特許 6453222 ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6453222

(24)【登録日】2018年12月21日

(45)【発行日】2019年1月16日

(54)【発明の名称】ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/08 20060101AFI20190107BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20190107BHJP

   C07D 211/60 20060101ALN20190107BHJP

   C07D 417/06 20060101ALN20190107BHJP

   C07D 413/06 20060101ALN20190107BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190107BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/08CSP

   C07D401/12

   !C07D211/60

   !C07D417/06

   !C07D413/06

   !C07B61/00 300

【請求項の数】24

【全頁数】114

(21)【出願番号】特願2015-539238(P2015-539238)

(86)(22)【出願日】2014年9月24日

(86)【国際出願番号】JP2014075203

(87)【国際公開番号】WO2015046207

(87)【国際公開日】20150402

【審査請求日】2017年8月14日

(31)【優先権主張番号】特願2013-197110(P2013-197110)

(32)【優先日】2013年9月24日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000006091

【氏名又は名称】Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】阿部 隆夫

(72)【発明者】

【氏名】古内 剛

(72)【発明者】

【氏名】坂巻 儀晃

(72)【発明者】

【氏名】三橋 那佳子

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０８６２４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７２３６８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）：

【化132】

で示される化合物を、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨと反応させた後、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式（ＩＩ）：

【化133】

で示される化合物とし、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことにより、下記式（ＩＩＩ）：

【化134】

で示される化合物とし、化合物：Ｒ^３ＯＮＨ_２との反応に付すことによる下記式（ＩＶ）：

【化135】

（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｐは酸で除去可能なＮＨ保護基、Ｒ^１は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、または３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルを示し、Ｒ^２は、ＣｌＣＯ−またはＣｌ_３ＣＯＣＯ−を示し、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−Ｏ−ＮＨ−と一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。Ｒ^３は０から５個のＲ^４で修飾されていても良く、Ｒ^３を修飾しているＲ^４を、Ｒ^４でさらに修飾してもいい。ここでＲ^４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−、または保護基である。また、Ｒ^５とＲ^６は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルを示すか、あるいは一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は任意の位置で閉環することができる。）
で示される化合物の製造法。

【請求項2】

Ｒ^２が水素である下記式（ＩＩ）：

【化136】

で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるＰを除去、塩基処理、更に化合物：Ｒ^３ＯＮＨ_２との反応に付すことによる、下記式（ＩＶ）：

【化137】

（上記式（ＩＩ）、（ＩＶ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３は、請求項１に記載のとおりである）
で示される化合物の製造法。

【請求項3】

Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１または２いずれか記載の製造法。

【請求項4】

Ｒ^１が２，５−ジオキソピロリジン−１−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１〜３いずれか記載の製造法。

【請求項5】

Ｒ^１が１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１〜３いずれか記載の製造法。

【請求項6】

Ｒ^１が１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１〜３いずれか記載の製造法。

【請求項7】

Ｒ^１が３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１〜３いずれか記載の製造法。

【請求項8】

Ｒ^３が、
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル、
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）エチル、
２−（ジメチルアミノ）エチル、
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメチル、
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル、
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル、
２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル、
２−（（ベンジルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）エチル、
（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルメチル、
（２Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル、
（３Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、
から選ばれる式（ＩＶ）で示される化合物を製造する、請求項１〜７いずれか記載の製造法。

【請求項9】

下記式（ＩＶ−１）：

【化138】

（上記式中、Ｐ^２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物を製造する、請求項１〜７いずれか記載の製造法。

【請求項10】

下記式（ＩＶ−１−１）：

【化139】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物を製造する、請求項１〜７いずれか記載の製造法。

【請求項11】

下記式（Ｉ）：

【化140】

で示される化合物を、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨと反応させて、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式（ＩＩ）：

【化141】

で示される化合物とし、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことによる、下記式（ＩＩＩ）：

【化142】

（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２は、請求項１に記載のとおりである）
で示される化合物の製造法。

【請求項12】

Ｒ^２が水素である下記式（ＩＩ）：

【化143】

で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことによる、下記式（ＩＩＩ）：

【化144】

（上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１は、請求項１に記載のとおりである）
で示される化合物の製造法。

【請求項13】

Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を経由する、請求項１１または１２いずれか記載の製造法。

【請求項14】

Ｒ^１が２，５−ジオキソピロリジン−１−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、請求項１１〜１３いずれか記載の製造法。

【請求項15】

Ｒ^１が１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、請求項１１〜１３いずれか記載の製造法。

【請求項16】

Ｒ^１が１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、請求項１１〜１３いずれか記載の製造法。

【請求項17】

Ｒ^１が３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、請求項１１〜１３いずれか記載の製造法。

【請求項18】

下記式（ＩＩＩ−５８）：

【化145】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項19】

下記式（ＩＩＩ−５９）：

【化146】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項20】

下記式（ＩＩＩ−６０）：

【化147】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項21】

下記式（ＩＩ−３０）：

【化148】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項22】

下記式（ＩＩ−３１）：

【化149】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項23】

下記式（ＩＩ−３２）：

【化150】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【請求項24】

下記式（ＩＩ−３３）：

【化151】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は式（ＩＶ）で示されるジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体に関するものである。

【背景技術】

【0002】

特許４５１５７０４（特許文献１）にて新規な複素環化合物、製造法及びそれらの医薬用途について示され、代表的化合物としてナトリウム トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＮＸＬ１０４）を開示している。中間体である特定のピペリジン誘導体についても特開２０１０−１３８２０６（特許文献２）と特表２０１０−５３９１４７（特許文献３）にて製造法が示され、さらにＷＯ２０１１／０４２５６０（特許文献４）にてＮＸＬ１０４とその結晶体の製造法を開示している。

【0003】

また、特許５０３８５０９（特許文献５）では（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＭＫ−７６５５）が示され、特開２０１１−２０７９００（特許文献６）とＷＯ２０１０／１２６８２０（特許文献７）にて特定のピペリジン誘導体とＭＫ７６５５の製造法を開示している。

【0004】

本発明者らも特願２０１２−１２２６０３（特許文献８）にて下記Ｓｃｈｅｍｅ１にて式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶI）で示される新規なジアザビシクロオクタン誘導体とそれらの製造法、特に下記式（ＶＩ−１）で示される化合物の製造法について開示している。

【0005】

【化1】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｐ^２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｒ^３は後述するものと同様である）

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】日本特許第４５１５７０４号明細書

【特許文献2】日本特許公開２０１０−１３８２０６号明細書

【特許文献3】日本特許公表２０１０−５３９１４７号明細書

【特許文献4】国際公開第２０１１／０４２５６０号

【特許文献5】日本特許第５０３８５０９号明細書

【特許文献6】日本特許公開２０１１−２０７９００号明細書

【特許文献7】国際公開第ＷＯ２０１０／１２６８２０号

【特許文献8】日本特許出願２０１２−１２２６０３号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明者らは先に上記式（ＩＶ）で示される化合物、特に式（ＩＶ−１）で示される化合物の製造法として下記Ｓｃｈｅｍｅ２中の式（３）で示される化合物から式（４）で示される化合物を経る方法と式（５）で示される化合物から式（６）で示される化合物と（７）で示される化合物を経る方法を開示しているが、開発候補化合物のスケールアップ検討を進めるに従い前者は式（２）で示される化合物から式（３）で示される化合物、式（３）で示される化合物から式（４）で示される化合物への誘導収率が中程度である上に式（４）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物の合成もカルボキシル基周辺環境の立体障害による低反応性と副生成物除去時の精製ロスのために満足できる収率ではなく、後者は式（７）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物への収率が低く、また早期の側鎖Ｒ^３Ｏ−ＮＨ導入により製造コストの上昇を伴う、など必ずしも工業的に最適な方法ではないことが示された。

【0008】

【化2】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシ、ＴＦＡは２，２，２−トリフルオロアセチル、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｔｅｏｃは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、Ｒ^３は後述するものと同様である）

【0009】

まず、上記式（５）で示される化合物のＸを活性基とし脱保護後の分子内ウレア化を試みたが、脱保護条件下で活性基も除去されてしまう、あるいは、ホスゲン化条件下に分子間反応による分解を生じ複雑な混合物を与えるのみであった。また、上記式（４）で示される化合物から活性基の導入された中間体の単離を試みたが、式（４）で示される化合物の反応性が低く目的物は中程度の収率でしか得られなかった。次に、上記式（６）で示される化合物から式（７）で示される化合物を経ずに式（ＩＶ）で示される化合物を得ることを目指し、予備検討として下記Ｓｃｈｅｍｅ３中の式（８）で示される化合物または（９）で示される化合物に対してホスゲン化、脱保護、次いで閉環反応を試みた。その結果、式（８）で示される化合物は閉環反応時に4−ジメチルアミノピリジン等の活性化剤を添加しなくとも問題無く式（１０）で示される化合物に導かれたものの、式（９）で示される化合物からは目的の式（１１）で示される化合物は全く得られないことが示された。

【0010】

上記状況下、上記式（ＶＩ）で示される化合物の工業的製造法の開発を目指し、式（ＩＶ）で示される化合物の効率的な新規製造法の検討を鋭意進めた。

【0011】

【化3】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す）

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明者らは上記式（４）で示される化合物の反応性のより低いカルボキシル基の直接的な活性化では無く下記Ｓｃｈｅｍｅ４の式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基に、Ｒ^１としてペプチド合成に採用される種々の活性基を導入し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を経て式（ＩＶ）で示される化合物に至る合成法を検討した。中でも式（ＩＩ）に示される２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、または３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルをＲ^１として有する化合物は、ホスゲン化後に、温和な酸処理条件であれば活性基に影響することなく選択的に保護基Ｐが脱保護され、次いで反応液を塩基処理することで連続的に閉環反応まで反応が進行し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を満足できる収率で与えることを見出した。さらに得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物を、直接Ｒ^３ＯＮＨ_２と反応させることにより、上記式（４）で示される化合物を経る方法よりも副生成物なく高収率で式（ＩＶ）で示される化合物へ誘導することに成功した。

【0013】

【化4】

（上記式中、Ｐは酸で除去可能なＮＨ保護基、Ｒ^１は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、または３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イル、Ｒ^２は水素、ＣｌＣＯ−またはＣｌ_３ＣＯＣＯ−を示し、Ｒ^３は後述するものと同様である）

【0014】

すなわち、（１）本発明は下記式（ＩＶ）：

【化5】

で示される化合物の製造法であって、下記式（Ｉ）：

【化6】

で示される化合物を、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨと反応させた後、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式（ＩＩ）：

【化7】

で示される化合物とし、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことにより、下記式（ＩＩＩ）：

【化8】

で示される化合物とし、化合物：Ｒ^３ＯＮＨ_２との反応に付すことによる製造法に関する
（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｐは酸で除去可能なＮＨ保護基、Ｒ^１は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、または３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルを示し、Ｒ^２は水素、ＣｌＣＯ−またはＣｌ_３ＣＯＣＯ−を示し、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−Ｏ−ＮＨ−と一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。Ｒ^３は０から５個のＲ^４で修飾されていても良く、Ｒ^４は連続して置換されてもよい。ここでＲ^４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−、または保護基である。また、Ｒ^５とＲ^６は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルを示すか、あるいは一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は任意の位置で閉環することができる）。

【0015】

また、（２）本発明の別の態様によれば、Ｒ^２が水素である下記式（ＩＩ）：

【化9】

で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるＰを除去、塩基処理、更に化合物：Ｒ^３ＯＮＨ_２との反応に付すことによる、下記式（ＩＶ）：

【化10】

（上記式（ＩＩ）、（ＩＶ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上述のとおりである）
で示される化合物の製造法に関する。

【0016】

また、（３）本発明の別の態様によれば、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を経由する、上記（１）または（２）いずれか記載の製造法に関する。

【0017】

また、（４）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が２，５−ジオキソピロリジン−１−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、上記（１）〜（３）いずれか記載の製造法に関する。

【0018】

また、（５）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、（１）〜（３）いずれか記載の製造法に関する。

【0019】

また、（６）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、（１）〜（３）いずれか記載の製造法に関する。

【0020】

また、（７）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルである上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を経由する、（１）〜（３）いずれか記載の製造法に関する。

【0021】

また、（８）本発明の別の態様によれば、Ｒ^３が、
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル、
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）エチル、
２−（ジメチルアミノ）エチル、
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメチル、
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル、
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル、
２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル、
２−（（ベンジルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）エチル、
（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル、
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルメチル、
（２Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル、
（３Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル、
（３Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、
から選ばれる式（ＩＶ）で示される化合物を製造する、上記（１）〜（７）いずれか記載の製造法に関する。

【0022】

また、（９）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＶ−１）：

【化11】

（上記式中、Ｐ^２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物を製造する、上記（１）〜（７）いずれか記載の製造法に関する。

【0023】

また、（１０）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＶ−１−１）：

【化12】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物を製造する、上記（１）〜（７）いずれか記載の製造法に関する。

【0024】

また、（１１）本発明の別の態様によれば、下記式（Ｉ）：

【化13】

で示される化合物を、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨと反応させて、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式（ＩＩ）：

【化14】

で示される化合物とし、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことによる、下記式（ＩＩＩ）：

【化15】

（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２は、上述のとおりである）
で示される化合物の製造法に関する。

