特許 6449470 Ｎ−安息香酸基置換のベンゾピロリン−２−オン誘導体及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6449470

(24)【登録日】2018年12月14日

(45)【発行日】2019年1月9日

(54)【発明の名称】Ｎ−安息香酸基置換のベンゾピロリン−２−オン誘導体及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/34 20060101AFI20181220BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20181220BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20181220BHJP

   A61K 31/60 20060101ALI20181220BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20181220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181220BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/34CSP

   A61K31/404

   A61K31/519

   A61K31/60

   A61K45/00

   A61P1/04

   A61P1/18

   A61P3/10

   A61P7/00

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P11/02

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P37/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2017-540241(P2017-540241)

(86)(22)【出願日】2016年1月22日

(65)【公表番号】特表2018-503665(P2018-503665A)

(43)【公表日】2018年2月8日

(86)【国際出願番号】CN2016071778

(87)【国際公開番号】WO2016119641

(87)【国際公開日】20160804

【審査請求日】2017年7月27日

(31)【優先権主張番号】201510043379.9

(32)【優先日】2015年1月28日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516082925

【氏名又は名称】北京韓美薬品有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】薛 海

(72)【発明者】

【氏名】▲趙▼ 涛

(72)【発明者】

【氏名】▲車▼ 美英

(72)【発明者】

【氏名】金 孟燮

【審査官】 吉海 周

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−００１３０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０５００５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−１７９６５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０２６３２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０４２７８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００２／００２８９３６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 DATABASE REGISTRY [online]，[retrieved on 2018.04.26], Retrieved from STN, <URL:https://stnweb-japan.cas.org/>, RN: 1349823-64-8 (Entered STN: 06 Dec 2011), CN: 2H-Indol-2-one, 1-[4-amino-7-(1-methylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-1,3-dihydro-3-(phenylmethylene)-, (3E)- (CA INDEX NAME)

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式（Ｉｃ）の構造を有することを特徴とする化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物であって、

【化1】

Ｒ_１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、アミド基、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−４）アルキル基又は（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_１−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基又はアルキルカルボニル基から選ばれ、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基又はカルボニル基から選ばれる、化合物。

【請求項2】

式（Ｉｃ）において、
Ｒ_１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ（ＲとＲ^ａは、Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる）、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、メルカプト基、アミノ基から選ばれ、
Ｒ_３はハロゲン、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基から選ばれ、
Ｒ_４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基から選ばれ、且つ
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_６はハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はＣ_５−１０アリール基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物は（Ｉｄ）で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化2】

Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_１−４）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基又はＣ_５−１０アリール基から選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４は独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_３−４）シクロアルキル基から選ばれる。

【請求項4】

Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_１−４）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基又はＣ_５−１０アリール基から選ばれ、
Ｒ_３はハロゲンから選ばれ、且つ、
Ｒ_４は独立にハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基から選ばれる、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基又はハロゲンであり、
Ｒ_６はフッ素、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基である、請求項３又は４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_２はヒドロキシ基であり、
Ｒ_６はフッ素、メチル基又はメトキシ基である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_３は塩素である請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_２はヒドロキシ基であり、
Ｒ_６はメチル基であり、
Ｒ_３は塩素であり、且つ
Ｒ_４はシクロプロピル基、トリフルオロメチル基又は塩素である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物は以下から選択されるものである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物。

【化3】

【化4】

【化5】

【請求項10】

請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項11】

非ステロイド性抗炎症薬、非特異及び特異的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、金化合物、コルチコイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステル又は塩、免疫抑制剤、及びメトトレキサートから選ばれる１種又は複数の種類の抗炎症薬をさらに含む請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ＲＯＲγ調整剤としての薬剤の調製における請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物の使用。

【請求項13】

自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患であるＲＯＲγ介在の疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は溶媒和物の使用。

【請求項14】

前記疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、喘息、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、組織移植片拒絶反応及び臓器移植拒絶反応、強皮症、紫斑病、自己免疫性溶血性及び血小板減少性症状、過敏性腸症候群、骨関節炎、川崎病、橋本病、粘膜リーシュマニア症、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺代謝拒絶反応、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、視神経炎、糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン-バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、及び強膜炎から選ばれる、請求項１３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、レチノイン酸関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーターとして使用可能な化合物、その医薬組成物、製薬中の使用、ならびそれを使用して哺乳動物（特にヒト）のＲＯＲγ介在性疾患を治療及び/又は予防する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

核内受容体は、リガンド依存性転写因子スーパーファミリーの一種であり、広く生体内で分布し、代謝、発達、生体リズム、炎症及び免疫調節などにおいて役割を果たす。核内受容体のリガンドは、甲状腺ホルモン、ステロイドホルモン、レチノイン酸、脂肪酸、ステロールなどに加えて、今までリガンドを決定されなかった、オーファン核内受容体と呼ばれる核内受容体を含む。レチノイン酸関連オーファン受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＲＯＲｓ）はＮＦ１Ｒとも呼ばれ、遺伝子配列においてレチノイン酸受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＡＲ）とレチノイン酸Ｘ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）に類似するから命名された。ＲＯＲＳサブファミリーは主にＲＯＲα、ＲＯＲβ、ＲＯＲγという３つを含み、現在ではＲＯＲα、ＲＯＲγ及びそのリガンド（モジュレーター）に関する研究が比較的多い。ＲＯＲαは体内の様々な組織や臓器に広く発現し、脳、腎臓、肝臓、睾丸、卵巣、骨格筋、胸腺、皮膚、肺、脂肪組織に存在することができ、その中、脳組織、特に小脳と視床における発現レベルが最も高い。また、最近の研究ではＲＯＲαが骨芽細胞促進因子（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ）を刺激して炎症反応を抑制することにより人体の骨芽細胞活性に関与することを示した。ＲＯＲγは主にＲＯＲγ１とＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２）の２種類のサブタイプを含み、その中、ＲＯＲγ１は骨格筋、胸腺、睾丸、膵臓、前立腺、心臓、及び肝臓などに分布しており、一方ＲＯＲγｔは免疫細胞のみに発現し、Ｔ細胞に特有のＲＯＲγサブタイプの一種である。Ｔｈ１７細胞とは、サイトカインＩＬ−１７を特異的に産生することができるＴｈ細胞のサブセットで、最近新たに確認されたものである。Ｔｈ１７細胞は、自己免疫疾患の誘導に関与し、強力な炎症促進効果を持ち、種々の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節炎及び喘息などの発生と進展に関連する。ＲＯＲγ１は、ＴＨ１７細胞の分化と調節における重要な駆動要因の１つであるので、自己免疫疾患に対する医薬品開発のための潜在力のある新たなターゲットとなってきている。ＲＯＲ逆作動薬（アンタゴニスト）はＲＯＲγの機能に影響を与えることで、ＴＨ１７細胞の増殖及び成長を調節して、サイトカインＩＬ−１７の産生を抑制することにより、炎症の発生と進展を阻害する。近年では、サイトカインＩＬ−１７の産生を抑制するインビトロ実験及びマウス自己免疫疾患モデル（ＣＩＡモデル、ＥＡＥモデルなど）においてＲＯＲγの上記のような重要な生理機能が明らかになったことは多くの研究論文によって示された。（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７２，４８６−４９０；Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７２，４９１−４９６；ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２，７，６７２−６７７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３（２０１３）５３２−５３６；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００８；２０５（５）：１０６３−１０７５；Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２００１；２３（２−３）：９９−１０９；Ｃｅｌｌ １２６，１１２１−１１３３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２２，２００６；ＷＯ２０１２１５８７８４；ＷＯ２０１２１００７３２；ＵＳ８３８９７３９Ｂ１；ＷＯ２０１３１６０４１８；ＷＯ２０１３０９２９３９；ＷＯ２０１３１６９７０４；ＷＯ２０１３１７８３６２；ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，５（１），６５−６８；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４（２２），６９２−７０２；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４（１９２），２５６４−２５７５；Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１４（４０），４７７−４８９）

