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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6450010
(24)【登録日】2018年12月14日
(45)【発行日】2019年1月9日
(54)【発明の名称】３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 231/38 20060101AFI20181220BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20181220BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20181220BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20181220BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/416 20060101ALI20181220BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20181220BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20181220BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20181220BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20181220BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20181220BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20181220BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20181220BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20181220BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20181220BHJP
A61P 27/14 20060101ALI20181220BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20181220BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20181220BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20181220BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20181220BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20181220BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20181220BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20181220BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20181220BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20181220BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20181220BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20181220BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20181220BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20181220BHJP
【ＦＩ】
C07D231/38 BCSP
A61K31/496
A61K31/5377
C07D413/12
C07D403/12
A61K31/4155
C07D401/12
A61K31/4439
A61K31/415
A61K31/416
C07D401/14
A61K31/4545
A61K31/454
C07D405/14
A61K31/541
A61K31/422
A61K31/506
A61K45/00
A61P43/00 111
A61P11/06
A61P37/08
A61P11/02
A61P17/02
A61P27/14
A61P11/00
A61P37/02
A61P1/04
A61P17/06
A61P17/10
A61P25/00
A61P37/06
A61P9/00
A61P9/10
A61P35/02
A61P17/04
A61P19/02
A61P29/00 101
【請求項の数】57
【全頁数】156
(21)【出願番号】特願2017-533525(P2017-533525)
(86)(22)【出願日】2015年12月22日
(65)【公表番号】特表2018-500339(P2018-500339A)
(43)【公表日】2018年1月11日
(86)【国際出願番号】US2015067359
(87)【国際公開番号】WO2016106309
(87)【国際公開日】20160630
【審査請求日】2017年8月21日
(31)【優先権主張番号】62/096,308
(32)【優先日】2014年12月23日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509231145
【氏名又は名称】アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100169904
【弁理士】
【氏名又は名称】村井 康司
(74)【代理人】
【識別番号】100159916
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 貴之
(72)【発明者】
【氏名】タイ ウェイ ルイ
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１３／１３８６１３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルによりさらに任意選択で置換され、
ただし、前記化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、
またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物。
【化1】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルによりさらに任意選択で置換され、
ただし、前記化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、
またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、およびベンジルピペラジニルから独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、または３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ１が、５または６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるピリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ１が、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、または２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
【化2】
【化3】
【化4】
ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、および水和物。
【請求項16】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物が、単一用量投与のために製剤される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記組成物が、経口、非経口、または静脈内投薬形態として製剤され、前記経口投薬形態が、錠剤またはカプセルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項19】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であって、前記ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または異常は、異常なまたは調節異常のＲＣキナーゼ活性によって特徴付けられ、前記異常なまたは調節異常のＲＣキナーゼ活性は、正常よりも低いまたは高いＲＣキナーゼ活性である、化合物。
【請求項21】
対象における好酸球に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
対象における好塩基球に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
対象における肥満細胞に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
対象における疾患の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記疾患が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、心血管系障害および線維症からなる群から選択される、化合物。
前記疾患が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、心血管系障害および線維症からなる群から選択される、化合物。
【請求項25】
前記疾患が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項26】
前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項27】
障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であって、前記障害、疾患、または異常は、
（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏症、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病およびその他同種のものを含む）、ならびに肥満細胞症を含む炎症疾患またはアレルギー性疾患；
（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎を含む炎症性腸疾患；
（３）脈管炎およびベーチェット病；
（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病（ｖｉｒａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、細菌皮膚病、真菌皮膚病、および他の寄生虫性皮膚病（ｐａｒａｓｉｔａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、ならびに皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚疾患；
（５）アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む喘息および呼吸器系アレルギー性疾患；
（６）関節炎（リューマチ性および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎を含む自己免疫性疾患；
（７）移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主病を含む）、たとえば皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；
（８）発熱；
（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症を含む心血管系障害；
（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流傷害、および動脈瘤を含む脳血管障害；
（１１）乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、ならびにリンパ系の癌；
（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス；
（１３）勃起障害を含む生殖器および生殖性の異常；
（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐を含む胃腸障害；
（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；
（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群を含む睡眠障害；
（１７）痛み；
（１８）腎障害；
（１９）緑内障を含む眼疾患；ならびに
（２０）ＨＩＶを含む伝染病
からなる群から選択される、化合物。
（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏症、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病およびその他同種のものを含む）、ならびに肥満細胞症を含む炎症疾患またはアレルギー性疾患；
（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎を含む炎症性腸疾患；
（３）脈管炎およびベーチェット病；
（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病（ｖｉｒａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、細菌皮膚病、真菌皮膚病、および他の寄生虫性皮膚病（ｐａｒａｓｉｔａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、ならびに皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚疾患；
（５）アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む喘息および呼吸器系アレルギー性疾患；
（６）関節炎（リューマチ性および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎を含む自己免疫性疾患；
（７）移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主病を含む）、たとえば皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；
（８）発熱；
（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症を含む心血管系障害；
（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流傷害、および動脈瘤を含む脳血管障害；
（１１）乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、ならびにリンパ系の癌；
（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス；
（１３）勃起障害を含む生殖器および生殖性の異常；
（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐を含む胃腸障害；
（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；
（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群を含む睡眠障害；
（１７）痛み；
（１８）腎障害；
（１９）緑内障を含む眼疾患；ならびに
（２０）ＨＩＶを含む伝染病
からなる群から選択される、化合物。
【請求項28】
請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項29】
式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、ハロ、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換され、
ただし、前記化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、
またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物。
【化5】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、ハロ、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換され、
ただし、前記化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、
またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物。
【請求項30】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールである、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、ベンジルピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、インダゾリル、メチルピペリジニル、（ピロリジンカルボニル）ピペラジニル、フロウロピペリジニル（ｆｌｏｕｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ジメチルピラニル、ピペリジニル、ベンジル、１，１−ジオキシドチオモルホリノ、ピロリジニルメチル、ジメチルアミノ、オキサゾリル、（ピペリジンカルボニル）ピペラジニル、アセトアミド、（ピリミジニル）ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニルフルオロフェニルアミド、メトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、（トリフルオロメチル）フェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ１が、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、１，１’−ビフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、４−（４−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル、４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル、（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−クロロピペリジン−１−イル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−モルホリノフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−アセトアミドフェニル、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−チオモルホリノフェニル、４−アミノフェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、４−（４−フルオロフェニルアミド）フェニル、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（３−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（３−オキソモルホリニル）フェニル、４−（２−シアノメチル）フェニル、４−（４−トリフルオロメチル）フェニルアミド）フェニル、または４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項36】
Ｒ１が、５または６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項37】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるインダゾリルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項38】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるピリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項39】
Ｒ１が、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、６−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル、または２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−イルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項40】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項41】
Ｒ２が、メチルである、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項42】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項43】
Ｒ３が、メチルである、請求項２９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項44】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、および水和物。
【請求項45】
請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項46】
前記組成物が、単一用量投与のために製剤される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記組成物が、経口、非経口、または静脈内投薬形態として製剤され、前記経口投薬形態が、錠剤またはカプセルである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項48】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項49】
対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物であって、前記ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または異常は、異常なまたは調節異常のＲＣキナーゼ活性によって特徴付けられ、前記異常なまたは調節異常のＲＣキナーゼ活性は、正常よりも低いまたは高いＲＣキナーゼ活性である、化合物。
【請求項50】
対象における好酸球に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項51】
対象における好塩基球に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項52】
対象における肥満細胞に関係する障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項53】
対象における疾患の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記疾患が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、心血管系障害および線維症からなる群から選択される、化合物。
前記疾患が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、心血管系障害および線維症からなる群から選択される、化合物。
【請求項54】
前記疾患が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項55】
前記化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項56】
障害、疾患、または異常の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法に用いられる請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物であって、前記障害、疾患、または異常は、
（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏症、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病およびその他同種のものを含む）、ならびに肥満細胞症を含む炎症疾患またはアレルギー性疾患；
（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎を含む炎症性腸疾患；
（３）脈管炎およびベーチェット病；
（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病（ｖｉｒａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、細菌皮膚病、真菌皮膚病、および他の寄生虫性皮膚病（ｐａｒａｓｉｔａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、ならびに皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚疾患；
（５）アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む喘息および呼吸器系アレルギー性疾患；
（６）関節炎（リューマチ性および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎を含む自己免疫性疾患；
（７）移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主病を含む）、たとえば皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；
（８）発熱；
（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症を含む心血管系障害；
（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流傷害、および動脈瘤を含む脳血管障害；
（１１）乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、ならびにリンパ系の癌；
（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス；
（１３）勃起障害を含む生殖器および生殖性の異常；
（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐を含む胃腸障害；
（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；
（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群を含む睡眠障害；
（１７）痛み；
（１８）腎障害；
（１９）緑内障を含む眼疾患；ならびに
（２０）ＨＩＶを含む伝染病
からなる群から選択される、化合物。
（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏症、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病およびその他同種のものを含む）、ならびに肥満細胞症を含む炎症疾患またはアレルギー性疾患；
（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎を含む炎症性腸疾患；
（３）脈管炎およびベーチェット病；
（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病（ｖｉｒａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、細菌皮膚病、真菌皮膚病、および他の寄生虫性皮膚病（ｐａｒａｓｉｔａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、ならびに皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚疾患；
（５）アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む喘息および呼吸器系アレルギー性疾患；
（６）関節炎（リューマチ性および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎を含む自己免疫性疾患；
（７）移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主病を含む）、たとえば皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；
（８）発熱；
（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症を含む心血管系障害；
（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流傷害、および動脈瘤を含む脳血管障害；
（１１）乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、ならびにリンパ系の癌；
（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス；
（１３）勃起障害を含む生殖器および生殖性の異常；
（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐を含む胃腸障害；
（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；
（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群を含む睡眠障害；
（１７）痛み；
（１８）腎障害；
（１９）緑内障を含む眼疾患；ならびに
（２０）ＨＩＶを含む伝染病
からなる群から選択される、化合物。