【0025】

また、（１２）本発明の別の態様によれば、Ｒ^２が水素である下記式（ＩＩ）：

【化16】

で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるＰを除去、塩基処理に付すことによる、下記式（ＩＩＩ）：

【化17】

（上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＯＢｎ、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２は、上述のとおりである）
で示される化合物の製造法に関する。

【0026】

また、（１３）本発明の別の態様によれば、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を経由する、上記（１１）または（１２）いずれか記載の製造法に関する。

【0027】

また、（１４）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が２，５−ジオキソピロリジン−１−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、（１１）〜（１３）いずれか記載の製造法に関する。

【0028】

また、（１５）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、上記（１１）〜（１３）いずれか記載の製造法に関する。

【0029】

また、（１６）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、上記（１１）〜（１３）いずれか記載の製造法に関する。

【0030】

また、（１７）本発明の別の態様によれば、Ｒ^１が３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルである上記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する、上記（１１）〜（１３）いずれか記載の製造法に関する。

【0031】

また、（１８）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩＩ−５８）：

【化18】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0032】

また、（１９）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩＩ−５９）：

【化19】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0033】

また、（２０）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩＩ−６０）：

【化20】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0034】

また、（２１）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩ−３０）：

【化21】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0035】

また、（２２）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩ−３１）：

【化22】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0036】

また、（２３）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩ−３２）：

【化23】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【0037】

また、（２４）本発明の別の態様によれば、下記式（ＩＩ−３３）：

【化24】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される化合物に関する。

【発明の効果】

【0038】

本製造法は、上記式（ＩＶ）で示される化合物を上記Ｓｃｈｅｍｅ２の式（２）で示される化合物から式（４）で示される化合物を経るよりも容易かつ高収率で与える効率的な製造法である。上記式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基は、式（４）で示される化合物のカルボキシル基より容易に修飾することが可能である。式（ＩＩ）で示される化合物の分子内ウレア化は、式（２）で示される化合物よりも高収率で容易に進行する。上記式（４）で示される化合物のカルボキシル基とＲ^３ＯＮＨ_２基の反応では一般的に採用される脱水縮合剤や混合酸無水物法によってもカルボキシル基周辺環境の立体障害のため副生成物が多く満足できる収率では無かったが、中間体である上記式（ＩＩＩ）で示される化合物は、活性エステルを有しているのでより選択的かつ直接的に上記式（ＩＶ）で示される化合物に誘導することが可能な汎用性の高い化合物である。特に上記式（ＩＩＩ−５８）で示される化合物は、下記Ｓｃｈｅｍｅ５に示されるように式（２）で示される化合物から定量的に得られる式（Ｉ）で示される化合物から式（ＩＩ）で示される化合物を単離せずとも連続合成により高収率で得られ、式（４）で示される化合物と同等の貯蔵安定性を示し、式（４）で示される化合物を経るよりも式（ＩＶ）で示される化合物、特に下記式（ＩＶ−１−１）で示される化合物を副生成物無く抽出洗浄処理のみでも高純度かつ高収率で得られるなど、工業化を目指すうえで多くの利点を有している。本発明による式（ＩＶ）で示される化合物、特に式（ＩＶ−１−１で示される化合物）の製造法は上記式（ＶＩ−１）で示される化合物の商業化に向けた製造法として有用性の高い製造法である。

【0039】

【化25】

（上記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）

【発明を実施するための形態】

【0040】

本発明は、上述したように下記式（ＩＶ）で示されるジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体を供与する。

【0041】

【化26】

（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｐは酸で除去可能なＮＨ保護基、Ｒ^１は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル、または３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−４−イルを示し、Ｒ^２は水素、ＣｌＣＯ−またはＣｌ_３ＣＯＣＯ−を示し、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−Ｏ−ＮＨ−と一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。Ｒ^３は０から５個のＲ^４で修飾されていても良く、Ｒ^４は連続して置換されてもよい。ここでＲ^４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−、または保護基である。また、Ｒ^５とＲ^６は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルを示すか、あるいは一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は任意の位置で閉環することができる。）

【0042】

以下に、本発明の式（ＩＶ）で示されるジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体について詳細に説明するが、本発明は提示した具体例の範囲に限定されるものではない。

【0043】

「活性基」及び「活性エステル」とはカルボキシル基に結合することによりアミン成分との反応収率、選択性を高める役割を担う官能基を示す。

【0044】

「Ｃ_１−６アルキル」とは炭素数１〜６のアルキル基を示し、鎖状、分岐状、環状でもよい。「Ｃ_１−６アルコキシ」とは炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、鎖状、分岐状、環状でもよい。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは炭素数１〜６のアルキル基と結合したスルホニル基を示し、アルキル部分は、鎖状、分岐状、環状でもよい。

【0045】

「ヘテロシクリル」とは、環員として窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるヘテロ原子を合わせて１〜３個有する３〜７員の単環性複素飽和環または非芳香環のことを示す。「ヘテロシクリルカルボニル」とは、該ヘテロシクリル基と結合したカルボニル基を示す。

【0046】

「Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−」とは、Ｒ^５とＲ^６により置換されたアミノ、すなわちアミノ、モノＣ_１−６アルキルアミノまたはジＣ_１−６アルキルアミノを示す。あるいは、「Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−」においては、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって３〜７員のヘテロシクリル環を形成する。

【0047】

Ｒ^３における「修飾」とはＲ^３中の水素をＲ^４にて置換、結合することである。

【0048】

「Ｒ^３は、０から５個のＲ^４で修飾されていても良く、Ｒ^４は連続して置換されてもよい。」とは、Ｒ^３を修飾しているＲ^４を、Ｒ^４でさらに修飾してもいいことを表し、Ｒ^３−（Ｒ^４）_０−５、Ｒ^３−（Ｒ^４−Ｒ^４_０−４）、Ｒ^３−（Ｒ^４−Ｒ^４_０−３）_２、Ｒ^３−（Ｒ^４−Ｒ^４_０−２）_３、Ｒ^３−（Ｒ^４−Ｒ^４_０−１）_４、などが挙げられる。

【0049】

「保護基」の具体的な例としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９））記載のアミノ基と水酸基の保護基であるカーバメート型保護基とトリアルキルシリルが挙げられ、好ましくはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＰＭＺ、Ｍｏｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ジフェニルメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）が挙げられる。

【0050】

「Ｃ_１−６アルキル」の具体的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチルまたはヘキシルなどのＣ_１−６アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ_３−６シクロアルキル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルなどのＣ_３−５シクロアルキル基で置換されたメチル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルである。
「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「Ｃ_１−６アルキル」を有する各種アルコキシを挙げることができる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「Ｃ_１−６アルキル」を有する各種アルキルスルホニルを挙げることができる。

【0051】

「ヘテロシクリル」の具体的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２−オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン、１，２−オキサジナン、１，３−オキサジナン、１，４−ジオキサン、１，２−チアゾリジン、１，３−チアゾリジン、１，２−チアジナン、１，３−チアジナン、アゼパン、オキセパン、チエパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパン、１，２，５−トリアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２，５−オキサジアゼパン、１，４，５−チアジアゼパン、１，５，２−ジオキサゼパン、１，５，２−オキサチアゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピラジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−オキサジンまたは３，６−ジヒドロ−２−Ｈ−１，４−オキサジンなどが挙げられ、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、イミダゾリジン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジナン、アゼパン、１，４−ジアゼパンまたは１，２−オキサゼパンである。
「ヘテロシクリルカルボニル」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「ヘテロシクリル」を有する各種ヘテロシクリルカルボニルを挙げることができる。

【0052】

「Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−」の具体的な例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、１，１−ジメチルプロピルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｓ−ブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（イソブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ネオペンチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（２−メチルブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（イソペンチル）アミノまたはＮ，Ｎ−ジ（ヘキシル）アミノなどが挙げられ、好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノである。

【0053】

Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−のＲ^５とＲ^６が結合し、ヘテロシクリルを形成した場合の具体的な例には、アゼチジン−１−イル，ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルが挙げられる。ここで上記具体例には保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）の結合したものが包含されることは言うまでもない。

【0054】

本発明により供される化学式（ＩＩ）で示される化合物の具体的な例としては、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
などが挙げられる。より好ましくは、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、
であり、下記式（ＩＩ−３０）、（ＩＩ−３１）、（ＩＩ−３２）、（ＩＩ−３３）：

【化27】

で示される。

【0055】

本発明により供される化学式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的な例として、
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート、
１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート、
１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート、
３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート、
が挙げられ、下記式（ＩＩＩ−５７）、（ＩＩＩ−５８）、（ＩＩＩ−５９）、（ＩＩＩ−６０）、：

【化28】

（上記式中、ＯＢｎはベンジルオキシを示す）
で示される。

【0056】

続いて、Ｒ^３Ｏ−を形成するＣ_１−６アルキルとヘテロシクリルにＲ^４で規定する置換基が修飾した場合の具体例をさらに詳細に代表例を挙げて説明するが、例示した具体例の範囲に留まるものではないことは言うまでもない。

【0057】

「Ｃ_１−６アルキル」に、Ｒ^５（Ｒ^６）Ｎ−の代表例のアミノ（Ｈ_２Ｎ−）が修飾した具体的な例には、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−１−メチルプロピル、または３−アミノ−２−メチルプロピルなどが挙げられる。ここで上記具体例にはＲ^５ＯＣＯ−に包含される保護基ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）が結合したものも包含されることは言うまでもない。

【0058】

ヘテロシクリルにＣ_１−６アルキルの代表例のメチルが修飾した場合の具体的な例には、１−メチルアゼチジン、３−メチルアゼチジン、１−メチルピロリジン、３−メチルピロリジン、１−メチルイミダゾリジン、３−メチルオキサゾリジン、１−メチルピラゾリジン、１−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、１−メチルピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、４−メチルモルホリン、４−メチル−チオモルホリン、１−メチルアゼパン、１−メチル−１，４−ジアゼパンまたは１,４−ジメチル−１，４−ジアゼパンなどが挙げられる。ここで上記具体例には保護基ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）が結合したものも包含されることは言うまでもない。

【0059】

ヘテロシクリルにＲ^５（Ｒ^６）Ｎ−の代表例のアミノ（Ｈ_２Ｎ−）が修飾した具体的な例には，３−アミノアゼチジン、３−アミノピロリジン、３−アミノ−テトラヒドロフラン、３−アミノ−テトラヒドロチオフェン、４−アミノピラゾリジン、４−アミノピペリジン、４−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、４−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、４−アミノ−ヘキサヒドロピリダジン、４−アミノ−１，２−オキサゾリジン、４−アミノ−１，２−オキサジナン、４−アミノアゼパン、４−アミノオキセパンまたは６−アミノ−１，４−ジアゼパンなどが挙げられる。ここで上記具体例には保護基ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）が結合したものも包含されることは言うまでもない。

【0060】

Ｃ_１−６アルキルの代表例のメチルまたはエチルに、ヘテロシクリルが修飾した具体的な例には、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル、ピラゾリジン−４−イルメチル、１，２−オキサゾリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イルメチル、ピペラジン−２−イルメチル、１，２−オキサジナン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオモルホリン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、アゼパン−２−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、オキセパン−２−イルメチル、オキセパン−４−イルメチル、１，４−ジアゼパン−２−イルメチル、１，４−ジアゼパン−６−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピラゾリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ヘキサヒドロピリダジン−１−イル）エチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチル、２−（１，２−オキサゾリジン−２−イル）エチル、２−（１，２−オキサジナン−２−イル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、または２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エチルなどが挙げられる。ここで上記具体例には保護基ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）が結合したものも包含されることは言うまでもない。

【0061】

本発明により供される化学式（ＩＶ）で示される化合物の具体的な例としては、好ましくは、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−エトキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−（シクロブチルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（エチル）カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロピル）カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロパン−２−イル）カーバメート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（１，２−オキサゾリジン−２−イルカルボニル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］アセチル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシエトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート、
などの化合物が挙げられる。

【0062】

さらに好ましくは、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート、
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロパン−２−イル）カーバメート、
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
であり、
最も好ましくは、
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート、または
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート
から選ばれる化合物であり、下記化学式：

【化29】

（上記式中、Ｐ^２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＯＢｎはベンジルオキシを示す。）
で示される。

【0063】

以下に、本発明で提供する下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物の製造法について順次説明する。

【0064】

【化30】

（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）中、Ｐ、ＯＢｎ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上述されたものと同様である。）

【0065】

本発明の製造法において出発物質として用いる下記式（Ｉ）：

【化31】

（上記式（Ｉ）中、ＯＢｎはベンジルオキシ、Ｐは酸で除去可能なＮＨ保護基を示す。）
で示される出発物質中のＰで示される適切な保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）．記載の、酸で脱保護可能なアミノ基の保護基が採用可能である。具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、１−メチルシクロブトキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、シンナミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＰＭＺ、Ｍｏｚ）、またはジフェニルメトキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

【0066】

上記式（Ｉ）で示される化合物からＲ^２が水素である下記式（ＩＩ）：

【化32】

（上記式（ＩＩ）中、ＯＢｎ、Ｐ 及びＲ^１は上述されたものと同様である。）
で示される化合物を得る工程は、上記式（Ｉ）で示される化合物と１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨとのエステル化により実施される。

【0067】

エステル化は塩基存在下に脱水縮合剤または混合酸無水物法により実施される。

【0068】

エステル化で使用される反応溶媒には、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、単独あるいは混合し用いられる。