【0003】

ＲＯＲγの様々な自己免疫疾患の発生と進展における重要な役割を鑑み、ＲＯＲγの機能を調節するために一連の新規の化合物を合成することは非常に重要な意義を持っている。これは自己免疫疾患の治療のための基礎を築く。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７２，４８６−４９０

【非特許文献2】Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７２，４９１−４９６

【非特許文献3】ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２，７，６７２−６７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、レチノイン酸関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーターとして使用可能な一連の化合物、その医薬組成物、医薬品の製造におけるそれらの使用、ならびそれを使用して哺乳動物（特にヒト）のＲＯＲγ介在性疾患を治療及び/又は予防する方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様によれば、構造式（Ｉ）のような構造を有する化合物及びその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はプロドラッグが提供される。

【0007】

【化1】

【0008】

ここで、
Ａは五員又は六員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ_６はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アミド基、カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基から選ばれる１つ又は複数であり、
Ｂはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｑはアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基又はアルキルカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい。前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基は、１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_１は独立に、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキル基−ＯＣ（＝Ｏ）−、アミド基、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基から選ばれてもよく、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−４）アルキル基又は（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_ｌ−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
前記複素環基又はヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を有する。

【0009】

ある実施形態によれば、本発明のある化合物は構造式（Ｉａ）の構造を有する。

【0010】

【化2】

【0011】

ここで、
Ａは五員又は六員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ_６はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アミド基、カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基から選ばれる１つ又は複数であり、
Ｂはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ_１は独立に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキル基−ＯＣ（＝Ｏ）−、アミド基、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基から選ばれてもよく、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−４）アルキル基又は（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_ｌ−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基又はアルキルカルボニル基から選ばれてもよく、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
前記複素環基又はヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を有する。

【0012】

ある実施形態によれば、本発明のある化合物は構造式（Ｉｂ）の構造を有する。

【0013】

【化3】

【0014】

ここで、
Ａはフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり、
Ｒ_６はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アミド基、カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基から選ばれる１つ又は複数であり、
Ｒ_１は独立に、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキル基−ＯＣ（＝Ｏ）−、アミド基、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基から選ばれてもよく、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_ｌ−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい。
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基又はアルキルカルボニル基から選ばれてもよく、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
前記複素環基又はヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を有する。

【0015】

ある実施形態によれば、本発明のある化合物は構造式（Ｉｃ）の構造を有する。

【0016】

【化4】

【0017】

ここで、
Ｒ_１は独立に、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキル基−ＯＣ（＝Ｏ）−、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ^ａが挙げられ、その中、ＲとＲ^ａはＣ_１−６アルキルから選ばれる）、５−テトラゾール、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、リン酸基、リン酸エステル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基から選ばれてもよく、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−４）アルキル基又は（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_ｌ−４）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（例えば、（Ｃ_ｌ−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）であり、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基又はアルキルカルボニル基から選ばれてもよく、
Ｒ_６はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、アミド基、カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基から選ばれる１つ又は複数であり、
前記複素環基又はヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を有する。

【0018】

ある実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）中、ｍは０又は１であり、ｍが１である場合、Ｒ_２はヒドロキシ基である。

【0019】

ある実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）中、Ｒ_１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。

【0020】

ある実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）中、Ｒ_６はＣ_１−４アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基である。

【0021】

ある実施形態によれば、本発明の前記化合物は（Ｉｄ）で表される。

【0022】

【化5】

【0023】

ここで、
Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_１−４）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（例えば、（Ｃ_ｌ−３）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）から選ばれ、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基又はＣ_５−１０アリール基から選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４は独立に、ハロゲン（例えば、塩素）、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_３−４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）から選ばれてもよく、
さらなる実施形態によれば、式（Ｉｄ）中、Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_1−４）アルキル基Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれてもよく、前記（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ_６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基又はＣ_５−１０アリール基から選ばれ、Ｒ_３はハロゲンから選ばれ、且つ、Ｒ４は独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基又は（Ｃ_３−４）シクロアルキル基から選ばれてもよい。

【0024】

さらなる実施形態によれば、式（Ｉｄ）中、Ｒ_２は水素、ヒドロキシ基又はハロゲンであり、Ｒ_６はフッ素、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ_３はハロゲン（例えば、塩素）から選ばれ、且つ、Ｒ_４は独立に、ハロゲン（例えば、塩素）、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）から選ばれてもよい。

【0025】

さらなる実施形態によれば、式（Ｉｄ）中、Ｒ_２はヒドロキシ基であり、Ｒ_６はフッ素、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ_３はハロゲン（例えば、塩素）から選ばれ、且つ、Ｒ_４は独立に、ハロゲン（例えば、塩素）、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルコキシ基、（Ｃ_３−４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）から選ばれてもよい。

【0026】

なおさらなる実施形態によれば、式（Ｉｄ）中、Ｒ_２はヒドロキシ基であり、Ｒ_６はメチル基であり、Ｒ_３は塩素であり、且つＲ_４はシクロプロピル基、トリフルオロメチル基又は塩素である。

【0027】

本願の他の態様は１種又は複数の種類の本発明の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0028】

本願の他の態様は1種又は複数の種類の本願の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、非特異及び特異的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、金化合物、コルチコイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステル又は塩、免疫抑制剤、及びメトトレキサートから選ばれる１種又は複数の種類の抗炎症薬と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0029】

本願の他の態様はＲＯＲγの活性を調節する（例えば、ＲＯＲγ活性の阻害）、若しくはＲＯＲγ介在性疾患を予防又は治療するための本願の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。

【0030】

本願の他の態様はＲＯＲγ活性を調節する（例えば、ＲＯＲγ活性の阻害）ための薬剤の調製における本願の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用に関する。

【0031】

本願の他の態様はＲＯＲγモジュレーター（例えば、ＲＯＲγ活性阻害剤）としての薬剤の調製における本発明の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用に関する。

【0032】

本願の他の態様はＲＯＲγ活性を調節する（例えば、ＲＯＲγ活性の阻害）ための本願の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグに関する。

