特許 6461210 分散麻酔薬デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6461210

(24)【登録日】2019年1月11日

(45)【発行日】2019年1月30日

(54)【発明の名称】分散麻酔薬デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20190121BHJP

   A61K 31/02 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/08 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20190121BHJP

   A61M 16/10 20060101ALN20190121BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61K31/02

   A61K31/08

   A61K9/107

   A61K9/08

   A61K47/10

   A61K47/14

   A61K47/18

   A61P23/00

   !A61M16/10 Z

【請求項の数】13

【全頁数】46

(21)【出願番号】特願2017-6561(P2017-6561)

(22)【出願日】2017年1月18日

(62)【分割の表示】特願2014-531306(P2014-531306)の分割

【原出願日】2012年9月18日

(65)【公開番号】特開2017-122086(P2017-122086A)

(43)【公開日】2017年7月13日

【審査請求日】2017年2月1日

(31)【優先権主張番号】1116271.6

(32)【優先日】2011年9月21日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】513109256

【氏名又は名称】ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100149294

【弁理士】

【氏名又は名称】内田 直人

(72)【発明者】

【氏名】ホール，ジュディス

(72)【発明者】

【氏名】ポール，アリソン

(72)【発明者】

【氏名】ウィルクス，アンソニー

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５２０７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１００９２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

麻酔薬制御放出媒体および少なくとも１種の選択された吸入麻酔薬を含有する、吸入によって送達される製剤であって、前記麻酔薬制御放出媒体が、エチレンオキシド系フルオロカーボン界面活性剤又はエチレンオキシド系炭化水素界面活性剤を含む界面活性剤と前記麻酔薬により提供されるエマルジョンである、製剤。

【請求項2】

前記界面活性剤がエチレンオキシド系炭化水素界面活性剤を含み、前記エチレンオキシド系炭化水素界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）からなる群から選択されるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンである、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記麻酔薬が、安定および化学的に改質されていない状態で前記媒体中に分散または分布している、請求項１又は２に記載の製剤。

【請求項4】

エマルジョンの前記非麻酔薬成分が、不揮発性である、請求項３に記載の製剤。

【請求項5】

前記エマルジョンが、１０〜１０００ｎｍの液滴サイズを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項6】

麻酔薬含量が、０．２５〜４４体積％である、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項7】

ゲル化剤をさらに含有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項8】

ゲル化剤が、キラル非ラセミビス−（α，β−ジヒドロキシエステル）である、請求項７に記載の製剤。

【請求項9】

ゲル化剤が以下の（ｄ）又は（ｅ）に示す化合物である請求項７に記載の製剤、又はゲル化剤が以下の（ｆ）に示す化合物である請求項８に記載の製剤。

【請求項10】

前記制御放出媒体を用いて再構築される前記麻酔薬中に１重量％のゲル化剤を含有する、請求項７から９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項11】

前記少なくとも１種の麻酔薬、または麻酔薬の組合せが、デスフルラン、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルランおよびメトキシフルランからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項12】

無菌である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項13】

ヒトまたは獣医学での使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、吸入デバイスとともに使用するための新規な麻酔薬カートリッジ、本発明のカートリッジを吸入デバイスと組み合わせて使用して揮発麻酔薬を送達する方法、前述のカートリッジを備える吸入デバイス、本発明のカートリッジにおける使用のための麻酔薬制御放出媒体および少なくとも１種の麻酔薬を含む製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

緒論
倫理的に、麻酔および鎮痛の組合せを送達することは、最も困難な状況において、または世界の発展途上国においてさえも、外科手術に不可欠である。手術を容易化するために、米国では毎年約２７００万の麻酔薬が処方され、英国では毎年８００万が処方されている。世界的な動向の推定では、世界中で毎年２億を超える麻酔薬が処方されていることが示唆されている。揮発性麻酔薬剤は、完全な麻酔だけでなく、沈静およびある程度の鎮痛も提供することができる。沈静および鎮痛のための他の薬剤が、しばしば併用投与される。

【0003】

患者の安全性および医療システムへの費用の両方の点から、麻酔プロセスの単純化が非常に有益となる。さらに、麻酔薬を投与するための単純かつ効果的な手法は、入院前のケアまたは移動中の医療が、手術室の外で患者が現在極めて不快で耐えられないと感じ得る重要な処置を含む可能性があることを意味する。さらに、それらの手法はまた、ある場合には厳しい地形において、医療施設への重傷患者の移送中の沈静を容易化し得る。

【0004】

これを考慮して、我々は、麻酔薬剤の送達のための新規な解決策を開発した。我々が開発したシステムは、
ａ．単純で、
ｂ．安価であり、
ｃ．より労働集約度が低く（必要とされるチェックが少ないため）、
ｄ．患者に安全であり、より不具合の発生が少ない。

【0005】

具体的には、我々は、ヒトにおける使用または獣医学的使用に適合し、低容量であり（したがって安全な麻酔を可能とするためのかさを低減する）、保存中は物理的に安定であり、迅速に機能し、患者の安全性のために麻酔薬が完全に揮発するシステムを考案した。

【発明の概要】

【0006】

本発明の第１の態様によれば、吸入または揮発麻酔薬を患者に送達するための吸入デバイスとともに使用するための麻酔薬カートリッジであって、調節可能なスターラーまたは撹拌器；麻酔薬制御放出媒体および少なくとも１種の選択された吸入麻酔薬を備え、またはそれらからなり、前記麻酔薬に対する前記媒体の量は、前記調節可能なスターラーまたは撹拌器を使用した場合、選択された最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）で、０．１２５〜４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の範囲内の実質的に一定または制御可能な速度で麻酔薬が送達され、それによりｉ）麻酔の誘導および／もしくは維持、またはｉｉ）沈静が可能となるような量である、麻酔薬カートリッジが提供される。

【0007】

本発明の好ましい実施形態において、前記スターラーまたは撹拌器の調節により、使用者は、全ての０．０５ＭＡＣ間隔を含むがこれらに限定されない前記範囲内の任意のＭＡＣ値を選択することができる。典型的には、撹拌またはかき混ぜを増加させると、放出される麻酔薬の量、ひいては効果的なＭＡＣ値が増加し、一方撹拌またはかき混ぜを減少させると、放出される麻酔薬の量が減少し、ひいては効果的なＭＡＣ値が減少する。好ましくは、前記ＭＡＣ値は、０．１２５、０．２５、０．３５、０．５、０．６５、０．７、１．０、１．３３、１．５、１．７０、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５および４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）を含む群から選択される。

【0008】

本発明の第２の態様によれば、吸入または揮発麻酔薬を患者に送達するための吸入デバイスとともに使用するための麻酔薬カートリッジであって、スターラーまたは撹拌器；麻酔薬制御放出媒体および少なくとも１種の選択された吸入麻酔薬を備え、またはそれらからなり、さらに、前記麻酔薬に対する前記媒体の量は、吸入デバイス内の前記カートリッジを使用した場合、ひいてはスターラーまたは撹拌器を選択された速度で使用した場合、０．１２５〜４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の範囲内の実質的に一定または制御可能な速度で麻酔薬が送達され、それによりｉ）麻酔の誘導またはｉｉ）麻酔の維持またはｉｉｉ）沈静が可能となるような量である、麻酔薬カートリッジが提供される。

【0009】

本発明の好ましい実施形態において、前記麻酔薬に対する前記媒体の量は、吸入デバイス内の前記カートリッジを使用した場合、全ての０．０５ＭＡＣ間隔を含むがこれらに限定されない前記範囲内の実質的に一定または制御可能な速度で麻酔薬が送達されるような量である。好ましくは、前記ＭＡＣ値は、０．１２５、０．２５、０．３５、０．５、０．６５、０．７、１．０、１．３３、１．５、１．７０、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５および４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）を含む群から選択される。

【0010】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記スターラーまたは撹拌器は、調節可能であり、それにより生成されるせん断力が調節可能である。

【0011】

本明細書において言及される最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）は、対象の５０％において標準的な外科的刺激（従来的には外科用ナイフによる皮膚切開）に対する反応を防止する蒸気の濃度（１気圧におけるパーセンテージ、すなわち分圧として測定される）である。この測定は、定常状態（１５分間の一定肺胞内濃度を仮定）で行われるが、これによって肺胞、血液および脳内のガスの間の平衡が可能となると仮定される。ＭＡＣは、変化する条件下であっても所与の種に対して極めて一定に保たれるため、吸入全身麻酔薬の効能の有効な尺度として認められている。本明細書において言及されるＭＡＣ値は、４０歳の年齢の平均成人男性に対するものである。

【0012】

ＭＡＣ値は、異なる揮発性薬剤に対して様々である。セボフルランのＭＡＣ値１は、（放出レベル）２体積％であり、イソフルランのＭＡＣ値１は、１．２体積％であり、ハロタンのＭＡＣ値１は、０．７６体積％であり、エンフルランのＭＡＣ値１は、１．６体積％であり、デスフルランのＭＡＣ値１は、６体積％である。

【0013】

したがって、ＭＡＣ値１を有する本発明の麻酔薬カートリッジにおいて、前記麻酔薬制御放出媒体の量は、前記麻酔薬が、セボフルランの場合２体積％、イソフルランの場合１．２体積％、ハロタンの場合０．７６体積％、エンフルランの場合１．６体積％、およびデスフルランの場合６体積％で放出されるような量である。

【0014】

セボフルランの場合、これは、例えばセボフルラン１５ｍｌ、および７重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１０５ｍｌを使用した製剤１２０ｍｌ当たり、１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて達成され得る。イソフルランの場合、これは、例えばイソフルラン１２ｍｌ、および１２重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体９８ｍｌを使用した製剤１１０ｍｌ当たり、または、例えばイソフルラン９ｍｌ、および１１重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体９１ｍｌを使用した製剤１００ｍｌ当たり、１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて達成され得る。

【0015】

本発明は、上述のような１２０ｍｌ、１１０ｍｌもしくは１００ｍｌの製剤体積、またはその対応するミリリットル倍数および／もしくは分数を使用して、あるいは、実際には、その対応するミリリットル倍数および／または分数を含む本明細書に記載の製剤体積のいずれを使用しても実施され得ることが、当業者に理解される。

【0016】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記麻酔薬カートリッジは、１．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の実質的に一定または制御可能な速度で麻酔薬を送達し、ひいてはＭＡＣ値１を有し、前記ＭＡＣ値１を有する本明細書に記載の製剤のいずれか、またはＭＡＣ値１を有するように撹拌された、かき混ぜられた、もしくはせん断された他の製剤のいずれかを含む、またはそれからなる。

【0017】

本発明の代替の実施形態において、前記麻酔薬カートリッジは、０．１２５、０．２５、０．３５、０．５、０．６５、０．７、１．０、１．３３、１．５、１．７０、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５および４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の実質的に一定な速度で送達し、ひいてはそれぞれＭＡＣ値０．１２５、０．２５、０．３５、０．５、０．６５、０．７、１．０、１．３３、１．５、１．７０、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５および４．０を有し、前記の対応するＭＡＣ値を有する本明細書に記載の製剤のいずれか、または前記の対応するＭＡＣ値を有するように撹拌された、かき混ぜられた、もしくはせん断された他の製剤のいずれかを含む、またはそれからなる。