【0069】

エステル化反応で使用される塩基には炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルブチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または４−ジメチルアミノピリジンであり、式（Ｉ）で示される化合物に対し、必要に応じて０．１〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは０．５〜１．５当量用いられる。

【0070】

エステル化で使用される１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、または４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ[５．２．１．０^２，６]デカ−８−エン−３，５−ジオンから選ばれるＲ^１ＯＨは式（Ｉ）で示される化合物に対し、必要に応じて１〜３当量の範囲で用いられ、好ましくは１〜２当量用いられる。

【0071】

エステル化反応で使用される脱水縮合剤と混合酸無水物法で用いられる試薬には、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド、プロピルリン酸無水物、ジフェニルホスフィニルクロリド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、メタンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリド、ジメチルスルファモイルクロリド、ビス（２−ピリジル）カーボネートまたはビス（２−チエニル）カーボネートなどが挙げられ、好ましくはクロロギ酸イソブチルまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。脱水縮合剤と混合酸無水物法で用いられる試薬は式（Ｉ）で示される化合物に対し、必要に応じて０．８〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは１〜１．５当量用いられる。

【0072】

反応温度は−４０℃〜室温の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲である。反応時間は３０分〜１日の範囲、好ましくは２時間〜１６時間の範囲で実施される。

【0073】

式（ＩＩ）で示される化合物は、反応完了後に反応液を適当な溶媒で希釈し、順次、水、希釈した酸、塩基水溶液（例えば希塩酸、硫酸１水素カリウム、クエン酸や重曹水、飽和食塩水など）にて洗浄、溶媒を濃縮することで単離することができる。希釈に用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。

【0074】

上記エステル化によって得られた化合物のカルボニル化は以下のように実施される。

【0075】

反応に用いられる溶媒には、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルであり、単独あるいは混合し用いられる。

【0076】

カルボニル化は、塩基の存在下で行うのが好ましい。反応に用いられる塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルブチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、エステル化によって得られた化合物に対し、１〜６当量の範囲で用いられ、好ましくは２〜３当量用いられる。

【0077】

反応に用いられるカルボニル化剤には、ホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンが挙げられ、好ましくはトリホスゲンであり、エステル化によって得られた化合物に対し０．３３〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは０．３３〜１当量用いられる。

【0078】

反応温度は、−２５〜５０℃の範囲、好ましくは−１５〜３０℃である。反応時間は１０分〜２４時間の範囲、好ましくは１時間〜４時間実施される。反応完了後生成物はトリクロロメトキシカーバメートあるいはクロロカーバメートとして存在し反応の収束をＴＬＣ等の分析手段により確認後に単離精製することなく次工程に進められる。

【0079】

上記工程によって得られた式（ＩＩ）で示される化合物の保護基Ｐの酸性条件での脱保護は以下のように実施される。

【0080】

用いられる溶媒には水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−トリフルオロエタノールなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンであり、単独あるいは混合し用いられる。脱保護で用いられる酸には、塩酸、硫酸、燐酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸である。さらに好ましくはメタンスルホン酸である。酸は式（ＩＩ）で示される化合物に対し１当量〜溶媒量の範囲で用いられ、好ましくは５当量〜２０当量である。反応温度は−２５〜５０℃の範囲、好ましくは−１０〜３０℃の範囲である。反応時間は１分〜１時間の範囲、好ましくは５分〜３０分間の範囲で実施される。反応完了後生成物は用いられた酸の塩として存在しＴＬＣ等の分析手段で反応の収束を確認後に単離精製することなく次工程に進められる。

【0081】

続いて、保護基Ｐが除去された上記式（ＩＩ）で示される化合物から下記式（ＩＩＩ）：

【化33】

（上記式（ＩＩＩ）中、ＯＢｎ及びＲ^１は上述されたものと同様である。）
で示される化合物への閉環反応は以下のように実施される。

【0082】

反応は、上記式（ＩＩ）で示される化合物の反応液に対して連続して塩基で処理することにより実施される。

【0083】

反応で用いられる塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルブチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり、無機塩基を用いる場合は水溶液として用いることができる。塩基は式（ＩＩ）の脱保護で用いられた酸に対し、小過剰多く用いられ、好ましくは式（ＩＩ）で示される化合物に対して５倍量〜２０倍量である。反応温度は−２５〜５０℃の範囲、好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。反応時間は０．５時間〜３時間の範囲、好ましくは０．５時間〜１時間の範囲で実施される。

【0084】

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、反応完了後に反応液を適当な溶媒で希釈し、順次、水、希釈した酸、塩基水溶液（例えば希塩酸、硫酸１水素カリウム、クエン酸や重曹水、飽和食塩水など）にて洗浄、溶媒を濃縮することで単離することができる。希釈に用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは沈殿化、結晶化など通常の操作により実施される。

【0085】

続いて、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物から下記式（ＩＶ）：

【化34】

（上記式（ＩＶ）中、ＯＢｎ及びＲ^３は上述されたものと同様である。）
で示される化合物への合成は以下のように実施される。

【0086】

用いられる溶媒には水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−トリフルオロエタノールなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンであり、単独あるいは混合し用いられる。

【0087】

反応で用いられる化合物：Ｒ^３ＯＮＨ_２は、Ｒ^３の具体例で例示したものから好ましく選ぶことができ、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、１〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは１〜１．３当量である。

【0088】

反応で用いられる塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルブチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり、無機塩基では水溶液として用いることができる。塩基は式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、０〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは０〜１．５当量である。Ｒ³ＯＮＨ_２の当量数は式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、０〜２当量の範囲で用いられ、好ましくは０〜１．５当量である。反応温度は−２５〜５０℃の範囲、好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。反応時間は１時間〜２４時間の範囲、好ましくは１時間〜１６時間の範囲で実施される。

【0089】

式（ＩＶ）で示される化合物は、反応完了後に反応液を適当な溶媒で希釈し、順次、水、希釈した酸、塩基水溶液（例えば希塩酸、硫酸１水素カリウム、クエン酸や重曹水、飽和食塩水など）にて洗浄、溶媒を濃縮することで単離することができる。希釈に用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは沈殿化、結晶化など通常の操作により実施される。

【実施例】

【0090】

以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではなく、種々の変更例が可能である。

【0091】

参考例１
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート （２）の二塩酸塩
工程１
メチル （２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート
２Ｍ 塩化水素−メタノール溶液（１２．８Ｌ）に市販の（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（プレラベルＨＰＬＣ含量８４％、正味９１２．２２ｇ、洗い込み２Ｍ 塩化水素−メタノール ３．１Ｌ）を加え、３時間還流した（内温６３〜６７℃）。反応液を冷却後、１，４−ジオキサン（１２．８Ｌ）を加えて溶媒を減圧留去した。残渣（４．１ｋｇ）に酢酸エチル（１８．３Ｌ）と氷冷４４％炭酸カリウム水溶液（２３．７Ｌ）を加えて有機層を分層し、水層をさらに酢酸エチル（３ｘ１８．３Ｌ）で抽出した。５０％炭酸カリウム水溶液（７．３Ｌ）を各々の有機層にて分液、有機層を併せて無水炭酸カリウム（２．３７ｋｇ）で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（９．１Ｌ）に溶解し、活性炭９．２ｇを加えて３０分間攪拌、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（９．１Ｌ）にて置換濃縮して淡黄色油状の標題化合物１１３０ｇを得た（プレラベルＨＰＬＣ含量７８．９％、正味８９１．５７ｇ、収率８９％）。

【0092】

工程２
メチル （２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート
メチル （２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート（プレラベルＨＰＬＣ含量７８．８％、正味４５９．４８ｇ）の脱水酢酸エチル溶液（７．４Ｌ）を−４０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３００ｇ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１３４９ｇ、洗い込み脱水酢酸エチル１００ｍＬ）を−４０〜−１２℃にて３０分間で滴下した。滴下終了後１５分で−２℃に昇温し７５分間撹拌、更に混合物に水（１２７７ｍＬ）を加え２５℃にて１時間攪拌した。混合物を水（８．４Ｌ）に投入（酢酸エチル４．５Ｌで洗い込み）、更に酢酸エチル（２ｘ９．８Ｌ）にて抽出、合併有機層を１Ｍ 塩酸（８．５Ｌ）、飽和重曹水（８．５Ｌ）、飽和食塩水（８．５Ｌ）にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．８ｋｇ）で乾燥、濾過した。有機層の溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル（３．６Ｌ）を加えて置換濃縮し、残渣を真空乾燥し標題化合物７９３．４ｇを得た（ＨＰＬＣ含量８１．５％、正味６４８．６６ｇ、収率８８％）。

【0093】

工程３
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート
メチル （２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート（ＨＰＬＣ含量８１．５％、正味５５６．２３ｇ）の脱水アセトニトリル溶液４．０Ｌを−４０℃に冷却し、２，６−ルチジン（２５９．２４ｇ）を加え（アセトニトリル １００ｍｌで洗浄）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６４５．７２ｇ）を−４３〜−３７℃にて１時間１０分かけて滴下した（アセトニトリル １００ｍｌで洗浄）。反応液を−３５℃にて５０分攪拌後、ベンジルオキシアミン（５５０．２７ｇ）を−３５℃以下で滴下し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗い込んだ。反応液を徐々に−５℃まで上昇させた後、２，６−ルチジン（２５９．２４ｇ）を加えて、５℃で４０時間攪拌した。混合物を１．８Ｌまで濃縮後、酢酸エチル（１２．４Ｌ）で希釈し、水（１２．４Ｌ）、１０％クエン酸水溶液（４ｘ８Ｌ＋４．７Ｌ）、飽和重曹水（６．３Ｌ）、飽和食塩水（７．２Ｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣を真空乾燥し、標題化合物８６７．７３ｇを得た（ＨＰＬＣ含量７１．５６％、収率７９％）。

【0094】

工程４
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸塩
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート（ＨＰＬＣ含量７０．１３％，正味６７３．２０ｇ）を酢酸エチル（４．８Ｌ）で希釈、活性炭４８ｇを投入し、１時間撹拌、混合物を濾過し酢酸エチル２Ｌにて洗浄した。濾液を酢酸エチル４．７Ｌで希釈、室温で１Ｍ 塩化水素−酢酸エチル溶液（２．７Ｌ）を添加して１５分撹拌、次いでヘキサン２８．６Ｌを投入し、０℃に冷却した。３時間撹拌熟成した後、結晶を濾過し、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（３Ｌ）にて洗浄後、真空乾燥して標題化合物７２４．０ｇを得た（ＨＰＬＣ含量９１．７２％、収率９０％）。

【0095】

工程５
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート （２）の二塩酸塩
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート（ＨＰＬＣ含量９２．０１％、正味７３２．２５ｇ）を２Ｍ 塩化水素−メタノール溶液（１５Ｌ）に溶解、２７時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却、３Ｌまで減圧濃縮した。混合物をメタノール２．７Ｌで希釈し、次いで酢酸エチル１６．３Ｌを加え１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル（３ｘ１．１Ｌ）にて洗浄、真空乾燥して標題化合物５７２．０ｇを得た（ＨＰＬＣ含量９８．０６％、収率９２％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.40-1.51 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.27 (s, 5H); MS m/z 265 [M-2HCl+H]⁺.

【0096】

参考例２
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸 （４）
工程１
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート （２）
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート， 二塩酸塩（１．３１９ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）、５０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）にて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮、終夜真空乾燥し、標題化合物を９７５ｍｇ得た（収率９４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H), 2.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); MS m/z 265 [M+H]⁺.

【0097】

工程２
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （３）
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート（１．１５４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）に脱水アセトニトリル（１９８ｍＬ）を加え、氷冷した。５℃以下でトリエチルアミン（１．６０ｍＬ）、ジホスゲン（０．３８９ｍＬ）を順次滴下し、２℃で２０分攪拌した。次いで、反応液に４−ジメチルアミノピリジン（７０．０ｍｇ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルによる置換濃縮を３回行った後、溶液を３０ｍＬまで濃縮した。ここに酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、分液し、分離した水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）にて２回抽出した。併せた有機層を５％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）、６．５％ 重曹水（３０ｍＬ）、５％食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣１．１６ｇを酢酸エチル（５．５ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（１１ｍＬ）を加え、種晶を接種し結晶化させた。更にｎ−ヘキサン（４９ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌後、結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）にて洗浄後、真空乾燥し無色結晶性粉末の標題化合物を８８２．３ｍｇ得た（収率７１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.70 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 3H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.32 (m, １H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 4.6&4.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H); MS m/z 291 [M+H]⁺.

【0098】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸 （４）
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（８０９．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）を加え、０．５Ｍ 水酸化リチウム水溶液（６．４１ｍＬ）を４．９℃以下で１０分かけて滴下した。反応液を２℃で２時間攪拌後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）にて洗浄した。分離した水層に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、１Ｍ 塩酸水溶液にて水層をｐＨ４．０に調整し、酢酸エチルで２回抽出した（酢酸エチル：トータル６５ｍＬ）。分離した水層を１Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ３．４に調整し、酢酸エチルで１回抽出後、水層をｐＨ２．４に調整し、酢酸エチル抽出を２回行った。計５回の酢酸エチル抽出液（１７５ｍＬ）を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣７５９．１ｍｇを酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３ｍＬ）を加え、種晶を接種し結晶化させた。更に酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５／３）溶液（８ｍＬ）を加えて攪拌後、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、４℃で１４時間攪拌した。結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン（５５ｍＬ）にて洗浄後、真空乾燥し無色結晶性粉末の標題化合物を６３３．６ｍｇ得た（収率８２％）。本品の安定性を評価したところ、冷蔵で１ヶ月間安定に推移した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67 (m, 1H), 2.04-2.26 (m, 3H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H); MS m/z 277 [M+H]⁺.