【請求項57】
請求項４９〜５６のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
ｒｅｇｕｌａｔｅｄ−ｉｎ−ＣＯＰＤキナーゼ（ＲＣキナーゼ）活性を調整するのに有用である３，５−ジアミノピラゾールおよびその医薬組成物が本明細書において提供される。ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるためのそれらの使用の方法もまた本明細書において提供される。
【背景技術】
【0002】
ｒｅｇｕｌａｔｅｄ−ｉｎ−ＣＯＰＤキナーゼは、ＭＡＰＫＫＫ３と密接に関係し、これは、それぞれＳＥＫおよびＭＥＫ１／２を活性化することによって、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）および細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）の経路を直接調節する。開示の全体が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第７，８２９，６８５号明細書を参照されたい。ＲＣキナーゼは、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードの上流の活性化因子であり、ＭＫＫ４およびＭＫＫ６などのようなＭＡＰキナーゼをリン酸化することができる。ＭＫＫ４の活性化は、ＪＮＫ型ＭＡＰキナーゼのリン酸化をもたらし、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化、したがってＡＰ−１転写因子複合体の活性化をもたらす。その結果、インターロイキン８の産生が、増加し、好中球などのような炎症細胞の動員をもたらす。ＭＫＫ６の活性化は、ｐ３８型ＭＡＰキナーゼのリン酸化をもたらし、これは、免疫応答の活性化において重要であり、炎症性サイトカイン発現の鍵となる調節因子となる。細胞のストレスの発生、転写因子の活性化、およびインターロイキン８の過剰産生は、多数の炎症疾患の特徴である。したがって、ＲＣキナーゼ活性の調節は、炎症疾患を有する患者にとって有益になる可能性がある。
【0003】
ＲＣキナーゼは、肺および気管において高度に発現されることが示された。ヒトＲＣキナーゼの発現配列タグの中には、肺上皮細胞および原発性肺嚢胞性線維症の上皮細胞においても発現されるものもある。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者のマイクロアレイ分析は、ＲＣキナーゼがＣＯＰＤ患者の肺においてアップレギュレートされることを示す。細胞レベルでは、ＲＣキナーゼの発現が高浸透圧ストレスまたは酸化ストレスに応じてアップレギュレートされることが示された。たとえば、細胞におけるＲＣキナーゼの発現は、塩化カリウムまたは過酸化水素への暴露後に有意に増加する。塩化カリウムは、細胞を高浸透圧ストレスにさらす。過酸化水素は、細胞を酸化ストレスにさらし、これは、特異的なＴ細胞を刺激するＢ細胞の能力を害する。高浸透圧ストレスおよび酸化ストレスに応じた細胞におけるＲＣキナーゼのそのようなアップレギュレーションは、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＲＣキナーゼのより高い発現が、タバコの煙の中の刺激物質によって引き起こされる細胞のストレスまたはそれらの刺激物質に対する炎症応答によって引き起こされるストレスの結果であるかもしれないことを示唆する。
【0004】
そのため、ＲＣキナーゼ阻害剤は、ＣＯＰＤを含む炎症疾患の治療に有用となる可能性がある。
【0005】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２（チロシンキナーゼ２）を含むこのファミリーは、２０年以上前に最初に記載されたが、それらの活性化、調節、および多面的なシグナル伝達機能の根底にあるものは複雑で、今もなお探索され続けている。たとえばＢａｂｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０１４；４６２（１），１−１３を参照されたい。ＪＡＫ−ＳＴＡＴの機能の破壊または調節異常は、免疫不全症候群および癌を含む様々な障害をもたらすかもしれない。Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９６，１６５３−１６５５。非腫瘍性の徴候に向けられるほとんどのキナーゼ阻害剤プログラムでの主要な課題は、有望な薬剤のオフターゲットキナーゼ誘発性副作用プロファイルを制限するであろう、キノームのすべてにわたって必要とされる選択性の程度をはっきり示すことである。キノームのすべてにわたる化合物選択性を設計に入れることは、キナーゼ活性部位内の高度に保存された構造により困難である。たとえばＲｏｋｏｓｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８，１２（７）８８３−９０３；Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００３，３０７，２６７−２７３を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が破壊されることにより望まれない副作用がもたらされるかもしれないので、ＪＡＫの機能に与える影響を最小限にしながらＲＣキナーゼ発現を阻害することができる治療薬の開発は、非常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
式Ｉの３，５−ジアミノピラゾール【化1】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルによりさらに任意選択で置換される、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0008】
他の実施形態では、式Ｉの３，５−ジアミノピラゾール【化2】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アルキルアミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、アラルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換される、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0009】
その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において開示される化合物、たとえば式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた、本明細書において提供される。
【0010】
対象においてＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療有効量の本明細書において開示される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。
【0011】
そのうえ、ＲＣキナーゼ活性を調整するための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療有効量の本明細書において開示される化合物たとえば式Ｉの化合物とＲＣキナーゼを接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0012】
対象においてＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、治療有効量の本明細書において開示される化合物、たとえば、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含み、化合物が、ＲＣキナーゼに対する効力の増加および／またはＪＡＫ２に対するＲＣキナーゼの選択性の増加および／またはＪＡＫ３に対するＲＣキナーゼの選択性の増加を示す方法もまた、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書において記載される本開示の理解を容易にするために、多くの用語について下記に定義する。
【0014】
大体において、本明細書において記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における本明細書において使用される命名法および実験室での手順は、当技術分野においてよく知られており、よく用いられるものである。特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、おおむね、本開示が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【0015】
用語「対象」は、霊長動物（たとえばヒト）、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。用語「対象」および「患者」は、たとえば、ヒト対象、一実施形態ではヒトなどのような哺乳動物対象に関して本明細書において区別なく使用される。
【0016】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、障害、疾患、もしくは状態または障害、疾患、もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を軽減するまたは抑止することまたは障害、疾患、もしくは状態の原因（複数可）自体を軽減するもしくは撲滅することを含むことになっている。
【0017】
用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、障害、疾患、もしくは状態および／またはその付随的な症状の発症を遅延させるおよび／または起こらないようにする、対象が障害、疾患、もしくは状態にかからないようにする、または障害、疾患、もしくは状態にかかる対象の危険性を低下させるための方法を含むことになっている。
【0018】
用語「治療有効量」は、投与された場合に、発症を予防するまたは治療されている障害、疾患、もしくは状態の１つもしくは複数の症状をある程度まで軽減するのに十分である化合物の量を含むことになっている。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医学博士、または臨床医によって調べられている生体分子（たとえばタンパク質、酵素、ＲＮＡ、もしくはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起するのに十分である化合物の量をも指す。
【0019】
用語「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」は、最大の応答の５０％の阻害のために、そのような応答を測定するアッセイにおいて必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【0020】
用語「ＣＣ５０」は、宿主の生存率の５０％の低下をもたらす化合物の量、濃度、または投薬量を指す。ある実施形態では、化合物のＣＣ５０が、化合物により治療されていない細胞と比較して、化合物により治療された細胞の生存率を５０％低下させるのに必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量である。
【0021】
用語「薬学的に許容されるキャリヤ」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容されるキャリヤ」、または「生理学的に許容される賦形剤」は、液体または固体の増量剤、希釈剤、溶媒、または封入剤などのような薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、それぞれの構成成分が、医薬製剤の他の成分と適合性であり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の病気もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織または器官と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っているという意味で「薬学的に許容される」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【0022】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差を意味し、これは、その値がどのように測定されるまたは決定されるかに部分的に依存する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」が、１、２、３、または４標準偏差内であることを意味する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」が、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内であることを意味する。
【0023】
用語「活性成分」および「活性物質」は、障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるために単独でまたは１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書において使用されるように、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書において記載される化合物の光学活性異性体または同位体変種であってもよい。
【0024】
用語「薬剤」、「治療剤」、および「化学療法剤」は、障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
【0025】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐飽和一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。たとえば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキルが、１〜２０（Ｃ１〜２０）、１〜１５（Ｃ１〜１５）、１〜１０（Ｃ１〜１０）、もしくは１〜６（Ｃ１〜６）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜２０（Ｃ３〜２０）、３〜１５（Ｃ３〜１５）、３〜１０（Ｃ３〜１０）、もしくは３〜６（Ｃ３〜６）の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書において使用されるように、直鎖Ｃ１〜６および分岐Ｃ３〜６アルキル基はまた、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体形態を含む）、およびヘキシル（すべての異性体形態を含む）を含むが、これらに限定されない。
【0026】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つまたは複数の、一実施形態では１〜５の、他の実施形態では１つの炭素−炭素二重結合を含有し、アルケニルは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。用語「アルケニル」は、当業者らによって十分に理解されるように「シス」もしくは「トランス」立体配置を有するラジカルまたはその混合物あるいはその代わりに「Ｚ」もしくは「Ｅ」立体配置またはその混合物を包含する。たとえば、Ｃ２〜６アルケニルは、２〜６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルが、２〜２０（Ｃ２〜２０）、２〜１５（Ｃ２〜１５）、２〜１０（Ｃ２〜１０）、もしくは２〜６（Ｃ２〜６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３〜２０（Ｃ３〜２０）、３〜１５（Ｃ３〜１５）、３〜１０（Ｃ３〜１０）、もしくは３〜６（Ｃ３〜６）の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。
【0027】
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つまたは複数の、一実施形態では１〜５の、他の実施形態では１つの炭素−炭素三重結合を含有し、アルキニルは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。たとえば、Ｃ２〜６アルキニルは、２〜６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキニルが、２〜２０（Ｃ２〜２０）、２〜１５（Ｃ２〜１５）、２〜１０（Ｃ２〜１０）、もしくは２〜６（Ｃ２〜６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３〜２０（Ｃ３〜２０）、３〜１５（Ｃ３〜１５）、３〜１０（Ｃ３〜１０）、もしくは３〜６（Ｃ３〜６）の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（すべての異性体形態、たとえば１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む）、ブチニル（すべての異性体形態、たとえば１−ブチン−１−イルおよび２−ブチン−１−イル）を含む）、ペンチニル（すべての異性体形態、たとえば１−ペンチン−１−イルおよび１−メチル−２−ブチン−１−イル）を含む）、ならびにヘキシニル（すべての異性体形態、たとえば１−ヘキシン−１−イルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0028】
用語「シクロアルキル」は、環状一価炭化水素ラジカルを指し、シクロアルキルは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。一実施形態では、シクロアルキル基が、飽和または不飽和であってもよいが、非芳香族および／またはスピロおよび／または非スピロおよび／または架橋および／または非架橋および／または縮合二環式基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルが、３〜２０（Ｃ３〜２０）、３〜１５（Ｃ３〜１５）、３〜１０（Ｃ３〜１０）、または３〜７（Ｃ３〜７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、およびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【0029】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族基および／または一価多環式芳香族基を指し、アリールは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。ある実施形態では、アリールが、６〜２０（Ｃ６〜２０）、６〜１５（Ｃ６〜１５）、または６〜１０（Ｃ６〜１０）の環原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルを含むが、これらに限定されない。アリールはまた、二環式または三環式炭素環をも指し、環の一方は、芳香族であり、環の他方は、飽和、部分的不飽和、または芳香族、たとえばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってもよい。
【0030】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基により置換された一価のアルキル基を指し、アラルキルまたはアリールアルキルは、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。ある実施形態では、アラルキルが、７〜３０（Ｃ７〜３０）、７〜２０（Ｃ７〜２０）、または７〜１６（Ｃ７〜１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。
【0031】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を含有する一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香環が、環中に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、芳香環によって残りの分子に結合される。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つのＯ原子、１つまたは２つのＳ原子、１〜４のＮ原子、および／または１つまたは２つのＰ原子を含有することができ、それぞれの環中のヘテロ原子の総数は、４以下であり、それぞれの環は、少なくとも１つの炭素原子を含有することを条件とする。ある実施形態では、ヘテロアリールが、５〜２０、５〜１５、または５〜１０の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミドアゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルを含むが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナルサジニル（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールが、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。
【0032】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、１つまたは複数のヘテロアリール基により置換された一価のアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、本明細書において定義されるとおりである。ある実施形態では、ヘテロアラルキルが、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。
【0033】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価単環式非芳香族環系または一価多環式環系を指し、１つまたは複数の非芳香族環原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基が、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環によって残りの分子に結合される。ある実施形態では、ヘテロシクリルが、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、これが、スピロ、縮合、または架橋であってもよく、窒素原子または硫黄原子が、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子が、任意選択で四級化されてもよく、環の中には、部分的にもしくは完全に飽和されてもよいまたは芳香族であってもよいものもある。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主な構造に付けられてもよく、これにより、安定性の化合物の生成がもたらされる。そのような複素環式基の例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、ヒトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロシクリルが、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。
【0034】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１つまたは複数のヘテロシクリル基により置換される一価のアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、本明細書において定義されるとおりである。ある実施形態では、ヘテロアラルキルが、本明細書において記載される１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される。
【0035】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは、本明細書において定義されるとおりである。たとえば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルを指す。
【0036】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【0037】
用語「任意選択で置換される」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などのような基または置換基が、１つまたは複数の置換基Ｑにより置換されてもよいことを意味することが意図され、これらのそれぞれが、たとえば（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、およびペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、これらのそれぞれが、１つまたは複数の、一実施形態では１、２、３、または４つの置換基Ｑａによりさらに任意選択で置換される、ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、それぞれのＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、それぞれが、１つもしくは複数の、一実施形態では１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａにより任意選択で置換される、または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃが、ＲｂおよびＲｃが付けられたＮ原子と一緒に、１つもしくは複数の、一実施形態では１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａにより任意選択で置換されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する、である、から独立して選択される。本明細書において使用されるように、置換することができる基はすべて、別段の定めがない限り、「任意選択で置換される」。
【0038】
一実施形態では、それぞれＱａが、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）ならびに（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒｅ）ＯＲｇ、−Ｂ（ＯＲｅ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈが、独立して、（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルまたは（ｉｉ）ＲｆおよびＲｇが、ＲｆおよびＲｇが付けられたＮ原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する、である、からなる基から独立して選択される。
【0039】
用語「光学活性」および「鏡像異性的に活性である」は、約５０％もの、約７０％もの、約８０％もの、約９０％もの、約９１％もの、約９２％もの、約９３％もの、約９４％もの、約９５％もの、約９６％もの、約９７％もの、約９８％もの、約９９％もの、約９９．５％もの、または約９９．８％もの鏡像異性体過剰率を有する分子の集合を指す。ある実施形態では、化合物が、論議されているラセミ化合物の総重量に基づいて約９５％以上の１つの鏡像異性体および約５％以下の他の鏡像異性体を含む。
【0040】
光学活性化合物を記載する際に、記号ＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。（＋）および（−）は、化合物の旋光度、すなわち、偏光された光の面が光学活性化合物によって回転する方向を表示するために使用される。（−）の記号は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光された光の面を左または左回りに回転させることを示す。（＋）の記号は、化合物が右旋性である、すなわち、化合物が偏光された光の面を右にまたは右回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の符号、（＋）および（−）は、分子の絶対配置、ＲおよびＳに関係しない。
【0041】
用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子に同位体の非天然部分を含有する化合物を指す。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、安定した形態をしている、すなわち非放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、不安定な形態をしている、すなわち放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、三重水素（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。本明細書において提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能であれば、どの水素もたとえば２Ｈとすることができるまたはどの炭素もたとえば１３Ｃとすることができるまたはどの窒素もたとえば１５Ｎとすることができるまたはどの酸素もたとえば１８Ｏとすることができることが理解されるであろう。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、重水素の非天然部分を含有する。
【0042】
用語「溶媒和化合物」は、化学量論的または非化学量論的な量で存在する、溶質の１つまたは複数の分子、たとえば、本明細書において提供される化合物および溶媒の１つまたは複数の分子によって形成される複合体または凝集物を指す。適した溶媒は、水、ＭｅＯＨ、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、および酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、溶媒が、薬学的に許容される。一実施形態では、複合体または凝集物が、結晶形態をしている。他の実施形態では、複合体または凝集物が、非晶質形態をしている。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は、水和物である。水和物の例は、半水化物、一水化物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物を含むが、これらに限定されない。
【0043】
用語「天然に存在する」または「天然の」は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞、およびその他同種のものなどのような、生体物質に関連して使用される場合、自然界において見つけられ、人によって操作されていない物質を指す。同様に、「天然に存在しない」または「非天然の」は、自然界において見つけられないまたは人によって構造的に修飾されたもしくは合成された物質を指す。
