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特許6445574ブロモドメイン阻害剤
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6445574
(24)【登録日】2018年12月7日
(45)【発行日】2018年12月26日
(54)【発明の名称】ブロモドメイン阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 217/24 20060101AFI20181217BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20181217BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20181217BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20181217BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20181217BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20181217BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20181217BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20181217BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20181217BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20181217BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20181217BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20181217BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20181217BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20181217BHJP
【ＦＩ】
C07D217/24CSP
A61K31/47
A61K31/5377
C07D401/04
A61K31/4709
C07D471/04 113
A61K31/4375
A61K31/506
C07D401/14
C07D405/12
C07D471/04 117N
A61K31/519
C07D405/04
A61P43/00 105
A61P35/00
【請求項の数】33
【全頁数】600
(21)【出願番号】特願2016-549208(P2016-549208)
(86)(22)【出願日】2014年10月17日
(65)【公表番号】特表2016-533397(P2016-533397A)
(43)【公表日】2016年10月27日
(86)【国際出願番号】US2014061261
(87)【国際公開番号】WO2015058160
(87)【国際公開日】20150423
【審査請求日】2017年10月2日
(31)【優先権主張番号】61/893,133
(32)【優先日】2013年10月18日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/931,467
(32)【優先日】2014年1月24日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516114754
【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ベネット，マイケル，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ベタンコート，フアン，マニュエル
(72)【発明者】
【氏名】ボロアー，アモフ
(72)【発明者】
【氏名】カルドー，ステフィン，ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン
【審査官】
伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１３−５１０１２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５１６２１８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００４−１４３１３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１３／０２７１６８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
式（Ｉｂ）の構造を有し、
Ｒ２はＣＨ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｈであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６であり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７であり、
Ｘ８はＣ−Ｈであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、
ＲＡは以下であり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｘ４はＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｈであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６であり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７であり、
Ｘ８はＣ−Ｈであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、
ＲＡは以下であり、
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＣ−Ｈであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｘ４はＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７は水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｒ６は水素であり、Ｒ７はハロゲンである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｙは−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｙは単結合である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
Ｒ２１はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
Ｒ２２は水素またはメチルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
少なくとも１つのＲ２２はアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項17】
Ｒ１４は水素であり、Ｒ１５は水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項18】
Ｗは単結合、または−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項19】
Ｗは−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項20】
Ｘはアルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
Ｘはアルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
Ｘはシクロアルキルアルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項23】
Ｘはシクロアルキルアルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項24】
Ｘはアリールである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項25】
Ｘはアリールである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項26】
Ｃ１−Ｃ４アルキルはＣ１アルキルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項27】
Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはアリールまたはシクロアルキルアルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項28】
Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−（２−エトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブト−２−イノキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブト−２−イノキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
６−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
７−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］ スルファミン酸塩；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］アセトアミド；
２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロピルフェニル）イソキノリン−１−オン；
４−（２−エチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；および、
２−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−（２−エトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブト−２−イノキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブト−２−イノキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
６−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
７−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン；
４−［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］ スルファミン酸塩；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］アセトアミド；
２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロピルフェニル）イソキノリン−１−オン；
４−（２−エチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−（２−ブチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；および、
２−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン；から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項29】
請求項１に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項30】
請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項31】
式（Ｉ）の化合物に、タンパク質を含むブロモドメインをさらす工程を含む、細胞中の遺伝子転写を制御する、インビトロまたはエクスビボの方法。
【請求項32】
式（Ｉ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する、インビトロまたはエクスビボの方法。
【請求項33】
患者の癌を処置するための製剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜相互参照＞本出願は、２０１３年１０月１８日に出願された米国仮出願第６１／８９３，１３３号と、２０１４年１月２４日に出願された米国仮出願第６１／９３１，４６７号の利益を主張するものであり、これらの文献の内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。被検体の化合物と組成物は、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御に役立つ。さらに、被検体の化合物と組成物は、ＮＵＴ正中線癌、バーキットリンパ腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、イソキノリノン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅｓ）および関連する複素環構造に基づく。こうしたイソキノリノンおよび関連する複素環誘導体化合物は、アリール、ヘテロアリールなどの基で、およびメチル基などの小さなアルキル基を含むイソキノリンオンまたは関連する複素環構造の窒素原子上で、４−の位置で置換される。
【0004】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0005】
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0006】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0007】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0008】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アルキニルオキシ、または−Ｎ（Ｈ）ＣＯアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0009】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｒ５とＲ６は水素ではないと仮定する。
【0010】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0011】
１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。
【0012】
＜参照による組み込み＞本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせおよびサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値域に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値域が、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
【0014】
定義本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
【0015】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【0016】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【0017】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【0018】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【0019】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【0020】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【0021】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【0022】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は、＝Ｎ−Ｈを指す。
【0023】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【0024】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１乃至１５の炭素原子を有する、不飽和を含有していない、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は以下の置換基で随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【0025】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでアルキルは、定義されるようなアルキル鎖である。
【0026】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【0027】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに付けられ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【0028】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分子鎖のニ価炭化水素鎖を指し、これは、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有しておらず、および１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の付着部位は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【0029】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分子鎖の二価炭化水素鎖を指し、これは、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有している。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに付けられ、単結合によりラジカル基に付けられる。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【0030】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、５乃至１８の炭素原子環から水素および炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「アリール」または（例えば「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【0031】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【0032】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【0033】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【0034】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【0035】
「カルボシクリル」は、縮合したまたは架橋した環系を含む炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【0036】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【0037】
「カルボシクリルシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【0038】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。カルボシクリルアルキニルラジカルのカルボシクリル部分はカルボシクリル基について上に記載されるように随意に置換される。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基はシクロアルキル基である。カルボシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分はアルキニレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。
【0039】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【0040】
【化5】
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【0041】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【0042】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように１つ以上のフルオロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【0043】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３−乃至１８−員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは融合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられることもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【0044】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ付加（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【0045】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ付加ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【0046】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【0047】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【0048】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６つのヘテロ原子を含む、３−乃至１８−員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、ここで環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、融合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【0049】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【0050】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【0051】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【0052】
「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【0053】
本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、ゆえに、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されることがあるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態がすべて、本開示によって熟考されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべてのあり得る異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれるように意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト、メタ、およびパラの異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【0054】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である環境では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、次のものを含む：
【0055】
【化6】
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【0056】
「随意の」または「随意に」とは、その後に記載された事象または状況が生じるかもしれないこと、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得るまたは置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【0057】
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【0058】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。また、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は、それ故、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロナート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾエート、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタラート、ベンゼンスルフォナート、トルエンスルフォナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【0059】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、天然の置換されたアミン、環状アミン、および、塩基性イオン交換樹脂を含む置換されたアミン、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
【0060】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「改善すること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【0061】
「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。それ故、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物の生命体において溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。
【0062】
プロドラッグの議論はＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４，および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で提供されている。
【0063】
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【0064】
特段別の方法で明記されない限り、本明細書で描かれる構造は１つ以上の同位体濃縮される原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを目的としている。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の交換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【0065】
本開示の化合物は随意に、こうした化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合の原子の同位元素を含む。化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの同位元素で標識されることがある。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによるアイソトープ置換がすべて企図されている。本発明の化合物のアイソトープの変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【0066】
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２Ｈ原子と置き換えられる１Ｈ原子のすべてまたは一部を有する。重水素を含有する置換された複素環誘導体化合物のための合成の方法は、当該技術分野では知られており、非限定的な例としてのみ以下の合成方法を含む。
【0067】
重水素化した出発物質は容易に利用可能であり、重水素を含有する置換された複素環誘導体化合物の合成に備えるために、本明細書に記載される合成方法を受けさせる。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような化学商品会社から市販されている。
【0068】
ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）のような求核置換反応で使用するに適した重水素転移試薬は容易に入手可能であり、求核置換反応条件下の重水素置換された炭素原子を反応基質に移すために使用されることがある。ＣＤ３Ｉの使用はほんの一例として以下の反応模式図で例証されている。
【0069】
【化7】
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【0070】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）のような重水素転移試薬は、還元条件下の重水素を反応基質に移すために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、ほんの一例としてのみ以下の反応模式図で例証されている。
【0071】
【化8】
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【0072】
重水素ガスとパラジウム触媒を用いて、不飽和の炭素−炭素結合を還元し、ほんの一例として以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素ハロゲン結合の還元置換を行う。
【0073】
【化9】
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【0074】
１つの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
【0075】
置換された複素環誘導体化合物置換された複素環誘導体化合物が本明細書で記載されており、これはブロモドメイン阻害剤である。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載される化合物は、ＮＵＴ正中線癌、バーキットリンパ腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。
【0076】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0077】
【化10】
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式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0078】
【化11】
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Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0079】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0080】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0081】
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0082】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0083】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0084】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0085】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0086】
１つの実施形態は式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0087】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｈであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６であり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７であり、
Ｘ８はＣ−Ｈであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、
ＲＡは以下であり、
【0088】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＣ−Ｈであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｘ４はＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0089】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素である。
【0090】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２２は水素またはメチルである。
【0091】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0092】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２２は水素またはメチルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、少なくとも１つのＲ２２はアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである。
【0093】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【0094】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２２は水素またはメチルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、少なくとも１つのＲ２２はアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｃ１−Ｃ４アルキルはＣ１アルキルである。
【0095】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１５は水素である。
【0096】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−Ｓ−である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは単結合である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−Ｏ−である。
【0097】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはアルキルである。
【0098】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0099】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはアリールである。
【0100】
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはアリールまたはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0101】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0102】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アルキニルオキシ、または−Ｎ（Ｈ）ＣＯアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0103】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｒ５とＲ６は水素ではないと仮定する。
【0104】
１つの実施形態は式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0105】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシであり、
ＲＡは以下であり、
【0106】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｒ５とＲ６は水素ではないと仮定する。
【0107】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0108】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＣ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。
【0109】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0110】
１つの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0111】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３であり、
Ｘ６はＣ−Ｈであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はハロゲンまたはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0112】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮであり、
Ｘ４はＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0113】
別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣ１アルキルである。
【0114】
別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ２１はＣ１−Ｃ２アルキルである。
【0115】
別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは単結合であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0116】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0117】
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
環Ｂは、少なくとも１つの酸素原子または窒素原子を含む、随意に置換された５または６員の複素環であり、
ＲＡは以下であり、
【0118】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0119】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0120】
別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、
【0121】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
式中、環Ｂは１つの窒素原子を有する６−員環であり、
Ｒ２３は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ２４、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＨ（Ｒ２４）、−ＣＯＮ（Ｒ２４）２、またはＳＯ２Ｒ２４から選択され、および、
Ｒ２４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0122】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0123】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。
【0124】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0125】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
式中、ＱはＮであり、ＴはＣであり、ＱはＣであり、ＴはＮであり、
環Ｂは、１つ以上の窒素原子を含有する随意に置換された５−員の芳香族窒素含有ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0126】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0127】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0128】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式（ＩＶ）の化合物は以下からなる群から選択される：
【0129】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
【0130】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造を有する：
【0131】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0132】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、ＱはＮであり、ＴはＣである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、ＱはＣであり、ＴはＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0133】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0134】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0135】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0136】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0137】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0138】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0139】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0140】
１つの実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0141】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ５は水素またはＣＨ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（アルキル）、またはＣＤ３であり、
ＲＡは以下であり、
【0142】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１４は水素、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＸはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−（シクロプロピル）、Ｃ６Ｈ５、４−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、２，４−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、オキソラン（ｏｘｏｌａｎ）−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、および、４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択され、および、
Ｒ２１はそれぞれＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【0143】
別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。
【0144】
１つの実施形態は、式（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0145】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ５は水素またはＣＨ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（アルキル）、またはＣＤ３であり、
ＲＡは以下であり、
【0146】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１３は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ１４は水素、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＸはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−（シクロプロピル）、Ｃ６Ｈ５、４−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、２，４−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、オキソラン−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、および、４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択され、および、
Ｒ２１はそれぞれＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
別の実施形態は、式（ＶＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｂ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩｂ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。
【0147】
１つの実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0148】
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ５は水素またはＣＨ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（アルキル）、またはＣＤ３であり、
ＲＡは以下であり、
【0149】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＸはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−（シクロプロピル）、Ｃ６Ｈ５、４−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、２，４−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、オキソラン−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、および、４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択され、および、
Ｒ２１はそれぞれＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【0150】
別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩｃ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。
【0151】
１つの実施形態は、式（ＶＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0152】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ５は水素またはＣＨ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（アルキル）、またはＣＤ３であり、
ＲＡは以下であり、
【0153】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１３は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＸはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−（シクロプロピル）、Ｃ６Ｈ５、４−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、２，４−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、オキソラン−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、および、４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択され、および、
Ｒ２１はそれぞれＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【0154】
別の実施形態は、式（ＶＩｄ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｄ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｄ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩｄ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。
【0155】
１つの実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0156】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は水素、ＣＨ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＤ３、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｆ、またはＣｌであり、
ＲＡは以下であり、
【0157】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１から選択され、
Ｒ１４は水素、ＣＨ３、またはＦであり、
Ｘ９はＮまたはＣＨであり、
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＸはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−（シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦＨ２、２，４−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２，３−ジフルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−クロロ−４−フルオロ（Ｃ６Ｈ３）、２−フルオロ（Ｃ６Ｈ４）、および、２−クロロ（Ｃ６Ｈ４）から選択され、および、
Ｒ２１はそれぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２−（シクロプロピル）、およびシクロプロピルから独立して選択される。
【0158】
別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｙは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｘ９はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｘ９はＣＨである。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩｅ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨＦ２である。
【0159】
１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0160】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、および、シクロアルキルアルキル−Ｓ−であり、
ＲＡは以下であり、
【0161】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0162】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0163】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＣ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアルコキシである。
【0164】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0165】
１つの実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0166】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、および、シクロアルキルアルキル−Ｓ−であり、
ＲＡは以下であり、
【0167】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２がアルキルである場合、Ｒ２１とＲ２２は結合して環を形成し、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0168】
別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0169】
別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＣ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアルコキシである。
【0170】
別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１とＲ２２の両方がアルキルであり、結合して環を形成する。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0171】
１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0172】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0173】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0174】
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0175】
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0176】
１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0177】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0178】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２がアルキルである場合、Ｒ２１とＲ２２は結合して環を形成し、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0179】
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0180】
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ２１とＲ２２の両方はアルキルであり、結合して環を形成する。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0181】
１つの実施形態は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0182】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
式中、ＱはＮであり、ＴはＣであり、ＱはＣであり、ＴはＮであり、
環Ｂは、１つ以上の窒素原子を含有する随意に置換された５−員の芳香族窒素含有ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0183】
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0184】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0185】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、式（ＩＸ）の化合物は以下の群から選択される：
【0186】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0187】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、ＱはＮであり、ＴはＣである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、ＱはＣであり、ＴはＮである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0188】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0189】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0190】
１つの実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0191】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0192】
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＳであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0193】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0194】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0195】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下である。
【0196】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0197】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0198】
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮである。
【0199】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0200】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＣ−Ｒ１２である。
【0201】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下である。
【0202】
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
【0203】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0204】
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ４はＮである。
【0205】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0206】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ４はＣ−Ｒ１４である。
【0207】
１つの実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0208】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0209】
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意に、Ｒ１６とＲ１５は結合して環を形成し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0210】
別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0211】
別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0212】
１つの実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0213】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、および、シクロアルキルアルキル−Ｓ−であり、
ＲＡは以下であり、
【0214】
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意に、Ｒ１６とＲ１５は結合して環を形成し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0215】
別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ６はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ５はＣ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ６はシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアルコキシである。
【0216】
別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0217】
１つの実施形態は、式（ＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0218】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
式中、環Ｂは、少なくとも１つの酸素または硫黄の原子を含む随意に置換された５−員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0219】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0220】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0221】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、式（ＸＶ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0222】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0223】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、式（ＸＶ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0224】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0225】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、式（ＸＶ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0226】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0227】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0228】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0229】
別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ３はＣ−Ｒ１４である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。
【0230】
別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0231】
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６またはＮであり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７またはＮであり、
Ｘ８はＣ−Ｒ８またはＮであり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけがＮであってもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは以下であり、
【0232】
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１４とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意にＸ４がＣ−Ｒ１５である場合、Ｒ１６とＲ１５は環を形成するために結合し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0233】
別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ３はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ２とＸ３はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。
【0234】
別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＤ３である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ７はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ８はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８のどれもＮではない。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアリールである。
【0235】
別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物を提供し、Ｒ５とＲ８は水素であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【0236】
１つの実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0237】
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、Ｘ６はＣ−ＨまたはＮであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５またはＮであり、ただし、Ｘ６がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ６はＣＨであるとし、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、および、シクロアルキルアルキル−Ｓ−であり、
ＲＡは以下であり、
【0238】
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＳであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0239】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下である。
【0240】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
【0241】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0242】
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮである。
【0243】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0244】
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＣ−Ｒ１２である。
【0245】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下である。
【0246】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
【0247】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0248】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ４はＮである。
【0249】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、ＲＡは以下であり、
【0250】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ４はＣ−Ｒ１４である。
【0251】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ６はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＣ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ５はＮである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ５は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアルコキシである。
【0252】
別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ６はＣＤ３である。
【0253】
１つの実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0254】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
環Ｂは、少なくとも１つの酸素原子または窒素原子を含む、随意に置換された５または６員の複素環であり、
ＲＡは以下であり、
【0255】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＳであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0256】
１つの実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0257】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
ＱはＮであり、ＴはＣであり、ＱはＣであり、ＴはＮであり、環Ｂは、１つ以上の窒素原子を含有する随意に置換された５−員の芳香族窒素含有ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0258】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＳであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0259】
別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１４である。
【0260】
別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、式（ＸＩＸ）の化合物は以下の群から選択される：
【0261】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0262】
別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、ＱはＮであり、ＴはＣである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、ＱはＣであり、ＴはＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0263】
別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0264】
別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0265】
１つの実施形態は、式（ＸＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0266】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
環Ｂは、少なくとも１つの酸素または硫黄の原子を含む随意に置換された５−員のヘテロアリール環であり、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0267】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＳであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0268】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＮである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＮである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１４である。
【0269】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、式（ＸＸ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0270】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0271】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、式（ＸＸ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0272】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0273】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、式（ＸＸ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0274】
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0275】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0276】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＶ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0277】
別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。
【0278】
１つの実施形態は、式（ＸＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0279】
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
環Ｂは、少なくとも１つの酸素原子または窒素原子を含む、随意に置換された５または６員の複素環であり、
ＲＡは以下であり、
【0280】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意に、Ｒ１６とＲ１５は結合して環を形成し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0281】
１つの実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0282】
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
式中、ＱはＮであり、ＴはＣであり、ＱはＣであり、ＴはＮであり、
環Ｂは、１つ以上の窒素原子を含有する随意に置換された５−員の芳香族窒素含有ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0283】
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意に、Ｒ１６とＲ１５は結合して環を形成し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0284】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、式（ＸＸＩＩ）の化合物は以下の群から選択される：
【0285】
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
【0286】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、ＱはＮであり、ＴはＣである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、ＱはＣであり、ＴはＮである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0287】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0288】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0289】
１つの実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0290】
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
環Ｂは、少なくとも１つの酸素または硫黄の原子を含む随意に置換された５−員のヘテロアリール環であり、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ１はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0291】
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、随意に、Ｒ１６とＲ１５は結合して環を形成し、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0292】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0293】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0294】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0295】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0296】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は以下から選択される式を有し、
【0297】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ３０はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２から独立して選択され、および、Ｒ３１はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0298】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘ１はＮである。
【0299】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0300】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキニルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキニルである。
【0301】
１つの実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0302】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ１５は、ハロゲンまたはＵ−Ｖであり、Ｕは単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−であり、および、Ｖは、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒｂは以下であり、
【0303】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３であり、
Ｘ５はＣ−Ｈであり、
Ｘ６はＣ−Ｒ６であり、
Ｘ７はＣ−Ｒ７であり、
Ｘ８はＣ−Ｈであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７は水素またはハロゲンであり、あるいは、
Ｒｂは以下であり、
【0304】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２はＣＨ３であり、
Ｘ６はＣ−Ｈであり、
Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、
Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり、あるいは、
Ｒｂは以下であり、
【0305】
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
式中、環Ｂは、少なくとも１つの酸素あるいは硫黄の原子を含む随意に置換された５−員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２はＣＨ３であり、および、
Ｘ１はＣ−Ｈである。
【0306】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合である。
【0307】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。
【0308】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【0309】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２２は水素またはメチルである。
【0310】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１４は水素である。
【0311】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｕは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｕは−Ｏ−である。
【0312】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｕは−ＣＨ２−である。
【0313】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはアラルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｖはアルキニルである。
【0314】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｕは−Ｏ−であり、Ｖはアリール、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｕは−Ｏ−であり、Ｖはアリール、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
【0315】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒｂは以下である。
【0316】
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
【0317】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素である。
【0318】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒｂは以下である。
【0319】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６はメチルである。
【0320】
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒｂは以下である。
【0321】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
別の実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、環Ｂは１つの酸素を含む、随意に置換された５−員のヘテロアリール環である。
【0322】
１つの実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【0323】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
式中、環Ｂは、随意に置換された５−、６−、または７−員の非芳香族カルボシクリル環であり、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され、
Ｘ３はＣ−ＨまたはＮであり、
ＲＡは以下であり、
【0324】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【0325】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、環Ｂは随意に置換された５−員の非芳香族カルボシクリル環である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、環Ｂは随意に置換された６−員の非芳香族カルボシクリル環である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、環Ｂは随意に置換された７−員の非芳香族カルボシクリル環である。
【0326】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２はＣＨ３である。
【0327】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘ３はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘ３はＮである。
【0328】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは単結合である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは−ＣＨ２−である。
【0329】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１である。
【0330】
別の実施形態が式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２である。
【0331】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２１はアルキルである。
【0332】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１４は水素、ハロゲン、またはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘ４はＣ−Ｒ１５である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−ＮＨ−である。
【0333】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0334】
別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗは−（Ｏ）−であり、Ｘはシクロアルキルアルキルである。
【0335】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される置換された複素環誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【0336】
【表1-1】
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【0337】
【表1-2】
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【0338】
【表1-3】
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【0339】
【表1-4】
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【0340】
【表1-5】
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【0341】
【表1-6】
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【0342】
【表1-7】
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【0343】
【表1-8】
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【0344】
【表1-9】
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【0345】
【表1-10】
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【0346】
【表1-11】
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【0347】
【表1-12】
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【0348】
【表1-13】
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【0349】
【表1-14】
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【0350】
【表1-15】
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【0351】
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【0352】
【表1-17】
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【0353】
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【0355】
【表1-20】
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【0356】
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【0360】
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【0369】