【0099】

参考例３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （ＩＶ−１−１）
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（４．３０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の脱水酢酸エチル（４７ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２．１７ｇ、洗い込み脱水酢酸エチル１ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６１ｇ、洗い込み脱水酢酸エチル１ｍＬ）、を順次滴下し、−３０℃にて１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（３．２１ｇ）の脱水酢酸エチル（４ｍＬ）溶液を加え（洗い込み脱水酢酸エチル１ｍＬ）、０℃まで１．５時間かけて昇温、さらに終夜撹拌した。混合物を８％ クエン酸水溶液（５６ｍＬ）、飽和重曹水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、５ｍＬまで濃縮、さらにエタノール（１０ｍＬ）で６ｍＬまで置換濃縮した。得られた溶液にエタノール（３ｍＬ）、へキサン（８ｍＬ）を加え氷冷、接種し１５分間撹拌した。混合物にヘキサン（７５ｍＬ）を２時間かけて滴下し終夜撹拌した。析出結晶をろ取、ヘキサンで洗浄、真空乾燥して標題化合物５．４９ｇを得た（正味４．９８ｇ、収率７４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.24-3.47 (m, 3H), 3.84-4.01 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.44 (br.s., 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 9.37 (br.s., 1H); MS m/z 435 [M+H]⁺

【0100】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （Ｖ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（３．９１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素触媒（５０％含水、８０３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４５分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、標題化合物を３．１１ｇ得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.44 (s, 9H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.22 (br.dd., J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.12 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 3H); MS m/z 345 [M+H]⁺.

【0101】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（３．０９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（３．２０ｍＬ）、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３．５８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を半飽和重曹水にあけ、水層をクロロホルムにて洗浄後、水層に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３．４７ｇ）とクロロホルム（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。水層をクロロホルムで抽出後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮しテトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメートを５．４６ｇ得た（収率９１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.37-1.54 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.57-1.80 (m, 9H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.20-3.50 (m, 11H), 3.85-3.99 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 9.44 (br.s., 1H); MS m/z 425 [M-Bu₄N+2H]⁺.
本テトラブチルアンモニウム塩（５．２０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、重曹水にてｐＨ７に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（水）を行い、凍結乾燥後、標題化合物を１．４４ｇ得た（収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.66-1.76 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 3.02(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz,1H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 6.4&3.2 Hz, 1H); MS m/z 325 [M+H]⁺.

【0102】

参考例４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸 （Ｉ）
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート， 二塩酸塩（６５．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）に溶解し、氷冷して５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１３２ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液に５Ｍ 塩酸（１２ｍＬ）、炭酸カリウム（２７．６ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８ｇ）を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。反応液を濃縮した水溶液を酢酸エチルで洗浄し、クエン酸・一水和物にてｐＨ３．３に調整、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、さらに酢酸エチルで置換濃縮し、標題化合物６８．７ｇを得た（定量的）。本化合物は精製することなく次工程に用いられた。一部を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化しその構造を確認した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.76 (d, J = 11.5 Hz), 4.70 (d, J = 11.5 Hz), 4.85-4.92 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H); MS m/z 351 [M+H]⁺.

【0103】

参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （Ｖ−１）
工程１
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１．８７９ｇ、５．３６２ｍｍｏｌ）、及びベンジル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１．４１ｇ、６．７０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（２２０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌した。ここに、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２９ｇ）を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮し標題化合物を２．９１ｇ得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.93 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H),4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H),5.11 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 9.28 (s, 1H); MS m/z 543 [M+H]⁺.

【0104】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（２．９１ｇ、５．３６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下に４Ｍ 塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）に溶解、エーテルで洗浄した。水層を氷冷し、５Ｍ 水酸化ナトリウムと酢酸によりｐＨをおよそ７とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝３／１）、標題化合物２．２７ｇを得た（収率９５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22-1.34 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.26-7.52 (m, 10H); MS m/z 443 [M+H]⁺.

【0105】

工程３
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （ＩＶ−１−２）

【0106】

【化35】

（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド（６４２ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６６ｍＬ）溶液を氷冷し，トリエチルアミン（７０９μＬ）及びクロロトリメチルシラン（２０３μＬ）を加え１時間攪拌した。この反応液にジホスゲン（１０５μＬ）を加え、同温度で２０分間攪拌した。次にこの反応溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８ｍｇ）を加え、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、６．５％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、標題化合物を４０７ｍｇ得た（収率６０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.59-1.65 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.71-2.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.99-3.02 (br.d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 3H), 4.88-4.91 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.03-5.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.83 (br.s., 1H), 7.27-7.43 (m, 10H), 9.36 (br.s., 1H); MS m/z 469 [M+H]⁺.

【0107】

工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （Ｖ−１）
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（４６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルジカーボネート（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を添加し、水素雰囲気下で３時間激しく攪拌した。ＴＬＣにて終点を確認し、触媒をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物４０３．７ｍｇを得た（定量的）。このものの機器データは、参考例３、工程２記載のものと一致した。

【0108】

参考例６
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−２）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメート （ＩＶ−２）
参考例３と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （２−（アミノオキシ）エチル）（メチル）カーバメート（４３６ｍｇ）より、標題化合物３４７．８ｍｇを得た（収率５５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.23-3.41 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.83-4.10 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 10.11 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]⁺.

【0109】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメート （Ｖ−２）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (s, 9H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H); MS m/z 359 [M+H]⁺.

【0110】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−２）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.36-1.53 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.57-1.77 (m, 9H), 1.83-1.98(m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 11H), 3.60-4.08 (m, 3H), 4.34 (br.s., 1H), 10.15 (br.s., 1H); MS m/z 437 [M-Bu₄N]^-.

【0111】

上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１４９．４ｍｇを得た（３工程収率５７％）。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 1.73-1.97 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.23 (m, 3H); MS m/z 337 [M-H]^-.

【0112】

参考例７
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−３）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロパン−２−イル）カーバメート （ＩＶ−３）
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（４１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１４．１ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２４５．９ｍｇ）を０℃を超えないようにゆっくりと滴下する。次いで、トリエチルアミン（１９７ｍｇ）を０℃を超えないようにゆっくりと加え３０分攪拌することで、反応系内に混合酸無水物を調製した。この反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル （２−（アミノオキシ）エチル）（イソプロピル）カーバメート（５９６ｍｇ）をゆっくりと加え、投入終了後に室温へと昇温し一時間攪拌した。この反応混合物を０．５Ｍ 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、標題化合物５７８．４ｍｇを得た（収率８１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.83-4.06 (m, 4H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 10.29 (br.s., 1H); MS m/z 477 [M+H]⁺.

【0113】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロパン−２−イル）カーバメート （Ｖ−３）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.09-1.23 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.73-2.27 (m, 4H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.08-3.50 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.79-3.98 (m, 3H); MS m/z 387 [M+H]⁺.

【0114】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−３）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（プロパン−２−イル）カーバメートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (d, J = 7.4 Hz, 12H), 1.10-1.20 (m, 6H), 1.33-1.77 (m, 17H), 1.46 (s, 9H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.79-2.95 (m, 1H), 3.17-3.45 (m, 9H), 3.50-3.67 (m, 1H), 3.80-4.07 (m, 5H), 4.34 (br.s., 1H), 10.36 (br.s., 1H); MS m/z 465 [M-Bu₄N]^-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物２５２．１ｍｇを得た（３工程収率５７％）。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H),1.74-1.83 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 3.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.40 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09-4.18 (m, 3H); MS m/z 367 [M+H]⁺.

【0115】

参考例８
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−４）
工程１
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＩＶ−４）
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２８９μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、トリエチルアミン（２９３μＬ）を加え３０分攪拌することで、反応系内に混合酸無水物を調製した。この反応混合物に２−（アミノオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン ２塩酸塩（５９１ｍｇ）とトリエチルアミン（９３０μＬ）を脱水ジクロロメタン（７．０ｍＬ）で洗いこみながらゆっくりと加え、そのままの温度で一時間攪拌した。この反応混合物を濾過後、残渣をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンと水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（アミノシリカ、クロロホルム／メタノール＝１０／１）に付し，無色油状の標題化合物２９１．１ｍｇを得た。（収率４０％）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45-1.85 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.97 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 5H); MS m/z 363 [M+H]⁺.

【0116】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （Ｖ−４）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.74-1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.07 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.12 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.83 (br.d., J = 6.4 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H); MS m/z 273 [M+H]⁺.

【0117】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−４）
参考例３と同様の手法にて得られた反応混合物をクロロホルムで希釈、水洗してピリジニウム （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを得、飽和重曹水にて中和した後にオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１３０．７ｍｇを得た（２工程収率４３％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.68-1.84 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 3H); MS m/z 353 [M+H]⁺.

【0118】

参考例９
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−５）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート （ＩＶ−５）
参考例７と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（４１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （１−（アミノオキシ）プロパン−２−イル）カーバメート（５５０ｍｇ）より、標題化合物５８５．６ｍｇを得た（収率８７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 3H), 4.81 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 9.68 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]⁺.

【0119】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート （Ｖ−５）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.21 (br.dd., J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.14 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]⁺.

【0120】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−５）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメートを得た（定量的）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７［Ｍ−Ｂｕ_４Ｎ］⁻．
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１１７．１ｍｇを得た（３工程収率２６％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.89 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]⁺.

【0121】

参考例１０
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−６）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート （ＩＶ−６）
参考例７と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（４１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （１−（アミノオキシ）プロパン−２−イル）カーバメート（５６９ｍｇ）より、標題化合物６２５ｍｇを得た（収率９３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.66 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 9.94 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]⁺.

【0122】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメート （Ｖ−６）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.73-3.92 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]⁺.

【0123】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−６）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−１−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カーバメートを得た（定量的）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７［Ｍ−Ｂｕ_４Ｎ］⁻．
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物２１２．６ｍｇを得た（３工程収率４５％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.94 (br.d., J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]⁺.

【0124】

参考例１１
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−７）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート （ＩＶ−７）
参考例３と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （３−（アミノオキシ）プロピル）カーバメート（７３０ｍｇ）より、標題化合物３９８．１ｍｇを得た（収率６３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.01 (br.d., J = 11.0 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.89-4.04 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.17 (br.s., 1H), 7.36-7.45 (m, 5H), 9.21 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]⁺.

【0125】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート （Ｖ−７）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物（３９２．８ｍｇ、８７６μｍｏｌ）より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.43 (s, 9H), 1.73-1.99 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09-3.21 (m, 3H), 3.69 (br.s., 1H), 3.80-3.96 (m, 3H); MS m/z 359 [M+H]⁺.

【0126】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−７）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.33-1.53 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.96 (m, 12H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.85 (br.d., J= 11.2 Hz, 1H), 3.15-3.42 (m, 11H), 3.88-4.07 (m, 3H), 4.35 (br.s., 1H), 5.27 (br s, 1H), 9.26 (br.s., 1H); MS m/z 437 [M-Bu₄N]^-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１３８．４ｍｇを得た（３工程収率４７％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.67-2.05 (m, 6H), 3.00-3.19 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H); MS m/z 337 [M-H]^-.

【0127】

参考例１２
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−８）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−８）
参考例７と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（アミノオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５７８ｍｇ）より、標題化合物７６０．１ｍｇを得た（収率８３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.77-4.03 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.89 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 10.63 (br.s., 1H); MS m/z 461 [M+H]⁺.

【0128】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （Ｖ−８）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物（６９９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.44 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.16-2.40 (m, 3H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 10.6, 10.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.6, 10.6 Hz, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]⁺.

【0129】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−８）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.30-2.10 (m, 19H), 1.46 (s, 9H), 2.12-2.39 (m, 3H), 2.89 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.23-3.39 (m, 9H), 3.76-3.93 (m, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.33 (br.s., 1H), 4.37-4.50 (m, 1H); MS m/z 449 [M-Bu₄N]^-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１７２．３ｍｇを得た（３工程収率３２％）。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 1.71-1.83 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 5H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H); MS m/z 351 [M+H]⁺.

【0130】

参考例１３
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−９）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−９）
参考例３と同様の手法にて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（アミノオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７９６ｍｇ）より、標題化合物３３６ｍｇを得た（収率５０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 1.52-1.72 (m, 1H), 1.80-2.09 (m, 6H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.84 (br.d., J = 12.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.28-3.44 (m, 3H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.89-4.06 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 10.56 (s, 1H); MS m/z 475 [M+H]⁺.

【0131】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート （Ｖ−９）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (s, 9H), 1.73-2.27 (m, 8H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.73-4.12 (m, 4H); MS m/z 385 [M+H]⁺.

【0132】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−９）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.34-1.51 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 10H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.88 (br.d., J = 11.2 Hz, 1H), 3.21-3.43 (m, 10H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.88-4.07 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.34 (br.s., 1H), 10.62 (br s, 1H); MS m/z 463 [M-Bu₄N+2H]⁺.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物７７．４ｍｇを得た（３工程収率３０％）。
¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 1.66-2.18 (m, 8H), 3.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (br.d., J = 12.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 8.2, 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H); MS m/z 365 [M+H]⁺.

