希塩基（典型的にはＮａＯＨ）により調整され得る。

【0056】

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、適切な保存料を含み得る。適切な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択され得る。好ましい保存料はｍ−クレゾールである。

【0057】

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、等張化剤を含み得る。適切な等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウム又はマグネシウム含有化合物、例えばＣａＣｌ₂から選択され得る。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲内であり得る。ＮａＣｌの濃度は１５０ｍＭまでであり得る。好ましい等張化剤はグリセロールである。

【0058】

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬまで、好ましくは１μｇ／ｍｌから５μｇ／ｍｌまでのメチオニンを含み得る。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。

【0059】

本発明のさらなる局面は、２型糖尿病患者の血糖管理の改善のための方法であり、該方法は、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩を、メトホルミンと組み合わせて、それを必要とする対象者に投与することを含む。特に、本明細書に記載される組み合わせが投与され得る。本発明の方法において、対象者は本明細書において定義される対象者であり得る。

【0060】

本発明のさらなる局面は、２型糖尿病患者において血漿グルカゴンレベルを減少させるための方法であり、該方法は、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及びその薬学的に許容しうる塩を、メトホルミンと組み合わせて、それを必要とする対象者に投与することを含む。特に、本明細書に記載される組み合わせが投与され得る。本発明の方法において、対象者は本明細書において定義される対象者であり得る。

【0061】

本発明のさらに別の局面は、本明細書に記載されるような、医療適用の処置のための医薬の製造のための、本絵明細書に記載される組み合わせの使用に言及する。例えば、本発明の組み合わせは、２型糖尿病患者の処置のための医薬の製造のため、又は２型糖尿病に関連する状態の処置のため、例えば血糖管理の改善、空腹時血漿グルコース濃度の減少、グルコース変動幅の改善、食後血漿グルコース濃度の減少、ＨｂＡ_1c値の改善、又は／及び耐糖能の改善のために使用され得る。本発明の組み合わせはまた、２型糖尿病患者の血漿グルカゴンレベルの減少のための医薬の製造にも使用され得る。医薬は、本明細書に記載されるように製剤化され得る。例えば、医薬は、ＡＶＥ００１０又は／及びその薬学的に許容しうる塩の非経口製剤、並びにメトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩の経口製剤を含み得る。医薬は、本明細書に記載されるようなスルホニル尿素の製剤をさらに含み得る。特に、スルホニル尿素の製剤は、経口製剤である。

【0062】

本発明は、以下の実施例及び図面によりさらに説明される。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】処置による、−１日目及び２８日目の平均（±ＳＥＭ）補正食後血漿グルコースプロフィール

【図2】実施例１における研究設計。

【図3】食事負荷試験 − −１日目及び２８日目における血漿インスリン値（μＩＵ／ｍｌ）。

【図4】食事負荷試験− −１日目及び２８日目における食事前からの血漿インスリンデータ（μＩＵ／ｍｌ）変化。

【図5】食事負荷試験 − −１日目及び２８日目におけるグルカゴン（ｐｇ／ｍＬ）値。

【図6】−１日目及び２８日目における血漿グルコース値（ｍｇ／ｄＬ）。

【図7】実施例２における研究設計。

【図8】いずれかの理由に起因する処置の中止までの時間のカプラン−マイヤープロット − 無作為化集団。

【図9】来診ごとのベースラインから及び２４週目におけるＨｂＡ_１ｃの平均変化（％）のプロット − ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越しした最後の観察。注：この分析は、救出薬（ｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の導入後、かつ／又は処置の中止に加えて３日の後に得られた測定値を除外した。

【図10】空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の来診ごとのベースラインから及び２４週目における平均変化のプロット − ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越しした最後の観察。注：この分析は、救出薬の導入後、かつ／又は処置の中止に加えて１日の後に得られた測定値を除外した。

【図11】来診ごとのベースラインから及び２４週目における体重（ｋｇ）の平均変化のプロット − ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越しした最後の観察。注：この分析は、救出薬の導入後、かつ／又は処置の中止に加えて３日の後に得られた測定値を除外した。

【発明を実施するための形態】

【0064】

実施例１

【表1】

【0065】

【表2】

【0066】

【表3】

【0067】

【表4】

【0068】

【表5】

【0069】

【表6】

【0070】

【表7】

【0071】

実施例２
要約
この実施例は、リキシセナチド処置をプラセボと、メトホルミンにより十分に管理されない２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者においてスルホニル尿素を用いるか又は用いずに比較する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、ツーアーム平行群、平衡設計（ｂａｌａｎｃｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）の多国籍研究を記載する。この研究は、４つの国又は地域（中国、マレーシア、タイ、及び香港）の３７の施設において行われた。この研究の主目的は、メトホルミンに対する付加療法としてプラセボと比較してリキシセナチドの血糖管理に対する効果を、スルホニル尿素を用いて又は用いずに、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者において２４週の期間にわたってＨｂＡ_1cの減少の観点から評価することであった。

【0072】

合計で３９１人の患者を２つの処置群の１つに無作為に選んだ（リキシセナチド群に１９６人及びプラセボ群に１９５人）。プラセボ群の１人の無作為に選んだ患者は、個人的な理由のために研究処置に曝されなかった。合計で３９０人の患者が二重盲検処置に曝された。人口統計学及び患者のベースライン特徴は全体的に処置群にわたって類似したものであった。３９０人の患者のうち、３６３人（９３．１％）が２４週の二重盲検処置を完
了した（リキシセナチド群における１７９人の患者［９１．３％］及びプラセボ群における１８４人の患者［９４．８％］）。２人の患者（各群で１人の患者［０．５％］）は、ベースライン後有効性データの欠如のために有効性分析のための改変治療意図解析（ｍＩＴＴ）集団から除外された。

