特許 6456907 ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6456907

(24)【登録日】2018年12月28日

(45)【発行日】2019年1月23日

(54)【発明の名称】ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20190110BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 C

【請求項の数】12

【外国語出願】

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2016-248617(P2016-248617)

(22)【出願日】2016年12月22日

(62)【分割の表示】特願2014-530900(P2014-530900)の分割

【原出願日】2012年9月14日

(65)【公開番号】特開2017-95472(P2017-95472A)

(43)【公開日】2017年6月1日

【審査請求日】2017年1月18日

(31)【優先権主張番号】61/534,768

(32)【優先日】2011年9月14日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】メニング，キャサリン，エー．

(72)【発明者】

【氏名】ブレイロック，ディー．，ウェイン

(72)【発明者】

【氏名】エモンズ，マーク，ブイ．エム．

【審査官】 桜田 政美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０９３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３８０１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０７３７１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０００−２２９９８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−１１３１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−１０４８７１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ ５／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２−クロロ−６−フルオロアニソールを含む第１の溶液と少なくとも１種のアルキルリチウムを含む第２の溶液を第１の反応器に供給するステップと、
前記２−クロロ−６−フルオロアニソールを前記少なくとも１種のアルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を含む反応混合物を前記第１の反応器中で生成させるステップと、
第１の反応器が前記反応混合物で満たされるにつれて、前記第１および第２の反応器を連通する移送チューブを経由して前記反応混合物を前記第１の反応器から第２の反応器に移送するステップと、
前記第２の反応器中の前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加して４−クロロー２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを生成させるステップと、
前記４−クロロー２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを４−クロロー２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸に転化するステップと
を含む、４−クロロー２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を生成させる方法であって、
前記第１の反応器は５ｍｌから２００ｍｌの間の内容積を有し、前記第２の反応器は５ｍｌから３００ｍｌの間の内容積を有する、方法。

【請求項2】

２−クロロ−６−フルオロアニソールと少なくとも１種のアルキルリチウムと反応させるステップが、前記２−クロロ−６−フルオロアニソールをブチルリチウム、メチルリチウム、およびプロピルリチウムの少なくとも１種と反応させるステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

２−クロロ−６−フルオロアニソールを少なくとも１種のアルキルリチウムと反応させるステップが、２−クロロ−６−フルオロアニソールをｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、およびｓｅｃ−ブチルリチウムの少なくとも１種と反応させるステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記第２の反応器中、前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加するステップが、前記反応混合物にホウ酸トリメチルを連続的に添加してボロン酸エステルを生成させるステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸に転化するステップが、
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを水性水酸化カリウムに曝露するステップと、
酸性化プロセスを実施するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記第２の反応器中の前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加して４−クロロー２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを生成させるステップが、前記リチウム化中間体をホウ酸トリメチルおよびホウ酸トリイソプロピルの少なくとも１種と反応させるステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−３０℃以下の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−５０℃以下の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−６０℃以下の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステルを前記第２の反応器から連続的に取り出すステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の反応器が２５ｍｌの間の内容積を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の反応器が３０ｍｌの内容積を有する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権主張
本出願は、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０１１年９月
１４日に出願した米国仮特許出願第６１／５３４，７６８号の利益を主張する。

【0002】

種々の態様および実施形態は、概してボロン酸およびその中間化合物を生成させる方法
、ならびにそれを実施するためのシステムに関する。

【背景技術】

【0003】

米国特許第７，３１４，８４９号および米国特許第７，３００，９０７号はそれぞれ、
ある特定の６−（多置換アリール）−４−アミノピコリン酸エステルおよび２−（多置換
アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物ならびに除草剤としてのそれ
らの使用について記載している。２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニルボロン酸
およびその誘導体は、これらの除草剤の調製のための有用な中間体である。

【0004】

たとえば、２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニルボロン酸誘導体は、１−ブロ
モ−２−フルオロ−３−置換−４−クロロベンゼンのｎ−ブチルリチウムによるハロゲン
−金属交換およびそれに続くボロン酸エステルによるクエンチングによって調製すること
ができる。Ａｒｎｄｔらに付与された米国特許第７，６１１，６４７号に記載されている
ように、１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンはフルオロ置換基に隣接する位置
で選択的に脱プロトン化され、官能化される。フルオロ置換基に隣接する位置における選
択的脱プロトン化は、１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼン出発物質を無水条件
下において不活性な有機溶媒中でアルキルリチウム化合物と接触させることによって達成
される。