【0033】

本願の他の態様はＲＯＲγ介在性疾患を予防又は治療するための本発明の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグに関する。

【0034】

本願の他の態様は本発明の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグをＲＯＲγに接触させることを含む、ＲＯＲγを調節する方法に関する。

【0035】

本願の他の態様は、予防又は治療有効量の本願化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、若しくは本願の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含むＲＯＲγ介在性疾患を治療又は予防する方法に関する。本願の他の態様は、予防又は治療有効量の本願の化合物又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、及び1種又は複数の種類の抗炎症薬を、必要とする患者に投与することを含むＲＯＲγ介在性疾患を予防又は治療する方法に関する。前記抗炎症薬としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、非特異及び特異的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、金化合物、コルチコイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステル又は塩、免疫抑制剤、及びメトトレキサートから選ばれる1種又は複数の種類の抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

一部の実施形態によれば、本発明の前記ＲＯＲγ介在性疾患は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患であってもよい。

【0037】

一部の実施形態によれば、前記予防又は治療されるＲＯＲγ介在性疾患は多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、喘息、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、組織移植片拒絶反応及び臓器移植拒絶反応、強皮症、紫斑病、自己免疫性溶血性及び血小板減少性症状、過敏性腸症候群、骨関節炎、川崎病、橋本病、粘膜リーシュマニア症、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺代謝拒絶反応（ｌｕｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、視神経炎、糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン-バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病又は強膜炎から選ばれる。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】ラット抗関節炎ＣＩＡモデルにおける本発明の化合物及び溶媒対照の体内活性を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0039】

特別な説明がない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は請求項の主題が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0040】

なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的な目的のために利用され、本発明の主題を限定するものではない。

【0041】

特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されない本願に引用される文献のすべて又はその一部は、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれている。

【0042】

本明細書で定義される一部の化学基は、それに存在する炭素原子の総数又は環原子の総数が、先頭の簡略化した符号によって表される。例えば、Ｃ_１−８アルキル基とは、合計１〜８個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ_３−８シクロアルキル基とは、合計３〜８個の炭素原子を有する、以下のように定義されるシクロアルキル基を意味する。Ｃ_５−１０アリール基とは、合計５〜１０個の炭素原子（若しくは環原子）を有する、以下のように定義されるアリール基を意味する。簡略化した符号中の炭素原子の総数は前記基に存在可能な置換基の炭素原子の数を含まない。以下、「員」とは基の環原子の数を意味し、例えば、「五員アリール基」とはアリール基の環原子の数が５つであることを意味する。

【0043】

前記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、特別な説明がない限り、以下の用語は以下に示すような意味を持つ。

【0044】

本願において、

【0045】

【化6】

【0046】

本願において、Ｃ（＝Ｏ）はアシル基又はカルボニル基を表し、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨはカルボキシル基を表し、Ｓ（＝Ｏ）_２はスルホニル基を表し、Ｓ（＝Ｏ）はスルフィニル基を表し、５−テトラゾールは

【0047】

【化7】

【0048】

を表し、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２は

【0049】

【化8】

【0050】

を表し、−ＯＨはヒドロキシ基を表し、−ＮＨ_２はアミノ基を表し、−ＣＮはシアノ基を表し、−ＮＯ_２はニトロ基を表す。

【0051】

本願において、用語「アルキルスルホニル基」はＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２を意味する。以下に定義されるように、Ｒ^ａはアルキル基を表す。

【0052】

本願において、用語「アミド基」は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−を意味し、ここで、ＲａとＲは本明細書で定義されるアルキル基である（例えば、Ｃ_１−６アルキル基である）。アミド基の例としては、ホルムアミノ基、ホルムアミドメチル基、Ｎ−アセトアミド基、Ｎ−メチル−Ｎ’−アセトアミド基などを含むが、これらに限定されない。

【0053】

本願において、用語「スルホニルアミノ基」とはＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−又はＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ−を意味し、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｂは本明細書で定義されるアルキル基である（例えば、Ｃ_１−６アルキル基である）。

【0054】

本願において、用語「アミノスルホニル基」とは−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂを意味し、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｂは本明細書で定義されるアルキル基である（例えば、Ｃ_１−６アルキル基である）。

【0055】

本願において、用語「リン酸基」とは

【化9】

【0056】

を意味し、用語「リン酸エステル基」とは

【0057】

【化10】

【0058】

を意味し、以下に定義されるように、Ｒ^ａとＲ^ｂはアルキル基を表す。

【0059】

本願において、用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、例えば、フッ素又は塩素である。

【0060】

本願において、基又は他の基の一部であるアルキル基として（即ち、単独で又は他の基に結合するアルキル基）、用語「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。アルキル基は、例えば１〜１８個、１〜８個、１〜６個、１〜４個の炭素原子を有してもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを含むが、これらに限定されない。

【0061】

本願において、用語「ハロゲン化アルキル基」とは1つ又は複数のハロゲン原子に置換されたアルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記のように定義されるものである。ハロゲン化アルキル基の例として、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１，２−ジクロロエチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0062】

本願において、用語「アルコキシ基」とは式−ＯＲ^ａの基を意味し、ここでＲ^ａは上述のように定義されたアルキル基である。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0063】

本願において、用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは１つ又は複数のハロゲン原子に置換されたアルコキシ基を意味し、ここでアルコキシ基は上記のように定義されたものである。

【0064】

本願において、用語「アルキルチオ基」とは式−ＳＲ^ａの基を意味し、ここでＲ^ａは上述のように定義されたアルキル基である。アルキルチオ基の例として、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などを含むが、これらに限定されない。

【0065】

本願において、用語「アルキルアミノ基」とは式−ＮＨＲ^ａの基を意味し、ここで、Ｒ^ａは上述のように定義されたアルキル基である。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。

【0066】

本願において、用語「ジアルキルアミノ基」とは−ＮＲ^ａＲ^ｂの基を意味し、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立に上述のように定義されたアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。

【0067】

本願において、用語「アルキルカルボニル基」とは−ＣＯＲ^ａの基を意味し、ここで、Ｒ^ａは上述のように定義されたアルキル基である

【0068】

本願において、用語「アルキルアミノカルボニル基」とは−ＣＯＮＨＲ^ａ又は−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを意味し、ここでＲ^ａとＲ^ｂは本明細書で定義されるアルキル基である（例えば、Ｃ_１−６アルキル基である）。

【0069】

本願において、基又は他の基の一部として、用語「アルケニル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば２〜１４個、２〜１０個、２〜８個の炭素原子を有し、且つ単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の鎖状炭化水素基を意味し、ビニル基、プロペニル基、アリル基、ブタ−１−エニル基、ブタ−２−エニル基、ペンタ−１−エニル基、ペンタ−２−エニル基、ペンタ−１，４−ジエニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0070】

本願において、基又は他の基の一部として、用語「アルキニル基」とは炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含むと共に任意に選択された１つ又は複数の二重結合を含み、例えば２〜１４個、２〜１０個、２〜８個の炭素原子を有し、且つ単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の鎖状炭化水素基を意味し、アルキニル基の例として、エチニル基、プロプ−１−イニル基、ペンタ−１−エン−４−イニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0071】

