特許 6458270 置換されたヒドロキサム酸化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6458270

(24)【登録日】2019年1月11日

(45)【発行日】2019年1月30日

(54)【発明の名称】置換されたヒドロキサム酸化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 259/06 20060101AFI20190121BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20190121BHJP

   C07D 295/135 20060101ALI20190121BHJP

   C12Q 1/44 20060101ALI20190121BHJP

   C12N 9/18 20060101ALN20190121BHJP

【ＦＩ】

   C07C259/06CSP

   C07D231/12 A

   A61P31/04ZNA

   A61K31/165

   A61K31/5375

   A61K31/415

   C07D295/135

   C12Q1/44

   !C12N9/18

【請求項の数】18

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2016-534884(P2016-534884)

(86)(22)【出願日】2014年8月18日

(65)【公表番号】特表2016-535758(P2016-535758A)

(43)【公表日】2016年11月17日

(86)【国際出願番号】US2014051459

(87)【国際公開番号】WO2015024010

(87)【国際公開日】20150219

【審査請求日】2017年8月18日

(31)【優先権主張番号】61/867,933

(32)【優先日】2013年8月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/866,823

(32)【優先日】2013年8月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509307842

【氏名又は名称】デューク ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(73)【特許権者】

【識別番号】518420536

【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ ノース カロライナ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】ペイ ジョウ

(72)【発明者】

【氏名】エリック ジェイ．トゥーン

(72)【発明者】

【氏名】ロバート エー．ニコラス

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１９７７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０３１２９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１３２７１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０２９４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０７４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１３年，23，pp.2362-2367

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩であって、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；
Ｒ₁は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄、Ｒ₆で任意に置換されたアリール、Ｒ₆で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ₆で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ₂は、

【化2】

であり；
Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₄は、Ｒ₇で任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ₈で任意に置換されたアリール、Ｒ₈で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ₈で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ₆は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換され；
各Ｒ₇は、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＣＨ₂−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ₁₀は、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
各Ｒ₁₂は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ₂₄が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ₂₅が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及びアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ₂₆が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルである、上記化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ₂₆がＣ₁ハロアルキルであるか、Ｒ₂₆が−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＦ₃であるか、Ｒ₂₆が−ＣＨＦ₂であるか、Ｒ₂₆がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、あるいは、Ｒ₂₆がメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₂₅が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであるか、Ｒ₂₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、Ｒ₂₅が水素であるか、Ｒ₂₅がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、あるいは、Ｒ₂₅がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁₀が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、又は−ＣＯ₂Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₂が、式：

【化3】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ基が＝Ｏを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ₁が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_４は、場合によってＲ_８で置換されたアリール、又は場合によってＲ_８で置換されたヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_４は、場合によってＲ_８で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_１は、場合によってＲ_６で置換されたアリール、又は、場合によってＲ_６で置換されたヘテロアリールであるか；あるいは、場合によってＲ_６で置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

各Ｒ₆は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群より選択されるか、あるいは、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、場合によって１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

各Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸが、独立にＣＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；

【化4】

である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、溶媒、補助剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物。

【請求項16】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の有効量を含むグラム陰性細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、かかる治療の必要な対象に投与される、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の有効量を含むグラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害するための医薬組成物であって、グラム陰性細菌感染症の治療の必要な対象に投与される、医薬組成物。

【請求項18】

デアセチラーゼ酵素はLpxCである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本発明は、置換されたヒドロキサム酸化合物、特にＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）と、グラム陰性細菌感染症を治療するためのかかる化合物の使用方法とに関する。

【背景技術】

【0002】

関連出願の相互参照
本の出願は、２０１３年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８６６，８２３号、及び２０１３年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６７，９３３号（これらの全体が参照のため本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。

【0003】

連邦政府により支援された研究又は開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨ助成金番号第ＧＭ０５１３１０、ＡＩ０５５５８８号、及びＡＩ０９４４７５号で与えられた米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【0004】

（関連技術の説明）
抗菌薬耐性が増加しており、驚くほど一般的になってきている。細菌株が複数の抗菌剤に耐性である場合、この問題は悪化する。新しい抗菌剤、特に新規な作用機序を有する抗菌剤に対する必要性が、明らかに存在する。

【0005】

遺伝子ｌｐｘＣは、酵素ウリジンジホスホ−３−０−（Ｒ−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）をコードする。この酵素は、すべてのグラム陰性菌の必須成分であるリポ多糖類の脂質部分である脂質Ａの合成に関与している。商業的に有用なＬｐｘＣ阻害剤としては、種々の細菌のＬｐｘＣの酵素活性を阻害することと、グラム陰性菌の耐性機構を無効化することとの両方が必要であろう。

【発明の概要】

【0006】

広い態様において、本開示は、以下に示す式Ｉの化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び細菌感染症を治療及び／又は予防するためのそのような化合物の使用方法を開示する。

【0007】

すなわち、本開示の１つの態様（実施態様１）は、式Ｉ：

【0008】

【化1】

【0009】

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨであり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；

【0010】

Ｒ₁は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄、Ｒ₆で任意に置換されたアリール、Ｒ₆で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ₆で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ₂は、

【0011】

【化2】

【0012】

であり；
Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₄は、Ｒ₇で任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ₈で任意に置換されたアリール、Ｒ₈で任意に置換されたヘテロアリール、又はＲ₈で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ₅は、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；

【0013】

各Ｒ₆は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される；
各Ｒ₇は、ハロゲン、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；

【0014】

各Ｒ₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＣＨ₂−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；

【0015】

Ｒ₉は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換され；
Ｒ₁₀は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；

【0016】

Ｒ₁₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
各Ｒ₁₂は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。

【0017】

本開示の他の態様（実施態様１−Ａ）は、式（Ｉ）：

【0018】

【化3】

【0019】

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸは、独立してＣＨ又は窒素を表わし、ただし、Ｑ、Ｙ、Ｄ、及びＸの少なくとも２つはＣＨである；
各Ｒは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又は２つのＲ基は＝０を形成し；

【0020】

Ｒ₁は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄、Ｒ₆で任意に置換されたアリールであり；

【0021】

Ｒ₂は、

【0022】

【化4】

【0023】

であり；
Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₄は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
各Ｒ₅は、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；

【0024】

各Ｒ₆は、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換され；

【0025】

Ｒ₉は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換され；
Ｒ₁₀は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；

【0026】

Ｒ₁₁は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
各Ｒ₁₂は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるが、
ただし、この化合物は、
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アセトアミド−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（３−メチルウレイド）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド、ではない。

【0027】

本開示の他の態様（実施態様６５）は、式（ＩＩ）：

【0028】

【化5】

【0029】

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｘ₃は、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−ＣＨ₂−を表わし；
Ｘ₄は、ＣＨ又はＮＲ₃₃を表わし；
Ｒ₃₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；

【0030】

各Ｒ₃₄は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₃₅で任意に置換され；

【0031】

Ｒ₃₇は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ここで、各アルキル部分は１つ以上のＲ₃₅で任意に置換され；
Ｒ₃₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；

【0032】

Ｒ₃₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
各Ｒ₃₅は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。

【0033】

本開示の他の態様（実施態様１０８）は、式ＩＩＩ：

【0034】

【化6】

【0035】

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｘ₁は、ＣＨ又はＮを表わし；

【0036】

各Ｒ₂₁は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；

【0037】

Ｒ₂₂は、

【0038】

【化7】

【0039】

であり；
Ｒ₂₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂₇は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ここで、各アルキルは、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；

【0040】

Ｒ₂₈は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ₂₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【0041】