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【0370】
【表1-35】
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【0371】
【表1-36】
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【0372】
【表1-37】
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【0373】
【表1-38】
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【0374】
【表1-39】
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【0375】
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【0384】
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【表1-50】
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【0386】
【表1-51】
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【表1-55】
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【0391】
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【0395】
【表1-60】
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【表1-61】
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【0399】
【表1-64】
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【0400】
【表1-65】
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【表1-71】
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【0409】
【表1-74】
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【0410】
【表1-75】
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【0411】
【表1-76】
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【表1-90】
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【表1-91】
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【表1-95】
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【0431】
【表1-96】
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【0432】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を有する。
【0433】
【表2-1】
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【0434】
【表2-2】
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【0435】
【表2-3】
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【0436】
【表2-4】
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【0437】
【表2-5】
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【0438】
【表2-6】
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【0439】
【表2-7】
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【0440】
【表2-8】
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【0441】
【表2-9】
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【0442】
【表2-10】
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【0443】
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【0444】
【表2-12】
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【表2-13】
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【0450】
【表2-18】
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【0451】
【表2-19】
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【0452】
【表2-20】
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【0453】
【表2-21】
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【0454】
【表2-22】
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【0455】
【表2-23】
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【0456】
【表2-24】
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【0457】
【表2-25】
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【0458】
【表2-26】
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【0459】
【表2-27】
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【0460】
【表2-28】
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【0461】
【表2-29】
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【0462】
【表2-30】
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【0463】
【表2-31】
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【0464】
【表2-32】
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【0465】
【表2-33】
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【0466】
【表2-34】
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【0467】
【表2-35】
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【0468】
【表2-36】
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【0469】
【表2-37】
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【0470】
【表2-38】
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【0471】
【表2-39】
[この文献は図面を表示できません]
【0472】
置換された複素環誘導体化合物の調製本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から始まって、当業者に既知の有機合成技術に従って作られる。
「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、 Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、 ＷＩ、 ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、 Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、 Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、 ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、 Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、 Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、 Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、 Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、 Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）、 Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、 Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、 Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、 ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、 Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、 Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、 Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、 Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、 Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、 Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、 Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）、 Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）、 ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、 Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む標準の商用源から得られる。
【0473】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書およびデータベースによって特定される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、適切な参考図書および論文は、例えば、”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２、を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、さらなる適切な参考図書および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１ ； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ'ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ，（８巻）； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（５５巻以上）； および “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（７３巻）を含む。
【0474】
特異的反応物質および類似反応物質も、大抵の公共および大学の図書館で入手可能であり、オンラインデータベースを介しても入手できる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指数によって特定され得る（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログにおいて市販で入手可能ない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室の多く（例えば、上記に記載のもの）は、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物の薬学的塩の調製および選択のための引用文献は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２である。
【0475】
置換された複素環誘導体の合成のための一般法は、限定されない、以下の引用文献で提供されている：ＷＯ ２００９／１５８３９６；ＷＯ ２００５／６３７６８；ＷＯ ２００６／１１２６６６；Ｂｒｉｅｔ ｅｔ． ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （２００２）， ５８（２９）， ５７６１−５７６６；ＷＯ ２００８／７７５５０；ＷＯ ２００８／７７５５１；ＷＯ ２００８／７７５５６；ＷＯ ２００７／１２４２１；ＷＯ ２００７／１２４２２；ＵＳ ２００７／９９９１１；ＷＯ ２００８／７７５５０；Ｈａｖｅｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９９９）， ４２， ３８６０−３８７３；ＷＯ ２００４／２９０５１；およびＵＳ ２００９／００５４４３４。置換された複素環誘導体の合成のさらなる例は、以下の引用文献で提供されている：ＷＯ ２０１２／１７１３３７；ＷＯ ２０１１／０４４１５７；ＷＯ ２００９／０９７５６７；ＷＯ ２００５／０３０７９１；ＥＰ ２０３２１６；Ｂｅｃｋｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１１）， ２１（２３）， ７０７６−７０８０； Ｓｖｅｃｈｋａｒｅｖ ｅｔ ａｌ， Ｖｉｓｎｉｋ Ｋｈａｒｋｉｖｓ'ｋｏｇｏ Ｎａｔｓｉｏｎａｌ'ｎｏｇｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｔｕ ｉｍ． Ｖ． Ｎ． Ｋａｒａｚｉｎａ （２００７）， ７７０， ２０１−２０７； Ｃｏｓｋｕｎ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２００５）， ３５（１８）， ２４３５−２４４３； Ａｌｖａｒｅｚ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２００５）， １５， ８３９−９０６； Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ （２０００）， ５３（２）， ３５９−３７２； Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １ ： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９９）， （７）， ７８９−７９４； Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ （１９９８）， ４８（１２）， ２４７３−２４７６； Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９６）， ５２（１２）， ４４３３−４８； Ｃｏｕｔｕｒｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９６）， ３７（２１）， ３６９７−３７００； Ｎａｔｓｕｇａｒｉ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９５）， ３８（１６）， ３１０６−２０； Ｍｏｅｈｒｌｅ ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ） （１９８８）， ３２１（１０）， ７５９−６４； Ｇｏｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １ ： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７２−１９９９） （１９８８）， （３）， ４８１−３； Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （１９８７）， （３）， １９１− ２； Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７５）， ４０（１２）， １７６０−６； Ｂｅｒｔｉ， Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ （１９６０）， ９０， ５５９−７２； Ｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ， Ａｎｎａｌｉ ｄｉ Ｃｈｉｍｉｃａ （Ｒｏｍｅ， Ｉｔａｌｙ） （１９５９）， ４９， ２１１０−２３； Ｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ， Ａｎｎａｌｉ ｄｉ Ｃｈｉｍｉｃａ （Ｒｏｍｅ， Ｉｔａｌｙ） （１９５９）， ４９， １２５３−６８； ＷＯ ２０１２／０００５９５； Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９６）， ５２（１２）， ４４３３−４８； ＷＯ ２０１０／０６９５０４； ＷＯ ２０１０／０６９５０４； ＷＯ ２００６／０３００３２； ＷＯ ２００５／０９５３８４； ＵＳ ２００５／０２２２１５９； ＷＯ ２０１３／０６４９８４； Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１３）， ２０１３（４）， ６９３−７００； Ｖａｃｈｈａｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （２０１３）， ６９（１）， ３５９−３６５； Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１０）， ４５（１）， ２１０−２１８； Ｍｕｋａｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００７）， １５（２）， ８６８−８８５； ＪＰ ２００５／０８９３５２； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （２００４）， ９（７）， ５７４−５８２； ＷＯ ２０００／０２３４８７； ＵＳ ２００６／０２８７３４１； ＣＮ １０３１８３６７５ ； Ｈａｒｅｓ ｅｔ ａｌ， Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９９１）， ３２（１−２）， ３０３−１４； ＤＥ ２３５６００５ ； ＤＥ ２１３３８９８ ； ＤＥ ２１３３９９８； ＵＳ ３８１６４２２； ＤＥ ２０１１９７０；およびＳｔａｅｈｌｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ （１９７３）， （８）， １２７５−８１。
【0476】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−６で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。これらの模式図は、当業者に典型的なものであるように意図され、限定しない。本明細書に開示される置換された複素環誘導体化合物の合成のためのさらなる方法は、当業者が容易に利用可能なものである。
【0477】
【化108】
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【0478】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、模式図１で提供される。６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１）は、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応にさらされて、イソキノリノン１−２を提供する。酸性条件下の臭素化によって、化合物１−３を提供する。ボロン酸、またはエステルとのさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応によって、イソキノリノン１−４を提供する。代替的に、Ｍｉｙａｕｒａ（Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ７５０８−７５１０）によって記載される条件下での４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの化合物１−３のパラジウム触媒性のクロスカップリングによって、ホウ素エステル１−５を提供する。適切なハロゲン化物との化合物１−５のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応によって、イソキノリノン１−６を提供する。
【0479】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
【0480】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、模式図２で提供される。６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２−１）は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとのパラジウム触媒性のクロスカップリング反応にさらされ、ホウ素エステル２−２を提供する。適切なハロゲン化物との化合物２−２のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応によって、化合物２−３を提供する。酸性条件下の臭素化によって、化合物２−４を提供する。ボロン酸、またはエステルとのさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応によって、イソキノリノン２−５を提供する。
【0481】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
【0482】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法は、模式図３で提供される。５−ブロモピリジン−２−オール誘導体（３−１）は、塩基性条件下でヨウ化メチルとのアルキル化にさらされ、関連するブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（３−２）を提供する。適切なハロゲン化物との化合物３−２のさらなるパラジウム触媒性のクロスカップリング反応によって、化合物３−３を提供する。
【0483】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
【0484】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法は、模式図４で提供される。３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体４−１は、幾つかの経路用の出発物質として使用される。１つの経路では、化合物４−１は、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応に直接さらされ、ピリドン４−３を提供する。化合物４−３のアミノ基は、アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤との還元的アミノ化にさらされ、置換されたアミノ誘導体化合物４−７を提供する。化合物４−１のアミノ基の選択的アルキル化が伴う第２の経路は、ＢＯＣカルバマートとしてのアミノ基の保護から始まる。塩基性条件下のカルバマートのアルキル化に続いて、酸性条件下のＢＯＣカルバマートの除去によって、第二級アミン化合物４−５が提供される。パラジウム触媒性のクロスカップリング条件下の適切なハロゲン化物での４−５の処置によって、化合物４−６を与える。
【0485】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0486】
式（ＩＶ）の化合物を調製する方法は、模式図５で提供される。５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５−１）は、塩基性条件下でトシルメチルイソシアニド（ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ）（ＴｏｓＭＩＣ）での処置によってイミダゾール環付加反応にさらされ（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ６， ｐ． ９８７ （１９８８））、５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５−２）を提供する。適切なハロゲン化物との化合物５−２のパラディウム触媒性のクロスカップリング反応によって、化合物５−３を提供する。
【0487】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
【0488】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法は、模式図６で提供される。２，６−ナフチリジン−１−オール（６−１）は、塩基性条件下でヨウ化メチルとのアルキル化にさらされ、２−メチル−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（６−２）を提供する。Ｎ−クロロスクシンイミドとの６−２の塩素化によって、クロロ化合物６−３を提供する。適切なハロゲン化物によるパラジウム触媒性のクロスカップリング条件下での６−３の処置によって、化合物６−４を提供する。２，６−ナフチリジノン誘導体の選択還元によって、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン誘導体６−５を提供する。
【0489】
上記の反応手順または模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書に教示される様々な置換基の中から選択され得る。
【0490】
医薬組成物特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【0491】
したがって、本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
【0492】
一実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、あまたは（ＩＩｂ）の化合物を、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＸＸＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0493】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば，合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染中間体または副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋である。
【0494】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、または硬ゼラチンまたは軟ゼラチンのカプセル剤、メチルセルロース、あるいは消化管において溶解しやすい別の適切な材料を含む。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な無毒の固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））を参照）。
【0495】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および用量を決定するために当業者が使用する他の因子に依存して様々であり得る。
【0496】
医薬組成物は、当業者によって決定されるように処置される（または予防される）疾患に適切な方法で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間および頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、治療的及び／又は予防的な利点（例えば、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生及び／又は全生存、または症状の重症度の減少などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者の体質量、体重、または血液量に依存し得る。
【0497】
経口量は、典型的に、１日当たり、１乃至４回、またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲となる。
【0498】
ブロモドメイン阻害クロマチンは、クロモソームを構成するＤＮＡおよびタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを修正する幾つかのクラスの酵素が知られている。
【0499】
エピジェネティクスは、根底にあるＤＮＡ配列以外の機構によって引き起こされる遺伝子発現の遺伝性変化に関する研究である。エピジェネティックな調節に役割を果たす分子の機構は、ＤＮＡメチル化およびクロマチン／ヒストンの修飾を含む。
【0500】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織される。ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へとパッケージ化するために、多大なコンパクションが必要とされる。
【0501】
ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク成分である。合計で６つのクラスのヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）が、２つのクラス：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４）およびリンカーヒストン（Ｈ１およびＨ５）へと組織される。クロマチンの基本単位（ｂａｓｉｃ ｕｎｉｔ）は、ヌクレオソームであり、これは、コアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４の各々２つのコピーから成る、コアヒストンオクタマーに巻き付けられたＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。
【0502】
その後、基本ヌクレオソーム単位は、さらに組織され、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングによって凝縮され（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）、高凝縮のクロマチン構造が形成される。様々な異なる凝縮の状態が可能であり、クロマチン構造の気密性は、細胞周期中に変動し、細胞分裂のプロセスの間に最も密になる。
【0503】
クロマチン構造は、遺伝子転写の制御に重大な役割を果たし、これは、高凝縮クロマチンから効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３およびＨ４）への、および最も一般にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内への一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、およびビオチン化を含む。ヒストンＨ２ＡおよびＨ３のコアも修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、およびクロモソーム凝縮などの、多様な生物学的プロセスに不可欠である。
【0504】
ヒストンアセチル化およびブロモドメイン修飾が、静電気（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓ）の変更によりＤＮＡとヒストンオクタマーの相互作用を緩めると知られているため、ヒストンアセチル化は、一般に、遺伝子転写の活性化に関係している。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質は、エピジェネティックなコードを読み込むためにヒストン内のアセチル化したリジン残基に結合すると知られている。ブロモドメインは、一般に（独占的ではないが）ヒストンとの関連でアセチル化したリジン残基に結合すると知られているタンパク質内の小さな（〜１１０のアミノ酸）別個のドメインである。約５０のタンパク質がブロモドメインを含むと知られており、それらは細胞内に様々な機能を有する。
【0505】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、ごく接近して２つのアセチル化したリジン残基に結合することができる直列型の（ｔａｎｄｅｍ）ブロモドメインを含有している４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含み、相互作用の特異性を増大させている。
【0506】
ヒストン上のアセチル化したリジンを認識するブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質および非ＢＥＴタンパク質など）は、増殖性疾患に密接に関係している。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、移植直後に死亡し、内部細胞塊を維持するその能力を損ない、ヘテロ接合体は、増殖速度の減少に関係する生前および生後の成長欠陥を示す。ＢＲＤ４は、成長に関連する遺伝子を含む、Ｍ／Ｇｌ中に発現した遺伝子を調節し、細胞周期の全体にわたってクロマチンに結合したままである（Ｄｅｙ， ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ ２０：４８９９−４９０９）。ＢＲＤ４はまた、媒介物質（Ｍｅｄｉａｔｅｒ）およびＰ−ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）とさらに物理的に関連して、転写伸長を促進する（Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４： １６５３−１６６２； Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ １９：５３５−５４５）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）中の確認された標的であり、ｃ−Ｍｙｃ依存性の転写物に連結される（Ｐｈｅｌｐｓ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ １１３：２６３７−２６４５； Ｒａｈｌ， ｅｔ ａｌ． （２０１０） Ｃｅｌｌ １４１ ：４３２−４４５）。
【0507】
ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌の侵攻型である、致死性正中部癌の患者においてＮＵＴタンパク質に移動させられる（Ｆｒｅｎｃｈ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １５９： １９８７−１９９２； Ｆｒｅｎｃｈ， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３：３０４−３０７）。ＲＮＡｉを用いるインビトロアッセイは、この再発性のｔ（１５；１９）の染色体転座におけるＢＲＤ４に対する因果的役割を支持する。さらに、ＢＲＤ４ブロモドメインの阻害は、インビトロおよびインビボにおけるＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の増殖停止／分化を結果的にもたらすことがわかった（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ． “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，” Ｎａｔｕｒｅ （２０１０年９月２４日にオンライン公開））。
【0508】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）も炎症性疾患に密接に関係している。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、炎症性の遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性のクロマチン複合体の構築を調節する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ， ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｃｅｌｌ １３８： １２９−１４５； ＬｅＲｏｙ， ｅｔ ａｌ． （２００８） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ３０：５１−６０； Ｊａｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ １９：５２３−５３４； Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ １９：５３５− ５４５）。重要な炎症性の遺伝子（二次応答遺伝子）は、キーはＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害後にダウンレギュレートされ、非応答性の遺伝子（一次応答遺伝子）は、転写の用意が整えられる。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、インビボにおけるＬＰＳ誘発性の内毒素性ショックおよび細菌誘発性の敗血症から保護する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ， ｅｔ ａｌ． “Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｍｉｍｉｃ，” Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年１１月１０日にオンライン公開））。
【0509】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、ウイルス感染に役割を果たすことが分かった。例えば、ＢＲＤ４は、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染の第一相に密接に関係し、この中でウイルスゲノムは、その中で追加の基底上皮における染色体エピソーム中で維持される。ＨＰＶの幾つかの株において、ＨＰＶ Ｅ２タンパク質へのＢＲＤ４結合は、ウイルスゲノムをクロモソームに繋ぎ止めるように機能する。Ｅ２は、Ｅ６／Ｅ７の抑制およびＨＰＶウイルス遺伝子の活性化の両方にとって重要である。ＢＲＤ４またはＢＲＤ４−Ｅ２相互作用の破壊は、Ｅ２依存性の遺伝子活性化を阻止する。ＢＲＤ４はまた、他のクラスのウイルスゲノムを宿主のクロマチン（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス）に繋ぎ止めるように機能する。
【0510】
ブロモドメイン含有タンパク質はまた、ヒストン以外のタンパク質上のアセチル化したリジン残基に結合することがわかった。例えば、ＣＲＥＢ結合タンパク質の転写コアクチベーター（ＣＢＰ）のブロモドメインによって、アセチル化したＬｙｓ３８２を用いるｐ５３の認識が可能となる。ブロモドメインとアセチル−ｐ５３との間の相互作用は、ＤＮＡ損傷に続き、ＣＤＫ阻害剤ｐ２１のｐ５３誘発性の転写活性化および細胞周期の停止を促進する。
【0511】
別の新規のブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＡＺ２Ｂであり、その生物学的機能は、ＡＣＦ１、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＢＡＺ２Ｂオルソログと同様に働くと考えられる。ＡＣＦ複合体は、クロマチン構築中に規則的なヌクレオソーム・スペーシングを確立する際および標的の遺伝子座で異なるモデリング結果に影響を与える際に役割を果たす。
【0512】
一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（Ｖ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩａ）（ＶＩｂ）（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩａ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＩＸ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＶ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＸ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＶ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＶ）の化合物にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含む。
【0513】
一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｖ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩａ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩａ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＩＸ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＶ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩＸ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＩＶ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。一実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＸＶ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。
【0514】
一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、以下の式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含み、
【0515】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３から選択され；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ６またはＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり；ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、またはＸ８の２つだけが、Ｎであり得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで各Ｒ６１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで各Ｒ６１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキルであ、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで各Ｒ６１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、またはアルキルであり；および
ＲＡは、アリール基またはヘテロアリール基である。
【0516】
別の実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、ここで、式（Ｘ）の化合物は、ＲＡが置換されたフェニル基である構造を有する。
【0517】
別の実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｘ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。別の実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、ここで、式（Ｘ）の化合物は、ＲＡが置換されたフェニル基である構造を有する。
【0518】
一実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、該方法は、以下の式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にブロモドメイン含有タンパク質をさらす工程を含み、
【0519】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
Ｘ３は、Ｃ−ＨまたはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；Ｘ３がＮである場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮである場合、Ｘ３はＣＨであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで各Ｒ６１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシであり；およびＲＡは、アリール基またはヘテロアリール基である。
【0520】
別の実施形態は、細胞において遺伝子転写を調節する方法を提供し、ここで、式（ＸＩ）の化合物は、ＲＡが置換されたフェニル基である構造を有する。
【0521】
別の実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、式（ＸＩ）の化合物にブロモドメインをさらす工程を含む。別の実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、ここで、式（ＸＩ）の化合物は、ＲＡが置換されたフェニル基である構造を有する。
【0522】
処置の方法本明細書に記載される化合物および組成物は、エピジェネティックな調節に関係する１つ以上のタンパク質の活性の阻害に一般に有用である。したがって、一実施形態は、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物を投与することによって、ブロモドメインとしても知られる、アセチルリジン認識モチーフを含有している１つ以上のタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなどの、ＢＥＴタンパク質、およびＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、及び／又はＢＲＰＦ１などの、非ＢＥＴタンパク質）によって媒介されたエピジェネティックな調節を調整する方法を提供する。
【0523】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、当業者に知られている様々な目的に有用な方法で生体サンプル中で、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、及び／又はＢＲＰＦ１など）またはその突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害することができる。そのような目的の例、限定されないが、輸血、臓器移植、生体試料保管、および生物学的アッセイを含む。
【0524】
幾つかの実施形態では、患者においてＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１及び／又はＢＲＰＦ１など）またはその突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【0525】
幾つかの実施形態では、生体サンプルＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１及び／又はＢＲＰＦ１など）またはその突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法が提供され、該方法は、前記生体サンプルを本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴのタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ４である。
【0526】
幾つかの実施形態では、必要としている患者においてＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、及び／又はＢＲＰＦ１など）またはその突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物を前記患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＥＴタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ４である。
【0527】
本発明の方法に従って処置可能な疾患および疾病は、癌、腫瘍疾患および他の増殖性障害を含む。したがって、一態様は、癌、腫瘍疾患、および他の増殖性障害を有する被験体を処置する方法であり、該方法は、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ヒト患者は、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物および薬学的に許容可能な賦形剤で処置され、ここで前記化合物は、患者においてブロモドメイン含有タンパク質の活性（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴのような）を測定可能な程度に阻害する量で存在する。
【0528】
本発明は、癌、腫瘍疾患および他の増殖性障害を患う、ヒトなどの、被験体を処置する方法をさらに提供する。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、本明細書に記載されるような治療上有効な量の１つ以上の置換された複素環誘導体化合物を投与する工程を含み、これは、様々な細胞効果を引き起こすために、特に、遺伝子発現の誘発または抑制、細胞増殖の阻止、細胞分化の誘発、及び／又はアポトーシスの誘発のために、ブロモドメインを阻害することによって、および一般に、遺伝子発現を調整することによって機能する。
【0529】
本発明は、本明細書に開示される疾病、病気、障害または疾患、特に癌、炎症性疾患、及び／又はウイルス病におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを調整する治療方法をさらに提供し、該方法は、そのような治療を必要としている被験体に、本明細書に記載されるような薬理学的に活性且つ治療上有効な量の１つ以上の置換された複素環誘導体化合物を投与する工程を含む。
【0530】
本発明は、細胞を本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物と接触させることによって、内因性または外因性のプロモーターの活性を調節する方法をさらに提供する。
【0531】
本発明は、さらに、本明細書に記載されるような有効な量の置換された複素環誘導体化合物を、そのような処置を必要としている哺乳動物、特にヒトに投与することによって、癌、腫瘍疾患または別の増殖性障害を処置または改善するための方法に関する。本発明の幾つかの態様では、本発明の方法によって処置される疾患は、癌である。
【0532】
特定の実施形態では、癌は、ＮＵＴ正中部癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫である。別の実施形態では、癌は、バーキットリンパ腫である。
【0533】
一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式（ＸＸＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【0534】
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【0535】
１．化学合成他に特に明記のない限り、試薬および溶媒は、商用サプライヤーから受け取って使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。
他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに対して、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【0536】
化学例１は、商用ベンダーから購入した２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−オンである。
【0537】
実施例２：４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0538】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）における４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。酢酸エチルでの抽出ワークアップに続く分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、１７％の収率で白色固形物として表題化合物（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６８）、７．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５６）、７．５０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４４）、６．９７−７．００（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）：２６６（Ｍ＋、１）。表３における実施例３−１４を、実施例２に類似した方法で、４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび適切なボロン酸／エステルから調製した。
【0539】
【表3-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0540】
【表3-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0541】
【表3-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0542】
実施例１５：Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【0543】
【化117】
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約３分間、Ｎ２を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［３−（ベンジルスルファモイル）−４−メトキシフェニル］ボロン酸（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水性の２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３７５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、それをその後、１時間１２０℃でマイクロ波にさらし（ｍｉｃｒｏｗａｖｅｄ）、その後、酢酸エチルを使用して無水のＮａ２ＳＯ４のプラグに通して濾過し、移動させ、洗い流した。６分にわたるヘキサン中の０−６０％のＥＡおよび続く６０％のイソクラチックＥＡで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって、５８％の収率で白色固形物として表題化合物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５。
【0544】
表４における実施例１６−１７を、実施例１５に類似した方法で、４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよびの適切なボロン酸／エステルから調製した。
【0545】
【表4】
[この文献は図面を表示できません]
【0546】
実施例１８：Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ベンズアミド工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド
【0547】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（４３９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却混合物に、ベンジルアミン（０．２２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔｉＰｒ２（０．４９６ ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。水性のＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和した水性のＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄する、酢酸エチルでの抽出ワークアップは、分離後に表題化合物（５５０ｍｇ）を与え、これを精製なしで続けて使用した（ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｗａｒｄ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２０，３２２。
【0548】
工程２：Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【0549】
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
約３分間、Ｎ２を、無水のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（１７４ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の表題化合物の混合物を介して泡立たせた。 Ｎ２下で約２時間９０℃で加熱した後、７分にわたるヘキサン中の０−４０％のＥＡおよび続く４０％のイソクラチックＥＡで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって、７０％の収率で白色固形物として表題化合物（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８。
【0550】
工程３：Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ベンズアミド
【0551】
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
約３分間、Ｎ２を、ジオキサン（１．１５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．３ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、これをその後、１時間１００℃でマイクロ波にさらした。実施例１５に類似したワークアップ、および４分にわたるヘキサン中の５−５０％のＥＡおよび続く５０％のイソクラチックＥＡで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、７１％の収率で黄褐色固形物として表題化合物（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝５．３７、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９９。表５における実施例１９−３１を、実施例１８、工程３に類似した方法で、４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび適切なボロン酸／エステルから調製した。実施例２０−２６については、マイクロ波温度を、１２０℃に増加させた。アニリン塩酸塩を、最終工程としてメタノール中の無水のＨＣｌでアニリンを処理することによって調製した。
【0552】
【表5-1】
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【0553】
【表5-2】
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【0554】
【表5-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0555】
実施例３２：２−メチル−４−［３−（メチルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン塩酸塩
【0556】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
実施例３１の表題化合物（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣ１を加えた。約１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。ヘキサンを加え、蒸発させた（ｘ２）。結果として生じる白色固形物を、真空下で乾燥して、定量的収率で表題化合物（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６５。
【0557】
実施例３３：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0558】
【化122】
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無水のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の実施例３２（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍＬ）およびＮＥｔｉＰｒ２（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の表題化合物に、塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５−１時間後、氷を、混合物に加え、その後、水および酢酸エチルを加えた。Ｈ２Ｏ、１：１の水性の飽和したＫＨＳＯ４：Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄する、抽出ワークアップ、および６分にわたるヘキサン中の３５−８０％のＥＡおよび続く８０％のイソクラチックＥＡで溶出するシリカゲル上の精製によって、５４％の収率でクリーム固形物として表題化合物（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．００（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．６１（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４３。表６における実施例３４−４０を、実施例３３に類似した方法での塩化メタンスルホニルを使用する表５からのアニリンの実施例２３−２６のスルホニル化によって１つの工程（示された実施例番号からの１工程）で、または実施例２３に類似した方法での４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンおよび適切なアニリンボロン酸／エステルから、続く実施例３３に類似した方法での塩化メタンスルホニルによるアニリンのスルホニル化による２つの工程（２工程）で、調製した。
【0559】
【表6-1】
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【0560】
【表6-2】
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【0561】
【表6-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0562】
実施例４１：Ｎ−［４−フルオロ−３−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］メタンスルホンアミド工程１：２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0563】
【化123】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０／１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．６９ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７．２９ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２時間９０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（３．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｄｔ、Ｊ１＝４Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0564】
工程２：４−ブロモ−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0565】
【化124】
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ＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の臭素（Ｂｒｏｍｉｎｅ）（１．８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＨＯ Ａｃ（２４ｍＬ）中の２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オンの表題化合物（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１５分間３０℃で撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、結果として生じる黄色固形物を、濾過によって集め、表題化合物（２．０４ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0566】
工程３：４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0567】
【化125】
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ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．３ｍＬ）を、１．２５時間１２０℃でマイクロ波にさらした。ワークアップは、実施例１８、工程３のために記載されるものと類似していた。１００％のＥＡおよび続くＥＡ中の１０％のメタノールで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって、６４％の収率でクリーム固形物として表題化合物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【0568】
工程４：Ｎ−［４−フルオロ−３−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
【0569】
【化126】
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ピリジン（０．１ｍＬ）および無水のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例３３と類似した方法で塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。同様のワークアップ後、４分にわたるヘキサン中の５０−１００％のＥＡおよび続く１００％のイソクラチックＥＡで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって、７８％の収率で白色固形物として表題化合物（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７。
表７における実施例４２−４５を、実施例１８、工程３に類似した方法での適切なフェニルボロン酸／エステルを使用する１つの工程（１工程）で、または実施例４１、工程３および４に類似した方法でのアニリンボロン酸／エステルおよび続く塩化メタンスルホニルまたは塩化エタンスルホニルのいずれかでのアニリンのスルホニル化からの２つの工程（２工程）で、実施例４１、工程２の表題化合物から調製した。
【0570】
【表7-1】
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【0571】
【表7-2】
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【0572】
実施例４６：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン工程１：２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼン
【0573】
【化127】
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２−ブロモ−４−メタンスルホニルフェノール（７．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、アセトン（８０ｍＬ）中の（クロロメチル）シクロプロパン（４．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間８０℃で撹拌した。混合物を、水（４０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよび分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（２．５ｇ、２８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝２．３Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【0574】
工程２：２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−（４，４、５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【0575】
【化128】
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ジオキサン（５０ｍＬ）中の、実施例４１、工程２の表題化合物（１．４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０８ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２時間９０℃で撹拌した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（２００ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）
【0576】
工程３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0577】
【化129】
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ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼン（２０．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４．２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間１００℃でＮ２下でマイクロ波にさらした。分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（１１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９４−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．３０−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．００−０．１２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0578】
実施例４７：Ｎ−［３−（６−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド工程１：６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0579】
【化130】
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水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（２１１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した無水のＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−フルオロ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（７１６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．３２８ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。１時間後、反応が約６０％完了したと判断し、追加のヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、氷および水および酢酸エチルを、混合物に加えた。酢酸エチルでの抽出ワークアップの後に、表題化合物（８３６ｍｇ）を、クリーム固形物として得て、精製なしで続けて使用した。
【0580】
工程２：４−ブロモ−６−フルオロ−メチルイソキノリン−１−オン
【0581】
【化131】
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酢酸（１．０ｍＬ）中の臭素（２３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．０９７ｍＬ）を、Ｎ２下で酢酸（７．０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（２８３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に素早く滴下で加え、氷浴中で冷却した。氷浴を取り除き、濃厚懸濁液を室温で１０分間撹拌した。氷および水および酢酸エチルを加えた。水性の０．５ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、飽和した水性のＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄する、酢酸エチルでの抽出ワークアップによって、クリーム固形物（３１３ｍｇ）として表題化合物を得て、これを精製なしで続けて使用した。
【0582】
工程３：Ｎ−［３−（６−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0583】
【化132】
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約３分間、Ｎ２を、ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（４１ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）、（３−メタンスルホンアミドフェニル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．３ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、これを、その後、１２０℃で１時間マイクロ波にさらした。ワークアップは、実施例１８、工程３に記載されるものと類似していた。５分にわたるヘキサン中の４０−８０％のＥＡおよび続く８０％のイソクラチックＥＡで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーを使用する精製によって、工程１−３にわたって３８％の合わせた収率でクリーム固形物として表題化合物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝８．６５、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４７。
表８における実施例４８−５０を、実施例４７、工程３に類似した方法で適切なフェニルボロン酸／エステルを使用する１つの工程（１工程）で、または実施例４７、工程３に類似した方法で適切なアニリンボロン酸／エステルからの、およびその後の実施例４１、工程４に類似した方法で塩化メタンスルホニルまたは塩化エタンスルホニルでのアニリンのスルホニル化による２つの工程（２工程）で、実施例４７、工程２の表題化合物を調製した。
【0584】
【表8-1】
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【0585】
【表8-2】
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【0586】
実施例５１：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド） 工程１：２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン
【0587】
【化133】
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水素化ナトリウム（２．９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、油中に６０％）を、０℃で乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン（３．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に複数回に分けて加えた。３０分間０℃で撹拌した後、Ｍｅｌ（１７．０ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（０．５ｇ、１３．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５４（１Ｈ、ｓ）、８．６４−８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２７−７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．２２−７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．３７−６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）。
【0588】
工程２：４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン
【0589】
【化134】
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酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（１．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、１０−１５℃で酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（１．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。１時間１５℃で撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から１０：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（０．４５ｇ、２７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８６−８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６２−７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）。
【0590】
工程３：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0591】
【化135】
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ジオキサン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ） 、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｉ２（１５．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および水性のＫ３ＰＯ４（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間９０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から１：１）に続く分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（４８．１ｍｇ、６９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）−ｄ４）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
表９における実施例５２−５６を、実施例５１、工程３に類似した方法で適切なフェニルボロン酸／エステルを使用して１つの工程で、実施例５１、工程２の表題化合物から調製した。
【0592】
【表9-1】
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【0593】
【表9-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0594】
実施例５７：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド 工程１：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【0595】
【化136】
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ジオキサン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１００℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）による精製によって、表題化合物（２００ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0596】
工程２：４−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン
【0597】
【化137】
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５分間、Ｎ２を、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６４．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、実施例５１、工程２の表題化合物（３０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、これを、その後、１時間１００℃でマイクロ波にさらした。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）による精製によって、黄色ゴム（ｙｅｌｌｏｗ ｇｕｍ）として表題化合物（２５．０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0598】
工程３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0599】
【化138】
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塩化エタンスルホニル（２５．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１８時間室温で撹拌し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色ゴムとして表題化合物（８．５ｍｇ、２７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0600】
実施例５８：Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド工程１：７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0601】
【化139】
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Ｎ２下で、水素化ナトリウム（７１０ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥したＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）に加えた。２０分間０℃で撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（５．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間２６℃で撹拌した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルでの抽出ワークアップ後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）による精製によって、オフホワイト固形物として表題化合物（２．２ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0602】
工程２：４−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【0603】
【化140】
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酢酸（６ｍＬ）中の臭素（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、０℃で酢酸（８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり加えた。２時間２６℃で撹拌した後、混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、固形物を濾過によって集めた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）による精製によって、オフホワイト固形物として表題化合物（１．４ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0604】
工程３：Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0605】
【化141】
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４−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、実施例５１、工程３に類似した方法で、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸で処理した。同様の方法での分離および精製によってまた、白色固形物として表題化合物（１８ｍｇ、２６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ １Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。表１０における実施例５９−６４を、実施例１８、工程３に類似した方法で適切なフェニルボロン酸／エステルを使用して、実施例５８、工程２の表題化合物から調製した。
【0606】
【表10-1】
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【0607】
【表10-2】
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【0608】
実施例６５：２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0609】
【化142】
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３分間、Ｎ２を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の中の４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水性の２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３７５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、１時間１２０℃でマイクロ波にさらした。実施例１８、工程３に類似した方法でのワークアップ、および６分にわたるヘキサン中の１５−８０％のＥＡおよび続く８０％のイソクラチックＥＡで溶出する、２回連続のシリカゲルクロマトグラフィー、その後の６分にわたるヘキサン中の１５−１００％のＥＡおよび続く１００％のイソクラチックＥＡで溶出する、第２のクロマトグラフィーによって、５１％の収率でクリーム固形物として表題化合物（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．５４（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．８７、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０。表１１における実施例６６−７１を、市販のボロン酸／エステルを使用して実施例６５と類似した方法で４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから、または標準のスティルカップリング条件を使用して市販のスズ化合物から調製した。
【0610】
【表11-1】
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【0611】
【表11-2】
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【0612】
実施例７２：Ｎ−［３−［２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド 工程１：２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オン
【0613】
【化143】
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ジオキサン（６．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および飽和した水性のＮａＨＣＯ３（０．６ｍＬ）の混合物を、１．５時間１１０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から２：３）を使用する精製によって、黄色固形物として表題化合物（１６０ｍｇ、９５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0614】
工程２：４−ブロモ−２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オン
【0615】
【化144】
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酢酸（０．６１ｍＬ）中の臭素（９７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、０℃で酢酸（６ｍＬ）中の２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オンに滴下で加えた。１７分間室温で撹拌した後に、水（２２ｍＬ）を加え、ｐＨを１ＭのＮａＯＨで７−８に調節した。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から３：２）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（１３５ｍｇ、６４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0616】