本願において、基又は他の基の一部として、用語「炭素環基」とは炭素原子と水素原子のみからなる、単環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含み得、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子を有し、また、それは飽和又は不飽和であり、且つ任意の適切な炭素原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。本明細書において特別な説明がない限り、炭素環基は飽和であってもよく（シクロアルキル基と呼ぶことができる）、不飽和であってもよい（シクロアルケニル基と呼ぶことができる）。シクロアルキル基における炭素原子は酸化されてもよい。炭素環基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ-ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基、オクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル基などを含むが、これらに限定されない。本願において、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる３〜１８員非芳香族環状基を意味する。複素環基は飽和であってもよく、不飽和であってもよい。本明細書において特別な説明がない限り、複素環基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又はスピロ環系を含み得る。本願の目的から、複素環基としては、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１２員非芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員非芳香族性の単環基がより好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員非芳香族単環基がさらに好ましい。複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよい。窒素原子は４級化されてもよい。且つ複素環基は部分的に又は完全に飽和してもよい。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。縮合環を含む複素環基において、分子における残りの部分への結合点が非芳香族環原子であれば、１つ又は複数の環はアリール基又はヘテロアリール基であってもよい。複素環基の例として、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含むが、これらに限定されなく、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が好ましい。本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール基」とは６〜１８個（例えば、６〜１０個、５〜１０個）の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有している体系を意味する。本願について、アリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。アリール基と縮合している縮合環は本願で定義される炭素環基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。アリール基は芳香族環原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合する。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどを含むが、これらに限定されなく、フェニル基が好ましい。

【0072】

本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環内に１〜１５個（例えば、１〜１０個）の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを有する５〜１６員環の基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り、ヘテロアリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、結合点が芳香族環原子であれば、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよい。窒素原子は４級化されてもよい。本願の目的から、ヘテロアリール基として、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１２員芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員芳香族性の単環又は二環基がより好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族性の単環又は二環基がさらに好ましい。ヘテロアリール基の例として、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、［１，３，４］オキサジアゾール基、［１，２，４］チアジアゾリル基、［１，３，４］チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｄｉｎｙｌ）基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、フェナントロリニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チェニル基、ナフチリジン基などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0073】

「立体異性体」とは同じ原子からなり、同一の結合によって結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本願は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。

【0074】

「互変異性体」とはプロトンが分子における１つの原子から同分子における別の原子へシフトして形成される異性体を意味する。本願に係る化合物の全ての互変異性型は本願の範囲内に含まれる。

【0075】

本明細書に係る用語「薬学的に許容される塩」とは本願化合物の遊離酸又は遊離塩基の生物学的効果を保持し、且つ生物学又は他の点で悪影響がない塩を指す。薬学的に許容される塩は親化合物における塩基性基又は酸性基を塩に変換する形式である。薬学的に許容される塩として、塩基性基の場合例えばアミン（アミノ）基の無機又は有機酸塩類を含むが、これらに限定されない。本願に係る薬学的に許容される塩は親化合物から合成することができ、適切な塩がＲｅｍｉｎｇｔｏｎｇ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｃｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６， ２（１９７７）において挙げられる。特別な説明がない限り、本願における塩は有機酸/無機酸から形成される酸性塩であってもよく、及び有機塩基/無機塩基から形成される塩基性塩であってもよい。また、一般式の化合物における塩基性の官能基がピリジン又はイミダゾール（ただし、ピリジン又はイミダゾールに限定されない）であり、酸性の官能基がカルボン酸（ただし、カルボン酸に限定されない）である場合、双性イオン（内塩）となる。内塩は本願における塩に含まれる。

【0076】

荷電性官能基の数とカチオン又はアニオンの価数により、本願における化合物は複数のカチオン又はアニオンを含んでもよい。

【0077】

通常、結晶化作用により本願の化合物の溶媒和物が生じる。本願において、「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本願の化合物分子及び１つ又は複数の溶媒分子を含む集合体を指す。これらは、溶媒において反応するか、または溶媒から沈殿として析出したり、結晶化してできたりする。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。本願に係る化合物の溶媒和物は、本願の範囲内にある。

【0078】

本願において、用語「プロドラッグ」とは、生理学的条件で、加水分解又は酵素反応により本願に係る生物学的活性を有する化合物に変換可能な化合物を表す。したがって、用語「プロドラッグ」とは、本願の化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を指す。しかしながら、プロドラッグは、それを必要とする個体に投与される場合、活性を有しなくてもよいものの、体内で本願に係る活性化合物に変換される。通常、プロドラッグは、例えば血液中で加水分解により、体内で急速に変換されて本願の親化合物となる。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳動物において溶解度、組織適合性又は遅延放出という利点を与える。プロドラッグについては、以下の文献を参照することができる。Ｋｅｖｉｎ Ｂｅａｕｍｏｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４（６），４６１−４８５，２００３；Ｐｅｔｅｒ Ｅｔｔｍａｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（１０），２３９３−２４０４，２００４；Ｓｔｅｌｌａ Ｖ．Ｊ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｊａｒｋｋｏ Ｒａｕｔｉｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７（３），２５５−２７０，２００８。当業者に知られているように、カルボキシル基含有化合物（例えば、本願の化合物）のエステル、例えば薬学的に許容されるエステルは、ヒト又は動物の体内で親酸に分解することができ、本願の化合物のプロドラッグとして用いることができる。

【0079】

本願において、「医薬組成物」とは、本願の化合物と、当分野で一般的に許容される、哺乳動物（例えば、ヒト）に生物活性化合物を送達するための媒体からなる製剤を指す。この媒体は薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0080】

本願において、「薬学的に許容される賦形剤」とは、関連した政府管理部門によって認可された、ヒト又は家畜に使用可能な任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これに限定されない。

【0081】

本願において、「予防又は治療有効量」とは、本願の化合物が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される時に、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患を効果的に予防又は治療するのに十分な本願の化合物の量を意味する。「予防又は治療有効量」となる本願の化合物の量は、使用される特定の化合物、治療される特定の症状、疾患の原因、薬剤のターゲット、疾患の重症度、投与方法及び治療される哺乳動物の年齢、体重、健康状態などに依存するが、一般的に当業者が自分の知識と本願の開示内容によって決定することができる。

【0082】

本明細書に用いられる用語である「予防」とは、疾患又は病症の発生や悪化の可能性を低下させることを含む。

【0083】

本明細書に用いられる用語である「治療」とは以下の意味を含む。
（ｉ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患又は病症に罹患しやすく、まだこの疾患又は病症に罹患していると診断されていない場合、疾患又は病症の出現を予防する。
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害し、即ちその進展を抑制する。
（ｉｉｉ）疾患又は病症を軽減し、即ちこの疾患又は病症の状態を減退させる。または、
（ｉｖ）当該疾患又は病症による症状を軽減する。