本開示はまた、式Ｉ又は式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を作製するのに有用な合成中間体を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を調製するための方法と、これらの方法で使用される中間体とを提供する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体、溶媒、補助剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法と、グラム陰性細菌感染症を治療する方法とを提供する。
本開示はさらに、キット中に化合物又はその医薬組成物を、その化合物又は組成物の使用説明書とともに、提供する。

【発明を実施するための形態】

【0042】

ある実施態様において、本開示は式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ₂は、

【0043】

【化8】

【0044】

であり、
Ｒ₂₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ₂₅は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及びアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ₂₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
Ｒ₁₀は、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（実施態様２）である。

【0045】

式Ｉに基づく具体例には、実施態様３の化合物、すなわち、Ｒ₂₆がＣ₁ハロアルキルである実施態様２の化合物がある。別の実施態様は、Ｒ₂₆が−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＦ₃であるものである（実施態様４）。実施態様２に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₂₆は−ＣＨＦ₂である（実施態様５）。
式Ｉに基づく具体例には、実施態様６の化合物、すなわち、Ｒ₂₆がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである実施態様２の化合物がある。別の実施態様は、Ｒ₂₆がメチルであるものである（実施態様７）。
本発明の別の実施態様、すなわち実施態様８は、Ｒ₂₅が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルである実施態様２〜７のいずれか１つの化合物を包含する。

【0046】

式Ｉに基づくさらに別の実施態様には、実施態様９の化合物、すなわち、Ｒ₂₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである実施態様８の化合物がある。他の実施態様は、Ｒ₂₅が水素であるものである（実施態様１０）。実施態様８に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₂₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである（実施態様１１）。式Ｉと実施態様８に基づく実施態様１２において、化合物は、Ｒ₂₅がメチルであるものである。

【0047】

式Ｉに基づく別の実施態様において、実施態様２の化合物は、Ｒ₂₅がメチルであり、Ｒ₂₆が−ＣＨＦ₂であるものである（実施態様１３）。
式Ｉに基づく実施態様１４において、実施態様２の化合物は、Ｒ₂₅が水素であり、Ｒ₂₆が−ＣＨＦ₂であるものである。

【0048】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１５は、Ｒ₂₄が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様２〜１４のいずれかの化合物を包含する。

【0049】

式Ｉに基づくさらに別の実施態様は、実施態様１６の化合物、すなわち、Ｒ₂₄が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様１５の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₂₄が−ＮＨ₂であるものである（実施態様１７）。

【0050】

式Ｉ及び実施態様１６に基づく実施態様１８において、化合物は、Ｒ₂₄が、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であるものである。別の実施態様は、Ｒ₂₄が、−ＯＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるものである（実施態様１９）。さらに別の実施態様は、Ｒ₂₄が−ＯＨであるものである（実施態様２０）。

【0051】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様２１は、Ｒ₁₀が、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、又は−ＣＯ₂Ｈである、実施態様２〜２０のいずれかの化合物を包含する。
式Ｉ及び実施態様２１に基づく実施態様２２において、化合物は、Ｒ₁₀が−ＣＯＮＨ−ＯＨであるものである。

【0052】

式Ｉに基づく具体例は、実施例２３のもの、すなわち、Ｒ₂が式：

【0053】

【化9】

【0054】

である実施態様２の化合物を含む。

【0055】

式Ｉに基づく実施態様２４は、Ｒ₉が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、又はヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）であり；
Ｒ₁₀が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
Ｒ₁₁が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである、
化合物を提供する。

【0056】

式Ｉと実施態様２４に基づく実施態様２５において、Ｒ₁₁はメチルである。
式Ｉと実施態様２４及び２５に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ₁₀が−ＣＯＮＨ−ＯＨ又は−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂である化合物（実施態様２６）を提供する、

【0057】

式Ｉと実施態様２４及び２５に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、
Ｒ₉が、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたベンジルであり；
各Ｒ₁₂が、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（実施態様２７）からなる群から独立して選択される、
化合物を提供する。

【0058】

別の実施態様は、Ｒ₉が、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるもの（実施態様２８）である。実施態様８に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₁₂は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、及び−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）からなる群から独立して選択される（実施態様２９）。

【0059】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様３０は、Ｒ₃が水素又はメチルである化合物を提供する。実施態様３０−１において、Ｒ₃は水素である。実施態様３１において、Ｒ₃はメチルである。

【0060】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様３２は、２つのＲ基が＝Ｏを形成する化合物を提供する。

【0061】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、化合物は、Ｒ₁が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄であるもの（実施態様３３）である。式Ｉと実施態様２４に基づく実施態様３４において、Ｒ₁は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄であり、Ｒ₄は、Ｒ₈で任意に置換されたアリール、又はＲ₈で任意に置換されたヘテロアリールである。式Ｉと実施態様３４に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ₄が、Ｒ₈で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様３５）を提供する。

【0062】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、化合物は、式：

【0063】

【化10】

【0064】

で示される。

【0065】

式Ｉに基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₈は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される（実施態様３７）。

【0066】

式Ｉと実施態様３７に基づく実施態様３８において、Ｒ₈は、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される。

【0067】

式Ｉに基づく実施態様３９において、Ｒ₈は、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂からなる群から選択される。式Ｉに基づく別の実施態様において、Ｒ₈は−ＮＨ₂である（実施例４０）。

【0068】

式Ｉに基づく実施態様４１において、Ｒ₈は、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ₂、及び−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される。

【0069】

式Ｉと実施態様３６に基づく実施態様４２は、Ｒ₈が、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ₂、及び−ＣＨ₂−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される化合物を提供する。別の実施態様は、Ｒ₈が、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から選択される化合物（実施例４３）を提供する。

【0070】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様４４は、式：

【0071】

【化11】

【0072】

の化合物を提供する。

【0073】

式Ｉと任意の前記実施態様に基づく実施態様４４−１において、化合物は、式：

【0074】

【化12】

【0075】

【化13】

【0076】

で示される。

【0077】

式Ｉに基づく実施態様４５は、式：

【0078】

【化14】

【0079】

の化合物を提供する。

【0080】

式Ｉに基づく実施態様４６は、式：

【化15】

【0081】

の化合物を提供する。

【0082】

式Ｉの具体例は、実施態様４７のものお、すなわち、Ｒ₁が、Ｒ₆で任意に置換されたアリール、又はＲ₆で任意に置換されたヘテロアリールである、実施態様１〜３２のいずれか１つの化合物を含む。

【0083】

式Ｉと実施態様４７に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ₁が、Ｒ₆で任意に置換された化合物（実施態様４８）を提供する。
そのような化合物は、式：

【0084】

【化16】

【0085】

の化合物でもよい。

【0086】

式Ｉと実施態様４９に基づく実施態様５０は、Ｒ₆が、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシからなる群から選択される化合物を提供する。

【0087】

これも式Ｉと実施態様４９に基づく実施態様５１は、Ｒ₆が、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される、化合物を提供する。

【0088】

式Ｉと実施態様５１に基づくある実施態様において、化合物は、Ｒ₆がアリール又はアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、アリールは１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたものである（実施態様５２）。式Ｉと実施態様５１に基づく実施態様５３において、化合物は、Ｒ₆がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ヘテロアリールは１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたものである。さらに別の実施態様において、化合物は、Ｒ₆がヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ヘテロシクリルは１つ以上のＲ₁₂で任意に置換されたもの（実施態様５４）である。式Ｉと実施態様５１に基づく実施態様５５は、Ｒ₆が、非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である化合物を提供する。

【0089】

式Ｉの具体例は、実施態様５６のもの、すなわち、Ｒ₆がヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換された化合物を含む。実施態様５７は、Ｒ₆が非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であるものであり、実施態様５８は、Ｒ₆が非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁アルキル）であるものである。

