特許 6457527 ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6457527

(24)【登録日】2018年12月28日

(45)【発行日】2019年1月23日

(54)【発明の名称】ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 209/08 20060101AFI20190110BHJP

   C07C 211/29 20060101ALI20190110BHJP

【ＦＩ】

   C07C209/08

   C07C211/29

【請求項の数】13

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2016-538017(P2016-538017)

(86)(22)【出願日】2014年12月8日

(65)【公表番号】特表2017-504583(P2017-504583A)

(43)【公表日】2017年2月9日

(86)【国際出願番号】EP2014076822

(87)【国際公開番号】WO2015086490

(87)【国際公開日】20150618

【審査請求日】2017年12月5日

(31)【優先権主張番号】13196718.4

(32)【優先日】2013年12月11日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ゼーバ，ヨハン

(72)【発明者】

【氏名】シユレーゲル，ギユンター

(72)【発明者】

【氏名】リツトマン，マルテイン

(72)【発明者】

【氏名】ヴアルジツツ，ラフアエル

(72)【発明者】

【氏名】フオード，マーク・ジエームズ

【審査官】 佐溝 茂良

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０１７６１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−０２６６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−３１６６２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５５−０７３６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１２５５９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３２５２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Adimurthy, Subbarayappa; Joshi, Girdhar，A fast and highly efficient method for the synthesis of tertiary amines in aqueous medium，Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，２０１０年，49B(6)，771-775

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２０９／０８

Ｃ０７Ｃ ２１１／２９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物：

【化1】

［式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシであり、
Ｘは塩素または臭素であり、および
ｎは０、１、２、３または４である。］の製造方法であって、
最初に反応媒体として、２０％から５０％の濃度でのアルカリ金属水酸化物を入れ、次に第１の段階Ａ）で、下記化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化2】

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは上記で定義の通りであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ_２−アルキル）またはアリールスルホネート（−ＯＳＯ_２−アリール）である。］を０．９から２．５のモル比で反応させ、第２の段階Ｂ）で、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して１から９モルの水をその反応混合物に加え、次に水相を生成物から除去することを含む方法。

【請求項2】

前記アルキルスルホネートが−ＯＳＯ_２ＣＨ_３または−ＯＳＯ_２ＣＦ_３であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

段階Ａ）を有機溶媒の非存在下に行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

段階Ａ）およびＢ）を有機溶媒の非存在下に行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

前記反応温度が−２０℃から７０℃であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項6】

前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項7】

段階Ａ）で式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の添加が完了したら、混合物を１から２４時間後反応させることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項8】

段階Ｂ）の次に精製段階Ｃ）を行い、ここで、有機溶媒を溶媒：粗生成物のモル比１：１から１：５０で反応混合物に加えることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項9】

鉱酸を加えることで、反応媒体のｐＨを０から２の値（ＲＴ）に調節することを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

有機相を除去することを含み、ここで、水相を有機溶媒と混合し、溶媒：粗生成物のモル比が１０：１から１：５０であり、塩基によってｐＨを１１から１４の値（ＲＴ）に調節し及び水相を除去することを特徴とする、請求項８および９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

残留水、残留量の有機溶媒および残留量の式（ＩＩ）の化合物の段階Ｄ）での蒸留除去を含むことを特徴とする、請求項１、２および８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

段階Ａ）、Ｂ）およびＤ）を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項13】

段階Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の新規な製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の製造は、先行技術から公知である。例えば、ＷＯ２０１２／１３９５６１Ａ１には、触媒および塩基の存在下に相当するアリールおよびヘテロアリールハライドもしくはスルホネートから芳香族またはヘテロ芳香族アミン類を製造する方法が記載されている。

【0003】

ＵＳ２００７／００７３０８６Ａ１には、有機溶媒、アルカリ金属水酸化物および相間移動触媒の存在下にアリールハライドを芳香族アミンと反応させる、ジフェニルアミン類の製造方法が記載されている。

【0004】

同様に、ＵＳ３，６４６，１４７Ｐには、触媒としてのアルカリ金属ヨージドの存在下に、アルキルクロライドを１級アミンと反応させる、３級アミンの製造方法が記載されている。

【0005】

ＷＯ２００８／１２５５９２Ａ１には同様に、ｏ−クロロメチルフェニルグリオキシル酸エステル類の製造方法が開示されている。この文書には、２−クロロベンジルクロライドのトルエンおよび１５％強度水酸化ナトリウム水溶液中溶液にモルホリンを加える、２−クロロベンジルモルホリンの合成が記載されている。