【0073】

ＨｂＡ_1cの主要終点については、リキシセナチド対プラセボの有効性を、ＨｂＡ_1cにおけるベースラインから２４週までの最小二乗（ＬＳ）平均変化の前もって指定された主要解析に基づいて実証した（リキシセナチド及びプラセボ群においてそれぞれ−０．８３％及び−０．４７％；ＬＳ平均差異対プラセボ＝−０．３６％；９５％信頼区間［ＣＩ］： −０．５５１、−０．１６２；ｐ値＝０．０００４）。

【0074】

Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）法を使用したＨｂＡ_1c応答者（すなわち、２４週目に６．５以下又は７％未満のＨｂＡ_1cを有する患者）の解析もまた、リキシセナチド群とプラセボ群との間で統計的に有意な処置差異を示した（ＨｂＡ_1cについて６．５％以下、リキシセナチド群において３２．４％に対してプラセボ群において１８．１％、ｐ値＝０．００１；ＨｂＡ_1cについて７％未満、リキシセナチド群において５３％に対してプラセボ群において３８．８％、ｐ値＝０．００３）。

【0075】

標準化食事後の食後２時間後血漿グルコース（ＰＰＧ）について、リキシセナチド群は、４．２８ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ平均差異でプラセボ群に勝る統計的に有意な改善を示した（ｐ値＜０．０００１）。グルコース変動幅の分析は同様の結果を示した。プラセボと比較した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）における群間差異もまた、０．４８ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ平均差異でリキシセナチド群について統計的に有意であった（ｐ値＝０．０１０９）。体重については、１．５ｋｇまでの同様の減少が両方の処置群において観察され、統計的に有意な差異は観察されなかった（ＬＳ平均差異リキシセナチド対プラセボ＝０．２７ｋｇ；ｐ値＝０．２９６０）。救出治療（ｒｅｓｃｕｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を必要とする患者のパーセンテージはリキシセナチド群において３．６％及びプラセボ群において６．７％であった。

【0076】

試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生数は、プラセボ処置群と比較してリキシセナチド処置群において高かった（それぞれ６４．３％及び４７．４％）。死亡に至る処置上のＳＡＥを有する患者はいなかった。深刻なＴＥＡＥを有する患者の数は両方の処置群において同様であった（それぞれリキシセナチド群及びプラセボ群において３［１．５％］及び４［２．１％］）。プラセボ群（３人の患者［１．５％］）よりもリキシセナチド群においてより多くの患者（１１人の患者［５．６％］）が、ＴＥＡＥに起因して、主に胃腸障害の器官別大分類（ＳＯＣ）からの有害事象（ＡＥ）に起因して処置を中止した。リキシセナチド群において最も一般的に報告されたＴＥＡＥは悪心であり、これはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストの公知の安全性プロフィールと一致する。より高いパーセンテージの患者が、プラセボ処置群と比較してリキシセナチド群において悪心を有していた（それぞれ３２人の患者［１６．３％］及び５人の患者［２．６％］）。これらの事象は、この研究の初めにより頻繁に発生した。リキシセナチド処置群において二番目に多く頻繁に報告されたＴＥＡＥは低血糖であった（１８［９．２％］ リキシセナチド対９［４．６％］プラセボ）。合計で１６人の患者［４．１％］がプロトコルにおいて定義される症候性低血糖事象を有していた：リキシセナチド群の１１人の患者（５．６％）及びプラセボ群の５人の患者（２．６％）。血中グルコース６０ｍｇ／ｄＬ未満の症候性低血糖の発生率は、２つの処置群において正確に同じであった（各群において３人の患者［１．５％］）。症候性低血糖事象はいずれも深刻又は重症な強度ではなかった。プラセボ群と比較してリキシセナチド群においてより高いパーセンテージの患者がめまい感及び嘔吐を有していた（めまい感については、それぞれ１７人の患者［８．７％］及び８人の患者［４．１％］；嘔吐については、それぞれ１５人の患者［７．７％］及び２人の患者［１．０％］）。合計３人の患者（リキシセナチドでの２人の患者［１．０％］及びプラセボでの１人の患者［０．５％］）が、アレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ）によりアレルギー反応と判定されたＴＥＡＥを有しており、これらのうち、リキシセナチド群の２人の患者からの２つの事象（アナフィラキシーショック及び注射部位反応）が、治験薬（ＩＰ）と関連している可能性があるとみなされた。膵炎又はカルシトニンの増加が疑われる患者はいずれの処置群でも報告されなかった。

【0077】

要約すれば、研究の結果は、ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの変化、２時間後ＰＰＧ、及びＦＰＧの減少、並びに２４週目におけるＨｂＡ_1c応答者率により裏付けられるように血糖管理の観点から、プラセボと比較してリキシセナチドでの処置の優れた有効性を実証した。リキシセナチドは、２４週の処置期間の間十分な耐容性であった。深刻なＴＥＡＥの発生数は、リキシセナチド群及びプラセボ群において同様であった。プラセボと比較してリキシセナチドで処置された患者のより高いパーセンテージの患者が症候性低血糖を経験した。しかし、６０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースの症候性低血糖の発生率は、２つの処置群において正確に同じであった。悪心、めまい感及び嘔吐は、プラセボよりもリキシセナチドでより頻繁に報告された。予期しない特定の安全性の懸念は試験の間に観察されなかった。全体的に、リキシセナチドは十分に耐容性であり、そしてスルホニル尿素を用いるか又は用いずにメトホルミンで十分に管理されないＴ２ＤＭ患者においてプラセボ治療と比較した場合に有効性であった。

【0078】

１ 目的
１．１ 主目的
本研究の主目的は、メトホルミンに対する付加療法として、スルホニル尿素を用いるか又は用いずに、Ｔ２ＤＭ患者において２４週の期間にわたるＨｂＡ₁減少の観点から、プラセボと比較してリキシセナチドの血糖管理に対する効果を評価することであった。