【0133】

参考例１４
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１０）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−１０）
参考例７と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（アミノオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２７ｍｇ）より、標題化合物３３３ｍｇを得た（収率４８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.15-2.10 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 5H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 9.22 (br.s., 1H); MS m/z 489 [M+H]⁺.

【0134】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート （Ｖ−１０）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物全量より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.24-1.37 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.65-2.95 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.67-3.91 (m, 5H), 4.01-4.08 (m, 1H); MS m/z 399 [M+H]⁺.

【0135】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１０）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (dd, J = 7.6&6.8 Hz, 12H), 1.11-1.99 (m, 23H), 1.46 (s, 9H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.67-2.96 (m, 3H), 3.19-3.38 (m, 9H), 3.70-3.99 (m, 5H), 4.35 (br.s., 1H), 9.16 (br.s., 1H); MS m/z 477 [M-Bu₄N]^-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１０６ｍｇを得た（３工程収率４１％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.16-1.28 (m, 1H), 1.54-1.88 (m, 5H), 1.92-2.16 (m, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 12.8&12.8&3.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.3&7.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.3&5.0 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H); MS m/z 377 [M-H]^-.

【0136】

参考例１５
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１１）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−１１）
参考例３と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０６ｍｇ）より、標題化合物９２０．４ｍｇを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.35-3.68 (m, 4H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (br.d., J= 23.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 5H), 9.08 (br.d., J = 23.2 Hz, 1H); MS m/z 461 [M+H]⁺.

【0137】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート （Ｖ−１１）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物（８６９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.47 (s, 9H), 1.75-2.12 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.61 (br.d., J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (br.s., 1H), 3.86 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]⁺.

【0138】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１１）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｍ−Ｂｕ_４Ｎ］⁻．
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１７０．７ｍｇを得た（３工程収率２６％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.71-1.92 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.24 (br.d., J = 12.2 Hz, 1H), 3.31-3.45 (m, 3H), 3.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99 (br.d., J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.72-4.77 (m, 1H); MS m/z 349 [M-H]^-.

【0139】

参考例１６
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１２）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−１２）
参考例７と同様の手法にて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（アミノオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６４ｍｇ）より、標題化合物６９９．７ｍｇを得た（収率７６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.01 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.32 (br.s., 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.94 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 4.00-4.15 (m, 4H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 9.08 (br s, 1H); MS m/z 461 [M+H]⁺.

【0140】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （Ｖ−１２）
参考例３と同様の手法にて、上記工程１の化合物（６４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）より、標題化合物を得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.43 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 3H), 3.83 (br.d., J = 6.8 Hz, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H); MS m/z 371 [M+H]⁺.

【0141】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１２）
参考例３と同様の手法にて、上記工程２の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.37-1.51 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.75 (m, 9H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 9H), 3.64-4.16 (m, 7H), 4.36 (br.s., 1H), 9.16 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M-Bu₄N]^-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物１６４．７ｍｇを得た（３工程収率３４％）。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 1.65-1.89 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 5H), 4.07-4.14 (m, 3H); MS m/z 351 [M+H]⁺.

【0142】

参考例１７
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （１０）
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート （８）
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジル−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド（８０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、氷冷にてトリエチルアミン（２８８ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５７１ｍｇ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物１．０４ｇを得た（収率９９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.41 (s, 9H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.75-1.98 (m, 2H), 2.94 (br.d., J = 14.0 Hz, 1H), 3.16 (br.s., 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 4.16-4.55 (m, 3H), 4.65-4.78 (m, 3H), 5.41 (br.s., 1H), 7.20-7.41 (m, 10H); MS m/z 440 [M+H]⁺.

【0143】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２９ｍｇ）を加えて氷冷した。上記混合物に氷冷下トリホスゲン（２２６ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0144】

工程３
トリクロロメチル （（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（ベンジルオキシ）カルバメート、または（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（ベンジルオキシ）カルバミン酸クロリド
次いでメタンスルホン酸（０．８３ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0145】

工程４
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．４ｇ／１１．５ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル＝１／１で洗浄し、標題化合物３３１ｍｇを得た（収率７１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.54-1.67 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 (br.d., J = 11.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz), 1H), 4.38-4.55 (m, 2H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 7.20-7.47 (m, 10H); MS m/z 366 [M+H]⁺.

【0146】

参考例１８
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５７）

【化36】

【0147】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２０１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（３．６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１６２ｍｇ）を加えて、０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル（１９８．８ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した後、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１６７ｍｇ）を加えてさらに０．５時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、無色固体の標題化合物を１６１ｍｇ得た（収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.70-1.77 (m, 1H), 2.04-2.27 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.35 (br.s., 1H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H); MS m/z 374 [M+H]⁺.

【0148】

参考例１９
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５８）

【化37】

【0149】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５２９ｍｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。混合物にＮ−メチルモルホリン（４４５ｍｇ）クロロ蟻酸イソブチル（３００ｍｇ）を加え、１５分間攪拌した後、（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（３９４ｍｇ）を加えて０．５時間、さらに室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、１M 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（４ｍＬ）を加えて５分間撹拌、さらにヘキサン（４ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌熟成した。析出した固体をろ取、クロロホルム/ヘキサン（２／３）の混液で洗浄、減圧乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物６７８ｍｇを得た（収率８１％）。
HPLC：COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6X150mm, 35℃, 0.02M TFA/CH3CN＝50/50, 1.0ml/min, UV210nm, RT 7.1min; 鏡像異性体過剰率99.9%ee以上: CHIRALPAK AD-H、4.6x150mm、40℃, Hexane/EtOH=1/1、UV210nm、1mL/min、RT 37.3min (cf. enantiomer 16.5min); Mp 196°C; [α]²⁶_D+12.686° (c 0.885, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.01-2.26 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.45 (br.s., 2H), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.19 (br.s., 2H), 7.33-7.46 (m, 5H); MS m/z 438 [M+H]⁺.

【0150】

参考例２０
（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

【化38】

【0151】

硫酸ヒドロキシルアミン（２４．９７５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４５．２２８ｇ）を加えた。混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｇ）を１５分かけて少しずつ加え、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を吸引ろ取、３０分脱液した。湿結晶を５０℃で２日間真空乾燥して標題化合物４２．８７ｇを得た（収率８７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.20-2.31 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 5.91 (dt, J = 0.9, 2.7 Hz, 2H); MS m/z 166 [M-H]^-.

【0152】

参考例２１
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a、４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５９）

【化39】

【0153】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１．８３１ｇ、５ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル（７５１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１１１ｇ）を加え、１５分間攪拌した後、（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシ−３a、４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（参考例２０、９１９ｍｇ）を加えて０．５時間、さらに室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（６０ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（４ｍＬ）を加えて３０分間撹拌、さらにヘキサン（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌熟成した。析出した固体をろ取、クロロホルム/ヘキサン（２／３）の混液で洗浄、減圧乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物１．４１９ｇを得た（収率６７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67-1.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.34 (bs, 1H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.97 (bs, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H); MS m/z 426 [M+H]⁺.

【0154】

参考例２２
（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

【化40】

【0155】

硫酸ヒドロキシルアミン（２４．９７５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）に溶解し、（３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４８．０００ｇ）を加えた。混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｇ）を１５分かけて少しずつ加え、９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍＬで２回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解、不溶物をろ過して溶媒を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて解し、溶媒を減圧濃縮、さらに２日間真空乾燥して無色固体の標題化合物４９．３５ｇを得た（収率９４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (dt, J = 3.0, 5.9 Hz, 4H), 1.71-1.90 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 6.01 (br s, 1H); MS m/z 168 [M-H]^-.

【0156】

参考例２３
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−６０）

【化41】

【0157】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１．８３１ｇ、５ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル（７５１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１１１ｇ）を加え、１５分間攪拌した後、（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（参考例２２、９１９ｍｇ）を加えて０．５時間、さらに室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（６０ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）に付し、無色固体の標題化合物１．２９４ｇを得た（収率６１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.50 (bs, 4H), 1.62 (bs, 1H), 1.68-1.84 (m, 1H), 1.91 (bs, 4H), 2.04-2.27 (m, 2H), 3.02 (bs, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (bs, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H); MS m/z 428 [M+H]⁺.

【0158】

実施例１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化42】

【0159】

メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート， 二塩酸塩（参考例１、６．６４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）とメタノール（６６．４ｍＬ）の混合物を氷冷し、トリエチルアミン（５．５７ｍＬ）を加え溶解させた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８０ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物７．６８ｇを得た（定量的）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.46 (s, 9H), 1.48-1.73 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 3.00-3.24 (m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.90 (br.s., 0.5H), 5.46 (br.s., 1H), 7.27-7.38 (m, 5H); MS m/z 365 [M+H]⁺.

【0160】

実施例２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化43】

【0161】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３８３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化エチル（１．７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物３３９ｍｇを得た（収率８２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (m, 3H), 1.46 (m, 9H), 1.49-1.75 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.97-3.30 (m, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 4.61-4.82 (m, 2H), 4.86 (br.s., 0.5H), 5.47 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 379 [M+H]⁺.

【0162】

実施例３
２−アリル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化44】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（４９６．５ｍｇ）を加え氷冷した。混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．５８６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、８％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水、（１００ｍＬ），飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物１．１４ｇを得た（収率８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.55-1.76 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.04-3.28 (m, 2H), 4.14 (m,1H), 4.61-4.69 (br.s., 2H), 4.74 (m, 2H), 5.26 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.49 (br.s., 1H), 5.92 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H); MS m/z 391 [M+H]+.

【0163】

実施例４
２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化45】

【0164】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、５７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（４２３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５６ｍｇ）加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）に付し、標題化合物５７２ｍｇを得た（収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37-1.55(m, 10H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.04-3.26 (m, 2H), 4.17-4.25(br.s., 1H), 4.68-4.80(m, 2H), 4.97(br.s., 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 5.48(br.s., 1H), 7.28-7.40(m, 10H); MS m/z 441 [M+H]+.

【0165】

実施例５
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化46】

【0166】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、塩化アセトニトリル（７５５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物３８４ｍｇを得た（収率９９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 2H), 1.87-2.06 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 4H), 4.95 (br.s., 0.5H), 5.43 (br.s., 1H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 390 [M+H]⁺.

【0167】

実施例６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−クロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化47】

【0168】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、４−クロロフェノール（３０８ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標題化合物７２７ｍｇを得た（収率７９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.47 (s, 9H), 1.53-1.82 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.12-3.32 (m, 2H), 4.20 (m, 1H) , 4.68- 4.81 (m, 2H), 5.09 (br.s., 0.5H), 5.49 (br.s., 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 7H); MS m/z 461 [M+H]⁺.

【0169】

実施例７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化48】

【0170】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、２，４，６−トリクロロフェノール（４７３ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標題化合物９２６ｍｇを得た（収率８８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.47 (br.s., 9H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 2H), 3.13-3.37 (m, 2H), 4.17-4.41 (m, 1H), 4.65- 4.82 (m, 2H), 5.14 (br.s., 1H), 5.31 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 0.5H), 7.22-7.45 (m, 7H); MS m/z 529 [M+H]⁺.

【0171】

実施例８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化49】

【0172】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、４３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２７４ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）に付し、標題化合物４６１ｍｇを得た（収率７１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (br.s., 9H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.01-2.26 (m, 2H), 3.06-3.39 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 1H), 4.66- 4.82 (m, 2H), 5.06 (br.s., 1H), 5.27 (br.s., 0.5H), 7.25-7.39 (m, 5H); MS m/z 517 [M+H]⁺.

【0173】

実施例９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化50】

【0174】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．４０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェノール（６６７ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物１．５２ｇを得た（収率８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 1.58-1.82 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 4.18 (m, 1H) , 4.67-4.82 (m, 2H), 5.07 (br.s., 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H); MS m/z 416 [M+H]⁺.

【0175】

実施例１０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−シアノフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化51】

【0176】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、５６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４−シアノフェノール（２３０ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物４６４ｍｇを得た（収率６４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.47 (br s, 9H), 1.58-1.86 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.11-3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (m, 1H) , 4.67- 4.83 (m, 2H), 5.11 (br.s., 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.07 (br.d., J = 8.1Hz, 2H); MS m/z 452 [M+H]⁺.

【0177】

実施例１１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−カルバモイルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化52】

【0178】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．５４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。４−ヒドロキシベンズアミド（７４２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７３ｍｇ）を順次加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−０／１０）に付し、標題化合物１．４５ｇを得た（収率７０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.83 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 1H), 4.10-4.35 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.93 (br.s., 0.5H), 5.10 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 1H), 5.55-6.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.85 (m, 2H); MS m/z 470 [M+H]⁺.

【0179】

実施例１２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシカルボニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化53】

【0180】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、４−メトキシカルボニルフェノール（３７５ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７３ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物８３４ｍｇを得た（収率８４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (br.s., 9H), 1.58-1.86 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.11-3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (m, 1H) , 4.67- 4.83 (m, 2H), 5.11 (br.s., 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.07 (br.d., J = 8.1Hz, 2H); MS m/z 485 [M+H]⁺.

【0181】

実施例１３
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチルスルホニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化54】

【0182】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、８９８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、４−メチルスルホニルフェノール（５３０ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５７ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物８３９ｍｇを得た（収率６５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (br.s., 9H), 1.60-1.84 (m, 2H), 2.02-2.24 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.18-3.38 (m, 2H), 4.07-4.24 (m, 1H), 4.66- 4.84 (m, 2H), 5.08 (br.s., 1H), 7.25-7.42 (m, 7H), 7.99 (m, 2H); MS m/z 505 [M+H]⁺.