【0044】
用語「ＲＣキナーゼ」は、ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ＣＯＰＤキナーゼまたはその変異体を指す。ＲＣキナーゼ変異体は、天然のＲＣキナーゼに実質的に相同なタンパク質、すなわち、天然のＲＣキナーゼのアミノ酸配列と比較して、１つまたは複数の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質（たとえばＲＣキナーゼ誘導体、相同体、および断片）を指す。ＲＣキナーゼ変異体のアミノ酸配列は、天然のＲＣキナーゼと少なくとも約８０％同一である、少なくとも約９０％同一である、または少なくとも約９５％同一である。ＲＣキナーゼのいくつかの例は、米国特許第７，８２９，６８５号明細書において開示され、本開示は、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。
【0045】
用語「ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態」および「ＲＣキナーゼによって媒介される障害、疾患、または状態」は、異常なまたは調節異常の、たとえば、正常よりも低いまたは高いＲＣキナーゼ活性によって特徴付けられる障害、疾患、または状態を指す。異常なＲＣキナーゼ機能活性は、細胞におけるＲＣキナーゼ過剰発現、通常ＲＣキナーゼを発現しない細胞におけるＲＣキナーゼの発現、またはたとえば、ＲＣキナーゼにおける突然変異によってを引き起こされる恒常的な活性化による調節異常の結果として生じるかもしれない。ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態は、異常なまたは調節異常のＲＣキナーゼ活性によって完全にまたは部分的に媒介されてもよい。特に、ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態は、ＲＣキナーゼ活性の調整が根底にある障害、疾患、または状態に対していくらかの効果をもたらす、たとえば、ＲＣキナーゼ阻害剤が治療されている患者の少なくとも数人においていくらかの改善をもたらすものである。
【0046】
語句「その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグ」は、語句「そこで言及される化合物の立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種、そこで言及される化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグ、またはそこで言及される化合物の立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグと同じ意味を有する。
【0047】
化合物一実施形態では、式Ｉの３，５−ジアミノピラゾール
【化3】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルによりさらに任意選択で置換される、ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0048】
他の実施形態では、式Ｉの３，５−ジアミノピラゾール【化4】
Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アルキルアミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、アラルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換される、ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0049】
他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数の、一実施形態では１、２、３、４、または５つのＣ１〜６アルキルによりさらに任意選択で置換され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ１〜６アルキルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0050】
他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む式Ｉの化合物が本明細書において提供され、Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アルキルアミド、アミノ、スルホンアミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、ハロ、シアノ、オキソ、アラルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される１つまたは複数の、一実施形態では１、２、３、４、または５つの基によりさらに任意選択で置換され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ１〜６アルキルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0051】
他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、フェニルまたはピリジニルであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ１〜６アルキルであり、
Ｑが、本明細書において定義されるとおりである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0052】
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれのＱが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、およびベンジルピペラジニルから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ１〜６アルキルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0053】
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、Ｃ６〜１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換され、それぞれＱが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、メチル、メトキシ、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、ベンジルピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、インダゾリル、メチルピペリジニル、（ピロリジンカルボニル）ピペラジニル、フロウロピペリジニル（ｆｌｏｕｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ジメチルピラニル、ピペリジニル、ベンジル、１，１−ジオキシドチオモルホリノ、ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ジメチルアミノ、オキサゾリル、ピラゾリル、（ピペリジンカルボニル）ピペラジニル、アセトアミド、（ピリミジニル）ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニル、フルオロフェニルアミド、メトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、（トリフルオロメチル）フェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ１〜６アルキルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0054】
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、２−モルホリノピリジン−５−イル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、または３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0055】
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、Ｒ１が、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、２−モルホリノピリジン−５−イル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、１，１’−ビフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−（４−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル、４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル、６−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル、（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−クロロピペリジン−１−イル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−モルホリノフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−アセトアミドフェニル、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−チオモルホリノフェニル、４−アミノフェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、４−（４−フルオロフェニルアミド）フェニル、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（３−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（３−オキソモルホリニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−シアノメチル）フェニル、４−（４−トリフルオロメチル）フェニルアミド）フェニル、または４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0056】
他の実施形態では、式ＩＩの３，５−ジアミノピラゾール【化5】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換され、
ＸおよびＹが、それぞれに独立してＮまたはＣＨであり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0057】
他の実施形態では、式ＩＩの３，５−ジアミノピラゾール【化6】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、アルキルアミド、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
ＸおよびＹが、それぞれに独立してＮまたはＣＨであり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５である。
【0058】
他の実施形態では、式ＩＩの３，５−ジアミノピラゾール【化7】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミド、アリールアミド、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、オキソ、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
ＸおよびＹが、それぞれに独立してＮまたはＣＨであり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５である。
【0059】
他の実施形態では、式ＩＩ−ａの３，５−ジアミノピラゾール【化8】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0060】
他の実施形態では、式ＩＩ−ａの３，５−ジアミノピラゾール【化9】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、アルキルアミド、アリールアミド、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、
ただし、化合物が、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドではないことを条件とする。
【0061】
他の実施形態では、式ＩＩ−ｂの３，５−ジアミノピラゾール【化10】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換され、
ｎが、０、１、２、３、または４である。
【0062】
他の実施形態では、式ＩＩ−ｃの３，５−ジアミノピラゾール【化11】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換され、
ｎが、０、１、２、３、または４である。
【0063】
他の実施形態では、式ＩＩ−ｃの３，５−ジアミノピラゾール【化12】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれに独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、１つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのＲ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルにより任意選択で置換され、
ｎが、０、１、２、３、または４である。
【0064】
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、およびＩＩ−ｃを含む本明細書において記載される化学式中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、およびｎは、本明細書においてさらに定義される。そのような基について本明細書において提供される実施形態の組み合わせはすべて、本開示の範囲内にある。
【0065】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールであり、それぞれのＱが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールであり、それぞれの置換基Ｑが、クロロ、メチル、ピペラジニル、ピロリル、およびモルホリニルから独立して選択され、それぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換される。
【0066】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールであり、それぞれのＱが、ハロ、アルキルアミド、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ６〜１４アリールであり、それぞれの置換基Ｑが、クロロ、フルオロ、アセトアミド、シアノ、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、イミダゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ジメチルアミノ、オキサゾリル、ピラゾリル、（ピペリジンカルボニル）ピペラジニル、アセトアミド、（ピリミジニル）ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニル、フルオロフェニルアミド、メトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、（トリフルオロメチル）フェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択され、それぞれの置換基Ｑが、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、シアノ、オキソ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。
【0067】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Ｑが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Ｑが、クロロ、メチル、ピペラジニル、モルホリニルから独立して選択され、それぞれが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、Ｒ１が、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、または３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルである。
【0068】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Ｑが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、Ｒ１が、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Ｑが、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、イミダゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、および１，１−ジオキシドチオモルホリニルから独立して選択され、それぞれの置換基Ｑが、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、３−メチル−４−モルホリノフェニル、３−クロロ−４−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、１，１’−ビフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、４−（４−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル、４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル、（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−クロロピペリジン−１−イル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−モルホリノフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−アセトアミドフェニル、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、４−チオモルホリノフェニル、４−アミノフェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、４−（４−フルオロフェニルアミド）フェニル、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（３−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−メトキシフェニルアミド）フェニル、４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（３−オキソモルホリニル）フェニル、４−（２−シアノメチル）フェニル、４−（（４−トリフルオロメチル）フェニルアミド）フェニル、または４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルである。
【0069】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される単環式ヘテロアリールであり、ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される５または６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、または２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イルである。
【0070】
ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される単環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される５または６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される５員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換される６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ１が、２−モルホリノ−３−クロロピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、５−モルホリノピリジン−２−イル、２−モルホリノ−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル、または２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−イルである。
【0071】
ある実施形態では、Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ３〜１０シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２が、メチルである。
【0072】
ある実施形態では、Ｒ３が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ３が、１つまたは複数の置換基Ｑにより任意選択で置換されるＣ３〜１０シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３が、メチルである。
【0073】
ある実施形態では、Ｒ４が、ハロである。ある実施形態では、Ｒ４が、フロウロ、クロロ、またはブロモである。ある実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。
【0074】
ある実施形態では、Ｒ４が、ハロである。ある実施形態では、Ｒ４が、フルオロ、クロロ、またはブロモである。ある実施形態では、Ｒ４が、シアノである。ある実施形態では、Ｒ４が、アルキルアミドである。ある実施形態では、Ｒ４が、アセトアミドである。ある実施形態では、Ｒ４が、アリールアミドである。ある実施形態では、Ｒ４が、アミノである。ある実施形態では、Ｒ４が、ジアルキルアミノである。ある実施形態では、Ｒ４が、アミノスルホニルである。ある実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のシアノにより置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のＣ１〜６アルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のオキソにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。
【0075】
ある実施形態では、ｎが、０である。ある実施形態では、ｎが、１である。ある実施形態では、ｎが、２である。ある実施形態では、ｎが、３である。ある実施形態では、ｎが、４である。ある実施形態では、ｎが、５である。
【0076】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物が、【化13】
【化14】
【化15】
【0077】
一実施形態では、本明細書において提供される化合物が、【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【0078】
本明細書において提供される化合物は、特定の原子の空間的配置に指定されない限り、すべての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書において提供される化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体の１つまたは混合物として存在してもよい。構造異性体が相互転換できる場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する化合物においてプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。つまり単一の化合物が１つを超えるタイプの異性を示してもよいことになる。
【0079】
本明細書において提供される化合物は、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーなどのように、鏡像異性的に純粋であってもよいまたは鏡像異性体の混合物、たとえば、２つの鏡像異性体のラセミ混合物もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物などのように、立体異性混合物であってもよい。そのため、当業者は、その（Ｒ）形態をした化合物の投与が、インビボにおいてエピマー化を受ける化合物について、その（Ｓ）形態をした化合物の投与と等価であることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適した光学的に純粋な前駆物質からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、鏡像異性体混合物の分割、たとえばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化その後に続く分離を含む。
【0080】
本明細書において提供される化合物が酸性または塩基性成分を含有する場合、それはまた、薬学的に許容される塩として提供されてもよい。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２を参照されたい。
【0081】
薬学的に許容される塩の調製において使用するための適した酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸を含むが、これらに限定されない。
【0082】
薬学的に許容される塩の調製において使用するための適した塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムなどのような無機塩基ならびにＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級、および第四級脂肪族および芳香族アミンなどのような有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【0083】
本明細書において提供される化合物はまた、プロドラッグとして提供されてもよく、これは、化合物、たとえば式Ｉの機能的誘導体であり、インビボにおいて親化合物に直ちに変換可能である。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親化合物よりも投与するのがより容易となり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での溶解性が増強されていてもよい。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝的加水分解を含む様々なメカニズムによって親薬剤に変換されてもよい。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ；Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．：１９７７；Ｇａｎｇｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｗｅｒｎｕｔｈ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｆａｃｔ ｏｒ Ｆａｎｔａｓｙ；Ｊｏｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９８４；ｐｐ４７−７２；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ １９８５，２９，４５５−４７３；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ；Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．；ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．：１９８７；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９８７，１７，１７９−９６；Ｗａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７；Ｂａｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｎａｔｈｗａｎｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ １９９３，４５，８６６−９４；Ｆｒｉｉｓ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９７，２，１４８−１５５；Ｐａｕｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｗｉｅｂｅ ａｎｄ Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｂａｌｉｍａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ １９９９，５，２６５−２８７；Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｃｉ．２０００，２，１−１１；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ａｍｉｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ：２０００；ｐｐ１８５−２１８；Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００１，１８，５５７−５６４；Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，６０７−６２０；Ｒａｏ，Ｒｅｓｏｎａｃｅ ２００３，１９−２７；Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００３，２３，７６３−７９３；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，２１３１−２１５４；Ｈｕ，ＩＤｒｕｇｓ ２００４，７，７３６−７４２；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，１４５２７−１４５３２；Ｅｒｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１２，５５４−５６０；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６，３，２１１−２２４；Ｓｔａｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００６，５８，５９９−６１３；Ｓｌｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００６，２３，２７２９−２７４７；Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００７，５９，６７７−６９４；Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７，１２，２４８４−２５０６；Ｋｒａｆｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８，３，２０−５３；Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｊ．２００８，１０，９２−１０２；Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，７，２５５−２７０；Ｐａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，１０３５−１０６５；Ｓａｎｄｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，１１５６−１１７８；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１５，１８０２−１８２６；Ｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，２１３６−２１５５；Ｈｕｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１５，２３４６−２３６５；およびＳｅｒａｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，４８１−４９７を参照されたい。