【0018】

ＭＡＣ値２を有する本発明の麻酔薬カートリッジにおいて、前記麻酔薬制御放出媒体の量は、前記麻酔薬が、セボフルランの場合４体積％、イソフルランの場合２．４体積％、ハロタンの場合１．５２体積％、エンフルランの場合３．２体積％、およびデスフルランの場合１２体積％で放出されるような量である。

【0019】

例えば、セボフルランの場合、これは、例えばセボフルラン５０ｍｌ、および１８重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１１０ｍｌを使用した製剤１６０ｍｌ当たり、１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて達成され得る。例えば、イソフルランの場合、これは、例えばイソフルラン１５ｍｌ、および２２重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体８５ｍｌを使用した製剤１００ｍｌ当たり、１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて達成され得る。

【0020】

最大４ＭＡＣ（これを含む）のＭＡＣ値を得ることができる。例えば、図４７に示されるように、セボフルランの場合の１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばセボフルラン５０ｍｌ、および１５重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１１０ｍｌを使用した製剤１６０ｍｌ当たり、３ＭＡＣおよび４ＭＡＣが達成され得る。さらに、例えば、図４８に示されるように、イソフルランの場合の１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばイソフルラン２０ｍｌ、および１６重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１００ｍｌを使用した製剤１２０ｍｌ当たり、４ＭＡＣが達成され得る。

【0021】

代替として、表８および図４９ａに示されるように、４Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、セボフルラン７０ｍｌ、および２５重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体９０ｍｌからなる製剤を使用して、セボフルランに対して２ＭＡＣが達成され得、または、表９および図４９ｂに示されるように、これは、４Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、イソフルラン３０ｍｌ、および２３重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１００ｍｌからなる製剤を使用して、イソフルランに対しても達成され得る。

【0022】

沈静目的においては、より低いＭＡＣ値で十分である。例えば、表５に示されるように、セボフルランに対する１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばセボフルラン５．５ｍｌ、および８重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体８４．５ｍｌを使用した製剤９０ｍｌ当たり、０．２５ＭＡＣでの持続放出が達成され得る。例えば、表５に示されるように、これは、イソフルランの場合の１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばイソフルラン２．５ｍｌ、および１３重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体７７．５ｍｌを使用した製剤８０ｍｌ当たり達成され得る。

【0023】

例えば、表５に示されるように、セボフルランに対する１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばセボフルラン７．５ｍｌ、および４重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１１２．５ｍｌを使用した製剤１２０ｍｌ当たり、０．５ＭＡＣでの持続放出が達成され得る。例えば、表５に示されるように、これは、イソフルランの場合の１Ｌ／分の流速を有するシステムにおいて、例えばイソフルラン４．５ｍｌ、および８重量％の界面活性剤、好ましくはＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する前記麻酔薬制御放出媒体９５．５ｍｌを使用した製剤１００ｍｌ当たり達成され得る。

【0024】

本発明は、上述のような製剤体積、またはその対応するミリリットル倍数および／もしくは分数を使用して、あるいは、実際には、その対応するミリリットル倍数および／または分数を含む本明細書に記載の製剤体積のいずれを使用しても実施され得ることが、当業者に理解される。

【0025】

本明細書において、実質的に一定または制御可能な速度への言及は、それぞれ、所与のＭＡＣ値もしくは体積％での、０．２％以内までのドリフトでの揮発麻酔薬の放出、または同じく０．２％以内のドリフトでの代替のＭＡＣ値もしくは体積％への揮発麻酔薬の放出の調節を言及するものである。

【0026】

所与のＭＡＣ値を提供するカートリッジの選択は、患者の生理学的状態、患者の年齢、および他の薬物または医薬の併用投与によって変化し得る。低濃度の麻酔薬、または低ＭＡＣ値では、麻酔を維持するために患者に送達される麻酔薬が不十分であるという危険性がある。高濃度では、揮発性麻酔薬剤は、呼吸器系および心臓血管系に対する抑制効果を有する。したがって、麻酔中は、適正な用量が投与されているかを判断するために生理学的パラメータが注意深く監視される。典型的には、麻酔を維持するために、成人には１×ＭＡＣが与えられることが多く、一方小児には、成人相当で最大２×ＭＡＣが与えられてもよい。しかしながら、沈静のためには、１未満のＭＡＣ値を有するカートリッジが使用されてもよい。したがって、使用中、カートリッジは、患者に対する最も適切なＭＡＣ値および問題となる用途を考慮して選択される。しかしながら、ある程度の投与の柔軟性を確保するために、カートリッジは、本発明の第１の態様において、調節可能なスターラーまたは撹拌器を備え、本発明の第２の態様において、理想的には、さらに麻酔薬制御放出媒体および麻酔薬の撹拌またはかき混ぜの量が変化され得る調節可能なスターラーまたは撹拌器を備え、したがって、麻酔薬の放出レベルが影響され、ひいては、一時的に、または調節された撹拌またはかき混ぜのレベルに相当する期間、前記ＭＡＣ値が上昇または低下され得る。

【0027】

本明細書において開示される例において、本発明のカートリッジは、従来の６ｃｍ×１ｃｍ棒磁石スターラーである調節可能なスターラーを含む。

【0028】

例えば、セボフルランを使用する場合、セボフルラン１５ｍｌ、および７重量％の界面活性剤を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１０５ｍｌの各製剤１２０ｍｌに対して、２５０ｒｐｍの撹拌速度が１ＭＡＣ値で麻酔薬を放出するが、撹拌が５００ｒｐｍまで増加されると、ＭＡＣ値は１．７ＭＡＣに増加する。また、撹拌速度を１００ｒｐｍまで減少させると、０．３５ＭＡＣ（０．７体積％）となる。図３７を参照されたい。図４７に示される代替例として、セボフルラン５０ｍＬ、および１５重量％のＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００水溶液１１０ｍＬの製剤１６０ｍｌを使用すると、表１０に示されるように、５００〜５０ｒｐｍの間の撹拌速度が、流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、撹拌スピードの関数として、１Ｌ／分の窒素流速下で４．０〜０．１２５ＭＡＣの間の値での麻酔薬の放出をもたらす。

【0029】

別の例において、イソフルランの場合、イソフルラン２０ｍｌ、および１６重量％の界面活性剤を含有する前記麻酔薬制御放出媒体１００ｍｌを使用した各製剤１２０ｍｌに対して、２００ｒｐｍの撹拌速度が、０．５ＭＡＣ値で麻酔薬を放出するが、表１１に示されるように、撹拌が３１５ｒｐｍ以上、すなわち最大３７５ｒｐｍまで増加されると、ＭＡＣ値は４ＭＡＣに増加する。

【0030】

本発明の一実施形態において、前記調節可能なスターラーは、その間の１ｒｐｍの全ての増分を含む５０〜１０００ｒｐｍの間、理想的にはその間の１ｒｐｍの全ての増分を含む２００〜５００ｒｐｍの間で動作するように設定される。本発明のこの実施形態において、前記スターラーは、従来の６ｃｍ×１ｃｍ棒磁石スターラーである。しかしながら、他の形態のスターラーまたは撹拌器、例えば、限定されないが、異なるサイズ、羽根ピッチ、表面積等のパドルスターラー、プロペラ等、または振動撹拌器等の撹拌器が使用されてもよいことが、当業者に理解される。各スターラーまたは撹拌器は、生成されるせん断力に依存して、麻酔薬の所与の体積％放出またはＭＡＣ値のために、異なる撹拌またはかき混ぜ速度で使用される。しかしながら、各スターラーまたは撹拌器によるこの撹拌またはかき混ぜ速度の決定は、当業者により理解され、実現可能である。したがって、使用中、各カートリッジは、本明細書に記載の本発明が、所与のスターラーまたは撹拌器を使用して所与の速度で撹拌された、またはかき混ぜられた場合に、例として示される全ての製剤を含めて、ある特定の量の揮発麻酔薬を放出するように、使用されるせん断デバイスを考慮して較正される。

【0031】

麻酔を誘導および維持するために吸入麻酔薬のみを使用する場合、ＭＡＣの最大４倍から開始し（一般に意識の消失まで投与される）、次いで、麻酔を維持することを目的として０．２５〜２．０ＭＡＣまで吸入麻酔薬濃度を低減することが一般的な慣例であるが、これは、患者の生理学的反応に依存する。上述のように、麻酔を維持するためには、小児は、麻酔を維持するために１×ＭＡＣを必要とすることが多い成人よりも高い濃度の麻酔薬を必要とすることが多く、小児は、麻酔を維持するために成人相当で２×ＭＡＣを必要とすることが多い。

【0032】

したがって、本発明は、意識消失が達成されるまで４ＭＡＣで麻酔薬の投与を提供するように撹拌またはかき混ぜが設定され、次いで、麻酔を維持するために、選択されたより低いＭＡＣ、例えば成人の場合１×ＭＡＣ、および小児の場合成人相当で２×ＭＡＣを確保するように撹拌またはかき混ぜが調節され得るように使用され得る。また、上述のように、麻酔薬放出カートリッジは、使用されるスターラーまたは撹拌器の種類を考慮して較正され、典型的には、各ＭＡＣ値のために必要なカートリッジの内容物の撹拌またはかき混ぜに関する説明が提供される。

【0033】

代替として、意識消失を達成するために、麻酔薬の静脈注射が使用されてもよく、したがって、静脈麻酔薬および吸入麻酔薬の両方を使用した場合、静脈を介した意識消失の誘導後、一般に４×ＭＡＣの吸入薬剤の初期濃度は必要ではなく、したがって、意識消失を維持するための、所与のＭＡＣカートリッジにおける撹拌デバイスの調節は、典型的には必要ではない。

【0034】

それぞれの患者に必要な麻酔薬剤の総量もまた、カートリッジ／吸入デバイスに流入し患者に送達されるガス（酸素、空気または亜酸化窒素）の流量（および患者の麻酔要求量）に依存することが、当業者に理解される。典型的には、１Ｌ／分の流速が使用される。流速は、患者にガスを送達するために使用される麻酔薬呼吸システムの種類に依存し、呼吸システムの設計は、患者の呼気二酸化炭素ガスの除去の効率を左右する。典型的な流速は、循環呼吸システムにおいては１Ｌ／分、Ｍａｐｌｅｓｏｎ Ａ呼吸システムにおいては３〜５Ｌ／分であってもよい。したがって、本発明のカートリッジは、これを考慮して較正される。

【0035】

外科手術は、様々な長さの期間継続するため、本発明は、異なる容積のカートリッジを包含する。したがって、上述の製剤において、本発明は、本明細書に記載のような製剤体積、またはその対応するミリリットル倍数および／もしくは分数を使用して実施され得ることが、当業者に理解される。追加的に、または代替として、本発明は、標準サイズのＭＡＣ値当たりの複数のカートリッジの使用を含み、使用されるそれぞれの追加的なカートリッジは、「プラグイン」追加カートリッジと呼ばれる。