【0090】

式Ｉの具体例は、実施態様５６の化合物、すなわち、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、実施態様５４〜５７の化合物を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（実施態様６０）。

【0091】

式Ｉ及び実施態様４９に基づく実施態様６１において、化合物は、Ｒ₆がモルホリニル−ＣＨ₂−であるものである。

【0092】

式Ｉ又は実施態様１又は４９に基づく実施態様６２は、式：

【0093】

【化17】

【0094】

（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）の化合物を提供する。

【0095】

式Ｉ及び実施態様６２に基づく実施態様６３において、化合物は、式：

【0096】

【化18】

【0097】

（式中、モルホリニル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）の化合物で示される。

【0098】

式ＩＩに基づく具体例は、実施態様６６の化合物、すなわち、Ｒ₃₄が存在しない実施態様６５の化合物を含む。このような化合物は、式：

【0099】

【化19】

【0100】

で示される。

【0101】

式ＩＩに基づく他の具体例は、実施例６６−１のもの、すなわち、Ｒ₃₄が、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_0-2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。式ＩＩに基づくさらに別の具体例は、実施例６６−２の化合物、すなわち、Ｒ₃₄が、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。式ＩＩに基づくさらに別の具体例は、実施例６６−３の化合物、すなわち、Ｒ₃₄が、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₃₅で任意に置換される）からなる群から独立して選択される、実施態様６５の化合物を含む。

【0102】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様６７は、

【0103】

【化20】

【0104】

部分が式：

【0105】

【化21】

【0106】

である、実施態様６５、６６，６６−１、又は６６−３の化合物を包含し、ここで
Ｒ₄₁が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ₄₂が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及びアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ₄₃が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
Ｒ₃₈が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり；
Ｒ₃₈が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【0107】

式ＩＩに基づく具体例は、実施態様６８の化合物、すなわち、Ｒ₄₃がＣ₁ハロアルキルである実施態様６７の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₄₃が、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＦ₃であるもの（実施態様６９）である。式ＩＩに基づくさらに別の実施態様は、実施態様７０の化合物、すなわちＲ₄₃が−ＣＨＦ₂である実施態様６９の化合物を含む。

【0108】

実施態様６７に基づく別の実施態様は、Ｒ₄₃がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるもの（実施態様７１）である。実施態様６７に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₄₃はメチルである（実施態様７２）。

【0109】

式ＩＩと任意の実施態様６７〜７２に基づく実施態様７３において、化合物は、Ｒ₄₂が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであるものである。

【0110】

式ＩＩに基づく別の実施態様において、実施態様７３の化合物は、Ｒ₄₂が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるもの（実施態様７４）である。式ＩＩに基づく実施態様７５において、化合物は、Ｒ₄₂が水素であるものである。本発明の別の実施態様、すなわち実施態様７６は、Ｒ₄₂がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物を包含する。式ＩＩに基づくさらに別の実施態様は、実施態様７７の化合物、すなわちＲ₄₂がメチルである実施態様７６の化合物を含む。

【0111】

式ＩＩと実施態様６７に基づく実施態様７８において、化合物は、Ｒ₄₂がメチルであり、Ｒ₄₃が−ＣＨＦ₂であるものである。

【0112】

式ＩＩと実施態様６７に基づく実施態様７９において、化合物は、Ｒ₄₂が水素であり、Ｒ₄₃が−ＣＨＦ₂であるものである。

【0113】

本発明の別の実施態様、すなわち実施例８０は、Ｒ₄₁が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択される、実施態様６７〜７９の任意のの化合物を包含する。さらに別の実施態様は、Ｒ₄₁が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択されたもの（実施例８１）である。

【0114】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様８２は、Ｒ₄₁が−ＮＨ₂である実施態様６６〜８１のいずれかの化合物を包含する。式ＩＩ及び実施態様８２に基づく実施態様８３において、化合物は、Ｒ₄₁が、−ΝΗΟΟ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であるものである。

【0115】

式ＩＩに基づく具体例は、実施態様８４のもの、すなわちＲ₁₇が、−ＯＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである実施態様８０の化合物を含む。式ＩＩに基づき実施態様８５は、Ｒ₄₁が−ＯＨである化合物を提供する。
式ＩＩに基づく具体例は、Ｒ₃₇が、−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、アルキル部分は１つ以上のＲ₁₁で任意に置換される）であるもの（実施態様８６）を含む。

【0116】

式ＩＩと実施態様８６に基づく実施態様８７において、化合物は、Ｒ₃₇が−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃であるものである。

【0117】

式ＩＩと実施態様６５〜８７のいずれか１つに基づく実施態様８８において、Ｒ₃₈は、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、又は−ＣＯ₂Ｈである。式ＩＩと実施態様８８に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ₃₈が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物（実施態様８９）を提供する。

【0118】

式ＩＩ及び実施態様６５〜８９のいずれか１つに基づくさらに別の実施態様、例えば実施態様９０において、本開示は、Ｒ₃₉が水素である化合物を提供する。別の実施態様は、Ｒ₃₉がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ₃₉がメチルであるもの（実施態様９１）である。

【0119】

式ＩＩと実施態様６５又は６６に基づくさらに別の実施態様において、部分

【0120】

【化22】

【0121】

は、式：

【0122】

【化23】

【0123】

である。

【0124】

式ＩＩと実施態様６５又は６６に基づくさらに別の実施態様において、部分

【0125】

【化24】

【0126】

は、式：

【0127】

【化25】

【0128】

である。

【0129】

式ＩＩに基づく具体例は、実施態様９４の化合物、すなわち、Ｘ₄が式：

【0130】

【化26】

【0131】

のＣＨを表わす実施態様６５〜９３のいずれか１つの化合物を含む。

【0132】

実施態様６５〜９３と式ＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ₄がＮＲ₃₃であり、Ｒ₃₃が式：

【0133】

【化27】

【0134】

の水素であるものを含む。

【0135】

式ＩＩと実施態様６５〜９５のいずれか１に基づく別の実施態様、例えば実施態様９６において、本開示は、Ｘ₃が−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、又は−（ＣＨ₂）₃−を表わす化合物を提供する。

【0136】

いくつかの実施態様において、−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、又は−（ＣＨ₂）₅−（実施態様９７）を表わす。実施態様９７の具体的な化合物は、−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−（ＣＨ₂）₃−であるもの（実施態様９８）、又は−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−（ＣＨ₂）₄−であるもの（実施態様９９）、又は−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−（ＣＨ₂）₅−であるもの（実施態様１００）である。

【0137】

いくつかの実施態様において、−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分は、−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ−、又は−（ＣＨ₂）₄ＮＨ−（実施態様１０１）である。実施態様１０１の具体的な化合物は、−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−（実施態様１０２）であるか、又は−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−（ＣＨ₂）₃ＮＨ−（実施態様１０３）であるものである。

【0138】

実施態様６５〜９５及び式ＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ₃が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−ＣＨ₂−であるもの（実施態様１０４）を含む。実施態様１０４の具体的な化合物は、−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₂−（実施態様１０５）であるか、又は−Ｘ₃−ＣＨ₂−Ｘ₄−部分が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（実施態様１０６）であるものである。

【0139】

式ＩＩＩに基づく具体例は、実施態様１０９のもの、すなわち、化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニツ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミドではない実施態様１０８の化合物を含む。