【0084】
合成の方法本明細書において提供される化合物は、当業者に知られている任意の方法によって調製する、単離する、または得ることができ、下記の実施例は、代表するものにすぎず、他の関連する方法および手順を除外するものではない。それぞれの開示についてその全体が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許出願第１３／８３０，４８６号明細書および米国特許出願第１３／８３０，７１２号明細書もまた参照されたい。
【0085】
一実施形態では、たとえば、式Ｉの化合物が、スキームＩにおいて示されるように調製することができる。化合物Ｉ−１は、最初に、二硫化炭素および硫酸ジメチルと反応させることによって化合物Ｉ−２に変換される。化合物Ｉ−２は、次いで、化合物Ｉ−３を形成するためにＲ１ＮＨ２などのようなアミンと反応する。その代わりに、化合物Ｉ−３は、化合物Ｉ−１およびヨウ化メチルとイソチオシアナート（Ｒ１ＮＣＳ）を反応させることによって作製されてもよい。続いて、化合物Ｉ−３は、化合物Ｉ−４を形成するためにヒドラジンと反応し、これは、次いで、式Ｉの化合物、たとえば化合物Ｉ−５を形成するために４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドなどのようなカルボニル化合物により処理される。化合物Ｉ−５のイミン基は、化合物Ｉ−６を形成するために還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３）により還元することができる。【化23】
【0086】
他の実施形態では、たとえば、式Ｉの化合物が、スキームＩＩにおいて示されるように調製することができる。化合物Ｉ−７は、次いで、化合物Ｉ−８を形成するためにＲ２ＮＨ２などのようなアミンと反応する。その代わりに、化合物Ｉ−８は、マロノニトリルおよびヨウ化メチルとイソチオシアナート（Ｒ２ＮＣＳ）を反応させることによって作製することができる。次いで、化合物Ｉ−８は、化合物Ｉ−９を形成するためにヒドラジンにより処理される。化合物Ｉ−９のシアノ基は、たとえば、過酸化水素と反応させることによって、アミノカルボニルに変換される。化合物Ｉ−４は、次いで、本明細書において記載される化合物Ｉ−５およびＩ−６に変換することができる。【化24】
【0087】
医薬組成物その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、活性成分としての本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物および薬学的な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【0088】
適した賦形剤は、当業者らによく知られており、適した賦形剤の非限定的な例は、本明細書において提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投薬形態への組み込みに適しているかどうかは、投与の方法を含むが、これに限定されない、当技術分野においてよく知られている様々な因子に依存する。たとえば、錠剤などのような経口投薬形態は、非経口投薬形態での使用に適さない賦形剤を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性はまた、投薬形態中の特定の活性成分に依存してもよい。たとえば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのようないくつかの賦形剤によってまたは水に暴露された場合に加速されてもよい。第１級または第２級アミンを含む活性成分は、そのような分解の加速に対して特に感受性である。結果的に、ラクトースまたは他のモノもしくはジサッカリドをたとえあったとしてもほとんど含有しない医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。本明細書において使用されるように、用語「ラクトースなしの」は、存在するラクトースの量が、たとえあったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのには不十分であることを意味する。一実施形態では、ラクトースなしの組成物が、本明細書において提供される活性成分、バインダー／増量剤、および潤滑剤を含む。他の実施形態では、ラクトースなしの投薬形態が、活性成分、結晶セルロース、アルファ化でんぷん、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【0089】
本明細書において提供される化合物は、単独でまたは本明細書において提供される１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所投与のための様々な投薬形態で製剤することができる。医薬組成物はまた、遅効、広範囲、長期、持続性、パルス型、制御、加速、急速、標的、プログラム化放出、および胃内滞留投薬形態を含む放出調節投薬形態として製剤することもできる。これらの投薬形態は、当業者らに知られている従来の方法および技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８を参照されたい）。
【0090】
一実施形態では、医薬組成物が、経口投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0091】
他の実施形態では、医薬組成物が、非経口投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0092】
さらに他の実施形態では、医薬組成物が、局所投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0093】
本明細書において提供される医薬組成物は、単位剤形または複数投薬形態で提供することができる。本明細書において使用される単位剤形は、ヒトおよび動物対象への投与に適したかつ当技術分野で知られているように個々にパッケージされた物理的に個別の単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされる薬学的キャリヤまたは賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の活性成分（複数可）を含有する。単位剤形の例は、アンプル、シリンジ、ならびに個々にパッケージされた錠剤およびカプセルを含む。たとえば、１００ｍｇ単位用量は、パッケージされた錠剤またはカプセル中に約１００ｍｇの活性成分を含有する。単位剤形は、分割してまたはその倍量で投与されてもよい。複数投薬形態は、単位剤形を分けて投与するために単一の容器中にパッケージされた複数の同一の単位剤形である。複数の投薬形態の例は、バイアル、錠剤瓶もしくはカプセル瓶、またはパイント瓶もしくはガロン瓶を含む。
【0094】
本明細書において提供される医薬組成物は、一度にまたは間隔をおいて複数回、投与することができる。治療の正確な投薬量および期間は、治療されている患者の年齢、体重、および状態と共に変動してもよく、知られている試験プロトコールを使用してあるいはインビボもしくはインビトロ試験または診断データから推定することによって経験的に決定されてもよいことが理解される。任意の特定の個人について、特定の投薬量レジメンは、個人の必要性および製剤を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って、ある期間にわたって調節されるべきであることがさらに理解される。
【0095】
Ａ．経口投与経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体投薬形態で提供することができる。本明細書において使用されるように、経口投与はまた、頬側、舌側、および舌下投与をも含む。適した経口投薬形態は、錠剤、ファストメルト（ｆａｓｔｍｅｌｔ）、チュアブル錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、原薬粉末、発泡性または非発泡性粉剤または顆粒剤、経口ミスト、水剤、乳剤、懸濁剤、ウェーハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分（複数可）に加えて、医薬組成物は、バインダー、増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色料、色素移行阻害剤、甘味料、調味料、乳化剤、懸濁剤および分散剤、保存剤、溶剤、非水性液剤、有機酸、ならびに二酸化炭素の供給源を含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリヤまたは賦形剤を含有することができる。
【0096】
バインダーまたは造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）は、圧縮後に錠剤が未変化のままであることを確実にするために錠剤に対して粘着性を付与する。適したバインダーまたは造粒剤は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化でんぷん（たとえばＳＴＡＲＣＨ １５００）などのようなデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどのような糖；アラビアゴム、アルギン酸、アルギネート、トチャカの抽出物、パンワールゴム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサゴール穀皮（ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、ラーチアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント末、およびグアーガムなどのような天然および合成ガム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのようなセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、ＰＡ）などのような結晶セルロース；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。適した増量剤は、滑石、炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化でんぷん、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物中のバインダーまたは増量剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。バインダーまたは増量剤は、本明細書において提供される医薬組成物中に約５０〜約９９重量％で存在してもよい。
【0097】
適した希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどのようなある希釈剤は、十分な量で存在する場合、かむことによって口の中での分解を可能にする特性を、ある圧縮錠に対して付与することができる。そのような圧縮錠は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書において提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。
【0098】
適した崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース；木製品；天然の海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ ＨＶなどのようなガム；柑橘類の果肉；クロスカルメロースなどのような架橋セルロース；クロスポビドンなどのような架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどのような結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化でんぷんなどのようなデンプン；粘土；アリグナス（ａｌｉｇｎｓ）；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。本明細書において提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有してもよい。
【0099】
適した潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのようなグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；滑石；ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油を含む硬化植物油、ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標） ２００ （Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）などのようなシリカまたはシリカゲル；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含有してもよい。
【0100】
適した滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、およびアスベストなしの滑石を含むが、これらに限定されない。適した着色料は、アルミナ水和物に懸濁させた承認済みの食用水溶性ＦＤ＆Ｃ色素および水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素ならびにレーキ顔料ならびにその混合物のいずれかを含むが、これらに限定されない。レーキ顔料は、色素の不溶性形態をもたらす、重金属の水和酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせである。適した調味料は、果物などのような植物から抽出された天然香味料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどのような心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含むが、これらに限定されない。適した甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどのような人工甘味料を含むが、これらに限定されない。適した乳化剤は、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ベントナイト、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどのような界面活性剤を含むが、これらに限定されない。適した懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。適した保存剤は、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含むが、これらに限定されない。適した湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。適した溶剤は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含むが、これらに限定されない。乳剤中で利用される適した非水性液剤は、鉱油および綿実油を含むが、これらに限定されない。適した有機酸は、クエン酸および酒石酸を含むが、これらに限定されない。二酸化炭素の適した供給源は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【0101】
多くのキャリヤおよび賦形剤が同じ製剤内でさえ複数の機能を果たしてもよいことが理解されたい。
【0102】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、圧縮錠、擦り込み錠、かみ砕くことができるロゼンジ、速やかに溶解する錠剤、多層錠剤、もしくは腸溶コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶剤皮錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸において溶解しまたは崩壊し、したがって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニアと化合したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって包まれた圧縮錠であり、これは、いやな味または臭いをカバーするのにおよび酸化から錠剤を保護するのに有益であってもよい。フィルムコーティング錠剤は、水溶性の物質の薄い層またはフィルムによりカバーされている圧縮錠である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な特徴を付与する。多層錠剤は、多層錠およびプレスコーティング錠またはドライコーティング錠を含む、１回を超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠である。
【0103】
錠剤投薬形態は、単独でまたはバインダー、崩壊剤、放出制御ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／もしくは着色剤を含む本明細書において記載される１つもしくは複数のキャリヤもしくは賦形剤と組み合わせて、粉末形態、結晶形態、または顆粒形態をした活性成分から調製することができる。調味料および甘味料は、チュアブル錠およびロゼンジの形成にとりわけ有用である。
【0104】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製することができる軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供することができる。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）として知られている硬ゼラチンカプセルは、２つの部分からなり、一方が他方にかぶせられ、したがって活性成分が完全に密封される。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルなどのような軟かい球状のシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、または類似するポリオールの追加によって可塑化される。軟かいゼラチンシェルは、微生物の増殖を予防するために保存剤を含有してもよい。適した保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンならびにソルビン酸を含む本明細書において記載される保存剤である。本明細書において提供される液体、半固体、および固体投薬形態は、カプセル中にカプセル化されてもよい。適した液体および半固体投薬形態は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の水剤および懸濁剤を含む。そのような水剤を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号明細書、米国特許第４，４０９，２３９号明細書、および米国特許第４，４１０，５４５号明細書において記載されるように調製することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解を修飾するまたは保持するために当業者らによって知られているようにコーティングされてもよい。
【0105】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、水剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップを含む液体および半固体投薬形態で提供することができる。乳剤は、二相系であり、１つの液体が、他の液体の全体にわたって小さな小球の形態で分散し、これは、水中油型または油中水型とすることができる。乳剤は、薬学的に許容される非水性液剤または溶剤、乳化剤、および保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール水剤は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、たとえばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどのような薬学的に許容されるアセタールならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどのような、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性の溶剤を含んでいてもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある水アルコール水剤である。シロップは、糖、たとえばスクロースの濃縮水溶液であり、また、保存剤を含有してもよい。液体投薬形態については、たとえば、ポリエチレングリコール中の水剤は、投与のために好都合に測定される、十分な量の薬学的に許容される液体キャリヤ、たとえば水により希釈されてもよい。
【0106】
他の有用な液体および半固体投薬形態は、本明細書において提供される活性成分（複数可）および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコールを含有するものを含むが、これらに限定されず、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカーバメートなどのような１つまたは複数の酸化防止剤をさらに含むことができる。
【0107】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノ系の形態で提供することができる。ミセルの投薬形態は、米国特許第６，３５０，４５８号明細書において記載されるように調製することができる。
【0108】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、液体投薬形態に還元される非発泡性または発泡性顆粒剤および粉剤として提供することができる。非発泡性顆粒剤または粉剤において使用される薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含んでいてもよい。発泡性顆粒剤または粉剤において使用される薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含んでいてもよい。
【0109】
着色剤および調味料は、上記の投薬形態のすべてにおいて使用することができる。
【0110】
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出形態を含む即時放出または放出調節投薬形態として製剤することができる。Ｂ．非経口投与
【0111】
本明細書において提供される医薬組成物は、局所的または全身性投与のために、注射、注入、または移植によって非経口的に投与することができる。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、および皮下投与を含む。
【0112】
非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、水剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中での溶解または懸濁に適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の投薬形態で製剤することができる。そのような投薬形態は、薬学の当業者らに知られている従来の方法に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲を参照されたい）。
【0113】
非経口投与が意図される医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解度促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、捕捉剤またはキレート剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、粘稠化剤、ｐＨ調節剤、ならびに不活性ガスを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤を含むことができる。
【0114】
適した水性ビヒクルは、水、食塩水、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸リンガー注射液を含むが、これらに限定されない。適した非水性ビヒクルは、野菜起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリドならびにパーム核油を含むが、これらに限定されない。適した水混和性ビヒクルは、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（たとえばポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ならびにジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
【0115】
適した抗菌剤または保存剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（たとえば塩化ベンゼトニウム）、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適した等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含むが、これらに限定されない。適した緩衝剤は、リン酸およびクエン酸を含むが、これらに限定されない。適した酸化防止剤は、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む本明細書において記載される酸化防止剤である。適した局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含むが、これらに限定されない。適した懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書において記載されるものである。適した乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書において記載されるものである。適した捕捉剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含むが、これに限定されない。適したｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。適した錯化剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【0116】
本明細書において提供される医薬組成物が複数回の投薬量の投与のために製剤される場合、複数回の投薬量の非経口製剤は、静菌性のまたは静真菌性の濃度で抗菌剤を含有しなければならない。すべて非経口製剤は、当技術分野において知られており実施されているように滅菌されなければならない。
【0117】
一実施形態では、非経口投与のための医薬組成物が、すぐに使える滅菌水剤として提供される。他の実施形態では、医薬組成物が、使用前にビヒクルにより還元される凍結乾燥粉剤および皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性産物として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、すぐに使える滅菌懸濁剤として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、使用前にビヒクルにより還元される滅菌乾燥不溶性産物として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、すぐに使える滅菌乳剤として提供される。
【0118】
非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出形態を含む即時放出または放出調節投薬形態として製剤することができる。
【0119】
非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、植込みデポーとしての投与のための懸濁剤、固体、半固体、または揺変性液として製剤することができる。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、固体内部のマトリックス中で分散し、これが、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を全身に拡散させる外部のポリマー膜によって包まれている。