【0005】

４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）およびその誘導
体を合成するために用いられる現在の方法では、２−クロロ−６−フルオロアニソール（
２，６−ＣＦＡ）前駆体を約−２８℃以下に、およびある実施形態においては約−５０℃
以下に冷却し、ブチルリチウムで処理してリチオ−２，６−ＣＦＡ（Ｌｉ−２，６−ＣＦ
Ａ）中間体を生成させる必要がある。この中間体化合物は、フッ化リチウムが脱離して反
応性のベンザイン化学種が生成する分解を防ぐために約−５０℃以下、および急速な分解
を防ぐためには約−２８℃以下の温度に保たなければならない。したがって、バッチプロ
セスで大規模にＰＢＡを製造するためには、大量の溶液と蓄積した大量の反応性中間体Ｌ
ｉ−２，６−ＣＦＡを冷却することが必要である。

【発明の概要】

【0006】

本開示の実施形態には、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（
ＰＢＡ）およびその誘導体等のボロン酸を生成させる方法が含まれる。この方法には、１
−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンを少なくとも１種のアルキルリチウムと反応
させてリチウム化中間体を含む反応混合物を生成させるステップと、反応混合物にホウ酸
エステルを連続的に添加してボロン酸エステルを生成させるステップと、ボロン酸エステ
ルをボロン酸に転化するステップとが含まれる。

【0007】

さらなる実施形態では、本方法には１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンを少
なくとも１種のアルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を連続的に生成させるス
テップと、リチウム化中間体をホウ酸エステルと反応させてボロン酸エステルを生成させ
るステップと、ボロン酸エステルをボロン酸に転化するステップとが含まれる。

【0008】

本開示の実施形態には、中間体化合物を生成させる方法がさらに含まれる。本方法には
、第１の反応器中で１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンを少なくとも１種のア
ルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を含む反応混合物を生成させるステップと
、反応混合物を第２の反応器に移送するステップと、第２の反応器中で反応混合物にホウ
酸エステルを添加してボロン酸エステルを生成させるステップとが含まれる。

【0009】

さらなる実施形態においては、本開示にはボロン酸を生成させるためのシステムが含ま
れる。本システムには１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンの供給源およびアル
キルリチウムの供給源と流体連通した第１の反応器、ホウ酸エステルの供給源と流体連通
した第２の反応器、および第１の反応器から第２の反応器へ液体を移送するために構成さ
れた移送チューブが含まれる。

【0010】

上記のおよびその他の特徴は、添付した図面を参照して進められる以下のいくつかの実
施形態の詳細な説明によって、より明白になる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】連続撹拌タンク反応器を用いてボロン酸を生成させるために用いられるシステムの実施形態の概略図である。

【図2】窒素中における６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソール溶液の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線である。

【図3】周囲空気中における６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソール溶液のＤＳＣ曲線である。

【図4】管型反応器を用いてボロン酸を生成させるために用いられるシステムの実施形態の概略図である。

【図5】インサイチュＩＲ機器を用いて収集した、温度変化に伴うＬｉ−２，６−ＣＦＡ中間体およびその分解生成物の相対濃度のグラフである。

【図6】−２８℃超におけるＬｉ−２，６−ＣＦＡの分解の加速のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書において「アルキルリチウム」という用語は、リチウムおよびメチル、エチル
、プロピル、ブチルまたはヘキシル等のアルキル基を含む化合物を意味する。たとえば、
アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチ
ウム等のブチルリチウムであってもよい。

【0013】

４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）およびその誘導
体等のボロン酸を生成させるための方法の実施形態が開示される。そのような方法によっ
て、任意の所与の時間における反応性中間体の量を最小にし、従来法に比べてサイクルタ
イムを低減するボロン酸の連続生成が提供される。ボロン酸としては、たとえば４−クロ
ロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸が挙げられる。１−クロロ−２−置換
−３−フルオロベンゼン出発物質が第１の反応器中でアルキルリチウムと混合されて反応
混合物を生成する。反応混合物中で１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンはアル
キルリチウムと反応してリチウム化中間体を生成する。リチウム化中間体はフッ化リチウ
ムの脱離による分解を受けやすい反応性化学種であり、高反応性の置換ベンザインの望ま
しくない生成をもたらす。たとえば、リチウム化中間体は約−５０℃を超える温度で分解
し、約−２８℃を超える温度で急速に分解することがある。反応混合物は連続的に第２の
反応器に移送され、次いでホウ酸エステルが第２の反応器に連続的に導入される。第２の
反応器においては、リチウム化中間体の分解が起こる前に、リチウム化中間体が連続的に
ホウ酸エステルと反応してボロン酸エステルが生成される。ボロン酸エステルは水性水酸
化カリウム（ＫＯＨ）による処理およびそれに続く酸性化によってボロン酸に転化される
。これについてはさらに詳しく記述する。