【0140】

実施態様１０８及び１０９と式ＩＩＩのいずれか１つの化合物はまた、Ｘ₁がＣを表わし、Ｒ₂₃が式：

【0141】

【化28】

【0142】

の水素であるものを含む。
実施態様１０８〜１１０のいずれか１つに基づく実施態様１１１は、式：

【0143】

【化29】

【0144】

の化合物を提供する。

【0145】

式ＩＩＩと実施態様１０８〜１１１のいずれか１つに基づく実施態様１１２において、化合物は、Ｒ₂₇が−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃であるものである。

【0146】

式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１２のいずれか１つに基づく実施態様１１３において、Ｒ₂₈は、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、又は−ＣＯ₂Ｈである。式ＩＩＩと実施態様１１３に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ₂₈が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物（実施態様１１４）を提供する。

【0147】

さらに別の実施態様、例えば式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１４のいずれか１つに基づく実施態様１１５において、本開示は、Ｒ₂₉が水素である化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ₂₉がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ₂₉がメチルであるもの（実施態様１１６）である。

【0148】

式ＩＩＩ及び実施態様１０８〜１１２のいずれか１つに基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₂₂は、式：

【0149】

【化30】

【0150】

である。

【0151】

式ＩＩＩに基づく別の具体例は、実施態様１１８の化合物、すなわち、Ｒ₂₁が存在しない実施態様１０８〜１１７の化合物である。

【0152】

式ＩＩＩに基づく別の具体例は、実施態様１１８の化合物、すなわちＲ₂₁が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシから選択される実施態様１０８〜１１７の化合物を含む。

【0153】

ある実施態様において、本開示は、実施態様１−Ａの化合物を提供し、ここで、
Ｒ₂は、式：

【0154】

【化31】

【0155】

であり、
Ｒ₂₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ₂₅は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及びアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ₂₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；
Ｒ₁₀は、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である（実施態様１２１）。

【0156】

実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１２２の化合物、すなわち、Ｒ₂₆がＣ₁ハロアルキルである実施態様１２２の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₂₆が、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＦ₃（実施態様１２３）であるものである。実施態様２に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₂₆は−ＣＨＦ₂である（実施態様１２４）。

【0157】

実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１２５のもの、すなわちＲ₂₆がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである実施態様１２１の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₂₆がメチルであるもの（実施態様１２６）である。

【0158】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１２７は、Ｒ₂₅が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルである、実施態様１２１〜１２６のいずれかの化合物を包含する。

【0159】

実施態様１−Ａに基づくさらに別の実施態様は、実施態様１２８の化合物、すなわち、Ｒ₂₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである実施態様１２７の化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₂₅が水素であるもの（実施態様１２９）である。実施態様１２７に基づくさらに別の実施態様において、Ｒ₂₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである（実施態様１３０）。式Ｉと実施態様１２７に基づく実施態様１３１において、化合物は、Ｒ₂₅がメチルであるものである。

【0160】

実施態様１−Ａに基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ₂₅がメチルであり、Ｒ₂₆が−ＣＨＦ₂である実施態様１２１の化合物（実施態様１３２）を包含する。
実施態様１−Ａに基づく実施態様１３３において、本開示は、Ｒ₂₅が水素であり、Ｒ₂₆が−ＣＨＦ₂である実施態様１２１の化合物を包含する。

【0161】

本発明の別の実施態様、すなわち実施態様１３４は、Ｒ₂₄が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択され、実施態様１２１〜１３３のいずれかの化合物を包含する。

【0162】

実施態様１−Ａに基づくさらに別の実施態様において、本開示は、実施態様１３５の化合物、すなわち、Ｒ₂₄が、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、及び−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）からなる群から選択される、実施態様１３４の化合物（実施態様１３６）を包含する。

【0163】

実施態様１−Ａと実施態様１３５に基づく実施態様１３７において、本開示は、Ｒ₂₄が、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、又は−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）である化合物を含む。別の実施態様は、Ｒ₂₄が−ＯＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるもの（実施態様１３８）である。さらに別の実施態様は、Ｒ₂₄が−ＯＨであるもの（実施態様１３９）である。

【0164】

本発明の別々の態様、すなわち実施態様１４０は、Ｒ₁₀が−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＮＨ₂、又は−ＣＯ₂Ｈである、実施態様１−Ａ、１２１〜１３０のいずれかの化合物を包含する。

【0165】

実施態様１−Ａと実施態様１４０に基づく実施態様１４１において、本開示は、Ｒ１９が−ＣＯＮＨ−ＯＨである化合物を包含する。

【0166】

実施態様１−Ａに基づく具体例は、実施態様１４２の化合物、すなわちＲ₂が式：

【0167】

【化32】

【0168】

である、実施態様１２１のものを含む。
実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく実施態様１４３は、Ｒ₃が水素又はメチルである化合物を提供する。実施態様１４３−１において、Ｒ₃は水素である。実施態様１４４において、Ｒ₃はメチルである。

【0169】

実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく実施態様１４５は、２つのＲ基が＝Ｏを形成する化合物を提供する。

【0170】

実施態様１−Ａと任意の前記実施態様に基づく別の実施態様において、本開示は、Ｒ₁が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄である化合物（実施態様１４６）を包含する。実施態様１−Ａと実施態様１４６に基づく実施態様１４７において、Ｒ₁は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₄であり、Ｒ₄はＲ₈で任意に置換されたアリールであるか、又はＲ₈で任意に置換されたヘテロアリールである。実施態様１４７に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ₄がＲ₈で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様１４８）を提供する。

【0171】

実施態様１−Ａの具体例は、実施態様１４９の化合物、すなわちＲ₁が、Ｒ₆で任意に置換されたアリール、又はＲ₆で任意に置換されたヘテロアリール、である、実施態様１２０〜１４５のいずれか１つの化合物を含む。

【0172】

実施態様１４９に基づくさらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ₁がＲ₆で任意に置換されたアリールである化合物（実施態様１５０）を提供する。このような化合物は、以下の式：

【0173】

【化33】

【0174】

で示される。

【0175】

実施態様１−Ａと実施態様１５１に基づく実施態様１５２は、Ｒ₆が、−ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、からなる群から選択される化合物を提供する。

【0176】

これも実施態様1-Aと実施態様１５１に基づく実施態様１５３は、Ｒ₆が、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）からなる群から選択される化合物を提供する。

【0177】

実施態様１５３に基づくある実施態様において、本開示は、Ｒ₆がアリール又はアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、アリールは、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）である化合物（実施態様１５４）を包含する。実施態様１５３に基づく実施態様１５５において、本開示は、Ｒ₆がヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）である化合物を包含する。さらに別の実施態様において、本開示は、Ｒ₆が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）である化合物（実施態様１５６）を包含する。実施態様１５３に基づく実施態様１５７は、Ｒ₆が、非置換ヘテロシクリル又は非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）である化合物を提供する。

【0178】

式Ｉの具体例は、実施態様１５８の化合物、すなわち、Ｒ₆がヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（ここで、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）である実施態様１５３の化合物を含む。実施態様１５９は、Ｒ₆が非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であり、実施態様１６０は、Ｒ₆が非置換ヘテロシクリル（Ｃ₁アルキル）である。

【0179】

式Ｉの具体例は、実施態様１６１の化合物、すなわち、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イルからなる群から選択される、実施態様１５６〜１６０の化合物を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（実施態様１６２）。