【0120】
適した内部のマトリックスは、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニルを含むが、これらに限定されない。
【0121】
適した外部のポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【0122】
Ｃ．局所投与本明細書において提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。本明細書において使用される局所投与は、真皮（皮内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器系、および直腸内投与を含む。
【0123】
本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、水剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、外用薬、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ、パスタ、気泡、フィルム、エアロゾル、灌注、噴霧剤、坐剤、絆創膏、および真皮パッチを含む、局所的または全身性効果のための局所投与に適した任意の投薬形態で製剤することができる。本明細書において提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノ系、およびその混合物を含むこともできる。
【0124】
本明細書において提供される局所製剤において使用するのに適した薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解度促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、捕捉剤またはキレート剤、透過促進剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤、粘稠化剤、ならびに不活性ガスを含むが、これらに限定されない。
【0125】
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレーシス、またはマイクロニードルもしくはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｔｕａｌａｔｉｎ、ＯＲ）などのように針がない注射によって局所的に投与することもできる。
【0126】
本明細書において提供される医薬組成物は、外用薬、クリーム、およびゲルの形態で提供することができる。適した外用薬ビヒクルは、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンを含む油性ビヒクルまたは炭化水素ビヒクル；親水ワセリン、ヒドロキシステアリンサルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、および脱水ラノリンなどのような乳化可能なビヒクルまたは吸収ビヒクル；親水外用薬などのような水で除去可能なビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性の外用薬ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む乳剤ビヒクル、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれか（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲を参照）を含む。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、一般に酸化防止剤および保存剤の追加を必要とする。
【0127】
適したクリーム基剤は、水中油型または油中水型とすることができる。適したクリームビヒクルは、水洗い可能であってもよく、油相、乳化剤、および水性相を含有してもよい。油相はまた、「内側の」相とも呼ばれ、これは、一般に、ペトロラタムおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどのような脂肪族アルコールを含む。水性相は、通常、必ずしもではないが、容量が油相を超え、一般に、保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン、カチオン、または両性界面活性剤であってもよい。
【0128】
ゲルは、半固体の懸濁液タイプの系である。単相ゲルは、液体キャリヤの全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有する。適したゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン（ｃａｒｂｏｘｙｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ）、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などのような架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどのような親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのようなセルロースポリマー；トラガントおよびザンサンガムなどのようなガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンを含むが、これらに限定されない。均一なゲルを調製するために、アルコールもしくはグリセリンなどのような分散剤を追加することができるまたはゲル化剤は、摩砕、機械的な混合、および／または撹拌によって分散させることができる。
【0129】
本明細書において提供される医薬組成物は、坐剤、腟坐薬、ブジー剤、パップもしくは湿布、パスタ、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏、避妊薬、外用薬、水剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、気泡、噴霧剤、または浣腸剤の形態で直腸に、尿道に、腟に（ｖａｇｉｎａｌｌｙ）、または膣周囲に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ）投与することができる。これらの投薬形態は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲において記載されるような従来のプロセスを使用して製造することができる。
【0130】
直腸、尿道、および膣坐剤は、身体開口部への挿入のための固体の物体であり、これらは、通常の温度では固体であるが、体温で融解しまたは柔らかくなり、開口部の内部で活性成分（複数可）を放出させる。直腸および膣坐剤において利用される薬学的に許容されるキャリヤは、本明細書において提供される医薬組成物と共に製剤された場合に体温付近で融点をもたらす、硬化剤などのような基剤またはビヒクルならびに亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書において記載される酸化防止剤を含む。適したビヒクルは、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白色および黄色ワックス、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物ならびにポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびポリアクリル酸などのようなヒドロゲルを含むが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせもまた、使用することができる。直腸および膣坐剤は、圧縮または成形によって調製されてもよい。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
【0131】
本明細書において提供される医薬組成物は、水剤、懸濁剤、外用薬、乳剤、ゲル形成水剤、水剤用の粉剤、ゲル、眼球インサート、および移植片の形態で眼に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）投与することができる。
【0132】
本明細書において提供される医薬組成物は、鼻腔内にまたは呼吸器への吸入によって投与することができる。医薬組成物は、単独でまたは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどのような適した噴射剤と組み合わせて、細かいミストを産生するために電気流体力学を使用するアトマイザーまたはネブライザーなどのような加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーを使用し、送達のためのエアロゾルまたは水剤の形態で提供することができる。医薬組成物はまた、単独でまたはラクトースもしくはリン脂質などのような不活性キャリヤと組み合わせてガス注入のための乾燥粉剤および経鼻点滴剤としても提供することができる。鼻内使用については、粉剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含むことができる。
【0133】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーにおいて使用される水剤または懸濁剤は、本明細書において提供される活性成分を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するためのエタノール、水性エタノール、もしくは適した代替の薬剤；溶剤としての噴射剤；および／またはソルビタントリオレエート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などのような界面活性剤を含有するように製剤することができる。
【0134】
本明細書において提供される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下または約１０マイクロメートル以下などのような、吸入による送達に適したサイズまで微粒子化することができる。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動層式ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などのような当業者らに知られている粉砕方法を使用して調製することができる。
【0135】
吸入器または注入器において使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書において提供される医薬組成物の粉末ミックス；ラクトースまたはデンプンなどのような適した粉末基剤；およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどのような性能向上剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水物であってもよいまたは一水化物の形態をしていてもよい。他の適した賦形剤またはキャリヤは、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含むが、これらに限定されない。吸入または鼻内投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどのような適した香味料；ならびに／またはサッカリンおよびサッカリンナトリウムなどのような甘味剤をさらに含むことができる。
【0136】
局所投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出を含む即時放出または放出調節となるように製剤することができる。
【0137】
Ｄ．放出調節本明細書において提供される医薬組成物は、放出調節投薬形態として製剤することができる。本明細書において使用されるように、用語「放出調節」は、活性成分（複数可）の放出の速度または場所が、同じルートによって投与された場合の即時投薬形態と異なる投薬形態を指す。放出調節投薬形態は、遅効、広範囲、長期、持続性、パルス型、制御、加速および急速、標的、プログラム化放出、ならびに胃内滞留投薬形態を含むが、これらに限定されない。放出調節投薬形態中の医薬組成物は、マトリックス放出制御デバイス、浸透圧制御放出デバイス、マルチパーティクル制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者らに知られている様々な放出調節デバイスおよび方法を使用して調製することができる。活性成分（複数可）の放出速度はまた、活性成分（複数可）の粒径および多形性を変えることによって修飾することもできる。
【0138】
放出調節の例は、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；米国特許第４，００８，７１９号明細書；米国特許第５，６７４，５３３号明細書；米国特許第５，０５９，５９５号明細書；米国特許第５，５９１，７６７号明細書；米国特許第５，１２０，５４８号明細書；米国特許第５，０７３，５４３号明細書；米国特許第５，６３９，４７６号明細書；米国特許第５，３５４，５５６号明細書；米国特許第５，６３９，４８０号明細書；米国特許第５，７３３，５６６号明細書；米国特許第５，７３９，１０８号明細書；米国特許第５，８９１，４７４号明細書；米国特許第５，９２２，３５６号明細書；米国特許第５，９５８，４５８号明細書；米国特許第５，９７２，８９１号明細書；米国特許第５，９８０，９４５号明細書；米国特許第５，９９３，８５５号明細書；米国特許第６，０４５，８３０号明細書；米国特許第６，０８７，３２４号明細書；米国特許第６，１１３，９４３号明細書；米国特許第６，１９７，３５０号明細書；米国特許第６，２４８，３６３号明細書；米国特許第６，２６４，９７０号明細書；米国特許第６，２６７，９８１号明細書；米国特許第６，２７０，７９８号明細書；米国特許第６，３７５，９８７号明細書；米国特許第６，３７６，４６１号明細書；米国特許第６，４１９，９６１号明細書；米国特許第６，５８９，５４８号明細書；米国特許第６，６１３，３５８号明細書；米国特許第６，６２３，７５６号明細書；米国特許第６，６９９，５００号明細書；米国特許第６，７９３，９３６号明細書；米国特許第６，８２７，９４７号明細書；米国特許第６，９０２，７４２号明細書；米国特許第６，９５８，１６１号明細書；米国特許第７，２５５，８７６号明細書；米国特許第７，４１６，７３８号明細書；米国特許第７，４２７，４１４号明細書；米国特許第７，４８５，３２２号明細書；Ｂｕｓｓｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．２００１，１８，４３３−４５８；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ ＡＧ：２００５；Ｍａｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００５，２，８５５−８７１；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００５，２，１０３９−１０５８；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｉｊｅｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００６；Ｂａｄａｗｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００７，９，９４８−９５９；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，前掲；Ｃｏｎｗａｙ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００８，２，１−８；Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２００８，６８，１１−１８；Ｎａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２００８，５，２８２−２８９；Ｇａｌｌａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００８，１３，４１３−４２３；Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋｉ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００８，９，６３５−６３８；Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋｉ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００８，９，６３９−６４５；Ｋａｌａｎｔｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００９，３，４９−６３；Ｓａｉｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｆｏｒｍｕｌ．２００９，３，６４−７０；およびＲｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００９，１３４，７４−８０において記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【0139】
１．マトリックス放出制御デバイス放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、当業者らに知られているマトリックス制御放出デバイスを使用して製造することができる。Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：１９９９；Ｖｏｌ ２を参照されたい。
【0140】
ある実施形態では、放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物が、合成ポリマーならびに多糖およびタンパク質などのような天然に存在するポリマーおよび誘導体を含む水膨潤性のポリマー、浸食可能なポリマー、または可溶性ポリマーである、浸食可能なマトリックスデバイスを使用して製剤される。
【0141】
浸食可能なマトリックスを形成するのに有用な物質は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；ガム、寒天、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギナン、ガディガム、グアーガム、ザンサンガム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのようなデンプン；ペクチンなどのような親水コロイド；レシチンなどのようなホスファチド；アルギン酸；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのようなセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）；ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）、および（トリメチルアミノエチル）メタクリラートクロライドのホモポリマーおよびコポリマーなどのような他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【0142】
ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、浸食可能ではないマトリックスデバイスにより製剤される。活性成分（複数可）は、不活性マトリックス中に溶解されまたは分散され、一度投与されると、不活性マトリックスを通して主として拡散によって放出される。浸食可能ではないマトリックスデバイスとして使用するのに適した物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ならびにシリコーンカルボナートコポリマーなどのような不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニルなどのような親水性ポリマー；ならびにカルナウバろう、微晶ろう、およびトリグリセリドなどのような脂肪族化合物を含むが、これらに限定されない。
【0143】
マトリックス放出制御システムでは、所望の放出動態は、たとえば、用いられるポリマーのタイプ、ポリマーの粘性、ポリマーおよび／または活性成分（複数可）の粒径、活性成分（複数可）対ポリマーの比、ならびに組成物中の他の賦形剤またはキャリヤによって制御することができる。
【0144】
放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、直接打錠、圧縮が後続する乾式または湿式造粒法、および圧縮が後続する溶融造粒法を含む、当業者らに知られている方法によって調製することができる。
【0145】
２．浸透圧制御放出デバイス放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、一チャンバーシステム、二チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ｅｘｔｒｕｄｉｎｇ ｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（ＥＣＳ）を含むが、これらに限定されない浸透圧制御放出デバイスを使用して製造することができる。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも２つの構成成分を有する：（ａ）活性成分を含有するコア；および（ｂ）コアをカプセル化する、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポート（複数可）を通しての押し出しによって薬剤放出を引き起こすために使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【0146】
活性成分（複数可）に加えて、浸透圧デバイスのコアは、浸透物質を任意選択で含み、これは、使用している環境からデバイスのコアへの水の輸送のための推進力を生み出す。浸透物質の一種には、水膨潤性の親水性ポリマーがあり、これは、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透物質としての適した水膨潤性の親水性ポリマーは、親水性ビニルポリマーおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどのような多糖、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどのような疎水性単量体を有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ならびにカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、ザンサンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【0147】
浸透物質の他の種には、オスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）があり、これは、周囲のコーティングのバリアの反対側の浸透圧勾配に影響を与えるように水を吸収することができる。適したオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどのような無機塩類；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどのような糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などのような有機酸；尿素；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
【0148】
活性成分（複数可）がどれくらい速やかに投薬形態から最初に送達されるかに影響を及ぼすように様々な溶出率の浸透物質を用いることができる。たとえば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺなどのようなアモルファス糖（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、Ｌｅｗｅｓ、ＤＥ）は、所望の治療効果を速やかにもたらすために最初の２〜３時間、より速い送達をもたらし、かつ長期間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持するために少しずつ絶えず残りの量の放出をもたらすように使用することができる。この場合、活性成分は、代謝され、排出された活性成分の量を補充するような速度で放出される。
【0149】
コアはまた、投薬形態の性能を増強するためにまたは安定性もしくは処理を促進するために、本明細書において記載される種々様々の他の賦形剤およびキャリヤを含むことができる。
【0150】
半透膜を形成するのに有用な物質は、様々な等級のアクリル樹脂、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、ならびに生理学的に適切なｐＨで水透過性であり、非水溶性であるまたは架橋などのような化学変換によって非水溶性にされやすいセルロース誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な適したポリマーの例は、可塑化、非可塑化、および強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、カルバミン酸エチルＣＡ、ＣＡＰ、カルバミン酸メチルＣＡ、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、炭酸エチルＣＡ、クロロ酢酸ＣＡ、エチル蓚酸ＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、三酢酸ベータグルカン、アセトアルデヒドジメチルアセタート、ローカストビーンガムのトリアセタート、ヒドロキシル化エチレン酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ（メタクリル）酸およびエステルならびにそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスを含む。
【0151】
半透膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号明細書において開示されるように、疎水性微細孔膜とすることもでき、細孔が、ガスにより実質的に充填され、水性媒体によって湿らないが、水蒸気に対して浸透性である。そのような疎水性であるが水蒸気浸透性の膜は、典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスなどのような疎水性ポリマーから構成される。
【0152】
半透膜上の送達ポート（複数可）は、機械またはレーザードリルによってコーティング後に形成することができる。送達ポート（複数可）はまた、水溶性物質の充填物の侵食によってまたはコア中のくぼみの上の膜のより薄い部分の破裂によってその場で形成することができる。そのうえ、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号明細書および米国特許第５，６９８，２２０号明細書において開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合のようにコーティングプロセスの間に形成することができる。
【0153】
放出される活性成分（複数可）の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔性、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置によって実質的に調整することができる。
【0154】
浸透圧放出制御投薬形態中の医薬組成物は、製剤の性能または処理を促進するために本明細書において記載されるように、さらなる従来の賦形剤またはキャリヤをさらに含むことができる。
【0155】
浸透圧放出制御投薬形態は、当業者らに知られている従来の方法および技術に従って調製することができるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲；Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５，３５，１−２１；Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６，６９５−７０８；およびＶｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，７９，７−２７を参照されたい。
【0156】
ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、活性成分（複数可）および他の薬学的に許容される賦形剤またはキャリヤを含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含むＡＭＴ放出制御投薬形態として製剤される。米国特許第５，６１２，０５９号明細書および国際公開第２００２／１７９１８号パンフレットを参照されたい。ＡＭＴ放出制御投薬形態は、直接打錠、乾式造粒法、湿式造粒法、および浸漬被覆法を含む、当業者らに知られている従来の方法および技術に従って調製することができる。
【0157】
ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、活性成分（複数可）、ヒドロキシエチルセルロース、および他の薬学的に許容される賦形剤またはキャリヤを含むコアをコーティングする浸透膜を含むＥＳＣ放出制御投薬形態として製剤される。
【0158】
３．マルチパーティクル制御放出デバイス放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲にわたる多数の粒子、顆粒剤、またはペレット剤を含むマルチパーティクル制御放出デバイスとして製造することができる。そのようなマルチパーティクルは、湿式および乾式造粒法、押し出し／球形化、ローラー圧縮、溶融凝固を含む当業者らに知られているプロセスによってならびにシードコアをスプレーコーティングすることによって作製することができる。たとえばＭｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ Ｅｄ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ Ｅｄ．；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照されたい。
【0159】
本明細書において記載される他の賦形剤またはキャリヤは、マルチパーティクルの処理および形成を助けるために医薬組成物とブレンドすることができる。結果として生じる粒子は、それら自体がマルチパーティクルデバイスを構成することができるまたは腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および水溶性ポリマーなどのような様々なフィルム形成物質によってコーティングすることができる。マルチパーティクルは、カプセルまたは錠剤としてさらに処理することができる。