【0084】

本明細書に用いられる用語である「疾患」と「病症」は互換的に使用されるか、または異なる意味を持つ。

【0085】

本願において、用語「ＲＯＲγ介在性疾患」とは、ＲＯＲγ、或いはＲＯＲγ自身の生成又は活性レベルの変化により、或いは他のモノカイン、例えばＩＬ−１７又はＩＬ−２３（これらに限定されない）の放出を引き起こすことにより機能する任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。

【0086】

本願において、用語「ＲＯＲγモジュレーター」とは標的ＲＯＲγとの相互作用があり、且つＲＯＲγ機能に影響を与える分子を意味し、このような相互作用は拮抗、作動、逆作動及び他の類似の相互作用を含むが、これに限定されない。

【0087】

本願の化合物又は薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含む可能性があり、各不斉炭素原子がＲ又はＳ配置であってもよく、両方とも本発明の範囲内に入る。したがって、化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物として存在してもよい。上記化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを原料又は中間体として選択することができる。光学活性な異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製するか、または、例えばキラルクロマトグラフィー又は分別晶析法といった一般的な技術を使用して分離することができる。

【0088】

個別的な異性体を調製/単離するための一般的な技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（または、その塩若しくは誘導体のラセミ体）を解析することを含み、例えばＧｅｒａｌｄ Ｇｕｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ Ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。

【0089】

本願の他の態様は１種又は複数種類の本願式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0090】

本願の医薬組成物は、固体、半固体、液体又は気体の形態で製剤化することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾールが挙げられる。

【0091】

本願の医薬組成物は、製薬分野における公知の方法により調製することができる。例えば、注射により投与しようとする医薬組成物は、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、滅菌蒸留水と組み合わせることで調製して、液剤を形成する。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加することができる。医薬組成物を調製する実践的な方法は、当業者にとって知られているものであり、例えばＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（製薬科学と実践），２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照することができる。

【0092】

本願の医薬組成物の投与経路は、経口、局所、経皮、筋肉内、静脈内、吸入、非経口、舌下、直腸、膣及び鼻腔内を含むが、これに限定されない。例えば、経口投与に適する剤型としては、カプセル、錠剤、顆粒剤及びシロップ剤などが挙げられる。これらの製剤に含まれる本願式Iの化合物は、固体粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油型又は油中水型のエマルジョンなどであってもよい。これらの剤形は、活性化合物と、1種又は複数の種類の担体若しくはアジュバントを用いて一般的な薬剤学方法により製造し得る。前記担体は、活性化合物又は他のアジュバントと相容性を有する必要がある。固形製剤では、一般的な非毒性担体はマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含むが、これに限定されない。液剤に用いられる担体は水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールを含むが、これに限定されない。活性化合物はその担体と溶液又は懸濁液を形成することができる。具体的な投与方法や剤型は、化合物自身の物理化学的性質と適用する疾患の重症度などに依存する。当業者はが上記の要因に応じて、自身の知識と組み合わせて特定の投与経路を決定することができる。例えば、

【0093】

【表1】

【0094】

を参照することができる。

【0095】

本願の化合物又は本願の医薬組成物は１種又は複数の種類の抗炎症薬を併用又は組み合わせて使用することができる。前記抗炎症薬はＮＳＡＩＤ、非特異及び特異的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、コルチコイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステル又は塩、免疫抑制剤、メトトレキサートを含むが、これに限定されない。

【0096】

本願の医薬組成物は、医学的実践規範に従って製造、定量、投与する。本発明の化合物の「予防又は治療有効量」は治療される特定の症状、治療される個体、疾患の原因、薬剤のターゲット及び投与方法などに依存する。通常、非経口投与量は１−２００ｍｇ／ｋｇであってもよく、経口投与量は１−１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。

【0097】

本明細書において提供される有効な投与量範囲は、本願の範囲を限定することを意図するものではなく、好ましい投与量の範囲を表している。しかし、最も好ましい投与量を個別的な個体に応じて調整することが可能であることは、当業者が理解し、また決定することができるものである（例えばＢｅｒｋｏｗら編著，メルクマニュアル，第１６版，Ｍｅｒｃｋ社，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２を参照する）。

【実施例】

【0098】

本願の化合物の調製
本願実施例の化合物は、下記の幾つかのスキームに従って製造することができる。しかしながら、下記の反応スキームは、本願の化合物の調製方法を例示的に説明するものに過ぎない。

【0099】

なお、以下の説明において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。

【0100】

なお、後述する方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基を必要とする場合がある。このような官能基はヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基及びカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ基の保護基はトリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基、及びグアニジノ基の保護基はｔ−ブトキシカボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。適切なメルカプト基の保護基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル基、アリール基又はアラルキル基）、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基などを含む。適切なカルボキシ基の保護基はアルキル基、アリール基又はアラルキルエステル類を含む。保護基は、当業者に知られているもの及び本明細書に記載されるような標準的な技術に基づいて導入及び除去することができる。保護基の使用はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），（１９９９），４^ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。

【0101】

【化11】

【0102】

ここで、Ｒは、置換基を有する６員芳香族環又は芳香族複素環である。ｍは０、１、２、３又は４であり、好ましくは０又は１であり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌであり、好ましくはＩ又はＢｒである。その他は前記と同義である。

【0103】

一般式Iの本願に係る化合物は、置換若しくは無置換の芳香族（複素）環縮合ピロリジン−２−オン（ａｒｙｌ− ｏｒ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｆｕｓｅｄ ｐｙｒｒｏｌｉｄ−２−ｏｎｅ）を出発原料として、まず塩基性（炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムなど）及び金属触媒（銅又はパラジウム触媒、好ましくはヨウ化第一銅）の条件下で、式に示すハロゲン化芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素（ハロゲンは、好ましくはヨウ素又は臭素である）と反応させて、Ｎ−置換の芳香族（複素）環縮合ピロール−２−オン中間体を得て、次いで塩基性（ピペリジン、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキシドなど、好ましくはピペリジン）の反応条件下で、置換した（ヘテロ）アリールアルデヒドとの縮合反応により目的化合物を生成することにより合成される（スキーム1を参照する）。前記一般的な合成経路は、多くの実施例における一般的な方法を示すに過ぎなく、特別な置換基を有する化合物の場合、あるステップの反応で当業者に知られている変更を行なうことができる。例えば実施例１の合成において、最後にエステルの加水分解によりカルボキシル基が得られる反応があるべきである（ステップ３）。

【0104】

【化12】

【0105】

ここで、アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムを指し、溶剤はメタノール、エタノール、テトラヒドロフランを指し、ＲはＣ_１−４の炭化水素基を表し、その他の基は上記と同義である。

【0106】

前記スキーム１に用いられる出発原料１に置換基がある場合、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基などは鈴木反応により導入することができる（経路Ａ）。

【0107】

【化13】

【0108】

ここで、ＲはＣ_１−６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を含む。

【0109】

前記スキーム1に用いられるアルデヒドＲ−ＣＨＯが置換されたベンズアルデヒドである場合、アルキル基、アリール基又はアラルキル基などの置換基は鈴木反応により導入することができる（経路Ｂ）。