【0079】

１．２ 副次的目的
本研究の副次的目的は以下であった：
・ 以下に対する２４週にわたるリキシセナチドの効果を評価すること：
− ＨｂＡ_1c ７％未満又はＨｂＡ_1c ６．５％以下に達する患者のパーセンテージ、
− ＦＰＧ、
− 標準化食事試験の間の２時間後ＰＰＧ及びグルコース変動幅（全ての無作為に選ばれた患者の約５０％）、
− 体重、
・ リキシセナチドの安全性及び耐容性を評価すること
・ リキシセナチドの薬物動態（ＰＫ）を評価すること及び抗リキシセナチド抗体の開発

【0080】

２ 治験設計
この研究は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、ツーアーム平行群、平衡設計（１：１の比）の、各アームにおいて１９０人の患者で計画された多国籍研究であった。この研究は、活性処置及びプラセボ処置に関して二重盲検であった。治験薬体積（すなわち、用量設定及び維持期の間の活性薬物又は適合するプラセボの用量）は知らされていた。

【0081】

これらの患者を、スクリーニング時にＨｂＡ_1c（８％未満、８％以上）及びスルホニル尿素の使用（有、無）により層別化した。各スルホニル尿素層（スルホニル尿素を用いる、スルホニル尿素を用いない）の患者数は均衡するように計画された。

【0082】

この研究は、３つの期間を含んでいた： １） ３週までのスクリーニング期間、これは２週までの初期スクリーニング期及び１週の単純盲検プラセボ導入（ｒｕｎ−ｉｎ）期を含んでいた； ２） ２４週の二重盲検、プラセボ対照処置期間； ３） 永続的ＩＰ中止後の全ての患者についての３日の安全性経過観察期間（研究処置を早期中止した患者を除く）。

【0083】

一段階用量増加投与計画を治験において使用した。二重盲検期間の間、注射あたりの開始用量は、朝食前１時間以内（すなわち０〜６０分まで）に１日１回（ＱＤ）投与される１０μｇリキシセナチド又は適合された体積のプラセボであった。注射あたりの用量を２週間後に２０μｇまで増加させたが、ただし、安全性及び耐容性により、全ての患者について研究全体を通して５回前の来診（２週）から、２０μｇ／注射の標的処置レベル又は体積適合プラセボまでの用量増加は妨げられなかった。

【0084】

バックグラウンド治療については、メトホルミン用量を少なくとも１．０ｇ／日かつ１．５ｇ／日より多くないベーライン用量で研究全体を通して安定に維持した。メトホルミンに加えてスルホニル尿素を与えられた患者において、スルホニル尿素の用量を、８％未満のスクリーニング時ＨｂＡ_1cを有する患者において低血糖の危険性を減少させるために２５％〜５０％だけ無作為に減少させた；スクリーニング時に８％以上のＨｂＡ_1cを有する患者において、スルホニル尿素の用量を少なくとも最大有効容量（すなわち、現地の表示に従って推奨される最大量の半分）のそのベースライン用量で安定に維持した。

【0085】

研究処置を早期に中止した患者は、研究完了の予定された日付まで研究を継続した。彼らを、プロトコルにおいて特定される研究手順に従って経過観察した（処置後３日の安全性経過観察、食事試験、及びＰＫ評価を除く）。

【0086】

患者あたりの研究期間は２７週±１０日であった（２週のスクリーニング＋１週の導入＋２４週の二重盲検処置＋３日の経過観察まで）。詳細については、図７を参照のこと。

【0087】

３ 主要終点及び鍵となる副次的終点
３．１ 主要終点
主要有効性変数は、ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの絶対変化であり、これは：２４週目のＨｂＡ_1c値 − ベースラインでのＨｂＡ_1c値として定義された。

【0088】

患者が永続的に処置を中止したか、又は２４週の二重盲検処置期間の間に救出治療を受けたか、又は２４週目のＨｂＡ_1c値を有していなかった場合、２４週二重盲検の実際の処置に基づく（ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間の間の最後のベースライン後ＨｂＡ_1c測定値を２４週目のＨｂＡ_1c値として使用したか、又は救出の場合は救出前の最後の値を使用した（最終観察繰越［ＬＯＣＦ］手順）。

【0089】

３．２ 副次的終点
３．２．１ 有効性終点
副次的有効性変数については、主要有効性変数と同じ、欠けている評価／早期中止を扱うための手順を適用した。

【0090】

連続変数
・ ベースラインから２４週目までのＦＰＧの変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）
・ ベースラインから２４週までの標準化食事後の２時間後ＰＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化
・ ベースラインから２４週までの標準化食事負荷試験後のグルコース変動幅（２時間後ＰＰＧ − 研究薬物投与前の食事試験の３０分前の血漿グルコース）（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化
・ ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化
分類別変数
・ ２４週目に７％未満のＨｂＡ_1cを有する患者のパーセンテージ
・ ２４週目に６．５％以下のＨｂＡ_1cを有する患者のパーセンテージ
・ ２４週の二重盲検処置期間の間に救出治療を必要とする患者のパーセンテージ
・ ベースラインから２４週目までに５％以上減量（ｋｇ）した患者のパーセンテージ。

【0091】

３．２．２ 安全性終点
安全性解析は、報告されたＴＥＡＥ、並びに症候性低血糖及び重症の症候性低血糖、注射部位における局所的耐容性、アレルギー事象（ＡＲＡＣにより判定されるとおり）、膵炎の疑い、カルシトニンの増加、バイタルサイン、１２誘導（ｌｅａｄ）心電図（ＥＣＧ）及び安全性臨床検査を含む他の安全性情報に基づくものであった。

