特許 6463351 ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6463351

(24)【登録日】2019年1月11日

(45)【発行日】2019年1月30日

(54)【発明の名称】ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20190121BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20190121BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20190121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190121BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20190121BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 U

   A61K39/395 N

   A61K45/00

   A61K31/58

   A61K31/56

   A61K31/137

   A61K31/167

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P43/00 121

   !C07K16/28ZNA

【請求項の数】30

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2016-521853(P2016-521853)

(86)(22)【出願日】2014年6月20日

(65)【公表番号】特表2016-523863(P2016-523863A)

(43)【公表日】2016年8月12日

(86)【国際出願番号】US2014043440

(87)【国際公開番号】WO2014205365

(87)【国際公開日】20141224

【審査請求日】2017年5月15日

(31)【優先権主張番号】14305670.3

(32)【優先日】2014年5月7日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/837,912

(32)【優先日】2013年6月21日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(73)【特許権者】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】リダ・マンネン

(72)【発明者】

【氏名】ジャンルカ・ピロッチ

(72)【発明者】

【氏名】アレン・ラディン

(72)【発明者】

【氏名】ナミータ・エー・ガンディー

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・エバンス

【審査官】 佐々木 大輔

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０７６０８６９３（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 BACHERT C; WATELET J B; GEVAERT P，PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF NASAL POLYPOSIS，DRUGS，NZ，ADIS INTERNATIONAL LTD，２００５年 １月 １日，VOL:65, NR:11,，PAGE(S):1537 - 1552

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３９／００−３９／４４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

鼻茸を処置する方法で使用するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該方法が、該医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列を含み、ここで該方法は場合により両側性鼻茸を処置する、前記医薬組成物。

【請求項2】

対象は、喘息、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症のうちの１つもしくはそれ以上を有するか、または鼻ポリープのための手術を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

抗体またはその抗原結合断片は、０．１ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４００ｍｇ、または３００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

以下の：
（ａ）医薬組成物は、全身的に対象に投与される；
（ｂ）医薬組成物は、局所的に対象に投与される；
（ｃ）医薬組成物は、皮下、静脈内、または鼻腔内に対象に投与される；および
（ｄ）医薬組成物は、３００ｍｇの用量で対象に皮下投与される；
の条件の１つまたはそれ以上を充たす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

第２の治療剤が、以下の：
（ａ）第２の治療剤は、医薬組成物の前、後または同時に対象に投与される；
（ｂ）第２の治療剤は、ＩｇＥ阻害剤、抗生物質製剤および抗真菌剤からなる群から選択される；
（ｃ）第２の治療剤は、鼻腔内コルチコステロイドを含み、場合により鼻腔内コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）である；
（ｄ）第２の治療剤は、吸入コルチコステロイドを含み、場合により吸入コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドである；および
（ｅ）第２の治療剤は、長時間作用性ベータ₂アゴニストをさらに含み、場合により長
時間作用性ベータ₂アゴニストは、サルメテロールまたはホルモテロールである；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

抗体またはその抗原結合断片の投与の後、以下の：
ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；
ｂ）鼻症状スコア；
ｃ）夜間覚醒の回数；
ｄ）５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；
ｅ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；
ｆ）ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）；
ｇ）Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコア；
ｈ）上顎洞の三次元容積測定；および
ｉ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞スコア
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターが改善する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

抗体またはその抗原結合断片の投与の後、患者における鼻ポリープスコアが減少する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

鼻茸を処置する方法で使用するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該方法が、該医薬組成物の単回初期用量、続いて抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の二次用量を、それを必要とする対象に連続投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列を含み、ここで該方法は場合により両側性鼻茸を処置する、前記医薬組成物。

【請求項10】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

投与ストラテジーが、以下の：
（ａ）各々の二次用量は、直前の投薬の１〜１５週間後に投与される；および
（ｂ）抗体またはその抗原結合断片の少なくとも３回の二次用量が対象に投与され、各々の二次用量は直前の投薬の１週間後または２週間後に投与される；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

投与ストラテジーが、以下の：
（ａ）初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、５０ｍｇ〜６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む；
（ｂ）初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、１００ｍｇ〜４００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む；
（ｃ）初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、３００ｍｇの抗体また
はその抗原結合断片を含む；および
（ｄ）初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、同じ用量の抗体またはその抗原結合断片を含む；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

投与ストラテジーが、以下の：
（ａ）初期用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、１回またはそれ以上の二次用量の各々は、第２の量の抗体またはその抗原結合断片を含む；
（ｂ）初期用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、１回またはそれ以上の二次用量の各々は、第２の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、ここで抗体またはその抗原結合断片の第１の量は、抗体またはその抗原結合断片の第２の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍または５倍である；および
（c）初期用量および１回またはそれ以上の二次用量は、同じ用量の抗体またはその抗
原結合断片を含む；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項14】

対象は、両側性鼻茸、喘息、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症のうちの１つもしくはそれ以上を有するか、または鼻ポリープのための手術を受けている、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項15】

初期用量および二次用量が、以下の：
（ａ）初期用量および二次用量は、同じまたは異なる投与経路によって投与される；および
（ｂ）初期用量および二次用量は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項16】

初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の投与の後、以下の：
ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；
ｂ）鼻症状スコア；
ｃ）夜間覚醒の回数；
ｄ）５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；
ｅ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；
ｆ）ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）；
ｇ）Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコア；
ｈ）上顎洞の三次元容積測定；および
ｉ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞スコア
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターが改善する、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項17】

投与ストラテジーが、以下の：
（ａ）抗体またはその抗原結合断片の投与の後、患者における鼻ポリープスコアが減少する；
（ｂ）第２の治療剤は、初期用量または１回もしくはそれ以上の二次用量の前、後または同時に対象に投与される；
（ｃ）第２の治療剤は、初期用量または１回もしくはそれ以上の二次用量の前、後または同時に対象に投与され、ここで第２の治療剤は、ＩｇＥ阻害剤、抗生物質製剤および抗真菌剤からなる群から選択される；
（ｄ）第２の治療剤は、初期用量または１回もしくはそれ以上の二次用量の前、後または同時に対象に投与され、ここで第２の治療剤は、鼻腔内コルチコステロイドを含み、場合により鼻腔内コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮ
Ｓ）である；
（ｅ）第２の治療剤は、初期用量または１回もしくはそれ以上の二次用量の前、後または同時に対象に投与され、ここで第２の治療剤は、吸入コルチコステロイドを含み、場合により吸入コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドである；および
（ｆ）第２の治療剤は、初期用量または１回もしくはそれ以上の二次用量の前、後または同時に対象に投与され、ここで第２の治療剤は、長時間作用性ベータ₂アゴニストをさ
らに含み、場合により長時間作用性ベータ₂アゴニストは、サルメテロールまたはホルモ
テロールである；
の規準の１つまたはそれ以上を充たす、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項18】

鼻茸を処置する方法で使用するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該方法が、
ａ）以下の：
ｉ）最小でも両側性鼻ポリープスコアが５である；
ｉｉ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびＹＫＬ−４０からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子の発現レベルが上昇する；および
ｉｉｉ）血中好酸球または痰中好酸球のレベルが上昇する；
の基準の１つまたはそれ以上を有する患者を選択する工程；ならびに
ｂ）以下の：
ｉ）患者の鼻ポリープスコアが低下する；
ｉｉ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびＹＫＬ−４０からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子の発現レベルが低下する；および
ｉｉｉ）血中好酸球または痰中好酸球のレベルが、投与前のレベルに比べて低下する；の規準の１つまたはそれ以上を充たすように、１つまたはそれ以上の用量の該医薬組成物を、選択した患者に投与する工程であって、ここで抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程；
を含み、ここで該方法は場合により両側性鼻茸を処置する、前記医薬組成物。

【請求項19】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項20】

さらに第２の治療剤を含み、抗体またはその抗原結合断片は、両側性鼻茸（ＮＰ）の治療のための付加型治療であり、対象は、既存の治療にもかかわらず、鼻茸の持続的な徴候および症状を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

対象は、鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）で不適切に制御されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）で不適切に制御されている鼻茸を有する成人対象の処置で使用するための、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、それを必要とする対象は、付加型治療として、該医薬組成物の単独初期用量、続いて抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の二次用量を連続的に投与され、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物。

【請求項23】

初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、同じ用量の抗体またはその抗
原結合断片を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

初期用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、１回またはそれ以上の二次用量の各々は、第２の量の抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

抗体またはその抗原結合断片は、０．１ｍｇ〜６００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

初期用量および／または１回もしくはそれ以上の二次用量は、４００ｍｇ、３００ｍｇまたは２００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項27】

初期用量および二次用量は、２週ごとに（ｑ２ｗ）、３００ｍｇ投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項28】

初期用量および二次用量は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

対象は成人対象である、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

対象は両側性鼻茸を有する、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１３年６月２１日に出願された米国仮出願第６１／８３７，９１２号および２０１４年５月７日に出願された欧州出願第１４３０５６７０．３の利益を主張し、それらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は炎症状態の治療的処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、鼻茸を処置するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。

【背景技術】

【0003】

鼻茸（ＮＰ）は、中鼻道自然口ルートから生じる、上部鼻腔における複数のポリープの存在を特徴とする臨床状態である。ＮＰは、鼻粘膜および副鼻腔に影響を与えるＴヘルパー細胞−２（Ｔｈ−２）により駆動される炎症プロセスである。好酸球を引きつけ、活性化させる因子である、高レベルのインターロイキン−５（ＩＬ−５；好酸球の生存および分化を促進する）、好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）およびエオタキシン（好酸球化学誘引物質）は典型的に鼻ポリープに見られるので、好酸球およびそれらの産物は鼻ポリープに関連する炎症の特徴であると考えられる。好酸球は洞および鼻ポリープに見られる主要な炎症細胞であり、鼻ポリープはまた、高レベルのＩｇＥとも関連する。ＮＰは、鼻閉塞および詰まり、嗅覚の低下または喪失、前部および後部鼻漏、ならびに顔面痛の長期にわたる症状を特徴とする。現在の処置の選択肢は局所性または全身性コルチコステロイドから機能的内視鏡下副鼻腔手術の範囲に及ぶ。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0005】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置に適した対象は、静脈洞炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症のうちの１つもしくはそれ以上を有してもよいし、または鼻茸を処置するための手術を以前に受けていてもよい。いくつかの実施形態において、対象は慢性静脈洞炎または慢性鼻副鼻腔炎を有する。例えば、対象は重度の症状の静脈洞炎を有する鼻茸を有していてもよい。

【0006】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、０．１ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは３５０ｍｇ）の用量で投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は全身的または局所的に対象に投与される。例えば、医薬組成物は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される。

【0007】

一実施形態において、医薬組成物は３００ｍｇの用量で対象に皮下投与される。

【0008】

特定の実施形態において、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤が、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後または同時に対象に投与される。例えば、一実施形態において、第２の治療剤などの１つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−５阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、抗生物質、抗真菌剤、鼻腔内コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、長時間作用性ベータ_２アゴニスト、充血除去剤またはそれらの任意の組合せであってもよい。一実施形態において、第２の治療剤は、フルチカゾンもしくはブデソニドなどの吸入コルチコステロイド、またはフランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）などの鼻腔内コルチコステロイドである。別の実施形態において、第２の治療剤は、サルメテロールまたはホルモテロールなどの長時間作用性ベータ_２アゴニストをさらに含む。

