特許 6456909 ＬＸＲ調節因子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6456909

(24)【登録日】2018年12月28日

(45)【発行日】2019年1月23日

(54)【発明の名称】ＬＸＲ調節因子

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/10 20060101AFI20190110BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20190110BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20190110BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20190110BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20190110BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20190110BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20190110BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190110BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 17/18 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190110BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190110BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/10CSP

   C07D405/14

   C07D413/14

   C07D413/10

   A61K31/4192

   A61K31/422

   A61K31/4245

   A61K31/5377

   A61K31/4439

   A61P9/10 101

   A61P19/02

   A61P29/00

   A61P9/00

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P17/06

   A61P17/18

   A61P35/00

   A61P25/28

   A61P37/02

   A61P13/12

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

【請求項の数】18

【全頁数】261

(21)【出願番号】特願2016-502514(P2016-502514)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-518334(P2016-518334A)

(43)【公表日】2016年6月23日

(86)【国際出願番号】US2014027679

(87)【国際公開番号】WO2014152738

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月13日

(31)【優先権主張番号】61/787,422

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(73)【特許権者】

【識別番号】515256028

【氏名又は名称】エクセリクシス・パテント・カンパニー・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】エレン・ケイ・キック

(72)【発明者】

【氏名】マンダル・ボダス

(72)【発明者】

【氏名】ラジュ・モハン

(72)【発明者】

【氏名】ブレット・ビー・ブッシュ

(72)【発明者】

【氏名】クラウディア・アベルブヒ

(72)【発明者】

【氏名】メリア・バレンテ

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス・ウルツ

(72)【発明者】

【氏名】プラサンナ・サバノル・マデュ・ラオ

(72)【発明者】

【氏名】ジーバンプラカシュ・シェティ

(72)【発明者】

【氏名】アラ・ベヌ

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１２３４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４３９７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３３２００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１３０８９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０９−５０５８３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 LI, X. et al.，Expert Opinion on Therapeutic Patents，２０１０年，20(4)，p.535-62

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０３／１０

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１０

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４１９２〜５３７７

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ １７／１８

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩまたはＩＩ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されてもよいものであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、Ｒ^Ａ１、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジノン、またはピロリジニルであって、前記シクロアルキルは、独立してＲ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ａ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成することができ；
ただし、Ｒ^Ａが−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ａ１である場合、Ｒ^Ａ１はハロゲンではなく；
Ｒ^Ｂ１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、シクロプロピル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、もしくはＣ_３−６シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；水素；シアノ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＨＳＯ_２Ｒ；または５員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲで置換されている）であり；
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり；
Ｒ^Ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ^Ｄ１およびＲ^Ｄ２は、独立して、Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは各々、独立してＲ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ｄ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｄ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
ただし、Ｒ^Ｄ１およびＲ^Ｄ２が−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^Ｄ３である場合、Ｒ^Ｄ３はハロゲンではなく；ならびに
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２であって；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキレン−Ｒ^２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−ＮＲ_２のいずれにおいても、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよく；ならびに
各Ｒ^２は、独立して、シアノ、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^３、または−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２であって、各Ｒ^３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

式ＩまたはＩＩ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ピロリジノン、ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成し；
Ｒ^Ｂ１は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、もしくはＣ_３−６シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；水素；シアノ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＨＳＯ_２Ｒ；または５員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲで置換されている）であり；
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキレン−Ｒ^２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−ＮＲ_２のいずれにおいても、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成してもよく；
各Ｒ^２は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはシアノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
Ｒ^Ｄ１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＮ、または−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；
各Ｒ^Ｄ２は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｃは、水素またはハロゲンであり；ならびに
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^Ｂ１が、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ^Ｂ３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒで置換されており；ならびに
Ｒ^Ｂ４が、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＣＦ_３、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^Ｂ５が、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２であり；ならびに
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキレン−Ｒ^２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２においては、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよいものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Ａが、フェニルまたはピリジニルであって、１、２、または３個のＲ^Ａ基で置換されていてもよいものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ａが、１、２、または３個のＲ^Ａ基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項7】

環Ｃが、オキサゾリルから選択され、ならびに
Ｒ^Ｌが、水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項8】

環Ｃが、トリアゾリルから選択され、ならびに
Ｒ^Ｌが、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項9】

環Ｄが、フェニルから選択されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項10】

各Ｒ^Ｄ１が、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；
Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１−３アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項11】

以下の実施例：

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

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【表3】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【表7】

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【表8】

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【表9】

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【表10】

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【表11】

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【表12】

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【表13】

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【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【表18】

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【表19】

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【表20】

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【表21】

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【表22】

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【表23】

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【表24】

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【表25】

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【表26】

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【表27】

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【表28】

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【表29】

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【表30】

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【表31】

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【表32】

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【表33】

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【表34】

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【表35】

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【表36】

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【表37】

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【表38】

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【表39】

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【表40】

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【表41】

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【表42】

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【表43】

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【表44】

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【表45】

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【表46】

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【表47】

[この文献は図面を表示できません]

【表48】

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【表49】

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【表50】

[この文献は図面を表示できません]

【表51】

[この文献は図面を表示できません]

【表52】

[この文献は図面を表示できません]

【表53】

[この文献は図面を表示できません]

【表54】

[この文献は図面を表示できません]

【表55】

[この文献は図面を表示できません]

【表56】

[この文献は図面を表示できません]

【表57】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項13】

疾患または障害を治療するための請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、脳卒中、高血糖、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚しわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質障害、肥満症、糖尿病性腎症、または心血管疾患から選択されるものである医薬組成物。

【請求項14】

前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、または脂質異常症である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記疾患または障害が、糖尿病である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項18】

肝臓Ｘ受容体の活性に関連する疾患または障害の治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる２０１３年３月１５日提出の米国仮出願第６１／７８７，４２２号の利益を請求するものである。

【0002】

本発明の技術分野
本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性を調節する化合物に関する。本発明はまた、例えば、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、およびこれらに関連する循環器疾患の治療および／または予防のための、本発明の化合物を含む医薬組成物およびこれらの組成物の使用方法を提供する。特に、ピラゾール異性体および誘導体は、ＬＸＲの活性を調節するために提供される。

【背景技術】

【0003】

本発明の背景技術
血中コレステロールは、冠動脈心疾患においてコレステロール代謝の中心的な役割を果たしていることから、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の危険因子である。血中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血管組織における酸化により調節される。内皮下空間におけるマクロファージは、これらのコレステロールを豊富に含む粒子を吸収し、大量のコレステリルエステルおよび炎症促進性脂質を蓄積し、それにより泡沫細胞となる。このことは、マクロファージ、他の炎症細胞、サイトカイン、および平滑筋細胞に関連する動脈の壁に慢性炎症プロセスを引き起こし、続いて動脈内皮表面の破壊、血管の狭窄、最終的に血栓症および血管の閉塞を作り出し、心筋梗塞（ＭＩ）となる。血中ＬＤＬの低下は、マクロファージによる酸化されたＬＤＬの取り込みを減少させ、それによりこの病理プロセスを制限する。スタチン類は、ＬＤＬを低下させることによってＣＨＤのリスクを減らす。ＬＤＬを介在するコレステロール送達メカニズムに加えて、コレステロール逆転送（ＲＣＴ）と呼ばれるコレステロール除去プロセスが存在しており、これは、末梢組織における過剰なコレステロールが肝臓に戻され、胆汁により腸に分泌され、大便中に排出されるものである（Cuchel, M., Rader, D. J. (2006). Circulation 113(21): 2548-2555）。コレステロールの肝臓への移行は、一部、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）で生じ、ＲＣＴのこの重要な役割は、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が疫学研究においてＣＨＤに最も密接に関連する脂質リスク因子でありうる（すなわち、ＨＤＬ−Ｃは、疾患リスクと強力な逆相関関係である）主な理由のうちの１つである（Gordon, D.J. et al., (1989). Circulation 79(1):8-15; Duffy D. & Rader D.J. (2009). Nat Rev Cardiol 6 (7):455-63.）。さらに、ＨＤＬは、炎症促進性の酸化されたＬＤＬの発生を阻害する抗酸化活性を有する。

【0004】

動脈硬化病変からコレステロールを取り除くことは、その疾患プロセスを減弱すると考えられ、それゆえ、ＲＣＴの活性化は有益な治療法となりうる。このことが、アテローム性動脈硬化症の治療用ＬＸＲアゴニストについての主な論理的根拠である。ＬＸＲ（αおよびβアイソフォーム）は、末梢細胞コレステロールの肝臓および体外への移行の全ての主要な段階に関連する遺伝子の転写を制御する細胞および体全体のＲＣＴの主要な制御因子である。

【0005】

ＬＸＲは、特定のオキシステロールコレステロール代謝物に結合し、転写活性化されることによって、過剰な細胞内コレステロールを感知することができる。活性化により、ＬＸＲは、過剰な細胞および体全体のコレステロールの除去を促進する複数の組織における様々なコレステロール排出トランスポーター、アポリポタンパク質、およびリポタンパク質修飾経路因子の発現を誘導する（Fievet C, Staels B. (2009). Biochem Pharmacol. 77(8):1316-27）。泡沫細胞マクロファージのコレステロール排出、血中輸送、肝臓における取り込みと代謝、および大便での排出などの統合された活性化は、強力な抗アテローム性動脈硬化症効果を有することが予測される。

【0006】

様々な組織（泡沫細胞のマクロファージを含む）でＬＸＲアゴニストによって誘導される２つの重要な標的遺伝子は、ＡＢＣトランスポーターのＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１である。これらは、コレステロールをＨＤＬアクセプター上で細胞から汲み出す脂質排出トランスポーターであり、ＨＤＬ−Ｃを作り出す。それらは、マクロファージが泡沫細胞の過剰なステロール物質の排出を助ける際に重要な役割を果たす（Jessup, W., I. C. Gelissen, et al. (2006). Curr Opin Lipidol 17(3): 247-57）。ＬＸＲアゴニストはまた、マクロファージ内において、これらの細胞からコレステロールの排出も補助するアポリポタンパク質Ｅを誘導する（Laffitte, B. A., J. J. Repa, et al. (2001). Proc Natl Acad Sci U S A. 98(2): 507-12.）。ＨＤＬ−Ｃは、肝臓によって直接摂取されうるか、あるいはこのコレステロールは、コレステリルエステル移行タンパク質（ＣＥＴＰ）によりＬＤＬに移行され、ＬＤＬ受容体を介して肝臓に送達されうる。ＬＸＲはまた、肝臓および脂肪組織においてＣＥＴＰ発現を誘導し（Luo, Y. and A. R. Tall (2000). J Clin Invest. 105(4): 513-20.）、ＬＤＬ経路によるＲＣＴ排出を促進しうる。過剰な肝臓のコレステロールは、胆汁酸に変換されうるか、あるいは後の排泄のために胆汁に直接分泌されうる。肝臓分泌および腸排泄のステップはまた、ＬＸＲアゴニストにより、２つのさらなるＡＢＣトランスポーターであるＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８の誘導を介して活性化される（Repa, J. J., K. E. Berge, et al. (2002). J Biol Chem. 277(21): 18793-800.）。これらのトランスポーターは、コレステロールを肝細胞から胆汁に汲み出し、また、腸細胞コレステロールを腸の細胞内腔に輸送することによってコレステロールの吸収を制限する。

【0007】

ＬＸＲはまた、特に、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６などの様々な炎症性遺伝子のマクロファージにおけるＮＦ−κＢ依存性誘導を阻害し（Joseph, S. B., A. Castrillo, et al. (2003). Nat Med. 9(2): 213-9.）、ＬＸＲアゴニストは、インビトロおよびインビボで炎症過程を阻害する。また、最近の研究により、合成ＬＸＲアゴニストは、活性化シグナルに対するＴ細胞増殖性応答を制限することによって、獲得免疫に影響を及ぼしうることが示されている（Bensinger, S. J., M.N. Bradley, et al. (2008). Cell 134(1), 97-111.）。自然免疫および獲得免疫におけるこれらの効果は、ＬＸＲアゴニストの抗アテローム硬化性メカニズムにおけるさらなる可能性を示すものである。

【0008】

ＬＸＲはまた、グルコースホメオスタシスにおける好ましい効果を有する。ＬＸＲアゴニストを用いた糖尿病モデルマウスの治療は、肝臓ＰＧＣ−１、ＰＥＰＣＫ、およびグルコース−６ホスファターゼ（Ｇ６Ｐアーゼ）の阻害、ならびに肝臓グルコキナーゼの活性化を生じ、肝臓でのグルコース産生（ＨＧＯ）を著しく阻害する（Laffitte, B. A., L. C. Chao, et al. (2003). Proc Natl Acad Sci U S A. 100(9): 5419-24.）。さらに、脂肪組織におけるＧＬＵＴ４の発現は、ＬＸＲ作動作用によって上方調節され、それにより末梢グルコース処理を増加させた。これに合わせて、培養した脂肪細胞のＬＸＲアゴニストによる治療は、グルコース摂取を増加させた。すなわち、ＬＸＲ作動作用は、肝臓におけるグルココルチコイド作用を下方調節するようである。ＬＸＲアゴニストは、不活性なコルチゾンを活性なコルチコステロンに変換する酵素である肝臓の１１β−ＨＳＤ１の発現を阻害し（Stulnig, T. M., U. Oppermann, et al. (2002). Diabetes. 51(8): 2426-33.）、それにより肝臓グルココルチコイドを減少させるようである。肝臓グルココルチコイド活性のこの下方調節は、ＰＥＰＣＫ、Ｇ−６−Ｐアーゼ、およびグルコキナーゼのＬＸＲ調節のためのメカニズムである可能性が高い。それゆえ、肝臓のグルコース排出を阻害することと末梢のグルコース処理を活性化することの両方により、ＬＸＲ治療は、糖尿病性げっ歯類モデルにおける血漿グルコースを著しく低下させる。

【0009】

最近、ＬＸＲはまた、前立腺癌の細胞生存の重要な調節因子であることが示された。脂質の阻害は、ＬＸＲ依存性のコレステロール排出に応じて生じる（Dufour J. et al. (2012). Curr Opin Pharmacol. 2012 Jul 19）。膜コレステロールの低下は、ＡＫＴ生存経路を抑制し、それによりアポトーシスを生じる。よって、ＬＸＲ−ＡＫＴ経路の活性化は、前立腺癌に有益でありうる。同様に、ＬＸＲ活性化は、乳房（Vedin, L-L. et al., (2009) Carcinogenesis. 30 (4): 575-79）および膵臓（Rasheed et al., (2012) Cancer Research. 72 (8), Supplement 1, Abstract 3494）の癌などを含む様々な他の癌の治療に有用であることが示唆されている。

【0010】

ＬＸＲアゴニストはまた、ケラチノサイトおよび線維芽細胞の遺伝子発現におけるそれらの陽性効果により、光および経時的な皮膚の加齢の予防および治療に有用であることが示唆されている（Chang, K.C. et al., (2008) Mol Endocrinol. 22(11): 2407-19）。

【0011】

コレステロール代謝における陽性効果に加えて、ＬＸＲは、まず、転写因子ＳＲＥＢＰ−１ｃの誘導により、肝臓における脂肪酸およびトリグリセリド（ＴＧ）合成を活性化する。続いて、ほとんどのＬＸＲアゴニストは、少なくとも肝細胞内で脂質の望ましくない程の蓄積および血漿ＴＧおよびＬＤＬの上昇を引き起こし（Groot, P. H., et al. (2005). J Lipid Res. 46(10): 2182-91）、この特性は主にＬＸＲα比活性度によるものである（Peet, D. J., et al. (1998). Cell. 93(5): 693-704; Lund, E. G., et al. (2006). Biochem Pharmacol. 71(4): 453-63）。これは、標的クラスの主要メカニズムに基づく有害作用であり、全長パンアゴニストで最も顕著である。望ましくない脂質の効果を最少にするためのストラテジーには、部分アゴニストでもあるＬＸＲβ選択性化合物の同定がある。部分アゴニストは、核受容体の組織特異的な活性化または抑制を示すことができ（Albers, M., et al. (2006). J Biol Chem. 281(8): 4920-30）、乳房組織におけるエストロゲンシグナル伝達のアンタゴニストおよび子宮におけるアゴニストとして機能する抗エストロゲンのタモキシフェンについて示された（Delmas, P. D., et al. (1997). N Engl J Med 337(23): 1641-1647）。ＬＸＲアイソフォーム特異的なヌルマウスの特徴付けは、ＬＸＲαが肝臓におけるＬＸＲ活性の優勢なメディエーターであることを示す（Peet, D. J., et al. (1998). Cell. 93(5): 693-704; Lund, E. G., et al. (2006). Biochem Pharmacol. 71(4): 453-63）。しかしながら、マクロファージでは、標的遺伝子の発現におけるＬＸＲリガンドの効果を介在するのにＬＸＲβのみで十分である。それゆえ、ＬＸＲα活性に限定された化合物は、不要な肝臓効果を抑えつつ、抗動脈硬化活性を有するはずである。

【0012】

肝臓Ｘ受容体
ＬＸＲは、核受容体スーパーファミリーの選定されたオーファンメンバーである。２種類のＬＸＲアイソフォーム（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）が存在し、両方ともレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体化する（Song, C., et al. (1994). Proc Natl Acad Sci U S A. 91(23): 10809-13; Apfel, R., et al. (1994). Mol Cell Biol. 14(10): 7025-35; Willy, P. J., et al. (1995). Genes Dev. 9(9): 1033-45.）。両ＬＸＲは、複合体化する時に、ＬＸＲ標的遺伝子のプロモーターに存在するＬＸＲ応答エレメント（ＬＸＲＥ）と呼ばれるＤＮＡの別の領域に結合する。このＬＸＲ応答エレメントは、２つの縮重したｈｅｘａｄ定方向反復配列（４個のヌクレオチドで分離され、共通配列がＡＧＧＴＣＡであり、ＤＲ４リピートと総称される）の形である（Willy, P. J. and D. J. Mangelsdorf (1997). Genes Dev. 11(3): 289-98）。ＬＸＲ_αは、肝臓で優勢に見られ、腎臓、腸、脾臓および副腎組織では低いレベルで見られる（例えば、Willy, et al. (1995) Genes Dev. 9(9):1033 1045を参照）。ＬＸＲ_βは、哺乳類内で遍在しており、調べた組織のほぼ全てで見られた。

【発明の概要】

【0013】

本発明の概要
ある実施態様において、本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性のモジュレーターとして有用である、化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物、同位体または医薬上許容される塩を含む。

【0014】

ある態様において、本発明は、下記式

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、各式についての変数は、本明細書で定義される］
で示される１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0015】

本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体化合物を提供する。

【0016】

本発明の別の態様は、本発明の化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む組成物に関する。水が担体または希釈剤である場合、前記組成物は、別の医薬的に許容される担体もしくは希釈剤および／または医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでいてもよい。医薬用途のためのこのような組成物はこの態様内である

【0017】

本発明の別の態様は、ＬＸＲ活性により調節され、または影響を受けるか、あるいはＬＸＲ活性が関連する疾患または障害の症状を治療し、阻害し、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0018】

本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるコレステロール代謝を調節する方法であって、有効なコレステロール代謝調節量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0019】

本発明の別の態様は、予防または治療を必要とする対象におけるアテローム性動脈硬化症を予防し、または治療する方法であって、有効なコレステロール代謝調節量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0020】

本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるＬＸＲ活性を調節する方法であって、核受容体を、本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法に関する。

【0021】

本発明の別の態様は、増加を必要とする対象の細胞からコレステロール排出を増加させる方法であって、有効なコレステロール排出増加量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0022】

本発明の別の態様は、増加を必要とする対象の細胞におけるＡＴＰ結合カセットＡ１（ＡＢＣＡ１）およびＡＴＰ結合カセットＧ１（ＡＢＣＧ１）の発現を増加させる方法であって、有効なＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１発現増加量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0023】

本発明の別の態様は、コレステロールにより影響を受ける疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療し、阻害し、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0024】

本発明の別の態様は、本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0025】

本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるヒト疾患病状（アテローム性動脈硬化症を含む）およびこれに付随する疾患、例えば、心筋梗塞、末梢動脈疾患、および虚血性脳卒中に関連するコレステロール逆輸送および炎症シグナル伝達経路の調節であって、有効なコレステロール逆輸送および炎症シグナル伝達経路調節量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする調節に関する。

【0026】

本発明の別の態様は、治療を必要とする対象における肥満症、高血圧症、インスリン抵抗性、および糖尿病を含む代謝性障害の一群を含むメタボリック症候群の治療（アテローム性動脈硬化症および糖尿病ならびに自己免疫障害および疾患を含む代謝および免疫不全から生じる疾患の治療を含む）であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。

【0027】

本発明の別の態様は、治療を必要とする対象におけるアテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、骨関節炎、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚しわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質障害、肥満症、糖尿病性腎症、上皮障壁機能の乱れによって特徴付けられる障害、上皮または粘膜の分化不全または過剰な細胞増殖の状態、あるいは心血管疾患の治療であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする治療に関する。

【0028】

本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする治療に関する。

【0029】

本発明の化合物は治療に有用でありうる。

【0030】

本発明の化合物は、ＬＸＲ活性の調節に関連する疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のために用いられてもよい。

【0031】

本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上、好ましくは１〜２つの他の薬剤と組み合わせて用いることができる。

【0032】

本発明の他の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明の詳細な説明
第１の態様の実施態様（１）において、本発明は、式ＩまたはＩＩ