【0036】

本発明の一実施形態において、我々は、成人に対する選択された吸入麻酔薬、例えばセボフルランの必要体積が、１時間２％を維持するためには約１２．５ｍｌであると計算したが、これによって、５体積％から５０体積％の間の製剤含量において、麻酔薬制御放出媒体は、１時間当たり約２５〜１５０ｍｌとなる。

【0037】

本発明の好ましい実施形態において、前記麻酔薬に対する前記媒体の量は、前記吸入デバイスを使用した場合、前記麻酔薬に対して１〜４×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の必要ＭＡＣを達成するように、大用量の前記麻酔薬が第１の短期間内に送達され、また残りの量の麻酔薬が、第２の長期間にわたり０．２５〜２．０×ＭＡＣの実質的に一定または制御可能な速度で送達されるような量であり、それにより、麻酔の誘導中に麻酔薬の初期過剰圧力、続いて麻酔維持段階が可能となる。図９〜１６、および１８〜２０を参照されたい。

【0038】

麻酔の過剰圧力は、患者を麻酔させるために望ましく、麻酔ガスまたは蒸気の過剰濃縮によりこの効果を達成するために十分な量の麻酔の投与に認められた用語である。

【0039】

さらなる好ましい実施形態において、本発明のみを使用して、すなわち静脈麻酔薬なしで意識消失をもたらし、次いで維持する場合、麻酔薬は、理想的には、調節可能なスターラーまたは撹拌器を使用して、図５に示される送達プロファイルに類似した様式で送達され、麻酔薬の総量の最大８０％、好ましくは最大４０％、典型的には最大１０％、最も典型的には５〜１０％が、最初の３０秒から５分で送達され、減速期間の後、最長１時間の期間、比較的一定の速度で残りが送達される。したがって、カートリッジは、最長１時間の期間継続する手術または沈静が行われるために十分な麻酔薬を提供する。典型的には、スターラーまたは撹拌器の使用、ひいてはＭＡＣ値の変更のための操作説明が、各カートリッジに対し提供される。図５、２０、および３４を参照されたい。

【0040】

前述のように、ＭＡＣはまた年齢と共に変化し、若年患者において麻酔を維持するために必要な麻酔薬の濃度は、より高齢の患者に対する濃度よりも高い。したがって、本発明のさらなる実施形態において、前記カートリッジは、麻酔を維持する目的で、以下の少なくとも３種の製剤において利用可能である：麻酔薬制御放出媒体および麻酔薬の組合せが小児に対する使用に適切である第１の製剤：成人相当で２．０ＭＡＣ；麻酔薬制御放出媒体および麻酔薬の組合せが成人に対する使用に適切である第２の製剤：１．０ＭＡＣ；ならびに麻酔薬制御放出媒体および麻酔薬の組合せが高齢者に対する使用に適切である第３の製剤；成人相当で０．５ＭＡＣ。それぞれの場合において、患者への送達のための製剤、またはカートリッジにおける麻酔薬の総量は、６０分間一定の麻酔を維持するための量である。

【0041】

したがって、本発明のさらなる態様は、本明細書に記載のような複数の麻酔薬カートリッジを備えるキットを含み、前記カートリッジは、同じまたは異なるＭＡＣ値のカートリッジである。

【0042】

したがって、本発明はまた、異なる種類の患者および異なる長さの手術に対して、サイズおよび／または含量の両方の点において異なるカートリッジを提供し、さらに、本発明は、長期間の使用のための追加的プラグインカートリッジを含む。これらの異なるカートリッジのいずれも、本発明のキットに含まれ得る。さらに、前記キットは、理想的には、選択された、および理想的にはそれぞれのカートリッジの使用に関し、好ましくは、選択された撹拌もしくはかき混ぜ速度および／または流速、ならびに理想的には設定温度でそれぞれのカートリッジが使用され得る効果的な期間を示す一組の説明書を含むが、ほとんどの場合においては標準が使用され、循環システムにおいては、この標準は、２０℃の温度で、２５０ｒｐｍの撹拌速度（６ｃｍ×１ｃｍの棒磁石、または代替のスターラーもしくは撹拌器により提供される同等のせん断力を使用して）および１Ｌ／分の流速でカートリッジ当たり１時間の期間であることが提案され、あるいは、Ｍａｐｌｅｓｏｎ Ａシステムにおいては、この標準は、２０℃の温度で、３５０ｒｐｍの撹拌速度（６ｃｍ×１ｃｍの棒磁石、または代替のスターラーもしくは撹拌器により提供される同等のせん断力を使用して）および１Ｌ／分の流速でカートリッジ当たり１時間の期間であることが提案される。

【0043】

当業者に理解されるように、前記カートリッジからの麻酔薬の放出は、従来の様式で使用された場合、麻酔薬制御放出媒体上の、またはそれを通した呼吸可能ガスの流動速度によりある程度制御される。しかしながら、本発明は、デバイス内への呼吸可能ガス１リットル／分の典型的に妥当または通常の流速であるとみなされる流速での使用が意図されるが、デバイスは、０．５〜１５Ｌの新鮮なガス流／分で機能する。

【0044】

麻酔の突然の低下が望ましい状況においては、これはカートリッジの撹拌、振盪もしくはかき混ぜを低減することにより、または、実際には、流速の増加等の任意の他の方法により達成することができ、これによって、図３５に示されるように、麻酔の突然の相対的低減がもたらされる。この操作は、カートリッジが使用され得る最長期間を改変することが、当業者に理解される。

【0045】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、麻酔薬は、安定および化学的に改質されていない状態で前記媒体中に分散または分布している。

【0046】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記麻酔薬制御放出媒体は、ゲルまたはエマルジョンである。

【0047】

エマルジョンは、疎水性分子を水中に安定に分散させることができる。本発明において、我々は、麻酔薬分子を水中に分散させるためにエマルジョンを形成した。したがって、我々は、直鎖フルオロカーボン疎水性鎖を有するエチレンオキシド系界面活性剤等のハロゲン化非イオン性界面活性剤、およびプロピレンオキシドまたはエチレンオキシド炭化水素界面活性剤を含む市販の非イオン性界面活性剤を使用した。当業者には、図４に示されるように、本発明を実施するために使用され得る他の既知の界面活性剤または安定剤（ポリマー、粒子、界面活性剤または脂質を含むがこれらに限定されない）が認識される。理想的な界面活性剤は、不揮発性を有するものであり、これにより、呼吸可能ガスが前記麻酔薬制御放出媒体を通って、またはその上を通過した場合に、麻酔薬のみが前記麻酔薬制御放出媒体から放出される。この実施形態を使用して、０．２５〜４４体積％、すなわち３．１〜４３．８体積％（表５〜９）の間の麻酔薬含量が達成され得る。

【0048】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、エマルジョンは、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、またはマクロエマルジョンであってもよい。

【0049】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、界面活性剤および少なくとも１種の麻酔薬を含有するエマルジョンは、ｎｍ範囲内、理想的には１０〜１０００ｎｍの間、最も理想的には５０〜１０００ｎｍの間、好ましくは数百ｎｍの範囲内、すなわち１００〜９００ｎｍの間、理想的には表５〜９に示される全ての値を含む１１８〜８８４ｎｍの液滴サイズを有する。

【0050】

本明細書において、界面活性剤への言及は、油分子と水分子との間の界面における吸着および／または表面張力の低減により、油および水の混合物を安定化する任意の表面活性薬剤への言及を含む。

【0051】

より好ましくは、界面活性剤は、これらの任意のおよびすべての組合せを含む、Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−６３、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００、Ｃｈｅｍｇｕａｒｄ Ｓ−５５０Ｌ−１００、Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９、Ｂｒｉｊ Ｏ２０およびＴｗｅｅｎの１つまたは複数である。

【0052】

さらにより好ましくは、界面活性剤は、これらの任意のおよびすべての組合せを含む、Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−６３、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００、Ｃｈｅｍｇｕａｒｄ Ｓ−５５０Ｌ−１００、Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９、Ｐｏｌｙｆｏｘ ６５６、Ｐｏｌｙｆｏｘ ６５２０、Ｐｏｌｙｆｏｘ ６３６、Ｂｒｉｊ Ｏ２０、Ｂｒｉｊ Ｏ５、Ｂｒｉｊ Ｏ１０、Ｂｒｉｊ Ｓ２、Ｂｒｉｊ Ｓ７２１、Ｂｒｉｊ ３５、Ｂｒｉｊ Ｃ２、Ｆｌｅｘｉｗｅｔ ＮＩ−５５、Ｎｏｖｅｃ ＦＣ ４４３０、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＢＹＫ ３４０、Ｓｃｈｗｅｇｏ Ｆｌｕｏｒ ＥＬ ３７１１、Ｓｃｈｗｅｇｏ Ｆｌｕｏｒ ＥＬ ４３１１、ＷｏｒｌｅｅＡｄｄ ３８６ Ｆ、ＷｏｒｌｅｅＡｄｄ ３８０ Ｆ、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−６５、Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３５、Ｎｏｖｅｃ ４２００、Ｎｏｖｅｃ ４４３４、Ｄｙｎｏｌ ６０７、Ｃｅｒｔｏｎａｌ ７５２およびＣｅｒｔｏｎａｌ ７４２の１つまたは複数である（これらの任意のおよびすべての組合せを含む）。

【0053】

我々は、表面へのエマルジョンによる麻酔薬の緩やかな拡散がその放出に影響し、ひいては適切な撹拌または制御されたかき混ぜにより微調整され得る制御要素をシステムに導入することを発見した。

【0054】

さらに、我々はまた、輸送を目的として、麻酔がゲルとして提供され得ることを発見した。このための典型的なゲル化剤は、キラル非ラセミビス−（α，β−ジヒドロキシエステル）をベースとする。これらは、モデル麻酔薬ＨＰＦＰを含むフルオロカーボン液をゲル化することが知られている。当業者には、図６に示されるもの等の、本発明のこの実施形態を実施するために使用され得る他の既知のゲル化剤が認識される。使用後、ゲルを溶解し、ひいては前記麻酔薬を溶液中の分散液として放出するために、選択された界面活性剤溶液、すなわち適切な重量％および体積がゲルに添加される。したがって、本発明のさらなる代替の実施形態において、前記麻酔薬制御放出媒体および前記少なくとも１種の選択された吸入麻酔薬は、ゲル化剤で増粘された、またはそれを含むエマルジョンを含む。本発明のこの実施形態において、界面活性剤を使用して液化形態に再構成する前に麻酔薬をゲル化することは、選択されたＭＡＣ値での麻酔薬の制御放出の点で製剤の機能に影響しない。