【0009】

特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の後、鼻茸の１つまたはそれ以上の症状が改善する。例えば、アンタゴニストの投与の後、２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；鼻症状スコア；夜間覚醒の回数；鼻副鼻腔炎症状の重症度などの視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）；Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコア；および上顎洞の三次元容積測定の改善などの、１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターが改善する可能性がある。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の投与の後、ＮＰＩＦおよびＵＰＳＩＴの１つまたは両方の増加、ならびにＳＮＯＴ−２２スコア、鼻症状スコア、ＶＡＳ、Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコアおよび３Ｄ−容積スコアのうちの１つまたはそれ以上の減少のうちの１つまたはそれ以上が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の後、患者における鼻ポリープスコアの減少が起こる。

【0010】

一態様において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの単回初期用量、続いてＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の二次用量を、それを必要とする対象に連続投与することによって鼻茸を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、各々の二次用量は直前の投薬の１〜１５週間後に投与される。他の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの少なくとも３回の二次用量が対象に投与され、各々の二次用量は直前の投薬の数日または数週間（例えば、１週間または２週間またはそれ以上）後に投与される。別の実施形態において、初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは３５０ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の各々は同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施形態において、初期用量は第１の量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含み、１回またはそれ以上の二次用量の各々は第２の量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの第２の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍または５倍またはそれより多くてもよい。

【0011】

一実施形態において、対象（例えば、患者）は、静脈洞炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症のうちの１つもしくはそれ以上を有するか、または鼻ポリープのための手術を受けている。いくつかの実施形態において、対象は慢性静脈洞炎または慢性鼻副鼻腔炎を有する。例えば、対象は重度の症状の静脈洞炎を有する鼻茸を有していてもよい。

【0012】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの初期用量および二次用量は同じまたは異なる投与経路によって投与される。例えば、初期用量および二次用量は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される。

【0013】

特定の実施形態において、初期用量および１回またはそれ以上の二次用量の投与の後、２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；鼻症状スコア；夜間覚醒の回数；鼻副鼻腔炎症状の重症度などの視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）；Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコア；および上顎洞の三次元容積測定の改善などの、１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の投与の後、ＮＰＩＦおよびＵＰＳＩＴの１つまたは両方の増加、ならびにＳＮＯＴ−２２スコア、鼻症状スコア、ＶＡＳ、Ｌｕｎｄ−ＭｃＫａｙスコア；および３Ｄ容積スコアのうちの１つまたはそれ以上の減少のうちの１つまたは複数が起こる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の後、患者における鼻ポリープスコアの減少が起こる。

【0014】

特定の実施形態において、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後または同時に対象に投与される。例えば、一実施形態において、第２の治療剤などの１つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−５阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、抗真菌剤、鼻腔内コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、長時間作用性ベータ_２アゴニスト、充血除去剤またはそれらの任意の組合せであってもよい。一実施形態において、第２の治療剤は、フルチカゾンもしくはブデソニドなどの吸入コルチコステロイド、またはフランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）などの鼻腔内コルチコステロイドである。別の実施形態において、第２の治療剤はサルメテロールまたはホルモテロールなどの長時間作用性ベータ_２アゴニストをさらに含む。

【0015】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、最小の両側性鼻ポリープスコア５、または鼻遮断／閉塞／詰まり、前部もしくは後部鼻漏、顔面痛もしくは圧迫感、および嗅覚の低下もしくは喪失からなる群から選択される静脈洞炎の慢性症状のうちの少なくとも２つもしくはそれ以上を有する患者を選択する工程；ならびに患者の鼻ポリープスコアが低下するか、または静脈洞炎の２つもしくはそれ以上の慢性症状が改善するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、選択した患者に投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0016】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、最小の両側性鼻ポリープスコア５、または鼻遮断／閉塞／詰まり、前部もしくは後部鼻漏、顔面痛もしくは圧迫感、および嗅覚の低下もしくは喪失からなる群から選択される静脈洞炎の慢性症状のうちの少なくとも２つもしくはそれ以上を有する患者を選択する工程；ならびに患者の鼻ポリープスコアが低下するか、または静脈洞炎の２つもしくはそれ以上の慢性症状が改善するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の単回初期用量、続いて抗体もしくはその抗原結合断片の１回もしくはそれ以上の二次用量を患者に連続投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0017】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、対象において、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびＹＫＬ−４０からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程；対象が１つまたはそれ以上の遺伝子の向上した発現レベルを有する場合、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストによる処置のための候補者として対象を選択する工程；ならびに１つまたはそれ以上の遺伝子のレベルが低下するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を、選択した対象に投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0018】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、対象において、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびＹＫＬ−４０からなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程；対象が１つまたはそれ以上の遺伝子の向上した発現レベルを有する場合、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストによる治療のための候補者として対象を選択する工程；ならびに１つまたはそれ以上の遺伝子のレベルが低下するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の単回初期用量、続いて抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の二次用量を、選択した対象に連続投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0019】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、対象において血中好酸球または痰中好酸球のレベルを決定する工程；対象が血中好酸球または痰中好酸球の向上したレベルを有する場合、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストによる処置のための候補者として対象を選択する工程；ならびに血中好酸球または痰中好酸球のレベルが低下するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、選択した対象に投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0020】

一態様において、本発明は、鼻茸を処置する方法であって、対象において血中好酸球または痰中好酸球のレベルを決定する工程；対象が血中好酸球または痰中好酸球の向上したレベルを有する場合、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストによる処置のための候補者として対象を選択する工程；ならびに血中好酸球または痰中好酸球のレベルは低下するように、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の単回初期用量、続いて抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の二次用量を、選択した対象に連続投与する工程による、方法を提供する。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む抗体または抗原結合断片などの、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、米国特許第７，６０５，２３７号および同第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0021】

他の実施形態は、以下の図面および詳細な説明から明らかとなるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】喘息患者の処置におけるバックグラウンド治療休薬期間の例の概略図を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明を記載する前に、本発明は、記載される特定の方法および実験条件に限定されず、したがって方法および条件は変化させてもよいことは理解される。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみであり、限定することを意図されないことも理解される。

【0024】

他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、特定の記載される数値に関して使用される「約」という用語は、その数値が記載された値から１％以下だけ変化し得るということを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１および間の全ての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

【0025】

本明細書において言及される全ての刊行物は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

【0026】

鼻茸を処置する方法
本発明は、鼻茸を処置する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「鼻ポリープ」は１つまたはそれ以上の鼻腔における組織の過剰増殖である。鼻ポリープの状態は「鼻茸」と呼ばれる。鼻ポリープの約８０％は高度に浮腫性であり、好酸球で満たされている。鼻ポリープはまた、線維状、腺状または嚢胞として存在する場合もある。

【0027】

鼻茸（ＮＰ）は、中鼻道自然口ルートから生じる、上部鼻腔における複数のポリープの存在を特徴とする臨床状態である。ＮＰは、鼻粘膜および副鼻腔に影響を与えるＴヘルパー細胞−２（Ｔｈ−２）により駆動される炎症プロセスである。好酸球を引きつけ、活性化させる因子である、高レベルのインターロイキン−５（ＩＬ−５；好酸球の生存および分化を促進する）、好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）およびエオタキシン（好酸球化学誘引物質）は典型的に鼻ポリープに見られるので、好酸球およびそれらの産生物は鼻ポリープに関連する炎症の特徴であると考えられる。好酸球は洞および鼻ポリープに見られる主要な炎症細胞であり、鼻ポリープはまた、高レベルのＩｇＥとも関連する。

【0028】

ＮＰは、鼻閉塞および詰まり、嗅覚の低下または喪失、前部および後部鼻漏、ならびに顔面痛の長期にわたる症状を特徴とする。鼻ポリープの存在または非存在は、例えば内視鏡検査を実施することによって確認され、洞およびポリープ関与の存在および程度は、冠状コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンなどの方法によって確認される。

【0029】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは様々な状態に関連する鼻茸を処置するために使用される。例えば、鼻茸は、静脈洞炎、鼻炎（例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎）、喘息（例えば、中程度から重度の喘息）、ＮＳＡＩＤ過敏症（例えば、アスピリン過敏症）ならびに細菌および真菌感染などの感染に関連する。細菌感染には、例えば、ブドウ球菌感染が含まれる。鼻茸を有する対象は、慢性細菌感染、例えば、慢性黄色ブドウ球菌感染などの慢性感染を有していてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、再発性静脈洞炎に関連し得るものなどの再発性鼻茸を有する。他の実施形態において、対象は、嚢胞性線維症またはＮＡＲＥＳ（好酸球増多症候群を有する非アレルギー性鼻炎）を有する。他の実施形態において、対象は、ポリープを処置するための手術を受けた後、鼻茸を再発している。鼻茸についての危険因子には、遺伝的感受性、解剖学的異常、粘膜繊毛機能障害、感染および局所的免疫不均衡が含まれる。

【0030】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはまた、ＮＰについての処置または手術を以前に受けていない患者における鼻茸を処置するために使用される。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはまた、鼻ポリープの処置のためなどの鼻手術などの以前に手術を受けている患者における鼻茸を処置するために使用される。特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、対象が、以前の鼻手術などのポリープのための以前の処置を受けた後、鼻茸が再発している対象に投与される。

【0031】

本明細書で使用される場合、「静脈洞炎」という用語は、上顎骨、前頭骨、篩骨および／または蝶形骨副鼻腔の炎症を含む、副鼻腔の炎症を特徴とするいずれかの炎症状態を指す。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、急性静脈洞炎、亜急性静脈洞炎、慢性静脈洞炎および再発性静脈洞炎に関連している鼻茸の処置に適している。急性静脈洞炎は、１０〜１４日後に治らない鼻水、鼻詰まりおよび顔面痛などの風邪のような症状の突然発症を特徴とする。急性静脈洞炎は典型的に４週未満継続する。亜急性静脈洞炎は４〜８週継続する。慢性静脈洞炎は８週またはそれ以上継続し、再発性静脈洞炎は、１年に３回またはそれ以上の回数、発生する静脈洞炎症状の発現を特徴とする。鼻ポリープを伴う慢性静脈洞炎を有する患者の８０％より多くは好酸球性上気道炎症を有する。

【0032】

慢性静脈洞炎を有する多くの患者は、洞の著しい炎症、増加した好酸球および混合単核細胞および比較的少量の好中球を特徴とする「慢性過形成好酸球性静脈洞炎」を有する。これらの患者の数人は、関連する鼻ポリープ、喘息およびアスピリンまたはＮＳＡＩＤ感受性のうちの１つまたはそれ以上を有する。特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、慢性過形成好酸球性静脈洞炎を有する対象における鼻茸を処置するために使用される。

【0033】

「鼻炎」という用語、一般的なアレルゲン（「アレルギー性鼻炎」、例えば、通年性アレルギー性鼻炎）または環境刺激物（非アレルギー性鼻炎）などに対するアレルギー性反応を指す。アレルギー性鼻炎の症状には、くしゃみ；鼻詰まりまたは鼻水；洞の圧迫感および痛みまたは頬もしくは鼻の拍動性；ならびに鼻、喉、眼および耳のかゆみが含まれる。

【0034】

非アレルギー性鼻炎の症状には、アレルギー性鼻炎の多くの同じ症状を導く鼻道の狭窄または炎症が含まれる。非アレルギー性鼻炎は、例えば、強い化学もしくは煙を出す環境によって、または特定の医薬の長期間の使用もしくは鼻内噴霧への依存によって引き起こされる。