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各Ｒ^Ａは、独立して、Ｒ^Ａ１、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジノン、またはピロリジニルであって、前記シクロアルキルは、独立してＲ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ａ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ^Ｂ１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、シクロプロピル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（これらのいずれもが、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換することができる）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、または５員環ヘテロアリール（（前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなる）であり；
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり；
Ｒ^Ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ^Ｄ１およびＲ^Ｄ２は、独立して、Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは各々、独立してＲ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ｄ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｄ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；ならびに
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロプロピル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２であって；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、シアノ、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^３、または−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２であって、各Ｒ^３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。

【0034】

式ＩまたはＩＩ

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ピロリジノン、ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成し；
Ｒ^Ｂ１は、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、または−Ｃ_１−３−アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（これらのいずれもが、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換することができる）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、または５員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲで置換されている）であり；
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなるものであり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成するものであり；
各Ｒ^２は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはシアノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
Ｒ^Ｄ１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＮ、または−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；
各Ｒ^Ｄ２は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＨ_２OＨであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｃは、水素またはハロゲンであり；ならびに
Ｒ^Ｌは、非存在、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロプロピルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0035】

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を提供する。

【0036】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^Ｂ１は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル（これらのいずれもが、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換することができる）；シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；ならびに
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＣＦ_３、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルである化合物を提供する。

【0037】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、あるいは、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成するものである化合物を提供する。

【0038】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ａは、１〜５個、好ましくは、１〜３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、１〜４個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいピリジニルである化合物を提供する。

【0039】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいフェニルである化合物を提供する。

【0040】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成するものである化合物を提供する。

【0041】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨＦ_２、−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成するものである化合物を提供する。

【0042】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル−Ｒ^２、シクロプロピル、または−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである化合物を提供する。

【0043】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
環Ｃは、オキサゾリルから選択され、ならびに
Ｒ^Ｌは、水素またはメチルである化合物を提供する。

【0044】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）の化合物であって、式中、
環Ｃは、トリアゾリルから選択され、ならびに
Ｒ^Ｌは、水素である化合物を提供する。

【0045】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
環Ｄは、フェニルから選択されるものである化合物を提供する。

【0046】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
各Ｒ^Ｄ１は、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；ならびに
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−３−アルキルである化合物を提供する。

【0047】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２−ＣＯＮＨ_２、または

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ならびに
Ｒ^Ｄ２は、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨまたはハロである化合物を含む。

【0048】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＮＲ_２である化合物を含む。

【0049】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−ＣＨ_３である化合物を含む。

【0050】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、Ｒ^Ｄ２は、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨまたはハロである化合物を含む。

【0051】

実施例のいずれか１つに列挙された化合物である。

【0052】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
環Ｃは、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物を提供する。

【0053】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
前記化合物は、式（Ｉａ）である化合物を提供する。

【0054】

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。

【0055】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）で示される化合物を提供する。

【0056】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^ｃは、水素である化合物を提供する。

【0057】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
環Ｄは、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物を提供する。

【0058】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物であって、式中、
環Ｄは、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物を提供する。

【0059】

別の態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていもよく、Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａは、独立して、Ｒ^Ａ１、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジノン、またはピロリジニルであって、前記シクロアルキルは、独立してＲ^Ａ１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ａ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ^Ｂ１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、シクロプロピル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、もしくはＣ_３−６シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、または５員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲで置換されている）であり；
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり；
Ｒ^Ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ^Ｄ１およびＲ^Ｄ２は、独立して、Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは各々、独立してＲ^Ｄ３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^Ｄ３である１、２、３、または４個の基で置換されており、
各Ｒ^Ｄ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；ならびに
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２であって；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるか；あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−ＮＲ_２のいずれにおいても、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよく；ならびに
各Ｒ^２は、独立して、シアノ、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^３、または−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２であって、各Ｒ^３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0060】

別の実施態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：

【化10】

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［式中、
環Ｃは、オキサゾリルおよびトリアゾリルから選択され；
環Ｄは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよく、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ピロリジノン、ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成し；
Ｒ^Ｂ１は、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または−Ｃ_１−３−アルキルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、もしくはＣ_３−６シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、または５員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲで置換されている）であり；
Ｒ^Ｂ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、または５員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリール環は、炭素原子ならびにＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子からなり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−ＮＲ_２のいずれにおいても、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよく；
各Ｒ^２は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはシアノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
Ｒ^Ｄ１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＮ、または−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；
各Ｒ^Ｄ２は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^Ｃは、水素またはハロゲンであり；ならびに
Ｒ^Ｌは、非存在、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0061】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0062】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｂ１は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^Ｂ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ^Ｂ３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、もしくはＣ_３−８シクロアルキル（これらの各々は、０〜１個のＲ^Ｂ５で置換されている）；シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；ならびに
Ｒ^Ｂ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＣＦ_３、シクロプロピル、または−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルである。

【0063】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｂ５は、シアノ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ_２であり；ならびに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−Ｒ^２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２においては、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよいものである。

【0064】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ａは、１〜５個、好ましくは、１〜３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいフェニルであるか、または１〜４個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいピリジニルである。

【0065】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ａは、１〜５個、好ましくは、１、２、または３個のＲ^Ａ基で適宜置換されていてもよいフェニルである。

【0066】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成するものである。

【0067】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
各Ｒ^Ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、シクロプロピル、シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨＦ_２、−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、または−ＮＲ_２であるか；
あるいは、２つの隣接するＲ^Ａは、結合して、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−を形成するものである。

【0068】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−Ｒ^２、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル−Ｒ^２、シクロプロピル、または−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであるか；あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−ＮＲ_２のいずれにおいても、２つのＲは、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成していてもよいものである。

【0069】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
環Ｃは、オキサゾリルであり、ならびに
Ｒ^Ｌは、水素またはメチルである。

【0070】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリルであり、ならびに
Ｒ^Ｌは、水素である。

【0071】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
環Ｄは、フェニルである。

【0072】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
各Ｒ^Ｄ１は、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；ならびに
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−３−アルキルである。

【0073】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２−ＣＯＮＨ_２、または

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ならびに
Ｒ^Ｄ２は、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨまたはハロである。

【0074】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＮＲ_２である。

【0075】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｄ１は、−ＳＯ_２−ＣＨ_３である。

【0076】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものであって、式中、
Ｒ^Ｄ２は、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨまたはハロである。

【0077】

別の実施態様において、本発明は、実施例１−４４８から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0078】

本明細書に記載の様々な化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、１つまたはそれ以上の非対称中心を含んでいてもよく、それにより異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じうる。このような形態は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されうる。本発明は、全てのこのような可能な各立体異性体およびこれらの混合物（それらのラセミ体および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー型を含む）を含むものとされる。本発明の化合物は、通常、ラセミ体として調製され、利便的にそのまま用いられうるか、あるいは光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体もしくは対応するジアステレオマーは、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されうるか、またはそれらは、従来の技術、例えば、キラルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを用いてラセミ混合物から分割されうる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含まない場合、特に断りがなければ、この化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれるものとされる。

【0079】

本発明はまた、同位体で標識された本発明の化合物（ここで、１つまたはそれ以上の原子は、同一の原子数であるが、自然界において通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される）を含む。本発明の化合物に包含される適当な同位体の例として、水素の同位体、例えば^２ＨもしくはＤおよび^３ＨもしくはＴ、炭素の同位体、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リンの同位体、例えば^３２Ｐ、および硫黄、例えば^３５Ｓが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、^３Ｈおよび炭素−１４、^１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび早期の検出手段を考慮すると該目的に特に有用である。より重い同位体、例えばデューテリウムである^２ＨもしくはＤでの置換は、より大きな代謝安定性をもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の低下をもたらしうるので、ある状況では好ましいかもしれない。陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）実験で有用でありうる。

【0080】

同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に周知の従来の技術によって、または用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製することができる。

【0081】

本発明は、その精神または必要な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されてもよい。本発明には、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせが包含される。本発明のいずれか全ての態様または実施態様は、他の態様または実施態様あるいはさらなる実施態様を記載する実施態様と組み合わされてもよいものと認識される。実施態様の個々の構成成分がそれ自体の独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれの構成成分も、さらなる実施態様を記載する実施態様からのいずれか全ての他の構成成分と組み合わされるものとされる。

【0082】

定義
本明細書で用いられる下記の用語および表現は、示される意味を有する。

【0083】

本明細書で用いられる用語は、単一ハイフン（「−」）または二重ハイフン（「＝」）の前および／または後に記載されて、置換基とその親部分との名称の間の結合の結合次数を示し；単一ハイフンは単結合を示し、二重ハイフンは二重結合を示す。単一ハイフンまたは二重ハイフンが不在である場合、単結合が置換基とその親部分との間に形成されていると理解され；さらに、置換基は、ハイフンが特に示されていない限り、「左から右」に読むものとされる。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、同一の官能基を示し；同様に、アリールアルキルおよび−アルキルアリールは、同一の官能基を示す。

【0084】

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、特に断りがなければ、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、以下に限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。

【0085】

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。

【0086】

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、特に特定されていなければ、１〜１０個の炭素、あるいは１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が、２つの他の部分の間を連結する基である場合、直鎖または分岐鎖であってもよく；例として、以下に限定されないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＣ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

【0087】

本明細書で用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^０基（ここで、Ｒ^０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。

【0088】

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^０基（ここで、Ｒ^０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。

【0089】

本明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ^０基（ここで、Ｒ^０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。

【0090】

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例として、以下に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。

【0091】

本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ_２基を意味する。

【0092】

本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、あるいは芳香族二環式環において炭素原子のみを含有する少なくとも１つのフェニル環または芳香族二環式を含有する二環式環基を意味する。前記二環式アリールは、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロサイクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、またはフェニルでありうる。前記二環式アリールは、二環基のフェニル部分内に含有される炭素原子のいずれか、またはナフチルまたはアズレニル環の炭素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式アリールの縮合した単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロサイクリル部分は、１つまたは２つのオキソおよび／またはチア基で適宜置換されていてもよい。二環式アリールの代表的な例として、以下に限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。ある実施態様において、二環式アリールは、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５もしくは６員単環式ヘテロサイクリルのいずれかに縮合した（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）フェニル環であって、前記縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロサイクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。

【0093】

本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」および「−アルキルアリール」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられる。

【0094】

本明細書で用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。

【0095】

本明細書で用いられる用語「シアノ」および「ニトリル」は、−ＣＮ基を意味する。

【0096】

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキル環基を意味する。単環基は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であって、このような基は、飽和されているか、または不飽和であるが、芳香族とはなり得ない。ある実施態様において、シクロアルキル基は完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環基は、架橋した単環式環または縮合した二環式環である。架橋した単環式環には、単環式シクロアルキル環が含まれるものであって、前記単環式環の２つの隣接していない炭素原子は、１つおよび３つのさらなる炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち、前記形態の架橋基−（ＣＨ_２）_ｗ−（ここで、ｗは、１、２、または３である））によって連結されている。二環式環基の代表的な例として、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合した二環式シクロアルキル環基には、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環が含まれる。架橋または縮合した二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる炭素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、縮合した二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員単環式シクロアルキル環であって、前記縮合した二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって適宜置換されていてもよい。

【0097】

本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、単環式または二環式シクロアルケニル環基を意味する。単環基は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であって、このような基は、不飽和であるが（すなわち、環構造に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する）、芳香族ではない。単環基の例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル環は、架橋した単環式環または縮合した二環式環である。架橋した単環式環には、単環式シクロアルケニル環が含まれるものであって、この単環式環の２つの隣接していない炭素原子は、１つおよび３つのさらなる炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち、形態−（ＣＨ_２）_ｗ−（ここで、ｗは、１、２、または３である）の架橋基）によって連結されている。二環式シクロアルケニルの代表的な例として、以下に限定されないが、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルが挙げられる。縮合した二環式シクロアルケニル環基には、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル基が含まれる。架橋または縮合した二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。

【0098】

本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。

【0099】

本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書に定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。

【0100】

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する二環式環基を意味する。前記単環式ヘテロアリールは、５もしくは６員環でありうる。前記５員環は、２つの二重結合および１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子からなり、１つの酸素または硫黄原子を適宜含んでいてもよい。前記６員環は、３つの二重結合および１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子からなる。前記５もしくは６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有されるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、以下に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。前記二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。前記二環式ヘテロアリール基の縮合したシクロアルキルまたはヘテロサイクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。前記二環式ヘテロアリールが、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロサイクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環基の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる炭素または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。前記二環式ヘテロアリールが、フェニル環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環基内の炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、以下に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられる。ある実施態様において、縮合した二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員単環式ヘテロアリール環であって、前記縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロサイクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。

【0101】

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」および「−アルキルヘテロアリール」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルが挙げられる。

【0102】

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリル」は、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６もしくは７員環であって、前記環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。前記３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する。前記５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含有しうる。前記６または７員環は、０、１つまたは２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含有する。前記単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環内に含まれる炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロ環の代表的な例として、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。前記二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式ヘテロ環である。前記二環式ヘテロ環は、二環式環基の単環式ヘテロ環部分内に含まれる炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロサイクリルの代表的な例として、以下に限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、二環式ヘテロサイクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル環であって、前記二環式ヘテロサイクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。

【0103】

本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２基を意味する。

【0104】

本明細書で用いられる用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。

【0105】

本明細書で用いられる用語「飽和」は、多重の炭素−炭素結合を全く含んでいない対象の化学構造を意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。

【0106】

本明細書で用いられる用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。

【0107】

本明細書で用いられる用語「不飽和」は、少なくとも１つの多重の炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではない対象の化学構造を意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0108】

「核受容体」は、典型的に、他の転写因子と組み合わせて、核内の１つまたはそれ以上の遺伝子の転写を活性化し、または抑制する（ものであるが、二次的なメッセンジャーシグナル活性もまた有する）受容体を意味する。前記核受容体は、前記受容体に対する天然の同種リガンドによって活性化される。核受容体は、通常、膜に結合しているというより細胞質または核内に見出される。核受容体は、様々な内在性小分子、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対する受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーの一員である。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス作用エレメントに結合し、そのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。核受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類されうる。例えば、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体は、ホモ二量体として、逆方向反復配列として構成されるホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。別の例として、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ_３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子およびエクジソンによって活性化される受容体を含む受容体が挙げられ、これらは、共通パートナーであるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。ＬＸＲは、後者の受容体である。

【0109】

「肝臓Ｘ受容体」または「ＬＸＲ」は、コレステロール生合成に関連する核受容体を意味する。本明細書で用いるように、用語ＬＸＲは、ＬＸＲ_αおよびＬＸＲ_βの両方を意味し、このタンパク質の２つの形態は哺乳類で見出された。肝臓Ｘ受容体αまたはＬＸＲ_αは、米国特許第５，５７１，６９６、５，６９６，２３３および５，７１０，００４号、およびWilly et al. (1995) Genes Dev. 9(9):1033-1045に記載の受容体を意味する。肝臓Ｘ受容体βまたはＬＸＲβは、Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):571-575；Song et al. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761:38-49；Alberti et al. (2000) Gene 243(1-2):93-103；およびそれらで引用される文献；ならびに米国特許第５，５７１，６９６、５，６９６，２３３および５，７１０，００４号に記載の受容体を意味する。

【0110】

「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、あるいはヒトまたは愛玩動物における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局によって認可されているこれらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。

【0111】

本明細書に記載の化合物は、塩または溶媒和物を形成していてもよく、これらもまた本発明の範囲内である。本明細書に記載の化合物に関する記載は、特に示されていない限り、その塩を含むものと理解される。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本明細書に記載の化合物が塩基性部分と酸性部分の両方を含有している場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれるものである。ある実施態様において、前記塩は、医薬的に許容されるが（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）、他の塩もまた、例えば、製造中に用いられうる単離または精製段階において有用である。本明細書に記載の化合物の塩は、例えば、化合物を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中において当量のような酸または塩基の量と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成されてもよい。

【0112】

「医薬的に許容される酸付加塩」は、生物学的ではなく、あるいは所望されていない、その遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味するものであって、これらの塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成されるものである。

【0113】

「塩基付加塩」は、生物学的ではなく、あるいは所望されていない、その遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。無機塩基から生じる塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から生じる塩としては、以下に限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

【0114】

「酸付加塩」および「塩基付加塩」は、医薬的に許容されず、本発明の化合物の調製および／または精製に有用でありうる。

【0115】

本発明は、中性状態における化合物、これらの化合物の塩、または中性状態の本発明の化合物と１つまたはそれ以上の塩形態との混合物、または塩形態の混合物を網羅するものとされる。

【0116】

「治療上有効な量」は、対象に投与した場合に本明細書に記載の疾患または障害に対し治療効果をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢によって変化するが、通常、当業者が決定することができる。

【0117】

「調節すること」または「調節する」は、機能、状態または障害の治療、予防、抑制、促進または誘導を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症からのコレステロールの処理を促進することによってアテローム性動脈硬化を調節できると考えられる。

【0118】

本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、対象、好ましくはヒトにおける、本明細書に記載の疾患または障害の治療、予防処置、および／またはそのリスクの軽減を包含し、
ｉ．疾患または障害を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること；または
ｉｉ．疾患または障害を緩和すること、すなわち、障害の退縮を生じること
を含む。

【0119】

「対象」は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の疾患および障害に罹患しているか、または罹患している可能性がある温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはヒトの子供を意味する。

【0120】

「アテローム性動脈硬化」は、動脈壁の内層にアテローム性動脈硬化性プラークを形成することによってアテローム動脈硬化性心血管疾患に至るプロセスを意味する。アテローム動脈硬化性心血管疾患は、医薬の関連分野に従事する医師によって認識され、理解されうるが、以下に限定されないが、再狭窄、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患（虚血性脳卒中を含む）、多発脳梗塞性認知症、および末梢血管疾患（間欠性跛行および勃起障害を含む）が含まれるものである。

【0121】

「脂質異常症」は、リポタンパク質のレベルの低下および／または上昇の両方（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のレベルの上昇および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルの低下）を含む、血漿中のリポタンパク質のレベルの異常を意味する。

【0122】

「ＥＣ_５０」は、特定の試験化合物によって誘導され、引き起こされ、または増強される特定の応答の最大発現の５０％における用量依存的な応答を生じる特定の試験化合物の用量、濃度、または量を意味する。

【0123】

「コレステロール」は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを意味し、本明細書に用いられるように、その一般的な利用を包含するものである。コレステロールはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として機能を果たす。

【0124】

「トリグリセリド」または「ＴＧ」は、グリセロール分子とエステル結合した３つの脂肪酸分子を意味し、エネルギー産生のための筋細胞によって用いられるか、または脂肪組織中に取り込まれ、蓄積される脂肪酸を蓄積する役割を果たす。

【0125】

「ＩＣ_５０」は、応答を測定するアッセイにおいて、核受容体の調節（ＬＸＲ_αまたはＬＸＲ_β活性を含む）などの最大応答の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を意味する。

【0126】

「ＬＸＲ」または「ＬＸＲｓ」は、ＬＸＲ_αおよびＬＸＲ_βの両方を意味する。

【0127】

「ＬＸＲ_α」（ＬＸＲアルファ）は、このような受容体の全ての哺乳類の形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を意味する。ＬＸＲ_α種の例として、以下に限定されないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０３１６２７）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＢＣ０１２６４６）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｕ２２６６２）の受容体の形態が挙げられる。

【0128】

「ＬＸＲ_β」（ＬＸＲベータ）は、このような受容体の哺乳類の全ての形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を示す。ＬＸＲ_β種の例として、下記に限定されないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０３１６２６）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００９４７３）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｕ０７１３２）の受容体の形態が挙げられる。

【0129】

「肥満の」および「肥満」は、男性については２７．８ｋｇ／ｍ^２、女性については２７．３ｋｇ／ｍ^２以上の体格指数（ＢＭＩ）を意味する（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／（身長）^２（ｍ^２）と同等である）。

【0130】

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療剤への製剤化を供するために十分に強固である化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を包含するものとされる。

【0131】

有用性
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を示し、特に、ＬＸＲアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストとして有用であるか、あるいは、ＬＸＲ_αまたはＬＸＲ_βに選択性を有する。本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、コレステロール輸送の変化、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出、またはコレステロール代謝の合併から生じる症状に関連し、または有するものの治療に有用である。

【0132】

これらの疾患には、例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム動脈硬化性心血管疾患（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／５７９１５およびＷＯ００／３７０７７を参照のこと）、脂質異常症、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、シンドロームＸ（米国特許出願公開番号第２００３／００７３６１４号、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、末梢組織（例えば、皮膚）における過剰な脂質沈着（黄色腫）（例えば、米国特許番号第６，１８４，２１５号および第６，１８７，８１４号を参照のこと）、脳卒中、末梢閉塞性疾患、記憶障害（Brain Research (1997), Vol. 752, pp.189-196）、視神経および網膜病変（すなわち、黄斑変性症、網膜色素変性症）、中枢または末梢神経系の外傷性損傷の修復（Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp.525-530）、加齢による変性過程の予防（American Journal of Pathology (1997), Vol. 151, pp.1371-1377）、またはアルツハイマー病（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／１７３３４；Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp.525-530を参照のこと）、糖尿病性神経障害などの疾患に起こる退行性神経障害の予防（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７を参照のこと）、多発性硬化症（Annals of Clinical Biochem.(1996), Vol.33, No. 2, pp. 148-150）、および自己免疫疾患（J. Lipid Res.(1998), Vol. 39, pp.1740-1743）が含まれる。

【0133】

本発明の化合物および組成物を用いて、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣＡ１）（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／７８９７２を参照のこと）の発現を増加させ、それにより哺乳類の細胞においてコレステロール逆輸送を増加させる方法も提供される。