【0183】

実施例１４
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−スルファモイルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化55】

【0184】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４４２ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物３７５ｍｇを得た（収率３５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H), 1.54-1.84 (m, 2H), 1.97-2.22 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 2H), 4.11-4.23 (m, 1H), 4.66-4.81 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.47 (br.s., 1H), 7.19-7.45 (m, 7H), 7.95 (br.d., J = 8.1 Hz, 2H); MS m/z 506 [M+H]⁺.

【0185】

実施例１５
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（キノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化56】

【0186】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、８−キノリノール（３４８ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物６５５ｍｇを得た（収率６９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36-1.57 (m, 9H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.04-2.48 (m, 3H), 3.25-3.66 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 1H), 4.71- 4.85 (m, 2H), 5.20 (br.s., 0.5H), 5.35 (br.s., 0.5H), 5.58 (br.s., 1H), 7.26-7.57 (m, 8H), 7.72 (br.d., J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H); MS m/z 478 [M+H]⁺.

【0187】

実施例１６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロキノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化57】

【0188】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、８２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、５−クロロキノリン−８−オール（５０７ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４４ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標題化合物８４１ｍｇを得た（収率７０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39-1.61 (m, 9H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.01-2.43 (m, 3H), 3.24-3.64 (m, 2H), 4.16-4.35 (m, 1H), 4.69- 4.84 (m, 2H), 5.18 (br.s., 0.5H), 5.34 (br.s., 0.5H), 5.57 (br.s., 1H), 7.24-7.45 (m, 6H), 7.52 (br.s., 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 8.87 (br.d., J = 3.7 Hz, 1H); MS m/z 512 [M+H]⁺.

【0189】

実施例１７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化58】

【0190】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、８１３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９４ｍｇ）、２−ヒドロキシピリジン（２３９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−１／１）に付し、標題化合物５８６ｍｇを得た（収率５９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 3.16-3.38 (m, 2H), 4.09-4.34 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (br.s., 0.5H), 5.16 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.80 (m, 1H), 8.41 (m, 1H); MS m/z 428 [M+H]⁺.

【0191】

実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化59】

【0192】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、８４８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、８５％Ｎ−ヒドロキシジエチルアミン水溶液（０．８４ｍＬ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５７ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４８ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物３５０ｍｇを得た（収率３３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (m, 3H), 1.46 (m, 9H), 1.49-1.75 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.97-3.30 (m, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 4.61-4.82 (m, 2H), 4.86 (br.s., 0.5H), 5.47 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 422 [M+H]⁺.

【0193】

実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化60】

【0194】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、２．５４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｇ）を順次加えた。混合物にアセトフェノンオキシム（１．４７ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物１．４３４ｇを得た（収率４２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42-1.53 (s, 9H), 1.61-1.81(m, 2H),2.05(m, 2H),2.37(s, 3H), 3.11-3.38 (m, 2H), 4.19-4.37(m, 1H), 4.64-4.83(m, 2H), 5.51 (br.s., 1H), 7.25-7.51 (m, 10H); MS m/z 468 [M+H]⁺.

【0195】

実施例２０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化61】

【0196】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．４０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインド−ル−１，３（２Ｈ）−ジオン（７８２ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物１．７１ｇを得た（収率８６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39-1.57 (m, 9H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.34 (br.s., 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 5.11 (br.s., 0.5H), 5.41 (br.s., 0.5H), 5.49 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H); MS m/z 496 [M+H]⁺.

【0197】

実施例２１
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル） １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−［（３−オキシド−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【化62】

【0198】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、４０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１０ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物を混合物として３３３ｍｇを得た（収率６２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.64 (m, 9H), 1.69-1.92 (m, 2H), 2.08-2.38 (m, 2H), 3.18-3.48 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.67-4.83 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 5.7&3.9 Hz, 1H), 7.25-7.47 (m, 7H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS m/z 468 [M+H]⁺.

【0199】

実施例２２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、またはtert-ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−［（３−オキシド−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−１（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【化63】

【0200】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、４０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（２２４ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物を混合物として４８２ｍｇを得た（収率８５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37-1.60 (m, 9H), 1.75-1.94 (m, 2H), 2.11-2.33 (m, 2H), 3.20-3.43 (m, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.66-4.82 (m, 2H), 5.19 (br.s., 1H), 5.48 (br.s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.85 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H); MS m/z 496 [M+H]⁺.

【0201】

実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化64】

【0202】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下にて脱水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてクロロギ酸イソブチル（４９０ｍｇ）を滴下した後に、同温度にてジイソプロピルエチルアミン（４６４ｍｇ）を加えた。３０分撹拌した後に１−ドデカンチオール（８３０ｍｇ）を１分間かけてゆっくりと滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、８％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、油状の標題化合物１０４ｍｇを得た（収率６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.82-0.97(m, 5 H), 1.14-1.40(m, 12H), 1.41-1.67 (m, 17H), 1.79-2.15 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.88(m,1H), 4.27 (m, 1H), 4.61-4.81(m, 2H), 5.41(br.s., 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), MS m/z 535 [M+H]⁺.

【0203】

実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化65】

【0204】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９０ｍｇ）を加えた。混合物に４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール（０．５２２ｇ）加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、８％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水、（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物１０８．８ｍｇを得た（収率６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27-1.36 (m, 18H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.87-2.18 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 2H), 4.26-4.46 (m, 1H), 4.67-4.83 (m, 2H), 5.45 (br.s., 1H), 7.25-7.51 (m, 9H); MS m/z 499 [M+H]+.

【0205】

実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化66】

【0206】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９８３ｍｇ）を加えた。混合物に４−ニトロベンゼンチオール（０．７０７ｇ）加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、８％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水、（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物３７１ｍｇを得た（収率２２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55(s, 9H), 1.58 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.05-3.34 (m, 2H), 4.27-4.52 (m, 1H), 4.68-4.77 (m,1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.43 (br.s., 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H); MS m/z 488 [M+H]⁺.

【0207】

実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化67】

【0208】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて２，２’−ジスルファンジイルジピリジン（１．３４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．６２２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後、室温で０．６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標題化合物２．０３ｇを得た（収率９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.61-1.71 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 3.08-3.33 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 5.41(br.s., 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (td, J = 7.7&.8 Hz, 1H), 8.64 (br.s., 1 H); MS m/z 444 [M+H]⁺.

【0209】

実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化68】

【0210】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて２，２’−ジスルファンジイルビス（５−ニトロピリジン）（１．９４ｇ）とトリフェニルホスフィン（１．６２２ｇ）を順に加えた。その後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物２．３０６ｇを得た（収率９４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.65 (m, 2H), 2.02(m, 2H), 3.07-3.28 (m, 2H), 4.272-4.51 (m, 1H), 4.67-4.80 (m, 2H), 5.17 (br.s., 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.93 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.7&2.7 Hz, 1H), 9.40 (br.s., 1H); MS m/z 489 [M+H]⁺.

【0211】

実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化69】

【0212】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，３−チアゾリジン−２−チオン（１８４ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物２８８ｍｇを得た（収率５９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (br s, 9H), 1.49-1.90 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.13-4.22 (m, 5H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.44 (br.s., 1H), 6.19 (br.s., 0.5H), 6.51 (br.s., 0.5H), 7.24-7.39 (m, 5H); MS m/z 452 [M+H]⁺.

【0213】

実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化70】

【0214】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、１，３−オキサゾリジン−２−チオン（２６７ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９６ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物３３４ｍｇを得た（収率３６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (br.s., 9H), 1.49-1.90 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.13-4.22 (m, 5H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H) 5.44 (br.s., 1H), 6.19 (br.s., 0.5H), 6.51 (br.s., 0.5H), 7.24-7.39 (m, 5H); MS m/z 436 [M+H]⁺.

【0215】

実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート （ＩＩ−３０）

【化71】

【0216】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、６．７５ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（６．６５ｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物５．６１ｇを得た（収率７１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42-1.54 (m, 9H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.84 (br.s., 4H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.29 (br.s., 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 5.06 (br.s., 0.5H), 5.35 (br.s., 0.5H), 5.46 (br.s., 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS m/z 448 [M+H]⁺.

【0217】

実施例３１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート （ＩＩ−３１）

【化72】

【0218】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１．４０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（８５９ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、無色結晶性粉末の標題化合物１．８７ｇを得た（収率９２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.46 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 3H), 1.93-2.19 (m, 2H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.32 (br.s., 2H), 3.44 (br.s., 2H), 4.12-4.24 (m, 1H) , 4.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.99 (br.s., 0.5H), 5.28 (br.s., 0.5H), 5.44 (br.s., 1H), 6.20 (br.s., 2H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 512 [M+H]⁺.

【0219】

実施例３２
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化73】

【0220】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１、３６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0221】

工程２
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはメチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0222】

工程３
メチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、無色結晶性粉末の標題化合物２１５ｍｇを得た（３工程通算収率７４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 5H); MS m/z 291 [M+H]⁺.

【0223】

実施例３３
エチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化74】

【0224】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例２、３９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0225】

工程２
エチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはエチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0226】

工程３
エチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付し、標題化合物２７１ｍｇを得た（３工程通算収率８５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (m, 3H), 1.55-1.76 (m, 1H), 1.97-2.17 (m, 3H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 5H); MS m/z 305 [M+H]⁺.

【0227】

実施例３４
アリル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化75】

【0228】

工程１
２−アリル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または２−アリル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
２−アリル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例３、３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え２０分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0229】

工程２
アリル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはアリル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（９４７ｍｇ）を加えて４０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0230】

工程３
アリル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（９ｍＬ）に滴下し終夜撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し油状物の標題化合物３８．４ｍｇを得た（３工程通算収率１２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.69 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 5.9, 1.5, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H); MS m/z 317 [M+H]⁺.

【0231】

実施例３５
ベンジル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化76】

【0232】

工程１
２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例４、４５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0233】

工程２
ベンジル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはベンジル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0234】

工程３
ベンジル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈、１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し標題化合物３０１ｍｇを得た（３工程通算収率８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.59-1.68 (m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 2.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.9Hz, 2H), 3.30 (br.s., 1H), 4.16 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.32-7.46 (m, 10H); MS m/z 367 [M+H]⁺.

【0235】

実施例３６
シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化77】

【0236】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例５、４０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0237】

工程２
シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはシアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0238】

工程３
シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標題化合物２２８ｍｇを得た（３工程通算収率７０％）。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.53 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80(m, 2H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 5H); MS m/z 316 [M+H]⁺.

【0239】

実施例３７
４−クロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化78】

【0240】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−クロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−クロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−クロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例６、５０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0241】

工程２
４−クロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−クロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0242】

工程３
４−クロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、標題化合物２０７ｍｇを得た（３工程通算収率４９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67-1.80 (m, 1H), 2.06-2.28 (m, 3H), 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 11.9&3.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.2&1.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 7H); MS m/z 387 [M+H]⁺.

【0243】

実施例３８
２，４，６−トリクロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化79】

【0244】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，４，６−トリクロロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例７、５３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0245】

工程２
２，４，６−トリクロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または２，４，６−トリクロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0246】

工程３
２，４，６−トリクロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、標題化合物２０７ｍｇを得た（３工程通算収率４５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67-1.81 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.52 (m, 7H); MS m/z 455 [M+H]⁺

【0247】

実施例３９
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化80】

【0248】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例８、５２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0249】

工程２
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0250】

工程３
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に付し、標題化合物２９５ｍｇを得た（３工程通算収率６６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.80 (m, 1H), 2.07-2.36 (m, 3H), 2.98 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.49 (m, 5H); MS m/z 443 [M+H]⁺

【0251】

実施例４０
４−ニトロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化81】

【0252】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例９、４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0253】

工程２
４−ニトロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−ニトロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0254】

工程３
４−ニトロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄、乾燥して、標題化合物２１１ｍｇを得た（３工程通算収率５３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.69-1.81 (m, 1H), 2.09-2.32 (m, 3H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 7.5&1.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.53 (m, 5H), 8.25-8.38 (m, 2H); MS m/z 398 [M+H]⁺.

【0255】

実施例４１
４−シアノフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化82】

【0256】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−シアノフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−シアノフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−シアノフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１０、４６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１７０ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0257】

工程２
４−シアノフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−シアノフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0258】

工程３
４−シアノフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物７３ｍｇを得た（３工程通算収率１９％）。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.06-2.30 (m. 3H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 7.2&2.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.13-7.50 (m, 7H), 8.04-8.17 (m, 2H); MS m/z 378 [M+H]⁺.

【0259】

実施例４２
４−カルバモイルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化83】

【0260】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−カルバモイルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−カルバモイルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−カルバモイルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１１、７３９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷した。ジイソプロピルエチルアミン（４０７ｍｇ）、トリホスゲン（２７５ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0261】

工程２
４−カルバモイルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−カルバモイルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（１．０４ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0262】

工程３
４−カルバモイルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．７６ｇ／１８ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌後、酢酸エチル（７０ｍＬ）を加えて分層後、有機層を１０％クエン酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−０／１０）に付し、標題化合物３８２ｍｇを得た（３工程通算収率６１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.70-1.80 (m, 1H), 2.08-2.30 (m, 3H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7.1&2.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.50-6.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35-7.53 (m, 5H), 7.86 (m, 2H); MS m/z 396 [M+H]⁺.