【0180】

実施態様１５３に基づく実施態様１６３において、本開示は、Ｒ₆がモルホリニル−ＣＨ₂−である化合物を包含する。

【0181】

実施態様１−Ａ又は１５３に基づく実施態様１６４は、式：

【0182】

【化34】

【0183】

（式中、モルホリニル部分は１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）の化合物を提供する。

【0184】

実施態様１６４に基づく実施態様１６５において、本開示は、式：

【0185】

【化35】

【0186】

（式中、モルホリニル部分は１つ以上のＲ₁₂で任意に置換される）の化合物を包含する。

【0187】

治療薬用途
本発明は、グラム陰性細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に本発明の一つ以上の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。具体的なグラム陰性細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ナイセリア種（Neisseria species）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、バークホルデリア疽菌（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、リケッチア・プロワツェキイ（Rickettsia prowazekii）、Ｑ熱リケッチア（Coxiella burnetii）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、赤痢菌（Shigella）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、及びクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）である。ある実施態様において、グラム陰性細菌は淋菌（Neisseria gonorrhoeae）である。ある実施態様において、グラム陰性細菌はアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter Baumannii）である。

【0188】

具体的な腸内細菌は、セラチア（Serratia）、プロテウス（Proteus）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバクター（Enterobacter）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、プロビデンシア（Providencia）、モルガネラ（Morganella）、セデセア（Cedecea）、エドワードシエラ（Edwardsiella）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター・クロアカエ （Enterobacter cloacae）、及びエンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）からなる群から選択される。

【0189】

別の態様において本発明は、グラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、前記細菌に、本発明の１つ以上の化合物の有効量を接触させることを含む方法を提供する。具体的なデアセチラーゼ酵素はＬｐｘＣである。

【0190】

医薬組成物
別の態様において本開示は、式Ｉに関連して上述したような化合物の１つ以上と、適切な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。担体、賦形剤又は希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の用途に依存し、獣医学的使用に適切であるか又は許容される範囲から、ヒトでの使用に適切であるか又は許容される範囲にわたることができる。本組成物は、任意に１つ以上の追加の化合物を含むことができる。

【0191】

このような疾患を治療又は予防するために使用される場合、本明細書に記載の化合物は、単独で、１つ以上の化合物の混合物として、又はそのような疾患もしくはそのような疾患に関連する症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物もしくは組合せとして、投与してもよい。本化合物はまた、他の障害又は病気を治療するのに有用な薬剤、例えば、少し例を挙げると、ステロイド、膜安定化剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチ若しくはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチもしくはＩｇＧ合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メソトレキセート、抗ＴＮＦ薬、リツキサン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、及び抗ヒスタミン薬、との混合物として又は組合せて投与することができる。本化合物は、化合物自体の形で、又は化合物を含む医薬組成物として投与することができる。

【0192】

本化合物を含む医薬組成物は、従来法の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。組成物は、医薬的に使用できる製剤への化合物の処理を促進する１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は補助剤を使用して、従来法で製剤化することができる。

【0193】

化合物は、前述のように、それ自体が、又は水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は医薬的に許容される塩の形態で、医薬組成物に製剤化することができる。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成することができる。

【0194】

医薬組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内等、又は吸入もしくは吹送による投与に適した形態を含む、実質的に任意の投与形態を取ることができる。

【0195】

当技術分野でよく知られているように、局所投与用に、化合物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。全身性製剤は、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、又は腹腔内注射注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口、又は肺投与のために設計されたものを含む。

【0196】

有用な注射用製剤は、滅菌懸濁液、溶液、又は水性もしくは油性ビヒクル中の活性化合物のエマルジョンを含む。組成物はまた、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、アンプルなどの単位投与形態、又は複数回投与容器で提供することができ、追加の保存剤を含有してもよい。あるいは、注射可能な製剤は、使用前に、特に限定されないが、パイロジェンフリー不含無菌水、緩衝液、デキストロース溶液などを含む適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供されてもよい。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当技術分野で公知の技術によって乾燥し、使用前に復元することができる。

【0197】

経粘膜投与については、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当技術分野で公知である。

【0198】

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容される賦形剤を用いて、例えば、従来法により調製されるロゼンジ剤、錠剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、例えば糖、フィルム、又は腸溶コーティングを用いて、当技術分野で公知の方法によってコーティングしてもよい。

【0199】

経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態をとることができるか、又はこれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォア（登録商標）、又は分画植物油）；及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）などの医薬的に許容される添加剤を用いて、従来法により調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、防腐剤、香料、着色剤、及び甘味剤を含有してもよい。

【0200】

公知のように、経口投与のための製剤は、適切には、化合物の制御放出を与えるように処方することができる。

【0201】

口腔内投与の場合、組成物は、従来法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。

【0202】

直腸及び膣投与経路用に、化合物は溶液（保持浣腸用）、坐剤、又はココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する又は軟膏として処方することができる。

【0203】

経鼻投与又は吸入もしくは吹送による投与のために、化合物は、加圧パック、又は例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用する噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で、便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は吹送器で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ）は、本化合物と、乳糖又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んで処方されてもよい。

【0204】

眼内投与のために、化合物は、眼への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した種々のビヒクルが当技術分野で知られている。

【0205】

長期送達のために、化合物は、移植又は筋肉内注入による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質を用いて（例えば、許容される油中のエマルションとして）、又はイオン交換樹脂として、又は難溶性誘導体（例えば難溶性塩として）製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のための化合物をゆっくり放出する接着ディスク又はパッチとして製造される経皮送達システムを、使用することができる。この目的のために、化合物の経皮浸透を促進するために、浸透促進剤を使用することができる。

【0206】

あるいは、他の薬剤送達系を用いることができる。リポソーム及びエマルジョンは、化合物を送達するために使用され得る送達ビヒクルの公知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性がより大きくなる。

【0207】

医薬組成物は、所望であれば、化合物を含有する１種以上の単位剤形を含み得るパック又はディスペンサー器具で提供することができる。パックは、例えば金属箔又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。パック又はディスペンサー器具は、投与のための説明書を添付することができる。

【0208】

本明細書に記載の化合物又はその組成物は一般に、意図した結果を達成するために有効な量で、例えば治療される特定の疾患を治療又は予防するのに有効な量で使用されるであろう。治療的利益は、患者が、まだ基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、感覚又は状態の改善を報告するように、治療されている基礎疾患の根絶又は改善、及び／又は基礎疾患に関連する症状の１つ以上の根絶又は改善を意味する。治療的利益はまた一般に、改善が実現されているかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止又は減速させることを含む。

【0209】

投与される化合物の量は、治療される特定の適応症、投与様式（所望の利益が予防的又は治療的であるかどうか）、治療される特定の適応症の重症度、及び患者の年齢と体重、具体的な化合物の生物学的利用能、選択された投与経路での活性化合物への変換速度と効率を含む、種々の要因に依存する。

【0210】

具体的な用途と投与様式のための化合物の有効投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、まずインビトロ活性と代謝アッセイとから推定することができる。例えば、動物における使用のための化合物の初期投与量は、インビトロアッセイのように測定される具体的な化合物のＩＣ₅₀以上である代謝活性化合物の、循環血液濃度又は血清濃度を達成するように製剤化することができる。所望の投与経路を経る具体的な化合物の生物学的利用能を考慮して、このような循環血液又は血清濃度を達成するように投与量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。化合物の初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定することができる。上述の種々の疾患を治療又は予防するための活性代謝物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野において公知である。活性代謝物への化合物の生物学的利用能及び／又は代謝を試験するための適切な動物モデルも、公知である。当業者は、ヒトへの投与に適した具体的な化合物の投与量を決定するために、そのような情報を適合させることができる。