【0110】

【化14】

【0111】

ここで、Ｒ_３はＣ_１−６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を含み、好ましくはシクロプロピル基である。

【0112】

前記スキーム１に用いられる出発原料１に置換基がＣＦ_３である場合（２ｍ）、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３（５０），９１７５−９１７８，２００２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１），５１−５３，１９９３）に記載の方法を参考にすることができ、以下の合成経路（経路Ｃ）により得られる。

【0113】

【化15】

【0114】

【表2】

【0115】

以下の実施例は、本願の範囲内にある化合物の調製及び生物活性の評価を例を挙げて説明する。当業者が本願をより明確に理解して実践できるように、以下の実施例及び調製は提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、単にその例示及び代表的なものとされている。

【0116】

本発明において、実験で使用される出発原料は、試薬のサプライヤーから購入されるか、または既知の出発物質から当該技術分野における公知の方法により調製される。特別な説明がない限り、本明細書の実施例は、以下の条件を適用する。

【0117】

温度の単位は摂氏温度（℃）であり、室温が１８〜２５℃と定義されている。

【0118】

有機溶剤は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。減圧昇温条件下で、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を乾燥するまで蒸発させる（例えば、１５ｍｍＨｇ、３０℃）。

【0119】

カラムクロマトグラフィーによる単離の場合、担体として２００〜３００メッシュのシリカゲルを使用する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。

【0120】

通常、反応の進度はＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。

【0121】

最終製品の同定は、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００，３００ＭＨｚ）とＬＣ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ ｅｓｑｕｉｎｅ６０００，Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ｓｅｒｉｅｓ）により行われる。

【0122】

実施例１ （トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

【0123】

【化16】

【0124】

実施例１の化合物は（１−１）を出発原料として合成され、詳しい経路は以下の図に示すようなものである。

【0125】

【化17】

【0126】

（１）ステップ１：４−（４−メチルインドリン−２−オン）−４−ヨードサリチル酸メチル（１−２）の合成

【0127】

【化18】

【0128】

ジオキサン２ｍｌに、４−メチル−２−インドリノン（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ヨードサリチル酸メチル（３０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでヨウ化第一銅（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃のマイクロ波加熱で、１２０分間反応させた。室温に冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ、溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離することで、４−（４−メチルインドリン−２−オン）−ヨードサリチル酸メチル（７０ｍｇ，収率２３．５％）を黄色固体として得た。

【0129】

（２）ステップ２：４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１−３）の合成

【0130】

【化19】

【0131】

メタノール（５ｍｌ）に４−（４−メチル−２−インドリノン）−ヨードサリチル酸メチル（２，７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ、溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により、４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８８ｍｇ，収率８０％）を得た。

【0132】

（３）ステップ３：４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（実施例１）の合成

【0133】

【化20】

【0134】

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１−３，８８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で水酸化リチウム（４０ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を添加した。室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で系内のｐＨ値を５に調整した。酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、実施例１の淡黄色の粉末（４５ｍｇ，収率５３％）を得た。

【0135】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．７０（ｍ，２Ｈ）

【0136】

実施例２ ステップ１において原料３ａの代わりに表１に示す原料３ｂを使用した以外は、前記実施例１での調製と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２Ｂ）を得た。

【0137】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２Ａ）

【0138】

【化21】

【0139】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0140】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２Ｂ）

【0141】

【化22】

【0142】

関連するキャラクタリゼーションデータは次のように、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0143】

実施例３ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｆを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0144】

【化23】

【0145】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）

【0146】

実施例４ ステップ２において原料１ａの代わりに表１における原料１ｂを使用する以外、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ-ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0147】

【化24】

【0148】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ）

【0149】

実施例５ ステップ１において原料３ａの代わりに表１に示す原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ-ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0150】

【化25】

【0151】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）

【0152】

実施例６ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｃを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0153】

【化26】

【0154】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ）

【0155】

実施例７ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｅを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ブロモ−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0156】

【化27】

【0157】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ）

【0158】

実施例８ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｄを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ブロモ−ベンジリデン）−４−メトキシインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0159】

【化28】

【0160】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．７５（ｍ，２Ｈ）

【0161】

実施例９ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｇを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0162】

【化29】

【0163】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）

【0164】

実施例１０ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す原料１ｈを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0165】

【化30】

【0166】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）

【0167】

実施例１１ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｄを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−メトキシインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0168】

【化31】

【0169】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）

【0170】

実施例１２ ステップ1において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｅを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−シクロプロピルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0171】

【化32】

【0172】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９１−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）

【0173】

実施例１３ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｆを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フェニルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0174】

【化33】

【0175】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．１８−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．１４（ｍ，１０Ｈ），７．０２−６．８７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）

【0176】

実施例１４ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｃを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−クロロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0177】

【化34】

【0178】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．４６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１０−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ）

【0179】

実施例１５ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１５Ａ）と（シス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１５Ｂ）を得た。

【0180】

（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１５Ａ）

【0181】

【化35】

【0182】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0183】

（シス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１５Ｂ）

【0184】

【化36】

【0185】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５〜６．６５（ｍ，２Ｈ）

【0186】

実施例１６ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１６Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１６Ｂ）を得た。

【0187】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−ヒドロキシ安息香酸（１６Ａ）

【0188】

【化37】

【0189】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）

【0190】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１６Ｂ）

【0191】

【化38】

【0192】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ）

【0193】

実施例１７ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｇを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１７Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１７Ｂ）を得た。

【0194】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１７Ａ）

【0195】

【化39】

【0196】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）

【0197】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１７Ｂ）

【0198】

【化40】

【0199】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）

【0200】

実施例１８ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｄを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１８Ａ）と（シス）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１８Ｂ）を得た。

【0201】

（トランス）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１８Ａ）

【0202】

【化41】

【0203】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ）

【0204】

（シス）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１８Ｂ）

【0205】

【化42】

【0206】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４１−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ）

【0207】

実施例１９ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｃを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１９Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１９Ｂ）を得た。

【0208】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１９Ａ）

【0209】

【化43】

【0210】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｄ，１Ｈ）

【0211】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（１９Ｂ）

【0212】

【化44】

【0213】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｄ，２Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，２Ｈ）

【0214】

実施例２０ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｉを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ｎ−プロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２０Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−ｎ−プロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２０Ｂ）を得た。

【0215】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ｎ−プロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２０Ａ）

【0216】

【化45】

【0217】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）

【0218】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−ｎ−プロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸（２０Ｂ）

【0219】

【化46】

【0220】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）

【0221】

実施例２１ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２１Ａ）と（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２１Ｂ）を得た。

【0222】

（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２１Ａ）

【0223】

【化47】

【0224】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）

【0225】

（シス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２１Ｂ）

【0226】

【化48】

【0227】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）

【0228】

実施例２２ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２２Ａ）と（シス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２２Ｂ）を得た。

【0229】

（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２２Ａ）

【0230】

【化49】

【0231】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ）

【0232】

（シス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−フルオロ−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（２２Ｂ）