【0134】

よって、別の態様において、本発明はまた、疾患の臨床的兆候によって現れるアテローム動脈硬化症またはアテローム動脈硬化性心血管疾患に罹患している対象における組織沈着（例えば、アテローム性動脈硬化性プラークまたは黄色腫）からコレステロールを除去するための方法であって、前記対象に、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を含むものである。さらに、本発明はまた、アテローム動脈硬化性心血管疾患事象（虚血性心疾患、虚血性脳卒中、多発脳梗塞性認知症、および間欠性跛行を含む）の最初またはその後の発症のリスクを予防し、または減少させる方法であって、このような事象のリスクがある対象に、予防上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。

【0135】

本発明の化合物はまた、高血糖およびインスリン抵抗性を減少させる方法、すなわち、糖尿病を治療する方法（国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、および糖尿病、高血糖またはインスリン抵抗性の合併症に関連する障害またはそれらの合併症として生じる障害（「シンドロームＸ」をもたらす病状、病態または障害の一群（米国特許出願公開番号第２００３００７３６１４号を参照のこと）を含む）の治療、予防、または改善方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法で用いられる。さらに、本発明はまた、対象における高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病またはシンドロームＸの発症を予防し、または発症のリスクを減少させる方法であって、このような事象のリスクがある対象に、予防上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。

【0136】

真性糖尿病（diabetes mellitus）（一般に、糖尿病と称される）は、複数の原因因子から生じ、血漿グルコース濃度の上昇（高血糖と称される）によって特徴付けられる疾患過程を意味する。例えば、LeRoith, D. et al.,(eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA. U.S.A. 1996)を参照のこと。コントロールされていない高血糖は、大血管疾患（腎症、神経障害、網膜症、高血圧症、脳血管疾患および冠動脈性心疾患を含む）のリスクの高まりによる若年層の死亡率の上昇を伴う。それゆえ、グルコースホメオスタシスのコントロールは、糖尿病の治療においては極めて重要なアプローチである。

【0137】

糖尿病には、２つの主要な型が存在する：１型糖尿病（以前、インスリン依存性糖尿病またはＩＤＥＭと称されていた）；および２型糖尿病（以前、非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭと称されていた）。２型糖尿病は、絶対的というより相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴付けられる疾患である。２型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を伴う顕著なインスリン抵抗性からある程度のインスリン抵抗性を伴う顕著なインスリン欠乏までの範囲に及びうる。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたるその生物学的作用を発揮するインスリン能力の低下である。インスリン抵抗性の個体では、身体は、インスリン欠乏を補うために大量のインスリンを異常に分泌する。不適切な量のインスリンが、インスリン抵抗性およびグルコースの適切なコントロールを補うために存在する場合、異常な耐糖能状態が生じる。多くの個体では、インスリン分泌はさらに低下し、血漿グルコースレベルが上昇し、糖尿病の病状を引き起こす。２型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織：筋肉、肝臓および脂肪組織においてグルコースおよび脂質代謝の調節効果を活性化する重度のインスリン抵抗性によるものでありうる。このインスリン反応に対する抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の十分でないインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌の適切でないインスリン抑制を引き起こす。２型糖尿病では、遊離脂肪酸レベルが、肥満対象および一定の肥満でない対象において上昇し、脂質の酸化が増加することはよくある。

【0138】

アテローム性動脈硬化の早期発症ならびに心臓血管疾患および末梢血管疾患の割合の増加は、糖尿病対象の特性である。高脂血症は、これらの疾患の重要な誘発因子である。高脂血症は、血流中の血清脂質、例えば、コレステロールおよびトリグリセリドの異常な増加によって一般に特徴付けられる障害であり、アテローム性動脈硬化および心疾患の発症における重要な危険因子である。脂質代謝の障害の総論については、例えば、Wilson, J.et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998)を参照のこと。

【0139】

高脂血症は、通常、原発性または二次性高脂血症に分類される。原発性高脂血症は、一般に、遺伝学的欠失によって引き起こされる一方で、二次性高脂血症は、一般に、他の因子、例えば、様々な病状、薬物、および食事の因子などによって引き起こされる。あるいは、高脂血症は、高脂血症の原発性および二次性因子の両方の組み合わせから発症しうる。コレステロールレベルの上昇は、多くの病状（冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、脳動脈硬化、および黄色腫を含む）に関連する。

【0140】

脂質異常症、または血漿中のリポタンパク質の異常なレベルは、糖尿病対象の間で頻繁に起こることであり、糖尿病対象間での冠動脈事象の発生率および死亡率の増加の主要な要因の１つであることが示されている（例えば、Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927), Vol.5, pp.1061-1079を参照のこと）。その後の疫学研究により、その関連性が確認されており、非糖尿病対象と比較して糖尿病対象の冠動脈血栓による死亡率は７倍増加したことが示された（例えば、Garcia, M. J.et al., Diabetes(1974), Vol.23, pp.105-11(1974)；およびLaakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997), Vol.5, No.4, pp.294-315を参照のこと）。いくつかのリポタンパク質の異常が糖尿病対象において報告されている（Howard B. et al., Arteriosclerosis,30:153-162(1978), Vol.30, pp.153-162）。

【0141】

肥満症および肥満症の合併症を治療するための本発明の化合物の使用方法は、本発明によってさらに提供される。肥満症は、糖尿病および高脂血症を含む様々な医学的障害に関連している。肥満症はまた、２型糖尿病の発症の公知の危険因子としても知られる（例えば、Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), Vol. 11, pp.172-181；およびKnowler, et al., Am. J Clin.Nutr.(1991), Vol.53, pp.1543-1551を参照のこと）。

【0142】

投与および製剤
本発明の化合物は、いずれの許容される投与経路によって投与を必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、乳管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内（intrasinal）、髄腔内、滑膜内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、鼻腔胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられる。

【0143】

本発明の化合物は、いずれの許容可能な固体、半固体、液体または気体の製剤で投与することができる。許容可能な製剤として、以下に限定されないが、エアロゾル、カプセル剤、クリーム剤、乳濁液、ガス、ゲル剤、粒子、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤および錠剤が挙げられる。許容可能な送達系としては、以下に限定されないが、生分解性インプラント（例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ラクチド／グリコリド共重合体およびラクチド／カプロラクトン共重合体）、カプセル剤、圧注器、浣腸、吸入器、子宮内避妊具、ネブライザー、パッチ剤、ポンプおよび坐剤が挙げられる。

【0144】

本発明の製剤は、本発明の化合物単独からなっていてもよく、あるいは本発明の化合物は、従来の賦形剤、医薬担体、補助剤、および／または他の薬用もしくは医薬薬剤と共に製剤化されていてもよい。許容可能な賦形剤としては、以下に限定されないが、（ａ）抗粘剤（antiadherent）、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスプロビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、デンプンおよびタルク；（ｂ）結合剤、例えば、セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、糖、ショ糖およびキシリトール；（ｃ）コーティング剤、例えば、セルロース、シェラック、ゼインおよび腸溶性薬剤（enteric agent）；（ｄ）崩壊剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン；（ｅ）充填剤、例えば、炭酸カルシウム、セルロース、リン酸水素カルシウム、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトールおよびショ糖；（ｆ）香料；（ｇ）着色剤；（ｈ）流動促進剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、コロイド性二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、デンプン、ステアレート、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび亜鉛；（ｉ）滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン、ステアリン酸およびタルク；ならびに（ｊ）保存剤、例えば、クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレニウム、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥが挙げられる。カプセル剤は、前記で列挙される賦形剤のいずれも含有していてもよく、半固体または液体担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは植物性油をさらに含有していてもよい。医薬担体には、可溶性ポリマー、不溶性または生分解性の天然および合成ポリマーから調製されたマイクロ粒子、マイクロカプセル剤またはマイクロスフェア、リポタンパク質、リポソームおよびミセルが含まれる。

【0145】

前記医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶剤、乳濁液、懸濁剤、または他の類似する形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適するベヒクルとの再構成のための乾燥製品として供されてもよい。液体製剤は、従来の添加物、例えば、（ａ）液体希釈剤、例えば、水、生理食塩水、リンガー溶液、合成モノもしくはジグリセリドのような固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；（ｂ）界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化（polyglycolized）グリセリド、モノグリセリド、脂肪酸エステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、エトキシル化（ethoxylated）ヒマシ油、およびエトキシ化ヒドロキシステアリン酸；（ｃ）緩衝液、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液；（ｄ）キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸；（ｅ）抗菌薬、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；（ｆ）抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；（ｇ）等張剤、塩化ナトリウムまたはデキストロース；ならびに甘味料、香料、色素および保存剤を含有していてもよい。

【0146】

本発明の医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として含有し、前記医薬組成物には、他に１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。一般に、経口投与のためには、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の１〜９９重量％で含まれ、前記組成物の他に、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。典型的に、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の５〜７５重量％で含まれ、前記組成物の他に、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。非経口投与のためには、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の０．０１重量％〜１重量％で含まれる。本発明の製剤の製造方法は、当該技術分野において公知であるか、または自明である；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。

【0147】

本発明の化合物の治療上有効な量は、本発明の化合物の活性、代謝安定性、排出速度および作用期間、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、食事および種類、本発明の化合物の投与様式および時間、組成物中の補助剤またはさらなる治療上活性な成分の存在、ならびに治療効果が達成される疾患の重症度を含む様々な因子によって変動する。

【0148】

本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１０，０００ｍｇの範囲の用量レベルでヒト対象に投与することができる。約７０キログラムの体重の健常なヒト成人は、１日につき１ｋｇ体重あたり約０．１５μｇ〜約１５０ｍｇの範囲内の用量で投与することができる。典型的には、健常なヒト成人は、１日につき１ｋｇ体重あたり約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約１０ｍｇで投与される。本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の単位用量形態で投与されてもよい。前記単位用量は、１日１回〜４回、１日２回、または１日１回で投与されてもよい。有効な用量を記載する別の方法では、経口用量は、対象において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌまたは約１〜２０μｇ／ｍｌの血中血清レベルを達成するために必要な量である。特定の対象のための本発明の化合物の最適な用量は、当業者によって決定することができる。

【0149】

本発明の化合物、あるいは各異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１つまたはそれ以上の下記に記載の治療剤の投与と同時、前または後に投与されてもよい。このような組み合わせ治療として、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤を含有する単一医薬用量製剤の投与、ならびにそれぞれ別々の医薬用量製剤中の本発明の化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、錠剤またはカプセル剤のような単一の経口用量組成物で対象に一緒に投与するか、または各薬剤が別々の経口用量製剤で投与することができる。別々の用量製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同一時間に、すなわち、同時に、あるいは別々に時間差で、すなわち、連続して投与することができ；組み合わせ療法は、全てのこれらの計画を含むものと理解される。

【0150】

ある実施態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際に、１つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて用いられる：抗脂質異常症薬、血漿ＨＤＬを高める薬剤、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール））、低密度リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート（benzofibrate）、シプロフィブラート（cipofibrate）、ゲムフィブロジル、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。

【0151】

別の実施態様において、本発明の化合物は、コレステロール生合成阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で治療する際に、下記の治療剤の１つまたはそれ以上と組み合わせて用いられる。用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての医薬的に許容される塩、エステル、遊離酸およびラクトン形態を含むものとされ、それゆえ、このような塩、エステル、遊離酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当該技術分野で周知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、適するアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ８４／０２１３１に記載され、または開示されている。適するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、以下に限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるこれらのさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp.85-89 (5 February 1996)の第８７頁に記載される。現在好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。

【0152】

さらなる実施態様において、本発明の化合物は、望まれる標的治療に応じて１つまたはそれ以上のさらなる活性な糖尿病薬で治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる（例えば、Turner, N. et al., Prog. Drug Res. (1998), Vol. 51, pp. 33-94; Haffner, S., Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 160-178；およびDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997), Vol. 5, No. 4を参照のこと）。多くの研究により、経口薬による組み合わせ治療の有効性が調べられた（例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999), Vol. 84, pp. 1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 87-92；Bardin, C. W.(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby--Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997)；Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994), Vol. 121, pp. 928-935；Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997), Vol. 19, pp. 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995), Vol. 98, pp. 443-451；Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996), Vol. 13, pp. 365-370；Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol (1998), Vol. 82 (12A), pp. 3U-17Uを参照のこと）。これらの研究により、糖尿病および高脂血症の調節は、治療計画に第２の薬剤を加えることによってさらに改善できることが示されている。

【0153】

さらなる実施態様において、本発明の化合物は、糖尿病を治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる：スルホニルウレア（例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン）、および関連インスリン感受性改善薬、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択性および非選択性アクチベーター；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその抱合された硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似物質）、他のインスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニド）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための上記に記載の治療薬。

【0154】

さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、肥満症または肥満症関連障害を治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる。このような薬剤としては、以下に限定されないが、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン（phentiramine）、β_３アドレノセプターアゴニスト薬剤；シブトラミン、胃腸のリパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、およびレプチンが挙げられる。肥満症または肥満関連疾患を治療する際に用いられる他の薬剤として、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン（cholecytokinin）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ_３受容体、ドパミン、Ｄ_２受容体調節薬、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。

【実施例】

【0155】

実施例Ａ シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ＳＰＡアッセイは、^３H−２４，２５−エポキシコレステロールのＬＸＲ_α−ＲＸＲ_αまたはＬＸＲ_β−ＲＸＲ_αヘテロ二量体への結合によって発生する放射活性シグナルを測定する。このアッセイは、シンチラント（scintillant）を含有するＳＰＡビーズの使用に基づくものであり、受容体への結合により標識リガンドがビーズに近接させると、標識物からのエネルギーがシンチレントを刺激して光を励起するものである。この光を、標準的なマイクロプレートシンチレーションリーダーを用いて測定する。リガンドの受容体に結合する能力は、その化合物が、受容体に対する公知の親和力を有する放射標識したリガンドと競合できる程度を評価することによって測定することができる。

【0156】

必要な物質：
１．標識：２４（Ｓ），２５−［２６，２７−（３Ｈ）］−エポキシ−コレステロール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
２．ＬＸＲ_α溶解物：粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた６−ＨＩＳタグを有するＬＸＲ_α／ＲＸＲヘテロ二量体
３．ＬＸＲ_β溶解物：粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた６−ＨＩＳタグを有するＬＸＲ_β／ＲＸＲヘテロ二量体
４．ＳＰＡビーズ：ＹＳｉ銅Ｈｉｓ−タグＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
５．プレート：Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
６．タンパク質溶解希釈緩衝液：（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．９、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ イミダゾール）
７．２ｘＳＰＡ緩衝液：（４０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２０％ グリセロール、４ｍＭ ＥＤＴＡ）
８．２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ：（４０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２０％ グリセロール）

【0157】

ストック溶液
０．５Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４ ｐＨ７．３
０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０
５Ｍ ＮａＣｌ
１０％ Ｔｗｅｅｎ−２０
グリセロール

【0158】

タンパク質溶解物の調製
ヒトＲＸＲα（受入番号 ＮＭ＿００２９５７）、ＬＸＲ_α（受入番号Ｕ２２６６２）、およびＬＸＲ_β（受入番号Ｕ０７１３２）のためのバキュロウイルス発現プラスミドは、標準的な方法に従って、適当な全長ｃＤＮＡをｐＢａｃＰａｋｈｉｓ２ベクター（クロンテック，ＣＡ）にクローニングすることにより調製した。ｃＤＮＡをｐＢＡｃＰａｋｈｉｓ２ベクターポリリンカーに挿入することにより、ｃＤＮＡをｐＢａｃＰａｋｈｉｓ１に存在するＮ末端ポリＨｉｓタグにインフレームで融合した。正しいクローニングを制限酵素マッピングおよび／またはシークエンスにより確認した。

【0159】

細胞溶解物は、２７℃で約２．０ｘ１０^６／ｍｌの密度において、３Ｌサイズの振盪フラスコ内で１Ｌの合計体積にて標準条件下で培養させた健常なＳｆ９昆虫細胞に感染させることによって調製した。ＬＸＲ_α溶解物を調製するために、昆虫細胞を、ＬＸＲ_αおよびＲＸＲ_αを２：１の割合で含有する組み換えウイルスに共感染させた。ＬＸＲ_β溶解物を調製するために、昆虫細胞を、ＬＸＲ_βおよびＲＸＲ_αを２：１の割合で含有する組み換えウイルスに共感染させた。両方の場合において、細胞を、収集まで常に振盪させながら２７℃で６８時間インキュベートした。

【0160】

インキュベーション後、細胞を遠心分離により収集し、沈殿させた。細胞沈殿物は、１Ｌの培地あたり４０ｍＬの新たに調製した氷冷抽出緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ イミダゾール、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．１ｍＭ ＤＴＴおよびＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｓ８８３０））中に再懸濁させた。

【0161】

細胞は、Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを用いて氷上でゆっくりホモジェナイズして、８０〜９０％の細胞溶解率とした。前記ホモジェナイズ物を、前もって冷やしたローター（Ｔｉ５０またはＴｉ７０、または同等装置）内において、４℃で４５，０００ｒｐｍにて４０分間遠心分離した。上澄み液の一定分量をドライアイス上で凍結させ、定量・定性コントロールまで−８０℃で凍結保存した。

【0162】

スクリーニング試薬の調製
［^３Ｈ］２４，２５エポキシコレステロール（ＥＣ）溶液：単一の３８４ウェルプレートにおいては、５２．２６μＬの［^３Ｈ］ＥＣ（比放射能７６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，濃度１ｍＣｉ／ｍＬ）を４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液に加えて、７６．２５ｎＭの最終濃度とした。さらなる各３８４ウェルプレートについては、さらに５２．２７μＬの［^３Ｈ］ＥＣを４．５ｍＬのさらなる２ｘＳＰＡバッファーに加えた。ウェル中の［^３Ｈ］ＥＣの最終濃度は２５ｎＭであった。

【0163】

ＬＸＲ_α溶解物（上記のように調製）をタンパク質溶解希釈緩衝液で希釈した。９０００μＬの希釈ＬＸＲ_α溶解物を３８４ウェルプレートごとに調製し、９０００μＬの希釈ＬＸＲ_α溶解物をさらなる各３８４ウェルプレートごとに調製した。

【0164】

ＬＸＲ_β溶解物（上記のように調製）をタンパク質溶解希釈緩衝液で希釈した。９０００μＬの希釈ＬＸＲ_β溶解物を３８４ウェルプレートごとに調製し、９０００μLの希釈ＬＸＲβ溶解物をさらなる各３８４ウェルプレートごとに調製した。

【0165】

ＳＰＡビーズ溶液：４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、３．６ｍＬのＨ_２Ｏ、および０．９ｍＬのＹｓｉ Ｈｉｓ−タグＳＰＡビーズ（十分にボルテックスした後に分注）を一緒に混合して、ＬＸＲ_α溶解物について３８４ウェルプレートごとに１０％ ＳＰＡビーズ溶液を調製した。４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、２．７ｍＬのＨ_２Ｏ、および１．８ｍＬのＹｓｉ ＨｉｓタグＳＰＡビーズ（十分にボルテックスした後に分注）を一緒に混合して、ＬＸＲ_β溶解物について３８４ウェルプレートごとに２０％ ＳＰＡビーズ溶液を調製した。

【0166】

方法：
各化合物の適当な希釈物を３８４ウェルプレートで調製し、２つの３８４ウェルプレートの適当なウェルに１ウェルあたり１μＬで分注した。

【0167】

２０μＬの［^３Ｈ］ＥＣを両方の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。

【0168】

２０μｌの希釈ＬＸＲ_α溶解物を１番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。

【0169】

２０μＬの希釈ＬＸＲ_β溶解物を２番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。

【0170】

２０μＬの１０％ ＳＰＡビーズ溶液を１番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。

【0171】

２０μＬの２０％ ＳＰＡビーズ溶液を２番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。

【0172】

これらのプレートを透明なシーラーで覆い、攪拌機（３００ＲＰＭ）に１０分間かけ、次いで周囲温度で１０分間インキュベートし、周囲温度にて１０００ＲＰＭで１０分間回転させた。

【0173】

該プレートを、プログラムプロジェクトＡＤ ３Ｈ＿３８４ＣＰＭを用いる発光プレートリーダー（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）で解析した。プロジェクトＡＤ ３Ｈ＿３８４ＣＰＭの設定は：
計数モード：ＣＰＭ；
試料タイプ：Ｔｏｐ−ｒｅａｄ；
カウント時間：１分
であった。

【0174】

ＬＸＲ_αおよびＬＸＲ_βのためのアッセイを同一の方法で行った。測定したＫｉは、少なくとも３回の独立した用量応答実験の平均を表す。各化合物についての結合親和性は、一部競合式（one site competition formula）：
Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０^{Ｘ−ｌｏｇＩＣ５０}）
を用いる非線形回帰分析によって測定してＩＣ_５０を決定しうる。

【0175】

Ｋｉは、チェンおよびプルソフの式（Cheng and Prusoff equation）：
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンドの濃度］／リガンドのＫｄ）
を用いて算出する。

【0176】

このアッセイについて、飽和結合によって決定されるように、典型的に、リガンドの濃度＝２５ｎＭであり、受容体についてのＥＣのＫｄは、２００ｎＭである。

【0177】

本発明の化合物は、このアッセイで試験するとＬＸＲ_βおよび／またはＬＸＲ_αに結合する能力を示した。

【0178】

実施例B 共トランスフェクションアッセイ
細胞に基づくアッセイにおいてＬＸＲの転写活性を活性化し、または阻害する化合物の能力を測定するために、共トランスフェクションアッセイを用いた。ＬＸＲは、ＰＸＲと共にヘテロ二量体として機能することが示されている。共トランスフェクションアッセイにおいては、ＬＸＲαおよびＬＸＲβのための発現プラスミドを、ＬＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体（ＬＸＲＥ；Willy, P. et. al. 1995）に結合しているＤＮＡ配列の１コピーを含有するルシフェラーゼレポータープラスミドと共に哺乳類細胞に一時的なトランスフェクションにより別々に導入する。ＬＸＲは、内在性ＲＸＲとヘテロ二量体化する。トランスフェクトした細胞をＬＸＲアゴニストで処理するとＬＸＲの転写活性が増加し、これはルシフェラーゼ活性の増加により測定する。同様に、ＬＸＲアンタゴニスト活性は、ＬＸＲアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を調べることによって測定することができる。