【0006】

ＥＰ００３４４２５Ａ１には、モノもしくはジ二級アミンから出発して、銅触媒存在下でのジ−ヨードアリール化合物とのウルマン縮合を介して当該アミンをアリール化する、三級アミン類の製造方法が記載されている。

【0007】

ＷＯ２０１３／０１７６１１Ａ１には同様に、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン類の製造方法が開示されている。この方法は、３：１以上のモル比でジメチルアミンおよび２−クロロベンジルクロライドを反応させることを含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２０１２／１３９５６１Ａ１

【特許文献2】ＵＳ２００７／００７３０８６Ａ１

【特許文献3】ＵＳ３，６４６，１４７Ｐ

【特許文献4】ＷＯ２００８／１２５５９２Ａ１

【特許文献5】ＥＰ００３４４２５Ａ１

【特許文献6】ＷＯ２０１３／０１７６１１Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

先行技術に記載の方法の欠点には、高価な触媒の使用または高コストで不便なアミン除去を伴う大過剰の二級アミンの使用などがある。

【0010】

従って、本発明が扱う問題は、ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の新規な製造方法であって、触媒の使用が必要ではなく、反応混合物が過剰の二級アミンを含まず、最終生成物が高純度および収率で得ることができる方法の提供の問題であった。

【課題を解決するための手段】

【0011】

驚くべきことに、このたび、ベンジルハライドとジ置換アミン、特にジアルキルアミンとの間のモル比が比較的低いにも拘わらず、本発明による方法によって、９５％以上の収率および９９％の最終生成物純度が得られることが見出された。当該方法ではさらに、アミンの回収を行わずに済む。

【0012】

本発明は、下記式（Ｉ）の化合物：

【化1】

【0013】

［式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、フェニル、ベンジル、好ましくは水素であり；
Ｒ_２、Ｒ_３はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、
Ｘは塩素または臭素、好ましくは塩素であり、
ｎは０、１、２、３または４、好ましくは０である。］の製造方法であって、
最初に反応媒体として、２０％から５０％、好ましくは２５％から４５％、より好ましくは３０％から４０％の濃度でのアルカリ金属水酸化物を入れ、次に第１の段階Ａ）で、下記化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化2】

【0014】

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは上記で定義の通りであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ_２−アルキル、好ましくは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３）またはアリールスルホネート（−ＯＳＯ_２−アリール、好ましくは−ＯＳＯ_２Ｐｈ、−ＯＳＯ_２ＰｈＭｅ）、好ましくは塩素または臭素、より好ましくは塩素である。］を０．９から２．５、好ましくは１から２、より好ましくは１．１から１．３のモル比で反応させ、第２の段階Ｂ）で、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して０から９モル、好ましくは１から５モル、より好ましくは１から３モルの水をその反応混合物に加え、次に水相を生成物から除去することを含む方法を提供する。

【0015】

有機溶媒の非存在下に段階Ａ）を行うことが好ましい。本発明による方法の段階Ａ）およびＢ）の両方を有機溶媒の非存在下に行うことが特に好ましい。

【0016】

本発明による方法の反応温度は、−２０℃から７０℃、好ましくは０℃から６５℃、より好ましくは２０℃から６０℃である。

【0017】

本発明による方法は、０．１バールから３２バール、好ましくは０．５バールから１０バール、より好ましくは０．９バールから１．５バールの反応圧力で行うことができる。

【0018】

式（Ｉ）の化合物が２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンである場合が非常に特に好ましい。

【0019】

使用される式（ＩＩ）の化合物が、好ましくは３５％から４５％強度水溶液としての、より好ましくは４０％強度水溶液としてのジメチルアミンである場合が、非常に特に好ましい。

【0020】

式（ＩＩＩ）の化合物が２−クロロベンジルクロライドである場合が、非常に特に好ましい。

【0021】

有用なアルカリ金属水酸化物は水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい。

【0022】

本発明による方法の段階Ａ）が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、０．２から６時間かけて最初に入れた水酸化ナトリウム水溶液に加えることを含む場合が好ましい。最初に式（ＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム水溶液に加え、次に得られた混合物に式（ＩＩＩ）の化合物を計量投入することが同様に可能かつ同様に好ましい。