【0160】
４．標的送達本明細書において提供される医薬組成物はまた、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他のエリアを標的にするように製剤することができ、リポソーム、再封した赤血球、および抗体ベースの送達システムを含む。例として、米国特許第５，７０９，８７４号明細書；米国特許第５，７５９，５４２号明細書；米国特許第５，８４０，６７４号明細書；米国特許第５，９００，２５２号明細書；米国特許第５，９７２，３６６号明細書；米国特許第５，９８５，３０７号明細書；米国特許第６，００４，５３４号明細書；米国特許第６，０３９，９７５号明細書；米国特許第６，０４８，７３６号明細書；米国特許第６，０６０，０８２号明細書；米国特許第６，０７１，４９５号明細書；米国特許第６，１２０，７５１号明細書；米国特許第６，１３１，５７０号明細書；米国特許第６，１３９，８６５号明細書；米国特許第６，２５３，８７２号明細書；米国特許第６，２７１，３５９号明細書；米国特許第６，２７４，５５２号明細書；米国特許第６，３１６，６５２号明細書；および米国特許第７，１６９，４１０号明細書において開示されるものを含むが、これらに限定されない。
【0161】
使用の方法一実施形態では、対象においてＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0162】
他の実施形態では、対象において、ＲＣキナーゼ活性の調整に応答性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0163】
さらに他の実施形態では、対象において、ＲＣキナーゼ活性の阻害に応答性の障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0164】
さらに他の実施形態では、対象において好酸球に関係する障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0165】
さらに他の実施形態では、対象において好塩基球に関係する障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0166】
さらに他の実施形態では、対象において肥満細胞に関係する障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0167】
さらに他の実施形態では、対象において炎症疾患の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【0168】
一実施形態では、対象が、哺乳動物である。他の実施形態では、対象が、ヒトである。
【0169】
その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物により治療可能な障害、疾患、または状態は、（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏症、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病およびその他同種のものを含む）、ならびに肥満細胞症を含む炎症疾患またはアレルギー性疾患；（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎を含む炎症性腸疾患；（３）脈管炎およびベーチェット病；（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病（ｖｉｒａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、細菌皮膚病、真菌皮膚病、および他の寄生虫性皮膚病（ｐａｒａｓｉｔａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、ならびに皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚疾患；（５）アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む喘息および呼吸器系アレルギー性疾患；（６）関節炎（リューマチ性および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎を含む自己免疫性疾患；（７）移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主病を含む）、たとえば皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；（８）発熱；（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症を含む心血管系障害；（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流傷害、および動脈瘤を含む脳血管障害；（１１）乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、ならびにリンパ系の癌；（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス、（１３）勃起障害を含む生殖器および生殖性の状態；（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐を含む胃腸障害；（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群を含む睡眠障害；（１７）痛み；（１８）腎障害；（１９）緑内障を含む眼疾患；ならびに（２０）ＨＩＶを含む伝染病を含むが、これらに限定されない。
【0170】
ある実施形態では、障害、疾患、または状態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および変形性関節症からなる群から選択される。
【0171】
ある実施形態では、障害、疾患、または状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である。ある実施形態では、障害、疾患、または状態が、ＣＯＰＤである。
【0172】
治療されることとなる障害、疾患、または状態および対象の状態によって、本明細書において提供される化合物または医薬組成物は、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、あるいは局所（たとえば経皮または局所的）投与ルートによって投与することができ、単独でまたはそれぞれの投与ルートに適切な薬学的に許容される賦形剤、キャリヤ、補助剤、およびビヒクルと一緒に適した投薬単位で製剤することができる。デポー製剤で本明細書において提供される化合物または医薬組成物の投与もまた、本明細書において提供され、活性成分は、あらかじめ定められた期間、放出される。
【0173】
障害、疾患、および状態の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復において、適切な投薬レベルは、一般に、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇ（１日当たりｍｇ／ｋｇ）、１日当たり約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたり、これは、１回のまたは複数回の用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は、１日当たり約０．００５〜約０．０５、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５．０、約１〜約１５、約１〜約２０、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたることができる。ある実施形態では、投薬レベルが、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。ある実施形態では、投薬レベルが、１日当たり約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。ある実施形態では、投薬レベルが、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。ある実施形態では、投薬レベルが、１日当たり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。ある実施形態では、投薬レベルが、１日当たり約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。
【0174】
経口投与のために、本明細書において提供される医薬組成物は、治療されることとなる患者に対する投薬量による症状の調節のために、約１．０〜約１，０００ｍｇの活性成分、一実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で製剤することができる。医薬組成物は、１日当たり１回、２回、３回、および４回を含む１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【0175】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬の頻度は、変動させることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排泄の速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む様々な因子に依存するであろうということが理解されるであろう。
【0176】
一実施形態では、ＲＣキナーゼ活性を調整するための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物とＲＣキナーゼを接触させるステップを含む方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、ＲＣキナーゼが、細胞によって発現される。
【0177】
その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物はまた、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、伝染病、および本明細書において示されるそれらの病態を含むが、これらに限定されない、本明細書において提供される化合物が有用である障害、疾患、または状態の１つまたは複数の症状の治療、予防、または回復において有用な他の薬剤と組み合わせることもできるまたは他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【0178】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数のステロイド性薬剤と組み合わせられてもよい。
【0179】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフレキシン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルタペネム、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミクシンＢ、プロントジル、ピラジンアミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の抗菌剤と組み合わせることができる。
【0180】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アモロルフィン、アンフォテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾールを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の抗真菌剤と組み合わせることができる。
【0181】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメラガトランを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の抗凝固薬と組み合わせることができる。
【0182】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ｔ−ＰＡ（アルテプラーゼアクチバーゼ）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、およびウロキナーゼを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の血栓溶解薬と組み合わせることができる。
【0183】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチラート、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラック、エトリコキシブ、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチンを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせることができる。
【0184】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物が、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、およびチロフィバンを含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている１つまたは複数の抗血小板薬と組み合わせることができる。
【0185】
本明細書において提供される化合物はまた、（１）アルファ−アドレナリン作動薬；（２）抗不整脈薬；（３）ＡＣＡＴ阻害剤などのような抗アテローム性動脈硬化剤；（４）アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどのような抗生物質；（５）ナイトロジェンマスタード、アルキルスルフォナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのような抗癌剤および細胞傷害性剤、たとえばアルキル化剤；（６）アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメラガトランなどのような抗凝固薬；（７）ビグアナイド（たとえばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（たとえばアカルボース）、インスリン、メグリチニド（たとえばレパグリニド）、スルホニル尿素（たとえばグリメピリド、グリブライド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ならびにＰＰＡＲガンマアゴニストなどのような抗糖尿病剤；（８）アモロルフィン、アンフォテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾールなどのような抗真菌剤；（９）抗炎症剤、たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチラート、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラック、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチンなどのような非ステロイド性抗炎症剤；（１０）葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体などのような代謝拮抗物質；（１１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（たとえばアブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（たとえばクロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、ならびにアスピリンなどのような抗血小板剤；（１２）メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス）、およびミコフェノール酸モフェチルなどのような抗増殖剤；（１３）エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミドなどのような抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）カルベジロールおよびメトプロロールなどのようなベータアドレナリン作動薬；（１６）クエストランなどのような胆汁酸捕捉剤；（１７）ベシル酸アムロジピンなどのようなカルシウムチャネル遮断薬；（１８）化学療法剤；（１９）セレコキシブおよびロフェコキシブなどのようなシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（２０）シクロスポリン；（２１）アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどのような細胞毒；（２２）クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどのような利尿薬；（２３）ホスホラミドンなどのようなエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；（２４）Ｌ−アスパラギナーゼなどのような酵素；（２５）第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；（２６）ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブレート；（２８）ＰＤＧＦ活性の修飾因子などのような増殖因子阻害剤；（２９）成長ホルモン分泌促進物質；（３０）プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、ニスヴァスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られている）などのようなＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）グルココルチコイド（たとえばコルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニストならびに酢酸オクトレオチドなどのようなホルモン剤；（３２）免疫抑制薬；（３３）スピロノラクトンおよびエプレレノンなどのような鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；（３４）エクテイナシジンなどのような微小管破壊剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ ａｇｅｎｔ）；（３５）パクリタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆなどのような微小管安定化剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（たとえばシロスタゾール）ならびにＰＤＥ Ｖ阻害剤（たとえばシルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル）などのようなホスホジエステラーゼ阻害剤；（３９）ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサンなどのような植物由来の産物；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチンなどのような白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）；（４２）カリウムチャンネル開口薬；（４３）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクワレンシンテターゼ阻害剤；（４７）アルドステロン、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンなどのようなステロイド；（４８）テニダップなどのようなＴＮＦ−アルファ阻害剤；（４９）ヒルジンなどのようなトロンビン阻害剤；（５０）アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＡＰＳＡＣ）などのような血栓溶解剤；（５１）イフェトロバンなどのようなトロンボキサン受容体アンタゴニスト；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）オマパトリラトおよびゲモパトリラトなどのようなバソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；ならびに（５４）ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、および金化合物などのような他の様々な作用物質を含むが、これらに限定されない、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
【0186】
他のそのような作用物質または薬剤は、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物を、並行してまたは連続して、そのために一般に使用されるルートによってかつ量で投与することができる。本明細書において提供される化合物が１つまたは複数の他の薬剤と同時に使用される場合、本明細書において提供される化合物に加えて他のそのような薬剤を含有する医薬組成物を利用することができるが、そういった医薬組成物が必要とされるわけではない。したがって、本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書において提供される化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分または治療剤をも含有するものを含む。
【0187】
第２の活性成分に対する本明細書において提供される化合物の重量比は、変動させることができ、それぞれの成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が、使用されるであろう。したがって、たとえば、本明細書において提供される化合物がＮＳＡＩＤと組み合わせられる場合、ＮＳＡＩＤに対する化合物の重量比は、約１，０００：１〜約１：１，０００または約２００：１〜約１：２００の範囲にわたることができる。本明細書において提供される化合物および他の活性成分の組み合わせもまた、一般に、前述の範囲内となるであろうが、それぞれの場合に、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【0188】
本明細書において提供される化合物はまた、当業者らによく知られている包装材料を使用して、製造品として提供することもできる。たとえば米国特許第５，３２３，９０７号明細書；米国特許第５，０５２，５５８明細書；および米国特許第５，０３３，２５２号明細書を参照されたい。製薬の包装材料の例は、投与および治療について選択される製剤および意図されるモードに適したブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、および任意の包装材料を含むが、これらに限定されない。
【0189】
医師によって使用される場合に、対象への適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットもまた、本明細書において提供される。ある実施形態では、本明細書において提供されるキットが、容器およびその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物の投薬形態を含む。
【0190】
ある実施形態では、キットが、本明細書において記載される１つまたは複数の他の治療剤を含む容器中に、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Ｉの化合物の投薬形態を含む容器を含む。
【0191】
本明細書において提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例は、シリンジ、針なし注射器、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供されるキットはまた、活性成分の投与のためのコンドームを含むことができる。
【0192】
本明細書において提供されるキットは、１つまたは複数の活性成分を投与するために使用することができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含むことができる。たとえば、活性成分が非経口投与のために還元されなければならない固形の形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した粒子なしの滅菌溶液を形成するために活性成分を溶解することができる適したビヒクルの密閉容器を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルの例は、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンガー液を含むが、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを含むが、これらに限定されない非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【0193】
本開示は、下記の非限定的な実施例によってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【0194】
本明細書において使用されるように、これらのプロセス、スキーム、および実施例において使用される記号および規則は、特定の略語が明確に定義されるかどうかにかかわらず、現代の科学文献、たとえばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一致している。限定を伴わないが、特に、下記の略語が実施例においておよび本明細書の全体にわたって使用されてもよい。ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｌ（リットル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｅｑ．（当量）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＰＥ（石油エーテル）；ＴＢＤＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ））；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＡＩＢＮ（１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）；ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）；ＥＤＣＩまたはＥＤＣ（Ｎ’−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）；ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（テトラフルオロボラート）Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）；Ｃｂｚ（ベンジルカルボメート（ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂｏｍａｔｅ））；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルカルボメート（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｍａｔｅ））；Ｂｎ（ベンジル）；ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）；Ｂ（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴｓＯＨ（トシル酸（ｔｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ））；ＴｓＯ（トシレート）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）；ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；およびｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）。
【0195】
下記の実施例のすべてについて、当業者らに知られている標準的な精密検査および精製方法を利用することができる。別段の指示がない限り、温度はすべて、℃（摂氏度）で表現される。すべての反応は、特に断りのない限り室温で行った。本明細書における合成スキームは、特定の実施例の使用を通して適用可能な化学を例証することが意図され、本開示の範囲を示すものではない。関係する合成の例は、米国特許出願第１３／８３０，４８６号明細書および米国特許出願第１３／８３０，７１２号明細書において見つけられてもよく、これらのそれぞれの開示は、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。
【0196】
本明細書において記載される実施例において使用される出発物質は、市販で入手可能であるまたは当業者に知られている方法によって調製することができる。
【0197】
実施例１５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１
【化25】
【化26】
【0198】
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミドＩ−２の調製。ＡＣＮ（１００ｍＬ）中２−シアノアセトアミド（１０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．６６１ｇ、１１８．９）の混合物を１時間、室温で撹拌し、その後、室温で二硫化炭素（９．０５４ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。その溶液を室温で３時間撹拌した後、硫酸ジメチル（１９．５ｇ、１５４．６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質（ｖｏｌａｔｉｌｅ）を次いで真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再び溶かし、水および鹹水により連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。結果として生じる固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより倍散し、ろ過し、乾燥させ、黄色の固体として化合物Ｉ−２（９．４ｇ、４２％の収率、９９．０％の純度）がもたらされた。
【0199】