【0263】

実施例４３
４−メトキシカルボニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化84】

【0264】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシカルボニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシカルボニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メトキシカルボニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１２、６２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0265】

工程２
４−メトキシカルボニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−メトキシカルボニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0266】

工程３
４−メトキシカルボニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄、乾燥して、標題化合物１８０ｍｇを得た（３工程通算収率３４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.06-2.30 (m. 3H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 7.2&2.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.13-7.50 (m, 7H), 8.04-8.17 (m, 2H); MS m/z 411 [M+H]⁺.

【0267】

実施例４４
４−メチルスルホニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化85】

【0268】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチルスルホニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチルスルホニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチルスルホニルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１３、４９３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0269】

工程２
４−メチルスルホニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または４−メチルスルホニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0270】

工程３
４−メチルスルホニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５ｈ撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄、ろ取、乾燥して、標題化合物２３９ｍｇを得た（３工程通算収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.69-1.81 (m, 1H), 2.07-2.34 (m. 3H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.29-7.58 (m, 7H), 7.94-8.11 (m, 2H); MS m/z 431 [M+H]⁺.

【0271】

実施例４５
キノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化86】

【0272】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（キノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（キノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（キノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１５、４８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0273】

工程２
キノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、またはキノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0274】

工程３
キノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物２６５ｍｇを得た（３工程通算収率６４％）。
¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 1.87-2.02 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3&6.8 Hz, 1H), 3.20 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (br.s., 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.29-7.57 (m, 8H), 7.72 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.80 (m, 1H); MS m/z 404 [M+H]⁺

【0275】

実施例４６
５−クロロキノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化87】

【0276】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロキノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロキノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロキノリン−８−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例１６、５８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0277】

工程２
５−クロロキノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または５−クロロキノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0278】

工程３
５−クロロキノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣の固体を少量の酢酸エチルで洗浄して、標題化合物１７８ｍｇを得た（３工程通算収率３６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.84-1.99 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.24-2.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.42 (br.s., 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.58 (m, 7H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6&1.6 Hz, 1H) 8.86 (dd, J = 4.2&1.6 Hz, 1H); MS m/z 438 [M+H]⁺

【0279】

実施例４７
ジエチルアミノ （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化88】

【0280】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１８、４２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0281】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（ジエチルアミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0282】

工程３
ジエチルアミノ （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標題化合物２０３ｍｇを得た（３工程通算収率５８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.05-1.18 (m, 6H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 3H), 2.88-2.99 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 3.30 (br.s., 1H), 4.13(m, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H); MS m/z 348 [M+H]⁺.

【0283】

実施例４８
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン

【化89】

【0284】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１９、１．４３４ｇ、３．０６７ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７９２ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（５１８ｍｇ）を加え１５分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0285】

工程２
トリクロロメチル ベンジルオキシ（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）カーバメート、または（ベンジルオキシ）（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸クロリド、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（２．９５ｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0286】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（（（（１−フェニルエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（３３ｍＬ）に滴下し１時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物６６ｍｇを得た（３工程通算収率６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.81 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.41(s., 3H),3.09(m, 1H),3.16(m, 1H),3.25 (br.s., 1H), 4.33 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.32-7.49 (m, 8 H), 7.75(m, 2H); MS m/z 394 [M+H]⁺.

【0287】

実施例４９
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート

【化90】

【0288】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例２０、４９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0289】

工程２
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0290】

工程３
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物３７４ｍｇを得た（３工程通算収率８９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.75-1.79 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 4.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H); MS m/z 422 [M+H]⁺.

【0291】

実施例５０
Ｓ−ドデシル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート

【化91】

【0292】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３、１０４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５０．２ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（３３ｍｇ）を加え４０分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0293】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（ドデシルチオ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（１８６ｍｇ）を加えて２０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0294】

工程３
Ｓ−ドデシル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（２ｍＬ）に滴下し０．７時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、油状の標題化合物３３．４ｍｇを得た（３工程通算収率３７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.82-0.97 (m, 5H), 1.21-1.33 (m, 15H), 1.50-1.62 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 1H),2.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H),2.88 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.29 (br.s., 1H), 4.06 (m, 1H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H); MS m/z 461 [M+H]+.

【0295】

実施例５１
Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート

【化92】

【0296】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２４、１９４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（６５．８ｍｇ）を加え４５分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0297】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（３７３ｍｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0298】

工程３
Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート
上記工程２の混合物を１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（４．２ｍＬ）に滴下し１時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（３／１、８ｍＬ）、ヘキサン（２ｘ８ｍＬ）で洗浄、真空乾燥し、標題化合物６８ｍｇを得た（３工程通算収率４１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (br.s., 1H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 9H); MS m/z 425 [M+H]⁺.

【0299】

実施例５２
Ｓ−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート

【化93】

【0300】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２５、３７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１９６ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１２８ｍｇ）を加え２０分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0301】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）チオ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（７３０ｍｇ）を加えて２５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0302】

工程３
Ｓ−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート
上記工程２の混合物を１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（８ｍＬ）に滴下し２時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（５／１、２ｘ６ｍＬ）で洗浄、真空乾燥し、黄色結晶性粉末の標題化合物８７．３ｍｇを得た（３工程通算収率２８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.58 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.19 -2.34 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36-3.48(br.s., 1H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H); MS m/z 414 [M+H]⁺.

【0303】

実施例５３
Ｓ−（ピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート

【化94】

【0304】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６、８８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（３３８ｍｇ）を加え１５分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0305】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（ピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（１９２２ｍｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0306】

工程３
Ｓ−（ピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１６ｍＬ）に滴下し１時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物８４ｍｇを得た（３工程通算収率１１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.56 (m, 1H), 2.02 (m, 2 H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.34 (br.s., 1H), 4.21 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (td, J = 7.9&0.9 Hz, 1H), 8.66 (m, 1H); MS m/z 370 [M+H]⁺.

【0307】

実施例５４
Ｓ−（５−ニトロピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート

【化95】

【0308】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２７、２．３１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（８０３ｍｇ）を加え１５分撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0309】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオ）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（４．５３ｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0310】

工程３
Ｓ−（５−ニトロピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（５２ｍＬ）に滴下し１時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈、０．１Ｍ 塩酸（３００ｍＬ）、飽和重曹水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物３４．８ｍｇを得た（３工程通算収率２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.50 -1.69 (m, 1H), 2.00 -2.12 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36 -3.40 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.36 -7.47 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6&2.8 Hz, 1H), 9.41 (dd, J = 2.7&0.6 Hz, 1H); MS m/z 415 [M+H]⁺.

【0311】

実施例５５
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン

【化96】

【0312】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８、４４４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0313】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0314】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物１６７ｍｇを得た（３工程通算収率４５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.72-1.88 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 3.19-3.41 (m, 5H), 4.56 (ddd, J = 11.7&7.4&5.4 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 11.7&9.1&7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H); MS m/z 378 [M+H]⁺.

【0315】

実施例５６
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン

【化97】

【0316】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、またはｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２９、３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１９６ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１３５ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0317】

工程２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン、または（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）−２−（（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル）ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．５０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0318】

工程３
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（０．８３ｇ／７ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標題化合物１１６ｍｇを得た（３工程通算収率４２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.72-1.88 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 3.19-3.41 (m, 5H), 4.56 (ddd, J = 11.7&7.4&5.4 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J= 11.7&9.1&7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H); MS m/z 362 [M+H]⁺.

【0319】

実施例５７ａ
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５７）

【化98】

【0320】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例３０、４４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え１．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0321】

工程２
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（９６１ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0322】

工程３
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物にジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｇ）を滴下し０．５時間撹拌、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈、１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（１／１、２ｍＬ）、ヘキサン／酢酸エチル（２／１、２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で順次洗浄、真空乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物２７４ｍｇを得た（３工程通算収率７３％）。本化合物の機器データは参考例１８のものと一致した。

【0323】

実施例５７ｂ
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５７） 連続合成１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）を加え氷冷した。混合物にビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（３８４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）で洗浄後、飽和重曹水（２０ｍＬ）で１５分間撹拌した。有機層を分層し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して残渣４３６ｍｇを得た（工程収率９８％）。本残渣全量を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え１時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸（９６１ｍｇ）を加えて５分間撹拌した。混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（１／１、２ｍＬ）、ヘキサン／酢酸エチル（２／１、２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で順次洗浄し、結晶の標題化合物２６０ｍｇを得た（通算収率５８％）。本化合物の機器データは参考例１８のものと一致した。

【0324】

実施例５７ｃ
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５７） 連続合成２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（４４４ｍｇ）を順次滴下し１５分間撹拌した。反応液に１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２５３ｍｇ）を加え３０分間撹拌し、室温でさらに３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して残渣９８５ｍｇを得た。本残渣全量を脱水クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０３ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（２３７ｍｇ）を加え３０分間撹拌し、メタノール（０．１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸（１．３ｍＬ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を滴下しさらに３０分間撹拌した。混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（２．４ｇ／２０ｍＬ）に滴下し３０分間撹拌、クロロホルム（１０ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣に接種し、固体にヘキサン／酢酸エチル（１／２、３ｍＬ）を加え撹拌し、濾過、ヘキサン／酢酸エチル（１／１、３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）で順次洗浄し、結晶の標題化合物５５６ｍｇを得た（通算収率７５％）。本化合物の機器データは参考例１８のものと一致した。

【0325】

実施例５８ａ
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５８）

【化99】

【0326】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例３１、５１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１６９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した（ＭＳ ｍ／ｚ ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋）。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0327】

工程２
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0328】

工程３
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で洗浄、乾燥して、無色結晶性粉末の標題化合物３４６ｍｇを得た（３工程通算収率７９％）。本化合物の機器データは参考例１９のものと一致した。

【0329】

実施例５８ｂ
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５８） 連続合成１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（２０７ｍｇ）を加え氷冷した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷冷１０％クエン酸（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣５４１ｍｇ全量を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１１９ｍｇ）を加え０．５時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸（０．５２ｍＬ）を加えて５分間撹拌した。混合物を氷冷１Ｍ炭酸水素カリウム水溶液（８０１ｍｇ／９ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、酢酸エチル（６５ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮した残渣中の固体をヘキサン／酢酸エチル（１／３）で洗浄、ろ取乾燥して、標題化合物３４６ｍｇを得た（通算収率７５％）。本化合物の機器データは参考例１９のものと一致した。

【0330】

実施例５８ｃ
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５８） 連続合成２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、１４．０ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−２０℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル（６．１１ｇ）、次いでトリエチルアミン（８．８６ｇ）を滴下し同温で１５分間撹拌した。次に反応液に（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（７．８７ｇ）を加え同温で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、氷冷１０％クエン酸（２００ｍＬ）、飽和重曹水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧留去し再度酢酸エチルにて置換濃縮して得られた残渣２５．１ｇ（正味収率９２％）全量を脱水クロロホルム（１８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．５ｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（４．２９ｇ）を加え３０分間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応液にメタンスルホン酸（２３．５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴下し更に３０分間撹拌した。混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（４３．５ｇ／２００ｍｌ）に滴下し３０分間撹拌、クロロホルム（１００ｍｌ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（２００ｍＬ）、飽和重曹水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。各水層はクロロホルム（１００ｍＬ）で順次逆抽出した。有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解しヘキサン（１００ｍＬ）を加えて３０分間撹拌晶析、更にヘキサン（１００ｍＬ）を加えて１時間撹拌熟成した。結晶をろ取乾燥して、標題化合物１５．４ｇを得た（含量１００％、通算収率８８％）。本化合物の機器データは参考例１９のものと一致した。本品の安定性を評価したところ、冷蔵で１ヶ月間安定に推移した。

【0331】

実施例５９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート （ＩＩ−３２）

【化100】

【0332】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３．５０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−２０℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル（１．５１ｇ）、次いでトリエチルアミン（２．１７ｇ）を滴下し同温で１５分間撹拌した。次に反応液に（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシ−３a、４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（参考例２０、１．８４ｇ）を加え同温で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、無色泡状固体の標題化合物を４．６８９ｇ得た（収率９４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.47 (bs, 9H), 1.59-1.75 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H), 2.16-2.35 (m, 2H), 2.61 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.71 (q, J=11.6 Hz, 2H), 5.03 (bs, 1H), 5.97 (bs, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 500 [M+H]⁺.