【0014】

いくつかの実施形態においては、２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦ
Ａ）出発物質は溶液中でｎ−ブチルリチウムと反応して、６−クロロ−２−フルオロ−３
−リチオアニソール（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ）を含む反応混合物を生成する。ホウ酸トリ
メチルが連続的に反応混合物に導入され、これがＬｉ−２，６−ＣＦＡと反応して４−ク
ロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸エステル（ＰＢＡ−ｄｉＭｅ）を生
成する。次いでＰＢＡ−ｄｉＭｅは４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボ
ロン酸（ＰＢＡ）に転化される。

【0015】

少量のリチウム化中間体が連続的に生成され、ホウ酸エステルと反応してボロン酸生成
物を生成する連続プロセスを用いることによって、高活性の反応性リチウム化中間体の蓄
積が低減され、それによってより安全なプロセスが提供される。低減された量の反応物が
所与の時間において−６０℃以下の温度に冷却される連続プロセスを用いることによって
、エネルギー効率も改善され、装置の大きさ、装置のコスト、および全体のサイクルタイ
ムが低減される。連続プロセスにおいて滞留時間を短くすることができる可能性により、
顕著な分解なしに、−６０℃より高いが−３０℃より低い温度などの、より高い温度で操
作することが可能であろう。高温での操作によってエネルギー効率がさらに改善され、装
置の大きさ、装置のコスト、および全体のサイクルタイムが低減される。

【0016】

以下の反応スキームに示すように、ＰＢＡの生成の間には、安全性の余裕を提供し、望
ましくない副反応を防止するために、リチウム化中間体（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ）は−４
０℃以下、特定の実施形態においては−６０℃以下の温度に保たれる。たとえば、リチウ
ム化中間体が−６０℃を超える温度に曝されると、リチウム化中間体からのフッ化リチウ
ムの脱離により、高反応性の置換ベンザインの生成が起こる可能性がある。約−２８℃を
超える温度では、この分解はもっと速くなる。

【0017】

【化1】

【0018】

プロセスの全収率を低下させることに加えて、反応性の置換ベンザインが生成すると安
全性の問題が生じることがある。

【0019】

図１に、ボロン酸を生成させる方法において用いられるシステム１００を示す。システ
ム１００には、移送チューブ１０６によって流体連通された２つの反応器（即ち第１の反
応器１０２および第２の反応器１０４）が含まれる。第１の反応器１０２は約２００ｍｌ
から約５ｍｌの間、特には約２５ｍｌの内容積を有する容器または槽である。移送チュー
ブ１０６は約１０ｍｌから約０．５ｍｌの間、特には約３ｍｌの内容積を有する中空チュ
ーブである。第２の反応器１０４は約３００ｍｌから約５ｍｌの間、特には約３０ｍｌの
内容積を有する容器または槽である。

【0020】

第１の反応器１０２および第２の反応器１０４には、各々反応物の添加および生成物の
取り出しのためのポートが含まれる。第１の反応器１０２および第２の反応器１０４の各
々には、たとえば共通のヘッダーリーディングを経由して窒素バブラーに流体連通する窒
素チューブが取り付けられている。窒素バブラーへの窒素の流れは、システム１００に僅
かな窒素圧を提供するように調節される。反応器１０２および１０４の撹拌は、システム
１００装置全体をマルチゾーン撹拌プレート１２８の上に載置し、小さな撹拌棒によって
行うか、または反応器の頭部のポートを通して取り付けた機械駆動の撹拌シャフトによっ
て行う。

【0021】

撹拌は第１の反応器１０２および第２の反応器１０４において開始される。システム１
００は、ドライアイスと溶媒（たとえばアセトン、２−プロパノールまたはヘキサン）の
混合物を含む浴１０８にシステム１００を載置することによって、約−５０°以下、また
は代替の実施形態においては約−６０℃以下に冷却される。大型の槽は覆いをつけて、低
温冷却ユニットを用いて冷却することができる。浴は約−７０℃以下等、この温度を維持
するのに充分な温度に維持される。管型反応器デザイン等の異なった実施の場合には、滞
留時間が短いことによってやや高い操作温度が可能であることが認められた。

【0022】

１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンの溶液は、１−クロロ−２−置換−３−
フルオロベンゼンを溶媒に溶解することによって調製される。例としてであって限定する
ものではないが、１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンとしては２，６−ＣＦＡ
が挙げられる。好適な溶媒の例としては、これだけに限らないが、無水１，２−ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げら
れる。１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼン溶液は、第１の反応器１０２に流体
連通した第１のポンプ１１０に装入される。