【0092】

主要な心血管事象もまた収集し、そして心血管判定委員会（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＣＡＣ）により判定された。この研究及び他のリキシセナチド第３相研究からのＣＡＣにより判定されかつ確認された事象を解析のためにプールし、そしてリキシセナチドの全体的な心血管評価についての統計的解析計画に基づく別の報告にまとめる。

【0093】

４ サンプルサイズ計算前提
サンプルサイズ計算を、ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの絶対変化の主要有効性変数に基づいて行った。

【0094】

合計３８０人の患者（アームあたり１９０人）は、リキシセナチド処置群とプラセボ群との間のベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの絶対変化における０．５％の差異を検出するための９６％の検出力をもたらすと期待され、５％有意性レベルで両側検定を用いて１．３％の共通ＳＤと仮定した。サンプルサイズ計算は、２サンプルｔ検定に基づき、ｎＱｕｅｒｙ^(R) Ａｄｖｉｓｏｒ６．０１を使用して行った。

【0095】

５ 統計方法
５．１ 解析集団
ｍＩＴＴ集団は、研究プロトコル及び手順の順守に関わらず、少なくとも１用量の二重盲検化ＩＰを投与され、かつベースライン評価並びに有効性変数の少なくとも１回のベースライン後評価の両方を受けている、全ての無作為化患者からなるものであった。

【0096】

安全性集団は、少なくとも１用量の二重盲検ＩＰを服用した全ての無作為化患者として定義された。

【0097】

５．２ 主要有効性解析
主要有効性変数（ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの変化）を、固定効果として処置群（リキシセナチド及びプラセボ）、ＨｂＡ_1cでスクリーニングした無作為化層（８．０％未満、８．０％以上）、スルホニル尿素の使用でスクリーニングした無作為化層（有、無）、及び国を用いて、そして共変数としてベースラインＨｂＡ_1c値を使用する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析した。リキシセナチドとプラセボとの間の差異、及び両側９５％ ＣＩ、さらにはｐ値をＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で見積もった。

【0098】

主要有効性変数の主要解析を、ｍＩＴＴ集団、及び有効性変数について二重盲検の実際の処置に基づく（ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間の間に得られた測定値に基づいて行った。食事負荷試験からのものを除く有効性変数についての二重盲検の実際の処置に基づく処置期間を、二重盲検ＩＰの最初の投薬から、二重盲検ＩＰ注射の最後の投薬の後３日まで（中央検査室によるＦＰＧを除く、これは１日までであった）、又は救出治療の導入までのいずれか早い方の期間として定義された。ＬＯＣＦ手順を、この最後の利用可能なベースライン後の実際の処置に基づくＨｂＡ_1c測定（救出治療の事象における新しい薬物の開始前）を２４週におけるＨｂＡ_1c値とみなすことにより使用した。

【0099】

５．３ 副次的有効性解析
ＰＰＧ及びグルコース変動幅を含む食事負荷試験からの有効性変数についての二重盲検の実際の処置に基づく期間を、二重盲検ＩＰの最初の投薬から、二重盲検ＩＰ注射の最後の投薬の日まで、又は救出処置の導入までのいずれか早い方までの期間として定義した。

【0100】

主要変数がα＝０．０５で統計的に有意であれば、試験手順を、以下の優先順位により以下の副次的有効性変数を試験するために行った。これらの試験を、終点がα＝０．０５で統計的に有意でないと分かるとすぐに中止した。

【0101】

１． ベースラインから２４週までの標準化食事後の２時間後ＰＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
２． ベースラインから２４週までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
３． ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化、
４． ２４週の二重盲検処置期間の間に救出治療を必要とする患者のパーセンテージ。

【0102】

３．２．１の項に記載されるような２４週目の全ての連続的副次的有効性変性を、主要有効性終点の主要解析について上で記載されるように同様のアプローチ及びＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析した。リキシセナチドとプラセボとの間の処置平均差異の調節された推定値及び両側９５％ ＣＩが提供される。

【0103】

２４週における以下の分類別副次的有効性変数を、無作為化層に層化されたＣＭＨ法を使用して解析した（スクリーニング時ＨｂＡ_1c［８．０％未満、８％以上］及びスクリーニング時のスルホニル尿素の使用［有、無］）：
・ ２４週目に７．０％未満のＨｂＡ_1cを有する患者のパーセンテージ、
・ ２４週目に６．５％以下のＨｂＡ_1cを有する患者のパーセンテージ、
・ ２４週の二重盲検処置期間の間に救出治療を必要とする患者のパーセンテージ。

【0104】

２４週目に５％以上の体重減少を有する患者の数及びパーセンテージを処置群により示した。

【0105】

５．４ 安全性解析
安全性解析は、主に実際の処置に基づく期間に基づくものであった。実際の処置に基づく期間は、二重盲検ＩＰの最初の投薬から、救出状態にかかわらずＩＰ投与の最後の投薬の３日後までの期間として定義される。３日の間隔は、リキシセナチドの半減期に基づいて選択された（半減期の約５倍）。

【0106】

安全性の結果の要約（記述的統計又は頻度の表）を処置群ごとに示した。

【0107】

６ 結果
６．１ 研究患者
６．１．１ 患者説明責任
この研究は４つの国又は地域（中国、マレーシア、タイ、及び香港）の３７の施設において行われた。合計で６５５人の患者をスクリーニングし、そして３９１人を２つの処置群のうちの１つに無作為に選んだ。スクリーニング不適格症（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）の主な理由は、スクリーニング来診時のＨｂＡ_1c値が規定されたプロトコル範囲から外れていたためであった（１４７人の患者［２２．４％］）。