【0179】

必要な物質
ＣＶ−１アフリカミドリザル腎臓細胞
共トランスフェクション発現プラスミド（全長ＬＸＲ_α（ｐＣＭＸ−ｈＬＸＲ_α）または全長ＬＸＲ_β（ｐＣＭＸ−ｈＬＸＲ_β）、レポータープラスミド（ＬＸＲＥｘ１−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）、およびコントロール（ｐＣＭＸ−ガラクトシダーゼ発現ベクター）を含む）（Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995)）。

【0180】

トランスフェクション試薬（例えば、ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）またはＴｒａｎｓｉｔ２０２０（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ））
１ｘ細胞溶解緩衝液：
２２．４ｍＭ トリシン ｐＨ８.０
０．５６ｍＭ ＥＧＴＡ ｐＨ８．０
５．６ｍＭ ＭｇＳＯ_４
０．６％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
５．６％ グリセロール
１０ｘルシフェラーゼ基質溶液：
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ６．５
２．７５ｍＭ Ｄ−ルシフェリン
０．７５ｍＭ 補酵素Ａ
３．７ｍＭ ＡＴＰ
９６ｍＭ ＤＴＴ

【0181】

スクリーニング試薬の調製
ＣＶ−１細胞は、トランスフェクションの日に７０−８０％の培養密度を達成するため、これらをＴ−１７５フラスコまたは５００ｃｍ^２皿にプレーティングすることにより実験２４時間前に調製した。トランスフェクトされるべき細胞数は、スクリーニングを行うプレート数によって決定した。３８４ウェルプレートの各ウェルは、１．５ｘ１０^４細胞を必要とする。ＤＮＡトランスフェクション試薬は、必要なプラスミドＤＮＡを、ＣＶ１用の陽イオン性脂質トランスフェクション試薬Ｔｒａｎｓｉｔ ２０２０（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ）とこの試薬に添付の説明書に従って混合することによって調製した。最適なＤＮＡ量は、トランスフェクトされる細胞株および管の大きさごとに実験で決定した。各Ｔ１７５ｃｍ^２フラスコにおいては、合計４４．４μｇのＣＶ１用のＤＮＡ、１３３μｌのＴｒａｎｓｉｔ ２０２０および４．５ｍｌのＣＶ１用のＤＭＥＭを混合し、加えた。次いで、細胞を３７℃で少なくとも５時間インキュベートして、スクリーニング細胞を調製した。

【0182】

ルシフェラーゼアッセイ試薬は：
１割の１０ｘルシフェラーゼ基質溶液
９割の１Ｘ細胞溶解緩衝液
を使用前に合わせて調製した。

【0183】

方法
アッセイプレートは、３８４ウェルプレートの１ウェルあたり５μＬの化合物を分注して、１０μＭの最終化合物濃度および０．５％以下のＤＭＳＯを達成することによって調製した。培地をスクリーニング細胞から除去し、細胞をトリプシン処理し、遠心分離により収集し、計数し、約９５μＬの体積中において、上記で調製した３８４ウェルアッセイプレートに約１．５ｘ１０^４細胞の密度でプレーティングした。両方の化合物およびスクリーング細胞（総体積１００μＬ）を含有するアッセイプレートを３７℃で２０時間インキュベートした。

【0184】

化合物とのインキュベーション後、培地を細胞から除去し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（３０μＬ／ウェル）を加えた。周囲温度で２分後、該アッセイプレートをルミノメーターで読み取った（オンボード噴射機を備えるＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｎｏｒｔｈｓｔａｒリーダー、またはＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）あるいはこれらと同等装置）。

【0185】

ＬＸＲ／ＬＸＲＥ共トランスフェクションアッセイは、効力および有効性についての活性または阻害パーセントのためのＥＣ_５０／ＩＣ_５０値を設定するために用いることができる。有効性は、高いコントロール（（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド））または低いコントロール（ＤＭＳＯ／ベヒクル）と比較した化合物の活性として規定する。用量応答曲線は、１／２ＬＯＧ単位により異なる濃度で１０点曲線から作成する。各点は、３８４ウェルプレートからの４ウェルのデータの平均を表す。

【0186】

このアッセイからのデータは、下記の式に当てはめ、そこからＥＣ_５０値が算出されうる：
Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０^{（（ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き）}）

【0187】

それゆえ、ＥＣ_５０／ＩＣ_５０は、アゴニストまたはアンタゴニストが、最大値（最大）および最小値（基準値）の間の中間である応答を生じる濃度として定義する。示されるＥＣ_５０／ＩＣ_５０値は、少なくとも２回、通常、３回の独立した実験の平均値である。アゴニストについての相対的有効性またはコントロール％の決定は、各用量応答実験で各々測定される（（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）によって達成される最大応答との比較によるものである。

【0188】

表１は、本発明の実施例化合物についての共トランスフェクションアッセイにおけるＬＸＲβのＥＣ_５０値および有効性％の測定を記載する。

【表1】

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【0189】

略語
Ａｃ：酢酸（ＡｃＯＨ：酢酸、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＫＯＡｃ：酢酸カリウム、Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸、ＡｃＣｌ：塩化アセチル）
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ：水溶液
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｐ^＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ：１，５−シクロオクタジエン（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）クロリド
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
デス・マーチンペルヨージナン：１，１，１−トリ（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ（例えば：ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル（ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド、Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン）
ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィー質量分析
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ：時間
Ｈｘ：ヘキサン
ＩＲ：赤外線分光法
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウム ジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウム ヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル（ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム、ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン、ＮａＯＭｅ：ナトリウム メトキシド）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＭＷ（またはμ波）：マイクロ波
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｐｍ：１００万分の１
ｐＴＳＡ（またはｐＴｓＯＨ）：パラトルエンスルホン酸
ＲＡＰ：相対面積パーセント
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
Ｓａｔ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＴｏｓＭＩＣ：トルエンスルホニルメチルイソシアニド

【0190】

一般的な方法
ＬＣＭＳ 方法Ａ：カラム：ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）Ｓｔａｒ ＲＰ−１８（４．０Ｘ５５ｍｍ），３μｍ
移動相Ａ：９０％ Ｈ_２Ｏ、１０％ ＭｅＣＮ中で２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
移動相Ｂ：１０％ Ｈ_２Ｏ、９０％ ＭｅＣＮ中で２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
流速：２．５ｍＬ／分
ＬＣＭＳ 方法Ｂ：カラム：ＺＯＲＢＯＸ ＳＢ Ｃ１８（４．６Ｘ５０ｍｍ）、５μｍ（陽性モード）
移動相Ａ：１０％ ＭｅＯＨ；９０％ Ｈ_２Ｏ；０．１％ ＴＦＡ
移動相Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ；１０％ Ｈ_２Ｏ；０．１％ ＴＦＡ
流速：５ｍＬ／分
ＨＰＬＣ 方法Ａ：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）、３．５ミクロン ＢＢＲＣ／ＬＣ／０１１
水中で０．０５％ ＴＦＡ（ｐＨは希アンモニアを用いて２．５に調整）
移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）
流速：１ｍＬ／分
時間 ％Ｂ
０ １０
１２ １００
１５ １００

【0191】

合成
本発明の化合物は、下記に記載の方法を含むが、これらに限定されない多くの当業者に周知の方法、または有機合成分野の当業者に公知の標準的な技術を適用することによるこれらの方法の改変により調製されてもよい。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて命名した。試薬および出発物質は、市販されているか、あるいは当業者によって周知の技術で容易に合成される。下記の説明において、置換基の組み合わせおよび／または示される式の変数は、このようなものが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されることが理解される。特に断りがなければ、ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータを伴う全てのＮＭＲおよび／または質量化合物を調製し、ＮＭＲおよび質量スペクトルを測定した。

【0192】

中間体化合物
中間体スキーム１

【化13】

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ａ）ｉ．ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ；ｉｉ．Ｒ^ｘＳＮａ、還流；ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボラン、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯ、８０℃。
タイプＩ−１ｄの中間体化合物は、適当に置換された１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（Ｉ−１ａ）化合物を適当な塩基（例えば、ＬＨＭＤＳ）で処理し、チオール試薬（ＲＳＮａ）を加えて、Ｉ−１ｂ化合物を得ることによって調製できる。スルホン化合物への酸化をｍ−ＣＰＢＡで行い、化合物Ｉ−１ｃを得ることができる。続いて、このブロミド化合物をパラジウムボロニル化（boronylation）条件（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボランおよびＫＯＡｃなど）で処理することにより、中間体化合物Ｉ−１ｄを得る。当業者に公知のこの経路を改変することにより、Ｒ^Ｄにおいて様々な置換基を得ることができる。例えば、カルボン酸化合物をＴＨＦ中のＢＨ_３などの試薬で還元することにより、メチルアルコール化合物が供される。非常に類似する化学合成法をピリジン基に用いることにより、本発明の化合物を調製するために用いられる中間体化合物を提供することができる。

【0193】

中間体１
（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール

【化14】

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中間体１ａ
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸の製造

【化15】

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コンデンサーを接続した５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１６．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を加えた。該反応フラスコを氷浴で冷却し、１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ（７４．０ｍＬ，１．１当量）を滴下して加えた。該反応懸濁物を室温で２０分間攪拌し、ナトリウム チオメトキシド（５．２１ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を還流状態で３時間攪拌した。反応物の一定分量を希ＨＣｌ溶液中でクエンチし、ＧＣＭＳ（実測 m／z = 265, 267 親イオン）に流動し、反応が完了したことを確認した。冷ました反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分液漏斗に移し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ＝２〜３の溶液を得た。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１４．６ｇ（収率８１％）の中間体６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸を蝋様の白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); GCMS m/z = 265, 267 [M]⁺.

【0194】

あるいは、中間体化合物６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸は、下記のように調製した：

【0195】

２０Ｌのフラスコに、ジメチルホルムアミド（１４．５Ｌ，１０．０容量倍）、続いて水酸化ナトリウム（２９４ｇ，１．２当量）を入れ、該反応物を−１５〜−１０℃に冷却した。４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１４５０ｇ，１．０当量）を−１５〜−１０℃で１０〜１５分間かけて加え、さらに１０〜１５分間攪拌した。ナトリウムチオメトキシド（５１５ｇ，１．２当量）を−１０〜−５℃で５〜１０分間かけて加えた。添加完了後、該反応物の温度を４５〜６０分間かけて２５〜２８℃に昇温し、この温度を１．５〜２時間保った。次いで、該反応物の温度を３０〜６０分間かけて６０〜６５℃に昇温し、該反応が完了したとされるまで６０〜６５℃で５時間保った。次いで、反応混合物を２０〜２５℃に冷まし、２Ｎ ＨＣｌ（３０．３Ｌの水中の５．０５Ｌの１２Ｎ ＨＣｌ）の冷却（５−１０℃）溶液でクエンチした。クエンチし、ＥｔＯＡｃ（１４．５Ｌ，１０容量倍）を加え、該混合物を１０〜１５分間攪拌した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７．２５Ｌ，５容量倍）で抽出した。該二層を分離し、有機層を合わせて、食塩水溶液（３．６３Ｌの水中の７２５ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。該層を分離し、有機層を水（７．２５Ｌ，５容量倍）で洗浄した。該層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム（１４５０ｇ）で乾燥させた。有機層を濾過して硫酸ナトリウムを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（２．９０Ｌ，２容量倍）で洗浄した。有機層を４５−５０℃／３０〜４０ｍｍＨｇにて減圧下で濃縮して、〜１〜１．２容量倍とし、石油エーテル（７．２５Ｌ，５容量倍）を４０〜４５℃で１５〜２０分間かけて加えた。該溶液を２０〜２５分間かけて２０〜２５℃に冷ました。該固形物を濾過し、石油エーテル（２．９０Ｌ，２容量倍）で洗浄し、該生成物を２５〜２８℃で０．４〜０．７ｍｂａｒの減圧下で乾燥させて、１４１０ｇ（収率８７％，９９．４面積％）の中間体６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸を得た。

【0196】

中間体１ｂ
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノールの製造

【化16】

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コンデンサーを接続し、Ｎ_２でパージした５００ｍＬの丸底フラスコに、６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸（１４．６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＢＨ_３−ＴＨＦ（８３．０ｍＬ，１．５当量）溶液を滴下して加えた。反応溶液を室温で攪拌し、続いて、さらに２時間還流させた。反応溶液を冷まし、１：１のＨ_２Ｏ／ＴＨＦ溶液でクエンチした。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液を加えた分液漏斗に移した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を、１１０ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーで精製した（１００％ Ｈｘ〜５５％ ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用）。精製した表題生成物を固体の白色の蝋として得た（１３．７ｇ，収率９９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J₁ = 8 Hz, J₂ = 2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.05 (br s, 1H); GCMS m/z = 251, 253 [M]⁺.

【0197】

あるいは、中間体（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノールは、以下のように調製した：

【0198】

２０Ｌのフラスコに、窒素下で４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸（１４００ｇ，１．０当量）、続いてＴＨＦ（１４Ｌ，１０容量倍）を入れた。この溶液に、３０〜４５分間かけて２５〜２８℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体（８００ｇ，１０００ｍＬ）を加えた。反応温度を、３０〜４５分間かけて６０〜６５℃に昇温し、温度を、ＨＰＬＣが＜１％の４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸を示すまで（〜３〜４時間）保持した。反応完了後、該混合物を３０〜４０分間かけて１０〜１５℃に冷ました。続いて、該反応物を、１０〜１５℃で１〜１．５時間かけてＭｅＯＨ（２．１Ｌ，１．５容量倍）でクエンチした。続いて、該反応物を、４０〜５０℃／０．４〜０．７ｍｂａｒで減圧濃縮して、１〜１．５容量倍とした。生じた混合物をＤＣＭ（８．４Ｌ，６容量倍）中に溶解させた。有機層を塩化アンモニウム溶液（２．８Ｌの水中の５６０ｇのＮＨ_４Ｃｌ，２容量倍）で洗浄した。該層を分離し、有機層を、１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液（２．８Ｌ，２容量倍）、飽和食塩水溶液（２．１Ｌ，１．５容量倍）および水（４．２Ｌ，３容量倍）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（７００ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、ＤＣＭ（２．８Ｌ，２容量倍）で洗浄した。有機層を４０〜４５℃／０．４〜０．７ｍｂａｒで１〜１．２容量倍まで減圧濃縮して、生成物を得て、４５〜５０℃／０．４〜０．７ｍｂａｒにて減圧下で乾燥させた。表題生成物を、９０．１面積％で９０％の収率（１２００ｇ）を得た。

【0199】

中間体１ｃ
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノールの製造

【化17】

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５００ｍＬのフラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノール（１３．７ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）を加えた。該溶液を氷浴で０〜３℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（７７％最大，Ａｌｄｒｅｉｃｈ）（１８．８ｇ，２当量）を少しずつ加えた。次いで、反応溶液を室温に温め、１８時間そのままにした。該反応物を減圧中で濃縮して、ＤＣＭを留去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液と一緒に分液漏斗で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ，６５ｘ２００ｍｍ ＳｉＯ_２カラム，１００％ Ｈｘ〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘのグラジエント溶離液）。適当なフラクションを合わせて、減圧中で濃縮して、表題化合物を無色の半結晶性固形物として得た（収量：８．１０ｇ（５２％））。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.45 (t, J = 8 Hz , 1H), 4.88 (dd, J₁ = 8 Hz , J₂ = 2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H); ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ -111.8 ppm; GCMS m/z = 283, 285 [M]⁺.

【0200】

中間体１
（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールの製造

【化18】

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乾燥Ｎ_２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノール（１．９８ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．１３ｇ，１．２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（５６０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２．０６ｇ，３当量）、およびＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）を量り入れた。生じた懸濁物を９０℃で３時間攪拌させた。一定分量の反応溶液は、ＬＣＭＳ分析により測定することにより、出発物質のブロミド化合物を含有していないことがわかった。冷却した反応懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを詰めたブフナー漏斗に通して濾過した。生じた濾液を分液漏斗に移し、有機層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１，４０ｇのＳｉＯ_２カラム，１００％ Ｈｘ〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘのグラジエント溶離液）、清澄な粘稠性油状物を得た。該生成物をＤＣＭ中に溶解させることによりアモルファス白色粉末として単離し、再沈殿物をＨｘを加えて生じさせた。表題化合物を固形白色粉末として単離した（収量：１．９０ｇ（収率８２％））。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H) 3.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H); ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -116.3 ppm.

【0201】

あるいは、中間体（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールは、下記のように調製した：

【0202】

スターラーバー、温度プローブ、還流コンデンサーおよび窒素注入口を備えた５００ｍＬのジャケット付リアクターに、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）（７５ｍＬ，５容量倍）、続いて酢酸カリウム（５．２ｇ，５３ｍｍｏｌ，１当量）および（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（３２０ｍｇ；６００μモル，０．０１１当量）およびビス（ピナコラト）ジボラン（１８ｇ，６９ｍｍｏｌ，１．３当量）を入れた。該反応フラスコを１５０Ｔｏｒｒ以下で排気し、窒素を流入した。この脱気手順を３回繰り返した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９４ｍｇ；４２０μｍｏｌｅ，０．００７５当量）を該リアクターに入れ、該反応フラスコを１５０Ｔｏｒｒ以下に排気し、続いて窒素を流入し、該手順を３回繰り返した。生じたスラリーを２０−２５℃で１５分間放置した。１５分間の放置後、該スラリーを８０℃の内部温度に加熱した。該リアクター内の混合物が該温度に加熱すると、分液フラスコに（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノール（１５ｇ，５３ｍｍｏｌ，１当量）、続いてＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）を入れた。生じた溶液を、使用前に窒素を表面下で１５分以上泡立たせることにより脱気した。触媒混合物が還流状態に達したら、ＭｅＴＨＦ中の（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノールの脱気した溶液を該反応物に一度に加え、反応させた。該反応は、典型的に、基質の添加後完了するまで〜２０時間かかる。完了したら（典型的に、出発物質の＜０．７５のＲＡＰ）、該反応物を２０〜２５℃に冷ます。室温になったら、該反応物をＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）で希釈し、５ｗｔ％のＮａＣｌ溶液（７．５容量倍，１１０ｍＬ）で少なくとも１５分間洗浄した。該層を分離し、ＭｅＴＨＦ流を豊富に含む上部生成物をセライトに通して濾過して、不溶性パラジウム残渣を取り除いた。該セライトケーキをＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）で洗浄した。該反応物を官能基修飾シリカ（３０当量）で処理して、パラジウムおよび色を除去した。該スラリーを少なくとも６０分間攪拌し、続いて濾過して、シリカを除去した。用いたシリカをＭｅＴＨＦ（５容量倍，７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、水（５容量倍，７５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を減圧下（６０−７０Ｔｏｒｒ，３０℃の浴温）で５容量倍（７５ｍＬ）まで留去した。７５ｍＬの目標に達したら、留去を止め、ヘプタン（７５ｍＬ，５容量倍）を反応溶液に滴下して加えた。〜３５ｍＬのヘプタンを加えたら、該生成物は溶液から結晶化し始めた。添加完了後、該生成物を濾過により単離し、湿ったケーキをＭｅＴＨＦ−ヘプタン（１：９）溶液で洗浄し（２ｘ７５ｍＬ）、５０℃で乾燥させた。該表題生成物を、白色の固形物として９９．６面積％で１４ｇ（収率７８％）を得た。

【0203】

中間体２
（２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールの製造

【化19】

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中間体２は、市販されている２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから上記に記載の手順と同様の化学合成法により調製することができるが；［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２を用いるイリジウムホウ素化を、ヒドロキシメチル基に対してパラ位にボロン酸基を導入するために用いることができる。

【0204】

中間体３
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン

【化20】

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中間体３は、中間体１と同様の手順で４−ブロモ−１−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。MS (ESI) 297.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.35 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H).

【0205】

中間体４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド

【化21】

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中間体４ａ
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

【化22】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（２．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｇ，２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でジメチルアミン（１．２ｇ，１４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜攪拌した。該反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗製物を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、該固形物を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た（２．９ｇ，収率９５％）。MS (ESI) 229.1 [M+H]⁺.

【0206】

中間体４は、中間体１ｄと同様の手順で中間体４ａから調製した。 MS (ESI) 276.2 [M+H]⁺.

【0207】

中間体５
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド

【化23】

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中間体５ａ
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【化24】

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ，２．０７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６４ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５１７ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６７ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で炭酸アンモニウム（０．２３９ｇ，２．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素雰囲気下にて室温で終夜攪拌した。該反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を石油エーテルでトリチュレートし、濾過した。該固形物を減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．４ｇ，１．６６６ｍｍｏｌ，収率８０％）。MS (ESI) [M+H]⁺: 241.0

【0208】

中間体５
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【化25】

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ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５ａ（２００ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２７５ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｄｐｐｆ（２３．０９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３０．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下にて８５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗固形物をヘキサン（２０ｍＬ）中の１０％ ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ，収率６２．７％）をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) [M+H]⁺: 288.1

【0209】

中間体６
２−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化26】

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中間体６ａ
（３−ブロモフェニル）（シクロプロピル）スルファンの製造

【化27】

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ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のカリウム ｔｅｒｔブトキシド（０．３６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で３−ブロモチオフェノール（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１５分間攪拌した。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の臭化シクロプロピル（０．９６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温に加温し、続いて８０℃に４８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、氷水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（０．４０ｇ，収率６６％）。MS (ESI) 230.1 [M+H]⁺.