【0055】

したがって、本発明のさらなる代替の態様において、吸入または揮発麻酔薬を患者に送達するための吸入デバイスとともに使用するための麻酔薬カートリッジであって、調節可能なスターラーまたは撹拌器；麻酔薬制御放出媒体、ゲル化剤および少なくとも１種の選択された吸入麻酔薬を備え、またはそれらからなり、前記麻酔薬に対する前記媒体および／またはゲル化剤の量は、前記調節可能なスターラーまたは撹拌器を使用した場合、選択された最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）で、０．１２５〜４．０×最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）の範囲内の実質的に一定または制御可能な速度で麻酔薬が送達され、それによりｉ）麻酔の誘導および／もしくは維持、またはｉｉ）沈静が可能となるような量である、麻酔薬カートリッジが提供される。

【0056】

ほとんどのゲル化剤は、１０重量％未満のゲル化剤であるが、他のゲル化剤はより高い濃度で使用され得る。当業者には、本発明を実施するために使用され得る他の既知のゲル化剤が認識される。本発明のこの実施形態において、麻酔薬は、典型的には振盪の補助の下、水および／または界面活性剤を添加してゲルを可溶化および／または分散させ、その上を、またはそれを通って呼吸可能ガスが流動して患者への送達のために麻酔ガスを同伴し得る本明細書に記載のような製剤を有する流体を形成し得る使用時点まで、ゲル中に安全に保存される。ゲル化混合物の一例は、１重量％のゲル化剤（例えば１５ｍｌのセボフルラン中の０．１５ｇのＧ４）を含む、またはそれからなる。理想的には、これは、１０５ｍｌの７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を使用して再構成される。再構成の目的は、ゲル化剤の濃度が、試料をゲル化するために必要な濃度を下回ることを確実とし、同時に本明細書に記載のような麻酔の制御放出のための製剤が達成されるのを確実とすることである。

【0057】

さらに、ゲルが存在する場合、溶液の温度もまた、製剤の粘度、ひいては麻酔薬の放出速度に影響し得る。したがって、この代替の態様において、本発明は、４℃から４０℃の多くの厳しい環境において使用され得るように、広い温度範囲にわたり機能するように考案される。典型的には、製剤は、２０℃の温度での使用のための製剤である。

【0058】

追加的に、本発明の代替の態様または実施形態において、本発明は、４℃から４０℃の多くの厳しい環境において使用され得るように、広い温度範囲にわたり機能するように考案される。典型的には、製剤は、２０℃の温度での使用のための製剤である。

【0059】

本発明の好ましい実施形態において、上述のように、カートリッジは、１時間の間患者を麻酔するために十分な麻酔薬を送達するが、状況により必要とされる場合には、より大量の選択された製剤を含有するより大きなカートリッジが使用されてもよく、または、麻酔薬を放出するために、それぞれの単回使用カートリッジの合計に相当する任意の選択された期間までいくつかの連続的カートリッジが使用されてもよい。上述の事象のいずれにおいても、単一カートリッジの製剤は、調節可能なスターラーまたは撹拌器と共に使用された場合、麻酔ガス混合物の過剰摂取もしくは可燃性を防止するために、初期麻酔薬用量が４×ＭＡＣの最大値に制限されるような、または、麻酔ガス混合物の過剰摂取もしくは炎症性を防止するために、一連のカートリッジの最初の１つもしくは複数が、４×ＭＡＣの最大値に制限されるような製剤である。

【0060】

２つ以上のカートリッジが使用される場合、デバイス構成は、麻酔期間中、放出される麻酔薬のレベルに影響せずに空のカートリッジが交換され得る構成である。これは、典型的には、バネ式機構、ねじ込み式機構、トリガー放出機構、またはラッチ機構を包含し得るがこれらに限定されない従来の性質の、各カートリッジの迅速放出および再装着機構により達成される。

【0061】

本発明の上述の態様または実施形態のいずれにおいても、前記麻酔薬制御放出媒体および前記麻酔薬は、カートリッジ内で互いに混合された場合、その間の全ての１ｃｍ^２増分を含む１０〜６０ｃｍ^２の表面積、理想的にはその間の全ての１ｃｍ^２増分を含む２０〜５０ｃｍ^２の表面積、さらに最も理想的には５０ｃｍ^２の表面積を有する。図３９〜４０を参照されたい。

【0062】

本発明の上述の態様または実施形態のいずれにおいても、前記麻酔薬は、フッ素化炭化水素等の任意の既知の吸入麻酔薬であってもよく、その商業的に知られている例は、デスフルラン、イソフルラン、ハロタン、エンフルランおよびセボフルランである。当業者には、メトキシフルラン等、本発明を実施するために使用され得る他の既知の麻酔薬が認識される。

【0063】

本発明のさらなる有利な特徴は、処置が終わったらカートリッジが製造者に返却され、後の使用のために麻酔薬が補充され得ることである。

【0064】

本発明のさらなる態様において、患者の顔の上に位置付けるためのマスクと；前記マスクと流体連通する呼吸可能ガスの供給部、または供給部へのアクセスと、少なくとも１つの放出可能麻酔薬カートリッジ用の少なくとも１つの結合ポートとを備える吸入デバイスであって、さらに、前記カートリッジから放出された麻酔薬が、前記患者に送達される前に前記呼吸可能ガスと混合されるように適合または構成されている吸入デバイスが提供される。

【0065】

本発明の好ましい実施形態において、前記カートリッジをデバイスに挿入すると麻酔薬の送達が開始し、または代替として、呼吸可能ガスがカートリッジの上を、またはそれを通って通過すると、弁が始動して麻酔薬の送達が開始する。

【0066】

さらにより理想的には、前述の弁、または追加的な弁が、前記カートリッジと前記呼吸可能ガス供給部との間に提供されており、それにより前記麻酔薬の流動が減衰または停止され得る。

【0067】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記デバイスは、麻酔ガスが前記カートリッジから放出されていることを使用者に伝えるためのモニターを含み、これは、色感知機能等の麻酔を検出するデバイスであってもよく、または、新しいカートリッジの使用開始時に始動し、ひいてはカートリッジが持続すべき時間を計測するために使用されるタイマーであってもよい。代替として、前記デバイスは、麻酔薬の蒸発に関連するカートリッジ内容物の体積変化を検出および表示する。

【0068】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記デバイスは、陽圧デバイスを備え、それにより補助換気または吸入が生じ得、その最も単純な実施形態において、これはポンピング可能なエアバッグの形態であるが、酸素、亜酸化窒素または酸素濃縮空気等の呼吸可能ガスの加圧キャニスターに接続された、機械式、空気圧式または電気式換気装置の形態であってもよい。

【0069】

本発明のさらなる好ましい実施形態において、前記呼吸可能ガス供給部は、酸素を含有する上述のようなキャニスターもしくは容器、または空気に向けて開口した管である。

【0070】

好ましくは、本発明のデバイスは、キャリアガスがカートリッジの内容物を通して、またはその上部を流動するように構成されている。

【0071】

さらにより好ましくは、前記デバイスは、閉ループ回路を備え、それにより、理想的には天然または合成分子篩を使用して、患者からの呼気がまず二酸化炭素を除去するように処理され、次いで患者の呼気中のあらゆる麻酔薬が除去または後の使用のために再び捕捉される。当業者には、本発明の実施において好適に配備され得る、呼気から二酸化炭素または麻酔薬を除去するための他の従来のフィルタまたは抽出機が認識される。

【0072】

また、より好ましくは、前記デバイスは、それを通る呼吸可能ガスの流動速度を制御するためのポンプを備え、理想的には、限定されないが、それにより呼吸可能ガスは、麻酔を誘導するための第１の流速で、およびその後麻酔を維持するための第２の流速で送達され得る。この実施構成の一例を、図３５に示す。

【0073】

本発明のこのさらなる態様、すなわち吸入デバイスは、好ましい実施形態において、カートリッジに関連する上述の特徴のいずれかを含み得る、またはそれを特徴とし得る。

【0074】

本発明の製剤は、麻酔薬制御放出媒体および前記麻酔薬を会合させることにより調製され得る。一般に、本発明の製剤は、麻酔薬制御放出媒体および前記麻酔薬を均一および密に会合させることにより調製され得る。

【0075】

上述の製剤は、概して無菌である。

【0076】

カートリッジが、界面活性剤溶液等の麻酔薬制御放出媒体、および任意選択でゲル化麻酔薬の再構成後にゲル化剤を含む場合、前記界面活性剤および前記ゲル化剤は両方とも不揮発性を有し、したがって、麻酔薬のみが前記製剤から放出されることが確実となる。

【0077】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載のような吸入デバイスと組み合わせて本発明のカートリッジを使用して揮発麻酔薬を送達する方法が提供される。

【0078】

本発明は、ヒトに対する使用に関連して説明されているが、本発明は、獣医学産業にも適用可能であり、したがって獣医学用麻酔薬を含むように変更されたカートリッジを含む。特に、麻酔薬剤はヒトにおける使用と獣医学的使用との間で異なるが、全て揮発性麻酔薬剤である。これは、本発明のデバイスが、獣医学的麻酔において有用であることを意味する。この用途において、適切なサイズのカートリッジ、ひいては特定のサイズの選択された動物にある量の麻酔薬を送達するための、少なくとも１種の麻酔薬および麻酔薬制御放出媒体の製剤を含有するカートリッジは、専用施設において、または現場で動物に手術を行うために獣医により本発明が使用され得るように提供される。本発明のさらなる好ましい使用において、前記動物は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、または任意の他の家畜、農業用動物または野生種である。使用中、獣医は、特定の動物に対し使用するために適切なＭＡＣ値または麻酔薬体積％のカートリッジを選択する。

【0079】

以下の特許請求の範囲および上述の発明の説明において、明示的な言語または必要な含意により文脈上他の意味が必要とされない限り、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、包含的な意味で、すなわち、示された特徴の存在を特定するが、本発明の様々な実施形態において、さらなる特徴の存在または追加を除外しないように使用される。

【0080】

あらゆる特許または特許出願を含む、本明細書において引用される全ての参考文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。いかなる参考文献も先行技術を構成するものと認められない。さらに、先行技術のいずれも、当該技術分野における共通の一般的知識の一部を構成するものと認められない。

【0081】

本発明のそれぞれの態様の好ましい特徴は、他の態様のいずれかと関連して説明される通りであってもよい。

【0082】

本発明の他の特徴は、以下の例から明らかとなる。概して言えば、本発明は、本明細書において開示される特徴の任意の新規な１つ、または任意の新規な組合せまで拡張される（添付の特許請求の範囲および図面を含む）。したがって、本発明の特定の態様、実施形態または例と併せて説明される特徴、整数、特性、化合物または化学部分は、矛盾しない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または例にも適用可能であることを理解されたい。