【0233】

【化50】

【0234】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４）δ：ｐｐｍ ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）

【0235】

実施例２３ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｃを使用し、原料３ａの代わりに原料３ｂを使用し、ステップ２において原料１ａの代わりに原料１ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−クロロ−インドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0236】

【化51】

【0237】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，１Ｈ）

【0238】

実施例２４ ステップ１において原料３ａの代わりに表１に示す原料３ｃを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−クロロ-安息香酸を得た。

【0239】

【化52】

【0240】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．０１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0241】

実施例２５ ステップ１において原料３ａの代わりに表１に示す原料３ｄを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−フルオロ-安息香酸を得た。

【0242】

【化53】

【0243】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１８．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６４（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６３−０．７０（ｍ，２Ｈ）

【0244】

実施例２６ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｇを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ブロモ−ベンジリデン）−４−トリフルオロメチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0245】

【化54】

【0246】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（Ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ）

【0247】

実施例２７ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｈを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ブロモ−ベンジリデン）−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0248】

【化55】

【0249】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．０
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．６４−０．７６（ｍ，１Ｈ）

【0250】

実施例２８ （トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−ブロモ−ベンジリデン）−インドリン−２−オン−１−イル）−２−ピバロイロキシ安息香酸

【0251】

【化56】

【0252】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３０．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．６０（ｍ，１Ｈ）

【0253】

実施例２９ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｈを使用し、ステップ３において原料３ａの代わりに３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0254】

【化57】

【0255】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）

【0256】

実施例３０ ステップ１において原料２ａの代わりに表１に示す出発原料２ｄを使用し、ステップ３において原料３ａの代わりに３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メチル−ベンジリデン）−４−メトキシインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0257】

【化58】

【0258】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．５５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ）

【0259】

実施例３１ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｂを使用し、ステップ３において原料３ａの代わりに３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−４−メトキシインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0260】

【化59】

【0261】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １２．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）

【0262】

実施例３２ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｆを使用し、ステップ３において原料３ａの代わりに３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0263】

【化60】

【0264】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）

【0265】

実施例３３ ステップ３において原料３ａの代わりに３ｅを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−アミノ安息香酸を得た。

【0266】

【化61】

【0267】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0268】

実施例３４ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｊを使用し、ステップ３において原料３ａの代わりに３ｂを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロブチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−安息香酸を得た。

【0269】

【化62】

【0270】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ １２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０２（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｄ，１Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ）

【0271】

実施例３５ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｊを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−シクロブチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0272】

【化63】

【0273】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ ７．９１−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ）

【0274】

実施例３６ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｋを使用した以外、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0275】

【化64】

【0276】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２９（ｍ ２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

【0277】

実施例３７ ステップ２において原料１ａの代わりに表１に示す出発原料１ｌを使用した以外は、前記実施例１と類似した方法に従って、本実施例の化合物を調製することができ、（トランス）−４−（３−（２−クロロ−６−エチル−ベンジリデン）−４−メチルインドリン−２−オン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。

【0278】

【化65】

【0279】

関連するキャラクタリゼーションデータは次の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0280】

本発明の化合物の生体活性試験
１．インビトロにおける生体活性の選別：ＴＲ−ＦＲＥＴによる選別
本発明の化合物は、核内受容体ＲＯＲγの生体活性を調節（阻害）することができ、この調節（阻害）作用の強さがＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移，Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）選別システムにより評価することができる。核内受容体コファクター（コアクチベーターとコリプレッサー）は核内受容体との相互作用により、標的遺伝子の転写を調節することができる。リガンド（被験化合物）が核内受容体とコファクターとの相互作用に影響を与えると、このようなリガンド（被験化合物）は対応する遺伝子の転写を調節することができる。

【0281】

本方法は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移）技術を採用して、化合物のＲＯＲγとそのコアクチベーターとの相互作用への調節能力（作動若しくは逆作動）を測定する。テルビウム（Ｔｂ）標識抗ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃ＰＶ３５５０）はＲＯＲγ−ＬＢＤ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃ＰＶ５８８７）におけるＧＳＴタグに結合することにより、ＲＯＲγ−ＬＢＤを非直接に標識する。リガンドが存在しない場合、ＲＯＲγは蛍光標識コアクチベーターと継続的に結合することができる。作動薬はＲＯＲγと結合すると、ＲＯＲγと蛍光標識コアクチベーターの相互作用を増強することができる。逆作動薬はＲＯＲγと結合すると、ＲＯＲγと蛍光標識コアクチベーターの相互作用を抑制することができる。蛍光標識コアクチベーターとテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体−ＲＯＲγ−ＬＢＤ複合体とが互いに一定の距離まで近接すると、エネルギー転移が発生し、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが生成する。本方法に用いるコアクチベーターはＤ２２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃ＰＶ４３８６）などに限定されない。

【0282】

（１）本方法による反応系における最終濃度及び反応条件を下記表に示す。（表２）

【0283】

【表3】

【0284】

（２）試験方法
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｄ（以下、単に「コンプリートバッファ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）Ｄ」と称する）の調製：ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｄ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃ＰＶ４４２０）にＤＴＴの最終濃度が５ｍＭになるようにＤＴＴ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ｐ２３２５）を加えた。

【0285】

コンプリートバッファＤを使用して２Ｘ フルオレセイン−Ｄ２２（０．３μｍ，その他のコアクチベーターペプチドを使用する場合は表２を参照する。）と２Ｘ Ｔｂ標識抗ＧＳＴ抗体（４ｎＭ）の混合液を調製し、１０μＬ／ウェルで３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３７６）に加えた。

【0286】

ＤＭＳＯを使用して、終濃度１００Ｘで、段階希釈された被験化合物を調製し、次いでコンプリートバッファＤを使用して被験化合物を４Ｘ（ＤＭＳＯ含有量４％）まで希釈し、５μＬ／ウェルで上記の３８４ウェルプレートに加え、均一に混合した。陽性対照ウェルに４％ＤＭＳＯ含有コンプリートバッファＤ（被験化合物なし）を５μＬ／ウェルで加えた。

【0287】

コンプリートバッファＤを使用して４Ｘ ＲＯＲγ−ＬＢＤ（８ｎＭ）を調製し、５μＬ／ウェルで上記の３８４ウェルプレートに加え、均一に混合した。陰性対照ウェルにコンプリートバッファＤを５μＬ／ウェルで加えた（ＲＯＲγ−ＬＢＤなし）。３８４ウェルプレートを恒温振とう器に置き、２３℃、遮光で４〜５時間インキュベーションした。

【0288】

Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００Ｐｒｏ（Ｔｅｃａｎ製）を使用して、蛍光強度を測定した。（１）励起波長：３３２／２０ｎｍ、発光波長：４９０／１０ｎｍ、ゲイン値：最適化、フラッシュ：モード２（１００Ｈｚ）、遅延時間１００μｓ、蓄積時間２００μｓ；（２）励起波長：３３２／２０ｎｍ、発光波長：５２０／２０ｎｍ、ゲイン値：最適化、フラッシュ：モード２（１００Ｈｚ）、遅延時間１００μｓ、蓄積時間２００μｓ