【0023】

アルキルリチウムはヘキサン等の有機溶媒に分散して、第１の反応器に流体連通した第
２のポンプ１１２に装入される。たとえば、アルキルリチウムとしてはブチルリチウム（
たとえばｎ−ブチルリチウム）、メチルリチウム、またはプロピルリチウムが挙げられる
。

【0024】

ホウ酸エステルは第２の反応器１０４に流体連通した第３のポンプ１１４に装入される
。たとえば、ホウ酸エステルとしてはホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルが
挙げられる。１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼン溶液は第１のポンプ１１０を
用いて第１の反応器１０２に導入され、アルキルリチウムは第２のポンプ１１２を用いて
第１の反応器に導入される。第１の反応器１０２への１−クロロ−２−置換−３−フルオ
ロベンゼン溶液およびアルキルリチウムの流量は、たとえばモル当量に基づいて決定され
る。たとえば、第１のポンプ１１０からの１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼン
溶液の流量は約２ｍｌ／分から約０．２ｍｌ／分の間であり、特には約０．７ｍｌ／分で
あってよい。第２のポンプ１１２からのアルキルリチウムの流量は約０．７ｍｌ／分から
約０．０５ｍｌ／分の間であり、特には約０．３ｍｌ／分であってよい。他の特定の実施
形態においては、より高い流量を用いてもよい。

【0025】

第１の供給ライン１１８を用いて、１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンの溶
液を第１のポンプ１１０から反応器のヘッドポート１１６Ａを通して第１の反応器１１２
に、その中に含まれる液体の表面の下から供給する。第２の供給ライン１２０を用いて、
アルキルリチウムを第２のポンプ１１２から反応器のヘッドポート１１６Ａを通して第１
の反応器１０２に供給する。第２の供給ライン１２０は第１の反応器１０２に含まれる液
体の表面上で終止してもよく、流れを液体表面の下に供給してもよい。

【0026】

１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンの溶液とアルキルリチウムが第１の反応
器１０２に供給される際に、浴１０８は約１０分〜約１時間の間、約−６０℃の温度に保
たれ、同時に第１の反応器１０２の中で反応混合物が生成する。反応混合物は１−クロロ
−２−置換−３−フルオロベンゼン、アルキルリチウム、および１−クロロ−２−置換−
３−フルオロベンゼンとアルキルリチウムとの反応によって生成したリチウム化中間体を
含む。１−クロロ−２−置換−３−フルオロベンゼンが２，６−ＣＦＡであり、アルキル
リチウムがｎ−ブチルリチウムである実施形態においては、リチウム化中間体はＬｉ−２
，６−ＣＦＡである。

【0027】

第１の反応器１０２が反応混合物で満たされるにつれて、反応混合物は第１の反応器１
０２から移送チューブ１０６を通って第２の反応器１０４へ流れ始める。反応混合物が移
送チューブ１０６を通って第２の反応器１０４へ流れるのにつれて、第３のポンプ１１４
を用いてホウ酸エステルを第２の反応器１０４の中の反応混合物に導入する。たとえば、
第３のポンプ１１４からのホウ酸エステルの流量は約１ｍｌ／分から約０．０１ｍｌ／分
の間であり、特には約０．０８ｍｌ／分であってよい。第３の供給ライン１２２を用いて
、ホウ酸エステルを第３のポンプ１１４から第２の反応器１０４の反応器ヘッドポート１
１６Ｂを通して供給する。ホウ酸エステルを第３の供給ライン１２２から第２の反応器１
０４の中に含まれる液体の表面に滴下してもよい。ホウ酸エステルが第２の反応器１０４
の中に導入されるにつれて、ボロン酸エステルを含む中間体溶液が生成する。１−クロロ
−２−置換−３−フルオロベンゼンが２，６−ＣＦＡであり、アルキルリチウムがｎ−ブ
チルリチウムであり、ホウ酸エステルがホウ酸メチルである実施形態においては、ボロン
酸エステルはＰＢＡ−ｄｉＭｅである。

【0028】

第２の反応器１０４が中間体溶液で満たされるにつれて、中間体溶液は出口チューブ１
２６を通ってフラスコ１２４に移送される。たとえば、中間体溶液は、第２の反応器１０
４の中の液量が約３０ｍｌに保たれるように、第２の反応器１０４から取り出される。中
間体溶液は室温でフラスコ１２４の中に蓄積される。たとえば、中間体溶液は反応が継続
するにつれて２０分〜３０分ごとにフラスコから取り出される。