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミドＩ−２（０．５００ｇ）を１５ｍＬ ＥｔＯＨ中で溶解し、４−（４−（２−プロピル）−ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｅｑ．）を追加した。出発アミドがＨＰＬＣによって検出されなくなるまで反応液を７５℃で撹拌した。完成したら（１８時間）、反応液を室温に持っていき、ろ過し、紫色の粉末として２−シアノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリルアミドＡ１が得られた。この産物を１時間、真空下で乾燥させた。【化27】
【0200】
２−シアノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリルアミドＡ１を次いで１０ｍＬ ＥｔＯＨ中で懸濁し、ヒドラジン水化物（１．０ｅｑ．）を滴下した。Ａ１が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ）、反応液を７５℃で加熱した。この中間体が検出されなくなったら（１８時間）、反応液を室温に持っていき、ろ過し、紫色の粉末として５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドＡ２が得られた。この産物を１時間、真空下で乾燥させた。【化28】
【0201】
５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２００ｇ）Ａ２をＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２２ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物Ａ３がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0202】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中Ａ３（２４６ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１（７５ｍｇ、９５．１％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）．
【0203】
実施例２３−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２の合成
【化29】
【0204】
５−アミノ−３−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２８５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中で懸濁し、ピペリジン（５滴）を追加した。反応混合物を１８時間８０℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、黄色の粉末として粗イミンがもたらされた。
【0205】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中イミン（３１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、透明な溶液が得られるまで水（１００ｍＬ）を追加した。結果として生じる撹拌溶液に、沈殿物が消えずに残るようになるまでＨＣｌ（３．０Ｎ）を滴下した。撹拌を１時間氷浴で継続した。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、白色の粉末として化合物２（２９１ｍｇ。９３％の収率、９５．７％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0206】
実施例３５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３の合成
【化30】
【0207】
５−アミノ−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．０６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７９０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および酢酸（２．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を２４時間８０℃で加熱し、次いで室温まで冷却し、最初の容量のおよそ半分まで真空中で濃縮した。分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、オレンジ色の粉末として粗イミンがもたらされた。
【0208】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中イミン（１．３６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をゆっくりと追加した。反応混合物を４８時間室温で撹拌した後、水を追加し、結果として生じる沈殿物を吸引ろ過によって単離し、水により洗浄した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨ（３ｍＬ）でさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、白色の粉末として化合物３（１．１２５ｇ。８２％の収率、９７％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0209】
実施例４３−（（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４の合成
【化31】
【0210】
５−アミノ−３−（（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．５３０ｇ）をＥｔＯＨ（１１ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３３０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0211】
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中イミン（１００ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４（６０ｍｇ、９９％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．
【0212】
実施例５３−（（５−クロロ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５の合成
【化32】
【0213】
５−アミノ−３−（（５−クロロ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０９１ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（１２２ｍｇ）、これを精製せずに使用した。
【0214】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中イミン（１２２ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５（９９ｍｇ、９６．５％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0215】
実施例６３−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド６の合成
【化33】
【0216】
３−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１５０ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０４０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0217】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中イミン（２７５ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物６（７５ｍｇ、９９％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0218】
実施例７５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド７の合成
【化34】
【0219】
５−アミノ−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２００ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０５０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0220】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中イミン（２４１ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物７（７５ｍｇ、９９％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0221】
実施例８５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド８の合成
【化35】
【0222】
５−アミノ−３−（（３−メチル−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１５０ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１００ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0223】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中イミン（１４５ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物８（１００ｍｇ、９９％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0224】
実施例９５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９の合成
【化36】
【0225】
５−アミノ−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２００ｇ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１４３ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0226】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中イミン（３５０ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物９（１１０ｍｇ、９７．７％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１，（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0227】
実施例１０５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１０の合成
【化37】
【0228】
５−アミノ−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１６７ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0229】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中イミン（２５０ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１０（３０ｍｇ、９４％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．
【0230】
実施例１１５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１１の合成
【化38】
【0231】
５−アミノ−３−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１５３ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１０５ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0232】
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中イミン（８０ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１１（７７ｍｇ、９８．５％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９３（ｓ，０．４Ｈ），１１．４３（ｓ，０．６Ｈ），９．６５（ｓ，０．４Ｈ），９．１５（ｓ，０．６Ｈ），８．１３（ｓ，０．６Ｈ），８．００（ｓ，０．４Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，０．６Ｈ），７．４２（ｍ，０．４Ｈ），７．３２（ｍ，０．６Ｈ），６．９４（ｍ，２．３Ｈ），６．７７（ｓ，０．８Ｈ），６．７０（ｓ，１．２Ｈ），６．５６（ｍ，０．６Ｈ），５．７０（ｍ，０．４Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0233】
実施例１２５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１２の合成
【化39】
【0234】
５−アミノ−３−（（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３４０ｇ）をＥｔＯＨ（１８ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２４０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0235】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中イミン（７３ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１２（６０ｍｇ、９７．６％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0236】
実施例１３５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１３の合成
【化40】
【0237】
５−アミノ−３−（（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２１０ｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0238】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中イミン（５０ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１３（４１ｍｇ、９９．３％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７，６Ｈ）．
【0239】
実施例１４５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１４の合成
【化41】
【0240】
５−アミノ−３−（（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３６ｇ）を追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0241】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中イミン（１５３ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる懸濁液を３０分間撹拌した。固体を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、白色の粉末として化合物１４（４１ｍｇ、９９．３％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１および８．４４（ｓ，ｓ，１Ｈ），８．１２および８．０８（ｓ，ｓ，２Ｈ），７．５９および７．５６（ｓ，ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0242】
実施例１５３−（（３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１５の合成
【化42】
【0243】
５−アミノ−３−（（３−クロロ−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２３５ｇ）をＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１４５ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0244】
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中イミン（５５ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１５（５５ｍｇ、９７．５％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）．
【0245】
実施例１６５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１６の合成
【化43】
【0246】
５−アミノ−３−（（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３３０ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0247】
ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中イミン（６４ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１６（５７ｍｇ、９８．４％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（２Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0248】
実施例１７３−（（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１７の合成
【化44】
【0249】
５−アミノ−３−（（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４６０ｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２７０ｇ）を追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。
【0250】
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中イミン（８０ｍｇ）の懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）をゆっくりと追加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を追加し、結果として生じる固体を吸引ろ過によって収集した。回収した沈殿物をＤＭＳＯ中で溶解し、綿栓を通してろ過し、これをＥｔＯＨでさらにすすいだ。ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨのろ液を組み合わせ、沈殿物が形成されるまで水を追加した。結果として生じる懸濁液を３時間冷蔵庫で冷やした。結果として生じる沈殿物をろ過し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１７（６０ｍｇ、９６．１％の純度）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．
【0251】
実施例１８３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１８の合成
【化45】
【0252】
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０８６ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２７０ｇ）を追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１８（６０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0253】
実施例１９３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド１９
【化46】
【0254】
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４６ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物１９（２５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）
【0255】
実施例２０５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２０の合成
【化47】
【0256】
５−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２０（２０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）．
【0257】
実施例２１３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２１の合成
【化48】
【0258】
５−アミノ−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９８ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２１（９０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２３（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【0259】
実施例２２３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２２の合成
【化49】
【0260】
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９９ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２２（１１２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１ｈ０，８．４７（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）．
【0261】
実施例２３５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２３
【化50】
【0262】
５−アミノ−３−（（４−（４−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９９ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２３（１１２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１ｈ０，８．４７（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）．
【0263】
実施例２４５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２４の合成
【化51】
【0264】
５−アミノ−３−（（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２日後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。６時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２４（４０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）．
【0265】
実施例２５３−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２５
【化52】
【0266】
５−アミノ−３−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２５（９２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），４．７９３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）．
【0267】
実施例２６３−（（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２６
【化53】
【0268】
５−アミノ−３−（（６−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．０２０ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した（０．９５５ｇ）。粗イミン（０．０５６ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２６（３６ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）．
【0269】
実施例２７５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２７
【化54】
【0270】
５−アミノ−３−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８９ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。５時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２７（３６ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），２．９５（，５Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．
【0271】
実施例２８３−（（３−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２８の合成
【化55】
【0272】
５−アミノ−３−（（３−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２３５ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミン（５５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２８（５５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）．
【0273】
実施例２９５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２９の合成
【化56】
【0274】
５−アミノ−３−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．６５０ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（８７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物２９（８７ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１９（３Ｈ），２．１５（ｍ，９Ｈ）．
【0275】
実施例３０５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３０の合成
【化57】
【0276】
５−アミノ−３−（（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．２４０ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（５１ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３０（５１ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，９Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【0277】
実施例３１３−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３１の合成
【化58】
【0278】
５−アミノ−３−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．４８９ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（１１６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３１（９２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0279】
実施例３２３−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３２の合成
【化59】
【0280】
５−アミノ−３−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０８ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．２４０ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（５１ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３２（７３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0281】
実施例３３５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３３の合成