【0023】

段階Ａ）が、最初に式（ＩＩＩ）の化合物および水酸化ナトリウム水溶液を入れ、得られた混合物に式（ＩＩ）の化合物を加えることを含むことも可能である。

【0024】

本発明による方法の段階Ａ）での式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の添加完了してから、混合物を１から２４時間、好ましくは４から１８時間、より好ましくは６から１２時間にわたり、後反応させる場合が好ましい。

【0025】

必要に応じて、本発明による方法の段階Ｂ）での水の添加を行った後に、精製段階Ｃ）を行うことができる。これは、溶媒：粗生成物のモル比１：１から１：５０、好ましくは１：５から１：２０、より好ましくは１：５から１：１０で反応混合物に有機溶媒を加えることを含む。これが、鉱酸、好ましくは塩酸または硫酸、より好ましくは塩酸を加えることで、反応媒体のｐＨを０から２の値（ＲＴ）に調節することを含む場合が、特に好ましい。その後、有機相の除去を行う。水相を有機溶媒と混合し、溶媒と粗生成物の間のモル比は、１０：１から１：５０、好ましくは５：１から１：１０、より好ましくは２：１から１：２である。ここで、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、ｐＨを１１から１４の値（ＲＴ）に調節する。次に、水相を除去する。

【0026】

本発明による方法の一つの好ましい実施形態は、精製段階Ｃ）を含む。

【0027】

さらなる段階Ｄ）は、好ましくは蒸留によって、生成物から有機溶媒を除去することを含む。段階Ｃ）を行わなかった場合、有機溶媒を段階Ｄ）に用いることができ、その溶媒は再度蒸留で除去する。本発明による方法での蒸留は、専ら、残留水、残留量の有機溶媒および残留量の式（ＩＩ）の化合物を除去するのに役立つ。化合物（Ｉ）自体は蒸留されない。段階Ｄ）が行われたら、当該化合物（Ｉ）は高純度で得られる。

【0028】

本発明による方法が段階Ａ）、Ｂ）およびＤ）を含む場合が好ましい。それが段階Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）を含む場合が特に好ましい。

【0029】

有用な有機溶媒には、非極性溶媒、例えばトルエン、メチルシクロヘキサンまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどがある。トルエンが好ましい。

【0030】

本発明による方法は、バッチ式および連続式に両方で行うことができ、バッチ式手順が好ましい。

【0031】

連続モードは、例えば段階Ａ）において管型リアクターを用いて行うことができる。本発明によれば、水酸化ナトリウムを管に連続的に通過させ、次に例えばノズルまたは静的ミキサーを用いて、式（ＩＩ）の化合物をそれと混合する。次に、式（ＩＩＩ）の化合物の下流で、計量添加を行う。その添加は、サブストリームの添加を介してリアクターにおける複数箇所で行うこともできる。この場合、管型リアクターでの十分な流量を確立して、相の十分な混合を達成する必要がある。

【0032】

次に、バッチプロセスに関して、または同様に連続プロセスで、段階Ｂ）を行う。段階Ｂ）の連続プロセスでは、管型リアクターの下流末端で水を連続的に加える。ここで、管型リアクターは、それの下流で連結されている別の管型リアクターを有していても良い。相分離は、例えば連続相分離装置を用いて行うことができる。あるいは、水の添加および相分離は、ミキサー−沈降タンク装置で行うことができる。

【0033】

これの次に、段階Ｃ）を行うことができる。これは再度、バッチ式で行うことができるか、複数のミキサー−沈降タンク装置を用いて連続的に行っても良い。

【0034】

これの次に、段階Ｄ）を行うことができる。ここでやはり、蒸留はバッチ式で、または連続蒸留の形で行うことができる。

【0035】

やはり、本発明による方法を、撹拌タンクカスケードでの連続形態で行うことが可能かつ好ましい。ここで、水酸化ナトリウム水溶液および式（ＩＩ）の化合物を撹拌タンク中で混合し、その混合物を撹拌タンク中に連続的に移し入れる。第２の撹拌タンクにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物を、連続的に前記混合物中に連続的に混ぜる。次に、この混合物をさらに別の撹拌タンクに通過させて、反応を完了させる。１からｎ固の直列連結された撹拌タンク（ｎは２０である）を用いることが可能である。ｎは好ましくは１から１０、より好ましくは１から３である。第１の撹拌タンク中、水酸化ナトリウム水溶液ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム水溶液と連続的に混合し、次に、その混合物を１からｎ固の別の撹拌タンク中に移すことも可能である。