【0029】

中間体溶液中のボロン酸エステルは、水性水酸化カリウム（ＫＯＨ）による処理および
それに続く酸性化によってボロン酸に転化される。ボロン酸エステルがＰＢＡ−ｄｉＭｅ
である実施形態においては、ＰＢＡ−ｄｉＭｅは水性水酸化カリウムによる処理およびそ
れに続く酸性化によってＰＢＡに転化される。

【0030】

以下の実施例により、本開示の実施形態をより詳細に説明する。これらの実施例は、本
発明の範囲に関して網羅的または排他的と解釈すべきではない。

【実施例1】

【0031】

ＰＢＡの生成のためのプロセスケミストリーの決定
Ｌｉ−２，６−ＣＦＡの新たに調製した溶液を示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって検討
した。試料調製の間、各々の反応物を−７８℃以下の温度に保った。次いで試料をＤＳＣ
中でゆっくりと加熱し、プロセス中に放出される熱をモニタリングした。

【0032】

図２に示すように、新たに調製したＬｉ−２，６−ＣＦＡ溶液の窒素中におけるＤＳＣ
スキャンを行った。ＤＳＣにおいて約−４８℃で分解（副）反応が最初に検出された。窒
素中で、ゆっくりとした反応初期相が約−２６℃に達するまで観察され、次いで反応が急
速に進行した。ピーク反応温度は約−９℃であり、反応は約１℃で完了する。全反応発熱
量は１３７Ｊ／ｇ溶液、または１３７０Ｊ／ｇ反応物（２２６ｋＪ／モルＬｉ−２，６−
ＣＦＡ）である。

【0033】

反応混合物が分解する場合には、所望の生成物の損失および無色透明から黄色、さらに
暗褐色−黒色への反応混合物の着色の増加がある。フッ化リチウムの脱離による分解経路
の裏付けは、ＧＣ−ＭＳ分析による４，３’−ジクロロ−２−フルオロ−３，２’−ジメ
トキシビフェニルの観察によって得られる。

【0034】

図３に示すように、新たに調製したＬｉ−２，６−ＣＦＡ溶液の周囲空気中におけるＤ
ＳＣスキャンも行った。観察された開始温度は同じで、ピーク温度は−５℃にシフトした
。反応熱は発熱１４２Ｊ／ｇ溶液（２３４．３ｋＪ／モル２，６−Ｌｉ−ＣＦＡ）であっ
た。どのような因子によってこの反応の発熱量が窒素中における同じ反応よりも大きくな
るのかは不明である。

【実施例2】

【0035】

連続撹拌タンク装置中におけるＰＢＡの生成
図１に示すシステム１００を、内容積約２５ｍｌの第１の反応器１０２、内容積約３ｍ
ｌの移送チューブ１０６および内容積約３０ｍｌの第２の反応器１０４から構成した。

【0036】

第１の反応器１０２および第２の反応器１０４において撹拌を開始した。ヘキサン中ド
ライアイスを含む浴１０８に第１の反応器１０２および第２の反応器１０４を入れること
によってシステム１００を約−６０℃に冷却し、約−７０℃の温度に保った。移送チュー
ブ１０６が溶媒で覆われていることが保証されるように、浴１０８の溶媒レベルをチェッ
クした。

【0037】

５００ｍｌのボトル中で無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２４１ｍｌ）中の
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）（３１．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ
）の溶液を調製した。水を除去するためにモレキュラーシーブを加え、２，６−ＣＦＡ溶
液の含水量が水分約１００ｐｐｍ以下であることが保証されるように、カールフィッシャ
ー滴定で含水量を測定した（実測値約３５ｐｐｍ）。５００ｍｌボトル中の２，６−ＣＦ
Ａ溶液を天秤上に載置し、定量ポンプ１１０（即ち第１のポンプ１１０）への入口チュー
ブを保持するキャップを取り付けた。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１０２
ｍｌ）の混合物を別の（シリンジ）ポンプ（即ち第２のポンプ１１２）に装入し、ホウ酸
トリメチル（２５．７ｇ、２８ｍｌ）をシリンジに装入して別のシリンジポンプ（即ち第
３のポンプ１１４）に載置した。