【0083】

さらに、別段に指定されない限り、本明細書において開示される任意の特徴は、同じ、または同様の目的を果たす代替の特徴により置き換えられてもよい。

【0084】

ここで、以下の図を参照して、例示のみを目的として本発明を説明する。

【図面の簡単な説明】

【0085】

【図1a】本発明を試験するために使用される、基本的な実験的試験チャンバおよび設定を示す図である。具体的には、６０ｍｌガラス瓶に、隔壁、Ｎ_２入口および１ｍｌシリンジ（空気に対して開口している）が装着されている。典型的には、試験は、３ｍｌの試料、または麻酔薬含量に関して同等のものを使用した。ヘッドスペース濃度を、ガス流出口から（再循環なし）サンプリングし、バルーンを使用して窒素雰囲気を提供しながら、または試料の上に２Ｌ／分のＮ_２を通過させて、もしくは試料に吹き込んで、標準的な麻酔薬モニターで測定した。

【図1b】別段に指定されない限り、製剤の表面積は５０ｃｍ^２であり、撹拌棒は６０ｍｍ×１０ｍｍ（直径）であり、入口コネクターはガス供給部に接続され、出口コネクターは麻酔薬モニターに接続された、流動装置モデル６の概略図を示す。

【図2】セボフルランの非制御蒸発がキャリアガス中での危険な高濃度をもたらす様子を示し、蒸発が生じる制限された時間スケールを示すグラフである。３ｍｌの液体セボフルラン上をガスが２Ｌ／分で通過した後の、Ｎ_２キャリアガス流中のセボフルラン濃度である。（挿入概略図において、橙色は液体麻酔薬を表す。）

【図3】水の層の下に液体麻酔薬を配置することにより、麻酔薬蒸発が抑制され得、これは蒸発を長期化するが、このシステムはまたかき混ぜに対し極めて敏感であり、キャリアガス中での危険な高濃度をもたらすことを示すグラフである。３ｍｌの水を含む相分離試料中の３ｍｌの液体セボフルラン上をガスが２Ｌ／分で通過した後の、Ｎ_２キャリアガス流中のセボフルラン濃度である。水（青色）は上層を形成する。３０分および３６分における濃度のスパイクは、格納容器の振盪によるものである。

【図4-1】フルオロカーボンとのある程度の親和性を付与するために有用な官能基を強調した、製剤中に使用され得るいくつかの例示的界面活性剤およびポリマー安定剤の化学構造を示す図である。製剤中に使用され得る例示的クラスの界面活性剤およびポリマー安定剤の構造である。（ａ）フルオロカーボン−エチレンオキシド、（ｂ）プロピレンオキシド−エチレンオキシド、（ｃ）メトキシ末端官能基を有するより大きなエチレンオキシド。

【図4-2】同上。

【図5】麻酔薬と界面活性剤溶液との混合が、より高い初期レベルに続く、１時間の延長された時間的経過にわたる安定なより低い麻酔薬濃度の適正な放出プロファイルをもたらすことを示すグラフである。界面活性剤溶液中に２０重量％で分散した３ｍｌのセボフルランを含有する製剤上をガスが２Ｌ／分で通過した後の、Ｎ_２キャリアガス流中のセボフルラン濃度である。挿入図は、麻酔薬／水界面において吸着された界面活性剤の層により安定化された麻酔薬の分散液滴の提案されるエマルジョン構造を示す。

【図6】麻酔薬をゲル化するために使用され得る例示的低分子量ゲル化剤の化学構造を示す図である。

【図7】ゲルの安定な保存および輸送特性を組合せ、デバイスにおける使用の前に安定剤の水溶液と混合することによりエマルジョン系に変換される２段階製剤化を示す概略図である。ゲル（ｉ）およびエマルジョン（ｉｉｉ）の両方を組み込んだ２段階製剤化プロセスの概略図である。

【図8】呼吸システムとともに使用する際における本発明の概略図である。Ｆ：新鮮なガス流（酸素／空気または酸素／亜酸化窒素）；Ｒ：貯蔵バッグ；Ｂ：呼吸管；Ｖ：弁；Ｍ：フェイスマスクであり、ＤＡＤは本発明の分散麻酔薬デバイスである。

【図9】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で４００〜５００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン１８ｍＬおよび２５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０２ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１．８±０．２体積％（１．５ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図10】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２６０ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン１３ｍＬおよび１３重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液８７ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１．６±０．２体積％（１．３ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図11】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン９ｍＬおよび１１重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９１ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１．２±０．２体積％（１ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図12】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン１２ｍＬおよび１２重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９８ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１．２±０．２体積％（１ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図13】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン４．５ｍＬおよび８重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９５．５ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、０．６±０．１体積％（０．５ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図14】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で１５０ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン２．５ｍＬおよび１３重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液７７．５ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、０．３±０．１体積％（０．２５ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図15】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２６０〜４００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン１５ｍＬおよび２２重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液８５ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２．４±０．２体積％（２ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図16】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、４Ｌ／分の窒素流速で３００〜７５０ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン３０ｍＬならびに５重量％Ｃｈｅｍｇｕａｒｄ Ｓ−５５０Ｌ−１００および６重量％Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−６３の水溶液１００ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２．４±０．２体積％（２ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図17】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、４Ｌ／分の窒素流速で３７５〜１０００ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン３５ｍＬおよび１９重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２．４±０．２体積％（２ＭＡＣ）イソフルランの平均放出が達成された。

【図18】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で１５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン５．５ｍＬおよび８重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液８４．５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、０．５±０．１体積％（０．２５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図19】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン７．５ｍＬおよび４重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１１２．５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１±０．２体積％（０．５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図20】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２±０．２体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図21】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で３００ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン２６ｍＬおよび１０重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１３４ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、３±０．２体積％（１．５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図22】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で３７５ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン４０ｍＬおよび２０重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１２０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、３．５±０．２体積％（１．７５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図23】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で３１２〜３７５ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン５０ｍＬおよび１８重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１１０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、４±０．２体積％（２ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図24】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、４Ｌ／分の窒素流速で３７５〜６２５ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン４０ｍＬおよび１７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１００ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２±０．２体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図25】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、４Ｌ／分の窒素流速で３７５〜６２５ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン５０ｍＬおよび２２重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、３±０．２体積％（１．５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図26】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、４Ｌ／分の窒素流速で５００〜１０００ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン７０ｍＬおよび２５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、４±０．２体積％（２ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図27】セボフルラン２０ｍＬおよび１０重量％ＰＯＬＹＦＯＸ １５９の水溶液１１０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で、最初の１０分の後の約９０分の間２±０．２体積％の持続的セボフルラン放出を維持するために撹拌速度を１５分毎に定期的に５０ｒｐｍ増加させ、２±０．２体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図28】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２３０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬならびに５重量％Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００および３重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９を含有する水溶液１１５ｍＬを含有する１３０ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、１±０．１体積％（０．５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図29】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬならびに１０重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９および３重量％Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００を含有する水溶液１１２．５ｍＬを含有する１３０ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２±０．２体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図30】セボフルラン１８ｍＬならびに９重量％Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００および５重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９を含有する水溶液１１５ｍＬを含有する１３０ｍＬの製剤の、１Ｌ／分の窒素流速でのセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、撹拌速度を２３０ｒｐｍから２５０ｒｐｍに徐々に増加させ、２±０．１体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図31】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｐｍで撹拌した、セボフルラン２０ｍＬならびに１重量％Ｂｒｉｊ Ｏ２０および１２重量％Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００を含有する水溶液１１０ｍＬを含有する１３０ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、２±０．１５体積％（１ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図32】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２００ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン５ｍＬならびに２０重量％Ｂｒｉｊ Ｏ５ １５ｍＬおよび７重量％のＴｗｅｅｎ ２０ ３０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフであり、０．５±０．１体積％（０．２５ＭＡＣ）セボフルランの平均放出が達成された。

【図33】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン２０ｍＬならびに１０重量％Ｂｒｉｊ Ｏ２０ １０ｍＬおよびＣａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００ １０ｍＬを含有する水溶液１１０ｍＬを含有する２つの１３０ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図34】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で１５０ｒｐｍで撹拌した、イソフルラン２．５ｍＬおよび１３重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液７７．５ｍＬを含有する２つの製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図35】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分および４Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルに対する、窒素流速の効果を示すグラフである。

【図36】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍおよび５００ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルに対する、撹拌速度の効果を示すグラフである。

【図37】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速および異なる撹拌スピードでの、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルに対する、撹拌速度の効果を示すグラフである。

【図38】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速、および３１５ｒｐｍで３０分間、次いで２５０ｒｐｍでさらに３０分間、最後に３１５の撹拌スピードでの、セボフルラン２０ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１２０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図39a】それぞれ１２．５、２０、５０および３０ｃｍ^２の表面積を有する流動装置モデル４、５、６および７を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン６ｍＬおよびの６．５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液３４ｍＬを含有する５０ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図39b】表面積の関数として書き換えられた、１０分および３０分におけるデータを示すグラフである。

【図40】流動装置モデル６対モデル７を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図41】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン７．５ｍＬおよび１５ｍＬならびに６．５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液５２．５ｍＬおよび１０５ｍＬを含有する製剤６０ｍＬおよび１２０ｍＬの、セボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図42】（ａ）流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン２０ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１２０ｍＬを含有する一定組成製剤の、異なる回のセボフルラン放出プロファイルである。（ｂ）１Ｌ／分の窒素流速で、２５０ｒｐｍで３０分間、次いで３１５ｒｐｍの撹拌スピードでの、セボフルラン２０ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１２０ｍＬを含有する一定組成製剤のセボフルラン放出プロファイルであり、１０回の実験に対してリサイクルされた製剤が使用された。

【図43】サーモスタット制御されたガラスフローセル（Ｓ．Ａ．＝２０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で３７５ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび９重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液５５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルに対する、温度の効果を示すグラフである。

【図44】サーモスタット制御されたガラスフローセル（Ｓ．Ａ．＝２０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で異なる速度で撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび９重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液５５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルに対する、温度の効果を示すグラフである。製剤は、１０℃、２０℃および４０℃でそれぞれ４００ｒｐｍ、３５０ｒｐｍおよび２００ｒｐｍで撹拌された。

【図45】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２５０ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１５ｍＬならびに７重量％および２０重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する２つの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図46】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で、５０×７ｍｍの小型棒磁石および６０×１０ｍｍの大型棒磁石を２５０ｒｐｍで使用して撹拌した、セボフルラン１５ｍＬおよび７重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１０５ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図47】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用した、撹拌スピードの関数としての、１Ｌ／分の窒素流速でのセボフルラン５０ｍＬおよび１５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１１０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図48】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用した、撹拌の関数としての、１Ｌ／分の窒素流速でのイソフルラン２０ｍＬおよび１６重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１００ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図49a】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用した、撹拌の関数としての、４Ｌ／分の窒素流速でのセボフルラン７０ｍＬおよび２０重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液９０ｍＬを含有する製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図49b】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用した、撹拌の関数としての、４Ｌ／分の窒素流速でのイソフルラン５０ｍＬおよび４０重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液７０ｍＬを含有する製剤のイソフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図50】流動装置モデル６（Ｓ．Ａ．＝５０ｃｍ^２）を使用して、１Ｌ／分の窒素流速で２００〜５００ｒｐｍで撹拌した、セボフルラン１０ｍＬおよび３０重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ−１５９の水溶液５５ｍＬを含有する６５ｍＬの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示すグラフである。