【0035】

本明細書で使用される場合、「鼻副鼻腔炎」という用語は、鼻炎および静脈洞炎の両方の症状を有する状態を指す。鼻副鼻腔炎には、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎が含まれる。急性鼻副鼻腔炎は、細菌、ウイルスもしくは真菌感染などの感染によって、または化学刺激によって引き起こされる。たばこの煙により誘導される急性鼻副鼻腔炎および塩素ガスにより誘導される慢性鼻副鼻腔炎が急性鼻副鼻腔炎の例である。ＮＰは８週より長く継続する症状を伴う、鼻腔および副鼻腔の粘膜炎症を特徴とする慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）と最も一般的に関連する。鼻ポリープを伴う慢性好酸球性鼻副鼻腔炎は８週より長く継続する状態である。

【0036】

慢性静脈洞炎（ＣＳ）および慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）は８週より長く継続する状態である。急性静脈洞炎および急性鼻副鼻腔炎の根底にある原因は、生じる炎症が８週より長く持続する場合、慢性静脈洞炎または慢性鼻副鼻腔炎を導く場合がある。慢性鼻副鼻腔炎には、例えば、好酸球性慢性過形成鼻副鼻腔炎が含まれる。

【0037】

慢性静脈洞炎（および慢性鼻副鼻腔炎）のさらなる下位カテゴリーには、例えば、超抗原により誘導される好酸球性慢性静脈洞炎（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）などの細菌によって産生される外毒素および内毒素によって誘導される静脈洞炎）；アレルギー性真菌性静脈洞炎（例えば、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）またはアルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）などの真菌によって誘導される静脈洞炎）；非アレルギー性真菌性好酸球性慢性静脈洞炎；およびアスピリンにより悪化する好酸球性慢性静脈洞炎が含まれる。

【0038】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは上記の障害のいずれかを有する対象における鼻茸を処置するために使用される。

【0039】

鼻ポリープに関連するパラメーターを改善する方法
本発明は、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の鼻ポリープに関連するパラメーターを改善する方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法を含む。例えば、ＩＬ−４Ｒ受容体アンタゴニストは患者において内視鏡的鼻ポリープスコアを低下させることができる。０の鼻ポリープスコアはポリープの存在がないことを示す。１の鼻ポリープスコアは中鼻甲介の下縁の下に到達しない中鼻道における小さいポリープの存在を示す。３の鼻ポリープスコアは、下鼻甲介の下縁に到達する大きなポリープまたは中鼻甲介までの中間のポリープを示す。４の鼻ポリープスコアは下鼻腔の完全な閉塞を引き起こす大きなポリープを示す（以下の表１５を参照のこと）。最大スコアは８である（鼻腔ごとに４ポイント）。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置は鼻ポリープスコアを約１〜約８ポイント減少させることができる。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置は、鼻ポリープスコアを約１ポイントもしくはそれ以上、約２ポイントもしくはそれ以上、または約３ポイントもしくはそれ以上減少させることができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置は、鼻ポリープスコアを約１ポイントもしくはその割合；２ポイントもしくはその割合；３ポイントもしくはその割合；４ポイントもしくはその割合；５ポイントもしくはその割合；６ポイントもしくはその割合；７ポイントもしくはその割合；または８ポイントもしくはその割合減少させることができる。鼻ポリープスコアの低下は１つまたはそれ以上の他の鼻ポリープに関連するパラメーターの改善と相関し得る。しかしながら、このような相関は全ての場合において観察されるとは限らない。

【0040】

「鼻ポリープに関連するパラメーター」の他の例には：（ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；（ｂ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失；（ｃ）夜間覚醒の回数；（ｄ）患者に関連する鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；（ｅ）喘息を有する患者などにおける５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；（ｆ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；（ｇ）嗅覚検査（ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ））；（ｈ）鼻内視鏡検査およびＣＴスキャンなどによって測定された生理的パラメーター；（ｉ）Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；ならびに（ｊ）上顎洞の三次元容積測定が含まれる。

【0041】

２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア。特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）のベースラインからの減少を生じる。ＳＮＯＴ−２２は、生活の質に対する慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）の影響を評価するための調査票である。調査票は副鼻腔状態および外科処置に関連する項目を測定する。スコアは０〜１１０の範囲であり、より高いスコアは健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対してＣＲＳの影響がより大きいことを示す（Ｈｏｐｋｉｎｓら ２００９、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４：４４７〜４５４）。

【0042】

本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後４週から１６週において少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を生じる治療方法を含む。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週においてＳＮＯＴ−２２スコアの減少を生じる。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週、８週または１２週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。

【0043】

個々および全鼻症状スコア。対象により評価される症状は、０〜３の分類スケール（ここで、０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中程度の症状および３＝重度の症状）を使用し、詰まり／閉塞、前部鼻漏、後部鼻漏および嗅覚の喪失の症状を含む、朝および夜の個々の鼻副鼻腔炎の症状の質問に答えることによってアッセイされる。夜間覚醒の測定も追跡される。例えば、夜間覚醒の測定は対象の自己評価に基づいた以下のスコアに従って評価される：０＝症状なし、一晩中眠れた；１＝よく眠れたが、朝にいくらかの病状がある；２＝鼻副鼻腔炎の症状のために１回目覚めた（早期の覚醒を含む）；３＝症状のために数回目覚めた（早期の覚醒を含む）；４＝安眠できなかった、症状のためにほとんど一晩中覚醒する。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による処置の開始後４週から１６週において一晩に少なくとも約０．１０回のベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の減少を生じる可能性がある。例えば、一晩に少なくとも約０．１０回のベースラインからの一晩の夜間覚醒の頻度の減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見ることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週において、一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上、ベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の減少を引き起こすことができる。

【0044】

視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）。ＶＡＳは１から１０のスケールで患者に関連する鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための尺度である。軽度の症状は０から３のスコアによって示され、中程度の症状は３超から７のＶＡＳスコアによって示され、重度の症状は７超から１０のＶＡＳスコアによって示される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイント、４ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＶＡＳスコアの減少を引き起こす。ＶＡＳスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0045】

５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ）スコア。ＡＣＱ５は、喘息管理の妥当性および自然発生的に、または処置の結果として起こる、喘息管理の変化の両方を測定する。ＡＣＱ５の５つの質問はトップスコアの５つの喘息症状を表す：症状により夜に覚醒した、症状により朝に覚醒した、日常活動の制限、息切れおよび喘鳴。患者は７ポイントスケールで症状の質問に答えた（０＝機能障害なし、完全に管理された；６＝最大機能障害、かなり管理されていない）。

【0046】

本発明は、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による処置の開始後、１２週において少なくとも０．１０ポイントのベースラインからのＡＣＱ５スコアの減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少を引き起こす。ＡＣＱスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0047】

鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）。鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）は強制吸気および／または呼気の間の両方の鼻腔を通る気流の生理学的尺度を表し、リットル／分で表現される。鼻の吸気は、大部分、閉塞の主観的感覚と相関し、鼻漏をモニターするために使用される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０リットル／分、０．１５リットル／分、０．２０リットル／分、０．２５リットル／分、０．３０リットル／分、０．３５リットル／分、０．４０リットル／分、０．４５リットル／分、０．５０リットル／分、０．５５リットル／分、０．６０リットル／分、０．６５リットル／分、０．７０リットル／分、０．７５リットル／分、０．８０リットル／分、０．８５リットル／分またはそれ以上のベースラインからのＮＰＩＦの増加を引き起こす。ＮＰＩＦスコアの増加は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0048】

ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）。ＵＰＳＩＴはヒトの嗅覚機能を定量的に評価するための方法である。検査は臭気物質のサンプルから構成され、対象は臭気を記載しなければならない。スコアは正しい答の数に基づく。この検査は、正常な嗅覚（「正常嗅覚」）を有する患者と、異なるレベルの低下（「軽度、中程度および重度のミクロスミア（ｍｉｃｒｏｓｍｉａ）」）または喪失（「無嗅覚」）を有する患者とを見分けることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＵＰＳＩＴスコアの増加を引き起こす。ＵＰＳＩＴスコアの増加は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0049】

生理的パラメーター。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの効能は、鼻内視鏡検査またはコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンなどによって鼻腔内などの生理的パラメーターの効果を測定することによってアッセイされる。

【0050】

Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア付けシステムは、混濁度について与えられるポイントによる局在性に基づく：０＝正常、１＝部分的混濁、２＝完全混濁。次いでこれらのポイントは、各側で上顎骨、前篩骨、後篩骨、蝶形骨および前頭洞に適用される。中鼻道自然口ルートは、０＝閉塞なし、または２＝閉塞ありと等級分けされ、片方あたり１２の最大スコアが導き出される。（以前の手術のため）中鼻道自然口ルート（ＯＣ）が欠失している患者に関して、前のＯＣの位置が考慮され、ＯＣがそこにあるかのようにスコアが与えられる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少を引き起こす。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0051】

上顎洞の三次元容積測定。この値は、空気容積（ｍＬ）；粘膜容積（ｍＬ）；疾患によって占められる洞のパーセント；および上顎洞における側壁の厚さを算出するために使用される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は三次元容積測定の増加を引き起こす。

【0052】

生活の質（ＱｏＬ）の調査票。Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）調査票、Ｅｕｒｏｑｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）、鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票および患者の定性的な自己評価を含む、様々なＱｏＬの調査票が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの効能をモニターするために使用される。

【0053】

ＳＦ−３６は健康の８つの多項目の程度を測定する３６項目調査票である：身体機能（１０項目）、社会的機能（２項目）、身体的問題に起因する役割制限（４項目）、情緒的問題に起因する役割制限（３項目）、精神的健康（５項目）、精力／活力（４項目）、痛み（２項目）および全体的健康感（５項目）。各程度に関して、項目のスコアをコード化し、合計し、０（調査票によって測定された最悪と考えられる健康状態）から１００（最高と考えられる健康状態）のスケールに変換した。２つの標準化した要約スコアもまた、ＳＦ−３６から算出できる；身体的構成要素要約（ＰＣＳ）および精神的健康構成要素（ＭＣＳ）。

【0054】

ＥＱ−５Ｄは、臨床および経済的評価ならびに疾患間（ｉｎｔｅｒ−ｄｉｓｅａｓｅ）比較について、健康の簡単で一般的な尺度を提供するためにＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された標準化された健康に関連する生活の質の調査票である。患者による自記入式用に設計されたＥＱ−５Ｄは、２つの部分である、ＥＱ−５Ｄ記述システムおよびＥＱ ＶＡＳから構成される。ＥＱ−５Ｄ記述システムは５つの程度：移動、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感および不安／ふさぎ込みを含み；各程度は３つのレベルを有する：問題なし、いくらか問題あり、かなり問題あり。ＥＱ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は垂直の視覚的アナログスケールに対して回答者の自己に関連した健康を記録する。ＥＱ ＶＡＳ「サーモメーター」は、最高で１００（最高の考えられる健康状態）および最低で０（最悪の考えられる健康状態）の評価項目を有する。

【0055】

鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票は、専門医来診、救急医療来診、病気休暇、休日などを含む、鼻茸についての健康管理の資料を利用する調査票である。

【0056】

上記の鼻ポリープに関連するパラメーターなどの鼻ポリープに関連するパラメーターの改善はパーセンテージとして表現することができる。例えば、スコアは、３０％もしくはそれ以上、４０％もしくはそれ以上、５０％もしくはそれ以上、６０％もしくはそれ以上、７０％もしくはそれ以上または８０％もしくはそれ以上、改善できる。