【0108】

表１は、各解析集団に含まれる患者の数を提供する。１人の無作為化された患者（プラセボ群）は、患者が研究から離脱したために研究処置に曝されなかった。他の３９０人の無作為化された患者は研究処置に曝された。２人の患者（各群において１人の患者［０．５％］）を、ベースライン後有効性データが無いために有効性解析のためのｍＩＴＴ集団から除外した。

【0109】

【表8】

【0110】

６．１．２ 研究素質（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）
表２は、各処置群についての患者素質の要約を提供する。実際に行われた処置に基づく期間の間に、２７人の患者は早期に研究処置を中止した。処置を中止した患者のパーセンテージは、プラセボ群よりもリキシセナチド群において高かった（それぞれ８．７％及び５．１％）。処置の中止の主な理由は「有害事象」であり（１４人の患者）、プラセボ群よりもリキシセナチド群において患者が多く（それぞれ１１人の患者［５．６％］及び３人の患者［１．５％］）、主に胃腸障害ＳＯＣからのＡＥに起因するものであった（表２０）。処置期間にいずれかの理由による処置中止の開始までの時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｏｎｓｅｔ）を図８に示し、これは研究の初期においてより頻繁に中止が発生したことを示す。１８１日目に、リキシセナチド群における２人の患者がおり、２人の患者のうちの１人は処置を中止し、そしてこれは治験担当医師による研究処置中止として記録された。

【0111】

【表9】

【0112】

６．１．３ 人口統計学及びベースライン特徴
人口統計学及び患者のベースライン特徴は、安全性集団について２つの処置群の間で全体的に同様であった（表３）。全体的に、研究集団の年齢中央値は５６歳であり、スクリーニングＨｂＡ_1c中央値は７．９０％であり、そしてボディマス指数（ＢＭＩ）中央値は２６．３０ｋｇ／ｍ²であった。

【0113】

【表10】

【0114】

【表11】

【0115】

糖尿病歴を含む疾患特徴は概して２つの処置群の間で類似したものであった（表４）。全体体に、Ｔ２ＤＭの期間の平均（ＳＤ）は６．６４（４．７２）年であり、そしてＴ２ＤＭ開始の平均（ＳＤ）年齢は４８．１（９．８）歳であった。同じ場所からの２人の患者（各処置群において１人）は、スクリーニング来診の少なくとも８ヶ月前に組み換えヒトＧＬＰ−１（ｒｈＧＬＰ−１）に対する臨床試験に参加していたために以前にＧＬＰ−１受容体アゴニストを投与されていたことを報告した。

【0116】

【表12】

【0117】

【表13】

【0118】

【表14】

【0119】

バックグラウンド処置の使用（メトホルミン及び／又はスルホニル尿素）は、一般的には安全性集団について２つの処置群の間で同様であった（表５及び表６）。

【0120】

【表15】

【0121】

全体的に、患者の約半分（１７４人の患者［４４．６％］）がスクリーニング来診時にメトホルミンに加えてスルホニル尿素を投与されていた（表６）。症例報告形式（ＣＲＦ）で記録された「スクリーニング時のスルホニル尿素の使用」のパーセンテージは、表３におけるインタラクティブ・ボイス・レスポンス・システム／インタラクティブ・ウェブ・ベース・システム（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ Ｂａｓｅｄ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）において記録された「スクリーニング時のスルホニル尿素の使用の無作為化層」とは異なるものである。しかし、２つの処置群は概して均衡が取れている。

【0122】

【表16】

【0123】

【表17】

【0124】

ベースライン有効性変数は、安全性集団について２つの処置群間で概して同程度であった（表７）。２つの群における研究集団は、ＨｂＡ_1c、２時間後ＰＰＧ、ＦＰＧ及び体重を含むベースライン血糖パラメーターに関してよく一致していた。

【0125】

【表18】

【0126】

６．１．４ 投薬量及び期間
平均処置曝露は、２つの処置群間で同様であった（リキシセナチド群及びプラセボ群についてそれぞれ１５９．４日［２２．８週］及び１６５．５日［２３．６週］）（表８）。３９０人の患者のうち、３２５人の患者（８３．３％）はプロトコルにより許容される１６８＋／−５日の研究処置を受けた（リキシセナチド群及びプラセボ群においてそれぞれ１６４人の患者［８３．７％］及び１６１人の患者［８３．０％］）。１人のプラセボ患者は、ＣＲＦページの「処置の終点」に最後の投薬の日付を記録しなかったため、曝露期間は統計解析計画（ＳＡＰ）データ取り扱い規約に従って欠測と設定された。

【0127】

【表19】

【0128】

２つの処置群における９０％より多くの患者が二重盲検処置期間の終わりに２０μｇの標的合計日用量であった（表９）。

【0129】

【表20】

【0130】

６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性終点
主解析
予め指定された主要解析は、リキシセナチドでの処置がプラセボ群と比較して、ベースラインから２４週までにＨｂＡ_1cの統計的に有意な減少を生じることを実証した（表１０）。ＨｂＡ_1cのＬＳ平均変化はリキシセナチド群について０．８３％、そしてプラセボ群については−０．４７％であった；ＬＳ平均差異対プラセボは、−０．３６％、９５％ ＣＩ：−０．５５１％、−０．１６２％；ｐ値＝０．０００４であった。中国における患者は同じ傾向を示した（表２８）。

【0131】

【表21】

【0132】

図９に示されるように、両方の処置群におけるＨｂＡ１ｃは、８週目で既に減少しており、そして処置期間全体の間に減少し続けた。

【0133】

副次的解析
ＣＭＨ法を使用したＨｂＡ_1c応答者の解析はまた、リキシセナチド群とプラセボ群との間で統計的に有意な処置差異を示した（表１１）。２４週目に、プラセボ群における患者の３８．８％と比較して、リキシセナチド群における患者の半分より多く（５３．０％）が、ＨｂＡ_1c７％未満を達成した（ｐ値＝０．００３０）。