【0038】

実験の開始に先立って、第１、第２、および第３の供給ライン１１８、１２０、１２２
にはそれぞれ、チューブ出口の直近まで２，６−ＣＦＡ、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ
酸メチルをポンプで満たした。溶媒浴の温度が約−７４℃になった時に、２，６−ＣＦＡ
を含む第１のポンプ１１０およびｎ−ブチルリチウムを含む第２のポンプ１１２を、それ
ぞれ流量０．７３ｍｌ／分および０．２７ｍｌ／分で始動した。第１の供給ライン１１８
はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブからできており、反応器ヘッドポー
ト１１６Ａを経て第１の反応器１０２の液面下に達していた。ｎ−ブチルリチウムの添加
は第１の反応器１０２の液面の直上で終止する第２の供給ライン１２０を経て第１の反応
器１０２に加えた。

【0039】

溶媒浴をモニタリングし、システム１００の温度を約−６０℃以下に保つようにドライ
アイスを溶媒浴に加えた。ホウ酸トリメチル用の第３の供給ライン１２２は、液面上に滴
下するように第２の反応器１０４中に達していた。約２６分後、第１の反応器１０２が満
たされ、反応混合物が移送チューブを経て第２の反応器１０４に流れる際に、ホウ酸トリ
メチルの流量を約０．０８ｍｌ／分として第３のポンプ１１４を始動した。

【0040】

約３７分後、第２の反応器１０４が満たされた時に、第２の反応器１０４の中の反応混
合物の体積を約３０ｍｌ近くに保つように、出口チューブ１２６からの流れを開始した。
第２の反応器１０４からの中間体溶液を、室温でフラスコ１２４に蓄積した。中間体溶液
を秤量し、２０〜３０分ごとに試料瓶に移した。実験は４時間行った。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ
を含む総量約１５３ｇの中間体溶液を収集した。内部標準を有するガスクロマトグラフィ
ー（ＧＣ）法を用いて、中間体溶液中のＰＢＡ−ｄｉＭｅの量を定量した。ＰＢＡ−ｄｉ
Ｍｅへの転化率は約９２％と計算され、元の未転化２，６−ＣＦＡも約８％と定量された
。

【0041】

中間体溶液中のＰＢＡ−ｄｉＭｅを水性水酸化カリウム（ＫＯＨ）による処理およびそ
れに続く酸性化によってＰＢＡ生成物に転化した。中間体溶液を５００ｍｌのフラスコに
移し、撹拌プレート上の冷却した水浴に載置した。２２ｇの４５％水性ＫＯＨを８７ｍｌ
の脱イオン水で希釈してＫＯＨ溶液を調製し、１０９ｇの９％ＫＯＨ溶液（２当量）とし
た。中間体溶液の温度を約１６℃として、滴下漏斗を用いて約１０分かけてＫＯＨ水溶液
を中間体溶液に滴下した。続いて溶液を２０℃で５０分間混合して反応混合物を生成させ
た。ブフナー漏斗および水アスピレーターを用いて反応混合物を濾過し、少量（約０．２
ｇ以下）の白色固体を除去した。次いで反応混合物を分液漏斗に移して分離させた。５０
分後に下（水）層を５００ｍｌのフラスコに移した。塩化ナトリウム（約３ｇ）を加えて
約３０分間、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０５ｍｌ、７８ｇ）で抽
出した。反応混合物を分液漏斗に移した。約３０分後、下（水）層をフラスコに移し、滴
下漏斗を用いて３６％塩酸（ＨＣｌ）（４当量、３６％溶液３５ｇ（３０ｍｌ））を滴下
した。溶液を約１５分間撹拌した。白色固体の無定形の塊が観察された。アセトニトリル
（６４ｇ、８１ｍｌ）を加え、溶液を約２０分間、約２０℃で撹拌した。溶液を分液漏斗
に移し、５０分間分離させた。上（有機物）の生成物層を試料瓶に移した。ＰＢＡ生成物
のアセトニトリル溶液の分析により、１３重量％のＰＢＡが示され、ＰＢＡの回収率６７
％が得られた。

【実施例3】

【0042】

管型反応装置中におけるＰＢＡの生成
図４に示すシステム２００を、予備冷却ゾーン２０２（１／８インチステンレススチー
ルチューブからなる）、第１混合ゾーン２０３（１／４インチクロスフィッティングおよ
びそれに続くインラインのプラスチック製スタティックミキサーからなる）、第１反応ゾ
ーン２０４（１／８インチステンレススチールチューブからなる）、第２混合ゾーン２０
５（１／８インチクロスフィッティングおよびそれに続くインラインのプラスチック製ス
タティックミキサーからなる）、および第２反応ゾーン２０６（１／８インチステンレス
スチールチューブからなる）から構成し、全てをドライアイス／ヘキサン浴２０１に浸漬
した。混合ゾーン２０３および２０５におけるインラインのプラスチック製スタティック
ミキサーは２．２５インチ×３／１６インチの寸法を有しており、反応溶液を強制的に混
合し、それ自体の上に折り重ねるように、これらを各々のセグメントに取り付けた。試薬
の逆流を防ぐため、試薬供給ライン２２０（１／８インチステンレススチールチューブか
らなる）、２２１（１／４インチテフロン（登録商標）チューブからなる）、および２２
２（１／８インチステンレススチールチューブからなる）にはチェックバルブを取り付け
た。