【0057】

「鼻ポリープに関連するパラメーターの改善」は、ＮＰＩＦ、ＵＰＳＩＴのうちの１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、ならびに／またはＳＮＯＴ−２２スコア、対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失；夜間覚醒の回数；ＶＡＳスコア；Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；および３Ｄ容積スコア；および喘息を有する患者におけるＡＣＱ５スコアのうちの１つもしくはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、鼻ポリープに関連するパラメーターに関して、「ベースライン」という用語は、本発明の医薬組成物の投与前または投与時の患者についての鼻ポリープに関連するパラメーターの数値を意味する。

【0058】

鼻ポリープに関連するパラメーターが「改善」されたかどうかを決定するために、パラメーターは、ベースラインおよび本発明の医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、鼻ポリープに関連するパラメーターは、本発明の医薬組成物による処置の開始後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１４日または３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週またはそれより長い時に測定される。いくつかの実施形態において、パラメーターは、毎日（例えば、１日に１回または２回）、毎週、隔週または毎月測定される。他の実施形態において、パラメーターは毎日測定され、１ヶ月の過程にわたって決定された平均値はベースラインと比較される。

【0059】

処置の開始後の特定の時点におけるパラメーターの値とベースラインにおけるパラメーターの値との差は、鼻に関連するパラメーターが「改善」している（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて増加または減少し得る）かどうかを実証するために使用される。

【0060】

インターロイキン−４受容体アンタゴニスト
一実施形態において、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象は投与される。本明細書で使用される場合、「ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ−４Ｒに結合するかまたはＩＬ−４Ｒと相互作用し、ＩＬ−４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞上に発現された場合にＩＬ−４Ｒの通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例には、小分子ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ペプチドベースのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が含まれる。

【0061】

「ヒトＩＬ−４Ｒ」（ｈＩＬ−４Ｒ）という用語は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−４受容体Ｉ型およびＩＩ型、ならびにＩＬ−１３受容体系の構成成分である、ＩＬ−４Ｒαサブユニットを指すことを意図する。抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片などのＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方のシグナル伝達の機能を遮断する。

【0062】

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存的な領域に組み入れられている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分される。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの実施形態において、抗Ａｎｇ−２抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であるか、または天然もしくは人工的に改変される。アミノ酸コンセンサス配列は２つまたはそれ以上のＣＤＲの対照分析（ｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて規定される。

【0063】

「抗体」という用語はまた、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素により入手可能か、合成または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、タンパク質分解消化、または抗体の可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子操作技術などの任意の適切な標準的技術を使用して、例えば、完全抗体分子から誘導される。このようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成される。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、またはコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に、または分子生物学的技術を使用することにより配列決定され、操作される。

【0064】

抗原結合断片の非限定的な例には：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最少認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または制限されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが含まれる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。

【0065】

抗体の抗原結合断片は典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは任意のサイズまたはアミノ酸組成のものでもよく、一般的には１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームの少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインに付随してＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、任意の適切な配置で互いに対して位置づけられる。例えば、可変領域は二量体であってもよく、Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ−Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ−Ｖ_Ｌ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含有してもよい。

【0066】

特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。抗体の抗原結合断片内に見出される可変および定常ドメインの非限定的な例示的な構成には：（ｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｌが含まれる。上に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれかの構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されるか、または全長もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域により連結される。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性の連結を生じる少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなる。さらに、抗体の抗原結合断片は、互いと、および／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合した、上で列挙した可変および定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。

【0067】

完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は単一特異性であってもよいか、または多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは別々の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体形式を含む、任意の多重特異性抗体形式は、当該分野で利用可能な通常の技術を使用して抗ＩＬ−４Ｒ抗体の抗原結合断片の文脈における使用のために適合される。

【0068】

抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択される。

【0069】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それでもなお、本発明において特徴付けられるヒト抗体は、例えばＣＤＲおよび特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異により導入された変異）を含んでもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含まないことを意図する。

【0070】

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段により製造、発現、作製または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下でさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックな動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５を参照のこと）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことを意図する。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、このような組換えヒト抗体はｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）を受け、それ故、組換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列から誘導され、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列に関連するが、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しなくてもよい配列である。

【0071】

ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態において、免疫グロブリン分子は約１５０〜１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含み、ここで二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される。第二の形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、共有結合でカップリングされた軽鎖および重鎖（半抗体）から構成される約７５〜８０ｋＤａの分子が形成される。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが非常に困難であった。

【0072】

様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因するがこれに限定されない。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで、第二の形態の出現を有意に低下させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。本発明は、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２またはＣ_Ｈ３領域に１つまたはそれ上の変異を有する抗体を包含し、これは例えば、製造中、所望の抗体形態の収量を改善するために望ましい。

【0073】

「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、同定され、その天然環境の少なくとも１つの構成成分から分離され、および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程を受けた抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないものであってもよい。

【0074】

「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は当該分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒに「特異的に結合する」抗体は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−４Ｒまたはその部分に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ−４Ｒ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有してもよい。

【0075】

本明細書において特徴付けられる方法に有用な抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、その抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を含んでもよい。このような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより容易に確認できる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する、抗体およびその抗原結合断片の使用を含む方法であって、ここで１つもしくはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ上のアミノ酸は、その抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換へと変異される（このような配列変化は本明細書で集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）、方法を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始めて、１つまたはそれ以上の個々の生殖系列変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に製造することができる。特定の実施形態において、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全ては、その抗体が由来した元の生殖系列配列において見出される残基へと逆変異される。他の実施形態において、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見出される変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される変異した残基のみが元の生殖系列配列へと逆変異される。他の実施形態において、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、その抗体が元々由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基へと変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つまたはそれ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えばここで特定の個々の残基は特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖系列配列と異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。一旦得られれば、１つまたはそれ以上の生殖系列変異を含有する抗体および抗原結合断片は、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたまたは増強されたアンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性（場合によって）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体および抗原結合断片の使用は本発明内に包含される。

【0076】

本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。

【0077】

「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによるリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

【0078】

「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。

【0079】

「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合でき、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは立体構造的または線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。特定の状況において、エピトープは抗原上に糖類、ホスホリル基またはスルホニル基の部分を含んでもよい。

【0080】

本発明の特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号および同第７，６０５，２３７号に記載されている抗ＩＬ−４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態において、本発明の方法の文脈において使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の例示的な実施形態によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的等価物と称され、当該分野において公知である抗ＩＬ−４Ｒα抗体の使用を含む。

【0081】

「生物学的等価物」という用語は、本明細書で使用される場合、効能および安全性の両方に関して、効果が比較分子と本質的に同じであると考えられるような、同じ分子用量の投与後、および同様の条件下（例えば、同じ投与経路）での同様の生物学的利用能（利用可能性の割合および程度）を有する分子を指す。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む２つの医薬組成物は、それらが薬学的に等価である場合、生物学的等価物であり、それらは、同じ投与経路に関して、同じ剤形において同じ量の有効成分（例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト）を含有していることを意味し、同じまたは同等の基準を満たす。生物学的等価性は、例えば、２つの組成物についての薬物動態パラメーターを比較するｉｎ ｖｉｖｏ研究によって決定することができる。生物学的等価性研究において一般的に使用されるパラメーターには、ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および血漿薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が含まれる。

【0082】

本発明の方法の文脈において使用される他の抗ＩＬ−４Ｒα抗体には、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８〜７９６）と称され、当該分野において公知である抗体、または米国特許第７，１８６，８０９号もしくは米国特許第８，０９２，８０４号に記載されている抗ＩＬ−４Ｒα抗体のいずれかが含まれる。

【0083】

本発明の方法の文脈に使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体はｐＨ依存性結合特性を有していてもよい。例えば、本発明の方法に使用するための抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合を示すことができる。あるいは、本発明の抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原との増強した結合を示すことができる。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。

【0084】

特定の場合、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合」は、酸性ｐＨにおけるＩＬ−４Ｒαとの抗体結合のＫ_Ｄ値対中性ｐＨにおけるＩＬ−４Ｒαとの抗体結合のＫ_Ｄ値の比（または逆も同様）として表現される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が約３．０またはそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を示す場合、本発明の目的に関して「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合」を示すとみなされる。特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片に対する酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であってもよい。

【0085】

ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原との低下した（または増強した）結合について抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。さらに、アミノ酸レベルにおける抗原結合ドメインの改変はｐＨ依存性特性を有する抗体を生じさせることができる。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基と置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低下した抗原結合を有する抗体を得ることができる。本明細書で使用される場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下のｐＨを意味する。

【0086】

医薬組成物
本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程であって、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは医薬組成物内に含有される、工程を含む方法を含む。本発明において特徴付けられる医薬組成物は、適切な担体、賦形剤および適切な移送、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤は、全ての薬剤師に公知の処方集に見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤には、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルション、カーボワックスエマルション（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲルおよびカーボワックスを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８〜３１１も参照されたい。

【0087】

患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などによって変えてもよい。好ましい用量は、典型的には体重または体表面積に従って計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度および期間は調整される。有効な投薬量および抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するスケジュールは経験的に決定され；例えば、患者の進行は定期的評価によりモニターされ、それに従って用量が調整される。さらに、投薬量の種間スケーリングは当該分野で周知の方法を使用して実施される（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。

【0088】

様々な送達系が公知であり、リポソーム封入、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現できる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスを含む、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する医薬組成物を投与するために使用される（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照のこと）。投与方法には、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれる。組成物は任意の従来の経路により、例えば輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜など）を通した吸収により投与され、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与される。

【0089】

医薬組成物は、標準的な針および注射器を用いて皮下または静脈内に送達される。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。自動注入ペン型送達デバイスを含む、このようなペン型送達デバイスは再利用可能であってもよいか、または使い捨てであってもよい。再利用可能なペン型送達デバイスは、一般的には、医薬組成物を含有する交換式カートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジに置き換えられる。次いでペン型送達デバイスは再使用される。使い捨てペン型送達デバイスにおいて、交換式カートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスはデバイス内のリザーバー中に保持される医薬組成物で予め充填されている状態である。リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

【0090】

多数の再利用可能なペン型および自動注入送達デバイスが医薬組成物の皮下送達において有用性を有する。例には、限定されないが、いくつか例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン型送達デバイスの例には、限定されないが、いくつか例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。

【0091】

洞への直接投与については、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を使用して投与される。

【0092】

特定の状況において、医薬組成物は制御放出系で送達される。一実施形態において、ポンプが使用される（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用される；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態において、制御放出系が組成物の標的に近接して配置され、それ故全身用量の一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、２巻、１１５〜１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系はＬａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３による概説において説明されている。

【0093】

注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造される。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体またはその塩を、注射のために従来使用される滅菌水性媒体または油性媒体中に溶解、懸濁または乳化させることによって製造される。注射のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤などを含有する等張液があり、これらはアルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用される。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが利用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用される。このようにして製造された注射剤は、好ましくは適切なアンプル中に充填される。

【0094】

有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適している単位用量で剤形へと製造される。このような単位用量での剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが含まれる。

【0095】

投薬量
本明細書において特徴付けられる方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片）の量は、一般的に治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、鼻ポリープに関連する１つもしくはそれ以上の症状の検出可能な改善を生じるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量、または鼻ポリープもしくは鼻ポリープに関連する状態の進行を阻害、予防、軽減または遅延させるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体または抗原結合断片であってもよい。

【0096】

個々の用量内に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムとして表現される（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは約０．０００１〜約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で患者に投与される。

【0097】

組合せ治療
特定の実施形態による方法は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤をＩＬ−４Ｒアンタゴニストと組み合わせて対象に投与する工程を含む。本明細書において使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後または同時に投与することを意味する。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与される。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与される。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内（前、後、または同時）に別々の剤形で対象に投与されるか、またはさらなる治療剤およびＩＬ−４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の配合投薬製剤として対象に投与されることを意味する。