工程３：Ｎ−［３−［２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【0617】
【化145】
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ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オン（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（１４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（１．０３ｍＬ）の混合物を、１時間１００℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から１：２）に続く、分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（２５ｍｇ、１４．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。表１２における実施例７３−７４を、実施例７２、工程１−３に類似した方法で３つの工程において６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オンおよびフェニルボロン酸から調製した。実施例７４に関して、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸を、工程３で［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸と置換した。
【0618】
【表12】
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【0619】
実施例７５：Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：２，６−ジメチルイソキノリン−１−オン
【0620】
【化146】
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ジオキサン（１０．０ ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ），メチルボロン酸（２５１．０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３２．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２滴）の混合物を、１時間１２０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）による精製によって、淡黄色固形物として表題化合物（１２０．０ｍｇ、８２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：１７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0621】
工程２：４−ブロモ−２，６−ジメチルイソキノリン−１−オン
【0622】
【化147】
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酢酸（４ｍＬ）中の２，６−ジメチルイソキノリン−１−オン（１２０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例７２、工程２に類似した方法で０℃で酢酸（０．６ｍＬ）中のＢｒ２（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。類似した方法でまた、分離によって、黄白色固形物として表題化合物（１４５．０ｍｇ、８２．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0623】
工程３：Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0624】
【化148】
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ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルイソキノリン−１−オン（７５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（８２．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．７５ｍＬ）を、実施例７２、工程３に類似した方法で反応させた。類似した方法でまた、分離によって、白色固形物として表題化合物（６０．０ｍｇ、４８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋表１３における実施例７６−７８を、実施例７５の工程１−３と類似した方法で３つの工程で調製した。実施例７６および７７に関して、エチルボロン酸を、工程１でメチルボロン酸と置換した。実施例７７および７８に関して、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸を、工程３で［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸と置換した。
【0625】
【表13】
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【0626】
実施例７９：４−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン工程１：２−ブロモ−４−エチルスルファニル−１−フルオロベンゼン
【0627】
【化149】
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アセトン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＩ（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間室温で撹拌し、濾過して、揮発性成分を、真空下で除去し、淡黄色油として表題化合物（２．３４ｇ）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【0628】
工程２：２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−フルオロベンゼン
【0629】
【化150】
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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−エチルスルファニル−１−フルオロベンゼン（２．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．４７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間室温で撹拌した。水性の飽和したＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップによって、黄色固形物として表題化合物（１．５ｇ、５０％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄｄ、Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【0630】
工程３：２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−メトキシベンゼン
【0631】
【化151】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−フルオロベンゼン（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルでの抽出ワークアップに続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１）によって、黄色固形物として表題化合物（０．５ｇ、７９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝８．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【0632】
工程４：４−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0633】
【化152】
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５分間、Ｎ２を、オキサン（８ｍＬ）および水（０．８ ｍＬ）中の２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−メトキシベンゼン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、実施例４６、工程２の表題化合物（３００ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３５．６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物へと泡立たせ、これを、その後、３０分間１１０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０から２０：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（２００ｍｇ、５５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0634】
実施例８０：４−（５−エチルスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0635】
【化153】
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−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の４Ｍの溶液を、乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の実施例７９の表題化合物（２００．０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１８時間還流させた。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）による精製によって、茶色固形物として表題化合物（７０ｍｇ、３６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0636】
実施例８１：４−（２−エトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0637】
【化154】
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アセトン（２ｍＬ）中の実施例８０の表題化合物（２５．０ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（２７．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２４．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップ後に、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）による精製によって、白色固形物として表題化合物（１５．８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋表１４における実施例８２−８４、実施例８０の表題化合物を、実施例８１と類似した方法で適切なハロゲン化アルキルでＯアルキル化した。表１４における実施例８５を、実施例８１と類似した方法でのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマートでのＯアルキル化および続く実施例３２と類似した方法でのＢｏｃ基の脱保護による２つの工程で調製した。
【0638】
【表14-1】
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【0639】
【表14-2】
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【0640】
実施例８６：Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド工程１：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【0641】
【化155】
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０℃で、乾燥したＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３４４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥したＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を、１０時間室温で撹拌し、その後、８時間還流させた。抽出ワークアップ後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から１０：１）による精製によって、黄色固形物として約２：１の比率で２つの表題化合物（７６５ｍｇ、７２．９％）の混合物を得た。ＬＣＭＳ：２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【0642】
工程２：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン
【0643】
【化156】
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亜鉛末（０．９５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で２：１のＭｅＯＨ：飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で工程１からの２つの表題化合物の混合物（７２５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に加えた。３０分間室温で撹拌した後、酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から１０：１）による精製によって、対応する位置異性体のない黄色固形物として表題化合物（２６０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【0644】
工程３：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド
【0645】
【化157】
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０℃で、エタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン（３．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。１０時間室温で撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０から３：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（２．５ｇ、７３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【0646】
工程４：Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【0647】
【化158】
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ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、実施例４６、工程２の表題化合物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水性のＫ３ＰＯ４（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１００℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から１：４）に続く分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（２５ｍｇ、２６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0648】
実施例８７：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【0649】
【化159】
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５分間、Ｎ２を、ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を介して泡立たせ、これを、その後、４０分間１１０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から５：１）による精製によって、黄色ゴムとして表題化合物（０．４５ｇ、７５．０％）を得た。
【0650】
工程２：２−メチル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−オン
【0651】
【化160】
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ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（６９８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および飽和した水性のＮａＨＣＯ３（３．５ｍＬ）の混合物を、４５分間１５０℃でマイクロ波にさらした。酢酸エチルでの抽出ワークアップ後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から３：２）による精製によって、白色固形物として表題化合物（１６０ｍｇ、４６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0652】
工程３：４−ブロモ−２−メチル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−オン
【0653】
【化161】
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０℃で、酢酸（０．３ｍＬ）中の臭素（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）中の２−メチル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−オンに滴下で加えた。混合物を、２０分間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（７３．０ｍｇ、４７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【0654】
工程４：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0655】
【化162】
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５分間、Ｎ２を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−ピリジン−２−イルイソキノリン−１−オン（４８．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（３５．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１Ｍ）の混合物を介して泡立たせ、これを、その後、２０分間８０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から１：２）に続く分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（２．５ｍｇ、３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0656】
実施例８８：４−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン工程１：４−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0657】
【化163】
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０−１０℃で、酢酸（１００ｍＬ）中のＢｒ２（２４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、酢酸（６００ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩（２５．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を、一晩室温で撹拌した。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭ）による精製によって、白色固形物として表題化合物（３２．０ｇ、８６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0658】
工程２：５−メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸塩
【0659】
【化164】
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ヨウ化メチル（１０．６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の４−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン（６．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．９８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を、一晩８０℃で加熱した。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１から４０：１）による精製によって、白色固形物として表題化合物（５．１ｇ、８０．４％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0660】
工程３：（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノール
【0661】
【化165】
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ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４５．６ ｍＬ、トルエン中に１Ｍ）を、−７８℃で無水のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸塩（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を、３時間−７８℃で撹拌し、その後、ＭｅＯＨおよび水でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。濾液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固形物として表題化合物（４．１８ｇ、９４．４％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【0662】
工程４：１−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン
【0663】
【化166】
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ＰＢｒ３（４．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、０℃で無水のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノール（４．１ｇ、１７．４ ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、氷水へと注いだ。ｐＨを、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で８に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出ワークアップによって、白色固形物として表題化合物（４．９ｇ、９４．８％）を得て、精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【0664】
工程５：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン
【0665】
【化167】
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チオメトキシド（１．１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（４．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物はを、５時間室温で撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）へと注いだ。酢酸エチルでの抽出ワークアップによって、無色油として表題化合物（４．３ｇ、９９．０％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
【0666】
工程６：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン
【0667】
【化168】
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Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のオキソン（２０．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルファニルメチル）ベンゼンの溶液に滴下で加えた。その後、混合物を、３時間室温で撹拌し、その後、水へと注いだ。飽和した水性のＮａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄する、酢酸エチルでの抽出ワークアップによって、１：１０／ＥＡ：ＭＴＢＥで粉砕された固形物を与え、白色固形物として表題化合物（４．４０ｇ、９３．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【0668】
工程７：４−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0669】
【化169】
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ジオキサン（３．０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン（３４．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、実施例４６、工程２の表題化合物（５０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性のＫ３ＰＯ４（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、４０分間１００℃でマイクロ波にさらした。分取ＨＰＬＣによって、淡黄色固形物として表題化合物（１０．０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0670】
実施例８９：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン工程１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【0671】
【化170】
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窒素下でのジオキサン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３５分間９０℃まで温めた。その後、それを、室温まで冷却し、酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）の水性の飽和溶液で洗浄した。有機相を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、正常な相カラムクロマトグラフイー（１０−９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８６。
【0672】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0673】
【化171】
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２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンを４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと置換し、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンをＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと置換して、表題化合物を、実施例１８、工程３と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．０９（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、１Ｈ）、０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【0674】
代替的に、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを、以下に記載されるように調製した。
【0675】
工程１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【0676】
【化172】
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無水のジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（８．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製し、固形物として表題化合物（６．０ｇ、６２％）を得た。
【0677】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンジオキサン／水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の工程１からの表題化合物（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼン（６．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：４）によって精製した。適切な画分を、合わせ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（１：１、５０ｍＬ）から再結晶化し、白色固形物として表題化合物（４．０ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．４４−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．１１−０．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0678】
実施例９０：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン工程１：２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【0679】
【化173】
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２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンを４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オンと置換して、表題化合物を、実施例８９、工程１と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３。
【0680】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0681】
【化174】
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実施例４７、工程２の表題化合物を４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと置換し、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと置換して、表題化合物を、実施例１８、工程３と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．１２（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２。
【0682】
実施例９１：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0683】
【化175】
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実施例５８、工程２の表題化合物を４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと置換し、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと置換して、表題化合物を、実施例１８、工程３と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．１０（ｍ、２Ｈ）、０．３０（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２。
【0684】
実施例９２：４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0685】
【化176】
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１−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンを４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと置換し、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンをＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと置換して、表題化合物を、実施例１８、工程３と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４２。
【0686】
実施例９３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0687】
【化177】
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Ｎ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドを４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと置換し、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンをＮ−ベンジル−２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと置換して、表題化合物を、実施例１８、工程３と類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７１。
【0688】
実施例９４：Ｎ−［３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0689】
【化178】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（１７１．１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３０．０ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間９０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、茶色固形物として表題化合物（３０．０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５−７．６０（ｄｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７９。
【0690】
実施例９５：Ｎ−［３−（１，４−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド 工程１：５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２−オン
【0691】
【化179】
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無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（１．１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８８．０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。その後、ヨウ化メチル（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（１．０ｇ、８３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【0692】
工程２：Ｎ−［３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0693】
【化180】
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５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２−オンを、実施例９４に類似した方法で［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸で処理し、白色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３。
【0694】
実施例９６：Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【0695】
【化181】
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工程１の表題化合物を、５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オールの代わりに５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−オールを使用して、実施例９５、工程１に類似した方法で調製し、５−ブロモ−１，３−ジメチルピリジン−２−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【0696】
工程２：Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0697】
【化182】
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５−ブロモ−１，３−ジメチルピリジン−２−オンを、実施例９４に類似した方法で［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸で処理し、白色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３。
【0698】
実施例９７：Ｎ−［３−（１，４，５−トリメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【0699】
【化183】
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５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジン−２−アミン（０．６ｇ、３．０ ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、１．６２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ）の混合物に、０℃で滴下でＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２４３．６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、それを、３０分間３１℃で撹拌し、濾過した。結果として生じる固形物を、水で洗浄し、白色固形物として表題化合物（３７５．０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【0700】
工程２：５−ブロモ−１，３，４−トリメチルピリジン−２−オン
【0701】
【化184】
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無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４０２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９６．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、３０分間０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（５６８．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間３２℃で撹拌した。その後、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）によって精製し、白色固形物として表題化合物（３５０．０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１６。
【0702】
工程３：Ｎ−［３−（１，４，５−トリメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0703】
【化185】
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５−ブロモ−１，３，４−トリメチルピリジン−２−オンを、実施例９４に類似した方法で［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸で処理し、白色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０７。
【0704】
実施例９８：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン工程１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン
【0705】
【化186】
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ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（２００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波の下で２時間１００℃で加熱した。混合物を、濾過し、水で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物（５９．０ｍｇ、２３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３６。
【0706】
工程２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【0707】
【化187】
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１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、実施例９４に類似した方法で２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンで処理して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７６５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．６９−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．３８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４。
【0708】
実施例９９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド 工程１：５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【0709】
【化188】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／０．５ｍＬ）中の実施例５７の工程１の表題化合物（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（４５．２７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波の下で４０分間１００℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８。
【0710】
工程２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0711】
【化189】
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ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔＳＯ２Ｃｌ（３５．３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間３０℃で撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色ゴムとして表題化合物（１０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
【0712】
実施例１００：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0713】
【化190】
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工程２で塩化メタンスルホニルを塩化エタンスルホニルと置換して、実施例９９に類似した方法で調製を行い、淡黄色ゴムとして表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７。
【0714】
実施例１０１：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１，４−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0715】
【化191】
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工程１で５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２−オンを５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンと置換して、実施例１００に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２１−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
【0716】
実施例１０２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0717】
【化192】
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５−ブロモ−１，３−ジメチルピリジン−２−オンを５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンと置換して、実施例１００に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｓ．、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
【0718】
実施例１０３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１，４，５−トリメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0719】
【化193】
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５−ブロモ−１，３，４−トリメチルピリジン−２−オンを５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンと置換して、実施例１００に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１８＋Ｈ）＋４５３。
【0720】
実施例１０４：３−アミノ−１−メチル−５−（３−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−オン工程１：３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン
【0721】
【化194】
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ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（５００．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）の溶液を、２０時間１０５℃で加熱した。混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、表題化合物（３００．０ｍｇ、７９．０％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０４。
【0722】
工程２：３−アミノ−１−メチル−５−（３−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−オン
【0723】
【化195】
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ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（８１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１２０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９１．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１２時間９５℃で撹拌した。混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８０。
【0724】
実施例１０５：３−アミノ−５−（３−エチルスルホニルフェニル）−１−メチルピラジン−２−オン
【0725】
【化196】
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（３−エチルスルホニルフェニル）ボロン酸を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、実施例１０４に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９４。
【0726】
実施例１０６：Ｎ−［５−（６−アミノ−４−メチル−５−オキソピラジン−２−イル）−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0727】
【化197】
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［３−（メタンスルホンアミド）−４−メトキシフェニル］ボロン酸を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、実施例１０４に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２５。
【0728】
実施例１０７：３−アミノ−１−メチル−５−（３−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−オン
【0729】
【化198】
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３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンを３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンと置換して、実施例１０４に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７９。
【0730】
実施例１０８：３−アミノ−５−（３−エチルスルホニルフェニル）−１−メチルピリジン−２−オン
【0731】
【化199】
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３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンを３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンと置換して、実施例１０５に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３。
【0732】
実施例１０９：Ｎ−［５−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0733】
【化200】
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３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オンを３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンと置換して、実施例１０６に類似した方法で調製を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２４。
【0734】
実施例１１０：Ｎ−［２−メトキシ−５−［１−メチル−５−（メチルアミノ）−６−オキソピリジン−３−イル］フェニル］メタンスルホンアミド 工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）カルバマート
【0735】
【化201】
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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（４０４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６５４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６０６．０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下で、およびＤＭＡＰ（１２３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０℃で１２時間撹拌し、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって、緑色固形物として不純な表題化合物（４００．０ｍｇ）を得て、これを次の工程で続けて使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−５５）＋２４７。
【0736】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバマート
【0737】
【化202】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）カルバマートの溶液に、０℃でＮａＨ（６０．０ｍｇ、１．５ｍｏｌ、油中に６０％）を小分けして加えた。それを３０分間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（２３１．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加えた。反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、緑色固形物として表題化合物（１２０．０ｍｇ、粗製）を得て、これを精製なしで次の工程で直接使用した。
【0738】
工程３：５−ブロモ−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２−オン
【0739】
【化203】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバマート（９４．８ｍｇ、粗製）の溶液に、３０℃で撹拌しながらＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を滴下で加えた。反応混合物を、３０分間３０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを集めた。濾液を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、緑色固形物を得て、これを濾過ケーキと混合して、表題化合物（４３．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１７。
【0740】
工程４：Ｎ−［２−メトキシ−５−［１−メチル−５−（メチルアミノ）−６−オキソピリジン−３−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
【0741】
【化204】
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工程３の表題化合物を３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１０６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３８。
【0742】
実施例１１１：Ｎ−［５−［５−（エチルアミノ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルカルバマート
【0743】
【化205】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１１０、工程１からの表題化合物（１５０．０ｍｇ、粗製）の溶液に、０℃で小分けにしてＮａＨ（６０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、油中に６０％）を加え、３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン（２３４．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加えた。反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。その後、それを、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡緑色固形物として表題化合物（１２０．０ｍｇ、粗製）を得て、これを精製なしで続けて使用した。
【0744】
工程２：５−ブロモ−３−（エチルアミノ）−１−メチルピリジン−２−オン
【0745】
【化206】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルカルバマート（９９．０ｍｇ、粗製）の溶液に、３０℃で撹拌しながら滴下でＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を、３０℃で３０分撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキを集めた。濾液を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調節し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡緑色固形物を得て、これを濾過ケーキと混合し、表題化合物（４６．０ｍｇ）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ６．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３１。
【0746】
工程３：Ｎ−［５−［５−（エチルアミノ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0747】
【化207】
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工程２の表題化合物を３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１０６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５２。
【0748】
実施例１１２：Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメチルアミノ）−１ −メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0749】
【化208】
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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の実施例１０９からの化合物（６４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃で撹拌しながら滴下でシクロプロパンカルバルデヒド（１４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（２４．５ｍｇ、０．４ｍｏｌ）を、３０℃で小分けにして加えた。反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。その後、それを、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡緑色固形物として表題化合物（１０．０ｍｇ、１３．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．２８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７８。
【0750】
実施例１１３：Ｎ−［５−［５−（ジメチルアミノ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0751】
【化209】
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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の実施例１０９からの化合物（６４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃で撹拌しながら滴下でＨＣＨＯ（３０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６１ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を、３０℃で小分けにして加えた。反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。その後、それを、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、淡緑色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝２．４、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５２。
【0752】
実施例１１４：Ｎ−［５−［５−（ジエチルアミノ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
【0753】
【化210】
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アセトアルデヒドをホルムアルデヒドと置換して、表題化合物を、実施例１１３に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【0754】
実施例１１５：Ｎ−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：３−アミノ−５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【0755】
【化211】
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実施例５７、工程１の表題化合物を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、工程１の表題化合物を、実施例１０７に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４４。
【0756】
工程２：Ｎ−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【0757】
【化212】
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表題化合物を、実施例９９、工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６。
【0758】
実施例１１６：３−アミノ−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【0759】
【化213】
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実施例９０、工程１の表題化合物を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、表題化合物を、実施例１０７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ７．８４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．３７（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【0760】
実施例１１７：４−エトキシ−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【0761】
【化214】
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実施例９８、工程１の表題化合物（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、８％）および３−ブロモ−４−エトキシベンゼン−１−スルホンアミド（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（８８０μＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（水性（ａｑ））（２２０μＬ）中に懸濁した。混合物を、６０分間、マイクロ波照射（標準）を使用して９５℃に加熱した。粗製反応混合物を、セライトの短いプラグに通して濾過し、プラグを、追加の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を、合わせて、凍結乾燥し、白色固形物として表題化合物（１４ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９。
【0762】
実施例１１８：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド工程１：３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【0763】
【化215】
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ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の中の０℃で撹拌した３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル・クロリド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、９０％純粋）の溶液を、１５分にわたって滴下によって水性の水酸化アンモニウム（２８％）で処理した。２１０分間０℃で撹拌した後、混合物を、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）の追加によって酸性化した（ｐＨ＝１）。混合物を乾燥近くまで真空内で濃縮した後、それを、水（５０ｍｌ）で処理し、３分間超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを、水（５０ｍｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）で連続して洗浄した後、それを、真空内で乾燥し、色固形物として表題化合物（５０３ｍｇ、６０％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２５３。
【0764】
工程２：３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
【0765】
【化216】
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ＤＭＳＯ（１６ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、マイクロ波照射（標準）によって２０分間１２０℃に加熱した。混合物を、水（１００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、黄褐色固形物を得た。固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯ、ヘキサン中に３０％のＥｔＯＡｃ、３０ｍｌ／分）によって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（３４０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−−Ｈ）−＝３６２。
【0766】
工程３：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【0767】
【化217】
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１，４−ジオキサン（８８０μＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）（２２０μＬ）中の３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド（１ｅｑ．、６２ｍｇ）、実施例９８、工程１の表題化合物（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、８％）を、実施例１１７に類似した方法で３０分間１０５℃でを反応させた。類似した方法でまた、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣによって、白色固形物として表題化合物（１２ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ３．５１（ｓ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【0768】
実施例１１９：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【0769】
【化218】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−オール（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３５６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物 を、１２時間室温で撹拌した。混合物を、水（７０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色固形物として表題化合物（１ｇ、９３％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７。
【0770】
工程２：３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン
【0771】
【化219】
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５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６ｍｇ、８％）の混合物を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に懸濁した。５分間窒素によって反応バイアルをパージした後に、キャップしたバイアルを、１時間８０℃で撹拌した。混合物を、水（７０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、暗色残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯ、ヘキサン中の勾配０５−７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤茶色固形物として表題化合物（６８２ｍｇ、５５％）を得た。
【0772】
工程３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【0773】
【化220】
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１，４−ジオキサン（８８０μＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）（２２０μＬ）中の３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１０％）を、実施例１１７に類似した方法で、反応させ、ワークアップし、精製した。表題化合物（２２ｍｇ、４６％）を、黄褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．３１−０．４２（ｍ、２Ｈ）０．５３−０．６３（ｍ、２Ｈ）１．１７−１．３４（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｓ、３Ｈ）３．５８（ｓ、３Ｈ）３．９５−４．０６（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．７２−７．７９（ｍ、１Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ） ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
【0774】
実施例１２０：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−フルオロ−１− メチルピリジン−２−オン
【0775】
【化221】
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１，４−ジオキサン（８８０μＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）（２２０μＬ）中の実施例１１９、工程２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１０％）を、実施例１１７に類似した方法で、反応させ、 ワークアップし、精製した。表題化合物（２６ｍｇ、４６％）を、黄褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２５（ｓ、３Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．４９−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．８６（ｍ、２Ｈ）８．００（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【0776】
実施例１２１：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【0777】
【化222】
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１，４−ジオキサン（８８０μＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）（２２０μＬ）中の実施例１１９、工程２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−４−エチルスルホニルフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１０％）を、実施例１１７に類似した方法で、反応させ、 ワークアップし、精製した。表題化合物（１８ｍｇ、２７％）を、黄褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）３．３４（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．５９（ｓ、３Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ、２Ｈ）７．９２−７．９６（ｍ、１Ｈ）７．９７−８．０１（ｍ、１Ｈ） ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【0778】
実施例１２２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：Ｎ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【0779】
【化223】
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塩化エチルスルホニル（１７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加えた。混合物を室温に温めて一晩撹拌した後、それを、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、黄褐色固形物として表題化合物（４３０ｍｇ、９９％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３９１。
【0780】
工程２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0781】
【化224】
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１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）（３３３μＬ）中のＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例１１９、工程２の表題化合物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、１０％）を、実施例１１７に類似した方法で、反応させ、 ワークアップし、精製した。表題化合物（３１ｍｇ、２７％）を、黄褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）３．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３．５５（ｓ、３Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ、１Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｓ、１Ｈ）９．４８−９．９６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
【0782】
実施例１２３：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−２，６−ナフチリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：４−クロロ−２−メチル−２，６−ナフチリジン−１−オン
【0783】
【化225】
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Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−メチル−２，６−ナフチリジン−１−オン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして加え、その後、１８時間６５℃で加熱した。酢酸エチルでの抽出ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−１：１）による精製によって、黄色固形物として工程１の表題化合物（０．６ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0784】
工程２：Ｎ−［３−（２−メチル−１−オキソ−２，６−ナフチリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0785】
【化226】
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ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−２，６−ナフチリジン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、［３−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（８８．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１２０℃でマイクロ波にさらした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１）に続く分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として表題化合物（５．９ｍｇ、６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。表１５における実施例１２４−１２６を、実施例１２３、工程２に類似した方法で適切なフェニルボロン酸／エステルを使用して、実施例１２３、工程１の表題化合物から調製した。温度が１２０℃から１５０℃まで上げられて、ジオキサン（工程１）の代わりにＮＭＰを使用したことを除いて、表１５における実施例１２７を、実施例１２３、工程１に類似した方法でアニリンボロン酸エステルを結合することによって、実施例１２３、工程１の表題化合物、および実施例５７、工程１の表題化合物からの２つの工程で調製し、その後、実施例５７、工程３（工程２）に類似した方法でのアニリンのスルホニル化が続いた。
【0786】
【表15-1】
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【0787】
【表15-2】
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【0788】
実施例１２８：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン工程１：２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン
【0789】
【化227】
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ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン （３００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２１０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、５時間１９５℃でマイクロ波にさらした。酢酸エチルでの抽出ワークアップに続くシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、淡黄色固形物として工程１の表題化合物（１６０．０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0790】
工程２：４−ブロモ−２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン
【0791】
【化228】
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酢酸（２ｍＬ）中の臭素（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃で酢酸（４ｍＬ）中の２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン（１４０．０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。その後、混合物を、１７分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。ｐＨを、水性の１ＭのＮａＯＨで約７−８に調節した。酢酸エチルでの抽出ワークアップに続くシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を使用する精製によって、淡黄色固形物として工程２の表題化合物（１２０．０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0792】
工程３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン
【0793】
【化229】
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ジオキサン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−オン（４０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、実施例９０、工程１の表題化合物（５３．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１時間１００℃でマイクロ波にさらした。分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として表題化合物（１５．０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．２８（ｍ、２Ｈ）、０．０８−０．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0794】
実施例１２９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【0795】
【化230】
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ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（５００．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（５７３．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（２３５．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。３０分間０℃で撹拌した後、混合物を、さらに１．５時間３０℃で撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を、合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１／１）によって精製し、淡黄色固形物として表題化合物（３００．０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２８。
【0796】
工程２：５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【0797】
【化231】
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ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（１１４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例５７、工程１の表題化合物（２０８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２６．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間Ｎ２雰囲気で１１０℃でマイクロ波中で撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝３／１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６９。
【0798】
工程３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0799】
【化232】
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工程２の表題化合物を実施例９９、工程１の表題化合物と置換して、表題化合物を、実施例９９、工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
【0800】
実施例１３０：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【0801】
【化233】
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２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと置換して、表題化合物を、実施例１２９、工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２６−０．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４。
【0802】
実施例１３１：７−メチル−５−（３−メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【0803】
【化234】
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ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例１２９、工程１からの化合物（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ２（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下で１８時間１２０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ８．７０−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０４。
【0804】
実施例１３２：Ｎ−［２−メトキシ−５−（７−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【0805】
【化235】
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［３−（メタンスルホンアミド）−４−メトキシフェニル］ボロン酸を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、表題化合物を、実施例１３１に類似した方法で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【0806】
実施例１３３：５−（３−エチルスルホニルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【0807】
【化236】