【0036】

次に、当該混合物を、バッチ式または連続的に、上記で記載のように、段階Ｂ）で後処理する。段階Ｃ）およびＤ）またはそれら二つの段階のいずれかを繰り返すことができる。これらの段階は、連続的またはバッチ式に上記で記載の方法に従って行うことができる。

【0037】

本発明による方法によって得ることができる式（Ｉ）の化合物の高い純度により、金属化反応、例えばグリニャル反応で前記化合物を、直接およびそれ以上精製せずに用いることが可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0038】

上記式で提供の記号の定義は、概して下記の置換基を表す総称を含むものである。

【0039】

アルキル：１から８個、好ましくは１から６個、より好ましくは１から３個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ_１−Ｃ_６−アルキル。この定義は、複合置換基の一部としてのアルキルにも適用され、例えばシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルなど、別段で定義されない限りは、例えばアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルチオなどがある。例えばアルキルシクロアルキルでのように、アルキルが複合置換基の末端にある場合、最初にその複合置換基、例えばシクロアルキルのその部分は、同一もしくは異なって、そして独立にアルキルでモノ置換または多置換されていても良い。他の基、例えばアルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ホルミルなどが末端にある複合置換基でも同じことが当てはまる。

【0040】

アルケニル：２から６個の炭素原子およびいずれかの位置の二重結合を有する不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニルなどのＣ_２−Ｃ_６−アルケニル。この定義は、別段の定義がない限り、例えばハロアルケニルなどの複合置換基の一部としてのアルケニルにも適用される。

【0041】

アルコキシ：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のアルキルオキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどのＣ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはブタ−３−エン−１−イルオキシおよびアリルオキシなどのＣ_１−Ｃ_６−アルケニルオキシまたはプロパ−２−イン−１−イルオキシ、ブタ−２−イン−１−イルオキシ、ペンタ−２−イン−１−イルオキシ、ブタ−３−イン−１−イルオキシなどのＣ_１−Ｃ_６−アルキニルオキシ。この定義は、別段の定義がない限り、例えばハロアルコキシ、アルキニルアルコキシなどの複合置換基の一部としてのアルコキシにも適用される。

【0042】

シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、例えばシクロアルキルアルキルなどの複合置換基の一部としてのシクロアルキルにも適用される。

【0043】

ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基（上記で記載の通り）であって、それらの基における水素原子の一部または全てが上記で記載のようにハロゲン原子によって置き換わっていても良いもの、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルなどのＣ_１−Ｃ_３−ハロアルキル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの複合置換基の一部としてのハロアルキルにも適用される。

【0044】

ハロアルコキシ：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基（上記で記載のもの）であって、それらの基における水素原子の一部または全てが上記で記載のようにハロゲン原子によって置き換わっていても良いもの、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、１−ブロモエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−オキシなどのＣ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシ（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、例えばハロアルコキシアルキルなどの複合置換基の一部としてのハロアルコキシにも適用される。

【0045】

アリール：フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル。

【0046】

本発明による方法を以下の実施例によって説明するが、これら実施例は本発明を制限するものではない。

【0047】

下記で使用される「当量」という略称は、モル当量を意味するものと理解すべきである。モル当量とは、２−クロロベンジルクロライドのモル数で割った対象成分のモル数を指す。従って、２−クロロベンジルクロライドは定義により、常に１．０モル当量で存在する。

【0048】

実施例１（本発明の方法）
段階Ａ）および段階Ｂ）：
最初に、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液４０５．１ｇ（１．０７当量）を入れ、３５％強度のジメチルアミン水溶液４６９．３ｇ（１．２当量）および２−クロロベンジルクロライド４９８．７ｇ（１．０当量）を４０℃で１時間かけて前記水酸化ナトリウム水溶液に同時に計量添加した。次に、その混合物を４０℃でさらに６時間撹拌した。水８５ｇを加え、二つの液相を分離した。