【図51】セボフルラン１０ｍＬおよび３０重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ−１５９の水溶液５５ｍＬを含有するセボフルランマイクロエマルジョン製剤（６５ｍＬ）の外観を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0086】

表１は、モデル麻酔薬分子２Ｈ，３Ｈ−パーフルオロペンタン（ＨＰＦＰ）が、揮発性フルオロカーボン液を界面活性剤水溶液と共に振盪することにより、高含量の揮発性フルオロカーボン液を提供するように製剤化され得ることを示す。試料の濁った／不透明の外観は、エマルジョン形成を示し；
表２は、モデル麻酔薬液体ＨＰＦＰの製剤化による蒸発の緩和を示し；
表３は、モデル麻酔薬液体ＨＰＦＰの製剤化による蒸発の緩和が、試験チャンバ内の試料の上、特にそれを通してキャリアガスを流動させることにより制御され得る様子を示し；
表４は、キャリアガス中の揮発性液体の濃度および麻酔薬の全てを放出するために要する時間が、試料を通るキャリアガスの流量により影響され得る様子、ならびに、揮発放出の抑制に対する製剤化の効果がこれらの条件下で維持される様子を示し；
表５は、Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００により安定化されたエマルジョンを示す。流動装置６（５０ｃｍ^２表面積）において試験した；
表６は、他の界面活性剤により安定化されたセボフルランエマルジョンを示す。流動装置６（５０ｃｍ^２表面積）において試験した。略語：Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００（Ｃ）；Ｐｏｌｙｆｏｘ １５９（Ｐ）；Ｂｒｉｊ Ｏ２０（Ｂ）；
表７は、放出に対する撹拌速度の効果を示す。流動装置６（５０ｃｍ^２表面積）において、一定の温度および流速で、製剤ＺＳ２．０を使用して試験した；
表８は、４Ｌ／分の流速での放出を示す。Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００により安定化されたエマルジョンを、流動装置６（５０ｃｍ^２表面積）において試験した。流速＝４Ｌ／分；
表９は、流動装置６（５０ｃｍ^２表面積）において試験した他の界面活性剤により安定化されたエマルジョンを示す。流速＝４Ｌ／分。略語：Ｃａｐｓｔｏｎｅ ＦＳ−３１００（Ｃ）；Ｃｈｅｍｇｕａｒｄ Ｓ−５５０Ｌ−１００（Ｓ）；
表１０は、図４７に示される放出プロファイルデータを生成するために使用された撹拌速度の要約を示し；
表１１は、図４８に示される放出プロファイルデータを生成するために使用された撹拌速度の要約を示し；
表１２は、図４９ａに示される放出プロファイルデータを生成するために使用された撹拌速度の要約を示し；
表１３は、図４９ｂに示される放出プロファイルデータを生成するために使用された撹拌速度の要約を示す。

【0087】

材料および方法
セボフルランは、Ａｂｂｏｔｔから供給された状態で使用した。２Ｈ，３Ｈパーフルオロペンタンは、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＫから供給された状態で使用した。Ｚｏｎｙｌ ＦＳＯ１００は、ＤｕＰｏｎｔから供給された状態で使用した。全ての水は、脱イオン化した。界面活性剤溶液中のセボフルラン、イソフルランまたはＨＰＦＰの製剤は、必要量のフルオロカーボンを、事前に調製された界面活性剤水溶液と、本明細書に記載の製剤のリストに記載される割合および濃度で（手により）激しく振盪することにより調製した。試験チャンバ１を使用して、隔壁、Ｎ_２入口および（針のない）１ｍｌシリンジ（空気に対して開口している）が装着された６０ｍｌガラス瓶に、プラスチック管を介して適量の製剤を加えることにより、表１〜４に記載の製剤を試験し（その実験設定は、図１ａに示されている）、プラスチック管の中から流出ガスを継続的にサンプリングし、麻酔薬濃度を監視した。典型的には、３ｍｌの試料、または麻酔薬含量に関して同等の量を使用した。バルーンを使用して流通なしに窒素雰囲気を提供するか、または、キャリアガスとしての窒素の連続流を、制御された流速で試料上を通過させる、もしくは試料に吹き込んだ。ヘッドスペースフルオロカーボン濃度を、流出ガスから（再循環なし）サンプリングし、標準的な麻酔薬モニター（Ｃａｐｎｏｍａｃ Ｕｌｔｉｍａ、Ｄａｔｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｒｉｕｍ Ｉｎｃ．、Ｈｅｓｌｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して測定して、製剤中の麻酔薬に依存してセボフルランまたはイソフルラン設定で監視した。

【0088】

異なる試料容器を使用して必要に応じて表面積を変化させながら、また表に記載のような体積（典型的には３０〜１２０ｍｌ）を使用して、表５以降に記載の製剤を図１ｂに示される流動装置において試験した。制御流速で、典型的には１Ｌ／分から４Ｌ／分で試料チャンバに窒素ガスを通過させ、出口ストリームにおける麻酔薬濃度を標準的麻酔薬モニター（Ｃａｐｎｏｍａｃ Ｕｌｔｉｍａ、Ｄａｔｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｒｉｕｍ Ｉｎｃ．、Ｈｅｓｌｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で測定し、製剤中の麻酔薬に依存してセボフルランまたはイソフルラン設定で監視した。いくつかの場合において、２０℃以外の温度を維持するために循環水浴に接続された二重壁ガラス水ジャケットからなるサーモスタット制御されたセルを使用した。

【0089】

エマルジョンの作製
既知の体積の麻酔薬を既知の体積の分散媒と混合することにより、エマルジョンを調製した。分散媒、典型的には界面活性剤溶液を、既知の界面活性剤濃度で事前に調製した。６０秒の一定時間２つの成分を手で振盪することにより、エマルジョンを形成した。エマルジョンを形成するために、よりエネルギー的に強力な混合方法、例えば高せん断混合、超音波照射または乳化装置は必要なかったが、明らかに、それらは使用可能な代替的調製方法である。

【0090】

吸入デバイスのエマルジョン構造の使用
エマルジョンの形成は、ＪＶＣ ＴＫ−Ｃ１３８０カラービデオカメラ（ＪＶＣ、日本）を装備したＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０システム顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、ＵＫ）を使用した光学顕微鏡画像化により決定し、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェア（Ｆｉｊｉ、ＵＳＡ）を使用して分析した。Ｔｈｅ Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ ＺｅｔａＰｌｕｓ分析器（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、ＵＳＡ）を使用して、動的光散乱測定から追加的な測定値を得た。光散乱測定のために、エマルジョン濃度に依存してエマルジョンを２０〜５０倍希釈した。

【0091】

吸入デバイスの使用
本発明の典型的な吸入デバイスを図８に示すが、このデバイスは、呼吸可能空気またはガス、この場合新鮮な空気の供給部と、その下流側に、当業者に知られた従来の結合機構に接続される放出可能麻酔薬カートリッジ（ＤＡＤ）とを含む。図示されていないが、前記カートリッジは、調節可能な撹拌またはかき混ぜデバイスを備え、それにより、前記カートリッジからの麻酔薬の放出が、本明細書において、および図を参照して説明されるように制御され得る。図８に示される実施形態において、貯蔵バッグが提供され、呼吸管がフェイスマスクに接続される。さらに、本発明のこの実施形態において、前記フェイスマスクは弁を含み、これにより麻酔の開始が制御され得る。本発明の他の実施形態において、前記吸入デバイスは、前記放出可能麻酔薬カートリッジの上流側の呼吸可能ガスの供給部またはキャニスターに接続され得る。追加的に、または代替として、前記呼吸管は、環状閉鎖システムを備えてもよく、この場合、さらなる呼吸管が、マスクを呼吸可能ガスの供給部に接続する。また、この実施形態において、前記フェイスマスクの下流側に、二酸化炭素または麻酔ガス等の選択されたガスを呼気から抽出するためのフィルタまたは抽出機が提供され、それにより、呼気ガスは好適に処理され、次いでリサイクルおよび再利用され得、呼気から抽出された麻酔薬もまた再利用され得る。放出可能麻酔薬カートリッジを除いて、吸入デバイスの構成および構成要素は、当業者に知られている。使用中、放出可能麻酔薬カートリッジは、対応する接続デバイス内に位置し、この位置付け動作がカートリッジから麻酔薬を放出させるか、または別個の弁がこの目的のために提供されている。マスクが患者の顔の上に設置され、デバイスは使用準備が整う。使用者が放出される麻酔薬の量を変更したい場合、本明細書に記載のように調節可能スターラーを使用して麻酔薬放出を増加または低減する。呼吸可能ガスの内蔵式供給部が使用される場合、フェイスマスクが患者に設置される前にそのスイッチを入れる。

【0092】

結果
図２は、３ｍｌのセボフルランを試験チャンバ１に加えた後の排出キャリアガス流において検出されたセボフルラン濃度の時間依存性を示し、試料環境ヘッドスペースを通るキャリアガス流は２Ｌ／分である。最初の１０分間にキャリアガス流出ストリームにおいて臨床的に危険な麻酔薬濃度（１３〜１５％）が記録され、約１５〜１６分において観察される麻酔薬濃度ゼロまでの突然の降下が記録されている。これは、蒸発プロセスのさらなる制御が必要であることを明確に示している。

【0093】

図３は、麻酔薬を等体積の水の下に配置することにより、蒸発のスピードが幾分緩和され得ることを示している。麻酔薬は、格納容器の底部に注入され、フルオロカーボンおよび水の自然の非混和性が、２つの相の著しい混合を防止する。２Ｌ／分のキャリアガス流を使用した。

【0094】

図３は、１５％（臨床用途には高すぎる）の初期測定セボフルラン濃度が、最初の１０分間で約８％の安定値に減少し、これがさらに約８分間持続してから、続く１０分間で徐々にゼロまで低下することを示している。安定値は、非緩和セボフルランよりも必要臨床濃度領域に近いが、まだ必要量より高く、標的時間スケールの間持続しない。また、試料の穏やかなかき混ぜが、再び１５％までの濃度のスパイクをもたらし、これは約２分間で急速にゼロに減衰する。このスパイクは、３５分において再発し、製剤の全麻酔薬含量が低下するにつれて、より低い最大値およびより急速な減衰を示す。これは、かき混ぜにより敏感でなく、より長期の時間スケールにわたる送達を提供する、より確実な製剤が必要であることを示している。