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（３−エチルスルホニルフェニル）ボロン酸を（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸と置換して、表題化合物を、実施例１３１に類似した方法で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１８。
【0808】
実施例１３４：Ｎ−［３−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【0809】
【化237】
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３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１２２に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５。
【0810】
実施例１３５：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0811】
【化238】
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２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニルベンゼンを２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンと置換して、表題化合物を、実施例８９に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【0812】
実施例１３６：６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２，４−ジメチルピリダジン−３−オン
【0813】
【化239】
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６−クロロ−２，４−ジメチルピリダジン−３−オンを４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンと置換して、表題化合物を、実施例９０に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【0814】
実施例１３７：６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２，５−ジメチルピリダジン−３−オン
【0815】
【化240】
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６−クロロ−２，５−ジメチルピリダジン−３−オンを４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンと置換して、表題化合物を、実施例９０に類似した方法で調製した。 ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【0816】
実施例１３８：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【0817】
【化241】
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１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オンを３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１２２に類似した方法で調製した。 ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【0818】
実施例１３９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0819】
【化242】
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【0820】
工程１：２−クロロ−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロピリジン
【0821】
【化243】
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２−クロロ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（３２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、５％）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１０％）の混合物を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水性の１ＭのＫ３ＰＯ４（２ｍＬ）中に懸濁した。４５分間マイクロ波照射（標準）を使用して、混合物を７０℃に加熱した。粗製反応混合物を、セライトの短いプラグに通して濾過し、プラグを、セライトプラグを、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯ（ヘキサン中に勾配０５−７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固形物（１４４ｍｇ、５７％）として、所望の生成物の遊離塩基、２−クロロ−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロピリジンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
【0822】
工程２：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【0823】
【化244】
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２−クロロ−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロピリジン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、５％）、およびＸＰｈｏｓ（１８ｍｇ、１０％）の混合物を、１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（３１６μＬ）中に懸濁した。５分間窒素によって反応バイアルをパージした後に、キャップしたバイアルを、１時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で処理した。二相混合物を、セライトの短いプラグに通して濾過し、セライトプラグを、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、オレンジ色固形物、５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロピリジン−２−オールを得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３）。固形物を、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）で希釈した後、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ）およびＭｅｌ（２３μＬ）で処理した。５時間室温で撹拌した後に、混合物を、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯ、ヘキサン中に勾配０５−９５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄褐色固形物（９５ｍｇ）として、所望の生成物、５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
【0824】
工程３：５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロヘンオキシ）フェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【0825】
【化245】
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ＴＨＦ（５００μＬ）、水（１８０μＬ）およびエタノール（５００μＬ）中に懸濁された、５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間マイクロ波照射（標準）を使用して１００℃に加熱した。粗製反応混合物を、セライトの短いプラグに通して濾過し、セライトプラグを、加熱した（５０℃）ＭｅＯＨ（〜１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、所望の生成物、５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン（７５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。物質を、さらなる精製なしで続けて使用した。
【0826】
工程４：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0827】
【化246】
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塩化エチルスルホニル（１７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃でジクロロメタン（５００μＬ）中の５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加えた。混合物を、室温に温め、２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇのＩＳＣＯ、ジクロロメタン中に勾配０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色固形物として、所望の生成物、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド（６６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２６（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、６．２２−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０５（ｍ、１Ｈ）、９．７７−９．８７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
【0828】
実施例１４０：Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【0829】
【化247】
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３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１２２に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
【0830】
実施例１４１：Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−（２Ｈ３）メチル−６−オキソピリジン−３−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド
【0831】
【化248】
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１−（２Ｈ３）メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと置換して、表題化合物を、実施例１２２に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４。
【0832】
実施例１４２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【0833】
【化249】
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ＰｔＯ２（０．１ｇ）を使用して１８時間、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の中で、実施例１２７の表題化合物（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で水素化した（５０ｐｓｉ）。分取ＨＰＬＣによる精製により、白色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、１６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ．、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７６。
【0834】
実施例１４３：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0835】
工程１：５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
【0836】
【化250】
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０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）における実施例１５２の工程１の表題化合物（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加えた。ギ酸エチル（２．５７ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。その後、その混合物を室温に冷却し、エタノール（５０ｍＬ）における２−（メチルスルホニル）−エタンイミドアミド（６．４４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＮａ（４．３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、滴下で加えた。混合物を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却して、溶媒を真空下で取り除いた。水（５０ｍＬ）を残留物に加え、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで５に調整した。結果として生じる沈殿物を集め、水（１００ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、及びメタノール（３０ｍＬ）で洗浄して、白色固形物として表題化合物（１．９ｇ、収率：２３．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５９．０（Ｍ＋１）＋。
【0837】
工程２：４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【0838】
【化251】
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ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）における工程１の表題化合物（１．９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）に、Ｍｅ４ＮＣｌ（１．６ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（６．８ｇ、４４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６時間加熱した。真空下での濃縮後、残留物をＥＡ抽出ワークアップに曝した。メタノール（２０ｍＬ）での粉砕により、白色固形物として表題化合物（１ｇ、収率：４９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７７．１（Ｍ＋１）＋
【0839】
工程３：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0840】
【化252】
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ジオキサン（５ｍＬ）における、工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、実施例８９の工程１の表題化合物（１２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び水（５滴）をＮ２でパージし、７０℃で１８時間加熱した。真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣを使用して残留物を精製し、黄色固形物として表題化合物（６１．７ｍｇ、４２．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４００．１（Ｍ＋１）＋
【0841】
実施例１４４：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【0842】
【化253】
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実施例１４３の工程２の表題化合物を、実施例１４３の工程３と同様の方法で１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６４．１（Ｍ＋１）＋
【0843】
実施例１４５：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【0844】
【化254】
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実施例１４３の工程２の表題化合物を、実施例１４３の工程３と同様の方法で、実施例４６の工程２の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、０．８８−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．３０−０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．０７−０．０４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８０．２（Ｍ＋１）＋
【0845】
実施例１４６：５−［５−（２，４−ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【0846】
工程１：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
【0847】
【化255】
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無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）におけるＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）の撹拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における、ギ酸エチル（１．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及び２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸 エチルエステル（４．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で０．５時間撹拌し、そして３時間還流し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２−（メチルスルホニル）−エタンイミドアミド（３．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１８時間還流した。真空下での濃度後、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを酢酸で５に調整した。ＥＡ抽出ワークアップの後、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、ＰＥ（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物（３．０ｇ、粗製）を灰色固形物として集め、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３１７．１（Ｍ＋１）＋
【0848】
工程２：４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【0849】
【化256】
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無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）における工程１の表題化合物（３．０ｇ）とＮ（ＣＨ３）４Ｃｌ（１．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（８．７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして７０℃で６時間撹拌した。真空下での濃縮後、水を加え、ＥＡ抽出ワークアップを行い、淡黄色固形物として表題化合物（３．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３５．１（Ｍ＋１）＋
【0850】
工程３：５−［５−（２，４−ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【0851】
【化257】
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実施例２８７の工程１の表題化合物を、実施例１１９の工程２に概説されるのと同様の方法で４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを得て、その後、それを実施例１４３の工程３と同様の方法で工程２の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８．１（Ｍ＋１）＋
【0852】
実施例１４７：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン【化258】
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実施例１４６の工程２の表題化合物を、実施例１４３の工程３と同様の方法で１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．１（Ｍ＋１）＋
【0853】
実施例１４８：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0854】
【化259】
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実施例１４６の工程１の表題化合物を、実施例１４３の工程３と同様の方法で、実施例８９の工程１の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、Ｊ、１Ｈ）、７．６９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８．１（Ｍ＋１）＋
【0855】
実施例１４９：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【0856】
工程１：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−オール
【0857】
【化260】
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乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）における２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸エチルエステル（８．０ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（４．１１ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとＮａＨ（１．５５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を２時間還流した。別のフラスコの中で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）におけるナトリウムエトキシド（３．０２ｇ、４４．４１ｍｍｏｌ）とＳ−メチルチオイソ尿素・ヘミ硫酸塩（６．１７ｇ、４４．４１ｍｍｏｌ）を、２０℃で２時間撹拌し、その後、結果として生じる混合物を記のＴＨＦ溶液に加えた。合わせた混合物を１２時間還流した。真空下での濃縮後、水（２０ｍＬ）とＨＣｌ（１０ｍＬ、ａｑ．１Ｎ）を加えた。懸濁した固形物を集め、水（５０ｍＬ×３）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、淡黄色固形物として表題化合物（６．０ｇ、６０．０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７１．１（Ｍ＋１）＋
【0858】
工程２：４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルファニルピリミジン
【0859】
【化261】
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乾燥ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）における、工程１の表題化合物（５．３０ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１８．０６ｇ、１１７．７８ｍｍｏｌ）、（Ｍｅ）４ＮＣｌ（３．２３ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ）を１２時間還流した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ抽出ワークアップに曝した。真空下での濃縮により不純な表題化合物（４．０ｇ）を得て、それを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：２８８．９９（Ｍ＋１）＋
【0860】
工程３：４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン
【0861】
【化262】
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ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）における工程２の表題化合物（４．６０ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１３．７５ｇ、７９．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を加えた。ＥＡ抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色固形物として表題化合物（２．０ｇ、３９．１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２０．８（Ｍ＋１）＋
【0862】
工程４：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【0863】
【化263】
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ジオキサン／水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）における、工程３の表題化合物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、７０℃で１２時間加熱した。真空下での濃縮とシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜０：１）、その後の分取ＨＰＬＣにより、表題化合物（４５ｍｇ、３５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０７．９（Ｍ＋１）＋
【0864】
実施例１５０：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【0865】
【化264】
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実施例１４６の工程３の表題化合物を、実施例１４９の工程４と同様の方法で、３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（実施例１４６の工程３を参照）と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．９（Ｍ＋１）＋
【0866】
実施例１５１：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0867】
【化265】
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【0868】
実施例１４９の工程３の表題化合物を、実施例１４９の工程４と同様の方法で、実施例８９の工程１の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、３Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４３．９（Ｍ＋１）＋
【0869】
実施例１５２：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0870】
工程１：エチル ２−（シクロプロピルメトキシ）アセタート
【0871】
【化266】
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ジアゾ酢酸エチルエステル（８０．００ｇ、０．７０ｍｏｌ）を、０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）におけるシクロプロパンメタノール（６０．６６ｇ、０．８４ｍｏｌ）と［Ｒｈ（Ａｃ２Ｏ）２］２（３．１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、更に室温で４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）により、無色の油として表題化合物（１００ｇ、９０．４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．２０（ｍ、２Ｈ）。
【0872】
工程２：５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−オール
【0873】
【化267】
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無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）におけるＮａＨ（３５．２０ｇ、０．８８ｍｏｌ、鉱油において６０％）の撹拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）における、ギ酸エチル（８８．８０ｇ、０．９０ｍｏｌ）及び工程１の表題化合物（１２６．０ｇ、０．８０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、３時間還流した。別個のフラスコの中で、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）におけるＳ−メチルチオイソ尿素ヘミ硫酸（１３３．４４ｇ、０．９６ｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（６５．２８ｇ、０．９６ｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、その後、この混合物を上記混合物に加えた。そこで合わせた混合物を１５時間還流し、冷却し、ｐＨを酢酸で５に調整した。真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により、黄色固形物として表題化合物（３０．００ｇ、１７．７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３４（ｍ、２Ｈ）。
【0874】
工程３：４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルファニルピリミジン
【0875】
【化268】
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無水ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）における工程２の表題化合物（２９．００ｇ、１３６．７９ｍｍｏｌ）とＮ（ＣＨ３）４Ｃｌ（２２．４７ｇ、２０５．１９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１２３．９３ｇ、８２０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして７０℃で１時間撹拌した。真空下での濃縮後、ＥＡ抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜５：１）により、白色固形物として表題化合物（２０ｇ、６３．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３０．９（Ｍ＋１）＋
【0876】
工程４：４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン
【0877】
【化269】
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０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）における、工程３（１９．０ｇ、８２．６０ｍｍｏｌ）の表題化合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４２．６２ｇ、２４７．８０ｍｍｏｌ）を１５分にわたり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップを行なった。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）での粉砕により、白色固形物として表題化合物（１７ｇ、７８．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６３．０（Ｍ＋１）＋
【0878】
工程５：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0879】
【化270】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）における、工程４の表題化合物（５．００ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）、実施例８９の工程１の表題化合物（５．９８ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．１３ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、８０℃で８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１〜１／１）により、黄色固形物として表題化合物（５．０１ｇ、収率：６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、２Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８６．１（Ｍ＋１）＋
【0880】
工程６：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0881】
【化271】
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水素化ナトリウム（０．９３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を、１５分にわたり０℃で、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）の中でＭｅＳＯ２ＮＨ２（２．２２ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、工程５の表題化合物（３．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間加熱した。冷却後、氷水を加えて、ｐＨを酢酸で５に調整した。懸濁した固形物を集め、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固形物として表題化合物（３ｇ、収率：９６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．２４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１．１（Ｍ＋１）＋
【0882】
実施例１５３：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0883】
【化272】
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実施例１５２の工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程５と同様の方法で１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと反応させ、結果として生じる生成物を、実施例１５２の工程６と同様の方法でＭｅＳＯ２ＮＨ２により処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６５．０（Ｍ＋１）＋
【0884】
実施例１５４：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0885】
【化273】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１５２の工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程５と同様の方法で、実施例４６の工程２の表題化合物と反応させ、結果として生じる生成物を、実施例１５２の工程６と同様の方法でＭｅＳＯ２ＮＨ２により処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．００−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．３７−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．１４−０．１２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１．０（Ｍ＋１）＋
【0886】
実施例１５５：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0887】
【化274】
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実施例１５２の工程５の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．０（Ｍ＋１）＋
【0888】
実施例１５６：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0889】
【化275】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１５２の工程５の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりに１，１−ジオキシドイソチアゾリジンで処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．４４−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２０−０．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0890】
実施例１５７：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（６−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0891】
【化276】
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実施例４７の工程１の表題化合物を、実施例８９の工程１と同様の方法で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）１，３，２ジオキサボロランで処理し、結果として生じる６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程５と同様の方法で、実施例１５２の工程４の表題化合物と結合し、結果として生じる４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３３．０（Ｍ＋１）＋
【0892】
実施例１５８：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0893】
【化277】
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実施例５８の工程２の表題化合物を、実施例８９の工程１と同様の方法で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、結果として生じる７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程５と同様の方法で、実施例１５２の工程４の表題化合物と結合し、結果として生じる４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２６−０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９．０（Ｍ＋１）＋
【0894】
実施例１５９：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（６−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0895】
【化278】
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実施例４７の工程２の表題化合物を、実施例８９の工程１と同様の方法で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、結果として生じる６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程５と同様の方法で、実施例１５２の工程４の表題化合物と結合し、結果として生じる４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９．０（Ｍ＋１）＋
【0896】
実施例１６０：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0897】
【化279】
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実施例５８の工程２の表題化合物を、実施例８９の工程１と同様の方法で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、結果として生じる７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程５と同様の方法で、実施例１５２の工程４の表題化合物と結合し、結果として生じる４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンを、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３３．２（Ｍ＋１）＋
【0898】
実施例１６１：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
【0899】
【化280】
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ヨウ化エチル（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）の中で実施例１５２の表題化合物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間の還流後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップに曝した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固形物として表題化合物（１３．４２ｍｇ、収率：１５．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0900】
実施例１６２：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
【0901】
【化281】
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実施例１５３の表題化合物を、実施例１６１と同様の方法でヨウ化エチルにより処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．３６−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．２０（ｍ、４Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0902】
実施例１６３：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0903】
工程１：２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
【0904】
【化282】
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実施例４７の工程１と同様の方法で、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのＮ−メチル化から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、４Ｈ）。
【0905】
工程２：４−ブロモ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
【0906】
【化283】
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実施例４７の工程２と同様の方法で、工程１の表題化合物のブロム化から表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：２４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【0907】
工程３：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
【0908】
【化284】
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無水ジオキサン（５０ｍＬ）における、工程２の表題化合物（３．３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．９６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び無水ＫＯＡｃ（１．０２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、１２時間Ｎ２の下で、５０℃で加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、黄色固形物として表題化合物（１．５ｇ、収率：３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0909】
工程４：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
【0910】
【化285】
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６：１のジオキサン／水（７ｍＬ）における、工程３の表題化合物（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、実施例１５２の工程４の表題化合物（２１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、窒素でパージし、７０℃で８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）の後、淡黄色固形物として表題化合物（１８０ｍｇ、収率：６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３８（ｍ、２Ｈ）。
【0911】
工程５：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0912】
【化286】
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工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．２５−０．２４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0913】
実施例１６４：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0914】
【化287】
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実施例１６３の工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ、４Ｈ）、０．５１−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．２２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0915】
実施例１６５：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0916】
【化288】
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実施例１５１の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５９．０（Ｍ＋１）＋
【0917】
実施例１６６：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0918】
【化289】
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実施例１４９の工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．０（Ｍ＋１）＋
【0919】
実施例１６７：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0920】
【化290】
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実施例１５０の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３９．０（Ｍ＋１）＋
【0921】
実施例１６８：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0922】
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１５０の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．９（Ｍ＋１）＋
【0923】
実施例１６９：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0924】
【化292】
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実施例１４９の工程４の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７．０（Ｍ＋１）＋
【0925】
実施例１７０：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0926】
【化293】
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実施例１５１の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７３．０（Ｍ＋１）＋
【0927】
実施例１７１：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0928】
【化294】
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実施例１５１の表題化合物を、実施例１５２の工程６と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりに１，１−ジオキシドイソチアゾリジンで処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0929】
実施例１７２：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【0930】
【化295】
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実施例１４９の工程３の表題化合物を、実施例１６３の工程４と同様の方法で、実施例１６３の工程３の表題化合物と反応させ、結果として生じる生成物を、実施例１６３の工程５と同様の方法でＭｅＳＯ２ＮＨ２でより処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0931】
実施例１７３：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【0932】
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１４９の工程３の表題化合物を、実施例１６３の工程４と同様の方法で、実施例１６３の工程３の表題化合物と反応させ、結果として生じる４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オンを、実施例１６３の工程５と同様の方法でＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0933】
実施例１７４：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0934】
【化297】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／４ｍＬ）における、４−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（５００．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、触媒（ｃａｔ．））の混合物を、Ａｒの下で１２時間、７０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、ピンクの固形物を得た。ピンクの固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝４：１）によって更に精製して、淡黄色固形物として表題化合物（０．１３ｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝１０．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．１５−０．１４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．０（Ｍ＋１）＋
【0935】
実施例１７５：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0936】
工程１：４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0937】
【化298】
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ＤＭＥ（７０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３５ｍｌ）における、化合物２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、実施例７９の工程１−２と同様の方法で調製した２−ブロモ−４−メチルスルホニル−１−フルオロベンゼン（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６．３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で１２時間、７０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜０：１）によって精製して、赤色固形物として表題化合物（３．４ｇ、７４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．９（Ｍ＋１）＋
【0938】
工程２：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0939】
【化299】
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無水ＤＭＦ（３ｍＬ）におけるオキソラン−３−オール（１７５．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６６．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加え、そして０℃で０．５時間撹拌した。４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（１１０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして室温で３時間撹拌した。その後、混合物を水性の飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（６２．０ｍｇ、３９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｊｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．０１−４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ１＝１０．４Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．８８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．０（Ｍ＋１）＋
【0940】
実施例１７６：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0941】
【化300】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２においてオキソラン−３−オールの代わりにオキサン−４−オールを使用することで、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｊｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１（Ｍ＋１）＋
【0942】
実施例１７７：４−（２−エトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0943】
【化301】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２でオキサン−３−オールの代わりにエタノールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｊｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．０（Ｍ＋１）＋
【0944】
実施例１７８：２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）イソキノリン−１−オン
【0945】
【化302】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２においてオキソラン−３−オールの代わりにプロパン−１−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．０（Ｍ＋１）＋
【0946】
実施例１７９：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−３−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0947】
【化303】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２においてオキソラン−３−オールの代わりにオキサン−３−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１（Ｍ＋１）＋
【0948】
実施例１８０：４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0949】
工程１：４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0950】
【化304】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２においてオキソラン−３−オールの代わりにトランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキサン−１−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２（Ｍ＋１）＋
【0951】
工程２：４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0952】
【化305】
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乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）における、工程１の表題化合物（１８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下で加え、そして室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（１３０．０ｍｇ、９７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．１（Ｍ＋１）＋
【0953】
実施例１８１：４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0954】
工程１：４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］オキシ−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0955】
【化306】
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実施例１７５と同様の方法で、工程１において２−ブロモ−４−メチルスルホニル−１−フルオロベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−フルオロベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．９（Ｍ＋１）＋
【0956】
工程２：４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0957】
【化307】
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無水ＤＭＦ（４ｍＬ）におけるトランス−１，４−シクロヘキサンジオール（５０４．０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１３９．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加え、そして０℃で１時間撹拌した。工程１の化合物（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして室温で１８時間撹拌した。その後、混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（３７．０ｍｇ、３０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４０ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．０（Ｍ＋１）＋
【0958】
実施例１８２：４−［２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0959】
【化308】
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ＤＭＳＯ（４ｍＬ）における、４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（２７８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、その塩酸塩として表題化合物（１０３．１５ｍｇ、３６．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、３Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１（Ｍ＋１）＋
【0960】
実施例１８３：４−［２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0961】
【化309】
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ＤＭＦ（３ｍＬ）における化合物 シス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（２７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（１５０．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層を、飽和したブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、その塩酸塩として表題化合物（９１．０１ｍｇ、４７．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、３Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１（Ｍ＋１）＋
【0962】
実施例１８４：４−（２−ブト−２−イノイル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0963】
【化310】
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実施例１７５と同様の方法で、工程２においてオキソラン−３−オールの代わりにブト−２−イン−１−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１（Ｍ＋１）＋
【0964】
実施例１８５：４−（２−ブト−２−イノイル−５−エチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0965】
【化311】
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実施例１８１と同様の方法で、工程２においてトランス−１，４−シクロヘキサンジオールの代わりにブト−２−イン−１−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．０（Ｍ＋１）＋
【0966】
実施例１８６：６−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0967】
工程１：６−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0968】
【化312】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１７４と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．９（Ｍ＋１）＋
【0969】
工程２：４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキシル］オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0970】
【化313】
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実施例１８０の工程１と同様の方法で、４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オンの代わりに６−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。粗製生成物を、精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０．３（Ｍ＋１）＋
【0971】
工程３：６−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0972】
【化314】
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ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルエーテルを、実施例１８０の工程２と同様の方法で脱保護した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３−８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0973】
実施例１８７：７−フルオロ−４−［２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0974】
【化315】
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実施例１８６と同様の方法で、工程１において４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンの代わりに４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１、１Ｈ）、４．４３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0975】
実施例１８８：４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0976】
【化316】
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実施例１８６と同様の方法で、工程１において２−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0977】
実施例１８９：４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0978】
工程１：４−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0979】
【化317】
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ジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で１８時間、７０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固形物として化合物１２（７０ｍｇ、収率：４９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0980】
工程２：４−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキシル］オキシ−５−エチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0981】
【化318】
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乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）におけるトランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキサン−１−オール（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２の下、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を一度に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、工程１の表題化合物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色のゴムとして表題化合物（６５ｍｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【0982】
工程３：４−［５−エチルスルホニル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0983】
【化319】
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ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルエーテルを、実施例１８０の工程２と同様の方法で脱保護した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0984】
実施例１９０：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0985】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキソラン−３−アミン
【0986】
【化320】
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ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）における、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼン（０．８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、オキソラン−３−アミン（１．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、収率：６９．１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２２．０
【0987】
工程２：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキソラン−３−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0988】
【化321】
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ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、工程１の化合物（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回パージし、そしてＮ２の下で、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色固形物として表題化合物（５６．０２ｍｇ、収率：４０．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0989】
実施例１９１：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0990】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキサン−４−アミン
【0991】
【化322】
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実施例１９０の工程１と同様の方法で、オキソラン−３−アミンの代わりにオキサン−３−アミンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３６．０
【0992】
工程２：２−メチル−４−［５−メチルスルホニル−２−（オキサン−４−イルアミノ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【0993】
【化323】
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実施例１９０の工程２と同様の方法で、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキソラン−３−アミンの代わりにＮ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキサン−４−アミンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【0994】
実施例１９２：４−［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0995】
【化324】
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ＮＭＰ（０．２ｍＬ）における、４−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、トランス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（４１７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、２００−３００℃で２０分間加熱した。冷却した茶色がかった残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（５５．６４ｍｇ、２８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0996】
実施例１９３：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0997】
【化325】
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実施例１９０の工程２と同様の方法で、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキソラン−３−アミンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチルスルホニルアニリンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．１２−０．０５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0998】
実施例１９４：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【0999】
【化326】
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実施例１９０の工程２と同様の方法で、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）オキソラン−３−アミンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルスルホニルアニリンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．１２−０．０５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1000】
実施例１９５：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1001】
工程１：７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【1002】
【化327】
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ジオキサン（２０ｍＬ）における、化合物４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１．２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．３８ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＸ−ｐｈｏｓ（２２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率：５６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1003】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1004】
【化328】
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実施例１９３と同様の方法で、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．１７−０．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1005】
実施例１９６：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1006】
【化329】
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実施例１９５の同様の方法で、工程２において２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチルスルホニルアニリンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルスルホニルアニリンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１９（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．１６−０．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1007】
実施例１９７：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−１−オン
【1008】
【化330】
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ジオキサン（０．９ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０９ｍＬ）における、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１０分間、Ｎ２で脱気し、そして６０℃で１．６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２７ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｄｄ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２
【1009】
実施例１９８：４−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【1010】
【化331】
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Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにおける実施例９０の工程２の表題化合物（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、メタノールの中で過剰な２５％ナトリウムメトキシドで処理し、完了するまで８５℃で加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（８分にわたりヘキサンにおいて４０−８０％ ＥＡ、そしてイソクラチック）により、白色固形物として表題化合物（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０６−０．２０（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８３−１．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【1011】
実施例１９９：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1012】
工程１：６−メチルスルホニルピリジン−３−オール
【1013】
【化332】
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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）における、６−クロロピリジン−３−オール（２．００ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２Ｎａ（２．３６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８８２．１６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５３３．２８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６４０．１９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロチューブに入れた。密封したチューブをマイクロウェーブの下で３時間、１４０℃で加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（１．２ｇ、４４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
【1014】
工程２：２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール及び４−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール
【1015】
【化333】
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ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）における、工程１の表題化合物（３．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（６．６ｇ、２６．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．２ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．７２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール（７００．０ｍｇ）と２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール（７００．０ｍｇ）を得た。２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。４−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）。
【1016】
工程３：３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン
【1017】
【化334】
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ＡＣＮ（１５ｍＬ）における、２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オール（５００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン（２４８．４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４６１．３ｍｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（５００．０ｍｇ、８４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．６９−０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４．０（Ｍ＋１）＋
【1018】
工程４：
【1019】
【化335】
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ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン（１４０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１３６．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５２．７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８１．０ｍｇ、５３．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ８．３３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８５．１（Ｍ＋１）＋
【1020】
実施例２００：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1021】
工程１：５−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヨード−２−メチルスルホニルピリジン
【1022】
【化336】
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実施例１９９の工程３と同様の方法で、４−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オールの代わりに２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．６７−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４．０（Ｍ＋１）＋
【1023】
工程２：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1024】
【化337】
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実施例１９９の工程４と同様の方法で、３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジンの代わりに５−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヨード−２−メチルスルホニルピリジンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．１８−０．１０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８５．１（Ｍ＋１）＋
【1025】
実施例２０１：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1026】
【化338】
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実施例１９９の工程４と同様の方法で、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１１−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．１５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．１（Ｍ＋１）＋
【1027】
実施例２０２：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−６−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1028】
【化339】
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実施例１９９の工程４と同様の方法で、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに６−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｔｄ、Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２８−０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．１（Ｍ＋１）＋
【1029】