【0134】

【表22】

【0135】

６．２．２ 副次的有効性終点
２時間後ＰＰＧ評価の結果は、プラセボ群と比較してリキシセナチド群においてベースラインから２４週までに統計的に有意な改善を示した（ＬＳ平均差異対プラセボ＝−４．２８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜０．０００１）（表１２）。グルコース変動幅の解析は同様の結果を示した（表１７）。

【0136】

【表23】

【0137】

ＦＰＧについては、ベーラインから２４週までに統計的に有意な改善が、プラセボ群と比較してリキシセナチド群において観察された（ＬＳ平均差異 対 プラセボ＝０．４８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＝０．０１０９）（表１３、図１０）。

【0138】

【表24】

【0139】

２４週目でのベースラインからのＬＳ平均体重減少は、リキシセナチド患者について１．５０ｋｇ、そしてプラセボ患者について１．２４ｋｇであった（表１４、図１１）。２つの処置群の間で統計的に有意な差異は観察されなかった（ＬＳ平均差異 対 プラセボ＝−０．２７ｋｇ；ｐ値＝０．２９６）。リキシセナチド群におけるわずかに多い数の患者が、プラセボ患者と比較してベースラインから２４週までの５％又はそれ以上の体重減少を有していた（それぞれ１９．７％及び１４．７％）（表１５）。

【0140】

【表25】

【0141】

【表26】

【0142】

２４週目に救出治療を必要とする患者の数は、プラセボ群における１３人の患者［６．７％］と比較してリキシセナチド群において７人の患者［３．６％］であった（表１６）。

【0143】

【表27】

【0144】

リキシセナチド処置は、プラセボ処置と比較してベースラインから２４週までに食後血漿グルコース変動幅を実質的に減少させた（ＬＳ平均差異 対 プラセボ＝３．９９ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ ＣＩ＝−４．９６９、−３．０１０）。

【0145】

【表28】

【0146】

要約すると、この研究の結果は、スルホニル尿素を用いるか又は用いずに、メトホルミンにより十分管理されないＴ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ_1cの変化、ＨｂＡ_1c応答者、２時間後ＰＰＧ、及びＦＰＧ減少により明らかなように、血糖管理に関して２４週目にプラセボと比較してリキシセナチドを用いた処置の優れた有効性を実証した。

【0147】

６．３ 安全性
表１８は、ＴＥＡＥを有していた患者の概要を示す。表１９及び表２０は、深刻なＴＥＡＥ、並びに主要ＳＯＣ、高位グループ用語（ＨＬＧＴ）、高位用語（ＨＬＴ）及び基本語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｔｅｒｍ）（ＰＴ）による処置中止に至るＴＥＡＥを要約する
。

【0148】

表１８に示されるように、ＴＥＡＥの発生率は、プラセボ群と比較してリキシセナチド群において高かった（それぞれ６４．３％及び４７．４％）。７人の患者が深刻なＴＥＡＥを有し、リキシセナチド及びプラセボ群において同様の発生率であった（それぞれ３人の患者［１．５％］及び４人の患者［２．１％］）。死亡に至る深刻なＴＥＡＥを有する患者はいなかった。処置の中止に至るＴＥＡＥを有する患者のパーセンテージは、プラセボ群と比較してリキシセナチド群において高く（それぞれ１１人の患者［５．６％］及び３人の［１．５％］）、これは胃腸障害ＳＯＣにおける不均衡に主に関連付けられた（それぞれリキシセナチド群における８人の患者［４．１％］、及びプラセボ群における０人の患者）（表２０）。

【0149】

別表の表２６は、２つの処置群における少なくとも１％の患者において発生した実際の処置に基づく期間の間のＴＥＡＥの発生率を示す。悪心が、プラセボ群（５人の患者［２．６％］）と比較してリキシセナチド群（３２人の患者［１６．３％］）において最も一般的に報告されたＴＥＡＥであった。リキシセナチド−処置患者において二番目に頻繁に報告されたＴＥＡＥは低血糖であり（１８人の患者［９．２％］）、続いてめまい感（１７人の患者［８．７％］）及び嘔吐（１５人の患者［７．７％］）であった。プラセボ群における対応する患者数（％）は、低血糖について９人の患者（４．６％）、めまい感について８人の患者（４．１％）、そして嘔吐について２人の患者（１．０％）であった。

【0150】

実際の処置に基づく期間の間、いずれの処置群でも膵炎を疑われた患者も、リパーゼ又ははアミラーゼの少なくとも１つの値が３正常範囲の上限（ＵＬＮ）以上と報告された患者もいなかった。

【0151】

【表29】

【0152】

リキシセナチド群における３人の患者は、実際の処置に基づく期間の間に少なくとも１つの深刻な有害事象（ＳＡＥ）を経験し（表１９）、これらのうち、１人の患者はリキシセナチドの最初の注射後に３つの事象（アナフィラキシーショック、急性心筋梗塞、及びラクナ梗塞）を報告され、そして処置を永久的に中止した；１人の患者は脳梗塞を経験し（処置の８０日目）、これにより処置の中止に至った；１人の患者は入院を伴う腹痛を経験し（処置の１３日目）、これは処置の中止には至らなかった。４人の患者における合計４つのＳＡＥが実際の処置に基づく期間の間にプラセボ群において報告された（それぞれ高血圧、肝機能異常、前立腺炎、及び良性前立腺増殖症）。４つの事象はいずれもＩＰと関連がなく、永久的な研究処置の中止には至らなかった。