【0043】

試薬供給ライン２２０を通して無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および無水ヘ
キサンの流れを開始する一方、ドライアイス／ヘキサン浴２０１を用いて反応器システム
を−６０℃の望ましい反応温度に冷却した。熱電対を用いて混合ゾーン２０３および２０
５の流体温度をモニタリングした。

【0044】

１３％の２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）、５７％のＤＭＥ、
および３０％のヘキサン（重量）からなる供給溶液を調製し、ポンプ２１０のシリンジに
装入した。溶液の凍結温度を低下させ、試薬供給ライン２２０の閉塞を避けるためにヘキ
サンの添加が必要であった。ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウムの供給溶液をポンプ２
１１のシリンジに装入した。３０％のホウ酸トリメチルおよび７０％の２−メトキシ−２
−メチルプロパン（重量）の供給溶液を調製し、ポンプ２１２のシリンジに装入した。溶
液の凍結温度を低下させ、試薬供給ライン２２２の閉塞を避けるために２−メトキシ−２
−メチルプロパン（ＴＢＭＥ）による希釈が必要であった。全ての試薬および溶媒は、装
入に先立ってモレキュラーシーブで乾燥した。

【0045】

シリンジポンプ２１０を用いて２，６−ＣＦＡ（ＤＭＥおよびヘキサン中）の流れを開
始した。２，６−ＣＦＡ溶液は試薬供給ライン２２０を通して０．６９ｍＬ／分で送液し
、混合ゾーン２０３に達する前に予備冷却ループ２０２を通して冷却した。予備冷却ゾー
ン２０２がほぼ満たされた時に、ポンプ２１１を用いてブチルリチウム（ヘキサン中）の
流れを開始した。混合ゾーン２０３において、２，６−ＣＦＡ溶液を、試薬供給ライン２
２１を通して０．３１ｍＬ／分で送液されたブチルリチウム溶液と混合した。混合ゾーン
２０３および反応ゾーン２０４を通る全流量は約１．０ｍＬ／分、混合ゾーン２０３およ
び反応ゾーン２０４における滞留時間は約７分であった。混合ゾーン２０３および反応ゾ
ーン２０４において２，６−ＣＦＡとブチルリチウムが反応してＬｉ−２，６−ＣＦＡが
生成した。

【0046】

反応ゾーン２０４がほぼ満たされた時に、シリンジポンプ２１２を用いてホウ酸トリメ
チル（ＴＢＭＥ中）の流れを開始した。Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ溶液を反応ゾーン２０４か
ら混合ゾーン２０５に流し、ここでこれを、試薬供給ライン２２２を通って０．３１ｍＬ
／分で送液されたホウ酸トリメチル溶液と混合した。混合ゾーン２０５および反応ゾーン
２０６を通る全流量は約１．３ｍＬ／分、混合ゾーン２０５および反応ゾーン２０６にお
ける滞留時間は約６分であった。混合ゾーン２０５および反応ゾーン２０６において、Ｌ
ｉ−２，６−ＣＦＡはホウ酸トリメチルと反応してＰＢＡ−ｄｉＭｅ生成物が生成した。
排出ライン２２３を通してＰＢＡ−ｄｉＭｅ生成物を流し、受け入れジャー２１４に収集
し、引き続いて蓄積した。ＰＢＡ溶液の分析によって２，６−ＣＦＡからＰＢＡへの転化
率は４５％であることが示された。

【実施例4】

【0047】

インサイチュＩＲ分光法によってモニタリングされたＬｉ−２，６−ＣＦＡの分解
冷却浴中の２５０ｍＬ丸底フラスコ
インサイチュのＩＲ分光法によってその熱分解のモニタリングを可能にするため、Ｌｉ
−２，６−ＣＦＡ化学種を発生させた。２５０ｍＬのガラス製丸底フラスコにＤＭＥを装
入した。２−プロパノールを満たした冷却浴の中にフラスコを降下させ、低温フィンガー
で約−６０℃まで冷却した。撹拌を開始した。フラスコの深さを調節して溶液の温度を約
−５０℃に制御した。フラスコの頸部にあるポートを通して反応溶液中にインサイチュＩ
Ｒ分光器のプローブを挿入し、データ収集を開始した。約−５０℃におけるＤＭＥのバッ
クグラウンドシグナルを得た。