【0098】

さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ−１アンタゴニストを含む）、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む）、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）、抗真菌薬、ロイコトリエン、抗ヒスタミン剤、α−アドレナリン作用性充血除去剤、粘液溶解薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性ベータ_２アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロール）、短時間作用性β_２アゴニスト、ステロイド（例えば、経口ステロイド）、鼻腔内コルチコステロイド（例えば、フランカルボン酸モメタゾン（ＭＦＮＳ；例えば、Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）））もしくは吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンまたはブデソニド）などのコルチコステロイド、アレルゲン免疫療法、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性ベータ_２アゴニストおよび吸入コルチコステロイドを含む組合せ（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；またはブデソニド＋ホルモテロール［例えば、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）］）と組み合わせて投与される。

【0099】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、対象が鼻茸を処置する手術を受けた後に投与される。

【0100】

投与レジメン
特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの複数回用量は規定された時間経過にわたって対象に投与される。その方法は、例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの複数回用量を対象に連続投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「連続投与する」とは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）だけ隔てた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの単回初期用量、続いてＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の二次用量、場合により続いてＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の三次用量を患者に連続投与する工程を含む方法を含む。

【0101】

「初期用量」、「二次用量」および「三次用量」という用語は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を指す。したがって、「初期用量」は処置レジメンの初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも称される）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次および三次用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有していてもよいが、一般的には投与頻度の点から互いに異なる。しかしながら、特定の実施形態において、初期、二次および／または三次用量に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、処置の過程の間、互いに変化する（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。

【0102】

１つの例示的な実施形態において、二次および／または三次用量はそれぞれ、直前の投薬の１〜１４週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５またはそれ以上）後に投与される。「直前の投薬」という語句は、本明細書で使用される場合、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投薬を意味する。

【0103】

これらの方法は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含み得る。例えば、特定の実施形態において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態において、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0104】

複数回二次用量を含む実施形態において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の投薬の１〜２週間後に患者に投与される。同様に、複数回三次用量を含む実施形態において、各三次用量は他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の投薬の２〜４週間後に患者に投与される。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変化させてもよい。投与頻度はまた、臨床検査後に個々の患者の必要性に依存して医師による処置の過程の間に調整される。

【0105】

特定の実施形態において、初期用量（例えば、「負荷用量」）は、二次および三次用量のいずれかまたは両方より多い。例えば、初期用量は負荷用量であってもよく、それは二次用量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍またはそれより多くである。

【0106】

処置集団
本発明において特徴付けられる方法は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という表現は、鼻茸の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示すか、または鼻茸もしくは静脈洞炎の慢性症状と診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、それを必要とする被験体は、両側性鼻ポリープ、および各々の鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について少なくとも５から最大８の鼻ポリープスコアを有する。特定の実施形態において、ポリープは中鼻道にある。特定の実施形態において、鼻ポリープの存在は内視鏡検査によって確認される。いくつかの実施形態において、対象はまた、ＣＴスキャンなどの方法によって確認される、両側性粘膜疾患を有する。本明細書で使用される場合、「両側性粘膜疾患」は、鼻腔、例えば、上顎鼻腔の粘膜内層の感染である。いくつかの実施形態において、鼻茸（例えば、各々の鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について少なくとも５から最大８の鼻ポリープスコア）は、ＩＮＣＳが少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間またはそれ以上の間、投与された場合などの、吸入コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）の処置レジメン後でさえも持続する。

【0107】

特定の実施形態において、それを必要とする対象は、前部および／または後部粘液膿性ドレナージ（ｍｕｃｏｐｕｒｕｌｅｎｔ ｄｒａｉｎａｇｅ）、鼻閉塞および減少した嗅覚を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上の間、鼻茸の症状を有する。さらに他の実施形態において、対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置を受ける前に、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間またはそれ以上の間、鼻腔内コルチコステロイド（例えば、ＭＦＮＳ）などによる処置を以前に受けている。いくつかの実施形態において、対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置を受けながら、ＩＮＣＳを受けることを継続する。他の実施形態において、対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置を受ける前にＩＮＣＳを受けることを停止するか、または対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる投与が鼻茸を処置するのに有効である場合、ＩＮＣＳによる処置を受けることを停止する。いくつかの実施形態において、対象は完全に処置を停止する前にＩＮＣＳの用量を徐々に少なくする。

【0108】

それを必要とする対象はさらに、以下のうちの１つまたはそれ以上に基づいて鼻茸と診断されている：（ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；（ｂ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏、後部鼻漏および嗅覚の喪失；（ｃ）夜間覚醒の回数；（ｄ）患者に関連する鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；（ｅ）喘息を有する患者における５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；（ｆ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；（ｇ）嗅覚検査（ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ））；（ｈ）鼻内視鏡検査およびＣＴスキャンなどによって測定される、生理的パラメーター；（ｉ）Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；および（ｋ）上顎洞の三次元容積測定。

【0109】

例えば、特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、以下の症状のうちの少なくとも２つが存在している静脈洞炎の慢性症状を有するヒト患者である：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前部／後部鼻漏）；顔面痛／圧迫感；および嗅覚の低下または喪失。

【0110】

特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、約７超、約１０超、約１５超、約２０超、約２５超、約３０超、約３５超、約４０超、約４５超または約５０超のＳＮＯＴ−２２スコアを有するヒト患者である。「それを必要とする対象」はまた、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、約１０超、約１１超、約１２超または約１３超のＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアを示すヒト患者であってもよい。

【0111】

関連する実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前であるか、別の医薬である「バックグラウンド治療」を処方されていたか、または現在受けている対象であってもよい。バックグラウンド治療は、例えば、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ；Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標））などの鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳまたはＩＣＳ）であってもよい。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前であるか、長時間作用性ベータ_２−アドレナリン作用性アンタゴニスト（ＬＡＢＡ）と組み合わせてＩＮＣＳを処方されていたか、または現在受けている喘息患者である。ＩＮＣＳ／ＬＡＢＡ治療の例には、フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療およびブデソニド／ホルモテロール組合せ治療が含まれる。いくつかの実施形態において、バックグラウンド治療は、鼻用生理食塩水、局所充血除去剤、局所麻酔剤、ロイコトリエンアンタゴニストまたは全身抗ヒスタミン剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、対象がＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受けた後、バックグラウンド治療を継続し、他の実施形態において、それを必要とする対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前に（例えば、一旦または徐々に）バックグラウンド治療を受けることを停止する。

【実施例】

【0112】

以下の実施例は、本発明において特徴付けられる方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが発明とみなすものの範囲を制限することは意図されない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするために努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されなければならない。他に示されない限り、部数は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。

【0113】

実施例１：慢性肥厚性好酸球性副鼻腔炎を有する喘息患者を含む、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．研究目的および概要
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群研究を、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性ベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）治療により部分的に管理された／管理されなかった持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者に、３００ｍｇのデュピルマブ（「ｍＡｂ１」）またはプラセボのいずれかを１２週間、週に１回皮下投与して行った。デュピルマブは配列番号１の重鎖可変領域および配列番号２の軽鎖可変領域を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。デュピルマブは米国特許第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0114】

研究の主目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において、喘息増悪の発生率の低下に対する、プラセボと比較した１２週間の週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の効果を調べることであった。この研究の二次目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間の週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の安全性および許容性を評価すること、ならびに持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間の週に１回の皮下投薬後のｍＡｂ１血清濃度を評価することであった。

【0115】

スクリーニングの前に、患者は少なくとも１ヶ月間、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ治療（「バックグラウンド治療」とも呼ばれる）の以下の用量および処方のいずれかの安定用量を継続中である必要があった：
フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療
− Ａｄｖａｉｒ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ−ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）：２５０／５０ｕｇ ＢＩＤもしくは５００／５０ｕｇ ＢＩＤ；もしくは
− Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ−定量吸入器（ＭＤＩ）：２３０／４２ｕｇ ＢＩＤもしくは４６０／４２ｕｇ ＢＩＤ；または
ブデソニド／ホルモテロール組合せ治療（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）１６０／９ｕｇ ＢＩＤまたは３２０／９ｕｇ ＢＩＤ）；または
モメタゾン／ホルモテロール組合せ治療（Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）２００／１０ｕｇ ＢＩＤまたは４００／１０ｕｇ ＢＩＤ）。

【0116】

ブデソニド／ホルモテロールまたはモメタゾン／ホルモテロールを継続中であった患者を、無作為化時（１日目）に等価用量のフルチカゾン／サルメテロールに切り替えて、フルチカゾン／サルメテロールを継続中であった患者はバックグラウンド治療と同じままであった。

【0117】

組み入れ基準および除外基準（以下を参照のこと）を満たした患者を、以下の処置の１つに無作為に選んだ：ｍＡｂ１ ３００ｍｇを１２週間、週に１回皮下投与；またはプラセボを１２週間、週に１回皮下投与した。

【0118】

この研究は２週間のスクリーニング期間、無作為化後の４週間のバックグラウンド治療安定期および８週間のバックグラウンド治療休薬期を含む１２週間の処置期間、続いて８週間の処置後経過観察期間を含んでいた。

【0119】

バックグラウンド治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）休薬のためのアルゴリズム：
患者は、３００ｍｇ ｍＡｂ１（またはプラセボ）の付加型治療または処置を開始した後４週間、ＢＩＤ フルチカゾン／サルメテロールバックグラウンド治療を継続したままであった。無作為化の４週後に、患者を、ＢＩＤ フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療から等価ＩＣＳ用量のフルチカゾン単独療法（２５０ｕｇもしくは５００ｕｇ ＢＩＤのＦｌｏｖｅｎｔ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ−ＤＰＩ製剤；または２２０ｕｇもしくは４４０ｕｇ ＢＩＤのＦｌｏｖｅｎｔ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ製剤のいずれかを含む）に切り替えた。ＬＡＢＡ成分（すなわち、サルメテロール）を中断した。その後の来診時に、患者が喘息増悪（以下に定義されるとおり）についての基準をいずれも満たしていなかった場合には、６週目に開始して、フルチカゾン用量を約５０％低下させた。喘息増悪が発生しなかった場合には、ＩＣＳ休薬を以下のスケジュールに従って進めた：

【0120】

【表1】

【0121】

治験薬での１２週間の処置が完了すると（または早期中断の後）、患者を、最終安全性評価の前にさらに８週間の試験外薬物療法のために症状を管理するために、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロールまたはモメタゾン／ホルモテロール（研究登録時の用量）および必要に応じてアルブテロールまたはレブアルブテロールの元の用量に設定した。