【0095】

水および適切な安定剤と共に激しく振盪することによる液体麻酔薬の製剤化は、濁った、または不透明な分散液を形成し、これは、経時的に相分離し、したがってエマルジョン形成の特徴である。いくつかの例示的安定剤を、図４に示す。セボフルランに構造的に類似する揮発性フルオロカーボン液２Ｈ，３Ｈ−パーフルオロペンタン（ＨＰＦＰ）を使用して、蒸発速度に対する製剤化パラメータの効果を調査した。表１および添付の画像は、Ｚｏｎｙｌ−ＦＳＯ１００の１０重量％水溶液中のＨＰＦＰの製剤を報告している。９体積％から５０体積％ＨＰＦＰ（３〜１５重量％に相当）の間のＨＰＦＰ濃度で６０秒間手で振盪することにより、分散液が容易に形成された。これらの製剤の放出特性を表２および３に要約するが、これらは、３０秒の一定の時点で記録されたフルオロカーボン濃度（セボフルランとして監視、したがってＨＰＦＰに対する相対値のみを示している）、またさらに測定値がゼロに降下するまでの時間を報告している。表２は、同等量の非製剤化ＨＰＦＰに対する値と共に、２つの例示的製剤に対するこれらの値を報告している。ここで、試料を通る最小ガス流量下で蒸発を監視した（バルーンを取り付けて僅かなキャリアガス陽圧を提供することにより）。これらのデータは、液体がエマルジョンに組み込まれるか否かに関わらず、より高い揮発性フルオロカーボンレベルおよびゼロの気相濃度までのより長い時間が記録され、はじめにより大量のフルオロカーボンが存在することを示している。非製剤化ＨＰＦＰと製剤化ＨＰＦＰとの間で測定値を比較すると、製剤において大幅により低い測定キャリアガス濃度が観察され、一方、抑制の程度は、フルオロカーボン含量に依存する（製剤Ｊ５（２９体積％ＨＰＦＰ）における１７×低減と比較して、製剤Ｊ１（５体積％ＨＰＦＰ）においては５０×低減が生じる）。表２はまた、同等量の不含フルオロカーボンと比較して、製剤Ｊ１においてゼロ測定濃度までの時間の４倍を超える増加を示し、Ｊ５の６倍高いＨＰＦＰ含量は、ゼロ測定濃度までの時間を、２０分の最大記録実験時間よりも長く延長した。

【0096】

試料を通した、およびその上での２Ｌ／分のキャリアガス流量下で製剤Ｊ５（３０体積％ＨＰＦＰ）に関して実験を繰り返すと、製剤化の影響がさらに強調され、表３は、比較として不含ＨＰＦＰおよび水の下のＨＰＦＰの両方に対するデータを含む。３０秒の時点で、測定された同等のセボフルラン濃度は、水の層によりちょうど２分の１未満まで低減され、エマルジョンとしての製剤化により、４分の１に低減される。また、ゼロ濃度までの時間は、水だけにより約２５％大幅に延長されるが、エマルジョンプロセスにより５００％を超えて延長される（実験は２５分で終了した）。また、表３は、試料の上よりもそれを通してキャリアガスを流動させることにより、放出が促進され得ることを示しており、３０秒の時点で１４倍高いフルオロカーボン濃度、およびゼロ測定濃度までの時間における３分の１未満への低減が記録された。これらのデータは、累積放出計算の結果と一致しており、９９％を超える揮発性フルオロカーボンが製剤から放出されることを示している。したがって、同等のフルオロカーボン含量において、より高い気相濃度は、ゼロ濃度までのより短い時間をもたらし、等しい体積の製剤において、より高いフルオロカーボン含量は、これらのパラメータの両方を増加させる。

【0097】

図１ａに示される装置を使用した場合のガス流速の影響は、表４中のデータによりさらに実証されるが、表４は、水の下のＨＰＦＰおよび３０％ＨＰＦＰエマルジョン製剤における試料を通したガス流速の影響を示す。これらのデータは、ゼロ記録ＨＰＦＰ濃度までの時間が、流速の増加と共に減少し、３０秒の一定の時点で記録された濃度も同様であることを示している。製剤においては、ゼロ測定濃度までの時間が、０Ｌ／分から２Ｌ／分までの流通ガスで半分となる。

【0098】

セボフルラン実験
図５は、Ｚｏｎｙｌ ＦＳＯ−１００の１０重量％溶液中で振盪することにより分散させた２０重量％セボフルランを含有するエマルジョン製剤からのセボフルラン放出の時間依存性を示す。プロファイルの全体的形状を図２中のものと比較すると、蒸発の抑制が、キャリアガス中の一定セボフルラン濃度が記録される安定領域の延長をもたらすことが明らかである。この安定領域は、不含セボフルラン対照試料（約１３％、図２）、または水の下のセボフルランの対照試料（約８％、図３）よりもはるかに低い濃度である。１％未満では、製剤から送達される濃度は必要な臨床ウィンドウ（約４％）よりも低いが、製剤化およびガス流量条件の最適化を使用して、所望濃度を得ることができる。初期濃度はまた、製剤化により低下され（対照の約１５％と比較して、製剤の初期化中約５％のセボフルラン）、約８％という臨床的に必要な濃度にはるかに近い値が得られる。この製剤化はまた、１時間の時間スケールにわたる麻酔薬の送達においても良好であり、したがって、臨床的に実行可能な分散液への最適化のための明らかな有力候補である。

【0099】

図６は、例示的な低分子量有機ゲル化剤、すなわち有機および／またはフルオロカーボン液をゲル化することが知られている分子の化学構造を示す。したがって、麻酔薬のゲル化は、制御麻酔薬放出の代替的方法である。

【0100】

図７は、使用時点で乳化剤の水溶液（界面活性剤溶液）と共に激しく振盪することによりエマルジョンに変換され得る、輸送および保存のための期待されるゲル化麻酔薬の製剤の堅牢性を組み合わせた２段階製剤化の概略図を示す。

【0101】

持続的イソフルラン放出製剤
表５に記載の製剤を使用して、同じく表５に記載の条件下、一定速度（ＭＡＣ）（体積％）で１時間の持続的イソフルラン放出が、０．３％（ＭＡＣ０．２５）、０．６％（ＭＡＣ０．５）、１．２％（ＭＡＣ１）、１．６％（ＭＡＣ１．３３）、１．８％（ＭＡＣ１．５）および２．４％（ＭＡＣ２）において達成された。それぞれの個々の放出プロファイルのグラフを、図９〜１５に示す。

【0102】

表８に記載の製剤を使用して、同じく表８に記載の条件下、一定速度（ＭＡＣ）（体積％）で１時間の持続的イソフルラン放出が、２．４％（ＭＡＣ２）において達成された。それぞれの個々の放出プロファイルのグラフを、図１６〜１７に示す。

【0103】

持続的セボフルラン放出製剤
表５に記載の製剤を使用して、同じく表５に記載の条件下、一定速度（ＭＡＣ）（体積％）で１時間の持続的セボフルラン放出が、０．５％（ＭＡＣ０．２５）、１．０％（ＭＡＣ０．５）、２％（ＭＡＣ１）、３％（ＭＡＣ１．５）、３．５％（ＭＡＣ１．７５）および４％（ＭＡＣ２）において達成された。それぞれの個々の放出プロファイルのグラフを、図１８〜２３に示す。

【0104】

表８に記載の製剤を使用して、同じく表８に記載の条件下、一定速度（ＭＡＣ）（体積％）で１時間の持続的セボフルラン放出が、０．５％（ＭＡＣ０．２５）、２％（ＭＡＣ１）、３％（ＭＡＣ１．５）、および４％（ＭＡＣ２）において達成された。それぞれの個々の放出プロファイルのグラフを、図２４〜２６および図３６（１ｌ／分）および図４１（４ｌ／分）に示す。

【0105】

持続的混合界面活性剤放出製剤
表６に記載の製剤を使用して、同じく表６に記載の条件下、一定速度（ＭＡＣ）（体積％）で１時間の持続的混合界面活性剤放出製剤が、２％（ＭＡＣ１）および１．０％（ＭＡＣ０．５）において達成された。それぞれの個々の放出プロファイルのグラフを、図２７〜３２に示す。

【0106】

１Ｌ／分の窒素流速下、セボフルラン５ｍＬ、ならびに２０重量％Ｂｒｉｊ Ｏ５ １５ｍＬおよび７重量％Ｔｗｅｅｎ ２０ ３０ｍＬを含有し、２００ｒｐｍで撹拌された製剤を使用して、一定速度（体積％）で１時間の持続的セボフルラン放出が、０．５％（０．２５ＭＡＣ）において達成された。放出プロファイルを図３２に示す。この図は、水素化界面活性剤を使用して、水溶液中のセボフルラン分散液を安定化することができることを示している。

【0107】

製剤の再現性
製剤性能の再現性を、図３３〜３４に示す。試料調製の再現性が示された。図３３および３４は、それぞれセボフルランおよびイソフルランにおいて、独立して調製された２つの複製試料から得られたデータを示す。

【0108】

セボフルラン放出プロファイルに対するキャリアガス流速の効果
一定組成製剤、一定撹拌速度を使用して、また図１ｂに示される装置を使用して、１Ｌ／分および４Ｌ／分の２つの異なる窒素流速で、放出セボフルラン濃度に対するキャリアガス流速の効果を調査した。得られたセボフルラン放出プロファイルを、図３５に示す。示されるように、キャリアガスの流速を増加させると、放出セボフルランの濃度の減少がもたらされるが、レベルは１時間の時間的経過にわたり一定に維持される。この場合、得られた放出のレベルは０．５ＭＡＣであり、これは沈静目的に好適である。これは、臨床的設定、したがって流速に依存して、麻酔または沈静のために選択されたカートリッジを使用することができることを示している。

【0109】

エマルジョン構造
エマルジョン構造は、光学顕微鏡およびその後の画像分析により確認および評価した。１、２および３％の製剤の顕微鏡写真は、それぞれ１．５μｍ、１．４μｍおよび１．４μｍの液滴サイズを示した。これらの結果、および他の製剤の液滴サイズを、表５、６、８および９に示す。

【0110】

セボフルラン放出プロファイルに対する撹拌速度の効果
撹拌速度を使用して、製剤からのセボフルラン放出を変更および制御することができることが示された。

【0111】

例えば２５０ｒｐｍの撹拌速度で２％の着実な放出を提供する製剤の場合、より高い撹拌速度５００ｒｐｍを使用すると、初期放出の増加がもたらされる。図３６に示されるように、セボフルランはより高い撹拌スピードでより急速に使用され、放出レベルはより低いスピードの場合よりもより急速に降下する。

【0112】

同じ回における異なる撹拌速度
図３７に示されるように、撹拌速度を使用して、セボフルランの放出レベルを制御することができ、撹拌に対する応答は、迅速であると共に可逆的である。図３８は、撹拌速度を使用して、１時間の時間的経過にわたり異なる放出領域を提供することができ、または、８０分のより長い時間スケールにわたり、０．１％未満のドリフトで２％の放出プロファイルを維持することができることを示している（図３６中の２５０ｒｐｍデータと比較されたい）。使用した磁気撹拌棒は、１０ｍｍ（直径）×６０ｍｍであった。