【0210】

中間体６は、中間体１ｃおよび中間体１と同様の手順を用いて中間体６から調製した。 MS (ESI) 309.1 [M+H]⁺.

【0211】

中間体７
２−（３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化28】

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中間体７ａ
（３−ブロモフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの製造

【化29】

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ＤＭＦ（４．５ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェノール（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．８１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃に１時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。該有機溶液をクエン酸溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ（２：８）を溶離液として使用）、表題化合物を得た（０．６０ｇ，収率９５％）。 MS (ESI) 239.8 [M+H]⁺.

【0212】

中間体７は、中間体１ｃおよび中間体１と同様の手順を用いて中間体７ａから調製した。 MS (ESI) 319.1 [M+H]⁺.

【0213】

中間体８
２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド

【化30】

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中間体８ａ
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの製造

【化31】

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Ｕチューブ（窒素雰囲気のため）およびセプタムを取り付け、乾燥させた１Ｌの二頸丸底フラスコに、２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（２５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した。続いて、ＮａＨ（１８．３６ｇ，３８３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に少しずつ加えた（各５ｇずつ）。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。ＭｅＩ（３９．９ｍＬ，６３８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下漏斗により滴下して加え、該混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に加温した。室温で３時間後、該出発物質は、ＴＬＣに基づき完全に消費されたことが示された。反応混合液を−１０℃にて氷冷水（４００ｍＬ）でクエンチした。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機層を食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗褐色生成物を得た。該物質をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２０ｇのシリカカラムを使用し、溶離液として石油エーテル中の１０％以下のＥｔＯＡｃで溶出）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを清澄な液体として得た（１６．１ｇ，７１．８ｍｍｏｌ，収率５６．３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 (m, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 1.72 (s, 6 H).

【0214】

中間体８ｂ
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミドの製造

【化32】

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２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（８７０ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）に、室温でＨ_２ＳＯ_４（２．１ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷水（１５ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加え、該混合物を５分間攪拌した。該反応混合物を濾過し、洗浄水が中性となるまで氷水で洗浄した。該固形物を石油エーテルで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミドを白色のアモルファス固形物として得た（５００ｍｇ，２．０６５ｍｍｏｌ，収率５３．２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.43 (dt, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 1.43 (s, 6 H).

【0215】

中間体８
２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドの製造

【化33】

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ＤＭＥ（９５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミド（５ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（６．２９ｇ，２４．７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０８ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて窒素で２０分間パージし、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４５３ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。反応混合液を１００℃に１時間加熱し、該出発物質はＴＬＣにより使い果たされたことが示された。反応混合液を室温に冷まし、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。濾液を濃縮して、褐色のガム状固形物を得て、１２０ｇのシリカカラムを用いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（石油エーテル中の６０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として溶出）、中間体８を白色の結晶性固形物として得た（２．２ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，収率３６．８％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.53 (dt, J=7.22, 1.04 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.84, 2.07, 1.38 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=17.32 Hz, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H).

【0216】

中間体９
５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール

【化34】

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中間体９は、購入するか、あるいは下記の方法で調製することができた：

【0217】

中間体９ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドの製造

【化35】

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ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイル クロリド（１１ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２日間加熱還流した。反応混合液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ６０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（７．５ｇ，３１ｍｍｏｌ，収率５６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.55 (d, 1 H, J=1.51 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=2.51 Hz), 2.90 - 3.11 (m, 6 H), 2.81 (s, 1 H).

【0218】

中間体９ｂ
Ｎ ５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドの製造

【化36】

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−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（７．５ｇ，３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（８．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に滴下して加えた。４時間後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（７．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，収率８２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.97 (s, 1 H), 2.9 (s, 6 H).

【0219】

中間体９
５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化37】

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５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（８．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＦＡ溶液（１１ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）中に入れ、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ，収率１００％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.97 (s, 1 H).

【0220】

中間体１０
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化38】

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ＭＥＣＮ（２５０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１３．７ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で３時間加熱した。ＭＥＣＮを留去して、白色の固形物を得た。該残渣にＣＣｌ_４（８０ｍＬ）を加え、該混合物を２０分間激しく攪拌した。該固形物を濾過し、ＣＣｌ_４で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。濾液を合わせて、濃縮して、白色の固形物を得た（１２．５ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.89 (s, 1 H). MS (ESI) 168.7 [M-H].

【0221】

あるいは、該ピラゾール化合物を、水中の１０％ 次亜塩素酸ナトリウムの過剰量を用いて、酢酸中で塩素化することができる。

【0222】

中間体１１
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化39】

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０℃で乾燥ペンタン（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（５．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）の異性体の混合物に、トリフルオロ無水酢酸（８．２ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌し、２４時間攪拌し続けながら室温に温めた。該溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）で希釈したヒドラジン一水和物（３．１５ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を３０分間攪拌した。該溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）中に分散させた。白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、オープン気流で乾燥させて、表題化合物を得た（４．１０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.42 (s, 1 H), 2.20 (s, 3H). (Guillou, S, et al. (2011) Tetrahedron. 67: 8451-8457).

【0223】

中間体１２
エチル ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造

【化40】

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１００ｍＬの丸底フラスコ内に、エチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．２７ｍＬ，７．６８ｍｍｏｌ）、およびＡｃ_２Ｏ（１．８１ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の溶液を得た。反応混合液を１２０℃で２時間攪拌し、続いて１４０℃で５時間加熱した。該混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン（０．３０８ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて該反応混合物を３時間加熱還流した。いくらかのＭｅＯＨを減圧下で除去し、残った混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。該有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を無色の固形物として得て、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (s, 1H), 4.32 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 1,37 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (m, 2H).

【0224】

中間体１２
（５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタノールの製造
中間体１２ａ
メチル ５−ブロモ−３−（メチルチオ）ピコリネートの製造

【化41】

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メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートは、当業者に公知のように市販されている５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸からＭｅＯＨ中の塩化チオニルとともに調製した。

【0225】

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸メチル（１．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（０．５６９ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ３５ｍＬ）および食塩水（１ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：４０：６０）、表題化合物を白色の固形物として得た（１．４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 235 [M+H]; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).

【0226】

中間体１２ｂ
（５−ブロモ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）メタノールの製造

【化42】

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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（メチルチオ）ピコリン酸メチル（１．４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（１．０１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、該混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。該溶媒減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解させ、層を分離した。該水性物質をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ３０ｍＬ）、有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し（１ｘ３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得て（１．１５ｇ）、精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI) 261.6 [M+H]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

【0227】

中間体１２

【化43】

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ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（５−ブロモ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）メタノール（１．１５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１．６９ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、該混合物を室温に温め、該混合物を終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）および食塩水溶液（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）、表題化合物を白色の固形物として得た（２３５ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.4, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.3 (s, 3H).

【0228】

実施例
本発明の化合物の製造

【化44】

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（ａ）ＮａＮＯ_２、ＮａＮ_３、ＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）トルエン、１１０℃；（ｃ）Ｒ^３ＣＯＯＥｔ、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ；（ｄ）硫酸メチルヒドラジン、Ｈ_２ＳＯ_４、ＥｔＯＨ；（ｅ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ、Ｈ_２Ｏ；
本発明の特定の実施態様には、スキーム１中の一般構造１−０７によって例示される化合物が含まれる。一般に、式１−０７のピラゾール化合物は、スキーム１に示される方法に従って合成することができる。アニリン化合物（１−０１）は、購入されるか、あるいは当業者に公知の方法によって調製され、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムおよびアジ化ナトリウムを用いて、アジド化合物（１−０２）に変換される。アジド化合物（１−０２）は、ホスホラン化合物（１−０３）と反応して、トリアゾール化合物（１−０４）を生じる。エノレート化合物の生成後、アルキルケトン化合物（１−０５）を、適当に置換されたエステル（Ｒ^３ＣＯＯＥｔ）でアルキル化して、１，３−ジケトン化合物（１−０５）を得た。ジケトン化合物（１−０５）を、酸性条件下で硫酸アルキルヒドラジンと反応させると、排他的に（または大部分において）所望される位置異性体のピラゾール化合物（１−０６）が生成される。少量の異性体は、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより除去することができる。臭化アリール化合物（１−０６）とアリールボロン酸またはエステル誘導体とのパラジウム介在カップリングにより化合物１−０７が生成される。

【0229】

当業者に公知のさらなる化学反応（還元、グリニャール付加、アルキル化、フッ素化、アシル化、アミド化、およびヘテロ環形成反応を含む）は、本発明の化合物を調製するためにＲ^３位で行うことができる。例えば、Ｒ^３がエステル（例えば、ＣＦ_２ＣＯＯＥｔまたはＣＯＯＥｔ）を含有する場合、さらなる官能基修飾は、アミド、ならびに第１級、第２級および第３級アルコールを調製するために当業者によって行うことができる。

【0230】

実施例１
１，１−ジフルオロ−１−（１−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール

【化45】

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実施例１ａ
１−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）エタノンの製造

【化46】

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１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＤＣＭ中の三塩化ホウ素（３２．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を０℃にし、ＭｅＣＮ（３６．０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。塩化アルミニウム（１．８６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、該反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、ＨＣｌ（４Ｎ，２０．０ｍＬ）をゆっくり加え、該混合物を２時間加熱還流した。室温に冷まし、該酸性溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。水層を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８にし、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、４０ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（３０分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（２．９０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，収率４７％）。 MS (ESI) 214.0 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.34 (br. s., 2 H) 2.55 (s, 3 H).

【0231】

実施例１ｂ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）エタノンの製造

【化47】

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実施例１ａ（１８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）および０．５０ｍＬの濃ＨＣＬ中に溶解させ、−１０℃に冷却した。０．５０ｍＬの水中に溶解させた亜硝酸ナトリウム（７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間攪拌した。その後、０．５０ｍＬの水中に溶解させたアジ化ナトリウム（１６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬｘ２）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として得た（１９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，収率９２％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.61 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H). IR 2348, 2112 cm^-1.

【0232】

実施例１ｃ
ホスホランの製造

【化48】

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トルエン（１０６ｍＬ）中の実施例１ｂ（３．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を２時間還流した。反応混合液を０℃に冷却し、該固形物を濾過して除去し、トルエンで洗浄した。該固形物をＴＨＦ中でトリチュレートし、濾過した。該固形濾過ケークを５０．０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。該固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固形物として得た（４．００ｇ，８．６２ｍｍｏｌ，収率８１％）。MS (ESI) 465.2 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=12.65, 7.15 Hz, 6 H) 7.55 - 7.62 (m, 3 H) 7.44 - 7.53 (m, 6 H) 7.19 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.42 (s, 3 F).

【0233】

実施例１ｄ
１−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタノンの製造

【化49】

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密封管内において、実施例１ｃ（１．０８ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）および実施例１ｂ（７００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に入れ、１１０℃に１８時間加熱した。該溶媒を減圧中で反応物から除去し、該粗残渣を、４０ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２５分にわたる０％〜６５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を赤褐色の油状物として得た（９２８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，収率８４％）。MS (ESI) 426.0 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.90 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.26 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.53 (s, 3 F).

【0234】

実施例１ｅ
エチル ５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロ−３，５−ジオキソペンタノエートの製造

【化50】

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Ａｒ雰囲気下の乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコ内において、ＥｔＯＨ（２１重量％）中のＮａＯＥｔ（９．７１ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）およびジエチル−２，２−ジフルオロマロネート（２．５５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（６．００ｍＬ）中の実施例１ｄ（５５４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、該反応物を１８時間にわたり室温で攪拌した。ＥｔＯＨを減圧中で除去し、該粗製油状物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色の粗製油状物として得た（７４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 576.0 [M+H]+.

【0235】

実施例１ｆ
エチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの製造

【化51】

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実施例１ｅ（７４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中に入れ、これに硫酸メチルヒドラジン（２０６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．５００ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ抽出し（１０ｍＬｘ２）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、１２ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１６分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を橙色の固形物として得た（４９４ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ，収率６５％）。MS (ESI) 586.1 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.55 (s, 1 H) 4.39 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H).

【0236】

実施例１ｇ
２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸の製造

【化52】

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実施例１ｆ（８４．８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中に入れ、これに１Ｍ ＮａＯＨ（０．７２３ｍＬ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該反応物を水およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色の粉末として得た（７５．９ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，収率９４％）。MS (ESI) 558.1 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.62 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.51 (s, 3 F) -100.16 (s, 2 F).

【0237】

実施例１ｈ
２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化53】

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実施例１ｇ（９７．８ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中に入れ、ＤＭＦ（１．３６μＬ，０．０１８０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ中のシュウ酸クロリド（０．１０９ｍＬ，０．２１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．５ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．０９８０ｍＬ，０．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、４ｇのＳｉＯ_２カラムによるクロマトグラフィーで精製して（１６分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を白色の固形物として得た（１０５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，収率１００％）。MS (ESI) 601.2 [M+H]+.

【0238】

実施例１ｉ
１−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オンの製造

【化54】

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実施例１ｈ（１３７ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３２５μＬ，０．４５５ｍｍｏｌ，トルエン／ＴＨＦ中で１．４Ｍ）を滴下して加え、該反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を清澄な油状物として得た（１０７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，収率８５％）。MS (ESI) 556.2 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H).

【0239】

実施例１ｊ
１，１−ジフルオロ−１−（１−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オンの製造

【化55】

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０．５〜２ｍＬの大きさのコニカルマイクロ波バイアル内において、実施例１ｉ（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（８．０ｍｇ，１０μｍｏｌ）をＤＭＥ（１．０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に入れた。該バイアルを密封し、マイクロ波中にて１２０℃で２０分間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬｘ２）、有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、４ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーで精製して（１５分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を清澄な油状物として得た（５９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，収率９８％）。MS (ESI) 632.3 [M+H]+.

【0240】

実施例１
１，１−ジフルオロ−１−（１−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オールの製造

【化56】

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実施例１ｊ（３０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（２．７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、該水層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、下記の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８，２１．２ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ_２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ_２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；グラジエント：１０分にわたる４０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。該生成物を含有するフラクションを、ＮａＨＣＯ_３樹脂フリット（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）ＳＰＥ，０．３６ｍｍｏｌ）にかけて濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を清澄な油状物として得た（８．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率２８％）。MS (ESI) 634.3 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=9.34 Hz, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.14 - 3.17 (m, 6 H) 1.33 (d, J=6.60 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.67 (s, 3 F) -101.98 (d, 1 F) -110.29 (d, 1 F).

【0241】

実施例２
（４’−（３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３’−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）メタノール

【化57】

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実施例２ａ
１−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジフルオロヘキサン−１，３−ジオンの製造

【化58】

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Ａｒ雰囲気下の乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコ内において、ＥｔＯＨ（２１重量％）およびエチル ２，２−ジフルオロブタノエート（３５２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔ（３．３３ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の実施例１ｅ（１９７ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、該反応物を室温で１８時間かけて攪拌した。該ＥｔＯＨを減圧中で除去し、該粗油状物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を粗製褐色油状物として得た（２４６ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 532.0 [M+H]+.

【0242】

実施例２は、実施例１ｆおよび実施例１ｊに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２ａから調製した。MS (ESI) 666.3 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.51 (s, 1 H) 5.13 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 2.99 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 2.18 (td, J=16.22, 7.70 Hz, 2 H) 1.02 (t, J=7.42 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.65 (s, 3 F) -94.42 (s, 2 F) -112.47 (s, 1F).

【0243】

実施例３
１，１−ジフルオロ−１−（５−（３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

【化59】

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実施例３ａ
１−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの製造

【化60】

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実施例１ｆ（１０８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（４６１μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、３時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１０５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，収率１００％）。MS (ESI) 572.2 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H).

【0244】

実施例３は、実施例１ｊに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３ａおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 696.3 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.59 (s, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H). ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.6 (s, 3 H) -106.5 (s, 2 H) -112.4 (s, 1 H).

【0245】

実施例４
２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド

【化61】

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実施例４ａ
２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

【化62】

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密封管内において、実施例１ｆ（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のアンモニア（６０９μＬ，４．２６ｍｍｏｌ）に入れ、ＮａＣＮ（０．８３６ｍｇ，０．０１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４５℃に１８時間加熱した。該溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に入れた。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（９５．０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，収率１００％）。MS (ESI) 557.2 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.49 (br. s., 1 H), 5.68 (br. s., 1H), 5.57 (s, 1 H), 3.10 (s, 3 H).

【0246】

実施例４は、実施例１ｊに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例４ａおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 632.94 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (t, J=1.65 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H) 8.13 (dd, J=8.14, 1.98 Hz, 1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 7.89 (s, 2 H) 7.83 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H).

【0247】

実施例５
（（４’−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３’−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）メタノール

【化63】

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実施例５ａ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）エタノンの製造

【化64】

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１−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（１．００ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および４．０ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶解させ、続いて０℃に冷却した。２．０ｍＬの水中に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．６０５ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間攪拌した。その後、２．０ｍＬの水中に溶解させたアジ化ナトリウム（０．８５５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬｘ２）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、１２ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１５分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘ移動相グラジエントを使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（１．０８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，収率９７％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.34 (d,J=8.25 Hz, 1 H) 2.98 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 1.18 (t, J=7.42 Hz, 3 H). 化合物はＭＳについてイオン化しなかった。

【0248】

実施例５ｂ
１ １−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン−１−オンの製造

【化65】

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密封管内において、実施例１ｃ（０．９１４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および実施例５ａ（５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（１８．０ｍＬ）中に入れ、１１０℃に１８時間加熱した。該溶媒を該反応物から減圧中で留去し、該粗残渣を、４０ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２５分にわたる０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（５４６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，収率６１％）。MS (ESI) 442.0 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 2.52 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 0.98 (t, J=7.15 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.6 (s, 3 F).

【0249】

実施例５ｃ
１−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４，４−ジフルオロ−２−メチルペンタン−１，３−ジオンの製造

【化66】

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Ａｒ雰囲気下で乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＥｔＯＨ（２１重量％）中のＮａＯＥｔ（３．２１ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）およびエチル ２，２−ジフルオロプロパノエート（６１６ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を室温で１０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の実施例５ｂ（３９３ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応物をＬＣＭＳによりモニターし、生成物への４０％の変換を確認した。さらなる量のＥｔＯＨ（２１重量％）中のＮａＯＥｔ（３．２１ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）およびエチル ２，２−ジフルオロプロパノエート（６１６ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を３日間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧中で除去し、粗油状物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、１２ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２０分にわたる０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を褐色の油状物として得た（２１５ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ，収率４５％）。MS (ESI) 532.1 [M+H]+.

【0250】

実施例５は、実施例１ｆおよび実施例１ｊに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５ｃから調製した。MS (ESI) 666.3 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H) 7.81 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 1.97 (t, J=18.42 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H). ¹⁹F NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -57.63 (s, 3 F) -84.98 (q, 2 F) -112.48 (s, 1F).

【0251】

下記化合物は、前記実験手順に記載の方法と同様の方法で調製した：

【表2】

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【0252】

スキーム２.

【化67】

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（ａ）ＭｅＯＨ中の２５％ ＮａＯＭｅ、シュウ酸ジメチル、ＭｅＯＨ、４５℃；（ｂ）ＭｅＮＨＮＨ_２、ＥｔＯＨ、９０℃；（ｃ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ、Ｈ_２Ｏ、還流；（ｄ）２．０Ｍ ＮａＯＨ_{（水溶液）}、ＭｅＯＨ、４５℃；（ｅ）Ｒ^５Ｒ^６ＮＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ、ｒｔ。

【0253】

一般に、式２−０６のピラゾール化合物は、スキーム２における下記の方法により調製することができる。アルキルケトン化合物（１−０４）は、ナトリウム メトキシドおよびシュウ酸ジメチルと共に加熱して、ジケトエステル化合物（２−０１）を生成することができる。ジケトン化合物（２−０１）をメチルヒドラジンと反応させることにより、大部分の所望ピラゾール異性体（２−０２）と少量のピラゾール異性体（２−０３）が生じ、これらの異性体は、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーにより分割することができる。化合物２−０２と適当なボロン酸またはボロネートとのパラジウム介在カップリングは、化合物２−０４を生じ、次いで酸化合物２−０５に加水分解される。化合物２−０５の適当なアミン化合物とのカップリングにより式２−０６の化合物が生じる。

【0254】

実施例３７
Ｎ−（１−シアノ−１−メチルエチル）−１−メチル−５−［３’−（メチルスルホニル）−３−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化68】

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実施例３７ａ
メチル ２−アジド−４−ブロモベンゾエートの製造

【化69】

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トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中のメチル ２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（１５ｇ，６５ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷ました。これに、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下漏斗により加えた。該反応物を０℃で３０分間攪拌した。続いて、アジ化ナトリウム（１３ｇ，１９６ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。反応液を０℃で室温に１．５時間攪拌した。該溶媒を留去し、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。該溶媒を除去し、粗製物質を、ＳｉＯ_２に通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘから２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１６ｇ，６１ｍｍｏｌ，９５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).

【0255】

実施例３７ｂ
メチル ４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートの製造

【化70】

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無水トルエン（１００ｍＬ）中の実施例３７ａ（１６ｇ，６２ｍｍｏｌ）および実施例１ｃ（２９ｇ，６２ｍｍｏｌ）。該反応物をマイクロ波により８０℃で１時間加熱した。該溶媒を除去し、粗混合物を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（２６ｇ，５９ｍｍｏｌ，９５％）。MS (ESI) 442, 444 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).