【0211】

投与量は、典型的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろうが、特に、活性代謝化合物の活性、化合物の生物学的利用能、その代謝動態、及び他の薬物動態的性質、投与様式、及び上記した種々の他の要因に依存して、投与量は、より高くくても低くてもよい。投与量及び投与間隔は、治療又は予防効果を維持するのに十分な化合物の及び／又は活性代謝物の血漿レベルを提供するために個々に調節することができる。例えば化合物は、特に、投与様式、治療される具体的な適応症、及び処方医師の判断に応じて、１週間に１回、週に数回（例えば一日おき）、一日一回、又は一日あたり複数回、投与してもよい。局所投与又は局所投与などの選択的取り込みの場合に、化合物及び／又は活性代謝物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局所投与量を最適化することができるであろう。

【0212】

定義
本明細書において以下の用途及び表現は、記載の意味を有する。

【0213】

本明細書で使用される用語は、記載の置換基と親成分との間の結合の次数を示すために、その前及び／又は後にダッシュ「−」が１つ又は２つ「＝」与えられているが、ダッシュ１つは１重結合を意味し、ダッシュ２つは２重結合を意味する。１つのダッシュも２つのダッシュも無い場合は、置換基と親成分との間には、１重結合が形成されていると理解され、さらに、置換基は、ダッシュにより指定されない場合は、「左から右」に読むように意図されている。例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、同じ官能基を示し、同様に、アリールアルキル及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。

【0214】

本明細書において用語「アルケニル」は、特に別の指定がなければ、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、特に限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプタニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。

【0215】

本明細書において用語「アルコキシ」は、本明細書で定義される、酸素原子を介して親分子成分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。

【0216】

本明細書において用語「アルキル」は、特に別の指定がなければ、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が２つの他の成分間の連結基である時、これはまた、直鎖又は分岐鎖でもよい。例としては、特に限定されないが、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＣ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−が挙げられる。

【0217】

用語「アルキレン」は、２価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ₂）_n−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述されるものが挙げられる。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置で、脂肪族基又は置換された脂肪族基で置換されてもよい。

【0218】

本明細書において用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、特に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。

【0219】

本明細書において用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、又は少なくとも一つのフェニル環、又は芳香族２環式環系中に炭素原子のみを含む芳香族２環式環、を含む２環式環系を意味する。２環式アリールは、単環式ヘテロシクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、又は単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、又は単環式ヘテロシクリルであることができる。２環式アリールは、２環系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、又はナフチルもしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子、を介して親分子部分に結合している。２環式アリールの縮合した単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル部分は、１個又は２個のオキソ及び／又はチア基で置換される。２環式アリールの代表例には、特に限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１、３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１、３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［Ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及び、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。特定の実施態様において、２環式アリールは、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、又は５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合した（ｉ）ナフチル環、又は（ｉｉ）フェニル環であり、ここで、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。

【0220】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれかは、独立して任意に置換される。好ましくはアラルキル基は、特に限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。

【0221】

本明細書において用語「シアノ」と「ニトリル」は、−ＣＮ基を意味する。

【0222】

本明細書において用語「シクロアルキル」は、単環式又は２環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、ここで、このような基は飽和又は不飽和であることができるが、しかし芳香族ではない。特定の実施態様において、シクロアルキル基は完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。２環式シクロアルキル環系は、架橋された単環式環又は縮合された２環式環である。架橋された単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、ここで、単環式環の２個の非隣接炭素原子は、１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている（すなわち、−（ＣＨ₂）_W−型の架橋基、ここで、ｗは１、２、又は３である）。２環式環系の代表例には、特に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。

【0223】

縮合した２環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルキル環を含む。架橋又は縮合した２環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれるいずれかの炭素原子を介して、親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で、任意に置換される。特定の実施態様において、縮合２環式シクロアルキルは、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合２環式シクロアルキルは、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換された５員又は６員の２環式シクロアルキルである。

【0224】

本明細書において用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｆを意味する。

【0225】

用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換された脂肪族、アルキル、アルケニル、又はアルコキシ基を指す。

【0226】

本明細書において用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール、又は少なくとも一つの芳香族複素環を含む２環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員環であることができる。５員環は、２つの２重結合及び１，２，３、又は４個の窒素原子と、任意に１つの酸素又は硫黄原子から成る。６員環は、３個の二重結合及び１，２，３、又は４個の窒素原子からなる。５員又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例には、特に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。２環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。２環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。２環式ヘテロアリールが、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル環を含む場合、２環式ヘテロアリール基は、２環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素又は窒素原子を介して、親分子部分に接続されている。２環式ヘテロアリールが、ベンゾ環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、２環式ヘテロアリール基は、２環式環系内の任意の炭素原子又は窒素原子を介して、親分子部分に接続されている。２環式ヘテロアリールの代表例には、特に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−ロニルが挙げられる。特定の実施態様において、縮合２環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリール環に縮合した単環式ヘテロアリール環であり、ここで、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。

【0227】

本明細書において用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、単環式複素環又は２環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、又は７員環であり、ここで、この環は、飽和又は不飽和であるが、芳香族ではない。３員又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０又は１個の２重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むことができる。６員又は７員環は、０、１、又は２個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。単環式複素環の代表例には、特に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。２環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。２環式複素環は、２環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続される。２環式ヘテロシクリルの代表例には、特に限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。特定の実施態様において、２環式複素環は、フェニル環、５員又は６員の単環式シクロアルキル、５員又は６員の単環式シクロアルケニル、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５員又は６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、２環式複素環は、独立してオキソ又はチアである１又は２個の基で任意に置換される。

【0228】

本明細書において用語「ニトロ」は、−ＮＯ₂基を意味する。
本明細書において用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。

【0229】

本明細書において用語「飽和された」は、参照された化学構造が多重炭素−炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和されたシクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルなどを含む。

【0230】

本明細書において用語「置換された」は、指定された部分の水素基が、特定の置換体の基で置換されたことを意味するが、ただし、この置換は、安定であるか又は化学的に実現可能な化合物を与える。指定の原子について使用される用語「置換可能な」は、原子に結合しているものが水素基であり、これは、適切な置換体の基で置換することができることを意味する。

【0231】

本明細書において用語「１つ以上の」置換基は、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の、１〜最大数に等しい置換基の数を指すが、ただし、安定性と化学的実現可能性は満たされている。特に別の指定がなければ、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、その置換基は同じか又は異なってもよい。本明細書において用語「独立して選択される」は、１つの化合物中のある変量の複数の例について、同じか又は異なる値が選択できることを意味する。

【0232】

本明細書において用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。

【0233】

本明細書において用語「不飽和の」は、参照されている化学構造が少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和のシクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。

【0234】

本開示の特定の化合物は互変異性体形態で存在してもよく、本化合物の全てのそのような互変異性体形態は本開示の範囲内にあることは、当業者には明らかであろう。特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学形態を含むことを意味し、すなわち、各不斉中心のＲ及びＳ配向を含む。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。Ｒ及びＳ立体異性体の両方とも、ならびにそれらのすべての混合物は、本開示の範囲内に含まれる。

【0235】

「医薬的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は、妥当な医学的判断の範囲内で合理的な利益／リスク比に釣り合った他の問題又は合併症無しで、ヒト及び動物の組織と接触するのに適しているか、又はヒト又は家畜に使用するために許容可能であるとして米国食品医薬品局によって承認されている、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

【0236】

「医薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を指す。

【0237】

「治療有効量」は、対象に投与される時、本明細書に記載の疾患又は障害の治療を行うのに充分な化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、その化合物、障害とその重症度、治療すべき対象の年齢に依存して変化するであろうが、当業者はこれをルーチン的に決定することができる。

【0238】

「調節する」又は「調節」は、機能、状態、又は障害の、治療、予防、抑制、増強、又は誘導を指す。例えば、本開示の化合物は、ヒトにおけるアテローム硬化性病変からのコレステロールの除去を刺激することによって、アテローム性動脈硬化症を調節することができると考えられる。