【0333】

実施例６０ａ
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a、４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５９）

【化101】

【0334】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例５９、４．６８９ｇ、９．３８６ｍｍｏｌ）を脱水クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４０ｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１．０９ｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0335】

工程２
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタノール（０．２５５ｍＬ）を加え３０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（８．８９ｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0336】

工程３
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１１．１ｇ／１００ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、クロロホルム（３０ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（７０ｍＬ）、飽和重曹水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１６ｍＬ）に溶解しヘキサン（２４ｍＬ）を加えて１５分間撹拌、さらにヘキサン（８ｍＬ）を加えて１５分間撹拌熟成した。析出した固体をろ取、クロロホルム/ヘキサン（２／３）の混液で洗浄、減圧乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物３．５１ｇを得た（３工程通算収率８８％）。本化合物の機器データは参考例２１のものと一致した。

【0337】

実施例６０ｂ
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−５９） 連続合成
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３．５０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−２０℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル（１．１５７ｇ）、次いでトリエチルアミン（２．１７ｇ）を滴下し同温で１５分間撹拌した。次に反応液に（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシ−３a，４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（参考例２０、１．８４ｇ）を加え同温で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣５．２１ｇ（定量的）全量を脱水クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１．１５７ｇ）を加え３０分間撹拌し、次いでメタノール（０．２７ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応液にメタンスルホン酸（９．４７ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下し更に３０分間撹拌した。混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１１．８４ｇ／１００ｍｌ）に滴下し３０分間撹拌、クロロホルム（３０ｍｌ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（７０ｍＬ）、飽和重曹水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄した。各水層はクロロホルム（３３ｍＬ）で順次逆抽出した。有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣全量をクロロホルム（１６ｍＬ）に溶解しヘキサン（２９ｍＬ）を加えて１５分間撹拌、更にヘキサン（５ｍＬ）を加えて、１５分間撹拌熟成した。析出した固体を洗浄、ろ取乾燥して、標題化合物３．３７ｇを得た（通算収率７９％）。本化合物の機器データは参考例２１のものと一致した。

【0338】

実施例６１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート （ＩＩ−３３）

【化102】

【0339】

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（参考例４、３．５０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−２０℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル（１．５１ｇ）、次いでトリエチルアミン（２．１７ｇ）を滴下し同温で１５分間撹拌した。次に反応液に（３ａＲ，７ａＳ）−２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（参考例２２、１．８６ｇ）を加え同温で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、無色泡状固体の標題化合物４．５２１ｇ得た（収率９０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.58 (m, 13H), 1.62 (bs, 1H), 1.76 (bs, 2H), 1.90 (bs, 4H), 1.95-2.15 (m, 2H), 3.00 (bs, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.72 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 5.30-5.53 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 502 [M+H]⁺.

【0340】

実施例６２
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート （ＩＩＩ−６０）

【化103】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート、または１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例６１、４．５２１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を脱水クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３５０ｇ）を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン（１．０４３ｇ）を加え０．５時間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0341】

工程２
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、または（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）（クロロカルボニル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程１の混合物に氷冷下メタノール（０．２４５ｍＬ）を加え３０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（８．５３ｇ）を加えて３０分間撹拌し、ＴＬＣにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。

【0342】

工程３
（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
上記工程２の混合物を氷冷１Ｍ 炭酸水素カリウム水溶液（１０．６６８ｇ／９０ｍＬ）に滴下し０．５時間撹拌、クロロホルム（３３ｍＬ）を加えて分層、有機層を１Ｍ 塩酸（７０ｍＬ）、飽和重曹水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）に付し、無色固体の標題化合物３．１０６ｇを得た（３工程通算収率８１％）。本化合物の機器データは参考例２３のものと一致した。

【0343】

実施例６３
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （ＩＶ−１−１）

【化104】

【0344】

実施例６３ａ

【化105】

【0345】

シアノメチル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例３６、３１５．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１９４ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。トリエチルアミン（１５３μＬ）を加えて３０分間撹拌した後、室温へと昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８〜０／１００）に付して標題化合物４５．１ｍｇを得た（収率１０％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0346】

実施例６３ｂ

【化106】

【0347】

４−クロロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例３７、８９．３３ｍｇ、２３０．９μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．１ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（４３．０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４４３μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。トリエチルアミン（３５．４μＬ）を加えて１時間間撹拌した後、室温へと昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５．０ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（４．６ｍＬ）、飽和重曹水（４．６ｍＬ）、飽和食塩水（４．６ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付して標題化合物２８．１ｍｇを得た（収率２８％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0348】

実施例６３ｃ

【化107】

２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例３９、６９．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（５９．３ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付して標題化合物３６．７ｍｇを得た（収率５４％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0349】

実施例６３ｄ

【化108】

【0350】

４−ニトロフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４０、７１．６６ｍｇ、１８０．３μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（９０２μＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（３５．０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（３６１μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（３．６ｍＬ）、飽和重曹水（３．６ｍＬ）、飽和食塩水（３．６ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付して標題化合物２９．５ｍｇを得た（収率３８％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0351】

実施例６３ｅ

【化109】

【0352】

４−シアノフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４１、５７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（６０．９ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（４２．５μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付して標題化合物４４．８ｍｇを得た（収率６８％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0353】

実施例６３ｆ

【化110】

【0354】

４−カルバモイルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４２、２０３ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１２１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（８６μＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／４）に付して標題化合物１６６ｍｇを得た（収率７５％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0355】

実施例６３ｇ

【化111】

【0356】

４−メトキシカルボニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４３、５５．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（４８．８ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（２８．７μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付して標題化合物３８．７ｍｇを得た（収率６６％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0357】

実施例６３ｈ

【化112】

【0358】

４−メチルスルホニルフェニル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４４、７６．２４ｍｇ、１７７．１μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（８５４μＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（３３．１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（３４１μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（２７．２μＬ）を加えて１時間間撹拌した後、室温へと昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（３．５ｍＬ）、飽和重曹水（３．５ｍＬ）、飽和食塩水（３．５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付して標題化合物３４．１ｍｇを得た（収率４４％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0359】

実施例６３ｉ

【化113】

【0360】

キノリン−８−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４５、８７．１３ｍｇ、２１６．０μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．１ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（４１．９ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４３２μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１４ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（４．３ｍＬ）、飽和重曹水（４．３ｍＬ）、飽和食塩水（４．３ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付して標題化合物２８．６ｍｇを得た（収率３０％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0361】

実施例６３ｊ

【化114】

【0362】

ジエチルアミノ （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４７、１２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１２７ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付して標題化合物４２．０ｍｇを得た（収率２８％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0363】

実施例６３ｋ

【化115】

１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例４９、１００．６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（４６．３ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４７７μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１６ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（４．８ｍＬ）、飽和重曹水（４．８ｍＬ）、飽和食塩水（４．８ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付して標題化合物４１．０ｍｇを得た（収率４０％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0364】

実施例６３ｌ

【化116】

【0365】

Ｓ−（４−ニトロフェニル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート（実施例５２、４９．０４ｍｇ、１１８．６μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（５９３μＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（２３．０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２３７μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。トリエチルアミン（１８．２μＬ）を加えて３０分間撹拌した後、室温へと昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル（７．７ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（２．４ｍＬ）、飽和重曹水（２．４ｍＬ）、飽和食塩水（２．４ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付して標題化合物２２．３ｍｇを得た（収率４３％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0366】

実施例６３ｍ

【化117】

【0367】

Ｓ−（５−ニトロピリジン−２−イル） （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボチオエート（実施例５４、５５．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（３２．５ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付し、標題化合物３５．６ｍｇを得た（収率６２％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0368】

実施例６３ｎ

【化118】

【0369】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（実施例５５、６７．９４ｍｇ、１８０．０μｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（９００μＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（３４．９ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（３６０μＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（３．６ｍＬ）、飽和重曹水（３．６ｍＬ）、飽和食塩水（３．６ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付して標題化合物６２．１ｍｇを得た（収率７９％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0370】

実施例６３ｏ

【化119】

【0371】

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（実施例５６、５４．７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（５７．５ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（４２．５μＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１）に付して標題化合物４７．４ｍｇを得た（収率７３％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0372】

実施例６３ｐ

【化120】

【0373】

２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５７ａ〜ｃ、３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１９４ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ、洗い込み１ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して標題化合物３６２ｍｇを得た（収率８３％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0374】

実施例６３ｑ

【化121】

【0375】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、４９．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を脱水酢酸エチル（６５０ｍＬ）に懸濁し、室温でｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（２４．２ｇ）の脱水酢酸エチル（１３４ｍＬ）溶液とトリエチルアミン（１３．８ｇ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（０．８Ｌ）で希釈、氷冷０．２５Ｍ 塩酸（１Ｌ）、飽和重曹水（１Ｌ）、水（１Ｌ）で順次洗浄、減圧濃縮して、標題化合物５０．６７ｇを得た（正味４８．０８ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣ面積比９９％以上、）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0376】

実施例６３ｒ

【化122】

【0377】

（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソ−３a、４，７，７a−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例６０ａ〜ｂ、４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水クロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（２１１ｍｇ）の脱水酢酸エチル溶液（１．４１ｇ）とトリエチルアミン（１２１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸水溶液（３５ｍＬ）、飽和重曹水（３５ｍＬ）、飽和食塩水（３５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し標題化合物４８１ｍｇを得た（定量的）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0378】

実施例６３ｓ

【化123】

【0379】

（３ａＲ，７ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例６２、４２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水クロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（２１１ｍｇ）の脱水酢酸エチル溶液（１．４１ｇ）とトリエチルアミン（１２１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸水溶液（３５ｍＬ）、飽和重曹水（３５ｍＬ）、飽和食塩水（３５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し標題化合物４１８ｍｇを得た（収率９６％）。このものの機器データは参考例３の工程１のものと一致した。

【0380】

実施例６４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （Ｖ−１）

【化124】

【0381】

ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（実施例６３ｑ、正味１５６．４２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．４Ｌ）に、１０％パラジウム炭素触媒（５０％含水、１５．６４ｇ）を加え、水素雰囲気下、１．５時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、ろ液を４５０ｍＬまで減圧濃縮後、アセトニトリル（１．５Ｌ）を加えて４５０ｍＬまで濃縮し、混合物を氷冷して３０分間撹拌した、析出結晶をろ取、アセトニトリルで洗浄、真空乾燥して標題化合物を１１８．２６ｇ得た（正味１１７．９０ｇ、収率９５％）。このものの機器データは参考例３の工程２のものと一致した。

【0382】

実施例６５
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド （ＶＩ−１）

【化125】

【0383】

ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（実施例６４、５３７．６１ｇ、１．５６１ｍｏｌ）のアセトニトリル（７．８Ｌ）溶液に、２，６−ルチジン（５１２．０８ｇ）、三酸化イオウ−ピリジン錯体（８１０．３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、ろ液を２．５Ｌまで濃縮、酢酸エチル（１５．１Ｌ）で希釈した。混合物を２０％燐酸２水素ナトリウム水溶液（７．８Ｌ）で抽出し、得られた水層に酢酸エチル（１５．１Ｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５６７．８７ｇ）を加え、２０分間撹拌した。有機層を分層し、無水硫酸マグネシウム（４２５ｇ）にて乾燥、濾過後、減圧濃縮、ジクロロメタン（３．１Ｌ）で置換濃縮しテトラブチルアンモニウム ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメートを７５８ｇ得た（正味５８６．２７ｇ、収率８４％）。

【0384】

本テトラブチルアンモニウム塩７１９ｇ（正味４３７．１ｇ、０．６５６ｍｏｌ）のジクロロメタン（８７４ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８７４ｍＬ）を１５分間で滴下、０℃に昇温して１時間撹拌した。反応液を−２０℃に冷却しジイソプロピルエーテル（３．２５Ｌ）を滴下し、混合物を０℃に昇温して１時間撹拌した。沈殿をろ過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、真空乾燥して粗の標題化合物３３５．３６ｇを得た（正味２２２．３５ｇ、収率９９％）。

【0385】

粗の標題化合物（２１２．９９ｇ、正味１３３．３３ｇ）と氷冷した０．２Ｍ 燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、４．８Ｌ）を交互に少しずつ混ぜてｐＨ５．３の溶液を得た。本溶液を３．６Ｌまで減圧濃縮し、再度０．２Ｍ 燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、９１０ｍＬ）にてｐＨ５．５に調整した。本溶液をレジン精製（三菱化成、ＳＰ２０７、水〜１０％ＩＰＡ水）に付し、活性フラクションを集めて濃縮し、凍結乾燥後、標題化合物１２８．３ｇを得た（収率９６％）。このものの機器データは参考例３の工程３のものと一致した。

【0386】

実施例６６
ベンジル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート （ＩＶ−１−２）

【化126】

【0387】

２，５−ジオキソピロリジン−１−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５７ａ〜ｃ、２０１ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下にベンジル ２−（アミノオキシ）エチルカーバメート（１２８ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ、洗い込み０．５ｍＬ）溶液を加え、１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈、１０％クエン酸（１５ｍＬ）、飽和重曹水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物２２２ｍｇを得た（収率８８％）。このものの機器データは参考例５の工程３のものと一致した。

【0388】

実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝（メチル）カーバメート （ＩＶ−２）

【化127】

【0389】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、１４４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（アミノオキシ）エチル）（メチル）カーバメート（８８．８ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物１３２ｍｇを得た（収率８９％）。このものの機器データは参考例６の工程１のものと一致した。

【0390】

実施例６８
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメート （ＩＶ−７）

【化128】

【0391】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、１４８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノオキシ）プロピルカーバメート（９０．９ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物１３４ｍｇを得た（収率８８％）。このものの機器データは参考例１１の工程１のものと一致した。

【0392】

実施例６９
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−８）

【化129】

【0393】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、１４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（アミノオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９３．２ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物１２７ｍｇを得た（収率８３％）。このものの機器データは参考例１２の工程１のものと一致した。

【0394】

実施例７０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−１１）

【化130】

【0395】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、１４５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９１．６ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物１４５ｍｇを得た（収率９５％）。このものの機器データは参考例１５の工程１のものと一致した。

【0396】

実施例７１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート （ＩＶ−１２）

【化131】

【0397】

（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−４−イル （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（実施例５８ａ〜ｃ、１４０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（アミノオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９１．５ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈、０．２５Ｍ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して、標題化合物１３２ｍｇを得た（収率９０％）。このものの機器データは参考例１６の工程１のものと一致した。