実施例２０３：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリジン−４−イル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1030】
【化340】
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実施例２００の工程２と同様の方法で、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｔｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．１（Ｍ＋１）＋
【1031】
実施例２０４：４−（２−エトキシ−５−エチルスルホニルチオフェン−３−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1032】
【化341】
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ジオキサン（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）における、３−ブロモ−２−エトキシ−５−エチルスルホニルチオフェン（１８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、６０℃で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（６ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７８．０５（Ｍ＋１）＋
【1033】
実施例２０５：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルチオフェン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1034】
【化342】
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実施例２０４と同様の方法で、３−ブロモ−２−エトキシ−５−エチルスルホニルチオフェンの代わりに３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−エチルスルホニルチオフェンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、２）、０．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．１（Ｍ＋１）＋
【1035】
実施例２０６：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチルスルホニルピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1036】
工程１：５−ブロモ−２−エチルスルファニルピリジン
【1037】
【化343】
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室温の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）における２，５−ジブロモピリジン（２５ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＥｔ（１３．３ｇ、１５８．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１８時間撹拌した。その後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）よって精製して、淡黄色の油として表題化合物（２１ｇ、収率：９１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１７．８（Ｍ＋１）＋；２１９．８
【1038】
工程２：５−ブロモ−２−エチルスルホニルピリジン
【1039】
【化344】
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ＤＣＭ（２００ｍＬ）における工程１の表題化合物（２１ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５８．２ｇ、２８９ｍｍｏｌ、８５％の純度）を０℃でゆっくり加え、そして２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機質層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として２２ｇの粗製（〜９０％純度）の表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４９．８（Ｍ＋１）＋；２５１．８
【1040】
工程３：２−エチルスルホニル−５−メトキシピリジン
【1041】
【化345】
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ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）における工程２の表題化合物（２１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１１．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。続いて、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（４．５ｇ、収率２３％、２工程）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【1042】
工程４：６−エチルスルホニルピリジン−３−オール
【1043】
【化346】
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工程３の表題化合物（４．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジニウム（２６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を、１６０℃で４時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１８７．９（Ｍ＋１）＋
【1044】
工程５：６−エチルスルホニル−２−ヨードピリジン−３−オール及び６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−オール
【1045】
【化347】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）における、工程４の表題化合物（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（６６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とヨウ素（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１１時間撹拌し、その後、６０℃で更に１７時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として６−エチルスルホニル−２−ヨードピリジン−３−オールと６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−オールを得た。６−エチルスルホニル−２−ヨードピリジン−３−オール：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１３．８（Ｍ＋１）＋；６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−オール：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、溶媒ピークと重複する）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１３．８（Ｍ＋１）＋
【1046】
工程６：３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２−ヨードピリジン
【1047】
【化348】
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実施例１９９の工程３と同様の方法で、２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オールの代わりに６−エチルスルホニルピリジン−２−ヨードピリジン−３−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．７７−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７．８（Ｍ＋１）＋
【1048】
工程７：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチルスルホニルピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1049】
【化349】
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ジオキサン（２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）における、工程６の表題化合物（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下で、０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をＮ２の下で、９０℃で１２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（１６ｍｇ、収率：３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．２２−０．２１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９９．１（Ｍ＋１）＋
【1050】
実施例２０７：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルスルホニルピリジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1051】
工程１：５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン
【1052】
【化350】
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実施例１９９の工程３と同様の方法で、２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン−３−オールの代わりに６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．７６−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．４６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７．８（Ｍ＋１）＋
【1053】
工程２：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルスルホニルピリジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1054】
【化351】
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実施例２０６の工程７と同様の方法で、３−−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチルスルホニル−２−ヨードピリジンの代わりに６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、４００ＭＨｚ）δ８．５４−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）、１．０９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．１９−０．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９９．１（Ｍ＋１）＋
【1055】
実施例２０８：４−［５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【1056】
工程１：２−（４−メトキシフェニル）スルファニルエチル・アセテート
【1057】
【化352】
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アセトン（２００ｍＬ）における、４−メトキシベンゼン−１−チオール（１５．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）、２−ブロモエチル・アセテート（１８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４６．６ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、室温で１２時間撹拌した）次に、混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）の後、無色の油として表題化合物（２１．１ｇ、８３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ２、４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｄｄ、Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１３９．０（Ｍ−８７）＋
【1058】
工程２：２−（４−メトキシフェニル）スルホニルエチル・アセテート
【1059】
【化353】
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ｍ−ＣＰＢＡ（８０．３ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の中で工程１の表題化合物（２１．１ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）に曝して、無色の油として表題化合物（２０．０ｇ、８３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ２、４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄｄ、Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【1060】
工程３：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニルエタノール
【1061】
【化354】
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Ｂｒ２（２５ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で酢酸（１００ｍＬ）の中で、工程２の表題化合物（８．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）に、３０分にわたり滴下で加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した。水性Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３で８に調整した。混合物をＥＡ抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）に曝して、白色固形物として表題化合物（２．７ｇ、２７．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｊｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、５Ｈ）、３．３４−３．６７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１６．９、３１８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【1062】
工程４：２−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニルエトキシ］オキサン
【1063】
【化355】
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ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における工程３の表題化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、その後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（６４．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）に曝して、黄色の油として表題化合物（１．１ｇ、８５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｊｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ１＝４．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１．０、４０３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【1064】
工程５：２−［２−メトキシ−５−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチルスルホニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1065】
【化356】
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１，４−ジオキサン（７ｍＬ）における、工程４の表題化合物（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９３８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（１．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、７０℃で１２時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）の後、黄色の油として表題化合物（３００ｍｇ、３９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４３．０（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋。
【1066】
工程６：４−［２−メトキシ−５−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチルスルホニル］フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【1067】
【化357】
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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）における、工程５の表題化合物（３２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、実施例４１の工程２の表題化合物（２０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（１２５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、７０℃で１２時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）の後、灰色固形物として表題化合物（８０ｍｇ、２３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｊｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．６７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。４５４．１（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋。
【1068】
工程７：４−［５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【1069】
【化358】
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ＤＣＭ（２ｍＬ）における、工程６の表題化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温で５時間撹拌した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製の後、表題化合物（１６．４７ｍｇ、２４．４％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1070】
実施例２０９：Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロ−５−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【1071】
【化359】
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シクロプロピルメタノールのアルコキシドを工程１においてナトリウムメトキシドに置き換えることを除き、実施例８６と同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９６（ｍ、２Ｈ、溶媒ピークと重複する）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．２７−０．２２（ｍ、２Ｈ）、０．０４−０．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１１．１（Ｍ＋１）＋
【1072】
実施例２１０：４−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【1073】
【化360】
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実施例７９と同様の方法で、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．９７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．０（Ｍ＋１）＋
【1074】
実施例２１１：４−（２−エトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−１−オン
【1075】
【化361】
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実施例９０の工程１と同様の方法で２−（２−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを調製し、実施例９０の工程２と同様の方法で実施例４１の工程２の表題化合物と結合して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1076】
実施例２１２：２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−（５−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）イソキノリン−１−オン
【1077】
【化362】
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実施例９０の工程１と同様の方法で２−（５−メタンスルホニル−２−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを調製し、実施例９０の工程２と同様の方法で実施例４１の工程２の表題化合物と結合して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２．０（Ｍ＋１）＋
【1078】
実施例２１３：Ｎ−［２−［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−オキソイソキノリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【1079】
【化363】
[この文献は図面を表示できません]
２−クロロピリジン−４−アミンを塩化エタンスルホニルでスルホニル化した後に表題化合物を調製し、結果として生じる生成物を、実施例４６の工程２の表題化合物に結合させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．０（Ｍ＋１）＋
【1080】
実施例２１４：［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］スルファメート
【1081】
工程１：［３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］スルファメート
【1082】
【化364】
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ＤＭＡ（１５ｍＬ）における、３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェノール（９７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と塩化スルファモイル（１．９５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、室温で５時間撹拌した。ＥＡと水からの抽出ワークアップにより表題化合物（１．０ｇ、収率：７８．０％）を得て、それを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２２．０（Ｍ＋１）＋。
【1083】
工程２：［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）フェニル］スルファメート
【1084】
【化365】
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ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、工程１の表題化合物（３００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、実施例８９の工程１の表題化合物（２９３ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９５ｍｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）をＮ２の下で、７０℃で１８時間加熱し、その後、スルファモイル基がフェノールに開裂されたことを見出した。ＨＰＬＣ精製によりフェノール（５９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を得て、それを再度、工程１と同様の方法で、ＤＭＡ（３ｍＬ）の中で塩化スルファモイル（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）により処理した。分取ＨＰＬＣにより、灰色固形物として表題化合物（６４．２１ｍｇ、収率：８７．０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．１３−０．０３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１．０（Ｍ＋１）＋
【1085】
実施例２１５：［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］スルファメート
【1086】
【化366】
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１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを、実施例８９の工程１の表題化合物と置き換えることを除いて、実施例２１４の工程２と同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．６６−０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．３６−０．２９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６５．１（Ｍ＋１）＋
【1087】
実施例２１６：４−（２−エトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
【1088】
【化367】
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ヨードエタンを（クロロメチル）シクロプロパンと置き換えることを除いて、実施例４６の工程１と同様の方法で、２−ブロモ−１−エトキシ−４−メタンスルホニルベンゼンを調製した。実施例１６３の工程３の表題化合物と２−ブロモ−１−エトキシ−４−メタンスルホニルベンゼンを、実施例８９の工程２と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1089】
実施例２１７：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−５，６，７，８−テトライソキノリン−１−オン
【1090】
【化368】
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実施例１６３の工程３の表題化合物と２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンを、実施例８９の工程２と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．２７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1091】
実施例２１８：Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロ−５−（２−メチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1092】
【化369】
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シクロプロピルメタノールのアルコキシドを工程１においてナトリウムメトキシドと置き換え、且つメタンスルホニルクロリドを工程３においてエタンスルホニルクロリドに置き換えることを除いて、実施例８６と同様の方法で、Ｎ−［５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミドを調製した。実施例１６３の工程３の表題化合物とＮ−［５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミドを、実施例８９の工程２と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1093】
実施例２１９：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチル−５，６，７，８−テトライソキノリン−１−オン
【1094】
【化370】
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シクロプロピルメタノールのアルコキシドをナトリウムメトキシドに置き換えることを除いて、実施例７９の工程３と同様の方法で、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−（エタンスルホニル）ベンゼンを調製した。実施例１６３の工程３の表題化合物と２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−（エタンスルホニル）ベンゼンを、実施例８９の工程２と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、５Ｈ）、０．５３−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．２７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1095】
実施例２２０：Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【1096】
【化371】
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２−ブロモ−４−メタンスルホニルアニリンを、実施例８９の工程２と同様の方法で、実施例８９の工程１の表題化合物に結合させた。ＴＨＦにおいてジイソプロピルエチルアミン使用して、結果として生じる生成物をシクロプロパンカルボニル塩化物と反応させて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６４（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５２−０．７５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９７．０（Ｍ＋１）＋
【1097】
実施例２２１：Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］プロパンアミド
【1098】
【化372】
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プロパノイル塩化物をシクロプロパンカルボニル塩化物と置き換えることを除いて、実施例２２０と同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８５．０（Ｍ＋１）＋
【1099】
実施例２２２：Ｎ−［２−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−４−メチルスルホニルフェニル］アセトアミド
【1100】
【化373】
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塩化アセチルがシクロプロパンカルボニル塩化物と置き換えることを除いて、実施例２２０と同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１．０（Ｍ＋１）＋
【1101】
実施例２２３：４−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−５，６，７，８−テトライソキノリン−１−オン
【1102】
【化374】
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実施例１９４のスルホニル化合物を、実施例１６３に記載されるように結合し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．２１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1103】
実施例２２４：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1104】
工程１：エチル ４−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート
【1105】
【化375】
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ジオキサン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）における、エチル ２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）を、Ｎ２の下で、１２０℃で１８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１乃至１：１）により、表題化合物（７２ｍｇ、収率：３２．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４７．１（Ｍ＋１）＋。
【1106】
工程２：エチル ４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート及びエチル ２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−［（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イルエテニル］ピリミジン−５−カルボキシラート
【1107】
【化376】
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工程１の表題化合物（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５．０ｍＬ）、及びピロリジン（３．０ｍＬ）を、１２０℃で５時間加熱した。ＥＡでの抽出ワークアップにより、表題化合物の混合物（５００ｍｇ、ＬＣＭＳにより〜７０：３０）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：３２８．１（Ｍ＋１）＋。
【1108】
工程３：６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1109】
【化377】
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工程２の表題化合物の混合物（５００ｍｇ）を、エタノール性メチルアミン（１５ｍＬ、ＥｔＯＨにおいて３０％ ＣＨ３ＮＨ２）で処理し、８０℃で５時間加熱した。濃縮後、結果として生じる固形物をヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕し、採取して、表題化合物（２２０ｍｇ、５５．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４２．０（Ｍ＋１）＋。
【1110】
工程４：８−ブロモ−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1111】
【化378】
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ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）における、工程３の表題化合物（２２０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）とＢｒ２（１４６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、結果として生じる固形物を採取し、ＤＣＭ：ＰＥ＝１０：１（１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（２００ｍｇ、収率：６９．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１、４００ＭＨｚ）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
【1112】
工程５：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1113】
【化379】
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ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、工程４の表題化合物（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１の表題化合物（２６６ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４００ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）をＮ２の下で、７０℃で１８時間加熱した。分取ＨＰＬＣの後、オフホワイトの固形物として表題化合物（１０４．５ｍｇ、３５．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２１−０．１４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６６．１（Ｍ＋１）＋。
【1114】
実施例２２５：８−（５−エチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1115】
工程１：２−ブロモ−４−エチルスルホニル−１−プロポキシベンゼン
【1116】
【化380】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるｎ−プロパノール（２２４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を０℃で加えた。０℃で３０分間の撹拌後、２−ブロモ−４−（エタンスルホニル）−１−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、その後のＥＡ抽出ワークアップにより、表題化合物（３００ｍｇ、収率：５２．３％）を得て、それを直接使用した。
【1117】
工程２：２−（５−エチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1118】
【化381】
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ジオキサン（５ｍＬ）における、工程１の表題化合物（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ａｒでパージし、７０℃で１２時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）により、灰色固形物として表題化合物（２００ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１５Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７２．９（Ｍ＋１）＋。
【1119】
工程３：８−（５−エチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1120】
【化382】
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ジオキサン（８ｍＬ）における、工程２の表題化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例２２４の工程４の表題化合物（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、７０℃で１８時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップと分取ＨＰＬＣにより、灰色固形物として表題化合物（６６．１１ｍｇ、収率：８３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６８．２（Ｍ＋１）＋。
【1121】
実施例２２６：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1122】
【化383】
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シクロプロピルメタノールを工程１においてｎ−プロパノールと置き換えることを除き、実施例２２５と同様の方法で、表題化合物を３つの工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．２１−０．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1123】
実施例２２７：８−（２−エトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1124】
【化384】
[この文献は図面を表示できません]
エタノールを工程１においてｎ−プロパノールと置き換えることを除き、実施例２２５と同様の方法で、表題化合物を３つの工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1125】
実施例２２８：８−（２−エトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−６−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1126】
【化385】
[この文献は図面を表示できません]
１−クロロプロパンを（クロロメチル）シクロプロパンと置き換えることを除いて、実施例４６の工程１と同様の方法で、２−ブロモ−４−メチルスルホニル−１−プロポキシベンゼンを調製し、結果として生じる生成物を使用して、実施例２２５の工程２と同様の方法で４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを調製し、その後、それを使用して実施例２２５の工程３と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1127】
実施例２２９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【1128】
【化386】
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ＤＭＦ（０．２ｍＬ）における実施例１０２（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を、ＮａＨ（油において６０％の分散液、６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。約１５分後、ヨウ化メチル（０．０１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。完全な反応の後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、クリーム色の固形物として表題化合物（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９６−２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５
【1129】
実施例２３０：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）メチルメタンスルホンアミド
【1130】
【化387】
[この文献は図面を表示できません]
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）における、実施例１０２の表題化合物（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びオキセタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１３０℃で２時間、マイクロ波に曝した。更にオキセタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を１３０℃で２時間以上、再開した（ｒｅｓｕｍｅｄ）。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して、３８％の収率でクリーム固形物として表題化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７７
【1131】
実施例２３１：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1132】
工程１：６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1133】
【化388】
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Ｎ２の下で、乾燥ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）における、エチル ３−オキソブタノアート（４０．１２ｇ、０．３１ｍｏｌ）と１，３，５−トリアジン（２５．００ｇ、０．３１ｍｏｌ）を、８０℃で２時間加熱し、ＥｔＯＮａ（８．３９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えて、８０℃で１８時間、加熱を続けた。混合物を濃縮し、水（３００ｍＬ）を加えた。濃縮したＨＣｌ（５０ｍＬ）による酸性化により、結果として沈殿物が生じ、それを集め、冷たいアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、茶色固形物として表題化合物（１．２０ｇ、収率：２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１１．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【1134】
工程２：８−ブロモ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1135】
【化389】
[この文献は図面を表示できません]
ＤＭＦ（２０ｍＬ）における工程１の表題化合物（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮＢＳ（２４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌し、次に濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）で処理した。結果として生じる固形物を集めて、黄色固形物として表題化合物（２２０ｍｇ、収率：７１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【1136】
工程３：８−ブロモ−６−メチルピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1137】
【化390】
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水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）において工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。０．５時間の撹拌後、ＭｅＩ（１２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で２時間続けた。ＥＡでの抽出ワークアップ後、黄色固形物として表題化合物（８０ｍｇ、収率：７５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４０．０、２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1138】
工程４：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1139】
【化391】
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ジオキサン（４ｍＬ）における、工程３の表題化合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１の表題化合物（１４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜０：１）、及び分取ＨＰＬＣの後、黄色固形物として表題化合物（５４．５７ｍｇ、収率：３４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1140】
実施例２３２：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1141】
【化392】
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実施例２２６のように調製した２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを、実施例２３１の工程４と同様の方法で実施例２３１の工程３の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．３４−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1142】
実施例２３３：８−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1143】
工程１：８−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1144】
【化393】
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２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンを実施例２２５の工程１の表題化合物と置き換えて、実施例２２５の工程２と同様の方法で２−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに変換して、そして、実施例２３１の工程４と同様の方法で、実施例２３１の工程３の表題化合物と反応させた。ＬＣＭＳ：３３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1145】
工程２：８−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1146】
【化394】
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ＤＭＳＯ（２ｍＬ）における、工程２の表題化合物（６０ｍｇ、粗製）、２，４−ジフルオロフェノール（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱した。ＥＡ抽出ワークアップと分取ＨＰＬＣにより、黄色固形物として表題化合物（２工程で１０．０４ｍｇ、収率：１３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1147】
実施例２３４：８−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1148】
工程１：１−（２−ブロモ−４−エチルスルホニルフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン
【1149】
【化395】
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ＤＭＳＯ（５ｍＬ）における、２−ブロモ−１−フルオロ−４−エチルスルホニルベンゼン（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間加熱した。ＥＡ抽出ワークアップにより、灰色固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．７５（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【1150】
工程２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1151】
【化396】
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工程１の表題化合物を実施例２２５の工程１の表題化合物と置き換えて、実施例２２５の工程２と同様の方法で反応させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．９５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４２．８（Ｍ＋Ｈ）（遊離ボロン酸）＋
【1152】
工程３：８−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【1153】
【化397】
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工程２の表題化合物を実施例２２５の工程２の表題化合物と置き換え、実施例２３１の工程３の表題化合物を実施例２２４の工程４の表題化合物と置き換えて、実施例２２５の工程３と同様の方法で反応させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1154】
実施例２３５：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オン
【1155】
工程１：５−ブロモ−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オン
【1156】
【化398】
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ＨＯＡｃ（３ｍＬ）における、５−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ＷＯ２０１１／１１２７６６）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、５．００ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で４時間加熱し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、収率：８５％）を得て、それを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【1157】
工程２：５−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オン
【1158】
【化399】
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ＤＭＦ（４ｍＬ）における工程１の表題化合物（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下、０℃で、ＮａＨ（１４９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を一度に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（７９２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で５時間撹拌した後、水を加えた。塩化メチレン：２−プロパノール（１０：１）の抽出ワークアップにより、淡黄色固形物として表題化合物（２００ｍｇ、収率：４７％）を得て、それを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【1159】
工程３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オン
【1160】
【化400】
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ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、工程２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１の表題化合物（６２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、７０℃で２時間、マイクロ波に曝した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）、その後分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固形物として表題化合物（３１．８９ｍｇ、収率：４８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．４１−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1161】
実施例２３６：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−８−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1162】
【化401】
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ジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）における、実施例２３５の工程２の表題化合物（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、７０℃で２時間、マイクロ波に曝した。分取ＨＰＬＣにより、オフホワイトの固形物として表題化合物（３８．７５ｍｇ、収率：４９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1163】
実施例２３７：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−５−メチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−８−オン
【1164】
工程１：３−ニトロ−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1165】
【化402】
[この文献は図面を表示できません]
ＤＭＦ（５ｍＬ）における４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２の下、０℃で、ＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）におけるＣＨ３Ｉ（２７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜３に調整し、ＥＡ抽出ワークアップにより残留物を得て、それをＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）：ＥＡ（１０ｍＬ）：ＰＥ（５ｍＬ）で粉砕した。濾過後、粉砕したものを蒸発させ、黄色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１７１．０（Ｍ＋１）＋
【1166】
工程２：１−メチル−３−ニトロ−４−フェニルメトキシピリジン−２−オン
【1167】
【化403】
[この文献は図面を表示できません]
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）における工程１の表題化合物（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２の下、２５℃でＫ２ＣＯ３（７２６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分の撹拌後、臭化ベンジル（４５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出ワークアップの後、残留物をＰＥ：ＥＡ（３：１）で粉砕して、黄色固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．４３−７．２９（ｍ、６Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６１．０（Ｍ＋１）＋
【1168】
工程３：３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン塩酸塩
【1169】
【化404】
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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）における工程２の表題化合物（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）に、Ｎ２の下でＰｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）を加えた。懸濁液をＨ２で３回パージし、バルーンの下で５時間、水素化した。触媒を濾過により取り除き、メタノール（１０ｍＬ、１．２５Ｍ）において無水ＨＣｌを加えた。濃縮により残留物が残り、それをメタノール中でＨＣｌにより２回処理した。揮発性成分の蒸発と、ＤＣＭ（３０ｍＬ）／ヘキサン（３０ｍＬ）による粉砕により、乾燥後、ピンクのＨＣｌ塩として表題化合物（１．２９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率：９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：９．４５−８．０２）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１６３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【1170】
工程４：５−メチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【1171】
【化405】
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オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）における工程３の表題化合物（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、５時間加熱還流した。混合物を５５℃で、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。
【1172】
工程５：７−ブロモ−５−メチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【1173】
【化406】
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ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）における工程４の表題化合物（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、２０℃でＮＢＳ（１５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を４５℃で、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）による精製によって、黄色固形物として表題化合物（７０ｍｇ、収率：４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。
【1174】
工程６：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−５−メチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−８−オン
【1175】
【化407】
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ジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）における工程５の表題化合物（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、１５℃で３０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１表題化合物（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、１５℃で加えた。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）と分取ＨＰＬＣによる精製により、黄色固形物として表題化合物（２０．６３ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1176】
実施例２３８：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２，５−ジメチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【1177】
【化408】
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オルソ酢酸エチルエステルをオルトギ酸トリエチルと置き換えることを除いて、実施例２３７の工程４−６と同様の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．２５（ｑ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、２Ｈ）、０．４８（ｑ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1178】
実施例２３９：５−メチル−７−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【1179】
【化409】
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実施例２３７の工程５の表題化合物と、実施例３７０の工程１の表題化合物を、実施例２３７の工程６と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1180】
実施例２４０：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−メチル−４−オキソ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1181】
【化410】
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Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドを、実施例２０８の工程５と同様の方法で、実施例１２２の工程１の表題化合物と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから調製し、実施例２３７の工程６と同様の方法で、実施例２３７の工程５の表題化合物と反応させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1182】
実施例２４１：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジメチル−４−オキソ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1183】
【化411】
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実施例２３８で調製した７−ブロモ−２，５−ジメチル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンと、実施例２４０で調製したＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドを、実施例２３７の工程６と同様の方法で反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【1184】
実施例２４２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピリジン−２−オン
【1185】
工程１：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【1186】
【化412】
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ジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）における、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９５０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１の表題化合物（２．９３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、７０℃で１２時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ＝３：０：１乃至０：１：３）により、黄色固形物として不純な表題化合物（９９０ｍｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．６７−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３４．１（Ｍ＋１）＋
【1187】
工程２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピリジン−２−オン
【1188】
【化413】
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ＤＭＦ（２ｍＬ）における、工程１の表題化合物（８０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びブロモメチルシクロプロパン（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、７０℃で４時間加熱した。ＥＡ抽出ワークアップと分取ＨＰＬＣにより、黄色固形物として表題化合物（１７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８．２（Ｍ＋１）＋
【1189】
実施例２４３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−オン
【1190】
【化414】
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１−ブロモ−２−メチルプロパンをブロモメチルシクロプロパンと置き換えることを除いて、実施例２４２の工程２と同様の方法で、実施例２４２の工程１の表題化合物を反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．６９−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋１）＋
【1191】
実施例２４４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２−オン
【1192】
【化415】
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１−ブロモ−２−メトキシエタンをブロモメチルシクロプロパンと置き換えることを除いて、実施例２４２の工程２と同様の方法で、実施例２４２の工程１の表題化合物を反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９２．２（Ｍ＋１）＋
【1193】
実施例２４５：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）ピリジン−２−オン
【1194】
【化416】
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水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）において実施例２４２の工程１の表題化合物（８０ｍｇ）に加えた。１時間の撹拌後、オキセタン−３−イルメチル メタンスルホナート（１７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１８時間続けた。１Ｍ ＨＣｌからのＥＡ抽出ワークアップと分取ＨＰＬＣによる精製により、オフホワイトの固形物として表題化合物（２４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０４．１（Ｍ＋１）＋
【1195】
実施例２４６：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチル−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピリジン−２−オン
【1196】
【化417】
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１，３−オキサゾール−４−イルメチル メタンスルホナートをオキセタン−３−イルメチル メタンスルホナートと置き換えることを除いて、実施例２４５と同様の方法で、実施例２４２の１の表題化合物を反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ、５Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ＋１）＋
【1197】
実施例２４７：Ｎ−［３−［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【1198】
【化418】
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５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをブロモメチルシクロプロパンでＮアルキル化して、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピリジン−２−オンを得た。ジオキサン（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）における、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］ボロン酸（２１７ｍｇ、０．５ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、７０−８０℃で１２時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより、暗赤色の半固体物質として表題化合物（５６．０ｍｇ、２８．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．４３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７５．１（Ｍ＋１）＋
【1199】
実施例２４８：Ｎ−［４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【1200】
工程１：５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピリジン−２−オン
【1201】
【化419】
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炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）の中で５−ブロモ−３−メチル−２−ヒドロキシピリジン（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とブロモメチルシクロプロパン（８６１ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）に加えた。７０℃で３時間加熱した後、ＥＡ抽出ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１０：１）により、白色固形物として表題化合物（５１０ｍｇ、収率：６６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４２．１；２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1202】
工程２：１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン
【1203】
【化420】
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ジオキサン（９ｍＬ）における、工程１の表題化合物（４８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８２ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、７０℃で８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１０：１）の後、淡黄色の油として表題化合物（４１５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲ上で〜７０％の純度、収率：５５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．２７−１．１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1204】
工程３：１−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1205】
【化421】
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ジオキサン（６ｍＬ）における、実施例１４９の工程３の表題化合物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、工程２の表題化合物（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７０％の純度）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３Ｍ、０．６ｍＬ）を、Ｎ２でパージし、７０℃で４時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）の後、黄色固形物として表題化合物（２２０ｍｇ、７８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1206】
工程４：Ｎ−［４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【1207】
【化422】
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ＤＭＦ（２ｍＬ）における、メタンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）、及び工程３の表題化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１５２の工程６と同様の方法で反応させて、オフホワイトの固形物として表題化合物（４５．００ｍｇ、収率：５４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1208】
実施例２４９：Ｎ−［４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1209】
【化423】
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実施例２４８の工程３の表題化合物を、実施例２４８の工程４と同様の方法で、ＭｅＳＯ２ＮＨ２の代わりにＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1210】
実施例２５０：１−（シクロプロピルメチル）−５−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（メチルスルホニルメチル）−４−オキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1211】
【化424】
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実施例２４８の工程２の表題化合物を、実施例２４８の工程３と同様の方法で、実施例３８１の工程４の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1212】
実施例２５１：１−シクロプロピル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1213】
工程１：５−ブロモ−１−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−オン
【1214】
【化425】
[この文献は図面を表示できません]
室温で、ＮＢＳ（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）の中で１−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−オン（Ｒａｃｉｎｅ， ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１３， ４９， ６７， ７４１２−７４１４）（５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３からのＥＡ抽出ワークアップにより、定量的な収率で黄色固形物として表題化合物を得た。
【1215】
工程２：１−シクロプロピル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1216】
【化426】
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工程１の表題化合物を、実施例２２４の工程５と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおいて４０−７５％のＥＡ）により、黄褐色の泡として表題化合物（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４２％）を得て、それは放置した後にガラス状になった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３６−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．７５（ｍ、２Ｈ）０．８１−１．０２（ｍ、１Ｈ、部分的に不明瞭）、１．０５−１．３７（ｍ、７Ｈ、部分的に不明瞭）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋１）＋
【1217】
実施例２５２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチルフルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1218】
工程１：４−ブロモ−６Ｈ−フロ（ｆｕｒｏ）［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン
【1219】
【化427】
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ＤＭＦ（３０ｍＬ）における６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３等分にして、ＮＢＳ（１．３２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した後、それを水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（６００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。
【1220】
工程２：４−ブロモ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1221】
【化428】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）における、０℃で撹拌した工程１の表題化合物（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。氷槽を除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０１）によって精製して、として表題化合物（５００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
【1222】
工程３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチルフルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1223】
【化429】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２．５ｍＬ）における、工程２の表題化合物（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫａＨＣＯ３（１６７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を時間、アルゴンで泡立たせた。密封したバイアルを８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理し、水（３０ｍＬ）とブライン（１ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（６３ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３１−０．２７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【1224】
実施例２５３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1225】
【化430】
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実施例２５２の工程３と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３−９．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【1226】
実施例２５４：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1227】
【化431】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ／２００ｕＬ）における、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−６Ｈ，７Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（６０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４。
【1228】
実施例２５５：Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1229】
工程１：２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロベンゼン
【1230】
【化432】
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窒素大気の下、０℃で撹拌した、ＴＨＦにおけるシクロプロピルメタノール（４４１ｕＬ、５．５ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ 溶液を、２等分したＫＯｔＢｕ（５７９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、氷槽を除去し；氷槽に再度沈めて０℃に冷却する前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）における２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。２０分後、氷槽を除去し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（５〜５０％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（１．０７ｇ、８８％）を得た。
【1231】
工程２：３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）アニリン
【1232】
【化433】
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ＴＨＦ（６．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、及びエタノール（６．５ｍＬ）において懸濁された、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．０７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２１ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、マイクロ波照射（標準）を使用して９５℃に加熱した。粗製の反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＭｅＯＨ（〜１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（９３９ｍｇ、９０％）を得た。材料を更に精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２。
【1233】
工程３：Ｎ−［３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エタン−１−スルホンアミド
【1234】
【化434】
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塩化エチルスルホニル（２３３ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、窒素の下、０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）における３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）アニリン（５２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とピリジン（５２０ｕＬ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温に温めて１２時間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し；合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（１０乃至１００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（７１１ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５。