【0256】

実施例３７ｃ
１−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタノンの製造

【化71】

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無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例３７ｂ（１３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。これに、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１４０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，１４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下して加えた。添加後、臭化メチルマグネシウム（２８ｍＬのエーテル中の３．０Ｍ溶液，８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃〜０℃で４時間にわたり攪拌し、続いて３．０ＭのＨＣｌ_（水）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を留去した。粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１０ｇ，２４ｍｍｏｌ，８６％）。MS (ESI) 426, 428 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).

【0257】

実施例３７ｄ
メチル ４−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，４−ジオキソブタノエートの製造

【化72】

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実施例３７ｃ（１０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（３．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で超音波処理した。この混合物に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２５％ ＮａＯＭｅをシリンジにより１０分かけて加え、４５℃で１６時間加熱した。該溶液を３．０ＭのＨＣｌ_（水）溶液でｐＨ３に酸性にし、ＭｅＯＨを減圧中で除去した。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。該溶媒を除去し、該粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜１００％ ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（６．７ｇ，１３ｍｍｏｌ，５５％）。MS (ESI) 512 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 13.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H).

【0258】

実施例３７ｅ
メチル ５−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化73】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例３７ｄ（６．７ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびメチル ヒドラジン（０．７７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間還流させた。該溶媒を除去し、該粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜３５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、２種類の異性体を分離した。続いて、これを、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより再精製して（１００％ Ｈｘ〜４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、異性体Ａである表題化合物を得た（２．４ｇ，４．７ｍｍｏｌ，３６％）。MS (ESI) 522, 524 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). もう一方の異性体Ｂを、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、メチル ３−（４−ブロモ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た（０．８２ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１２％）。MS (ESI) 522, 524 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.01 (s, J = 4.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H).

【0259】

実施例３７ｆ
メチル １−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化74】

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実施例３７ｅ（１．７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．７５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中に入れた。３．５ＭのＫ_２ＣＯ_３（水）溶液（３．０ｍＬ，１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、該混合物を２時間還流させ、続いて室温に冷ました。炭を加え、該混合物を室温で攪拌し、セライトのパッドに通して濾過し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ ＤＣＭ〜３５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（０．９６ｇ，１．６ｍｍｏｌ，５１％）。MS (ESI) 598 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).

【0260】

実施例３７ｇ
１−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造

【化75】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例３７ｆ（９６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）に、２．０Ｍ ＮａＯＨ_（水）溶液（３．０ｍＬ）を加え、該混合物を４５℃で４時間加熱した。該溶媒を除去し、該粗製物を３．０Ｍ ＨＣｌ_（水）溶液で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（８７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，９３％）。MS (ESI) 584 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).

【0261】

実施例３７
Ｎ−（１−シアノ−１−メチルエチル）−１−メチル−５−［３’−（メチルスルホニル）−３−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造

【化76】

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バイアルに、実施例３７ｇ（３４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、２−アミノ−２−メチル プロピオニトリル（９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。翌日、該混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。該溶媒を除去し、該粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜７５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの溶媒グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１６４ｍｇ，２５ｍｍｏｌ，４３％）。MS (ESI) 650 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 2H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (s, 6H).

【0262】

下記化合物は、前記の実験手順と同様の方法で調製した：

【表3】

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【0263】

スキーム３

【化77】

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（ａ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ_４；（ｂ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ；（ｃ）ＬＨＭＤＳ、ＭｅＭｇＢｒ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ；（ｄ）ＬＨＭＤＳ、Ｒ^３ＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ；（ｅ）ｉ．Ｒ^１ＮＨＮＨ_２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ｐＴＳＡ触媒、トルエン；（ｆ）ｉ．ＣＡＮ、ＭｅＣＮ、Ｈ_２Ｏ、ｉｉ．デス・マーチン、ＤＣＥ；（ｇ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；（ｈ）（Ｒ^ＡＣＯ）_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、またはＲ^ＡＣＯＣｌ（ｉ）ＮＨ_４ＯＡｃ、ＡｃＯＨ；（ｊ）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、Ｈ_２Ｏ。

【0264】

本発明の特定化合物には、一般構造３−１２によって表されるようなオキサゾール化合物が含まれる。一般に、式３−１２のオキサゾール化合物は、スキーム３に示される方法に従って合成することができる。メチル ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（３−０１）は、ＣＣｌ_４中でＮＢＳおよびＡＩＢＮと反応させることにより、臭化ベンジル化合物（３−０２）に変換する。該臭化ベンジル化合物（３−０２）を塩基性条件下で４−メトキシフェノールで置換して、ビアリールエーテル化合物（３−０３）が生じる。該メチルエステル化合物（３−０３）をＬＨＭＤＳおよびＭｅＭｇＢｒと反応させて、メチルケトン化合物（３−０４）に変換させる。他のアルキル官能基を、ＥｔＭｇＢｒのような適当なグリニャール試薬を入れることによりこの位置に導入することができる。該ケトン化合物（３−０４）は、置換エステル（Ｒ^３ＣＯＯＲ）と反応して、ジケトン化合物（３−０５）を生じる。該ジケトン化合物は、ヒドラジン化合物と環化して、ピラゾール化合物（３−０６）を形成する。該アルコール保護基をＣＡＮで処理して取り除き、得られたアルコール化合物を、デス・マーチンペルヨージナンを用いてアルデヒド化合物（３−０７）に酸化する。該アルデヒド化合物（３−０７）をＬＤＡで脱プロトン化し、置換アリール−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル化合物（３−０８）と反応させて、α−ヒドロキシケトン化合物（３−０９）を得た。該置換フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル（３−０８）は、ヨウ化亜鉛触媒の存在下で、適当なアルデヒドをトリメチルシリルシアニドと反応させることにより調製することができる。化合物３−０９を、トリエチルアミンの存在下にて適当なアシル塩化物または無水物でアシル化することにより、エステル化合物（３−１０）が生じる。化合物３−１０の環化は、酢酸中の酢酸アンモニウムを用いて行い、オキサゾール化合物（３−１１）を生じる。構造３−１２によって表される最終化合物は、化合物３−１１を、適当なボロン酸フェニル化合物によるパラジウム介在カップリング反応にかけることにより得られ、条件設定の一例をスキーム３に示す。

【0265】

当業者に公知のさらなる化学反応（還元、グリニャール付加、アルキル化、フッ素化、アシル化、アミド化、およびヘテロ環形成反応を含む）は、本発明の化合物を調製するためにＲ^３位において実施することができる。例えば、Ｒ^３がエステル（例えば、ＣＦ_２COＯＥｔまたはＣＯＯＥｔ）を含有する場合、さらなる官能基修飾は、アミド、ならびに第１級、第２級および第３級アルコールを調製するために当業者により実施することができる。これらの変換のいくつかの例を下記の実施例に記載する。

【0266】

実施例４５
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化78】

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実施例４５ａ
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの製造

【化79】

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無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃に冷却し、続いてＺｎＩ_２（０．０５１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を２〜３分間攪拌した。ＴＭＳＣＮ（０．６４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を該反応溶液に加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機抽出物をＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を淡褐色の液体として得た（２．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ，収率７５％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.10 (d, 1H, J =8.4 Hz) 5.46 (s, 1H), 0.26 (s, 9H).

【0267】

実施例４５ｂ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの製造

【化80】

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実施例４５ｂは、実施例５４ａ−ｂ、および実施例５３ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５３ｃおよびジメチル ２，２−ジフルオロマロネートから調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (m, 1 H), 7.30 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

【0268】

実施例４５ｃ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの製造

【化81】

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無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例４５ａ（２．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてリチウム ジイソプロピルアミド（０．８６ｇ，８．１ｍｍｏｌ） を３分かけて滴下して加えた。反応混合液を２０分間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４５ｂ（３．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。該反応物を−７８℃で５〜１０分間保持し、続いて、１時間かけて室温に温めた。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＴＨＦの大半を減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）を粗スラリーに加え、該溶液をｐＨ６〜７にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物をＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を褐色の固形物として得て、精製することなく次に使用した（４．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 559.0 [M+H]+.

【0269】

実施例４５ｄ
メチル ２−（５−（２−（１−アセトキシ−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）−４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの製造

【化82】

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Ａｃ_２Ｏ（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の実施例４５ｃ（４．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌させた。該溶媒を減圧中で除去して、粗製化合物を褐色固形物として得て、精製することなく次に使用した（５．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 601.0 [M+H]+.

【0270】

実施例４５ｅ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸の製造

【化83】

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酢酸アンモニウム（０．３０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、氷ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例４５ｄ（５．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応物を１１５℃で１８時間加熱した。室温に冷まし、該溶媒を減圧中で除去して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（クロロホルム中の１０％ ＭｅＯＨの移動相を使用）、表題化合物を褐色の固形物として得た（６．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ，３ステップで収率８５％）。MS (ESI) 568.0 [M+H]+.

【0271】

実施例４５ｆ
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸の製造

【化84】

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乾燥させた二頸丸底フラスコ内において、実施例４５ｅ（０．２０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−２−（３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（０．０７５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を含有する溶液中に入れた。該反応フラスコを窒素で５〜１０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて該混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗製混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。該有機抽出物をＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を褐色の固形物として得て、精製することなく次に使用した（０．２０ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率２１％）。MS (ESI) 661.8 [M+H]+.

【0272】

実施例４５
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造

【化85】

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二塩化硫黄（０．０２０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の実施例４５ｆ（０．１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０〜１０℃）に滴下して加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧中で除去して、粗２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（０．１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得て、メタノールアンモニア（３０％，３．０ｍＬ）中に溶解させ、５５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗製混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機抽出物をＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ精製により精製して（Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル（１５０ｘ１９ｍ）、５μ；移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ ＣＨ_３ＣＮ；流速：１４．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝１２．１８分）、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１７％）。MS (ESI) 660.8 [M+H]+. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 8.02-8.12 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 9.2 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.81 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

【0273】

実施例４６
２−（５−（３−（２−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化86】

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実施例４６ａ
１−（５−ブロモ−２−（３−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル シクロプロパンカルボキシレートの製造

【化87】

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シクロプロパンカルボニルクロリド（０．３４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の実施例４５ｃ（１．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧中で除去した。該粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を褐色の固形物として得て、精製することなく次に使用した（２．０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 628.6 [M+H]+.

【0274】

実施例４６は、実施例４５に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例４６ａから調製した。MS (ESI) 717.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 2.01 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J=8.16, 1.88 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J=10.54, 2.01 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.03 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.15 - 7.17 (m, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 0.98 - 1.03 (m, 2 H).

【0275】

実施例４７
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトニトリル

【化88】

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実施例４７
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトニトリルの製造

【化89】

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２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，前記実施例に記載の方法で調製）の冷却（０℃）溶液に加えた。該反応混合物を２分間攪拌し、Ｅｔ_３Ｎ（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮した。該粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ精製により精製して（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ（２５０ｘ１９ｍ），５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：１００％ ＣＨ_３ＣＮ；流速：１７．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝１１．０５７分）、表題化合物を白色の固形物として得た（９．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率１７％）。MS (ESI) 673.0 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

【0276】

実施例４８
１，１−ジフルオロ−２−メチル−１−（１−メチル−５−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール

【化90】

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実施例４８ａ
メチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−５−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートの製造

【化91】

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ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−５−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（０．０５０ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，前記実施例に記載の方法で調製）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０１０ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、これを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．０５０ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率９８％）。 MS (ESI) 662 [M+H]⁺.

【0277】

実施例４８
１，１−ジフルオロ−２−メチル−１−（１−メチル−５−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オールの製造

【化92】

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ＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中の実施例４８ａ（０．０３０ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（０．０４５ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ，エーテル中で３Ｍ）を加えた。該反応混合物を４時間攪拌し、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（１５０ｘ１９ｍ）、５μ；移動相Ａ：ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ：ＣＨ_３ＣＮ（１０：９０）；移動相Ｂ：１００％ ＣＨ_３ＣＮ；流速：１６．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝１０．２８分）、表題化合物を得た（８．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率２６％）。MS (ESI) 662 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 8.29 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.01-8.08 (m, 4H), 7.79 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).

【0278】

実施例４９
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノール

【化93】

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実施例４９
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノールの製造

【化94】

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乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，前記実施例に記載の方法で調製）の溶液に、０℃でＢＨ_３−ＤＭＳ（０．５０ｍＬ，ＴＨＦ中で２Ｍ溶液）を加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。反応混合液を減圧中で濃縮した。該粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗アルコール化合物を得た。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍ）、５μ；移動相Ａ：ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ：ＣＨ_３ＣＮ（１０：９０）；移動相Ｂ：１００％ ＣＨ_３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝９．２３分）、表題化合物を白色の固形物として得た（１７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率６％）。MS (ESI) 630.2 [M+H]+. ¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J₁ = 1.6 Hz, J₂ = 6.4, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.99 (dd, J₁ = 2 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.95 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (bs, 3H), 2.53 (s, 3H).

【0279】

実施例５０
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド

【化95】

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実施例５０
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化96】

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２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（５０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，前記実施例に記載の方法で調製）を、乾燥ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に溶解させ、これに、ＭｅＯＨ（０．０５０ｍＬ）中のメチルアミン（４．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を、５５℃で高圧にて密封した管中で５時間加熱した。反応混合液を減圧中で濃縮し、粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル，石油エーテル中の７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率２６％）。MS (ESI) 705.3 [M+H]+. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 8.20 (d, 1H, J =1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).

【0280】

実施例５１
（４’−（３−（ジフルオロ（１，３，４−オキサジアゾール２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール

【化97】

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実施例５１
（４’−（３−（ジフルオロ（１，３，４−オキサジアゾール２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノールの製造

【化98】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，前記実施例に記載の方法で調製）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（１５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル，ＤＣＭ中で１．２％ ＭｅＯＨ）により２回精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（１．５ｍｇ，２．０μｍｏｌ，収率４％）。MS (ESI) 716.1 [M+H]+. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8.4 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

【0281】

実施例５２
（４’−（３−（ジフルオロ（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール

【化99】

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実施例５２
（４’−（３−（ジフルオロ（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノールの製造

【化100】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃に４時間加熱した。反応混合液を減圧中で濃縮した。該粗生成物を５０％のＤＣＭ：石油エーテルから再結晶化して、粗中間体である２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジドを得た（MS (ESI) 706.0 [M+H]+）。続いて、該中間体を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の酢酸ホルムアミジン（８９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を８０℃に６時間加熱した。反応混合液を減圧中で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１：９）を溶離液として使用）、粗生成物を得た（３３％のＨＰＬＣ純度）。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２５０ｘ１９ｍ），５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１７．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝１２．８５分）、表題化合物を白色の固形物として得た（２．０ｍｇ，２．６μｍｏｌ，収率０．６％）。MS (ESI) 715.0 [M+H]+. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88-7.89 (d, 1H, J =2.0Hz), 7.76-7.78 (dd, 1H, J =1.6Hz, J =6.2Hz), 7.64-7.67 (dd, 1H, J =2.0Hz, J =9.8Hz), 7.51-7.55 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.91-6.93 (d, 1H, J =8Hz), 6.20 (s, 1H), 5.09 (d, 2H, J =4.8 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (t, 1H, J =5.25Hz), 2.49 (s, 3H), 2.19 (t, 1H).

【0282】

実施例５３
２−メチル−５−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール

【化101】

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実施例５３ａ
メチル ４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエートの製造

【化102】

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メチル ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を無水ＣＣｌ_４（７０ｍＬ）中に入れ、該溶液に、ＮＢＳ（７．９ｇ，４５ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（３７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃に３０分間加熱した。室温に冷まし、反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、該水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を、白色結晶（１６ｇの粗生成物）と共に淡黄色の油状物として得て、精製することなく次に使用した。MS (ESI) 308 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

【0283】

実施例５３ｂ
メチル ４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾエートの製造

【化103】

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実施例５３ａ（１３ｇ，４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に入れ、該溶液に、４−メトキシフェノール（４．６ｇ，３７ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間加熱還流した。室温に冷まし、反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、該水層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、３００ｇのＳｉＯ_２カラムに通すカラムクロマトグラフィーにより精製して（０−２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を白色のふわふわした固形物として得た（１５ｇ，４２ｍｍｏｌ，収率９７％）。MS (ESI) 352 [M+H]⁺.

【0284】

実施例５３ｃ
１−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）エタノンの製造

【化104】

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乾燥させ、Ｎ_２でパージした三頸丸底フラスコ内において、ＴＨＦ（６７ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳを−１０℃に冷却した。ジエチルエーテル（１３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの溶液を、滴下漏斗により滴下して加え、該反応温度を−１０℃〜０℃に保った。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の実施例５３ｂ（４．７ｇ，１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応溶液を、氷冷した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。該溶液をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を黄色がかった橙色の油状物として得て、精製することなく次に使用した（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 335, 337 [M+H]⁺.

【0285】

実施例５３ｄ
１−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの製造

【化105】

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実施例５３ｃ（９．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳを滴下して加え、該反応混合物を−２０℃で１時間保った。反応溶液を−５０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（１０ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を室温に徐々に加温し、続いて、氷冷した１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。該水溶液をＤＣＭで抽出した（８０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を褐色がかった橙色の油状物として得て、精製することなく次に使用した（１２ｇ，２７ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 432, 434 [M+H]⁺.

【0286】

実施例５３ｅ
５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化106】

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実施例５３ｄ（１２ｇ，２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に入れ、−１０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチルヒドラジン（１．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を１時間攪拌し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。該生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１００ｍＬｘ２）。該２種類のピラゾール異性体を、３００ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーによりそれぞれから分離した（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）。所望の異性体は、オープン型のヒドラゾンとして最後に溶出した。この異性体をトルエン（７０ｍＬ）中に溶解させ、触媒ｐＴＳＡ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合液を２時間加熱還流した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、該生成物をＤＣＭで抽出した（８０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を暗色の油状物として得た（４．３ｇ，９．８ｍｍｏｌ，収率３６％）。MS (ESI) 442, 444 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 3H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).

【0287】

実施例５３ｆ
５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化107】

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実施例５３ｅ（１１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ_３ＣＮおよび２０ｍＬの水中に溶解させ、０℃に冷却した。ＣＡＮ（２７ｇ，４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、該反応混合物を３０分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、該有機層を水で洗浄した（１００ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。該生成物をさらに精製することなく酸化に用いた。

【0288】

該粗残渣を５０ｍＬのＤＣＥ中に溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナン（２１ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。該混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（５．３ｇ，１６ｍｍｏｌ，収率６６％）。MS (ESI) 332, 334 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 0.6 Hz, 3H).

【0289】

実施例５３は、実施例４５に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５３ｆおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから調製した。MS (ESI) 622 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 3H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.81 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H).

【0290】

実施例５４
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール

【化108】

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実施例５４ａ
メチル ４−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−２，４−ジオキソブタノエートの製造

【化109】

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−５０℃で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例５３ｃ（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２０分間攪拌した。シュウ酸ジメチル（１．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該混合物を−５０℃で１５分間攪拌し、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。該溶液を水（５０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（４．４ｇ，１０ｍｍｏｌ，収率８７％）。MS (ESI) 421.0 [M+H]+.

【0291】

実施例５４ｂ
メチル ５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化110】

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硫酸メチルヒドラジン（０．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、−１０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例５４ａ（４．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を水（５０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の２５％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（３．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ，収率７１％）。 MS (ESI) 431.0 [M+H]+.

【0292】

実施例５４ｃ
メチル ５−（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化111】

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実施例５４ｃは、実施例５３ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５４ｂから調製した。MS (ESI) 324.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J=8.1, 2.1 Hz), 7.30 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 6.87 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).

【0293】

実施例５４ｄ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オールの製造

【化112】

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メチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、実施例４５に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５４ｃおよび実施例４５ａから調製した。

【0294】

メチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に入れ、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（０．０４５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を褐色の固形物として得た（２００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 532.0 [M+H]+.

【0295】

実施例５４は、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５４ｄおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 608.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 8.06 - 8.07 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 5.90 - 5.91 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.43 (s, 6 H).

【0296】

実施例５５
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化113】

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実施例５５ａ
５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造

【化114】

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メチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、実施例４５に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５４ｃおよび実施例４５ａから調製した。

【0297】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率８１％）。 MS (ESI) 518.0 [M+H]+.

【0298】

実施例５５ｂ
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造

【化115】

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二塩化硫黄（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例５５ａ（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０−１０℃）に滴下して加えた。該溶液を０〜１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）の冷却（０−１０℃）溶液に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該粗混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の６０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を褐色の固形物として得た（１００ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，収率５１％）。MS (ESI) 584.0 [M+H]+.

【0299】

実施例５５は、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５５ｂおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 708.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J=2.01 Hz), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.94 (dd, 1 H, J=10.42, 1.88 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 6.35 (s, 1 H), 5.15 (d, 2 H, J=1.76 Hz), 3.53 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.78 (s, 6 H).

【0300】

実施例５６
５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化116】

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実施例５６ａ
５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造

【化117】

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二塩化硫黄（０．０１３ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の実施例５５ａ（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０−１０℃）に滴下して加えた。反応溶液を０〜１０℃で２時間攪拌した。メタノールアンモニア（５．０ｍＬ，３０％）を該混合物に加え、該反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。該粗製混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の６０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（８０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，収率５１％）。MS (ESI) 517.0 [M+H]+.

【0301】

実施例５６は、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５６ａおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 641.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J=2.01 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J=8.03, 2.01 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=10.42, 1.88 Hz), 7.67 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.03 - 7.14 (m, 3 H), 6.33 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).

【0302】

実施例５７
（３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−４’−（１−メチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール

【化118】

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実施例５７ａ
（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの製造

【化119】

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ＮａＢＨ_４（１９４ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。５分後、ＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）を、該反応混合物を滴下して加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の６０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を淡黄色の半固形物として得た（４５０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，収率６０％）。MS (ESI) 506.0 [M+H]+.