【0289】

（３）データ解析
プログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴの比率であるＦ５２０／Ｆ４９０−化合物濃度の対数曲線をプロットし、ＩＣ５０の値を算出した。この数値が小さいほど、化合物の受容体ＲＯＲγに対する調節（阻害）作用が強くなることを示す。

【0290】

本発明の化合物のＲＯＲγに対する作用に関するＩＣ_５０値は下記表に示す。（表３）

【0291】

【表4】

【0292】

２．細胞実験：Ｔｈ１７細胞分化阻害実験
５μｇ／ｍＬのマウスＣＤ３抗体（ＢＤから購入）で９６ウェルプレート（３７℃、２−６時間）をコートして準備した。ＣＤ４＋Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔＩＩ（ＭＡＣＳから購入）でＣ５７マウスリンパ節の初期ＣＤ４陽性Ｔ細胞を分離し、コート済みの９６ウェルプレートに５×１０^５ｃeｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、２２４４０）を用いて段階希釈し、最終濃度（１μＭから、１０倍希釈して６つの薬物濃度を設定する）の４倍とした。細胞が接種される実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを１ウェルあたり５０μＬずつ加えた。陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地を５０μＬずつ加えた。実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、４倍の最終濃度の刺激剤混合液（マウスのＣＤ２８に対する抗体（ＢＤから購入）２０μｇ／ｍＬ、マウスのＩＬ−４に対する抗体（ＢＤから購入）４０μｇ／ｍＬ、マウスのＩＦＮγに対する抗体（ＢＤから購入）４０μｇ／ｍＬ、マウスのＴＧＦ−β１に対する抗体（Ｒ＆Ｄから購入）４ｎｇ／ｍＬ、マウスのＩＬ−６に対する抗体（Ｒ＆Ｄから購入）２００ｎｇ／ｍＬ、マウスのＩＬ−２３に対する抗体（Ｒ＆Ｄから購入）２０ｎｇ／ｍＬ）を５０μＬずつ加え、陰性対照ウェルにはＲＭＰＩ−１６４０培地を５０μＬ加えた。添加済の９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで６６時間インキュベーションした後、さらに各ウェルにＰＭＡ（Ｓｉｇｍａから購入、作用濃度５０ｎｇ／ｍＬ）とＩｏｎｏｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａから購入、作用濃度１μｇ／ｍＬ）との混合液を５０μＬ加えて、引き続き３７℃で６時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、細胞培養上澄み液を採取し、マウスＩＬ−１７Ａ ＥＬＩＳＡキット（達科為社

【0293】

【表5】

【0294】

から購入）を用いて上澄みのＩＬ−１７Ａ含有量を測定し、阻害率及びＩＣ_５０を算出した。具体的な操作方法はキットの説明（以下のとおり）を参照した。

【0295】

（１）実験ウェル（ブランク及び標準物）の数により必要なプレートの数を決定する。２０分前倒しして、Ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（５０×）と調製すみ溶液（Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）をキットから取り出し、室温まで戻す。
（２）サンプルの添加：希釈されたＣｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔａｎｄａｒｄを標準物ウェルに１００μＬ／ウェルで加え、サンプルをサンプルウェルに１００μＬ／ウェルで加える。ブランクウェルを設け、サンプルと標準物の代わりに、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ Ｒ（１×）を使用する。
（３）検出抗体の添加：希釈されたＢｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙを５０μＬ／ウェルで加える。均一に混合した後、プレートシーラーでカバーし、３７℃で９０分間インキュベーションする。
（４）プレートの洗浄：ウェル内の液体を傾瀉除去し、１×ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを３００μＬ／ウェルで加える。１分間を置いてから、ウェル内の液体を捨てる。４回繰り返して、毎回ろ紙上に乾燥まで傾瀉する。
（５）酵素の添加：希釈されたＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰを１００μＬ／ウェルで加える。プレートシーラーでカバーし、３７℃、３０分間インキュベーションする。
（６）プレートの洗浄：工程５を繰り返す。
（７）発色：ＴＭＢを１００μＬ／ウェルで加え、３７℃、遮光で５−３０分間インキュベーションし、ウェル内の色の深さ（濃い青）によって反応停止を判断する。通常、１０−２０分間発色させると良い効果が得られる。
（８）反応停止：Ｓｔｏｐ ｓｏｌｕｔｉｏｎを１００μＬ／ウェルで速やかに加えて、反応を停止させる。
プレートの読み取り：停止から１０分間以内に、検出波長（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）である４５０ｎｍで読み取る。

【0296】

本発明の一部の化合物のＴｈ１７細胞分化に対する阻害活性（阻害率）は下記表のとおりである。（表４）

【0297】

【表6】

【0298】

３．ラット抗関節炎モデルＣＩＡインビボ活性実験
被験動物：Ｗｉｓｔａｒラット、メス、１匹あたりの体重は１８０−２２０ｇの範囲にある。

【0299】

実験方法：（１）ウシタイプＩＩコラーゲン（ＣＩＩ、２ｍｇ／ｍｌ、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、２００２２）と不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ、ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ）とを１：１で同体積混合させ、氷浴条件で両者を十分乳化させて乳剤を形成し、ＣＩＩの最終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした。（２）乳剤２００μｌを各ラットの尾根部に皮内注射して、初回免疫を行った。初回免疫を行ってから７日目に、１００μｌの乳剤を各ラットの尾根部に皮内注射して、追加免疫を行った。（３）投与：初回免疫を行ってから１２日目から、強制経口投与により被験薬物（本発明の実施例１の化合物と実施例２の化合物２Ａ）をラット体内に投与し、毎日２回で投与した。投与した後、ラット四肢の関節炎の重篤度を観察し、２日毎に１回記録した。溶媒はジメチルスルホキシド／Ｔｗｅｅｎ ８０／ＰＥＧ４００／脱イオン水＝１／５／２０／７４である。

【0300】

スコア基準：５段階評価法により全身症状の重篤度を評価し、四肢の症状の重篤度によって加算方式で採点し、関節炎指数（ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を算出した。基準は以下のとおりである：０点＝赤腫なし；１点＝足関節又は足根関節に赤腫あり；２点＝足関節から足根関節まで、腫脹あり；３点＝足関節至中足骨関節まで、腫脹あり；４点、足関節を含む足、関節全体に腫脹である。

【0301】

結論：ラット抗関節炎ＣＩＡモデルにおける本発明の化合物と溶媒のインビボ活性は図１に示す。関節炎指数（ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）の値が低いほど、病症に対する治療と緩和の作用が強くなり、化合物のインビボ活性が良くなると示す。

【0302】

上記発明は、説明と理解のため、例示的な説明及び実施例により詳しく説明される。当業者には明らかなように、添付の請求の範囲内で変更及び改善することができる。そのため、上記の記載は例示的であって限定するものではないと理解されるべきである。従って、本発明の範囲は添付の請求項及び請求項の同等態様を含むすべての範囲を含む。

【図1】