【1235】
工程４：Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタン−１−スルホンアミド
【1236】
【化435】
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Ｎ−［３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エタン−１−スルホンアミド（７１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、３％）、及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（６２ｍｇ、１０％）の混合物を、無水ジオキサン（１４ｍＬ）の中で懸濁した。撹拌した混合物をキャップし、出口としてオイルバブラーを使用して６分間、窒素でパージした。窒素の入口と出口を取り除いた後、キャップしたフラスコを７０℃で３時間撹拌した。約３５℃に冷却後、反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（５乃至１００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５２７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
【1237】
工程５：Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1238】
【化436】
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ジオキサン（２．２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｕＬ）における、Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタン−１−スルホンアミド（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−６Ｈ，７Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で４時間撹拌した。セライトの短いプラグに通して反応混合物を濾過した後、セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１５−０．２８（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．２６（ｍ、３Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１７（ｍ、１Ｈ）、９．４９−９．５７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【1239】
実施例２５６：Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1240】
工程１：３−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロピリジン
【1241】
【化437】
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ＮＭＰ（２０ｍｌ）における、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロフェノール（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し；合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固形物を得た。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおいて５乃至３０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（２ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２。
【1242】
工程２：５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン
【1243】
【化438】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）において懸濁された、３−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロピリジン（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６３７ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、マイクロ波照射（標準）を使用して９０℃に加熱した。粗製の反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグを温かい（５０℃）ＭｅＯＨ（〜５０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（８２４ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２。
【1244】
工程３：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【1245】
【化439】
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５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、３％）、及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３８ｍｇ、１０％）の混合物を、ジオキサン（９ｍＬ）の中で懸濁した。撹拌した反応混合物をキャップし、出口としてオイルバブラーを使用して５乃至７分間、窒素でパージした。窒素の入口と出口を取り除いた後、キャップしたバイアルを８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（２０乃至７００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６３ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【1246】
工程４：Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1247】
【化440】
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塩化エチルスルホニル（５０ｕＬ、５２ｍｍｏｌ）を、窒素の下、０℃で、ＤＣＭ（２．４ｍＬ）における６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１１３ｕＬ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温に温めて１２時間撹拌した後、それを水（１５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し；合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭにおけるＥｔＯＡｃの勾配（０乃至１００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固形物として表題化合物（１８１ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。
【1248】
工程５：Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1249】
【化441】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ／２００ｕＬ）における、Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−６Ｈ，７Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で４時間撹拌した。セライトの短いプラグに通して反応混合物を濾過した後、プラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し、有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（５０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８−１．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ、１Ｈ）、９．７８−１０．０９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【1250】
実施例２５７：Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1251】
工程１：３−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−５−ニトロピリジン
【1252】
【化442】
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ＴＨＦ（５０ｍｌ）における、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメタノール（９７０ｕＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し；合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固形物を得た。固形物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（５乃至３０％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（１．３ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４。
【1253】
工程２：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−アミン
【1254】
【化443】
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ＴＨＦ（６．２ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）、及びエタノール（６．２ｍＬ）において懸濁された、３−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−５−ニトロピリジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．０５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、マイクロ波照射（標準）を使用して１００℃に加熱した。粗製の反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグを温かい（５０℃）ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（５３９ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４。
【1255】
工程３：Ｎ−［５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1256】
【化444】
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塩化エチルスルホニル（１７０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、窒素の下、０℃で、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）における５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−アミン（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とピリジン（７２５ｕＬ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温に温めて１２時間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し；合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭにおけるＥｔＯＡｃの勾配（０乃至１００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固形物として表題化合物（１８１ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
【1257】
工程４：Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1258】
【化445】
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Ｎ−［５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２（Ｃｌ）２（３３ｍｇ、１０％）の混合物を、無水ジオキサン（５ｍＬ）の中で懸濁した。撹拌した反応混合物をキャップし、出口としてオイルバブラーを使用して５分間、窒素でパージした。窒素の入口と出口を取り除いた後、キャップしたバイアルを７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で処理して分離し；水層をＥｔＯＡＣ（３×２５ｍＬ）で洗浄した後、合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、暗い黄褐色の残留物を得た。残留物を、ヘキサンにおける５乃至７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
【1259】
工程５：Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1260】
【化446】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１００ｕＬ）における、Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−６Ｈ，７Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２３−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１８（ｍ、１Ｈ）、９．４１−９．８６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
【1261】
実施例２５８：６−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1262】
工程１：６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1263】
【化447】
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ジオキサン（５ｍＬ）における、４−ブロモ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間、窒素でパージし、そして７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理し、水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）によって精製して、灰色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６。
【1264】
工程２：６−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1265】
【化448】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）における、２−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（４０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｍ、４００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６。
【1266】
実施例２５９：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1267】
【化449】
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ジオキサン（５ｍＬ）における、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヨード−６−メチルスルホニルピリジン（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、窒素で泡立たせて、そして７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理し、水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（３５ｍｇ、収率：５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
【1268】
実施例２６０：２−クロロ−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1269】
工程１：２−クロロ−７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【1270】
【化450】
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窒素大気の下、−７８℃で撹拌された、ＴＨＦにおける７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の０．１３Ｍ 溶液を、３０秒にわたりｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンにおいて１．６Ｍ、４５０ｕＬ、５．２ｍｍｏｌ）により滴下で処理した。混合物を、７〜１０分にわたり、−１５℃に徐々に暖めた。−１５℃で１時間後、混合物を−６５℃に冷却し、３分にわたり滴下で加えることによりＴＨＦの中でヘキサクロロエタン（４７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０．２６Ｍ 溶液で処置した。−６５℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温に徐々に暖めた。混合物を一晩撹拌した後、それを水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（５乃至３０％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、琥珀色の油として表題化合物（２６６ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．９９−４．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４。
【1271】
工程２：２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール
【1272】
【化451】
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窒素大気の下、−０℃で撹拌された、ＤＣＭにおける２−クロロ−７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン（２６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ 溶液を、５分にわたりＢＢｒ３（ＤＣＭにおいて１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）により滴下で処理した。混合物を徐々に室温に暖めた。混合物を一晩撹拌した後、それを氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（１５乃至７５％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（１１５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０。
【1273】
工程３：４−ブロモ−２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール
【1274】
【化452】
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窒素大気の下、０℃で、暗所で撹拌された、ＤＭＦにおける２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール（１１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍ 溶液を、３等分でＮＢＳ（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）により処理した。氷槽を除去し；混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの１０％の水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層を水（１５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１４５ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９。
【1275】
工程４：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1276】
【化453】
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窒素大気の下、０℃で撹拌された、ＤＭＦにおける４−ブロモ−２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール（１４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ 溶液を、ＭｅＩ（９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。氷槽を除去し；混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層を水（１５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配（１０乃至１００％）を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（１１３ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３。
【1277】
工程５：２−クロロ−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1278】
【化454】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７００ｕＬ／７０ｕＬ）における、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（２７ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２３−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
【1279】
実施例２６１：２−フルオロ−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1280】
工程１：２−フルオロ−７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【1281】
【化455】
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実施例２６０の工程１と同様の方法で、ヘキサクロロエタンの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．０１（ｓ、３Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８。
【1282】
工程２：２−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール
【1283】
【化456】
[この文献は図面を表示できません]
実施例２６０の工程２と同様の方法で、２−クロロ−７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジンの代わりに２−フルオロ−７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５４。
【1284】
工程３：４−ブロモ−２−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オール
【1285】
【化457】
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実施例２６０の工程３と同様の方法で、２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オールの代わりに２−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３。
【1286】
工程４：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1287】
【化458】
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実施例２６０の工程４と同様の方法で、４−ブロモ−２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オールを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７。
【1288】
工程５：２−フルオロ−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1289】
【化459】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８３０ｕＬ／１００ｕＬ）における、Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、８％）の混合物を１０分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを６７℃で９０分間撹拌した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を、ＤＣＭにおけるＭｅＯＨの勾配（０〜２％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色固形物（１０ｍｇ）を得た。固形物には小さな不純物があり［ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８］；それ故、固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（５００ｕＬ）の中で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（６ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２８（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、６．１６−６．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−８．１４（ｍ、１Ｈ）、９．３７−１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２。
【1290】
実施例２６２：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【1291】
工程１：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリジン−４−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1292】
【化460】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２００ｕＬ）における、４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、１０％）の混合物を７分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを７０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、限定試薬の完全な消耗を示した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭにおけるＥｔＯＡｃの勾配（１０乃至１００％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（１５１ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４。
【1293】
工程２：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【1294】
【化461】
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窒素大気の下、０℃で撹拌された、ＤＭＦ（２ｍＬ）におけるメタンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。氷槽を除去した後、混合物を室温で１５分間撹拌した。結果として生じる懸濁液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）の中で、４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。窒素の入口を取り除いた後、キャップした混合物を７０℃で３時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を力強く撹拌して、水（５００ｕＬ）で処理した。５分後、冷却混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（１ｍＬ）で処理した。結果として生じる懸濁液を濾過し；濾過ケーキを付加的な１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（１ｍＬ）とイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固形物として表題化合物（５０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、１１．５０（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９。
【1295】
実施例２６３：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1296】
【化462】
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実施例２６２の工程２と同様の方法で、メタンスルホンアミドの代わりにエタンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物（４６ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．２７（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６７（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．４９（ｍ、２Ｈ）、１１．２５−１１．４８（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【1297】
実施例２６４：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1298】
工程１：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリジン−４−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1299】
【化463】
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実施例２６２の工程１と同様の方法で、４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジンの代わりに４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【1300】
工程２：Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（６−メチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1301】
【化464】
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実施例２６２の工程２と同様の方法で、メタンスルホンアミドの代わりにエタンスルホンアミドを使用し、且つ４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの代わりに４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【1302】
実施例２６５：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1303】
工程１：メチル ４−ブロモ−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート
【1304】
【化465】
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窒素大気の下、ＤＭＦ（６．６ｍＬ）の中、０℃で撹拌したメチル ４−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。氷槽を取り除き、混合物を室温で２０分、５０℃で２時間、そして室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭにおけるＥｔＯＡｃの勾配（１０乃至１００％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（２８４ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３。
【1305】
工程２：４−ブロモ−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1306】
【化466】
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密封したチューブを使用して、室温で撹拌した、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）におけるメチル ４−ブロモ−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（８ｍｌ）の中で２Ｎ ＮＨ３により処理した。密封したチューブを４５℃で６０時間加熱した。０℃に冷却した後、結果として生じる懸濁液を濾過し；濾過ケーキを、冷却した（０℃）ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とイソプロピルエーテル（３ｍＬ）で洗浄して、白色固形物として表題化合物（２１５ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８。
【1307】
工程３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1308】
【化467】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ／１６０ｕＬ）における、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１０％）の混合物を５分間、窒素で泡立たせた。密封したバイアルを６５℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いプラグに通して濾過し；セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し；有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の残留物を得た。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２０（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７。
【1309】
実施例２６６：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（エチルスルホニルアミノ）フェニル］−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1310】
【化468】
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実施例２６５の工程３と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにＮ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタン−１−スルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０９−０．１９（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８６−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．２７（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．３０（ｍ、１Ｈ）、９．４６−９．６０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２。
【1311】
実施例２６７：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1312】
【化469】
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実施例２６５の工程３と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１１−０．２６（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
【1313】
実施例２６８：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（エチルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−メチル−７−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【1314】
【化470】
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実施例２６５の工程３と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにＮ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１７−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．０１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、６．１１−６．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、９．１４−１０．３１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【1315】
実施例２６９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，６−ジメチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1316】
工程１：７−メトキシ−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【1317】
【化471】
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アルゴン大気の下で撹拌された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）における７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えて；混合物を−３０℃の氷槽に移し、２時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＩ（４．２μＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（３．２ｇ、１００％）を得た。材料を更に精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６４。
【1318】
工程２：４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【1319】
【化472】
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ＡＣＮ（３０ｍＬ）における７−メトキシ−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、それを真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１〜５：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（３．０ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３。
【1320】
工程３：４−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1321】
【化473】
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窒素大気の下、０℃で撹拌された、ＤＣＭ（３０ｍＬ）における４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（１５．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を３時間、０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（２．５０ｇ、８８％）を得た。材料を、更に精製することなく次の工程で直ぐに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
【1322】
工程４：４−ブロモ−２，６−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1323】
【化474】
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実施例２５２の工程２と同様の方法で、４−ブロモ−６Ｈ，７Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３。
【1324】
工程５：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，６−ジメチル−７−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1325】
【化475】
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ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）における、４−ブロモ−２，６−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｏｌ）、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミド（３６４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５２７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、アルゴンで泡立たせた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として表題化合物（４９ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５。
【1326】
実施例２７０：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２，６−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1327】
【化476】
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実施例２６９の工程５と同様の方法で、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの代わりに２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．２８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２。
【1328】
実施例２７１：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1329】
【化477】
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実施例１２２と同様の方法で、Ｎ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９８−３．０７（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、３Ｈ）、６．８０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８６（ｍ、１Ｈ）、９．６７−９．７６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
【1330】
実施例２７２：３−クロロ−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【1331】
【化478】
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実施例１１９と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そして２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
【1332】
実施例２７３：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−１−メチル−３−プロパン−１−イルピリジン−２−オン
【1333】
【化479】
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表題化合物を３つの工程で調製した。「Ｍａｌｈｏｔｒａ， ｅｔ． ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３， Ｖｏｌ． １５， Ｎｏ． １４， ｐｐ． ３６９８−３７０１」に記載されるものと同様の条件を使用して（支援情報、化合物４ｃと３ａ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２−オンを、イソプロピルマグネシウム臭化物を用いて３−位置においてアルキル化して、５−ブロモ−１−メチル−３−プロパン−２−イルピリジン−２−オンを得て、それをその後、実施例２４８の工程２に記載されるものと同様の条件を使用して４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、ピナコールエステル、１−メチル−３−プロパン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを得た。その後、このピナコールエステルを、実施例１４９の工程４のピナコールエステルに置き換え、同じ方法で反応させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【1334】
実施例２７４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２−オン
【1335】
【化480】
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実施例１１９と同様の方法で、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルスルホニルアニリンの代わりに２−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチルスルホニルアニリンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
【1336】
実施例２７５：３−クロロ−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【1337】
【化481】
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実施例１１９と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そして２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼンの代わりにＮ−（シクロプロピルメチル）−４−エチルスルホニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
【1338】
実施例２７６：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メタンスルホニルメチル）フェニル］−３−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【1339】
【化482】
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実施例１１９と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−（２Ｈ３）−メチル−１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピロリジン−２−オンを、そして２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３。
【1340】
実施例２７７：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−５−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1341】
【化483】
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実施例１２２と同様の条件を使用して、Ｎ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを、そして３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９８−３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、９．６１−９．７８（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【1342】
実施例２７８：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［５−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル］エタン−１−スルホンアミド
【1343】
【化484】
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実施例１２２と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−（２Ｈ３）メチル−１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。３Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９−１．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、９．６０−９．８５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【1344】
実施例２７９：Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
【1345】
【化485】
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実施例１２２と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ｎ−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そしてＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホニルアミドの代わりにＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５６−９．８２（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７。
【1346】
実施例２８０：３−シクロプロピル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【1347】
【化486】
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実施例１１９と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そして２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３３−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【1348】
実施例２８１：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1349】
【化487】
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実施例１２２と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−３−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そしてＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホニルアミドの代わりにＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６。
【1350】
実施例２８２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−ピロリジン−１−イルピリジン−２−オン
【1351】
【化488】
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実施例１１９と同様の方法で、３−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに１−メチル−３−ピロリジン１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを、そして２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メタンスルホニルベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニルベンゼンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３３−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５３−０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２３３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ、２Ｈ）、６．６０−６．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
【1352】
実施例２８３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−エチニル−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1353】
工程１：５−ブロモ−３−ヨード−１−メチルピリジン−２−オン
【1354】
【化489】
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窒素大気の下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）の中で撹拌された５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２．０ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、６０．０２ｍｍｏｌ、鉱油において６０％）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（１１．４ｇ、８０．０３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。氷槽を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ；結果として生じる沈殿物を濾過し、集めて、乾燥させ、淡黄色固形物として表題化合物（１２ｇ、９５％）を得た。材料を更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【1355】
工程２：５−ブロモ−１−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−オン
【1356】
【化490】
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乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）における、５−ブロモ−３−ヨード−１−メチルピリジン−２−オン（８．０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．７ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２．９ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）を２時間、窒素大気の下で６０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、０．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５。
【1357】
工程３：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−オン
【1358】
【化491】
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無水ジオキサン（２００ｍＬ）における、５−ブロモ−１−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−オン（９．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０．１ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１８．６５ｇ、１８９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、アルゴン大気下で７０ ℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（３．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）、０．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２及び２５０。
【1359】
工程４：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【1360】
【化492】
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ジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）における、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、アルゴン大気下で、７０℃で撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（１００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０２４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
【1361】
工程５：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−エチニル−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1362】
【化493】
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【1363】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［ｌ−メチル−６−オキソ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃にて１２時間で撹拌し、Ｈ２０（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＭｇＳ０４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４８ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．
【1364】
実施例２８４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−エチニル−１−メチルピリジン−２−オン
【1365】
【化494】
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【1366】
実施例２８３と同様の方法で、工程４中のＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドを２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニルベンゼンに置き換えて、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）：８７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．
【1367】
実施例２８５：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−エチニル−１−メチルピリジン−２−オン
【1368】
【化495】
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【1369】
実施例２８３と同様の方法で、工程４中のＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドを２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンに置き換えて、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）８：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．
【1370】
実施例２８６：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−エチニル−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1371】
【化496】
[この文献は図面を表示できません]
【1372】
実施例２８３と同様の方法で、工程４中のＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミドをＮ−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドに置き換えて、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）：８７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．
【1373】
実施例２８７：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピリジン−２−オン工程１：５−ブロモ−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1374】
【化497】
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【1375】
０℃で攪拌されたＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．００ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．１６ｇ，５３．９５ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％）を加えた。３０分後、ヨードメタン（９．３３ｇ，６５．７８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬＸ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、９６％）を得た。物質をさらに精製することなく進めた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．
【1376】
工程２：５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1377】
【化498】
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【1378】
０℃で攪拌されたＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン（５．６０ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（１２．８７ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した後、水（５ｍＬ）でクエンチし、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬＸ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、９６％）を得た。物質をさらに精製することなく進めた。混合物を０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ほぼ乾燥するまで濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（３ｇ、５７％）を得、メタノール（５ｍＬ）でクエンチしました。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）８７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０５．
【1379】
工程３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1380】
【化499】
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【1381】
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン（１．００ｇ，４．９ｍｍｏｌ），２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）に、Ｋ３ＰＯ４（３．１２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で混合物をパージした後、混合物を１時間マイクロ波照射下で９０℃にて攪拌した。混合物を濾過した後、ろ液を濃縮乾固した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、紫色の固体として表題化合物（１．５ｇ、５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８７．８１（ｄｄ，Ｊｉ＝８．８Ｈｚ，ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．
【1382】
工程４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピリジン−２−オン
【1383】
【化500】
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【1384】
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物、ナトリウムクロロジフルオロアセタート（２５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、１８時間１００℃で撹拌した。混合物をろ過した後、真空で濾液を濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ，２８％）を薄ピンク色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｍ，３Ｈ）１．３３−１．２６（ｍ，４Ｈ）０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）０．３９−０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．
【1385】
実施例２８８：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−オン
【1386】
【化501】
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【1387】
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルフォナート（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４．４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間２０℃で撹拌した。混合物をろ過した後、真空で濾液を濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ，４７％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．
【1388】
実施例２８９：Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピリジン−２−オン
【1389】
【化502】
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【1390】
実施例２８７中の工程４と同様の方法において、５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オンを５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オンに置き換えて、表題化合物を調製した。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５．工程２：Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【1391】
【化503】
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【1392】
ジオキサン（５ｍＬ）および水中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピリジン−２−オン、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、８時間７０℃まで加熱した。混合物をろ過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ，１３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｂｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．
【1393】
実施例２９０：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−オン
【1394】
【化504】
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【1395】
実施例２８８と同様の方法において、５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オンを５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２−オンに置き換えて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７．工程２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド
【1396】
【化505】
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【1397】
ジオキサン（５ｍＬ）および水中の５−ブロモ−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、８時間７０℃まで加熱した。混合物をろ過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ，１１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｂ．ｓ．，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．
【1398】
実施例２９１：３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【1399】
【化506】
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【1400】
ジオキサン（５ｍＬ）および水中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、８時間７０℃まで加熱した。混合物をろ過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，２２％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−６．９６（ｍ，３Ｈ）６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．
【1401】
実施例２９２：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−オン
【1402】
【化507】
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【1403】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（５滴）中の５−ブロモ−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、８時間７０℃まで加熱した。混合物をろ過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．
【1404】
実施例２９３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−（１−メリルピラゾル−４−イル）オキシピリジン−２−オン工程１：５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メリルピラゾル−４−イル）オキシピリジン−２−オン
【1405】
【化508】
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【1406】
ＤＭＦ中の５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２−オン（１２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の０．３Ｍ溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５０分間のマイクロ波照射（標準）により１４０℃まで加熱する前に、混合物を３０秒間超音波で処理した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から６０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（３３ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．工程２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−（１−メリルピラゾル−４−イル）オキシピリジン−２−オン
【1407】
【化509】
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【1408】
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（２００ｕＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）オキシピリジン−２−オン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、（４４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、１２時間７５℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔｂｅｄ）を介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ，７８％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．１２−０．３６（ｍ，２Ｈ）０．４６−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．９９−１．１７（ｍ，１Ｈ）３．１４−３．２３（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６０（ｍ，３Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，３Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．
【1409】
【化510】
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【1410】
ＴＨＦ中の１−プロパン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の０．４Ｍの溶液を、ＮａＯＨ（１．６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の水溶液および３０％Ｈ２Ｏ２（ａｑ）（４５３μｌ，４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を１時間室温で撹拌した。水性の２ＮＨ２ＳＯ４の追加によってｐＨを３に調節した後、ＤＣＭで混合物を抽出した。合わせた有機相をブライで洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から９０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（２４０ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２７．工程２：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−ヨード−１−メチルピリジン−２−オン
【1411】
【化511】
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【1412】
０℃で撹拌されたＤＭＦ中の、実施例９８からの表題化合物（２６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１８７ｍｇ、８４ｍｍｏｌ）の３つの等しい部分で処理した。１５分後、氷浴を除去し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（ａｑ）（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗固体（ｃｒｕｄｅｓｏｌｉｄ）を得た。得られた固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０ｔｏ１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（３３３ｍｇ，９１％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．工程３：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−（１−プロパン−２−イルピラゾール−４−イル）オキシピリジン−２−オン
【1413】
【化512】
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【1414】
５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−ヨード−１−メチルピリジン−２−オン、１−プロパン−２−イルピラゾール−４−オール（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、１０％）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（８ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間窒素でパージし、キャップし、１１０℃で１３時間加熱した。混合物をセライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔｂｅｄ）を介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ，４０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．１８−０．２６（ｍ，２Ｈ）０．４４−０．５３（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１０（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４３（ｍ，６Ｈ）３．１７−３．２１（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ，３Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ）４．３３−４．４６（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．
【1415】
実施例２９５：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−フェノキシピリジン−２−オン
【1416】
【化513】
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【1417】
実施例２９４の工程３と同様の方法において、１−プロパン−２−イルピラゾール−４−オールをフェノールに置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．２３−０．３０（ｍ，２Ｈ）０．４１−０．５０（ｍ，２Ｈ）１．０５−１．１６（ｍ，１Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ，３Ｈ）３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ）６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６
【1418】
実施例２９６：Ｎ−［４−（１−ブチル−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−イル］メタンスルホンアミド
【1419】
【化514】
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【1420】
工程１でブロモメチルシクロプロパンの代わりに１−ヨードブタンを用いたこと以外は、実施例２４８と同様の方法の４工程４で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1421】
実施例２９７：Ｎ−［４−（１−ブチル−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1422】
【化515】
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【1423】
工程１でブロモメチルシクロプロパンの代わりに１−ヨードブタンを用いたこと、および工程４でＥｔＳＯ２ＮＨ２の代わりにＭｅＳＯ２ＮＨ２を用いたこと以外は、実施例２４８と同様の方法の４工程４で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1424】
実施例２９８：Ｎ−［４−［１−（シクロブチルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【1425】
【化516】
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【1426】
工程１でブロモメチルシクロプロパンの代わりに１−（ブロモメチル）シクロブタンを用いたこと以外は、実施例２４８と同様の方法の４工程で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1427】
実施例２９９：Ｎ−［４−［１−（シクロブチルメチル）−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド【化517】
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【1428】
工程１でブロモメチルシクロプロパンの代わりに−（ブロモメチル）シクロブタンを用いたこと、および工程４でＥｔＳＯ２ＮＨ２の代わりにＭｅＳＯ２ＮＨ２を用いたこと以外は、実施例２４８と同様の方法の４工程４で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1429】
実施例３００：Ｎ−［５−エチル−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド工程１：
【1430】
【化518】
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【1431】
工程２でエチル２−（シクロプロピルメトキシ）アセタートの代わりにエチル・ブタノアートを用いたことを除いて、４−クロロ−５−エチル−２−メチルスルホニルピリミジンを実施例１５２の工程２−４と同様の方法で調製した。こうして調製された４−クロロ−５−エチル−２−メチルスルホニルピリミジンおよび実施例８９の表題化合物を、実施例１５２の工程５と同様の方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から０：１）により黄色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３４４．０（Ｍ＋１）＋工程２：Ｎ−［５−エチル−４−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1432】
【化519】
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【1433】
工程１の表題化合物を実施例１５５と同様の方法ＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：３７３．０（Ｍ＋１）＋
【1434】
表１６中の実施例３０１、３０３−３０５を、実施例３００の工程１と同様の複数工程の方法で調製し、ここでエチル・ペンタノアートは４−クロロ−２−メチルスルホニル−５−プロピルピリミジンに変換され、ヘキサン酸エチルは５−ブチル−４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンに変換された。こうして調製された、４−クロロ−２−メチルスルホニル−５−プロピルピリミジンおよび５−ブチル−４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンの両方は、実施例１５２の工程５と同様の方法で、それぞれ実施例８９工程１の表題化合物または１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノンとカップルされた。表１６の実施例３０２を、実施例１５２の工程５と同様の方法で反応させた４−クロロ−５−エチル−２−メチルスルホニルピリミジンおよび１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノンから調製した。
【1435】
【表16-1】
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【1436】
【表16-2】
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【1437】
表１７中の実施例３０６−３１０を、実施例３００工程２と同様の方法で調製し、ここで実施例３０１−３０５をＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理して表題化合物を得た。
【1438】
【表17-1】
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【1439】
【表17-2】
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実施例３１１：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1440】
【化520】
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【1441】
実施１５２、工程５の表題化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、クリーム色の粉末を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８６．１（Ｍ＋１）＋
実施例３１２：５−（２−エチル−５−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルピリジン−２−オン
工程１：１−エチル−４−メチルスルホニル−２−ニトロベンゼン
【1442】
【化521】
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【1443】
１，４−ジオキサン／水（４：１）（２４ｍＬ）中のブロモ−４−メチルスルホニル−２−ニトロベンゼン（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（０．５７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、８５℃Ｎ２下で一晩加熱した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により茶色の固体として表題化合物（０．６６ｇ，４０％）を得た。工程２：２−エチル−５−メチルスルホニルアニリン
【1444】
【化522】
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【1445】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の炭素（０．１８グラム）上の、工程１の表題化合物（０．６グラム、２．６ミリモル）およびパラジウムを１６ａｔｍ１時間で水素化した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により茶色の固体として表題化合物（０．４９ｇ，９４％）を得た。工程３：１−エチル−２−ヨード−４−メチルスルホニルベンゼン