【0239】

本明細書において「治療する」又は「治療」は、対象、好ましくはヒトにおいて、本明細書に記載の疾患又は障害の治療をカバーし、
ｉ． 疾患又は障害を阻害、すなわち、その進行を停止させること；
ｉｉ． 疾患又は障害を軽減、すなわち、疾患の退行を引き起こすこと；
ｉｉｉ． 疾患の進行を遅らせること；及び／又は
ｉｖ． 疾患又は障害の１つ以上の症状の進行を、阻害、緩和、改善、又は遅延すること、を含む。

【0240】

「対象」は、本明細書に記載の１つ以上の疾患及び障害に罹患しているか、又は罹患する可能性を有する、哺乳動物、好ましくはヒト、又はヒト小児などの温血動物を指す

【0241】

「ＥＣ₅₀」は、特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、又は増強される特定の応答の最大発現の５０％の用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。

【0242】

「ＩＣ₅₀」は、そのような応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。

【0243】

調製方法
本開示の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することにより調製することができる。本開示の化合物を合成するための代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に要求される置換基の性質は、しばしば好ましい合成方法を決定することが理解される。具体的に定義されていない場合は、これらの方法のすべての変数群は、一般的な説明で記載されている。

【0244】

一般的な手順
以下の実施例により実証されるように、出発物質及び反応条件を変更できること、反応の順序を変更できること、及び本開示により包含される化合物を製造するために追加の工程を使用できることを、当業者は認識するであろう。開示された化合物を合成するために有用な一般的に知られている化学合成スキームと条件を提供する多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001 ; 又は、Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照）。

【0245】

出発物質は、商業的供給源から得られるか、又は当業者に公知の確立された文献の方法によって調製することができる。反応は、使用される試薬及び材料に適切で、変換が行われるのに適した溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基は、提唱される変換と適合する必要があることは、有機合成の当業者には理解されるであろう。これは時に、合成工程の順序を変更するか、又は本開示の目的化合物を得るための、又はある１つの特定のプロセススキームを選択するための、判断を必要とする。

【0246】

いくつかの場合に、上記の変換のいくつかを達成するために、特定の反応性官能基の保護が必要になることがある。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を結合及び除去するために必要な条件は、有機合成分野の当業者には明らかであろう。熟練者に多くの選択肢を説明する信頼できる文献は、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1 981 、"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974、H .-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 及び／又は Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974である。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、後の都合の良い段階で除去することができる。

【0247】

ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極質量分析器を有するAgilent 1200 HPLCで実施される。ＬＣクロマトグラフィーは、０．５ｍＬ／分の流速で、水／アセトニトリル勾配（それぞれ０．２％（ｖ／ｖ）のギ酸を有する）を備えたAgilent XDB-C18カラム（４．６ｘ５０ミリメートル、１．８μｍ）を使用した。ＨＲＭＳ分析は、Duke MS Centerで行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光指示薬を用いてシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）プレートで行われる。プロトン（¹Ｈ）及び炭素（¹³Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Varian分光計で、それぞれ３００及び７５ＭＨｚで記録される。化学シフト（δ）は、¹Ｈ（０．００でＴＭＳ）、¹³Ｃ（３９．５５でＤＭＳＯ、７７．０でＣＤＣｌ₃、及び４９．０でＣＤ₃ＯＤ）基準に対して、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。カラムクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash Rf計測器に、シリカゲル（Silicycle ４０〜６４ミクロン）又はプレパックしたRediSepカラム（Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE）のいずれかを使用して行われる。水分に敏感なすべての反応は、乾燥溶媒を用いて、超純品質アルゴンのわずかな圧力下で行われる。ガラス器具は使用前に１４０℃のオーブンで少なくとも１２時間乾燥させ、その後、熱いうちに迅速に組み立て、ゴム隔膜で密封し、アルゴン流下で冷却される。反応物は、テフロン被覆磁気攪拌棒を用いて磁気的に攪拌される。市販の使い捨て注射器は、試薬及び溶媒を移動させるために使用される。

【0248】

本出願において言及される全ての論文及び参考文献（特許を含む）の開示は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0249】

本開示の化合物の調製は、以下の実施例によりさらに例示されるが、これらは、そこに記載された特定の手順及び化合物の範囲又は精神において、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。特に別の指定がなければ、全ての場合に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固相を用いて行われる。

【0250】

実施例１

【0251】

【化36】

【0252】

４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド

【0253】

【化37】

【0254】

アジドアルコール１は、ＮａＯＨ水溶液を用いて加水分解してアジドカルボン酸２を得て、これを、標準的なＥＤＣカップリング条件を使用して、Ｏ−ベンジル保護されたヒドロキサメート３に変換した。触媒としてパラジウム担持活性炭を使用する水素化分解により、ヒドロキサメート３がアミノアルコール４に変換された。このアミノアルコールとペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステルとの反応により、４−（（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドが得られた。

【0255】

実施例２

【0256】

【化38】

Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド

【0257】

実施例３〜２９
追加の化合物は、実質的に上記の手順に従って調製される：

【0258】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【0259】

実施例３０

【0260】

【化39】

Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド

【0261】

実施例３１
生物学的実施例
タンパク質精製
野生型大腸菌のＬｐｘＣと、Ｃ４０Ｓ突然変異を有する緑膿菌（P. aeruginosa）のＬｐｘＣ（残基１〜２９９）と、８個のＣ末端アミノ酸を欠き、Ｃ１８１Ａ変異を含む高度好熱菌（A. aeolicus）のＬｐｘＣ（１〜２７４）とを、コードするプラスミドが、以下の確立された手順に従って調製される。完全長の大腸菌ＬｐｘＣ遺伝子からQuikChange部位特異的突然変異誘発キット（Stratagene）を使用して、Ｃ末端の５個のアミノ酸が欠如している大腸菌のＬｐｘＣ構築物（１〜３００）が調製される。ＬｐｘＣタンパク質は、ＬＢ培地中で増殖させたＢＬ２１（ＤＥ３）ＳＴＡＲ細胞（Invitrogen）中で過剰発現され、陰イオン交換（Ｑセファロース・ファーストフロー、Amersham）及びサイズ排除（セファクリルＳ−２００ＨＲ、Amersham）クロマトグラフィーを用いて精製される。精製されたタンパク質は濃縮され、１００ｍＭ ＫＣＩ及び０．１ｍＭ ＺｎＳＯ₄を有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨを７．０に緩衝液交換される。ＥｃＬｐｘＣのタンパク質用に、２ｍＭジチオスレイトールがすべての精製緩衝液に追加される。酵素アッセイ及び結晶学のための全てのタンパク質試料は−８０℃で保存される。

【0262】

酵素阻害アッセイ
ＵＤＰ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシミリストイル］−Ｎ−アセチルグルコサミン及び［α−³²Ｐ］ＵＤＰ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシミリストイル］−Ｎ−アセチルグルコサミンは、前述のように調製される。特に別の指定がなければ、ＬｐｘＣ活性の測定は、３０℃で、２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１００ｍＭのＫＣＩ及び２ｍＭ ＤＴＴ中で、５μＭの基質と０．２ｎＭのＥｃＬｐｘＣの存在下で行われる。１０％ＤＭＳＯが加えられ、アッセイ混合物中で一定に保持される。初期速度は、反応進行曲線（生成物への基質の＜１０％の変換）の直線部分から計算される。