【0303】

実施例５７ｂ
５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの製造

【化120】

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乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（４２５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（５３６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間攪拌した。該沈殿物をセライトパッドに通して濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を最小量のＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、（更なる量の安息香酸を沈殿させるために）０℃にし、静かに注いだ。該溶液を減圧中で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の４０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を無色の油状物として得た（３８０ｍｇ，収率９０％）。MS (ESI) 504.0 [M+H]+. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.79 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2 Hz) 7.07 (dd, 1H, J= 8Hz, 2 Hz), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J= 8Hz), 6.34 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

【0304】

実施例５７ｃ
５−（５−ブロモ−２−（１−メチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾールの製造

【化121】

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ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（８．４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を１５分間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。反応混合液を−７８℃で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を２時間加熱還流し、続いて該溶媒を減圧下で留去した。残渣を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を２％ ＨＣｌ、続いて水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率３６％）。MS (ESI) 542.0 [M+H]+.

【0305】

実施例５７は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を触媒として用いることを除いて、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５７ｃおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 665.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.17 (1 H, s) 7.90 (1 H, d, J=1.6 Hz) 7.85 (1H, s) 7.83 - 7.87 (1 H, m) 7.76 - 7.81 (1 H, m) 7.64 - 7.71 (1 H, m) 7.54 (1 H, d, J=8.00 Hz) 7.03 (1 H, s) 6.98 (1 H, d, J=1.50 Hz) 6.87 (1 H, d, J=8.25 Hz) 6.03 (1 H, s) 5.11 (2 H, d, J=5.50 Hz) 3.48 (3 H, s) 3.30 (3 H, s) 2.87 (1 H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3 H, s).

【0306】

実施例５８
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル

【化122】

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実施例５８ａ
５−（５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾールの製造

【化123】

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（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールは、実施例６２ｋに記載の方法と同様の標準的な還元手順を用いて、エチル ５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（実施例５４ｄの出発物質を参照）から調製した。

【0307】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０２０ｍＬ）中の（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の冷たい０℃溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．８５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液にて０℃でゆっくりクエンチした。該混合物をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を褐色の固形物として得た（１．３ｇ，２．４ｍｍｏｌ，収率６８％）。 MS (ESI) 522.0 [M+H]+.

【0308】

実施例５８ｂ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリルの製造

【化124】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例５８ａ（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＣＮ（０．１９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を氷冷水でクエンチし、減圧中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。該粗混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（０．９２ｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率９４％）。MS (ESI) 513.1 [M+H]+.

【0309】

実施例５８は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を触媒として用いることを除いて、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５８ｂおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 637.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.14 (1H, s) 7.86 (1H, d, J=1.75 Hz) 7.77 (1H, dd, J=8.00, 2.00 Hz) 7.62 - 7.68 (1H, m) 7.51 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.09 (1H, dd, J=8.38, 1.63 Hz) 7.03 (1H, d, J=1.50 Hz) 6.96 (1H, d, J=8.25 Hz) 5.88 (1H, s) 5.10 (2H, d, J=5.50 Hz) 3.56 (2H, s), 3.45 (3H, s) 3.29 (3H, s) 2.87 (1H, t, J=7.13 Hz) 2.51 (3 H, s).

【0310】

実施例５９
（Ｓ）−２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンニトリル

【化125】

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実施例５９ａ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンニトリルの製造

【化126】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例５８ｂ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の冷たい０℃溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．０３７ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。続いて、該反応混合物をゆっくり室温にし、２時間攪拌した。反応混合液をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液にて０℃でゆっくりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率３９％）。 MS (ESI) 527.2 [M+H]+.

【0311】

実施例５９は、Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として用いることを除いて、実施例４５ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例５９ａおよび中間体１から調製し、ラセミ混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０ｘ１０）ｍｍＪＨ、７０％ ＣＯ_２、３０％（０．５％ ＤＥＡ法）、流速（１０ｍＬ／分）］により分割して、光学異性的に純粋な生成物を得た。キラルＨＰＬＣ：９７．３９％の純度；ＲＴ＝９．１１分、［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（４．６ｘ２５０ｍｍ）、５ミクロン）；共溶媒：ＥｔＯＨ，；ＣＯ_２ 流速：２．５５／分、共溶媒の流速：０．４５／分］；比旋光度：［α］_２５Ｄ＝＋６０（ｃ０．１，ＭｅＯＨ）。MS (ESI) 651.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.06 - 8.13 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J=8.03, 2.01 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.03 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.19 (1H, d, J=1.51 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.28, 1.76 Hz), 5.84 (1H, s), 5.54 (1H, t, J=5.25 Hz), 4.94 (2H, dd, J=5.27, 1.51 Hz), 4.06 (1H, q, J=14.8 Hz), 3.43 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.36 (3H, d, J=7.2 Hz).

【0312】

実施例６０
１−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル

【化127】

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実施例６０ａ
１−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリルの製造

【化128】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例５８ｂ（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の冷却した−７８℃溶液に、ＬＤＡ（０．３９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌した。１，２−ジブロモエタン（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物をゆっくり室温にし、２時間攪拌した。反応混合液をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液にて０℃でゆっくりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（６４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率６１％）。 MS (ESI) 539.2 [M+H]+.

【0313】

実施例６０は、Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として用いることを除いて、実施例４５ｆに記載の方法と同様の方法を用いて、実施例６０ａおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 663.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 - 8.18 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=8.03 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.40 Hz), 7.16 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=8.45, 1.65 Hz), 5.74 (1H, s), 5.51 - 5.64 (1H, m), 4.96 (2H, d, J=3.78 Hz), 3.45 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.52 - 1.67 (2H, m), 1.10 - 1.31 (2H, m).

【0314】

実施例６１
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド

【化129】

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実施例６１ａ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドの製造

【化130】

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メタノールＨＣｌ（４Ｎ，２０ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）中の実施例５８ｂ（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に４時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。該水溶液をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗エステル中間体を得て、これを精製することなく使用した（MS (ESI) 546.6 [M+H]+）。該中間体メチルエステル（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびメタノールアンモニア（１Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合液を７０℃に終夜加熱した。該溶液を減圧下で濃縮し、該粗化合物を精製することなく次のステップに使用した。 MS (ESI) 531.9 [M+H]+.

【0315】

実施例６１は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を触媒として用いることを除いて、実施例４５ｆに記載の方法と同様の方法を用いて、実施例６１ａおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 655.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.15 (1H, d, J=1.25 Hz), 7.86 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J=8.25, 2.00 Hz), 7.66 (1H, dd, J=10.01, 1.75 Hz), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.25, 1.50 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.25 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.25 Hz), 6.31 (1H, br. s.), 5.78 (1H, s), 5.27 (1H, br. s.) 5.10 (2H, d, J=5.25 Hz), 3.46 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.87 (1H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3H, s).

【0316】

スキーム４

【化131】

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（ａ）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；（ｃ）Ｒ^ＡＣＯＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２または（Ｒ^ＡＣＯ）_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｄ）ＮＨ_４ＯＡｃ、ＡｃＯＨ；（ｅ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＮａＨＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｈ_２Ｏ

【0317】

本発明の特定化合物には、一般構造４−０５によって表されるオキサゾール化合物が含まれる。一般に、式４−０５のオキサゾール化合物は、スキーム４に示される方法に従って合成することができる。アルデヒド化合物（３−０７）を、ヨウ化亜鉛の存在下においてＴＭＳＣＮで処理することによりアリール−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル化合物（４−０１）に変換する。化合物４−０１をＬＤＡで処理し、続いて適当に置換されたアルデヒド化合物を加えて、α−ヒドロキシケトン化合物（４−０２）を生成する。化合物４−０２を、トリエチルアミンの存在下で適当なアシル塩化物または無水物でアシル化してエステル化合物（４−０３）を得る。次いで、酢酸中の酢酸アンモニウムで環化を行い、オキサゾール化合物（４−０４）を得る。そして、化合物４−０４を、適当なアリールボロネート化合物とパラジウム介在カップリング反応にかけることにより構造４−０５で表される化合物を得て、条件の一例としてスキーム４に記載する。

【0318】

当業者に公知のさらなる化学反応（還元、グリニャール付加、アルキル化、フッ素化、アシル化、アミド化、およびヘテロ環形成反応を含む）は、本発明の化合物を調製するためにＲ^３位で実施することができる。例えば、Ｒ^３がエステル（例えば、ＣＦ_２ＣOＯＥｔまたはＣＯＯＥｔ）を含有する場合、さらなる官能基修飾は、アミド、ならびに第１級、第２級および第３級アルコールを調製するために当業者により実施することができる。これらの変換のいくつかの例は下記の実施例に記載する。

【0319】

実施例６２
２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール

【化132】

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実施例６２ａ
メチル ２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエートの製造

【化133】

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乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のメチル ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（８．０ｇ，６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（３９ｇ，９１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該沈殿物をセライトパッドに通して濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を最小量のＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、（更なる量の安息香酸を沈殿させるため）０℃に冷却し、静かに注いだ。該溶液を減圧中で濃縮した。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の１１％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を無色の油状物として得た（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ，収率８３％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.66 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).

【0320】

実施例６２ｂ
メチル ５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエートの製造

【化134】

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ＬＨＭＤＳ（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の実施例５３ｃ（２．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、該混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例６２ａ（１．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を−７８℃で５時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、続いてＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（３．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ，収率９８％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.66, (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 6.84 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.02-3.06 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).

【0321】

実施例６２ｃ
メチル ５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−３，５−ジオキソペンタノエートの製造

【化135】

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０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の実施例６２ｂ（８．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、続いて０℃に冷却し、１０％のＮａＨＣＯ_３を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、該層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２５０ｍＬ）、有機層を合わせて、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の２０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を褐色の油状物として得た（５．５ｇ，１２ｍｍｏｌ，収率６３％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.88 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.90 (dd, 2H, J = 2.8 Hz, J = 6.8 Hz), 6.83 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0322】

実施例６２ｄ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化136】

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硫酸メチルヒドラジン（２．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の実施例６２ｃ（３．３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を７０℃に６時間加熱した。該溶媒を減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させた。該有機溶液を水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の１８％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を褐色の液体として得た（３．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，収率８７％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.54, (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.79 (dd, 2H, J = 2.8 Hz, J = 6.8 Hz), 6.74 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 6.15 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).

【0323】

実施例６２ｅ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化137】

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ＣＡＮ（７．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の実施例６２ｄ（３．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。該混合物を２時間攪拌した。ＭｅＣＮを減圧下で留去し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を褐色の液体として得た（１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ，収率７７％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.50, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.61 (brs, 1H), 1.56 (s, 6H).

【0324】

実施例６２ｆ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化138】

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０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の実施例６２ｅ（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、１０％のＮａＨＣＯ_３を加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、該層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の３３％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（２．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ，収率８０％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz ), 7.80, (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).

【0325】

実施例６２ｇ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（シアノ（トリメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化139】

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ヨウ化亜鉛（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の実施例６２ｆ（２．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。該混合物を１０分間攪拌し、ＴＭＳＣＮ（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該混合物をＨ_２Ｏで希釈し、該層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３５ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 464.0 [M+H]+.

【0326】

実施例６２ｈ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシアセチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化140】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例６２ｇ（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、ＴＨＦ中のＬＤＡ（０．５９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を加えた。４５分間攪拌し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（２４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を１時間攪拌した。反応混合液を、１０ｍＬの１０％ ＨＣｌでクエンチした。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗製化合物を淡黄色の油状物として得た（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 551.0 [M+H]+.

【0327】

実施例６２ｉ
メチル ２−（５−（２−（２−アセトキシ−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化141】

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Ａｃ_２Ｏ（０．１５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の実施例６２ｈ（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌させた。該混合物をＨ_２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗化合物を淡褐色油状物として得た（６００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 593.0 [M+H]+.

【0328】

実施例６２ｊ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化142】

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酢酸アンモニウム（７８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例６２ｉ（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を１００℃に１８時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を減圧中で濃縮し、１０％ ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の３８％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率３４％）。MS (ESI) 574.0 [M+H]+.

【0329】

実施例６２ｋ
２−（５−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造

【化143】

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ＮａＢＨ_４（９．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例６２ｊ（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の６０％ ＥｔＯＡｃの移動相を使用）、表題化合物を淡黄色の半固形物として得た（４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，収率５６％）。MS (ESI) 546.0 [M+H]+.

【0330】

実施例６２
２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造

【化144】

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実施例６２ｋ（４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、中間体１（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解させた。該混合物を５０℃に加熱した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．４ｍｇ，７．３μｍｏｌ）を加え、温度を８０℃に４５分間昇温した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２５０ｘ１９ｍ）、５μ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１５．０ｍＬ／分（０−１００％）、ＲＴ＝１３．２４）、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（６．８ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，収率１３％）。MS (ESI) 670.2 [M+H]+. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.15 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J -1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.69 (s, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (s, 6H).

【0331】

実施例６３
２−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド

【化145】

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実施例６３は、実施例５５ａ、実施例５６ａおよび実施例６２と同様の手順を用いて、実施例６２ｊから調製した。MS (ESI) 683.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.22 (1 H, s) 8.09 (1 H, s) 8.00 (1 H, dd, J=8.16, 2.13 Hz) 7.95 (1 H, dd, J=10.54, 1.76 Hz) 7.67 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.07 - 7.16 (3 H, m) 5.86 (1 H, s) 5.15 (2 H, s) 3.45 (3 H, s) 3.41 (3 H, s) 2.55 (3 H, s) 1.42 (6 H, s).

【0332】

実施例６４
３−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オール

【化146】

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実施例６４は、実施例５４ｄおよび実施例６２と同様の手順を用いて実施例６２ｊから調製した。MS (ESI) 698.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J=1.75 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.00, 2.00 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=10.01, 1.75 Hz), 7.51 - 7.58 (1 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=8.25, 1.75 Hz), 7.10 (1 H, d, J=1.50 Hz), 6.92 - 7.00 (1 H, m), 5.76 - 5.80 (1 H, m), 5.09 (2 H, d, J=5.6), 3.46 (3 H, s), 3.29 (3 H, s), 2.88 (1 H, t, J=6.8), 2.46 (3 H, s), 1.18 (6 H, s), 1.02 (6 H, s).

【0333】

実施例６５
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド

【化147】

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実施例６５ａ
メチル ２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化148】

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実施例６５ａは、実施例４５ｃから実施例４５ｅに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例６２ｆおよび実施例４５ａから調製した。実施例６５は、実施例５５ａ、実施例５６ａおよび実施例６２と同様の手順を用いて（ＮａＨＣＯ_３ではなくＫ_２ＣＯ_３を塩基として用いるように改変）、実施例６５ａから調製した。MS (ESI) 683.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J=1.75 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=8.00, 2.00 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J=10.01, 1.75 Hz), 7.53 (d, 1 H, J=8.00 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J=8.25, 1.50 Hz), 7.02 (d, 1 H, J=1.50 Hz), 6.93 (d, 1 H, J=8.51 Hz), 6.52 (br. s., 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.44 - 5.51 (m, 1 H), 5.10 (d, 2 H, J=1.50 Hz), 3.44 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H).

【0334】

実施例６６
３−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オール

【化149】

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実施例６６は、実施例５４ｄおよび実施例６２と同様の手順を用いて（ＮａＨＣＯ_３ではなくＫ_２ＣＯ_３を塩基として用いることにより改変）、実施例６５ａから調製した。MS (ESI) 698.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=8.03, 2.01 Hz,), 7.65 (dd, 1 H, J=10.04, 1.76 Hz), 7.56 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J=8.41, 1.63 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=1.51 Hz), 6.94 (d, 1 H, J=8.28 Hz), 5.78 (s, 1 H), 5.10 (d, 2 H, J=1.51 Hz), 3.47 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.19 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H).

【0335】

実施例６７
２−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル

【化150】

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実施例６７は、実施例４７と同様の手順を用いて、実施例６５から調製した。MS (ESI) 665.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 8.00 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.95 (d, 1 H, J=10.29 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.14 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.42 (d, 3 H, J=13.05 Hz), 3.37 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H).

【0336】

実施例６８
（４’−（３−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３’−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール

【化151】

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実施例６８ａ
２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンヒドラジドの製造

【化152】

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実施例６５ａ（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０３５ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの密封管内のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に入れた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固形物として得た（１８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率９０％）。 MS (ESI) 574.0 [M+H]⁺.

【0337】

実施例６８ｂ
２−（２−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの製造

【化153】

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蒸留装置を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ内において、実施例６８ａ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１９μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（３．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、蒸留によりＭｅＯＨを留去させながら８０〜１２０℃に加熱した。該反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液 （１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（９０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ，収率６５％）。 MS (ESI) 584.0 [M+H]⁺.

【0338】

実施例６８は、実施例６２と同様の手順を用いて（ＮａＨＣＯ_３ではなくＫ_２ＣＯ_３を塩基として用いることにより改変）、実施例６８ｂから調製した。MS (ESI) 708.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.90 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 7.91 - 8.02 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.06 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 5.80 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H) 3.36 (s, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H).

【0339】

実施例６９
１−（５−（３−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド

【化154】

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実施例６９ａ
ナトリウム （５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホネートの製造

【化155】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例５８ａ（５００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（２４１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、該反応混合物に加えた。生じた混合物を５時間加熱還流し、続いて室温に冷ました。溶媒を留去し、残渣をベンゼン中に溶解させ、減圧下で留去した（３ｘ５ｍＬ）。残渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物（５６０ｍｇ，粗製物）を白色の固形物として得て、さらに精製することなく使用した。MS (ESI) 570.1 [M+H]⁺.

【0340】

実施例６９ｂ
１−（５−（４−ブロモ−２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドの製造

【化156】

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５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、実施例６９ａ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に加えて、白色の懸濁液を得た。次いで、ＳＯＣｌ_２（０．０２５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下において滴下して加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ中のジメチルアミン（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌのアミン）を１０℃で上記溶液に滴下して加えた。次いで、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。さらに、該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の粗生成物を得て、さらに精製することなく次に使用した。 MS (ESI) 597.22 [M+H]⁺.

【0341】

実施例６９は、Ｋ_２ＣＯ_３を塩基として用い、ジオキサン／水を反応溶媒とすることを除いて、実施例６２に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例６９ｂおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 719.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.20 (1 H, s), 8.00 - 8.06 (2 H, m), 7.89 - 7.94 (2 H, m), 7.69 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.13 (2 H, app. s), 6.11 (1 H, s), 5.14 (2 H, d, J=1.76 Hz), 4.21 (2 H, s), 3.55 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 2.75 (6 H, s), 2.52 (3 H, s).

【0342】

下記化合物は、前記実験手順に記載の方法と同様の方法で調製した：

【表4】

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【0343】

スキーム５

【化157】

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（ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０℃；（ｂ）Ｈ_２、ＰｔＯ_２、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）ＮａＮＯ_２溶液、濃ＨＣｌ、０℃；（ｄ）ＮａＮ_３溶液、０℃；（ｅ）Ｃｐ^＊Ｒｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ、ＴＨＦ；（ｆ）ＡｒＢ（ＯＲ）_２、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ、Ｋ_２ＣＯ_３溶液、６５℃；

【0344】

一般に、式５−０８のトリアゾール化合物は、スキーム５に示される方法に従って合成することができる。置換ピラゾール化合物５−０１は、ＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３の存在下で４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５−０２）とのＳ_ＮＡｒ反応を経て、ニトロフェニルピラゾール化合物（５−０３）を供する。次いで、化合物５−０３は、酸化白金（ＩＶ）触媒の存在下で水素化することによりアニリン化合物（５−０４）に変換することができる。該アニリン化合物（５−０４）は、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムおよびアジ化ナトリウムを用いてアジド化合物（５−０５）に変換する。アジド化合物５−０５は、１，５−シクロオクタジエン（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（Ｃｐ^＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ）の存在下でアルキン化合物（５−０６）と反応して、トリアゾール化合物（５−０７）を生じる。アリールブロミド化合物（５−０７）と適当なアリールボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキカップリングにより生成物（５−０８）が生じる。

【0345】

実施例３００
１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化158】

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実施例３００ａ
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化159】

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５００ｍＬの丸底フラスコ内において、５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２２ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に入れ、該混合物を６０℃で６時間攪拌した。該混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、減圧中で濃縮した。該粗生成物をほぼ定量的収率（３７ｇ）で得て、さらに精製することなく次の反応に使用した。 MS (ESI) 351.1 [M+H]+.

【0346】

実施例３００ｂ
５−ブロモ−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリンの製造

【化160】

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オーブンで乾燥させ、Ｎ_２でパージしたパールフラスコに、実施例３００ａ（１８ｇ，５１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、続いてＰｔＯ_２（５４０ｍｇ，３ｗｔ％）を加えた。該フラスコをパール振盪水添器（Parr Shaker Hydrogenator）に接続し、排気し、６０ｐｓｉのＨ_２を流入し、これを３回繰り返した。最終的なＨ_２気圧を６０ｐｓｉに設定し、該反応混合物を４時間振盪させた。該無機固形物を濾過により除去し、該濾液を減圧中で濃縮した。該粗生成物を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１０−２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、生成物アニリンを得た（１６ｇ，４９ｍｍｏｌ，収率９５％）。 MS (ESI) 321.1 [M+H]+.