【1446】
【化523】
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【1447】
０℃に冷却された５ＭＨＣｌ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）工程２の表題化合物（１５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、ＮａＮＯ２（６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）の中のＫＩ（１．３３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をｒｔまで温め、１時間撹拌した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により茶色の固体として表題化合物（２１３ｍｇ，８６％）を得た。工程４：５−（２−エチル−５−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルピリジン−２−オン
【1448】
【化524】
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【1449】
１，４−ジオキサン／水（４：１）（５ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．２ｍｇ）を、８５℃にてＮ２下で夜通し加熱した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により茶色の固体として表題化合物（５６．６ｍｇ，９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ：２９２（Ｍ＋１）＋
【1450】
実施例３１３：１−メチル−５−（５−メチルスルホニル−２−プロピルフェニル）ピリジン−２−オン
【1451】
【化525】
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【1452】
工程１でエチルボロン酸の代わりにプロピルボロン酸を用いたこと以外は、実施例３１２の工程１−４と同様の方法の４工程で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，３Ｈ）．）．ＬＣＭＳ：３０６（Ｍ＋１）＋実施例３１４：２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−プロピルフェニル）イソキノリン−１−オン
【1453】
【化526】
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【1454】
工程１でエチルボロン酸の代わりにプロピルボロン酸を用いたことおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに実施例８９の工程４の表題化合物を用いたことを除いて、実施例３１２の工程１−４と同様の方法の４工程で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７８（ｍ，３Ｈ）．）．ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋１）＋
【1455】
実施例３１５：５−［２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン工程１：２−（２−シクロプロピルエチニル）−５−メチルスルホニルアニリン
【1456】
【化527】
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【1457】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中のブロモ−４−メチルスルホニル−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．７ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）２Ｃｌ２（５５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下で４５℃３時間加熱した。ＥＡ抽出処理し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝５：１）により表題化合物を（１．２グラム）を得た。工程２：２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルアニリン
【1458】
【化528】
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【1459】
工程１の表題化合物（１．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中で、実施例３１２の工程２と同様の方法で水素化した。分取ＨＰＬＣにより表題化合物（４２２ｍｇ、４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）０．６８−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ）．工程３：１−（２−シクロプロピルエチル）−２−ヨード−４−メチルスルホニルベンゼン
【1460】
【化529】
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【1461】
実施例３１２の工程３と同様の方法で、５ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）中の工程２の表題化合物（４４２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＮａＮＯ２（１６７ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）で処理して、その後、Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）中のＫＩ（３．０７ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）で処理した。ＥＡ抽出後処理およびシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により表題化合物（６００ｍｇの９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．０１（ｍ，２Ｈ）．工程４：５−［２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−メチルピリジン−２−オン
【1462】
【化530】
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【1463】
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ／１．５ｍｌ）中の、工程３の表題化合物（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（８９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）を、Ｎ２下で１００℃１時間加熱した。ＥＡ抽出処理し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）により表題化合物（６２ｍｇ，５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３３２（Ｍ＋１）＋
【1464】
実施例３１６：４−（２−エチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1465】
【化531】
[この文献は図面を表示できません]
【1466】
実施例３１２の工程３の表題化合物を、実施例３１２工程４と同様の方法で、実施例８９工程１の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ：３４２（Ｍ＋１）＋実施例３１７：５−（２−ブチル−５−メチルスルホニルフェニル）−１−メチルピリジン−２−オン
【1467】
【化532】
[この文献は図面を表示できません]
【1468】
工程１でエチルボロン酸の代わりにブチルボロン酸を用いたこと以外は、実施例３１２の工程１−４と同様の方法の４工程で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２８−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ：３２０（Ｍ＋１）＋
【1469】
実施例３１８：４−（２−ブチル−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1470】
【化533】
[この文献は図面を表示できません]
【1471】
工程１でエチルボロン酸の代わりにブチルボロン酸を用いたことおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに実施例８９の工程４の表題化合物を用いたことを除いて、実施例３１２の工程１−４と同様の方法の４工程で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋１）＋
【1472】
実施例３１９：４−［２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1473】
【化534】
[この文献は図面を表示できません]
【1474】
実施例３１５の工程３の表題化合物を、実施例３１５工程４と同様の方法で、実施例８９工程１の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．０１−０．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋１）＋
【1475】
実施例３２０：Ｎ−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
【1476】
【化535】
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【1477】
ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（１４０ｕｌ）中のＮ−［５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］エタンスルホンアミド（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（７７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ），ＸＰｈｏｓ（７ｍｇ），およびＫ３ＰＯ４（１１１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、２時間７０℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ，５２％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ）０．２９−０．４０（ｍ，２Ｈ）０．９７−１．０８（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｓ，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ）９．４７−１０．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．
【1478】
実施例３２１：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン工程１：３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルスルホニルピリジン
【1479】
【化536】
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【1480】
水（１５ｍＬ）の中のｒｔで撹拌されたＮａＨＣＯ３（５２１ｍｇ）および亜硫酸ナトリウム（８４７ｍｇ）の混合物に、ＴＨＦ中の５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を滴下で加えた。７０℃で２時間反応液を加熱した。ｒｔまで冷却し、反応混合物をヨードメタン（１．５ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９５２ｍｇ，６８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．工程２：３−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン
【1481】
【化537】
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【1482】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌されたシクロプロピルメタノール（１４６ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）で０℃にて処理した。３０分刊０℃で撹拌した後、反応混合物を、滴下の添加により、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルスルホニルピリジン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴を除去した後、混合物を１４時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機相をブライで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から８５％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（（２９８ｍｇ，６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．
工程３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1483】
【化538】
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【1484】
ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（１４０ｕＬ）中の３−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（７ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、２時間７０℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ，７３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．１２−０．２６（ｍ，２Ｈ）０．２８−０．４７（ｍ，２Ｈ）１．０２−１．１５（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３２（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ）４．０２−４．４１（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．２２（ｍ，１Ｈ）８．２６−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．７０−８．７９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．
【1485】
実施例３２２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルピリジン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1486】
【化539】
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【1487】
実施例３２１と同様の方法において、工程１のヨードメタンをヨードエタンに置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ）０．３１−０．４０（ｍ，２Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，３Ｈ）３．９９−４．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）９．４０−１０．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．
【1488】
実施例３２３：５−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1489】
【化540】
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【1490】
ジオキサン（８ｍＬ）および水（８００ｕＬ）中の１−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルベンゼン、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で７分間パージし、キャップし、１時間７５℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、得られた固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（５から１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（４１６ｍｇ，８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．０５−２．１４（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．２８（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．５７（ｓ，３Ｈ）３．７４−３．８１（ｓ，３Ｈ）５．１２−５．２２（ｓ，２Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．１４−８．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．
【1491】
実施例３２４：１，３−ジメチル−５−（３−メチルスルホニル−５−フェニルメトキシフェニル）ピリジン−２−オン工程１：５−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1492】
【化541】
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【1493】
［００７１６］ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の５−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（４１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を８時間１００℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を真空内で蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中で懸濁し、３分間超音波処理し、ろ過した。残留物ケーキを収集して表題化合物（２９０ｍｇ，６８％）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．
工程２：１，３−ジメチル−５−（３−メチルスルホニル−５−フェニルメトキシフェニル）ピリジン−２−オン
【1494】
【化542】
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【1495】
ＤＭＦ（６００ｕＬ）中の、５−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オンのキャップされた混合物（２５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、９０分間８０℃まで加熱した。混合物をろ過し、ＡＣＮ（５００ｕＬ）で濾過ケーキを洗浄し、ろ過物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ，２５％）を黄褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．０８−２．１３（ｍ，３Ｈ）３．２６−３．２８（ｍ，３Ｈ）３．５１−３．５７（ｍ，３Ｈ）５．２２−５．３４（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４
【1496】
表１８中の実施例３２５−３４０について、実施例３２４の工程１の表題化合物を、実施例３２４の工程２と同様の方法で、適切なハロゲン化アルキルでＯ−アルキル化した。実施例３３２−３４０については、Ｎａ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いる。
【1497】
【表18-1】
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【1498】
【表18-2】
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【1499】
【表18-3】
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【1500】
実施例３４１：１，３−ジメチル−５−［３−メチルスルホニル−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］フェニル］ピリジン−２−オン
【1501】
【化543】
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【1502】
窒素下においてｒｔで撹拌された、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−オール（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および５−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オンで処理した。３０分後、ＤＩＡＤ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で反応混合物を処理した。窒素入口を除去し、混合物を１８時間（閉鎖系）で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で反応液を希釈した後、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。粗製の残留物（ｃｒｕｄｅｒｅｓｉｄｕｅ）をＡＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，４８％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．６１（ｄ．Ｊ＝６．４，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）５．７０−５．８０（ｑ．Ｊ＝６．４，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．
【1503】
実施例３４２：Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド工程１：１−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン
【1504】
【化544】
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【1505】
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射（標準）により１００℃まで５時間加熱した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機質層を１ＮＮａＯＨ（ａｑ）（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の固体を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から２５％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として表題化合物（２００ｍｇ，３０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．工程２：３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン
【1506】
【化545】
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【1507】
ＴＨＦ（３００ｕＬ）、水（１００ｕＬ）およびエタノール（３００ｕＬ）中に懸濁された、１−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン、塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および鉄の粉末（４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射（標準）を３時間使用して、１００℃まで加熱した。セライトの短いプラグを介して粗製の反応混合物をろ過した；セライトプラグを、ＭｅＯＨ（から５ｍＬ）で洗浄した。生じるろ液を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。粗製の固体を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として表題化合物（４８ｍｇ，１００％）を得た。工程３：Ｎ−［３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
【1508】
【化546】
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【1509】
エチルスルホニルクロリド（１５ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にてＤＣＭ（３２０ｕＬ）中の３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ）アニリン（４８ミリグラム、０．１６ミリモル）とピリジン（４０ｕＬ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下で加えた。混合物をｒｔに温めて、１２時間撹拌した後、１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した；合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、飽和重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製の固体を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（５から６０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（６０ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．工程４：Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1510】
【化547】
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【1511】
ジオキサン（１ｍＬ）および水（１３３ｕＬ）中のＮ−［３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタンスルホンアミド（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（９２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャップし、１時間７５℃で加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、得られた固体を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（６９ｍｇ，９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１３−１．２２（ｍ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）６．６５−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ）９．７６−９．９４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．
【1512】
実施例３４３：４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1513】
【化548】
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【1514】
ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（１００ｕＬ）中の１−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルベンゼン（１０３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（７９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、キャップし、１５時間７５℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、得られた固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（５から１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（１００ｍｇ，８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．３０（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ）６．８８−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．８０（ｍ，９Ｈ）８．２９−８．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．
【1515】
実施例３４４：２−メチル−４−（３−メチルスルホニル−５−フェニルメトキシフェニル）イソキノリン−１−オン工程１：４−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1516】
【化549】
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【1517】
実施例３２４と同様の方法において、４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを５−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オンに置き換えて、表題化合物を調製した。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．工程２：２−メチル−４−（３−メチルスルホニル−５−フェニルメトキシフェニル）イソキノリン−１−オン
【1518】
【化550】
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【1519】
ＤＭＦ（６００ｕＬ）中の、４−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のキャップされた混合物を、９０分間８０℃まで加熱した。混合物をろ過し、ＡＣＮ（５００ｕＬ）で濾過ケーキを洗浄し、ろ過物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ，３８％）を黄褐色の固体として得た。
【1520】
実施例３４５：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1521】
【化551】
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【1522】
実施例３４４と同様の方法において、工程２のベンジルブロミドをシクロプロピルメチルブロミドで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．
【1523】
実施例３４６：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド工程１：５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1524】
【化552】
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【1525】
ＴＨＦ（６．７ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ）、および２ＭＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で７分間パージし、キャップし、１時間７５℃まで加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介して濾過した後、真空内で濾液を濃縮し、得られた固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ，５５％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．
工程２：５−［２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オンと５−［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1526】
【化553】
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【1527】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機質層を１ＮＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０から５０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性の（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）表題化合物の未分離の混合物（６６ｍｇ、９６％組み合わせ）表題化合物を、白色固体として得た。
両方の位置異性体についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．
工程３：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］エタンスルホンアミド
【1528】
【化554】
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【1529】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（２７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，重量で６０％）により処理した。１５分後、工程２から得られた表題化合物の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で１４時間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣは、実施例３４６と３４７として両方の位置異性体を単離した。白い固体として表題化合物（６ｍｇ、８％）を得た。
【1530】
実施例３４７：Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］エタンスルホンアミド
【1531】
【化555】
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【1532】
実施例３４６工程３の分取ＨＰＬＣはまた、この位置異性体を単離した。白い固体として表題化合物（２ｍｇ，３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．０６−１．１３（ｍ，３Ｈ）２．０８−２．１２（ｍ，３Ｈ）３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．５７（ｍ，３Ｈ）７．１４−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）８．０４−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．５２−８．５７（ｍ，１Ｈ）１０．９２−１１．２６（ｍ，１Ｈ），両方とも白色の固体として。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．
【1533】
実施例３４８：４−［３−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン工程１：４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1534】
【化556】
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【1535】
ジオキサン（７ｍＬ）および水（７００ｕＬ）中の１−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルベンゼン（４７０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３１６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（６１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で７分間パージし、キャップし、２時間７０℃まで加熱し、室温で４８時間置いた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で混合物を希釈した後、セライトの短いベッドを介してろ過した。濾液を分離した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬＸ３）で水層を洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の固体を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（３７５ｍｇ，７４％）を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．工程２：４−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−６−メチルフルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1536】
【化557】
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【1537】
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間１００℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を真空内で蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物中で懸濁し、１分間超音波処理し、ろ過した。濾過ケーキを収集して、灰色の固体として表題化合物（２１０ｍｇ、７８％）の化合物を得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．工程３：４−［３−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1538】
【化558】
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【1539】
ＤＭＦ（９００ｕＬ）中の、４−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−６−ｍｅｔｈｙｌｆｕｒｏ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のキャップされた混合物を、３時間８０℃まで加熱した。混合物をろ過し、ＡＣＮ（５００ｕＬ）で濾過ケーキを洗浄し、ろ過物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ，５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．
【1540】
実施例３４９：６−メチル−４−（３−メチルスルホニル−５−フェニルメトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1541】
【化559】
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【1542】
実施例３４８と同様の方法において、工程２の１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンをベンジルブロミドで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．
【1543】
実施例３５０：４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【1544】
【化560】
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【1545】
実施例３４８と同様の方法において、工程３の１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンをブロモメチルシクロプロパンで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．
【1546】
表１９中の実施例３５１−３５６を、実施例３００工程１と同様の複数工程の方法により調製し、ここで、エチル・ペンタノアートは４−クロロ−２−メチルスルホニル−５−プロピルピリミジンに変換されるか、又は、ヘキサン酸エチルは５−ブチル−４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンに変換され、その後それらはそれぞれａ）３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン、ｂ）実施例９８の表題化合物、又はｃ）３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（実施例１３４に記載されている）と、実施例１５２工程５と同様の方法で反応し、表題化合物を得た。
【1547】
【表19-1】
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【1548】
【表19-2】
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表２０中の実施例３５７−３６２を、実施例３００工程２と同様の方法で調製し、ここで実施例３５１−３５６をＥｔＳＯ２ＮＨ２で処理して表題化合物を得た。表２０中の実施例３６３を、実施例１５２工程６と同様の方法で調製し、ここで実施例３０５をＭｅＳＯ２ＮＨ２で処理して表題化合物を得た。
【1549】
【表20-1】
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【1550】
【表20-2】
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【1551】
【表20-3】
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【1552】
【表20-4】
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【1553】
【表20-5】
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【1554】
実施例３６４：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン工程１：５−ブロモ−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オン
【1555】
【化561】
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【1556】
工程１でヨウ化エチルの代わりに２−イオドプロパンを用いることおよび工程３でナトリウムメトキシドの代わりにシクロプロピルメタノールのアルコキシドを用いることを除いて、実施例７９の工程１−３と同様の方法により、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオールから３工程で表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３．０；３３５．０工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1557】
【化562】
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【1558】
工程１の表題化合物を、実施例８９工程２と同様の方法で、実施例８９工程１の表題化合物とカップルさせて、白色の固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４１４（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２
【1559】
実施例３６５：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン工程１：６−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【1560】
【化563】
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【1561】
Ｎ２下で０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の、実施例２３７工程３の表題化合物の溶液（１．６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）に、クロロアセチルクロリド（０．７５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。その後、ピリジン（２．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間混合物を撹拌した。飽和した水性のＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で水層を合計３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で、結合した有機質層を乾燥させ、ろ過し、その後、濾液（２５０ｍＬ）に直接、アセトン（２００ｍＬ）を加え、続いてセシウム炭酸塩（１４．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後混合物を５０℃で２時間撹拌した。体積を減らし、水を加えた。３：１のＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノールでの抽出のワークアップと、それに続く１：２のＥＡ／ＰＥ研和によって、黄色の固体として表題化合物（４００ｍｇ，収率：２４．６７％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１７−８．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋工程２：８−ブロモ−６−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【1562】
【化564】
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【1563】
室温にて、無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の工程１（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の表題化合物に、ＮＢＳ（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間の撹拌後、追加のＮＢＳ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０分以内に完了させた。ＥＡ抽出のワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィーにより、３９％の収率で表題化合物（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。工程３：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，５−ジオン
【1564】
【化565】
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【1565】
工程２の表題化合物を、実施例２２４工程５と同様の方法で、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（８分以上、ヘキサン中の４０−１００％ＥＡ）により表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．２７−０．３３（ｍ，２Ｈ）０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙｏｂｓｃｕｒｅｄ）３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．９２（ｍ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【1566】
実施例３６６：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−６−メチル−３，４，４ａ８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−５−オン
【1567】
【化566】
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【1568】
実施例３６５工程３の表題化合物を、室温にて、ＴＨＦ中の超過１ＭＬＡＨで無水ＴＨＦを処理した。約３０分後、氷、水、メタノールおよび１ＭＨＣｌを加え、飽和した水性のＮａＨＣＯ３およびＥＡ抽出のワークアップが続いた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ、続いてＥＡ中の５％メタノール）により、透明ガラスとして表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．０３−１．３０（ｍ，４Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ０．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【1569】
実施例３６７：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1570】
【化567】
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【1571】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）の実施例１２９工程２（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）からの表題化合物の溶液に、ピリジン（１５２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、メタンスルホニルクロライド（４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃にて溶液に加えた。溶液は、室温まで温められ、一晩還流まで加熱された。減圧下で反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得て、分取−ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として表題化合物（７５．２６ｍｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４７．０（Ｍ＋１）＋．
【1572】
実施例３６８：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1573】
【化568】
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【1574】
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１ｍＬ，２Ｍ）を含むマイクロ波ガラス瓶に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は２分間Ｎ２でパージされ、密閉された。反応物を、２時間１００℃でマイクロ波照射した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製して、薄黄色の固体として表題化合物（５５．３ｍｇ，２２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ＋１）＋
【1575】
実施例３６９：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン）工程１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1576】
【化569】
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【1577】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（（ピナコラト（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ））ジボロン（２５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて１８時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（１５０ｍｇ，５３．４％）を得た。４３９．２（Ｍ＋１）＋工程２：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1578】
【化570】
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【1579】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、工程１からの表題化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、実施例１２９工程１からの表題化合物（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、７０℃にて１８時間Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ，４５％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６０．１（Ｍ＋１）＋
【1580】
実施例３７０：７−メチル−５−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
【1581】
【化571】
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【1582】
実施例３６９工程１と同様の方法において、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンゼンを２−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３９５．２（Ｍ＋１）＋工程２：７−メチル−５−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1583】
【化572】
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【1584】
実施例３６９工程２と同様の方法において、２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，２で置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋１）＋
【1585】
実施例３７１：５−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン工程１：２−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1586】
【化573】
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【1587】
実施例３６９工程１と同様の方法において、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンゼンを２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４０９．２（Ｍ＋１）＋工程２：５−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1588】
【化574】
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【1589】
実施例３６９工程２と同様の方法において、２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３０．１（Ｍ＋１）＋
【1590】
実施例３７２：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン工程１：工程１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1591】
【化575】
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【1592】
実施例３６９工程１と同様の方法において、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（エチルスルホニルメチル）ベンゼンを２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４４２．２（Ｍ＋１８）＋工程２：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1593】
【化576】
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【1594】
実施例３６９工程２と同様の方法において、２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４６．１（Ｍ＋１）＋
【1595】
実施例３７３：５−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ−５−エチルスルホニルフェニル］−７−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン工程１：２−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【1596】
【化577】
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【1597】
ブロモ−４−エチルスルホニル−１−フルオロベンゼン（５．００ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．８８ｇ，５６．１６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、ピナコールエステル（９．５１ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．１４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＸＰｈｏｓ（９．２４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、脱気し、その後、６０℃にて一晩Ｎ２下で加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、灰色の固形物として表題化合物（１．８７ｇ，３２％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．工程２：５−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1598】
【化578】
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【1599】
５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（６００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ，０．８３Ｅｑ）、工程２からの表題化合物（１．００ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，１．００Ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、３．００のＥｑ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５のＥｑ）を脱気し、その後６０℃にて一晩Ｎ２下で加熱した。反応混合物を、水に注いだ。混合物をＥＡ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して残留物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６００ｍｇ，収率：５６．２４％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，３Ｈ）．工程３：５−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ−５−エチルスルホニルフェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1600】
【化579】
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【1601】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％）を２５℃にてＮ２下で、一部分で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、工程２からの表題化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１８時間２５℃で混合物を撹拌した。氷水（ｖ／ｖ＝１／１）（１５０ｍＬ）へ反応物を注ぎ、２０分間撹拌した。水相を、ＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧化で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５７．３５ｍｇ，２２％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1602】
実施例３７４：５−（２−シクロペンチロキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1603】
【化580】
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【1604】
実施例３７３と同様の方法において、工程３の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−ｏｌをシクロペンタノールで置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1605】
実施例３７５：５−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1606】
【化581】
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【1607】
実施例３７３と同様の方法において、工程３の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−ｏｌをシクロプロピルメタンアミンで置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1608】
実施例３７６：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
【1609】
【化582】
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【1610】
実施例３７３と同様の方法において、工程３の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オールを２，４−ジフルオロフェノールで置き換えて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1611】
実施例３７７：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン工程１：７−ブロモ−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【1612】
【化583】
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【1613】
０℃まで冷却されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＮａ（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を３回で加えた。４５分間室温で撹拌の後に、ＭｅＩ（８７μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下で加えた。反応物を、２時間撹拌して室温まで温めた。その後０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を滴下で加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧化でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋工程２：５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【1614】
【化584】
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【1615】
実施例２５５工程４と同様の方法において、工程３のＮ−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタン−１−スルホンアミドを７−ブロモ‐５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンで置き換えて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋工程３：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【1616】
【化585】
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【1617】
実施例１９７と同様の方法において、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを５−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンで置き換え、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オンを２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼンで置き換えて、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1618】
実施例３７８：７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【1619】
【化586】
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【1620】
実施例１９７と同様の方法において、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換え、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オンを７−ブロモ−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1621】
実施例３７９：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−メチル−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1622】
【化587】
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【1623】
実施例１９７と同様の方法において、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドで置き換え、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オンを７−ブロモ−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1624】
例３８０：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（５−メチル−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1625】
【化588】
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【1626】
実施例１９７と同様の方法において、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミドで置き換え、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−オンを７−ブロモ−５−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1627】
実施例３８１：４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オン工程１：５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシピリジン
【1628】
【化589】
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【1629】
ＴＨＦ中（１０ｍＬ）のシクロプロピルメタノール（４４６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を、０℃にて一回で加えた。反応混合物を２０℃まで３０分にわたり温め、１０分間２０℃で撹拌した。その後、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシピリジン（５５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を４時間７０℃で撹拌した。反応物を飽和アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１０：１）により精製して、無色の油として表題化合物（４５０ｍｇ，７０．６２２％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０（Ｍ＋１）＋；２６０．０工程２：５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−オール
【1630】
【化590】
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【1631】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）からの表題化合物の溶液に、は、ＬｉＣｌ（３７０ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨＨ２Ｏ（１．５２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物（３８０ｍｇ、８８．９％）の化合物を得て、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：２４４．０（Ｍ＋１）＋；２４６．０
工程３：５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルファニルメチル）ピリジン−２−オン
【1632】
【化591】
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【1633】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程２（３３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）からの表題化合物の溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を０℃で加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。その後、クロロメチル硫化メチル（１３１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチし、をＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２Ｓ０４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（２０５ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程４：５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オン
【1634】
【化592】
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【1635】
ＤＣＭ（５ｍＬ）の工程３からの表題化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏＬ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間１５℃で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）により精製して、黄色の固形物として表題化合物（１２０ｍｇ，７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３３５．９（Ｍ＋１）＋；３３７工程５：４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オン
【1636】
【化593】
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【1637】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（５滴）中の、工程４から表題化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）ピリジン−２−オン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を脱気し、その後７０℃にてＮ２下で一晩加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ＝３：０：１から０：１：４）とそれに続く分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（１７．０９ｍｇ、３１．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３６５．０（Ｍ＋１）＋
【1638】
実施例３８２：５−［４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1639】
【化594】
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【1640】
実施例３８１と同様の方法において、工程５の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２５−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７９．０（Ｍ＋１）＋
【1641】
実施例３８３：４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−７−フルオロ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1642】
【化595】
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【1643】
実施例３８１と同様の方法において、工程５の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを７−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３３．１（Ｍ＋１）＋
【1644】
実施例３８４：４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1645】
【化596】
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【1646】
実施例３８１と同様の方法において、工程５の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ｄジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ＋１）＋
【1647】
実施例３８５：５−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン工程１：５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オン
【1648】
【化597】
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【1649】
実施例３８１工程１から４と同様の方法において、工程１のシクロプロピルメタノールを２，４−ジフルオロフェノールで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）．工程２：５−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1650】
【化598】
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【1651】
実施例３８２と同様の方法において、５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オンを、工程１からの表題化合物で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３７．０（Ｍ＋１）＋
【1652】
実施例３８６：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オン
【1653】
【化599】
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【1654】
実施例３８１と同様の方法において、工程５の５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オンを５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４２３．０（Ｍ＋１）＋
【1655】
実施例３８７：４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1656】
【化600】
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【1657】
実施例３８４と同様の方法において、５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オンを５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７３．０（Ｍ＋１）＋
【1658】
実施例３８８：５−（２−ブタ−２−インオキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン工程１：５−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1659】
【化601】
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【1660】
ＤＭＥ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼン）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下で１８時間の８０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から０：１）により精製して、赤色固形物として表題化合物（１．８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：２９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋工程２：５−（２−ブタ−２−インオキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1661】
【化602】
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【1662】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ｙｎ−１−オールの溶液（１９１ミリグラム、２．７２ミリモル）に、ＮａＨ（１０９ミリグラム、２．７２ミリモル、鉱油中の６０％）を０℃にて加えた。混合物を１時間この温度で撹拌した。工程１からの表題化合物（２００ミリグラム、０．６８ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間０℃で撹拌しました。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固形物として表題化合物（５６．０１ミリグラム、２３．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1663】
実施例３８９：５−（２−ｂｕｔ−２−インオキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン工程１：５−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1664】
【化603】
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【1665】
ジオキサン（２６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン（６９４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３３ｍｇ、３１８．００ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．０２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、３．００Ｅｑ）を加えた。反応物を６時間Ｎ２の下７０℃にて撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／２）により精製し、茶色の固形物として表題化合物（０．９ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋工程２：５−（２−ブタ−２−インオキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1666】
【化604】
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【1667】
実施例３８８工程２と同様の方法において、５−（２−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オンを５−（５−エチルスルホニル−２−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1668】
実施例３９０：５−（５−エチルスルホニル−２−ペンタ−２−インオキシフェニル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1669】
【化605】
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【1670】
実施例３８９と同様の方法において、工程２のブチ−２−イン−１−オールをペント−２−イン−１−オールで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【1671】
実施例３９１：５−［２−（３−シクロプロピルプロプ−２−インオキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【1672】
【化606】
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【1673】
実施例３８９と同様の方法において、工程２のブチ−２−イン−１−オールを３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オールで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1674】
実施例３９２：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］エタンスルホンアミド工程１：５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン
【1675】
【化607】
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【1676】
ＴＨＦ５ｍＬ中の、室温で撹拌された５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間の撹拌後、水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、黄褐色の固形物として表題化合物（６ｇ、９７％）を得た。固形物にそれ以上の精製をせずに、次に進んだ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６工程２：１−メチル−５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン
【1677】
【化608】
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【1678】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の、化合物５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２００ｍｇ）の懸濁液を、４ｈ間９０℃にて撹拌した。真空内で反応液を濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から１：１）により精製して、赤色の固形物として表題化合物（１．２ｇ、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．工程３：５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン
【1679】
【化609】
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【1680】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、１−メチル−５−（３，３，４，４−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｏｒｏｌａｎ−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−４−エチルスルホニルフェノキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャッピングし、４時間９０℃にて加熱した。混合物がセライトの短いベッドを介してろ過された後、真空内で濾液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（４３ｍｇ、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，２Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３-７．１０（ｍ，１Ｈ）７．０９-６．９１（ｍ，２Ｈ）６．９１-６．７８（ｍ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．
【1681】
実施例３９３：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1682】
【化610】
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【1683】
（ＷＯ２０１３／１４２３９０において以前調製された）ブロモ−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１−オンを、実施例２４８工程２と同様の方法により４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、６−メトキシ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを得て、それをその後、実施例３６４工程２と同様の方法により実施例３６４工程１の表題化合物と反応させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），７．０６−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【1684】
実施例３９４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−プロパン−２−イルスルホニルフェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1685】
【化611】
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【1686】
実施３６４工程１の表題化合物を、実施例３６４工程２と同様の方法で、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンと反応させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６６−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【1687】
実施例３９５：Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−５−フェニルメトキシフェニル］エタンスルホンアミド工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−フェニルメトキシフェニル）エタンスルホンアミド
【1688】
【化612】
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【1689】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−フェニルメチルアニリン（２８４ミリグラム、１．０ミリモル）およびピリジン（２４７μＬ、３．１ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下で０℃にて、エチルスルホニルクロリド（１１３ｕＬを、１．２ミリモル）を滴下で加えた。混合物をｒｔまで暖め１４時間撹拌したのち、１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸塩溶液（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗固形物をＥｔＯＡｃの勾配（５から９５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、琥珀色の油として表題化合物（３４５ｍｇを、９４％）を得た。ＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１工程２：Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−５−フェニルメトキシフェニル］エタンスルホンアミド