【0263】

Ｋ_M及びＶ_maxの値は、基質濃度を０．５から５０μΜに変化させることによって決定される。データはEadie-Hofsteeプロットを使用し、非線形曲線フィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy Software）により解析され、結果として得られる値は実験誤差内でほぼ同一である。Ｋ_I値を決定するために、化合物の濃度を１２．５ｐＭから１５ｎｍまで、又は０．８ｐＭから５１ｎＭまで変化させる。分画活性（Ｕ_i／Ｕ₀）対化合物濃度がプロットされフィッティングされ、モリソンの方程式を使用してＫ^app_I値が計算される：

【0264】

【数1】

【0265】

ここで、ｕ_iは、阻害剤の存在下での初期反応速度であり、Ｕ₀は、阻害剤の非存在下での初期反応速度であり、［Ｅ］_Tは、総酵素濃度であり、［Ｌ］_Tは総阻害剤濃度である。Ｋ_I値は、ＫＩ＝Ｋ^app_I／（１＋［Ｓ］／Ｋ_M）を使用して計算され、ここで、［Ｓ］は基質濃度である。すべての測定は三重測定で行われる。

【0266】

大腸菌Ｗ３１１０ＰＡの構築
緑膿菌ＩｐｘＣは、大腸菌染色体ＩｐｘＣを置換するために使用される。大腸菌ＩｐｘＣの上流の５’領域に相補的な３３塩基対のＤＮＡと、大腸菌ＩｐｘＣの下流の３’領域に相補的な４５塩基対のＤＮＡとを、含有するフランキング配列を有する緑膿菌ＯＲＦを含む線状ＰＣＲ産物が、緑膿菌ＩｐｘＣを有するプラスミドから、プライマーｐａ−ＬｐｘＣ−５’（5’-TCG GTT GGA TAG GTA ATT TGG CGA GAT AAT ACG ATG ATC AAA CAA CGC ACC TTG AAG AAC ATC-3'）及びｐａ−ＬｐｘＣ−３’（5'- GTG CCA GAT TTG CCA GTC GAA TTT TAT ACG ACA GTA TAA ATG TCG CTA CAC TGC CGC CGC C-3'）を使用して増幅される。このＰＣＲ産物はゲル精製され、次に２．５ｋＶ、２５μＦ、及び４００Ωに設定されたBioRad Gene Pulser IIを使用して、λ−赤リコンビナーゼを担持する大腸菌ＤＹ３３０細胞に電気穿孔される。ＤＹ３３０は、本開示の化合物１５μｇ／ｍＬを添加したＬＢ／寒天プレート上で生存することはできないが、大腸菌ＩｐｘＣが緑膿菌ＩｐｘＣに置き換えられた細胞は、この培地上で生き残ることができる。従って形質転換体は、異なる抗生物質マーカーのために、密接にリンクされている耐性カセットを導入することなく、本開示の化合物を使用して直接選択される。耐性コロニーからゲノムＤＮＡを単離し、そしてＩｐｘＣ周囲の領域は、プライマー３００−アップ−ＩｐｘＣ（5’-ACA AAC GTC CTG AAA TCA CTC TGG TG-3'）及び３００−ダウン−ＩｐｘＣ（5’-TCC CTA ATA AGA GAT GCG GCC AGA A-3'）を用いて増幅され、及びプライマーｐａＬｐｘＣ−３６１−５’（5’-GAG CAG GAA GCT GCC AA-3'）とｐａＬｐｘＣ−５８１−３’（5’-GTA CTC GAT GTC GCG CA-3'）を用いて配列決定される。ＰａｌｐｘＣが染色体ＥｃｌｐｘＣを置換した一つのクローンを選択し、３０℃で増殖させる。この株を使用して、Ｐ１ｖｉｒ溶解物を生成させ、これを使用して、大腸菌Ｗ３１１０の染色体に染色体ＰａｌｐｘＣが形質導入される。形質導入された細胞は、本開示の化合物１５μｇ／ｍＬと１０ｍＭクエン酸ナトリウムとを含むＬＢ／寒天上にプレーティングされる。得られたコロニーは、この培地で３回精製される。耐性コロニーからゲノムＤＮＡを単離し、ＩｐｘＣの周辺領域を、プライマー３００−アップ−ｌＰＸＣと３００−ダウン−ｌＰＸＣで増幅し、ｐａＬｐｘＣ−３６１−５’とｐａＬｐｘＣ−５８１−３’を用いて配列決定する。緑膿菌ＩｐｘＣノックインを有するコロニーは、Ｗ３１１０ＰＡと命名される。

【0267】

最小阻止濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣは、ＮＣＣＬＳプロトコルに従って９６ウェルプレートを用いて決定される。簡単に述べると、希釈した細菌細胞（１０⁶細胞／ｍＬ）を、５％ＤＭＳＯと種々の濃度の本開示の化合物とを有するＬＢ培地を含む９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。プレートを３７℃で２２時間インキュベートした後、［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド溶液（ＭＴＴ）を添加し（最終濃度は０．２ｍｇ／ｍＬ）、３７℃でさらに３時間Ｃインキュベートする。ＭＩＣは、色の変化（黄色から紫色へ）を防止した抗生物質の最低濃度として決定される。

【0268】

本開示の方法において有用ないくつかの例示化合物の抗生物質活性は、野生型大腸菌（Ｗ３１１０）、緑膿菌（ＰＡ０１）、フランシセラ・ノビシダ（F. novicida）Ｕ１１２（ＦＮＵ１１２）、及びネイティブＩｐｘＣ遺伝子がリゾビウム・レグミノサルム（R. leguminosarum）（Ｗ３１１０ＲＬ）又は緑膿菌（Ｗ３１１０ＰＡ）の化合物で置換された改変大腸菌株を使用して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価される。

【0269】

本発明の化合物は、一般に、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約４００μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣ値を有する。代表的な結果は表１にも示される。

【0270】

【表2】

【0271】

コレラ菌（V. cholera）（Ｐ４）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）（ＬＴ２）、及び肺炎桿菌（K. pneumoniae）（４３８１６）を使用した最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の追加の結果が表２に示される。

【0272】

【表3】

【0273】

本開示の方法に有用ないくつかの例示化合物の抗生物質活性は、２種類の淋菌（N. gonorrhoeae）株［ＦＡ１９（薬剤感受性株）と３５／０２（薬剤耐性株）］を使用して、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価される。ＦＡ１９は、合併症の無い感染からの分離株であり、１９６２年に凍結乾燥された。３５／０２は、広域スペクトルセファロスポリン、例えばセフトリアキソン（ＭＩＣ＝０．１２μｇ／ｍｌ）及びセフィキシム（ＭＩＣ＝０．２８μｇ／ｍｌ）に対する中間レベルの耐性、及びペニシリン（ＭＩＣ＝６μｇ／ｍｌ）に対する高レベルの耐性を示す。この株は、高レベルの染色体性抵抗性に関与する機構を解明するために配列決定されている。

【0274】

ディスク拡散アッセイ
アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）の２種類の株［抗生物質感受性株（Ｓｕｓ．Ａ．ｂ．分離株）と多剤耐性株（ＭＤＲ Ａ．ｂ．分離株）］について、アッセイを行なった。また２種類の淋菌（N. gonorrhoeae）株［ＦＡ１９（薬剤感受性株）及び３５／０２（薬剤耐性株）］についてもアッセイを行なった。直径６ｍｍのディスク当たり２μｇの化合物を加えた。活性は、増殖阻害（単位ｍｍ）の直径として測定される。

【0275】

本明細書に記載の実施例及び実施態様は例示のみを目的とし、その様々な修正や変更が当業者に示唆され、本出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲の範囲内に組み込まれることを理解されたい。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【配列表】

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