【0122】

研究プロトコールの概略は図１に与えられる。

【0123】

成人患者は以下の基準に基づいて研究に含められた：（１）喘息管理に関する国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）（ＧＩＮＡ）２００９ガイドラインに基づいて少なくとも１２ヶ月以上の持続性喘息の医師の診断、その気道炎症は好酸球性である可能性がある；ならびに（２）その喘息が、以下の基準に従って吸入コルチコステロイド／長時間作用性ベータ−アゴニスト組み合わせ治療で部分的に管理されるかまたは管理されない：（ｉ）スクリーニング前の少なくとも１ヶ月間、フルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療（ＤＰＩ製剤：２５０／５０μｇ ＢＩＤもしくは５００／５０μｇ ＢＩＤまたはＭＤＩ製剤：２３０／４２μｇ ＢＩＤもしくは４６０／４２μｇ ＢＩＤ）、またはブデソニド／ホルモテロール組み合わせ治療（１６０／９μｇ ＢＩＤまたは３２０／９μｇ ＢＩＤ）、またはモメタゾン／ホルモテロール組み合わせ治療（２００／１０μｇ ＢＩＤまたは４００／１０μｇ ＢＩＤ）のいずれかの安定用量；（ｉｉ）スクリーニング期の間、血中好酸球≧３００細胞／μｌまたは痰中好酸球≧３％；（ｉｉｉ）スクリーニング時に１．５以上かつ３．０以下のＪｕｎｉｐｅｒ喘息管理調査票（５質問版、ＡＣＱ）スコア；（ｉｖ）スクリーニング期の間（最大３回の試行）および最初の用量の前日の無作為化時に（最大３回の試行）ＦＥＶ１ ５０％以上で正常と予測される；（ｖ）スクリーニングの前２年以内に、喘息悪化のために１回もしくはそれ以上の全身（経口および／または非経口）ステロイドバーストでの処置、または喘息悪化のために入院もしくは救急治療来診のいずれか；ならびに（ｖｉ）スクリーニングの１２ヶ月以内に、基準−スクリーニング期の間のアルブテロール２００μｇ〜４００μｇ（２〜４回の吸入）の後ＦＥＶ１において少なくとも１２％および２００ｍＬ（最大３回の試行）を満たす可逆性の文書化された履歴、またはスクリーニングの前１２ヶ月以内にポジティブメタコリン負荷（ＰＤ２０ メタコリン８ｍｇ以下）の文書化された履歴。吸入コルチコステロイドおよび長時間作用性ベータアゴニスト（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）またはＤＵＬＥＲＡ（登録商標））での中程度から高用量の組合せ治療で部分的に管理されるかまたは管理されず、スクリーニング期の間に１マイクロリットルあたり３００個に等しいかもしくはそれ以上の細胞の血中好酸球、または３％に等しいかもしくはそれ以上の痰中好酸球を有する中程度から重度の喘息を有する患者は、研究に含められた。

【0124】

全ての組み入れ基準を満たす患者を、以下の除外基準についてスクリーニングした：（１）１８歳未満または６５歳より上の患者；（２）未知の疾患を示唆し、さらなる評価を必要とする臨床的に関連のある異常な臨床検査値；（３）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または肺機能試験を害する他の肺疾患；（４）何らかの理由のためにベータアドレナリン受容体遮断薬を必要とする患者；（５）現喫煙者またはスクリーニング前６ヶ月以内に禁煙；（６）年に１０箱より多い過去の喫煙歴；（７）スクリーニング前２ヶ月間に喘息増悪に起因する入院または救急治療来診；（８）研究期間内にアレルゲン免疫療法を開始する予定；（９）抗体の５半減期未満であるが３０日以上の、スクリーニング前の期間、または抗体の半減期が知られていない場合は、少なくとも６ヶ月間である、スクリーニング前の期間内に、別の試験抗体への曝露；（１０）現在の試験への以前の登録；（１１）患者が治験責任医師、患者の家族、または試験所での従業員であった；（１２）既知または疑われる非遵守、アルコールまたは薬物乱用；（１３）試験の手順に従うことができない（例えば、言語の問題または心理学的障害に起因する）；（１４）睡眠パターンの逆転（例えば、夜間労働者）；（１５）ＱＴｃ間隔を延長させることが知られている薬物での処置；（１６）ＩＣＳ（例えば、活動性または非活動性肺結核）またはＬＡＢＡ（例えば、糖尿病、心血管疾患、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症など）の使用が禁忌となっている付随する重症疾患；（１７）スクリーニング前２ヶ月以内、またはスクリーニング前６ヶ月以内の３過程より多い注射用糖質コルチコステロイドまたは経口全身糖質コルチコステロイドの使用；（１８）単独、または非ステロイド系コントローラーと組み合わせた（フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療、ブデソニド／ホルモテロール組合せ治療またはモメタゾン／ホルモテロール組合せ治療以外）、いずれかでの可変用量のＩＣＳでの前処置；（１９）禁止された併用薬物（以下に列挙される）を投与されている患者；（２０）ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する既知のアレルギー；（２１）妊娠または試験の過程で妊娠する意向、母乳栄養、または避妊の有効方法を使用しようとしないこと；ならびに（２２）寄生虫感染の最近の病歴またはスクリーニング前６ヶ月以内の寄生虫流行地への旅行。

【0125】

研究の最初の４週間、患者はバックグラウンド喘息治療の一定用量を維持し、その後、バックグラウンド治療の用量を徐々に低下させる。最初に、バックグラウンド治療の長時間作用性ベータアゴニスト成分を４週目に休薬し、次いで吸入コルチコステロイド用量を１２週まで２週間ごとに半分に減らした。患者は、研究の終わりまで、または喘息増悪もしくはいずれかの他の理由に起因して休薬するまで、研究処置を継続した。

【0126】

Ｂ．研究処置
治験薬：ＳＣ注射用の滅菌ｍＡｂ１ １５０ｍｇ／ｍＬ溶液を５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた。３００ｍｇ用量を、１２週間、朝に週に１回研究部位に皮下投与した。プラセボ：ＳＣ注射用の滅菌プラセボを、完全に同じように合致する５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた。プラセボを、１２週間、朝に週に１回研究部位に皮下投与した。

【0127】

以下の併用薬物療法は研究期間の間は許可されなかった：プロトコールに従って投与されるフルチカゾン／サルメテロール組合せ治療またはフルチカゾン（またはスクリーニング期間の間のブデソニド／ホルモテロールもしくはモメタゾン／ホルモテロール）以外のいずれかの他の吸入ステロイド；全身または眼ステロイド；プロトコールに従って投与されるフルチカゾン／サルメテロール組合せ治療のサルメテロール成分以外のＬＡＢＡ；上に示されるもの以外のいずれかの他のＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ製品；いずれかの吸入抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物またはチオトロピウム）；メチルキサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）；クロモン；抗ＩｇＥ治療；リポキシゲナーゼ阻害剤；およびロイコトリエン受容体アンタゴニストまたはロイコトリエン合成阻害剤。

【0128】

Ｃ．処置の効能
この研究の主要評価項目は、以下のいずれかにより定義される喘息の増悪の発生であった：（１）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％もしくはそれ以上の低下；または（２）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロールもしくはレブアルブテロールの６回またはそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；または（３）（ａ）全身（経口および／または非経口）ステロイド処置、もしくは（ｂ）研究からの中断前に受けていた最後の用量のＩＣＳの４倍以上の増加、もしくは（ｃ）入院を必要とする、治験責任医師により決定された喘息の悪化。

【0129】

研究の副次的評価項目は、以下のパラメーターのベースラインからの平均変化を含んでいた：上気道症状を評価するために、ベースラインおよび処置終点（１２週目）に評価された、（１）来診時ごとに測定されたリットルでの１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）；（２）毎日測定されたリットル／分での朝および夜の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）；（３）吸入／日での毎日のアルブテロール／レブアルブテロールの使用；（４）来診時ごとの５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；ならびに（５）毎日測定された夜間覚醒（一晩あたりの回数）、ならびに（６）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）。副次的評価項目はまた、連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロールまたはレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％またはそれ以上の低下により定義される複合喘息事象を有する患者の比率を含んでいた。ＰＥＦ、ＡＣＱ５、喘息症状スコア、夜間覚醒、および発作治療薬治療使用を電子日記で得た。０〜１０の範囲に及ぶ平均の毎日の夜間覚醒を前の７日間から平均した。朝および夜の喘息症状スコアは、５段階のリッカート尺度で評価された非検証の患者が報告した結果からなり、より高いスコアはより悪い結果を示す（表２）。患者はＰＥＦを測定する前に１日２回、全体症状スコアを記録した。データは特定された時点の前７日間の平均として記載した。

【0130】

【表2】

【0131】

Ｄ．有害事象モニタリング
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、安全性を研究全体を通じて評価した。

【0132】

有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床検討対象におけるいずれかの有害な医療上の出来事である。したがってＡＥは、医薬（治験）品と関連するとみなされているか否かにかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連があるいずれかの好ましくない意図せぬ兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患であり得る。ＡＥはまた：研究薬の使用と時間的に関連がある、既存の状態のいずれかの悪化（すなわち、頻度および／または強度のいずれかの臨床的に有意な変化）；試験責任者により臨床的に有意とみなされた異常な検査所見；およびいずれかの有害な医療上の出来事を含む。

【0133】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、いずれかの用量で死亡を生じるか；生命を脅かすか；入院もしくは現在の入院の延長を必要とするか；持続性もしくは重要な能力障害／無能力を生じ；先天性の異常／先天性欠損であるか；または重大な医療事象である、いずれかの有害な医療上の出来事である。

【0134】

Ｅ．統計的方法
喘息増悪を経験した患者の比率の一次分析のために、ロジスティック回帰モデルを使用して、ＳＡＲ群をプラセボと比較した。このモデルは、処置および層別因子の項（先行するＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ治療用量）を含んでいた。一次分析を修正包括解析（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ｍＩＴＴ）集団に基づいて行い、これは少なくとも１回の用量のｍＡｂ１を投与された全ての無作為化された患者を含んでいた。層別カイ二乗検定もまた、一次分析を裏付けるために使用した。

【0135】

ＳＮＯＴ−２２を除いて二次効能評価項目について、ベースラインからの変化を、反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて混合効果モデルを使用して分析した。モデルは、応答変数として１２週までのベースライン値からの変化、および処置についての因子（母数効果）、層別因子、来診、来診による処置の相互作用、ベースライン値および来診によるベースラインの相互作用を含んでいた。１２週目のベースラインからの変化についての処置比較に対する統計的推定は混合効果モデルから誘導された。ＳＮＯＴ−２２のベースラインからの変化を、共分散分析を使用した分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、欠測データを補完する（ｉｍｐｕｔｅ）ために処置の終わりの測定値を用いて分析した。薬力学的効果を、事後の方法でＭＭＲＭモデルを使用して評価した。１つの主要評価項目および分析しかなかったので、多重度について調整は行わなかった。ＡＥ、検査パラメーター、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査所見および身体検査を含む安全性変数を、記述統計学を使用してまとめた。

【0136】

人口統計および臨床特徴を、記述的特徴を使用してまとめた。二次変数および薬力学的変数のプロットを、標準誤差と共に経時的にベースラインからの平均変化として示す。ＭＭＲＭ分析からの処置効果の比較は、１２週目のベースラインからの最小二乗平均変化（９５％信頼区間［ＣＩ］）に基づく。

【0137】

Ｆ．結果
研究の処置段階を完了したか、または中断した全１０４人の無作為化した患者（４９１人からスクリーニングされた）で観察された結果を以下にまとめる。全ての無作為化した患者を、研究処置に曝露し、ｍＩＴＴ集団に含めた。ベースライン特徴は群間で同様であった。人口統計および臨床特徴も２つの群間で同様であった（表３）。上に示したように、患者を週に１回の３００ｍｇ皮下ｍＡｂ１またはプラセボのいずれかで処置した。研究処置期間を、それぞれｍＡｂ１およびプラセボ患者の８６．５％および６７．３％が完了した。中止の最も一般的な原因は効能の欠如であり、これはｍＡｂ１（１．９％）よりもプラセボ（２１．２％）でより頻繁であった。