【0153】

アナフィラキシーショック、急性心筋梗塞、ラクナ梗塞（１５６０２９０１７）：
高血圧、脂質異常症の病歴を有し、そしてアレルギーの病歴はない６６歳の男性Ｔ２ＤＭ患者は、最初のＩＰの投薬の１０分後に、皮膚の痒み、体全体の発疹及び紅潮の開始を伴う、アレルギー型の症状を経験した。１０分後に、彼の血圧は６０／４０ｍｍＨｇに低下し（グルコース値１０．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、そして患者が無意識になったときにアレルギーショックが起こり、そして彼の呼吸は遅くかつ浅くなった。この患者は入院し、そしてデキサメタゾン、プロメタジン及びドパミンで処置された。彼は約１時間後にアレルギーショックから回復し、そして約６時間後にアレルギー反応から回復した。同日に試験されたＥＣＧ及び心筋酵素に基づいて、彼は虚血症状の無い急性心筋梗塞と診断された。彼の状態はクロピドグレル、アスピリン、低分子量ヘパリン、メトプロロール、及びクレアチンリン酸を用いた矯正処置を受けた後安定していた。研究処置をアナフィラキシーショック及び急性心筋梗塞のために中止した。永久ＩＰ中止の６日後に、脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンはラクナ梗塞を示した（ＣＡＣにより脳卒中ではないと判定された）。２週後、この患者は回復して退院した。ラクナ梗塞後の残留効果はなかった。症例はＳａｎｏｆｉ（Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ）により非盲検にされ、そしてこの患者はリキシセナチドを投与された。治験担当医師はアナフィラキシーショック及び心筋梗塞の事象を治験薬に関連するものと評価し、そしてラクナ梗塞はＩＰに関連しないと評価した。

【0154】

脳梗塞（１５６０１５０１８）：
高血圧及び脂質異常症の病歴を有する６３歳男性Ｔ２ＤＭ患者は無作為にリキシセナチド処置群に選ばれ、そして試験処置の進行中（８０日目）に軽度の脳梗塞を経験した。研究処置を中止した。４日後、彼は右側脱力のために入院した。脳ＭＲＩスキャンにより、急性橋梗塞、多発性脳梗塞、左側頭領域における異常なシグナル、白質病変及びアテローム性動脈硬化が明らかになった。１０日後、彼は矯正処置（詳細不明）後に安定した状態で退院した。しかし、この患者は９日後に身体右側の虚脱のため再入院した。二度目の脳ＭＲＩにより、橋梗塞、多発性脳梗塞、軽い（ｌｉｇｈｔ）脳萎縮、白質病変及びアテローム性動脈硬化であると考えられる左前前頭葉からの異常なシグナルが明らかになった。１２日後に、この患者は本質的に回復したと評価され、そして抗血小板及び高血圧の治療を用いた矯正治療を受けた後に退院した。この事象は、ＣＡＣにより非致死的虚血性脳卒中と最終的に判定された。治験担当医師は、この脳梗塞は治験薬と関連しないと評価した。

【0155】

腹部痛（１５６００８０２０）：
乳癌、子宮筋腫、高血圧、脂質異常症、狭心症、肥満、高尿酸血症の関連する治療歴、並びにペニシリン及び食物のアレルギーの病歴を有する６５歳女性Ｔ２ＤＭ患者は、リキシセナチド処置群に無作為に選ばれた。彼女はＩＰの最初の投薬の７日後に中程度の腹部膨張痛を生じた。彼女は、腹痛のさらなる評価及び診断のために５日後に入院した。研究処置を継続した。およそ１１日後、患者は回復し、そして矯正処置なしに退院した。さらなる情報は入手可能でない。入院時診断はなお腹痛のままであった。治験担当医は腹痛の事象を治験薬に関連すると評価した。

【0156】

高血圧（１５６００７０２４）：
肥満、高血圧、脂質異常症、心筋虚血、及び胆石症の病歴を有する６３歳女性Ｔ２ＤＭ患者はプラセボ処置群に無作為に選ばれた。彼女は研究処置において（１０６日目）血圧が２００／１００ｍｍＨｇまで上昇し中程度の高血圧を経験した。研究処置を継続した。彼女は入院してフェロジピン、ロサルタン、メトプロロール、及びシンバスタチンを用いた矯正処置を受けた。彼女の血圧は３日以内に正常化し、そして８日後に退院した。治験担当医はこの事象を治験薬に関係しないと評価した。

【0157】

肝機能異常（１５６０３００１１）：
脂肪肝及び脂質異常症の病歴を有する５５歳男性Ｔ２ＤＭ患者はプラセボ処置群に無作為に選ばれた。彼は研究処置進行中（８６日目）に重症の医学的に重篤な肝機能障害を発症した。９回目の来診時の肝機能試験（ＬＦＴ）により、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ） ５７１Ｕ／Ｌ（正常：６〜４１Ｕ／Ｌ）、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ） ２１８Ｕ／Ｌ（正常：９〜３４Ｕ／Ｌ）、及びガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ） ２９１Ｕ／Ｌ（正常： １１ ５２Ｕ／Ｌ）が明らかとなった。患者は悪心も嘔吐もなく嗜眠状態を感じただけであった。彼はアルコールを時々しか飲まず、そして彼の脂肪肝は十分管理されていた。患者は歯周炎の処置のためにメトロニダゾール及び伝統的な漢方薬を投与されており、これらは肝機能障害の時に使用されていた。研究処置を一時的に１週間停止し、そして患者はグリチルリチン酸ジアンモニウムを用いた矯正処置を受けた。患者のスクリーニングＬＦＴは正常であった。無作為化来診時に、ＳＧＰＴは９４Ｕ／Ｌに上昇し、ＳＧＯＴは４１Ｕ／Ｌ、そしてＧＧＴは２９８Ｕ／Ｌであった。２１日後に、患者のＬＦＴはほぼ正常であった。研究処置を６日後に再開した。治験担当医はこの事象を治験薬に関係しないと評価した。