【化60】
【0282】
５−アミノ−３−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６７ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３３（１５０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．６６（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．
【0283】
実施例３４３−（（４−（４−クロロピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３４の合成
【化61】
【0284】
５−アミノ−３−（（４−（４−クロロピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６７ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、（０．３２０ｇ）これを精製せずに使用した。粗イミン（５２ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３４（５２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１０Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．
【0285】
実施例３５５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３５の合成
【化62】
【0286】
５−アミノ−３−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴 ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．４２０ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（０．１８２ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３５（１２３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【0287】
実施例３６３−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３６の合成
【化63】
【0288】
５−アミノ−３−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（０．４７０ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３６（１５０ｍｇ）がもたらされた。
【0289】
実施例３７３−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３７の合成
【化64】
【0290】
３−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。いくらかの粗イミン（９７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１５分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３７（７５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１４（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）．
【0291】
実施例３８５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３８の合成
【化65】
【0292】
５−アミノ−３−（（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１７６ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３８（３３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
【0293】
実施例３９５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３９の合成
【化66】
【0294】
５−アミノ−３−（（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２１０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物３９（４１ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ），２．８９（ｔ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0295】
実施例４０３−（（３−アセトアミドフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４０の合成
【化67】
【0296】
３−（（３−アセトアミドフェニル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを精製せずに使用した。粗イミンをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、混合物を酢酸エチルにより抽出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、粗い固体がもたらされた。粗い固体をアセトンおよび水から再結晶化し、化合物４０（６８ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【0297】
実施例４１３−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４１の合成
【化68】
【0298】
５−アミノ−３−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３７０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびピペリジン（３滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（４８７ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（８２ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４１（６５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0299】
実施例４２３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４２の合成
【化69】
【0300】
５−アミノ−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２２５ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（３４２ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（７０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４２（６３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0301】
実施例４３３−（（３−シアノフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４３の合成
【化70】
【0302】
５−アミノ−３−（（３−シアノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（３４２ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（６４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４３（４７ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0303】
実施例４４５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４４の合成
【化71】
【0304】
５−アミノ−３−（（４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０４．４ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（１４１ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（１０９ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１８時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４４（１０９ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｔ，４Ｈ），３．０５（ｔ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0305】
実施例４５５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４５の合成
【化72】
【0306】
５−アミノ−３−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（１４５ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４５（１００ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【0307】
実施例４６５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−チオモルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４６の合成
【化73】
【0308】
５−アミノ−３−（（４−チオモルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３８９ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（４９７ｍｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（１３５ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、粗生成物を１時間８０℃でＥｔＯＨにより倍散した。沈殿物を吸引ろ過によって収集し、ＥｔＯＨにより洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４６（１０５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４ ９ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0309】
実施例４７３−（（４−アミノフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４７の合成
【化74】
【0310】
５−アミノ−３−（（４−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．００６ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ（１．３０８ｇ）、これを精製せずに使用した。粗イミン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄した。この沈殿物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解し、１０％パラジウム炭素により処理し、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。懸濁液を吸引によって収集し、次いでＤＭＳＯおよび水から再結晶化し、化合物４７（１８ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0311】
実施例４８５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４８の合成
【化75】
【0312】
５−アミノ−３−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２３０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。６０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミンがもたらされ、これをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４８（２４４ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0313】
実施例４９５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド４９の合成
【化76】
【0314】
５−アミノ−３−（（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４６ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。３６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これをＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。４８時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物４９（２９ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２１および８．１５（ｓ，ｓ，３Ｈ），７．６０および７．５４（ｄ，ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１および６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９および６．６６（ｓ，ｓ，３Ｈ），４．１６，４．０５および３．９９（ｍ，ｍ，ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【0315】
実施例５０３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５０の合成
【化77】
【0316】
５−アミノ−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９５ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これをＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５０（９３ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0317】
実施例５１５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５１の合成
【化78】
【0318】
５−アミノ−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これをＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２４時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５１（１１０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0319】
実施例５２５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５２の合成
【化79】
【0320】
５−アミノ−３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。４時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５２（３５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【0321】
実施例５３３−（（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５３の合成
【化80】
【0322】
５−アミノ−３−（（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８４ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１５分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５３（９７ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0323】
実施例５４３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５４の合成
【化81】
【0324】
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５１５ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２４時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５４（１９ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．０２（ブロード ｓ，．４Ｈ），１２．６５（ブロード ｓ，．６Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），８，９０−８．６０（２ ブロード ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0325】
実施例５５５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（２−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５５の合成
【化82】
【0326】
５−アミノ−３−（（４−（２−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４９ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５４（３４ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0327】
実施例５６５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５６の合成
【化83】
【0328】
５−アミノ−３−（（４−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８５ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。６時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５６（７５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0329】
実施例５７５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５７の合成
【化84】
【0330】
５−アミノ−３−（（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７３ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５７（６９ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【0331】
実施例５８５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５８の合成
【化85】
【0332】
５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５１ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２４時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５８（１４２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．
【0333】
実施例５９５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド５９の合成
【化86】
【0334】
５−アミノ−３−（（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．４当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物をもたらすこと。いくらかの粗イミン（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。１８時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物５９（３６ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【0335】
実施例６１３−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド６１の合成
【化87】
【0336】
５−アミノ−３−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８６ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされた。粗イミン産物の一部を次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物６１（６２ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0337】
実施例６２５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド６２の合成
【化88】
【0338】
５−アミノ−３−（（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０１ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。２時間後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物６２（１５ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
【0339】
実施例６３５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド６３の合成
【化89】
【0340】
５−アミノ−３−（（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１４ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびピペリジン（５滴）中で懸濁した。反応混合物は撹拌の間８０℃で加熱し、１．５当量の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを追加した。２１時間後、反応混合物を室温まで冷却した。分離した固体を吸引ろ過によって収集し、エタノールですすぎ、粗イミン産物がもたらされ、これを次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）と組み合わせ、室温で２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理した。３０分後、水を追加し、分離した沈殿物を吸引ろ過によって収集し、水により洗浄し、乾燥させ、粉末として化合物６３（３０ｍｇ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．
【0341】
実施例Ｉキナーゼ阻害剤についての質量分析データ
キナーゼ阻害剤についての質量分析データを下記の表１に要約する。
【0342】
【表1】
【0343】
【表2】
【0344】
【表3】
【0345】
実施例ＩＩキナーゼ阻害活性についての酵素アッセイ
ほとんどのアッセイについては、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主において調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージにより感染させ、溶解まで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物をろ過し、細胞片を除去するために遠心分離した。残りのキナーゼはＨＥＫ−２９３細胞において産生し、続いて、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）検出のためにＤＮＡによりタグ付けした。
【0346】
ストレプトアビジンコーティング磁気ビーズを室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドにより処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。リガンドビーズを過剰ビオチンにより遮断し、遮断バッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）により洗浄し、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を低下させた。結合反応は、１×結合バッファー（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）においてキナーゼ、リガンド親和性ビーズ、および試験化合物を組み合わせることによって組み立てた。反応はすべて、０．１３５ｍＬの最終容量でポリスチレン９６ウェルプレートにおいて実行した。アッセイプレートは、１時間振盪させながら室温でインキュベートし、親和性ビーズは洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）により洗浄した。ビーズは、次いで、溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中で再懸濁し、３０分間振盪させながら室温でインキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
【0347】
それぞれの試験化合物の１１点３倍段階希釈液を１００×最終試験濃度で１００％ ＤＭＳＯ中で調製し、続いてアッセイにおいて１×まで希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。ほとんどのＫｄ値は、化合物最大濃度＝３０，０００ｎＭを使用して決定した。決定した最初のＫｄが＜０．５ｎＭであった場合（試験した濃度のうち最も低い濃度）、測定は、より低い最大濃度から開始して段階希釈により繰り返した。このアッセイについてのより詳細な説明は、本明細書においてその全体が組み込まれるＦａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，３２９−３３６において見つけられてもよい。
【0348】
ＲＣキナーゼ（ＲＣＫ）およびＪＡＫ２およびＪＡＫ３のキナーゼドメインタンパク質の阻害についての生物学的結果を表２および３に要約する。Ａは、＜５０ｎＭのＫｄを示し、Ｂは、５０ｎＭ＜Ｋｄ＜１００ｎＭを示し、Ｃは、１００ｎＭ＜Ｋｄ＜１０００ｎＭを示し、Ｄは、Ｋｄ＞１０００ｎＭを示す。
【0349】
そのうえ、比Ｋｄ（ＪＡＫ２）：Ｋｄ（ＲＣＫ）によって測定されるＲＣＫ：ＪＡＫ２選択性を以下のように示す。Ａは、Ｋｄ（ＪＡＫ２）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＞１００を示し、Ｂは、１０＜Ｋｄ（ＪＡＫ２）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１００を示し、Ｃは、１＜Ｋｄ（ＪＡＫ２）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１０を示し、Ｄは、Ｋｄ（ＪＡＫ２）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１を示す。
【0350】
同様に、比Ｋｄ（ＪＡＫ３）：Ｋｄ（ＲＣＫ）によって測定されるＲＣＫ：ＪＡＫ３選択性を以下のように示す。Ａは、Ｋｄ（ＪＡＫ３）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＞１００を示し、Ｂは、１０＜Ｋｄ（ＪＡＫ３）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１００を示し、Ｃは、１＜Ｋｄ（ＪＡＫ３）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１０を示し、Ｄは、Ｋｄ（ＪＡＫ３）：Ｋｄ（ＲＣＫ）＜１を示す。
【0351】
【表4】
【0352】
【表5】
【0353】
【表6】
【0354】
【表7】
【0355】
【表8】
【0356】
【表9】
【0357】
【表10】
【0358】
【表11】
【0359】
【表12】
【0360】
【表13】
【0361】
【表14】
【0362】
【表15】
【0363】
【表16】
【0364】
【表17】
【0365】
【表18】
【0366】
【表19】
【0367】
【表20】
【0368】
【表21】
【0369】
【表22】
【0370】
【表23】
【0371】
【表24】
【0372】
【表25】
【0373】
【表26】
【0374】
【表27】
【0375】
【表28】
【0376】
【表29】
【0377】
【表30】
【0378】
【表31】
【0379】
【表32】
【0380】
上記に示される実施例は、主張される実施形態を作製し、使用するための方法についての完全な開示および説明を当業者らに示すために提供され、本明細書において開示されるものの範囲を限定するようには意図されない。当業者らにとって明白な変更は、下記の請求項の範囲内にあることが意図される。本明細書において引用される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれのそのような刊行物、特許、または特許出願が、参照によって本明細書において組み込まれるように明確にかつ個々に示されるかのように、参照によって本明細書において組み込まれる。