【0347】

実施例３００ｃ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化161】

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実施例３００ｂ（８．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（３６ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２７ｍＬ）およびＴＦＡ（１８ｍＬ）中に溶解させ、該フラスコを０℃に冷却した。１８ｍＬのＨ_２Ｏ中に溶解させたＮａＮＯ_２（３．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、１５ｍＬのＨ_２Ｏ中のＮａＮ_３（５．０ｇ，６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴下して加えた。反応混合液を０℃で２．５時間攪拌した。氷水浴で冷却したこの反応混合物に、中和するか、または弱い塩基性となるまでゆっくり慎重にＮａＨＣＯ_３を加えた。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た（６．１ｇ，収率７０％）。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0348】

実施例３００ｄ
１−｛５−ブロモ−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１］フェニル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【化162】

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無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例３００ｃ（０．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１−エチニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．７５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｐ^＊ＲｕＣｌ（ＣＯＤ）（７７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該マイクロ波反応バイアルを窒素ガスでパージし、マイクロ波で８０℃にて５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、該溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１０−２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（０．３１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ，収率２９％）。 MS (ESI) 533 [M+H]+.

【0349】

実施例３００は、実施例３７ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３００ｄおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 608.1 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 6.22 (s, 1H), 3.13 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H).

【0350】

下記化合物は、前記の実験手順に記載の方法と同様の方法で調製した：

【表5】

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【0351】

スキーム６

【化163】

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（ａ）ＥｔＯＨ、還流；（ｂ）Ｈ_２、６０ｐｓｉ、Ｖを添加したＰｔ／Ｃ；（ｃ）ＮａＮＯ_２溶液、ＴＦＡ、濃ＨＣｌ、０℃；（ｄ）ＮａＮ_３溶液、０℃；（ｅ）トルエン、還流；（ｆ）ＡｒＢ（ＯＲ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｋ_２ＣＯ_３溶液、６５℃；

【0352】

一般に、式６−０９のトリアゾール化合物は、スキーム６に示される方法に従って合成することができる。ジオン化合物６−０１および（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩をＥｔＯＨ中で加熱還流して、ピラゾール位置異性体６−０３および６−０４が生じる。ニトロフェニルピラゾール化合物（６−０３）および（６−０４）の混合物を、バナジウム触媒を添加したＰｔ／Ｃの存在下で水素化することにより、アニリン化合物（６−０５）および（６−０６）に変換した。これらの２種類の異性体６−０５および６−０６をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分割する。アニリン化合物６−０５は、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムおよびアジ化ナトリウムを用いて、アジド化合物６−０７に変換する。アジド化合物（６−０７）は、触媒Ｃｐ^＊ＲｕＣｌ（ＣＯＤ）の存在下でホスホラン化合物１−０３と反応して、トリアゾール化合物６−０８を生じる。アリールブロミド化合物（６−０８）とアリールボロン酸またはエステル化合物とのパラジウム介在カップリングにより、生成物（６−０９）が生じる。

【0353】

実施例３０４
１−｛４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル｝−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化164】

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実施例３０４ａ
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化165】

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ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロヘキサン−２，４−ジオン（１．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管を２時間加熱還流した。反応混合液を濃縮して、表題化合物およびそのピラゾール異性体の混合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0354】

実施例３０４ｂ
５−ブロモ−２−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリンの製造

【化166】

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オーブンで乾燥させ、Ｎ_２でパージしたパールフラスコに、実施例３０４ａ（１．７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の粗生成混合物、続いてバナジウムを添加したＰｔ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。該フラスコを、パール振盪水添器に接続し、排気し、６５ｐｓｉのＨ_２を流入し、これを３回繰り返した。最終的なＨ_２気圧は、６５ｐｓｉに設定し、該反応管を４時間振盪した。該無機固形物を濾過により除去し、該濾液を減圧中で濃縮した。該粗生成物を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、所望の異性体を得た（０．４２ｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率２８％）。 MS (ESI) 317.1 [M+H]+.

【0355】

実施例３０４ｃ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化167】

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実施例３０４ｂ（０．４２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）中に入れ、該反応管を０℃に冷却した。１．０ｍＬの水中に溶解させたＮａＮＯ_２（０．１９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり加え、該混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、水（１．０ｍＬ）中のＮａＮ_３（０．２６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２．５時間攪拌した。冷却した反応管に、該混合物が中和するか、弱い塩基性となるまでゆっくりＮａＨＣＯ_３を加えた。水層をＤＣＭで抽出し（１５ｍＬｘ３）、有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た（０．４５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0356】

実施例３０４ｄ
１−｛５−ブロモ−２−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【化168】

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５０ｍＬの丸底フラスコ内において、実施例１ｃ（０．６２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および実施例３０４ｃ（０．４５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）中に入れ、５時間加熱還流した。該溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（５００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，収率７１％）。MS (ESI) 529.1 [M+H]+.

【0357】

実施例３０４は、実施例１ｊに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３０４ｄおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 603.1 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (t, J_HF = 18.49 Hz, 3H).

【0358】

下記化合物は、前記実験手順に記載の方法と同様の方法で調製した：

【表6】

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【0359】

スキーム７

【化169】

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（ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０℃；（ｂ）ＡｒＢ（ＯＨ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｋ_２ＣＯ_３溶液、６５℃；（ｃ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、５０℃。

【0360】

一般に、４，５−ジ−アリールオキサゾール化合物７−０４は、スキーム７に示される方法に従って合成することができる。ピラゾール化合物（５−０１）は、ＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３の存在下で５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドとのＳ_ＮＡｒ反応により、４−ブロモフェニルピラゾール化合物（７−０１）となり、これをアリールボロン酸もしくはエステル化合物とのパラジウム介在カップリングにより、生成物（７−０２）が生じる。該アルデヒド化合物（７−０２）を適当に置換されたトシルメチルイソシアニド化合物（７−０３）と反応させて、４，５−ジ−アリールオキサゾール化合物（７−０４）が生じる。

【0361】

本発明の化合物、例えば、実施例３０８および３０９は、スキーム３（ステップｇ−ｊ）に記載の合成方法を用いて、適当に置換された中間体化合物７−０１（スキーム７）および適当に置換された中間体化合物３−０８（スキーム３）から調製した。あるいは、本発明の化合物、例えば、実施例３１０および３１１は、適当に置換された中間体化合物７−０１およびスキーム４に記載の化学反応から調製した。

【0362】

実施例３０７
５−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール

【化170】

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実施例３０７ａ
４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルバルデヒドの製造

【化171】

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５−ブロモ−２−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは、実施例１２８ａと同様の手順を用いて、５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製した。

【0363】

２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１ｇ，３２ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（７．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３ｇ，９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に入れた。該反応管を６５℃に５時間加熱した。冷却した混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（３０−６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（９．１ｇ，２４ｍｍｏｌ，収率７５％）。MS (ESI) 409.1 [M+H]+.

【0364】

実施例３０７ｂ
５−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾールの製造

【化172】

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２５ｍＬの丸底フラスコ内において、実施例３０７ａ（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（６５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）中に入れた。該反応管を５０℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（３２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率１４％）。MS (ESI) 608.1 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.19 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H).

【0365】

実施例３０８
１−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化173】

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実施例３０８ａ
エチル １−（４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化174】

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エチル １−（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、実施例３０９ａと同様の手順を用いて、エチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製した。

【0366】

窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（実施例４５ａと同様の手順で調製）（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液，１．３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル １−（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間攪拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく使用した（８６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 513.0 [M+H]⁺.

【0367】

実施例３０８ｂ
エチル １−（２−（１−アセトキシ−２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化175】

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ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の実施例３０８ａ（０．８６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．９３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＡｃＣｌ（０．２４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく使用した（８８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 555.0 [M+H]⁺.

【0368】

実施例３０８ｃ
エチル １−（４−ブロモ−２−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化176】

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酢酸アンモニウム（１．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例３０８ｂ（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を１２５℃に３時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ入れ、１０％ ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（３０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２０−２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相を使用）、表題化合物を得た（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率８％）。 MS (ESI) 536.0 [M+H]+.

【0369】

実施例３０８ｄ
エチル １−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造

【化177】

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密封管内において、実施例３０８ｃ（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の溶液に入れた。反応混合液を窒素で５分間パージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．６ｍｇ，１０μｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（３０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、４ｇのＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（５０−６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率５０％）。 MS (ESI) 612.0 [M+H]+.

【0370】

実施例３０８
１−（３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造

【化178】

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密封管内において、実施例３０８ｄ（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびメタノールアンモニア（２．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，１０Ｍ溶液）を、８０℃で終夜加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して［カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：水：ＭｅＣＮ（９０：１０）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、表題化合物を白色の固形物として得た（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率６５％）。MS (ESI) 583.2 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.29 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.14 - 8.18 (m, 3 H), 7.91-7.97 (m, 2 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 6.58 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).

【0371】

実施例３０９
２−メチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール

【化179】

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実施例３０９ａ
５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造

【化180】

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ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ，２２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５３．７ｇ，２６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｇ，５５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気にて７０℃で３時間攪拌した。該溶媒を高真空下で蒸発させて、ＤＭＦを留去し、残渣を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ（２３０−４００メッシュ）を５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して使用）、４５ｇの表題化合物を得た。MS (ESI) 319/321 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

【0372】

実施例３０９ｂ
２−（５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの製造

【化181】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の冷却溶液に、Ｎ_２雰囲気下でリチウム ジイソプロピルアミド（２．２５ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．１６ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で１時間攪拌した。該反応混合液に１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ７５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１．５ｇの粗生成物を淡い褐色の油状物として得た。該物質をさらに精製することなく使用した。 MS (ESI) 509.0 [M+H]+.

【0373】

実施例３０９ｃ
５−（５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールの製造

【化182】

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ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−（５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（５０ｇ，９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化アセチル（１４．０ｍＬ，１９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下にて室温で終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡い褐色の油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。 MS (ESI) 551.0 [M+H]+.

【0374】

酢酸（６３０ｍＬ）中に入れた１−（５−ブロモ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（３５ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４８．９ｇ，６３５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷ました。該反応物を高真空下で濃縮して、過剰量の酢酸を除去し、１０％ ＮａＯＨ（ｐＨを７−８に調整）と共に氷に注ぎ入れた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１Ｌ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をカラム精製で精製して、２０ｇの表題化合物を得た。MS (ESI) 532.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H).

【0375】

実施例３０９は、実施例１ｊと同様の手順を用いて、実施例３０９ｃから調製した。MS (ESI) 608.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.20 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.01- 7.98 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.08-7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)

【0376】

実施例３１０

【化183】

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４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール
実施例３１０ａ
５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造

【化184】

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２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（８．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の懸濁液を得た。反応混合液を窒素雰囲気にて８０℃で３時間攪拌した。該混合物をロータリーエバポレーターで少量に濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。該有機層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。該有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、５％−１５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出して、６．９ｇの黄色の固形物を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H).

【0377】

実施例３１０ｂ
２−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの製造

【化185】

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ＤＣＭ（１６．６ｍＬ）中の実施例３１０ａ（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でヨウ化亜鉛（０．０１８ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＮ（０．４２５ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該反応物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。該溶媒を４０℃の水浴温度でロータリーエバポレーターにて濃縮し、続いて減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を褐色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.02 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.01 (s, 9H).

【0378】

実施例３１０ｃ
４−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールの製造

【化186】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例３１０ｂ（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥させた氷浴を用いて−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（０．９３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。−７８℃で３０分攪拌し、８ｍＬのＴＨＦ中の４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を５分かけてシリンジにより滴下して加えた。次いで、乾燥させた氷浴を取り外し、反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。１０％ ＨＣｌの５０ｍＬの水溶液を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを加え、該層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。丸底フラスコ内の粗残渣に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、該フラスコを０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３０８ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を該反応混合物にゆっくり加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いでＡｃ_２Ｏ（０．１２５ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を６時間攪拌した。反応混合液に４５ｍＬのＨ_２Ｏ、およびＤＣＭを入れた。該水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した（２ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製酢酸化合物を得た（MS (ESI) 585.2, 587.2 [M+H]+ ）。粗残渣および酢酸アンモニウム（０．７９０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の反応管に入れ、該混合物を１０５℃で６時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、次いでＡｃＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、該混合物を冷却した２Ｍ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル［２３０−４００ｎｍ］カラムに充填し、１０％−６０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテルのグラジエントで溶出して、表題化合物（０．１６ｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) 566.2, 568.2 [M+H]+.

【0379】

実施例３１０は、ジオキサン／水を溶媒として用いたことを除いて、実施例１ｊと同様の手順を用いて実施例３１０ｃから調製した。MS (ESI) 642.2 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.30 (m, 1 H), 8.02 - 8.14 (m, 4 H) 7.90 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).

【0380】

実施例３１１
４−（４−（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール

【化187】

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実施例３１１ａ
（５−ブロモ−２−ヒドラジニルフェニル）メタノール塩酸塩の製造

【化188】

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６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（１１ｇ，５４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−１０℃）に、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−５〜０℃で維持しながら、２０分かけて滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、続いてＨＣｌ（３７％，２５０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（２１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で２５分かけて滴下して加えた。反応混合液を−１０℃で１５分間攪拌し、続いて室温に加温し、２時間攪拌した。該混合物を濾過し、該固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１１ｇ，４１ｍｍｏｌ，収率７６％）。 MS (ESI) 219.0 [M+H]+.

【0381】

実施例３１１ｂ
（５−ブロモ−２−（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノールの製造

【化189】

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ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の実施例３１１ａ（３．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ６０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２０−４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相を使用）、表題化合物を得た（２．２ｇ，６．０ｍｍｏｌ，収率５１％）。 MS (ESI) 367.0 [M+H]+.

【0382】

実施例３１１は、実施例６２および実施例３１０に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３１１ｂから調製した。MS (ESI) 652.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.26 (t, 1 H, J=1.63 Hz), 7.98 - 8.08 (m, 4 H), 7.78 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.71 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J=8.03 Hz), 5.88 (s, 1 H), 3.96 (q, 2 H, J=7.03 Hz), 3.21 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.20 - 1.27 (m, 3 H).

【0383】

実施例３１２
４−（４−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール

【化190】

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実施例３１２ａ
１−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの製造

【化191】

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ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の１−シクロプロピルエタノン（１５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸メチル（３４ｇ，２７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（９．６ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を、Ｎ_２雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ６００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（２００ｍＬ）、および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物として得た（７．２ｇ，４０ｍｍｏｌ，収率２２％）。GCMS 180.1.

【0384】

実施例３１２ｂ
（５−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノールの製造

【化192】

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密封管内において、実施例３１２ａ（１．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および実施例３１１ａ（２．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に入れ、該反応混合物を９５℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧中で濃縮して、粗生成物を淡褐色の油状物として得た。粗残渣を、ＳｉＯ_２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相を使用）、表題化合物を得た（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ，収率５９％）。該位置異性体は、単結晶Ｘ線解析により確認した。MS (ESI) 361.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.69 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 2H), 0.74 - 0.82 (m, 2H).

【0385】

実施例３１２は、実施例６２、実施例３１０に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３１２ｂから調製した。MS (ESI) 648.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.25 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.01-8.07 (m, 4 H), 7.76-7.81 (m, 2 H), 7.50-7.52 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.52-1.56 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2 H).

【0386】

実施例３１３
（４’−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−３’−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール

【化193】

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実施例３１３ａ
（１−（４−ブロモ−２−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの製造

【化194】

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実施例３３６ｃ（０．３５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、反応管内において窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に入れた。該管を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４９４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合液を室温で６０時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去した。１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを該残渣に加え、層を分離した。該水をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム）により精製して（ヘキサン中の４０−６０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を得た（０．２５ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 496.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2,4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.71 (t, J= 6 Hz, 1H).

【0387】

中間体実施例３１３ａは、この特許文献（例えば、実施例１ｊ）に記載されるようなさらなる改変および当業者に公知の標準的な化学変換により、本発明の化合物を調製するために用いた。

【0388】

実施例３１３ｂ
１−（４−ブロモ−２−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの製造

【化195】

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実施例３１３ａ（０．４５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、反応管内において窒素雰囲気下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中に入れた。該管を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．５７９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、その後、ＴＬＣにより出発物質が消費されたことが示された。該混合物をセライトにより濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカラム）により精製して（ヘキサン中の１０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を得た（０．４３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 494.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).

【0389】

実施例３１３ｃ
１−（１−（４−ブロモ−２−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノールの製造

【化196】

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実施例３１３ｂ（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の反応管内でＴＨＦ（２５ｍＬ）中に入れた。該反応管を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中で３．０Ｍ溶液）（１．６２ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 508.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.79-7.82 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 1, 8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0390】

中間体実施例３１３ｃは、この特許文献に記載されるようなさらなる改変（例えば、実施例１ｊ）および当業者に公知の標準的な化学変換により、本発明の化合物を調製するために使用した。

【0391】

実施例３１３ｄ
１−（１−（４−ブロモ−２−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンの製造

【化197】

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実施例３１３ｃ（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応管内のＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。該反応管を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（０．２３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をセライトにより濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム）により精製して（ヘキサン中の１０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を得た（０．１６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 506.0, 507.7 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 1, 9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

【0392】

実施例３１３ｅ
５−（５−ブロモ−２−（３−（２−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールの製造

【化198】

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実施例３１３ｄ（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の反応管内のＤＣＥ（１５ｍＬ）中に入れた。エタン−１，２−ジチオール（０．０６６ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてボロントリフルオリドエーテレート（boron trifluoride etherate（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を７０℃で２時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、該混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（０．２２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 582.4, 584.3 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.79-7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 1, 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).

【0393】

実施例３１３ｆ
５−（５−ブロモ−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールの製造

【化199】

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Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２２０ｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において反応管内のＤＣＥ（５ｍＬ）中に入れた。該反応管を−７８℃に冷却し、ピリジンヒドロフルオリド（pyridine hydrofluoride）（７０％ フッ化水素，３０％ ピリジン，０．１４１ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の実施例３１３ｅ（０．１９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で１０分間攪拌し、続いて３０分かけて１０℃まで加温した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、該有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム）により精製して（ヘキサン中の１０−２０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を得た（０．０６５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 528.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.84 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.78 (t, J = 18.4 Hz, 3H).

【0394】

実施例３１３は、ジオキサン／水を溶媒として用い、Ｋ_３ＰＯ_４を塩基として用いたことを除いて、実施例１ｊと同様の手順を用いて、実施例３１３ｆから調製した。MS (ESI) 652.2 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.21 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 7.89 (dd, J=1.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.17 (dd, J=0.8 Hz, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.85 (t, J=18.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR: -59.41, -86.16および-115.54 ppm.

【0395】

スキーム８

【化200】

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（ａ）ビス（ピナコラト）ジボラン、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ｄｐｐｆ、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、１００℃（ｂ）フェニルまたは臭化ピリジル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ジオキサン、Ｈ_２Ｏ、８０℃。

【0396】

本発明の化合物はまた、ブロミド化合物８−０１および化合物８−０３を、適当なパラジウムカップリング条件（例えば、ＤＭＦ中のＫＯＡｃなどの塩基と共にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を用いて、ビス（ピナコラト）ジボランと反応させて、ボロネート中間体化合物を生成することによって調製することができる。これらのボロネート化合物を、置換フェニルもしくはピリジルブロミドとのパラジウムカップリングにおいて、精製し、または直接用いることにより化合物８−０２および８−０３を生成することができる。スキーム８において、１つのピリジン異性体を例示しているが、同様の化学反応は、本発明の他のピリジン類似体を生成するために用いることができる。

【0397】

実施例３１４
（５−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタノール

【化201】

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５−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールは、実施例３０９などの本発明に記載の方法によって調製した。

【0398】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１３４ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素で１０分間パージし、続いてＤＰＰＦ（１１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を再度窒素で５分間パージした。気圧管を閉め、１００℃で終夜加熱した。反応混合液を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（１ｘ１５ｍＬ）および食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（４１０ｍｇ，MS (ESI) 614.2 [M+1]）を含有する褐色のガム状粗生成物を得て、さらに精製することなく次に使用した。

【0399】

ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製物質（２００ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタノール（８７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３５ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。該混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．１５ｍｇ，９．７８μｍｏｌ）を加えた。該反応気圧管を再度窒素で５分間パージし、該管を密封し、８０℃で終夜加熱した。該管を室温に冷まし、該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１ｘ２０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１ｘ３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色のガム状固形物を得て、シリカゲル（４０ｇのシリカカラム）カラムクロマトグラフィー（５０：５０；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、続いて逆相精製により精製して、５．５ｍｇの白色の固形物を得た。
MS (ESI) 672.8 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄) δ ppm 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H).

【0400】

実施例３１５
（４’−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−３’−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール

【化202】

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実施例３１５ａ
５−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルの製造

【化203】

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５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．７ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で終夜攪拌した。過剰量のＤＭＦを減圧下で該混合物から蒸留させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した（１ｘ２５ｍＬ）。該有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムに加え、２％−１０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出して、白色の固形物を得た（３．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).

【0401】

実施例３１５ｂ
５−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造

【化204】

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２５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の溶液を得た。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１７．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を、−４０℃で窒素雰囲気下において２０分間滴下して加えた。反応混合液を−４０℃で１時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、該セライトベッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムに加え、２％−２０％のＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出して、表題化合物を得た（６００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm10.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).

【0402】

実施例３１５は、実施例３０８および３０９と同様の手順を用いて、実施例３１５ｂから調製した。MS (ESI) 628.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄) δ ppm 8.21 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.97 - 8.04 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=10.54, 1.88 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.32 - 7.47 (3H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.94, 0.97 Hz), 5.90 (1H, d, J=2.51 Hz), 5.14 (2H, d, J=1.95 Hz), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.80 (1H, s), 0.83 - 0.93 (2 H, m), 0.53 - 0.63 (2 H, m).

【0403】

下記化合物は、前記の実験手順に記載の方法と同様の方法で調製した：

【表7】

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【0404】

本明細書に記載の実施例および実施態様は、例示のためのみであり、これらを考慮した様々な改変または変更は、当業者によって示唆され、本願の精神および範囲ならびに特許請求の範囲内に取り込まれるべきであるものと理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許文献、および特許出願文献が出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に取り込まれる。