【0138】

【表3】

【0139】

（ｉ）主要効能評価項目
プラセボおよびｍＡｂ１処置群における喘息増悪の発生率を表４に示す。

【0140】

【表4】

【0141】

処置期間の間に合計２６人の喘息増悪があり、喘息増悪のために入院した患者はいなかった。プラセボ群では２３人の患者（４４．２％）が喘息増悪を経験したが、一方でｍＡｂ１処置群では３人の患者（５．８％）しか喘息増悪を経験しなかった。オッズ比は０．０７７（ｐ＜０．０００１）であり、相対的リスク低下は約８７％であった。

【0142】

全身性コルチコステロイド、または事象の前に摂取された用量の４倍もしくはそれ以上の吸入コルチコステロイドのいずれかでの処置の形態での即時介入の必要性により実証されるように、本研究の間に経験された２６の喘息増悪のうち、９人は重度とみなされた。重度喘息増悪の発生率の概要を表５に示す。

【0143】

【表5】

【0144】

表５に示されるように、８人の重度の喘息増悪がプラセボ群において観察され、１人の重度の喘息増悪のみがｍＡｂ１処置群において観察された。プラセボ群における残りの１５人およびｍＡｂ１群における２人の喘息増悪は、減少した朝のＰＥＦおよび／または増加したアルブテロール／レブアルブテロール使用に基づいて増悪のプロトコール定義を満たす。活性処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ステロイド休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについて研究の過程の間に観察された。

【0145】

【表6】

【0146】

ｍＡｂ１では、プラセボと比較して増悪までの時間はより長く、増悪の危険性は低下した（ハザード比０，１０；９５％ＣＩ ０．０３、０．３４；Ｐ＜０．００１）。カプラン・マイヤープロットによる喘息増悪までの時間の分析は、ｍＡｂ１での処置の効果が、患者がステロイド休薬に起因する増悪を発生する、より高いリスクにある８週間後を含めて、長い期間持続するということを明らかにした。

【0147】

プラセボ群から１人の患者のみが複合喘息事象を有していた。複合喘息事象は、連続した２日間２４時間で（ベースラインと比較して）、アルブテロールまたはレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％またはそれ以上の低下として定義される。

【0148】

（ｉｉ）他の効能評価項目
肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）、喘息症状ベースの評価項目（ＡＣＱスコア、夜間覚醒）、およびアルブテロール使用を、各患者について各来診時に評価した。さらに、ＳＮＯＴ−２２スコアをベースラインおよび処置の終わりに評価した。全てのパラメーターについて、ベースラインおよび１２週（ＬＯＣＦ）の平均値を、処置群間の平均差異と共に（ＳＮＯＴ−２２についてのＡＮＯＶＡモデル）表７にまとめる。表７において、「プラセボに対する差異」と標示される列は、プラセボ処置群におけるそのパラメーターについて観察された変化と比較して、パラメーターの値において観察された変化を考慮した、ベースラインからのプラセボ補正値を示す。

【0149】

【表7】

【0150】

ｍＡｂ１での処置は、１週目にＦＥＶ１におけるベースラインからの有意な変化を生じ、これはＬＡＢＡおよびＩＣＳ休薬にもかかわらず１２週目まで維持され、ＬＡＢＡ休薬と同時に５週目にＦＥＶ１がわずかに減少した。同様の改善が朝のＰＥＦにおいて観察されたが、夜のＰＥＦではより小さいものであった。ＦＥＶ１における１２週目までのベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化はプラセボについて−０．２２Ｌであり、ｍＡｂ１群について０．０５Ｌであった（ｐ＝０．０００９）。

【0151】

ＡＣＱ５スコアは１週目に両方の処置群で改善された。しかしながら、ＡＣＱ５は１週目と４週目との間にｍＡｂ１でさらに改善したが、プラセボ効果は安定化し、１２週まで差異を維持した。

【0152】

朝の症状スコアは、ベースラインから１２週までプラセボで増加した。ｍＡｂ１では、１２週までベースラインより低いままである初期減少があった。同様のパターン（より大きな変動）が夜の喘息症状スコアで観察された。

【0153】

夜間覚醒は、プラセボ群から６週目まで安定しており、その後６週から１２週まで増加した。対照的に、夜間覚醒はｍＡｂ１群において１週目までに減少し、１２週までベースラインに対して改善したままであった。

【0154】

アルブテロール／レブアルブテロール使用の変化は他の二次評価項目と同様であった：プラセボで初期減少の後、ベースラインに戻った。ｍＡｂ１では、初期減少は時間とともに維持されていた。

【0155】

ＳＮＯＴ−２２値の間にベースラインにおいて有意でない差異があり、平均プラセボスコアは２６．２４であり、平均ｍＡｂ１スコアは３９．０２であった。１２週目に、ＬＳ平均変化はプラセボ群について０．２３ポイントのわずかな増加であり、ｍＡｂ１群について８．２６ポイントの平均減少（改善）であった。これは、ｍＡｂ１群についての８．４９ポイントの改善の大きさに相当した（ｐ＝０．００２７）。

【0156】

【表8】

【0157】

【表9】

【0158】

全ての二次評価項目について、夜のＰＥＦおよび夜間覚醒を除いて、１２週の測定値はｍＡｂ１処置で有利であり、有意であった（表７および８）。ｍＡｂ１での有意な改善は、上気道疾患に関連する３つのＳＮＯＴ−２２項目についても観察された（表９）。

【0159】

（ｉｉｉ）安全性
ｍＡｂ１は一般的に安全であり、良好な耐容性を示した。処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、４０人（７６．９％）のプラセボにより処置した患者および４２人（８０．８％）のｍＡｂ１により処置した患者によって同様に報告された（表１０）。ＴＥＡＥは非特異的であり、一般的には軽度から中程度の強度であり、大部分は研究の終わりまでに回復した。以下のＴＥＡＥの増加した報告がプラセボと比較してｍＡｂ１について観察された：注射部位反応が１５人（２８．８％）のｍＡｂ１患者および５人（９．６％）のプラセボ患者によって報告された；鼻咽頭炎が７人（１３．５％）のｍＡｂ１患者および２人（３．８％）のプラセボ患者によって報告された；頭痛が６人（１１．５％）のｍＡｂ１患者および３人（５．８５）のプラセボ患者によって報告され、悪心が４人（７．７％）のｍＡｂ１患者および１人（１．９％）のプラセボ患者によって報告された。

【0160】

【表10】

【0161】

研究期間の間に死亡は報告されなかった。報告された４つの治療下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）：１人のｍＡｂ１患者が双極性障害を経験し、３人のプラセボ患者が肺炎を伴う喘息、左気胸症を伴う銃創および右足首骨折のＳＡＥを経験した。これらのＳＡＥのいずれもｍＡｂ１に関連するとはみなされず、新しい足首骨折以外は全て研究の終わりまでに回復した。死亡はなかった。

【0162】

合計で６人の患者がＴＥＡＥのために研究を中止した：ｍＡｂ１群の３人の患者（双極性障害、喘鳴を伴う喘息および血管浮腫）およびプラセボ群の３人の患者（上気道感染、乾癬および喘息）。血管浮腫のＴＥＡＥは４２歳のアフリカ系アメリカ人女性において、９回目の研究処置投薬後に、注射部位でおよび注射部位から離れて観察されたそう痒性の一般的な発疹として発生した。これは１週間持続し、研究処置中止、ならびにプレドニゾンおよびジフェンヒドラミン処置後に解消した。これは処置に関連するとみなされた。このＡＥは初回および６回目の研究処置投薬後の注射部位におけるより軽度な発疹の後であった。

【0163】

いずれかの処置群において３人以上の患者で発生した最も一般的なＡＥの中で（表１０）、注射部位反応、鼻咽頭炎、悪心および頭痛がプラセボよりもｍＡｂ１でより頻繁に発生した。バイタルサイン、身体検査、臨床検査またはＥＣＧ所見における臨床的に重大な変化はいずれかの群でも報告されなかった。

【0164】

Ｇ．結論
肺機能および他の喘息管理パラメーターについて有意な改善が観察された。バックグラウンド治療休薬にもかかわらず、効能が早期に、持続して観察された。好酸球増加症を有する持続性の中程度から重度の喘息患者における喘息増悪の発生率の主要評価項目における約８７％の相対的減少（ｐ＜０．０００１）が、プラセボ（４４．２％）と比較して、週に１回の３００ｍｇのｍＡｂ１での１２週間の処置後に観察された（５．８％）。表７に示されるように、プラセボと比較して処置での臨床上意味のある統計的に有意な（多重度調整無し）改善が、肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＰＥＦ ＡＭ）、喘息症状スコア（ＡＣＱ）およびアルブテロール使用において観察された。有益な傾向がＰＥＦ ＰＭ（ｐ＝０．０５６７）および夜間覚醒（ｐ＝０．０５１８）について観察された。統計的に有意な（多重度調整なし）改善がＳＮＯＴ−２２スコアについても観察された。活性処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ＬＡＢＡおよびＩＣＳの休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについての研究の過程の間に観察された。ｍＡｂ１は一般的に安全であり、良好な耐容性を示した。

【0165】

実施例２：バイオマーカー研究
バイオマーカー分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象（上記の実施例１を参照のこと）から得たサンプルで行った。特に、胸腺および活性化ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ−４０および血中好酸球のようなＴＨ２炎症に関連する血清／血漿バイオマーカーを、ベースラインおよび研究処置の開始後の異なる時点での患者由来のサンプルにおいて測定した。これらのバイオマーカーのベースラインレベルを、処置応答についての潜在的な予測値について評価した。さらに、呼気ＮＯ濃度（ＦｅＮＯ）ならびに誘発痰中好酸球および好中球を、気管支炎症のバイオマーカーとして測定した。呼気一酸化窒素評価を肺活量測定の前および少なくとも１時間の絶食後にＮＩＯＸ機器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。バイオマーカーを、混合モデルを使用して分析し、モデルから誘導された最小二乗平均を以下に報告する。

【0166】

喘息対象（Ｎ＝１０４）に、ｍＡｂ１（３００ｍｇ）またはプラセボのいずれかを、研究の１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目（すなわち、１２回の週ごとの投薬）に皮下投与した（上記の実施例１を参照のこと）。バイオマーカー分析のためのサンプルを抗体により処置した対象およびプラセボにより処置した対象から０、１、４、８および１２週に採取した。抗原特異的ＩｇＥをＰｈａｄｉａｔｏｐ（登録商標）試験を使用して検出した。

【0167】

ＴＡＲＣ、エオタキシン−３およびＩｇＥはプラセボに応答して変化しないままであった。対照的に、ＴＡＲＣ（平均％変化 ＋０．３％に対して−２２．７％；ｐ＝０．０００３）およびエオタキシン−３（平均％変化 １２．６９％に対して−３９．６２％；ｐ＜０．０００１）の急速な低下が、ｍＡｂ１で処置された患者において１週間以内に観察され、１２週まで持続した：ＴＡＲＣ：＋７．６％プラセボに対して−２６．０％（ｐ＝０．０００５）；エオタキシン−３：＋５．１３％プラセボに対して−４５．６７％（ｐ＜０．０００１）。

【0168】

ＴＡＲＣレベルは、３００ｍｇで皮下投与されたｍＡｂ１への曝露後１週間以内に反応した。ＴＡＲＣレベルは、ＩＣＳ休薬にかかわらず、ｍＡｂ１により処置した対象におけるベースラインレベルの約５０％で一定になった。このデータは、ＴＡＲＣ発現が、ＦＥＶ１変化（これはＩＣＳ休薬と並行して低下した［４週後］）よりも直接的にＩＬ−４Ｒシグナル伝達と関係していること、およびＩＬ−４Ｒ遮断が、例えば、ＩＦＮガンマ投与で観察されたように、ＴＨ１特徴へのシフトを誘発する。特に、長期の処置を必要とし、ＴＨ１型免疫疾患のリスクがある患者において、ＴＡＲＣ（および例えばＣＸＣＬ１０）を使用してｍＡｂ１用量を滴定することが可能であるかもしれない。