【1690】
【化613】
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【1691】
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１５０ｕＬ）中の、Ｎ−（３−ブロモ−５−フェニルメトキシフェニル）エタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）ピリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、キャッピングし、７５℃２時間加熱した。混合物をセライトの短いベッドを介してろ過した後、真空で濾液を濃縮し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０から１０％）の勾配を使用たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（６９ｍｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１５−１．２４（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ，３Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，３Ｈ）５．０８−５．１７（ｍ，２Ｈ）６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４９（ｍ，５Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ）９．５７−１０．０１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．
【1692】
表２１の実施例３９６から４８２は、適切に置換されたピリジノンに適切に置換されたアリール基を付加するためのＳｕｚｕｋｉ条件を用いて調製した。必要に応じて、Ｓｕｚｕｋｉ反応に続いて化学的操作も行い、表題化合物を得た。
【1693】
【表21-1】
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【1694】
【表21-2】
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【1695】
【表21-3】
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【1696】
【表21-4】
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【1697】
【表21-5】
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【1698】
【表21-6】
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【1699】
【表21-7】
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【1700】
【表21-8】
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【1701】
【表21-9】
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【1702】
【表21-10】
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【1703】
【表21-11】
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【1704】
【表21-12】
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【1705】
【表21-13】
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【1706】
【表21-14】
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【1707】
実施例４８３：１−シクロブチル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1708】
工程１：１−シクロブチル−３−メチルピリジン−１−イウム塩化物
【1709】
【化614】
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シクロブチルアミン（２．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）は、ｎ−ブタノール（１２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジニトロフェニル）−３−メチルピリジニウム塩化物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７２９−３３）（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）に２０℃で加えられ、深紅の溶液は一晩還流された。真空下の濃縮によって残った残余は、水（２０ｍＬ）で処理され、沈殿物は濾過によって除去された。この操作は２度繰り返された。合わせた水相は、濃縮アンモニア（２ｍＬ）で塩基化され、ＥｔＯＡｃで２度洗われた。水の蒸発によって、茶色の油として表題化合物（３．２ｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭ：１４８Ｍ＋
【1710】
工程２：１−シクロブチル−３−メチルピリジン−２−オン
【1711】
【化615】
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水（３０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（２．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液は、５℃に冷却され、水（３０ｍＬ）の中のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６が１時間にわたって滴下的に加えられた。その後、水（５ｍＬ）とトルエン（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（１６．７ｇ、２９８．６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は３０分間４０℃で加熱された。有機層は分離され、水層はＤＣＭで抽出された。合わせた有機層は、水及び塩水で洗われ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって黄色の油として表題化合物（１．９ｇ、６２％）が得られた。ＬＣＭ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【1712】
工程３：５−ブロモ−１−シクロブチル−３−メチルピリジン−２−オン
【1713】
【化616】
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酢酸（３０ｍＬ）中の工程３の表題化合物（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の表題化合物は、１０分間室温で撹拌された。その後、臭素（１．５１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられ、約２時間後混合物は水で希釈され、ＤＣＭで抽出された。有機溶液は水及び塩水で洗われ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製され、黄色の油として表題化合物（２．０ｇ、８２％）が得られた。ＬＣＭ：２４２、２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【1714】
工程４：１−シクロブチル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1715】
【化617】
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程４の表題化合物（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、実施例９０の工程１（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）は、Ｎ２によってパージされ、１００℃でマイクロ波にかけた。２時間後、混合物は真空下で濃縮され、ＤＣＭが加えられ、水及び塩水で洗われ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＴＬＣによる精製によって、白色固形物としての表題化合物（２５ｍｇ、５８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、２Ｈ）と２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【1716】
実施例４８４：Ｎ−［３−（１−シクロブチル−５−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
【1717】
【化618】
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ＤＭＦ（２ｍＬ）の中の実施例４８３の工程３の表題化合物（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｎ）―［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、実施例４８３の工程４と同様のやり方で反応させて精製し、白色固形物として表題化合物（１６ｍｇ、３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．０９−５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【1718】
実施例４８５：１−ベンジル−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−３−メチルピリジン−２−オン
【1719】
【化619】
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表題化合物は、工程１でベンジルアミンがシクロブチルアミンの代わりに用いられたこと以外は実施例４８３の工程１−４と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１３−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．２８−０．３４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【1720】
実施例４８６：１，３−ジメチル−５−（２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−オン
【1721】
工程１：２−メチル−５−メチルスルホニル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【1722】
【化620】
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ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（７３０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物は、マイクロ波下で２時間１４０℃で照射された。その混合物はＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、塩水（３０ｍＬ）で洗われ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮され、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製された粗製生成物が得られ、表題化合物（５００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝、６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【1723】
工程２：７−ブロモ−２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【1724】
【化621】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＦｅ（１５９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）とＢｒ２（４５４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を６時間室温で撹拌した。反応混合物は飽和している水性のＮａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）で洗われ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出された。合わせた有機層は、塩水（２０ｍＬ×２）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過されて、減圧下で濃縮された。残余はシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２９１．０（Ｍ＋ｌ）＋；２９３．０．
【1725】
工程３：１，３−ジメチル−５−（２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−オン
【1726】
【化622】
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ジオキサン（８ｍＬ）中の工程２の表題化合物（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキシボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３０９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液は、１６時間Ｎ２下で８０℃で撹拌された。溶媒を減圧下で除去し、残余をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として表題化合物（６０．０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３３４．１（Ｍ＋ｌ）＋。
【1727】
実施例４８７：４−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1728】
工程１：メチル３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート
【1729】
【化623】
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ＤＭＦ中のメチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾアート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間６０℃で撹拌した。その混合物は冷却され、水（５０ｍＬ）が加えられた。水層はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出された。合わせた有機層は、水（３０ｍＬ×３）及び塩水（３０ｍＬ）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製され、白色固形物としての化合物３（９５ｍｇ、８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：３１３．０（Ｍ＋１）＋
【1730】
工程２：［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール
【1731】
【化624】
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ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃でＬｉＡｌＨ４（０．１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）が数回に分けて加えられた。その混合物は−４０℃で維持され、４５分間撹拌された。その反応物は、水（０．２ｍＬ）、１５％の水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）およびさらなる水（０．６ｍＬ）でクエンチされた。混合物は１５分間室温で撹拌された。その後、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥され、ろ過された。濾液は濃縮され、残余はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−３：１）によって精製され、白色固形物として表題化合物（１．６２ｇ、８９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝、１Ｈ（８．４Ｈｚ））、４．８３（ｑ、Ｊ（ｓ、２Ｈ）。
【1732】
工程３：２−ブロモ−４−（クロロメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【1733】
【化625】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液は、０℃に冷却され、トリエチルアミン（９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（１４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は室温に温められ、一晩撹拌された。これはＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈され、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗われた。有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され減圧下で濃縮された。粗製残余はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物（２６０ｍｇ、８２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）
【1734】
工程４：２−ブロモ−４−（エチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【1735】
【化626】
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ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（２．００ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８９８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔＳＨ（６１３ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は４時間３０℃で撹拌された。その反応物は水（１０ｍＬ）へ注がれ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出された。合わせた有機層は、塩水（３０ｍＬ）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。溶媒は減圧下で除去され、残余はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製され、白色固形物として表題化合物（２．１ｇ、９６．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝（２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
【1736】
工程５：２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【1737】
【化627】
[この文献は図面を表示できません]
ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の工程４からの表題化合物（２．１０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＭＣＰＢＡ（４．４１ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ）が数回に分けて加えられた。その混合物は１２時間２５℃で撹拌された。反応物は、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）に注がれ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出された。合わせた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）と塩水（１００ｍＬ）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。残余はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製され、白色固形物として表題化合物（２．１０ｇ、９１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
【1738】
工程６：４−［５−（エチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1739】
【化628】
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ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６滴）中の工程５の表題化合物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）は、脱気され、その後Ｎ２下で１８時間７０℃で加熱された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残余は、分取ＨＰＬＣ精製が後に続くカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製され、オフホワイトの固体として表題化合物（１６４．４４ｍｇ、６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ：４４０．０（Ｍ＋１）＋
【1740】
実施例４８８：２−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【1741】
工程１：２−ブロモ−４−（メチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【1742】
【化629】
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表題化合物はエタンチオールの代わりにメタンチオールを用いて、実施例４８７の工程４と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。
【1743】
工程２：２−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【1744】
【化630】
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表題化合物は、２−ブロモ−４−（メチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを２−ブロモ−４−（エチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの代わりにして、実施例４８７の工程５と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）．
【1745】
工程３：２−メチル−４−［５−（メチルスルホニルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソキノリン−１−オン
【1746】
【化631】
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表題化合物は、２−ブロモ−４−（メチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを２−ブロモ−４−（エチルスルファニルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの代わりにして、実施例４８７の工程６と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、７．６０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：４２６．０（Ｍ＋１）＋
【1747】
実施例４８９：１，３−ジメチル−５−（７−メチルスルホニル−２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピリジン−２−オン
【1748】
【化632】
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表題化合物は、工程１の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの代わりにして、実施例４８６と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：３３６．０（Ｍ＋１）＋
【1749】
実施例４９０：Ｎ−［２−エチル−８−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタンスルホンアミド
【1750】
工程１：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノール
【1751】
【化633】
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ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の４−オキソクロメン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３．０ｇ、ｗ／ｗ＝１０％）の混合物は、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下のＰａｒｒ水素添加装置に配置され、室温で２５時間撹拌された。その後、それをろ過し濃縮した。残余は水（３００ｍＬ）中に懸濁され、１０分間撹拌され、ろ過され、乾燥され、白色固形物として３，４−ジヒドロ−２Ｈクロメン−２−カルボン酸（１３．５ｇ、７２％）が得られた。ＢＨ３（５７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）は、０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のこのカルボン酸の溶液にゆっくり加えられた。その後、反応混合物は室温に温められ、この温度で５時間撹拌された。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１：１）は、０−５℃の間の温度を維持する間に滴下的に加えられ、２０分間撹拌された。Ｋ２ＣＯ３（２６．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は３０分間激しく撹拌された。ＴＨＦ層は分離され、濃縮され、茶色の油として表題化合物（１１．０ｇ、８９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭ：１６５（Ｍ＋１）＋
【1752】
工程２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルフォナート
【1753】
【化634】
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ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物（１９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）は、５℃に冷却されたＤＣＭ（１００ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（９．５０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。反応物はその後０℃で１時間撹拌された。水（１５０ｍＬ）が加えられ、反応物はＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、１Ｍ ＨＣｌ（１８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗われた。有機相は、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥され、ろ過され、濃縮され、淡茶色の油として表題化合物（１３．５ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭ：３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【1754】
工程３：２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
【1755】
【化635】
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ＭｅＭｇＢｒ（４５．６ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、エーテル中で３Ｍ）は、−５℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（１３．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．６１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えられた。反応物は、２時間室温で撹拌された。その後、それは水（２００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５５ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液に注がれ、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮されて、茶色の油として表題化合物（６．６６ｇ、９０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０９−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
【1756】
工程４：２−エチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンおよび２−エチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
【1757】
【化636】
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工程３からの表題化合物（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）は０℃でＨＮＯ３（５ｍＬ、６５−６８％）に加えられ、室温に温められ、１時間撹拌された。その後、それは氷水混合物上に注がれ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残余は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １００：１〜５０：１）によって精製され、次の工程で使用される表題化合物（６００ｍｇ）の混合物が得られた。
【1758】
工程５：Ｎ−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタンスルホンアミド
【1759】
【化637】
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工程４からの表題化合物の混合物（６００ｍｇ）は、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の中で懸濁された。Ｆｅ（８１０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は２．５時間８５℃で加熱された。その後、それはろ過されＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は、乾燥され減圧下で濃縮され、２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−アミンおよび２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−アミンの粗製混合物を得た。この混合物はＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ）に溶解され、メタンスルホニルクロライド（４００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物を１時間室温で撹拌した。その後、それはＤＣＭ（４５ｍＬ×２）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０：１〜２０：１〜１０：１）によって精製され、黄色の固体として表題化合物（１９０ｍｇ、３工程の１２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ：２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【1760】
工程６：Ｎ（８−ブロモ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタンスルホンアミド
【1761】
【化638】
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ＡＣＮ（６ｍＬ）中の工程５からの表題化合物（１７０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１５６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は室温で７時間撹拌された。その後、それはＤＣＭで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。残余は分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ３：１）で精製され、灰色の固体として表題化合物（１０５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【1762】
工程７：Ｎ−［２−エチル−８−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタンスルホンアミド
【1763】
【化639】
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ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の工程６からの表題化合物（１０５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１０８ｍｇ ０．３７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物は、２時間８５℃に加熱された。その後、それはろ過され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は減圧下で濃縮された。残余は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０：１から２０：１から１０：１）によって精製され、表題化合物（２５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．５５（ｍ、１．２５Ｈ）、０．４２−０．３８（ｍ、１．７５Ｈ）。ＬＣＭ：４１３．０（Ｍ＋１）＋。
【1764】
実施例４９１：Ｎ−［２−エチル−８−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］エタンスルホンアミド
【1765】
【化640】
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表題化合物は工程５でメタンスルホニル塩化物の代わりにエタンスルホニル塩化物を用いて、実施例４９０と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ、１．２５Ｈ）、０．５１−０．４８（ｍ、１．７５Ｈ）。ＬＣＭ：４２７．０（Ｍ＋１）＋。
【1766】
実施例４９２：Ｎ−［８−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］エタンスルホンアミド
【1767】
【化641】
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表題化合物は、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりにし、実施例４９１と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ：３９１．０（Ｍ＋１）＋。
【1768】
実施例４９３：４−（２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1769】
工程１：７−ブロモ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン
【1770】
【化642】
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ピリジン（４０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−メチルスルホニルフェノール（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（２４０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とＣｕ２Ｏ（２６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物はＮ２で脱気された。その混合物は３時間１３０℃で加熱された。その後、それはカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって濃縮され精製され、灰色の固体として表題生成物（５１０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、４Ｈ）。
【1771】
工程２：７−ブロモ−２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【1772】
【化643】
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Ｅｔ３ＳｉＨ（５１６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）中の工程１からの表題化合物（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．４３ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物は室温まで温められ、４８時間撹拌された。水性ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）が、上記の溶液にゆっくり加えられた。その混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残余はカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製され、白色固形物として表題化合物（８３ｍｇ、３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．５５（ｍ、３Ｈ）、０．４４−０．４１（ｍ、１Ｈ）．
【1773】
工程３：４−（２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1774】
【化644】
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ジオキサン（１０．００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（８０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２．６１μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、６３１μｍｏｌ）および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（７９ｍｇ、２７８μｍｏｌ）が一度に加えられた。反応混合物はＮ２で脱気され、３時間９０℃に加熱された。その後、それは分取−ＨＰＬＣによって濃縮され精製され、表題化合物（１８．３６ｍｇ、１９％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３−８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：３９６．０（Ｍ＋１）＋
【1775】
実施例４９４：４−（２−エチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1776】
工程１：２−エチル−７−ヨード−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン
【1777】
【化645】
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ピリジン（１０ｍＬ）中の２，６−ジヨード−４−メチルスルホニルフェノール（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ブト−１−イン（１２８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（１３５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は窒素雰囲気下で３時間１３０℃で撹拌された。残余は２５℃に冷却され、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出された。合わせた有機層は、塩水（１００ｍＬ）によって洗われ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過されて、濃縮された。残余は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製され、固体として表題化合物（４００ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【1778】
工程２：４−（２−エチル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1779】
【化646】
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Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とジオキサン（２０ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−ｌ−オン（８２ｍｇ、２８６μｍｏｌ）及び工程１からの表題化合物（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、０．１０Ｅｑ）とＮａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、５７２μｍｏｌ）が加えられた。その混合物は窒素で脱気され、４時間９０℃に加熱された。その後、それは室温に冷却され、減圧下で濃縮された。残余は、分取−ＨＰＬＣが後に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）によって精製され、白色固形物として表題化合物（３５．５７ｍｇ、３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【1780】
工程３：４−（２−エチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1781】
【化647】
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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（１３０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を一度に加えた。反応混合物は８時間Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下の２５℃で撹拌された。この後、混合物はセライトによってろ過された。溶媒は減圧下で取り除かれ、残余は分取−ＨＰＬＣによって精製され、灰色の固体として表題化合物（１２．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５４−８．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ：３８４．０（Ｍ＋１）
【1782】
実施例４９５：Ｎ−［７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド
【1783】
工程１：２−シクロプロピル−７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン
【1784】
【化648】
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１００ｍＬの乾燥したピリジン中の２，６−ジヨード−４−ニトロフェノール（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（１．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（１．９ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液は、２時間還流された。反応混合物は１Ｌの水へ注がれ、１０分間撹拌された。結果として生じる混合物がろ過された。ケーキは、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０−２０％）で溶出されるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の固体として表題化合物（６．６ｇ、７８％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ、４Ｈ）。
【1785】
工程２：２−シクロプロピル−７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−アミン
【1786】
【化649】
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ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＦｅ（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）が加えられた。反応混合物は１時間還流された。その混合物は室温に冷却され、４００ｍＬのＤＣＭへ注がれた。結果として生じる混合物はろ過され、濾液は水（１００ｍＬ）と塩水で洗われた。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、茶色の油として次の工程に直接使用される粗製の表題化合物（１．５ｇ、８３％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ、２Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、４Ｈ）．ＬＣＭ：３００（Ｍ＋１）＋。
【1787】
工程３：Ｎ（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−ベンゾフラン−５−イル）−エタンスルホンアミド
【1788】
【化650】
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２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の工程２からの表題化合物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピリジン（７９３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）が加えられ、その後ＥｔＳＯ２Ｃｌ（４７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１時間室温で撹拌された。それはＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ×２）と塩水で洗われた。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、次の工程で直接使用される、粗製の表題化合物（１．３ｇ、１００％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭ：４０９（Ｍ＋１８）＋。
【1789】
工程４：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド
【1790】
【化651】
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１０ｍＬのＤＭＦ中の工程３からの表題化合物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ ３．８ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）が加えられた。反応混合物は１時間１００℃に加熱された。結果として生じる混合物は、１００ｍＬの水へ注がれ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。残余は、ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物（２３０ｍｇ、４７％の収率）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．０９−０．９２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭ：３８７（Ｍ＋１）＋。
【1791】
工程５：Ｎ−［７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド
【1792】
【化652】
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４０ｍＬのＭｅＯＨ中の工程４からの表題化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇのＰｄ／Ｃとの混合物は、１時間室温でＨ２雰囲気下で撹拌された。その結果として生じる混合物はろ過され、濾液は減圧下で濃縮された。残余は分取−ＨＰＬＣによって精製され、白色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１４％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭ：３９１（Ｍ＋１）＋。
【1793】
実施例４９６：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド
【1794】
【化653】
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封管におけるＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）中の実施例４９５の工程４からの表題化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）が加えられた。それは、室温に温まるまで放置され、一晩撹拌された。結果として生じる混合物は、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈され、１ＮのＮａＯＨ、水および塩水で洗われた。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。残余はＥｔＯＡｃから再結晶され、白色固形物として表題化合物（３ｍｇ、１０％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．３３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭ：３８９（Ｍ＋１）＋。
【1795】
実施例４９７：４−［３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1796】
工程１：（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノールと（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イル）メタン
【1797】
【化654】
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ＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）が加えられた。オキシラン−２−イルメタノール（７．３５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）はＮ２下の室温で一度に加えられた。その反応物は４時間１００℃で撹拌された。その後、それは室温に冷却され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機層は塩水（４０ｍＬ×２）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。残余は、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物（４．７ｇ、７３％）の混合物が得られた。ＬＣＭ：１６６（Ｍ−８０）＋。
【1798】
工程２：（６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノールと（６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−３−イル）メタノール
【1799】
【化655】
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工程１からの混合物（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）は、実施例４８６の工程１に記載された実験条件に従うことにより、表題化合物（６５０ｍｇ、６５％）の混合物が得られた。ＬＣＭ：２４５．１（Ｍ＋ｌ）＋。
【1800】
工程３：２−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンおよび３−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
【1801】
【化656】
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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程２からの混合物（２．５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６１４ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応物は１時間０℃で撹拌された。その反応物に、内部温度を０℃辺りに維持する間に、ＣＨ３Ｉ（１．４５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物はさらに３時間室温で撹拌された。その後、それは氷でクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出された。合わせた有機相は、飽和している塩水（２０ｍＬ×２）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過されて、減圧下で濃縮された。残余は、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、油として表題化合物の混合物（１．５ｇ、５７％）が得られた。混合物は、キラル相ＳＦＣによって４つの個々の成分にさらに分離され、２−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの２つのエナンチオマー（それぞれ２００ｍｇ）、及び３−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの２つのエナンチオマー（それぞれ２００ｍｇおよび１２０ｍｇ）が得られた。それらの正確な立体化学は決定されなかった。２−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ１＝１１．６Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：２５９（Ｍ＋１）＋。３−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｄｄ、Ｊ１＝１１．２ Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：２５９（Ｍ＋１）＋。
【1802】
工程４：５−ブロモ−３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
【1803】
【化657】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学は決定されていない）は、２−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランに置換し、実施例４８６の工程２と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）．
【1804】
工程５：４−［３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1805】
【化658】
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ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の工程４からの表題化合物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ ０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物は、Ｎ２下で１２時間８０℃で撹拌された。反応混合物はＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注がれ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機相は、塩水（１０ｍＬ）で洗われ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、残余は分取ＨＰＬＣが後に続くカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物（１２ｍｇ、２４％）が得られた。正確な立体化学は決定されていない。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３０、７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1806】
実施例４９８：５−［３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1807】
【化659】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学は決定されていない）は、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりにすることで、実施例４９７と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1808】
実施例４９９：４−［３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1809】
【化660】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学が決定されていない）は、工程４で使用された化合物をそのエナンチオマーに置換することにより、実施例４９７と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1810】
実施例５００：５−［３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1811】
【化661】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学が決定されていない）は実施例４９８と同様のやり方で調製されたが、５−ブロモ−３−（メトキシメチル）７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの別のエナンチオマーを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1812】
実施例５０１：４−［２−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1813】
工程１：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
【1814】
【化662】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学が決定されていない）は、２−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを３−（メトキシメチル）−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの代わりにし、実施例４９７の工程４と同様のやり方で調製された。ＬＣＭ：３５９（Ｍ＋２３）＋
【1815】
工程２：４−［２−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1816】
【化663】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学が決定されていない）は、５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを５−ブロモ−３−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの代わりに、実施例４９７の工程５と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ）５Ｈ、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1817】
実施例５０２：５−［２−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【1818】
【化664】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学は決定されていない）は、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりにし、実施例５０１と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1819】
実施例５０３：４−［２−（メトキシメチル）−７−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【1820】
【化665】
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表題化合物（単一のエナンチオマー、正確な立体化学は決定されていない）は、工程１で使用された化合物をそのエナンチオマーの代わりにし、実施例５０１と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）５８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ、６Ｈ）．ＬＣＭ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【1821】
実施例５０４：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【1822】
工程１：エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈシクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート
【1823】
【化666】
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トルエン（１００ｍＬ）中のエチル１，２，４−トリアジン−３−カルボキシラート（７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（４．９ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４．６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）は、１２時間還流で加熱された。その混合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）上のカラムによって精製され、茶色の油として表題化合物（２．０２ｇ、２５％）が得られた。ＬＣＭ：１９２（Ｍ＋１）＋
【1824】
工程２：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−カルボン酸
【1825】
【化667】
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水の中のＬｉＯＨ（５０ｍＬ）の２Ｎ溶液は、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えられた。その混合物は、室温に温まるまで放置され、３０分間撹拌された。ＭｅＯＨは真空下で還元され、残余の水溶液はＥｔＯＡｃで洗われた。有機相は水で再抽出された。合わせた水性エキスは、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化された。水は除去され、分取ＨＰＬＣにかけ、白色固形物として表題化合物（５．４ｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝８．０、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、ｔ、Ｊ＝８．０、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．２０（ｍ、２Ｈ）．
【1826】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン―１−イル）−カルバマート
【1827】
【化668】
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【1828】
ｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の中の工程２の表題化合物（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホルイルアジド（２．６４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）は、Ｎ２下で２時間８０℃で加熱された。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）にかけ、白色固形物として表題化合物（５７０ｍｇ、４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．ＬＣＭ：２３５（Ｍ＋１）＋
【1829】
工程４：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−アミン塩酸塩
【1830】
【化669】
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ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の無水物の１Ｍ ＨＣｌは、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程３の表題化合物（５７０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）にゆっくり加えられた。１．５時間室温で撹拌した後に、揮発性成分を蒸発させることによって、白色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．８、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭ：１３５（Ｍ＋１）＋
【1831】
工程５：２，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン―１−オン
【1832】
【化670】
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工程４の表題化合物（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）は、水（６．５ｍＬ）に溶解され、Ｈ３ＰＯ２（２ｍＬ、水中で５０％ｗ／ｗ、１８．６４ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は０℃に冷却され、水（６．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液は、滴下的に加えられた。その混合物は、１時間０℃で撹拌され、その後室温で一晩撹拌された。ｐＨはＮａＨＣＯ３の注意深い付加によって約７に調節された。酢酸エチルを使用した抽出作業によって、黄色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、９５％）を得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭ：１３６（Ｍ＋１）＋
【1833】
工程６：２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【1834】
【化671】
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工程５の表題化合物（２６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。ＮａＨ（９４ｍｇ、２．３１）が加えられ、その混合物は３０分間撹拌された。ヨウ化メチル（１４６μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物は２時間室温で撹拌された。揮発性成分は真空下で除去され、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって茶色の油として表題化合物（１９２．６ｍｇ、６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ、３００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭ：１５０（Ｍ＋１）＋
【1835】
工程７：４−ブロモ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【1836】
【化672】
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工程６の表題化合物（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）はＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解され、ＮＢＳ（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）が加えられた。１．５時間室温で撹拌した後に、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製をし、白色固形物として表題化合物（１９６ｍｇ、８９．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ、３００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭ：２２８、２３０（Ｍ＋１）＋
【1837】
工程８：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【1838】
【化673】
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ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の実施例９０の工程７の表題化合物（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、工程１の表題化合物（１１１．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ）が加えられた。その混合物は、８５℃で一晩加熱された。ＥＡ抽出作業に続く分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）によって、黄色の固体として表題化合物（４７ｍｇ、４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２６−０．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：３７４（Ｍ＋１）＋
【1839】
実施例５０５：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【1840】
【化674】
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表題化合物は、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−エチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを実施例９０の工程１の表題化合物の代わりにすること以外は、実施例５０４の工程８と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭ：３８８（Ｍ＋１）＋
【1841】
実施例５０６：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【1842】
【化675】
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表題化合物は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミドを実施例９０の工程１の表題化合物の代わりにすること以外は、実施例５０４の工程８と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭ：４４７（Ｍ＋１）＋
【1843】
実施例５０７：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【1844】
【化676】
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表題化合物は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミドを実施例９０の工程１の表題化合物の代わりにすること以外は、実施例５０４の工程８と同様のやり方で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ、４００ＭＨｚ）：δ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８と３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭ：４６１（Ｍ＋１）＋
【1845】
実施例５０８−５１１表２２に記載されている実施例５０８−５１１は３つの工程によって調製された。国際公開第２００５／４０１５１（調製例６）に記載されているのと同様の条件を使用して、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−オールはイソプロピルブロマイドとともにＮ−アルキル化され、５−ブロモ−３−メチル−１−プロパン−２−イルピリジン−２−オンが得られ、その後これは実施例２４８の工程２と同様の条件を使用して４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させ、ピナコールエステル及び３−メチル−１−プロパン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン）が得られた。その後、このピナコールエステルは、表２２の合成方法の下で示された例のピナコールエステルに置換され、例と同様の方法で反応させ、表題化合物が得られた。
【1846】
【表22】
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【1847】
実施例５１２−５１４表２３に記載されている実施例５１２−５１４は３つの工程で調製された。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１４，ｐｐ．３６９８−３７０１のＭａｌｈｏｔｒａ，ｅｔ．ａｌ．（サポート情報、化合物４ｃ及び３ａ）に記載されているのと同様の条件を用いて、イソプロピルマグネシウムを使用して３，５−ジブロモ−１―メチルピリジン−２−オンは３位でアルキル化され、５−ブロモ−１−メチル−３−プロパン−２−イルピリジン−２−オンが得られ、これはその後実施例２４８の工程２と同様の条件を用いて４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させ、ピナコールエステル及び１−メチル−３−プロパン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンが得られた。その後、このピナコールエステルは、表２３の合成方法の下で示された例のピナコールエステルに置換され、例と同様の方法で反応させ、表題化合物が得られた。
【1848】
【表23】
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【1849】
ＩＩ．生物学的評価実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ
本明細書に開示された複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤のＩＣ５０の測定は、以下のように行なわれた。Ｈｉｓ−タグ付きのＢＲＤ４がクローン化され、発現され、均質になるまで精製された（Ｐ．Ｆｉｌｉｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４６８，１０６７−１０７３，２０１０）。ＢＲＤ４の結合と阻害は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ビオチン化されたＨ４−テトラアセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン−ラベル化）と標的の相互作用をモニターすることにより評価された。３８４−ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅにおいて、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終２ｎＭ）は、ＤＭＳＯ（最終０．４％ＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯ中の化合物の希釈シリーズの存在下で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００５％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５中でペプチドと結合された。室温での２０分間のインキュベーションの後、アルファストレプトアビジンドナービーズとニッケルキレート受容体ビーズが、最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えられた。２時間の平衡の後、プレートはＥｎｖｉｓｉｏｎ機器上で読まれ、４パラメータ非線形曲線フィットを使用してＩＣ５０が計算された。化学例１（２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−オン）は、この分析フォーマットで２．７８２μΜのＩＣ５０を有していた。
【1850】
ＢＲＤ４活性を抑制するための本明細書に開示された化合物の能力が定量化され、それぞれのＩＣ５０値が決定された。本明細書中で開示されている様々な化合物のＩＣ５０値が表２４で提供されている。
【1851】
実施例２：インビトロの細胞に基づくアッセイ比色定量の細胞増殖分析（細胞−ＭＴＳ分析）が、確立されている癌細胞株の増殖を達成するために本明細書に開示された複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤の能力を評価するために行なわれた。
【1852】
＜アッセイ原理＞細胞−ＭＴＳ分析は、試験化合物がある状態またはない状態で新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートに基づいた比色測定法である。ＮＡＤＨレベルは癌細胞増殖の定量化に使用される。
【1853】
＜アッセイ方法＞様々な駆動の突然変異（ｄｒｉｖｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を備えた確立されている癌細胞株は、米国培養菌保存施設（ＡＴＣＣ）から得られ、ＡＴＣＣプロトコルによって慣例的に進んだ。ルーチン分析については、これらの細胞は、７日間の培養の後に−９０％の集密（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）を使用可能にした密度で接種された。Ｒａｊｉ、ヒトＢｕｒｋｉｔｔｓリンパ腫細胞（ｃＭＹＣ）は９６ウェル当たり１５，０００個の細胞で接種された。ＨＬ−６０、ヒト白血病性貧血細胞（ＮＲＡＳ、ｐ１６、ｐ５３、ｃ−Ｍｙｃ増幅性）は、９６ウェル当たり５，０００個の細胞で接種された。ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞（ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＴＬＫ１ １、ｐ１６）は、９６のウェル当たり３，０００個の細胞で接種された。平板培養の２４時間後に、細胞は、１００μΜから２．０ ｎＭまでの終濃度範囲を備えた試験化合物の１１点の希釈液を受けた。細胞は化合物及び５％ＣＯ２の存在下で１６８時間培養された。この培養期間の終わりに、溶媒のうちの８０は除去され、２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）のＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）が加えられた。ＯＤ４９０が＞０．６になるまで、細胞が培養された。ＩＣ５０値はＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用して計算され、バックグラウンドを差し引いたＯＤ４９０値及びＤＭＳＯ対照による標準化を含む。細胞増殖ＩＣ５０値はＣｈｅｍ Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して、アップロードされアーカイブに保管された。
【1854】
表２４は、本明細書中で開示された化合物で行われたインビトロ酵素阻害アッセイ実験及びインビトロの細胞に基づくアッセイ実験の結果を提供する。
【1855】
【表24-1】
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【1856】
【表24-2】
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【1857】
【表24-3】
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【1858】
【表24-4】
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【1859】
【表24-5】
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【1860】
【表24-6】
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【1861】
【表24-7】
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【1862】
【表24-8】
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【1863】
【表24-9】
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【1864】
【表24-10】
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【1865】
【表24-11】
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【1866】
【表24-12】
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【1867】
【表24-13】
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【1868】
【表24-14】
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【1869】
【表24-15】
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【1870】
【表24-16】
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【1871】
【表24-17】
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【1872】
【表24-18】
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【1873】
【表24-19】
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【1874】
【表24-20】
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【1875】
【表24-21】
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【1876】
【表24-22】
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【1877】
【表24-23】
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【1878】
【表24-24】
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【1879】
【表24-25】
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【1880】
【表24-26】
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【1881】
【表24-27】
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【1882】
【表24-28】
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【1883】
【表24-29】
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【1884】
【表24-30】
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【1885】
【表24-31】
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【1886】
【表24-32】
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【1887】
【表24-33】
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【1888】
【表24-34】
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【1889】
【表24-35】
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【1890】
【表24-36】
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【1891】
【表24-37】
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【1892】
注：ＩＣ５０データは次の範囲内に指定される：Ａ：≦０．５μΜ
Ｂ：＞０．５μΜから≦５．０μΜ
Ｃ：＞５．０μΜ
【1893】
実施例３：インビボ異種移植研究−ＮＵＴ中線癌腫（ＮＭＣ）の異種移植片モデルにおける抗腫瘍有効性マウス中のＮＭＣの異種移植片モデルが本研究において使用される。確立されている腫瘍を備えたマウスの一致したコホートに、試験化合物またはビヒクルが毎日の腹腔内注射によって無作為に投与された。無作為化の前および治療の４日後に、マウスはＦ１８−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴ画像化によって評価される。毒性あるいは減量が測定されたように、腫瘍容積測定もなされた。腫瘍が得られ切片化され、ＢＲＤ４−ＮＵＴオンコプロテイン、細胞のばらつき（ｃｅｌｌ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）、ケラチン発現、核Ｋｉ６７およびＴＵＮＥＬ着色を免疫組織化学的に検査した。治療された及び治療されていないマウスの対のサンプルが用意され、標準化されたプロトコルと市販のソフトウェア（すなわちＩｍａｇｅＳｃｏｐｔ； Ａｐｅｒｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、分析される。
【1894】
実施例４：インビボ異種移植研究−ＭＣＦ−７乳癌の異種移植片モデルにおける抗腫瘍有効性０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含んでいる時間放出ペレット剤が、皮下にｎｕ／ｎｕマウスへ注入される。ＭＣＦ−７細胞は、５％ＣＯ２、３７℃で１０％のＦＢＳを含んでいるＲＰＭＩの中で増殖された。細胞は沈降され、５０％のＲＰＭＩ（血清なし）と５０％のＭａｔｒｉｇｅｌにおいて１×１０７細胞／ｍｌで再度懸濁された。ＭＣＦ−７細胞は、ペレット移植の２−３日後にその右側（ｒｉｇｈｔ ｆｌａｎｋ）に皮下注射され、腫瘍容積（長さ×幅２／２）が、２週ごとにモニターされた。腫瘍が〜２００ｍｍ３の動物の平均量に達した場合無作為化され、処置が始められた。動物は、４週間試験化合物またはビヒクルで毎日処置された。腫瘍容積と体重は研究のあいだずっと隔週でモニターされた。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な解析のために採取した。
【1895】
実施例５：インビボ異種移植研究−Ｒａｊｉヒトバーキットリンパ腫モデルの異種移植片モデルにおける抗腫瘍有効性手順：雌のＳＣＩＤ ＣＢ１７マウス（６−８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、Ｒａｊｉ細胞（３．５×１０６細胞／マウス）で右側領域に皮下的に接種を受け、腫瘍は、およそ１５０ｍｍまで増大することが可能であった。その後、マウスは処置コホート（Ｎ＝８）へ無作為化され、２１日間ビヒクル対照または試験化合物で毎日１回経口処置された。試験化合物は、１％Ｔｗｅｅｎ８０、４０％のＰＥＧ４００、および５９％の０．５％ＨＰＭＣあるいは９％ＤＭＳＯ＋５０％の０．５％ＨＰＭＣのいずれかの懸濁液として投与された。腫瘍の長さと幅は、ミリメートルで１週当たり３回測られた。腫瘍容積は次の式によって計算された、Ｖ＝Ｌ×Ｗ×Ｗ／２。腫瘍の増殖阻害（ＴＧＩ）は以下の式で計算された：
ＴＧＩ＝１００−（処置群の腫瘍容積の中央値／ビヒクル対照群の腫瘍容積の中央値）×１００
ＴＧＩ測定は、対照群における腫瘍容積が３，０００ｍｍ３に達するまで行なわれた。統計的分析は両側Ｔ検定を使用して行なわれた。＜０．０５のＰ値は、統計的に有意なものとして考慮した。
予備結果：表１から７つの化合物が選択され、５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で投与された。ＴＧＩは４２％から８０％まで変動すると決定された。結果は予備的で、最適化された服薬スケジュールを反映しない。
【1896】
ＩＩＩ． 製薬剤形の調製実施例１：経口錠剤
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製された。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。