【0158】

前立腺炎（１５６０１５００７）：
高血圧及び前立腺炎の病歴を有する６２歳男性Ｔ２ＤＭ患者は無作為にプラセボ処置群に選ばれた。彼は研究処置９７日目に、半年間継続している軽度の腹部膨満により入院した。研究処置は継続された。矯正処置はアズトレオナム及び伝統的な漢方薬を含んでいた。患者の症状は改善し、そして彼は慢性前立腺炎と診断された１１日後に退院した。治験担当医はこの事象を治験薬に関係しないものと評価した。

【0159】

良性前立腺肥大症（１５６００８０１６）：
高血圧及び異常脂質症の病歴を有する６０歳男性Ｔ２ＤＭ患者はプラセボ処置群に無作為に選ばれた。彼は研究処置進行中に（５２日目）中程度の前立腺肥大を経験した（５２日目）。症状は尿意頻数、尿貯留（３日間）及び排尿困難を特徴とし、これらは１年間の間に悪化していた。研究処置を継続した。彼は入院し、そして８日後に尿道拡張及び経尿道的前立腺切除術を受けた。術後に彼は抗炎症薬を投薬された。１１日後に、患者は安定した状態で退院した。治験担当医はこの事象を治験薬に関連しないと評価した。

【0160】

【表30】

【0161】

【表31】

【0162】

リキシセナチド群における処置中止に至る最も一般的なＴＥＡＥは胃腸障害であった。１１人（５．６％）のリキシセナチド処置患者が、ＴＥＡＥにより処置を永久的に中止し、そしてその中でも、８人（４．１％）の患者が胃腸障害のＴＥＡＥにより処置を中止したが（表２０）、これらの胃腸有害事象のうちプラセボ群において処置中止に至ったものはなかった。最も頻繁に報告された処置中止に至った事象は悪心及び嘔吐であった（それぞれ３人の患者［１．５％］及び２人の患者［１．０％］）。

【0163】

【表32】

【0164】

【表33】

【0165】

合計で１６人の患者（４．１％）が、実際の処置に基づく期間の間に、プロトコルの定義を満たす症候性低血糖を有していた（リキシセナチド群及びプラセボ群においてそれぞれ１１人［５．６％］及び５人［２．６％］）（表２１）。これらの事象はいずれも重症又は深刻とはみなされなかった。血中グルコース６０ｍｇ／ｄＬ未満の症候性低血糖の数は２つの処置群で同じであった（各群において３人［１．５％］）。さらに、２つの処置群の間で、６０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースを有する数の差異は、メトホルミンに加えてスルホニル尿素を用いて処置された患者において観察されなかった（リキシセナチド群及びプラセボ群においてそれぞれ３人の患者［３．３％］及び３人の患者［３．７％］）（表２９）。

【0166】

【表34】

【0167】

注射部位反応事象は、治験担当医が報告した用語からコード化されたＰＴ又はアレルギー反応判定後のＡＲＡＣ診断用語からコード化されたＰＴのいずれかで用語「注射部位（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）」を検索することにより同定された。実際の処置に基づく期間の間に注射部位反応を経験した患者は合計で７人（１．８％）であり（リキシセナチドで５人及びプラセボで２人）、これらはいずれも深刻でも重症でもなく、処置中止に至るものは無かった（表２２）。

【0168】

【表35】

【0169】

合計で１５の症例が治験担当医によりアレルギー事象の疑いがあるとして実際の処置に基づく期間の間に報告され、そして判定のためにＡＲＡＣに送られた。これらの症例のうち３件はＡＲＡＣによりアレルギー反応と判定された（リキシセナチドにおける２人の患者［１．０％］及びプラセボにおける１人の患者［０．５％］）（表２３）。リキシセナチド群における両方の事象はおそらくＩＰに関連するとＡＲＡＣにより判定され、それらのうち１つの事象（アナフィラキシーショック）はＩＰの最初の投薬後に起こり（１５６０２９０１７、詳細は４１ページを参照のこと）、そして永久的処置中止に至り、そして１つの事象（注射部位反応）は処置の１５日後に起こり（これは処置中止には至らなかった）、そして患者は処置を継続しながら回復した。

【0170】

【表36】

【0171】

血清カルシトニンの増加はＴＥＡＥとして報告されなかった（表２４）。リキシセナチド群において、１人の患者は１２回目の来診（処置来診の終わり）に２０ｎｇ／ｍｌより高いカルシトニン（２３．６ｐｇ／ｍＬ）が見られたが、１週間以内に再検査カルシトニン値は正常に戻った（１５．７ｐｇ／ｍＬ）。この症例についてＡＥは報告されなかった。

【0172】

【表37】

【0173】

【表38】

【0174】

結論として、リキシセナチドは２４週の処置期間の間、十分に耐容性であった。研究処置の永久的な中止に至るＴＥＡＥの発生率は、プラセボ群よりもリキシセナチド群において高く、これは主に胃腸のＴＥＡＥに起因するものであった。深刻なＴＥＡＥの発生率は２つの処置群において同様であった。プラセボと比較してリキシセナチドで処置された患者のより高いパーセンテージが症候性低血糖を経験したが、６０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースを伴う症候性低血糖を有する患者数は２つの処置群において正確に同じであった。悪心、めまい感及び嘔吐は、プラセボよりもリキシセナチドでより頻繁に観察された。新しい特定の安全性の懸念は試験の間に観察されなかった。

【0175】

７ 別表

【表39】

【0176】

【表40】

【0177】

【表41】

【0178】

【表42】

【0179】

【表43】

【0180】

【表44】

【0181】

【表45】

【0182】

【表46】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【配列表】

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