【0049】

有機相５１２．２ｇを得た。式（Ｉ）化合物含有量は、９９．３％であった。収率は９８．７％であった。

【0050】

段階Ｃ）
有機相５１２．２ｇを３０℃（ｐＨ１）でトルエン８４．１ｇおよび２０％強度塩酸５５７．９ｇとともに撹拌し、次に相を分離した。有機相を廃棄した。水相をトルエン６０３ｇおよび２０％強度水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）５９９．６ｇと混合した。相を分離した。

【0051】

有機相１１０４．６ｇを得た。収率は９９％であった。

【0052】

段階Ｄ）
有機相１１０４．６ｇを減圧蒸留した。残留物５０２．９ｇが得られた。収率９６．７％で純度９９％（ＨＰＬＣ）で式（Ｉ）の化合物を得た。

【0053】

実施例２
段階Ａ）、Ｂ）およびＤ）を含む方法（すなわち、段階Ｃ後に精製を行わない））
段階Ａ）およびＢ）
最初に、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液３９９６ｇ（１．０５当量）を−１０℃で入れ、４０％強度のジメチルアミンの水溶液４１２５ｇ（１．２当量）および２−クロロベンジルクロライド５００５ｇ（１．０当量）を７０分かけて前記水酸化ナトリウム水溶液に同時に計量添加した。計量添加中に、温度が＋３０℃まで上昇した。次に、混合物を４０℃でさらに１２時間撹拌した。水８５０ｇを加え、次に二つの液相を分離した。

【0054】

有機相５１２９．６ｇを得た。式（Ｉ）化合物含有量は９９．２％（ＨＰＬＣ）であった。収率は９８．４％であった。

【0055】

段階Ｄ）
有機相５１２９．６ｇをトルエン８４９ｇと混合し、減圧蒸留した。残留物５０８６ｇが得られた。式（Ｉ）の化合物が、収率９６．６％で純度９８．１％（ＨＰＬＣ）で得られた。

【0056】

実施例３
モルホリンを用いるＷＯ２００８／１２５５９２Ａ１からの方法
最初に、２−クロロベンジルクロライド２００ｇ（１．０当量）を入れ、トルエン３４６ｇと混合した。１５％強度水酸化ナトリウム水溶液４２２ｇ（１．３当量）を滴下し、モルホリン１２８．５ｇ（１．２当量）を混合物に計量添加した。混合物を加熱還流し、終夜還流攪拌した。相を分離し、有機相を水２００ｇで洗浄した。洗浄した有機相を共沸蒸留によって脱水し、溶媒の一部を減圧下に留去した。２−（モルホリノメチル）クロロベンゼン２７１ｇを得た。化合物純度：９０．９％（ＨＰＬＣ）。収率：９５．６％。

【0057】

実施例４
有機希釈剤を添加せずにモルホリンを用いるＷＯ２００８／１２５５９２Ａ１からの方法
最初に、２−クロロベンジルクロライド３２．９ｇ（１．０当量）を入れた。１５％強度水酸化ナトリウム水溶液６９．３ｇ（１．３当量）を滴下し、次にモルホリン２１．１ｇ（１．２当量）を混合物に計量添加した。混合物を加熱還流し、終夜還流攪拌した。次に、相を分離し、有機相を水３２．２ｇで洗浄した。洗浄した有機相を減圧蒸留によって脱水した。２−（モルホリノメチル）クロロベンゼン３６．５ｇを得た。化合物純度：９７．８％（ＨＰＬＣ）、収率：８４．３％。

【0058】

実施例５
ジメチルアミンに適用されるＷＯ２００８／１２５５９２Ａ１からの方法
最初に、２−クロロベンジルクロライド３２．９ｇ（１．０当量）を入れ、トルエン５５．７ｇで希釈した。４５％強度水酸化ナトリウム水溶液２３．１ｇ（１．３当量）を水３０ｇで希釈し、２−クロロベンジルクロライドおよびトルエンの混合物に滴下した。その混合物に、４０％強度ジメチルアミン水溶液２７．１ｇ（１．２当量）を計量添加した。ジメチルアミンからの水を考慮すると、１５％強度水酸化ナトリウム水溶液が生成する。混合物を還流加熱し、終夜還流攪拌した。次に、相を分離し、有機相を水３２．２ｇで洗浄した。洗浄した有機相を減圧下での共沸蒸留によって脱水した。これによって、黄色油状物３３．６ｇを得た。式（Ｉ）の化合物の純度：８１．３％（ＨＰＬＣ）、収率：８０．５％。