【0048】

フラスコに２，６−ＣＦＡを添加してＤＭＥ中２，６−ＣＦＡの１３％（重量）溶液を
生成させた。反応溶液を約−５８℃に冷却した。２，６−ＣＦＡをＬｉ−２，６−ＣＦＡ
に転化させるため、１．１５モル当量のブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）をシリン
ジによってフラスコの液面上に送達した。溶液の温度を−５０℃未満に保つために添加速
度を制御した。溶液を１時間反応させた。

【0049】

反応溶液の温度をゆっくりと上昇させ、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡの消失または分解生成物
の生成を示すＩＲバンドの変化を観察することによって、インサイチュＩＲによりＬｉ−
２，６−ＣＦＡの分解をモニタリングした。Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ溶液の温度を約−４５
℃まで上昇させて１０分間保ったが、分解は観察されなかった。次いで温度を上昇させて
、図５に示すように約−４０℃の温度に２０分間、−３５℃に１０分間、−３０℃に３０
分間保った。−３０℃でゆっくりとした分解が認められたが、反応溶液の温度を約−２５
℃に上昇させると、分解速度は顕著に増大した。反応溶液の温度を約−２０℃に上昇させ
ると、速度はさらに加速されて、温度を維持する浴の能力を超える溶液温度の加速度的上
昇がもたらされた。

【0050】

固体冷却デバイス中の１５０ｍＬ直壁槽
冷却浴および丸底フラスコによって得られる温度制御は正確でなく、各々のホールドポ
イントにおいて数℃の変動が生じた。−３０℃を超える温度でより良い精度を得るため、
正確な温度制御および熱流量の変化に対する迅速かつ自動化された応答を可能にする固体
冷却デバイスで囲まれた１５０ｍＬのガラス製の直壁反応器中でインサイチュＩＲによる
検討を行った。デバイスの低温限界は−４０℃であった。

【0051】

ＤＭＥおよび２，６−ＣＦＡを槽に装入し、約８％（重量）の２，６−ＣＦＡ溶液を作
製した。撹拌を開始した。反応溶液を約−３５℃に冷却した。反応器の頭部にあるポート
を通して反応溶液中にインサイチュＩＲ分光器のプローブを挿入し、ＩＲデータの収集を
開始した。Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ化学種を発生させるため、１．１５モル当量のブチルリ
チウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を反応槽の液面上にシリンジを通して送達した。溶液を−
４０℃で約３０分間反応させた。

【0052】

溶液の温度を−２８℃に上昇させて保持したが、分解は殆どまたは全く観察されなかっ
た。溶液の温度を−２６℃に上昇させると、図６に示すように、分解生成物のＩＲシグナ
ルの強度が増加することが観察された一方、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡのＩＲシグナルは減少
することが観察された。溶液の温度を−２４℃に上昇させると、分解速度のさらなる増加
が観察された。これらのデータから、精密な温度制御を行った際の分解挙動の詳細な見解
が得られ、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡの分解は−２８℃を超える温度で急速に加速され始める
ことが示唆された。

【0053】

本発明には種々の改変および代替の形態が可能であるが、図面において例として特定の
実施形態を示し、本明細書において詳細に記述した。しかし、本発明は開示した特定の形
態に限定されることを意図していないことを理解されたい。むしろ、本発明は以下に添付
した特許請求の範囲およびその法的均等物によって定義される本発明の範囲内にある全て
の改変、均等物、および代替物を包含するものである。

【符号の説明】

【0054】

１００ システム
１０２ 第１の反応器
１０４ 第２の反応器
１０６ 移送チューブ
１０８ 浴
１１０ 第１のポンプ
１１２ 第２のポンプ
１１４ 第３のポンプ
１１６Ａ ヘッドポート
１１６Ｂ ヘッドポート
１１８ 第１の供給ライン
１２０ 第２の供給ライン
１２２ 第３の供給ライン
１２４ フラスコ
１２６ 出口チューブ
１２８ マルチゾーン撹拌プレート
２００ システム
２０１ ドライアイス／ヘキサン浴
２０２ 予備冷却ゾーン
２０３ 第１混合ゾーン
２０４ 第１反応ゾーン
２０５ 第２混合ゾーン
２０６ 第２反応ゾーン
２１０ ポンプ
２１１ ポンプ
２１２ ポンプ
２１４ 受け入れジャー
２２０ 試薬供給ライン
２２１ 試薬供給ライン
２２２ 試薬供給ライン
２２３ 排出ライン

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】