【0113】

セボフルラン放出プロファイルに対する流動装置モデルの表面積の効果
適正な表面積を使用することの重要性は、表面積の全てを比較することができるようにより少量の２％製剤（５０ｍｌ）を使用して、図３９（ａ）において示される。高表面積では放出がより高いが、低表面積では、臨床的に必要なレベルに達しない。選択されたデータ点が図３９（ｂ）に書き換えられているが、表面積の増加の効果が、２０ｃｍ^２および４０ｃｍ^２の間のいずれかで横ばい状態となることを示している。３０ｃｍ^２および５０ｃｍ^２におけるデータの完全比較を、図４０に示す。

【0114】

セボフルラン放出プロファイルに対する製剤使用量の効果
存在する製剤の量を増加させると、放出のレベルが大幅に増加することはないが、放出のレベルが持続される時間スケールが延長する。これは、２％製剤に対して図４１に示される。

【0115】

製剤のリサイクル
製剤は、図４２に示されるように、性能の悪化をもたらすことなく使用され、セボフルランを補充され得る（水の損失を補う）。示されたデータは、新鮮な製剤、および最大１０回の実験に使用された製剤に対するものである。

【0116】

麻酔薬放出に対する温度の効果
Ｚｏｎｙｌ−ＦＳＮ−１００界面活性剤により安定化されたセボフルランを使用した製剤からの麻酔薬放出に対する温度の効果を、図４３に示す。温度を増加させると、キャリアガス中のセボフルランの放出レベルが増加するが、これは、図４４に示されるように撹拌速度の調節により相殺され得、１０℃、２０℃および４０℃で１Ｌ／分の窒素流速で一定組成製剤を使用したセボフルラン放出プロファイルは、それぞれ４００ｒｐｍ、３５０ｒｐｍおよび２００ｒｐｍで撹拌することにより、１ＭＡＣで安定化される。

【0117】

放出プロファイルに対する界面活性剤濃度の効果
麻酔薬、すなわちセボフルランの放出プロファイルに対する、使用した製剤中の界面活性剤、この場合Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の濃度の効果を調査した。図４５は、セボフルラン１５ｍＬならびに７重量％および２０重量％の濃度のＺｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００を含有する２つの製剤のセボフルラン放出プロファイルを示す。この図において示されるように、より低い界面活性剤濃度を有する製剤が、より高いセボフルラン放出を生じる。例えば、７重量％ＦＳＮ−１００を含む製剤からの３０分における放出セボフルランの濃度は２．１体積％であり、一方２０重量％ＦＳＮ−１００を含む製剤からの対応する放出濃度は１．７２体積％であった。

【0118】

放出プロファイルに対する磁石サイズの効果
撹拌棒のサイズの変更は、せん断力および混合／かき混ぜの程度を変更し、図４６に示されるように異なる放出レベルをもたらす。

【0119】

一体型放出製剤
本明細書において開発された技術を使用して、製剤が曝されるせん断力、または撹拌／かき混ぜ速度に依存して、異なる麻酔薬放出量／体積％またはＭＡＣ値を送達することができる製剤を提供することが可能である。

【0120】

例えば、撹拌速度の変更によってのみ異なる麻酔薬放出量／体積％またはＭＡＣ値を送達するように作製され得る、１Ｌ／分キャリアガス流速での使用のための製剤が開発されたが、これは、任意の一定レベルでの麻酔薬の長期的放出を提供する。示された例において、放出レベルは、４ＭＡＣ以下である。

【0121】

したがって、この種の製剤は、麻酔の誘導に必要な最高濃度の麻酔薬を提供し、続いて麻酔を維持するためのより低い濃度での持続的放出を提供する一方で、制御された様式で撹拌速度を調節することにより送達濃度を増加および減少させる柔軟性を維持するために使用され得る。

【0122】

文章中で別段に指定されない限り、これらの一体型放出製剤におけるデータは、１Ｌ／分の窒素流速下、流動装置モデル６（表面積５０ｃｍ^２）を使用して室温（２０±２℃）で得られた。

【0123】

イソフルランに対しても、１Ｌ／分の窒素流速下、流動装置モデル６（表面積５０ｃｍ^２）を使用して室温（２０±２℃）で機能するように、類似の製剤を調製した。

【0124】

流動装置モデル６（表面積５０ｃｍ^２）を使用した、室温（２０±２℃）での４Ｌ／分のより高い窒素流速における使用のための同じ概念を例示する、２つのさらなる製剤を調製した。

【0125】

１Ｌ／分でのセボフルラン
図４７は、１１０ｍｌの１５重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液中で手で振盪することにより分散させた、５０ｍｌセボフルランを含有する製剤の放出を示す。撹拌速度は、表１０に要約されるように、一定流速で異なる放出レベルが得られるように調節された。

【0126】

製剤化を使用して迅速に麻酔を誘導し、次いで所望のＭＡＣ／体積％で麻酔を維持することができることを示すために、４ＭＡＣ（麻酔薬放出８体積％）の必要誘導レベルを２０分間維持した。図４７中に明示的に示されている値の間の任意の所望の中間値は、系の撹拌の調節により得ることができる。前述のように、撹拌速度は、絶対値ではなく特定の実験設定値の代表であり、異なる装置またはかき混ぜ方法を使用して異なる撹拌速度が必要となるが、それにもかかわらず、それぞれの個々のカートリッジは、その中に含有されるせん断装置および／または使用される方法を鑑みて、これを考慮するように較正され得る。特に、すなわち、撹拌のスピード／様式を変更することによる麻酔薬の量の放出における制御された変化を得るための原理的概念は、他の撹拌またはかき混ぜ機構にわたって保持される。また、本明細書におけるデータに基づき、時間スケールは実験を示すのみであり、必要な放出がより低い程、より長期間固定体積の製剤が一定のＭＡＣを送達することは自明なはずである。これは、せん断／撹拌速度により放出が影響される製剤の全てに対して適用される、一般的な事柄である。

【0127】

１Ｌ／分での一体型イソフルラン放出製剤
図４８は、１６重量％Ｚｏｎｙｌ ＦＳＮ−１００の水溶液１００ｍｌ中で手で振盪することにより分散させた、セボフルラン２０ｍｌを含有する製剤の放出を示す。撹拌速度は、表１１に要約されるように、一定流速で異なる放出レベルが得られるように調節された。

【0128】

４Ｌ／分での一体型放出製剤
図４９ａは、図４７に示されるものと類似した放出挙動を示すが、４Ｌ／分のより高いキャリアガス流速でのものである。撹拌速度データを、表１２に要約する。図４９ｂ）は、図４８に示されるものと類似した放出挙動を示すが、４Ｌ／分のより高いキャリアガス流速でのものである。撹拌速度データを、表１３に要約する。

【0129】

マイクロエマルジョンを使用して調製されたエマルジョン
図５０は、本発明がマイクロエマルジョンを使用して実施され得ることを示す。示された例において、１０ｍＬのセボフルランおよび５５ｍＬの３０重量％Ｐｏｌｙｆｏｘ−１５９の水溶液が、図５１に示されるような光学的に透明なマイクロエマルジョンを生成する。このマイクロエマルジョンの放出プロファイルは、本発明を実施するための必要な制御可能および一定の速度を示している。

【0130】

事前にゲル化された麻酔薬から調製されたエマルジョン
麻酔薬をゲルとして保存し、次いで界面活性剤溶液と混合して最終製剤を再構成することの実行可能性を示すために、その構造が以下に示されるゲル化剤Ｇ４を使用して、麻酔薬の試料を事前にゲル化した。使用したゲル化剤（Ｇ４）は、２つの不斉中心を連結する炭化水素鎖中に、２つのより小さいＣＨ２基を含有する。

【0131】

【化1】

【0132】

セボフルランの事前ゲル化は、０．１５ｇのＧ４を１ｍｌのセボフルランに添加し、約７０℃に加熱し、氷浴中で冷却することにより達成した。この加熱−冷却サイクルを２回繰り返すと、透明均質ゲルが得られた。必要な界面活性剤溶液を添加すると、２つの相は混合しないが、振盪すると、試料外観は、非ゲル化麻酔薬から調製された対照試料と同じであり、これはエマルジョンがまだ形成されることを示している。相分離するまで試料を放置したが、下相の液体の性質は、ゲルが混合により破壊され、相分離後は液体麻酔薬が保持されることを示している。

【0133】

結論
安定化された分散液としての麻酔薬等の揮発性フルオロカーボン液の製剤は、露出したフルオロカーボン液、またはその上に水の層を有する同じフルオロカーボン液上で測定された濃度と比較して、製剤の上を通過させたキャリアガスのストリーム中のそのフルオロカーボンの測定濃度を大きく低減した。したがって、分散液の形成は、キャリアガス中で送達される危険な高レベルの麻酔薬を低減する。経時的に、揮発性麻酔薬の全て（＞９９％）が製剤から放出され、次いで残りの界面活性剤溶液は、麻酔薬を再補充されて再利用され得る。一定ガス流速下で、より高レベルの麻酔薬が放出される短い開始期間後、濃度は、全ての麻酔薬が製剤から放出されるまで一定に維持される。したがって、麻酔薬送達のための望ましいプロファイルが示された。記録された麻酔薬のレベルは、安全および適切な臨床限界内であり、試料間で再現性がある。したがって、製剤化は、予測可能な時間スケールにわたる、麻酔薬の制御された長期送達を可能とする。

【0134】

キャリアガス中の麻酔薬濃度は、格納容器のヘッドスペースを通してではなく、製剤を通してキャリアガスを流動させることにより増加され得る。これはまた、濃度対時間の放出プロファイルの制御を提供する。代替として、分散液をかき混ぜて、そこからの麻酔薬の放出速度を変更することができる。

【0135】

表１は、モデル麻酔薬分子２Ｈ，３Ｈ−パーフルオロペンタン（ＨＰＦＰ）が、揮発性フルオロカーボン液を界面活性剤水溶液と共に振盪することにより、高含量の揮発性フルオロカーボン液を提供するように製剤化され得ることを示す。試料の濁った／不透明の外観は、エマルジョン形成を示す。

【0136】

【表1】

【0137】

表２は、モデル麻酔薬液体ＨＰＦＰの製剤化による蒸発の緩和を示す。

【0138】

【表2】

【0139】

表３は、モデル麻酔薬液体ＨＰＦＰの製剤化による蒸発の緩和が、試験チャンバ内の試料の上、特にそれを通してキャリアガスを流動させることによりさらに制御され得る様子を示す。

【0140】

【表3】

【0141】

表４は、キャリアガス中の揮発性液体の濃度および麻酔薬の全てを放出するために要する時間が、試料を通るキャリアガスの流量により影響され得る様子、ならびに、揮発放出の抑制に対する製剤の効果がこれらの条件下で維持される様子を示す。

【0142】

【表4】

【0143】

【表5】

【0144】

【表6】

【0145】

【表7】

【0146】

【表8】

【0147】

【表9】

【0148】

【表10】

【0149】

【表11】

【0150】

【表12】

【0151】

【表13】

【図1a】

【図1b】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39a】

【図39b】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49a】

【図49b】

【図50】

【図51】