【0169】

総血清ＩｇＥもまたｍＡｂ１処置後に減少した。総血清ＩｇＥ応答はより不均一であり、ＴＡＲＣ応答と比較して遅れた。平均（ＳＤ）ベースラインＩｇＥレベルは、プラセボ群（ｎ＝５２）について６９４．６８ＩＵ／Ｌ（１８３７．８２）、ｍＡｂ１群（ｎ＝５２）について６５７．６６（１４８２．２５）であったが、一方中央値はプラセボ群について１６９．９５であり、ｍＡｂ１群について２０６．１５であった。この不均一性にもかかわらず、プラセボと比較してｍＡｂ１曝露患者におけるＩｇＥ減少の傾向が観察されたが４週目にしか始まらなかった。血清ＩｇＥは、プラセボと比較してｍＡｂ１群において有意に減少し（平均％変化、＋１３．５％に対して１０．１％；ｐ＝０．０３２５）、これは４週目に始まって１２週まで減少し続けた（平均％変化、ｍＡｂ１について−３６．８％対プラセボについて−５．５％；ｐ＜０．０００１）。

【0170】

ＦｅＮＯ、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、およびＩｇＥについての１２週目のベースラインおよびプラセボからの変化は、全てｍＡｂ１に有利であった（全てＰ＜０．００１）（表１１）。ベースラインからの差異も処置間の差異もＹＫＬ−４０またはＣＥＡで観察されなかった。

【0171】

【表11】

【0172】

ペリオスチンレベルの一時的な減少があり、続いてＬＡＢＡ／ＩＣＳ休薬に伴う増加があった。ｍＡｂ１の投与は増加を遅らせたが、ベースラインを上回る増加を防止しなかった。ＣＥＡおよびＹＫＬ−４０で一貫した処置効果は観察されなかった。血中好酸球の数は６週まで変化しないままであったが、その後８週および１２週に増加した。末梢血好酸球数は、処置全体を通してプラセボでは変化しなかった。処置間の差異は有意ではなく、ｍＡｂ１で処置された数名の患者においてのみ、より大きな血中好酸球上昇により境界増加が促進された。患者の大部分ではほとんど増加が観察されないか、または全く観察されなかった。

【0173】

【表12】

【0174】

３人のｍＡｂ１患者しか研究の間に喘息増悪を経験しなかったので、ベースラインバイオマーカーレベルと喘息増悪との間の関連性に関して結論は出されなかった。

【0175】

ｍＡｂ１処置はまた、４週目のＦｅＮＯのベースラインからの有意な減少とも関連付けられ、ＩＣＳ休薬にもかかわらず、ＦｅＮｏは１２週までベースラインを下回ったままであった（１２週目の平均％変化：プラセボについての３５．０に対してｍＡｂ１について−２８．７；ｐ＜０．０００１）。対照的に、プラセボＦｅＮｏ値は８週目まで安定したままであり、その後ＩＣＳ休薬と一致して１２週目に増加した。

【0176】

１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ_１）の改善は、１２週目にＦｅＮＯ減少（ｒ＝−０．４０８、ｐ＝０．００９）と有意に相関していた。同様に、ＡＭ−ＰＥＦおよびＰＭ−ＰＥＦの改善はＦｅＮＯ低下と相関していた。ＦｅＮＯとの他の相関は有意ではなかった。表１３を参照されたい。

【0177】

【表13】

【0178】

１２週目のベースライン好酸球対ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化の散布図分析は、研究集団におけるＦＥＶ１の１２週目のベースラインからの変化により測定して、ベースライン好酸球と処置効果との関連性を示していないようであった（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）。ベースライン好酸球は減少したＡＣＱおよび減少したアルブテロール／レブアルブテロール使用と相関していた。ベースラインでのペリオスチンおよびＹＫＬ−４０は減少したＡＣＱと相関があった。

【0179】

１２週目のベースラインからのＦＥＶ１変化は、ＩＣＳの休薬（４週目に開始）により悪化した。同様の分析は、研究集団において（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）、ベースラインＴＡＲＣまたはＩｇＥと１２週目のＦＥＶ１のベースラインからの変化との間の関連性を示唆しなかった。

【0180】

Ｈ．要約
これらの結果は、ｍＡｂ１が、成人喘息患者において、Ｔｈ２炎症（ＴＡＲＣ、エオタキシン−３およびＩｇＥ）および気管支炎症（ＦｅＮＯ）に関連する血清バイオマーカーを有意に減少させたということを示す。ＦｅＮＯ低下とＦＥＶ_１改善との間の相関は、ＩＬ−４／ＩＬ−１３媒介性抗炎症活性と中程度から重度の管理されていない喘息における肺機能の改善との間の関係を示唆する。

【0181】

実施例３．両側性鼻茸および静脈洞炎の慢性症状を有する患者における皮下投与した抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．研究目的および概要
実施例１に記載されるＳＮＯＴ−２２試験に対するｍＡｂ１の陽性効果は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体もまた、鼻茸を処置するのに有効であり得ることを示唆した。さらに、鼻ポリープは最も一般的には好酸球性／ＴＨ２により駆動され、ｍＡｂ１はＴｈ２炎症に関連するバイオマーカーを顕著に低下させた（実施例２を参照のこと）。したがって、鼻茸に対するｍＡｂ１の治療効果を試験するために臨床試験を設計した。

【0182】

無作為化、二重盲検、第２相、プラセボ対照の２つの治療群の研究を、両側性鼻茸および静脈洞炎の慢性症状を有する患者において１６週にわたって１週間に１回（ＱＷ）、皮下（ＳＣ）に投与したｍＡｂ１を評価するために実施した。研究の主目的は、プラセボと比較した内視鏡的鼻ポリープスコアの評価によって両側性鼻茸（ＮＰ）の処置においてｍＡｂ１の効能を評価することであった。研究の副次的目的は、静脈洞炎の症状、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン変化、併存する喘息を有する患者のサブグループにおける鼻ポリープスコア、安全性および許容性、ＴＨ２バイオマーカーの抑制に基づいた薬力学反応、血清中のｍＡｂ１の濃度、ｍＡｂ１に対する免疫反応（抗薬物抗体（ＡＤＡ））ならびに患者により報告された結果におけるｍＡｂ１の効果および生活の質（ＱｏＬ）のスケールに関して両側性鼻ポリープを有する患者におけるｍＡｂ１の評価を含んだ。

【0183】

ｍＡｂ１を、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）と同時に投与した。また、喘息、アスピリン／非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症および以前の手術とのＮＰの高い併存罹患率が存在するので、患者は以下に記載される除外基準のいずれかが存在しない限り、研究への登録が許可された。約５６人の患者を１群あたり２８人の患者の２つの処置群に無作為化した。併存する喘息を有する少なくとも２８人の患者をこの研究に含めることを確実にするために、喘息を有さない約２８人の患者を無作為化した場合、併存する喘息を有さないＮＰ患者の動員を停止した。患者および治験責任医師の両者を割り当てた処置群に対して盲目にした。

【0184】

研究は３つの期間から構成した：１）ＭＦＮＳでの４週のスクリーニング実施期間（来診１）；（２）１６週の無作為化ｍＡｂ１またはプラセボ処置期間（来診２〜１８）；ならびに（３）薬物動態、免疫原性、安全性および効能をアッセイするための１６週の処置後期間（来診１９〜２２）。研究の全期間は最大３６週であった。

【0185】

主要評価項目は両側性鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）において１６週でベースラインから変化した。

【0186】

多くの副次的効能評価項目を測定してｍＡｂ１の効能をより包括的に評価した。研究は、ＣＴスキャンにおいて鼻茸および関連する副鼻腔炎の改善、対象の生活の質（ＱＯＬ）に対する重度の鼻茸の影響のより良い理解を得るために状態に特有および全体的な医学的調査票の改善を調べた。

【0187】

試験的サブグループ分析およびバイオマーカーと一緒に、これらの評価項目は、鼻ポリープスコアを低下させ、ＮＰおよびそのサブセットにおける症状を改善するｍＡｂ１の治療的価値に対する情報を与えた。効果の持続性もまた、４ヶ月の処置後評価期間を通して調べた。

【0188】

３００ｍｇのＱＷ用量レジメンは見かけの標的媒介性クリアランスレベル（１０〜１５ｍｇ／Ｌ）を飽和すると予測された。このレジメンは試験されており、喘息およびアトピー性皮膚炎においてｍＡｂ１を用いて実施した概念研究の２つの以前の証拠において統計的に有意であり、臨床的に関連する反応を提供した（例えば、上記の実施例１、ＵＳＳＮ６１／８０５７９７およびＵＳＳＮ６１／８１６１９１を参照のこと）。最初の用量は、より迅速に安定状態濃度を達成するために６００ｍｇの負荷用量を利用した。この負荷用量範囲は、日本人の健常な対象において行った以前の研究において実証された最高の負荷用量（６００ｍｇ）の許容される安全性プロファイルによって裏付けられた。

【0189】

さらに、６００ｍｇの負荷用量後のＣｍａｘが約７０ｍｇ／Ｌであり、３００ｍｇのＱＷの定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈが約１５０ｍｇ／Ｌであり、提案された投薬レジメン（すなわち、６００ｍｇの負荷用量、続いて３００ｍｇのＱＷ）後のＣｍａｘが１２ｍｇ／ｋｇ ＩＶ用量（４２１ｍｇ／Ｌ）の平均Ｃｍａｘ未満であることを考慮して、良好な耐容性を示す健常な対象において試験した最高の単回用量は、この用量レジメンが許容される安全性プロファイルを有するはずであるというさらなる信頼性を提供した。

【0190】

患者の組み入れ基準には、（ｉ）スクリーニングの少なくとも８週前の間の両側性鼻茸の医師による内視鏡診断（すなわち、以前のＩＮＣＳ（鼻腔内コルチコステロイド）処置の完了にもかかわらず、各鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について最小の両側性鼻ポリープスコア５から最大スコア８）、ならびに（ｉｉ）スクリーニング前に以下の症状：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前／後鼻漏）；顔面痛／圧迫感；および嗅覚の低下または喪失のうちの少なくとも２つが存在している静脈洞炎の慢性症状が含まれる。

【0191】

これらの基準を満たしている患者を以下の除外基準についてスクリーニングした：１８歳未満または６５歳超の年齢；研究において患者を無作為化することができない何らかの技術的／管理上の理由；ｍＡｂ１のいずれかの臨床試験の以前の参加；７未満のＳＮＯＴ２２スコア；任意の他の試験研究中の薬物またはスクリーニングの前２ヶ月以内もしくは５半減期のどちらか長い方でこの研究について禁止されている治療を受けていること；スクリーニングの前２ヶ月もしくは１ヶ月以内に経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）または鼻腔内コルチコステロイド滴剤を受けていること、または別の状態について研究期間の間、ＯＣＳを受けることが計画されている；ｍＡＢまたは免疫抑制療法による処置；来診１の１３０日以内の抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（例えば、オマリズマブ）による処置；来診１の前３０日以上の間連続処置を継続しなかった患者についてのロイコトリエンアンタゴニスト／修飾因子による処置；来診１の前３ヶ月以内のアレルゲン免疫療法の開始またはスクリーニング期間もしくは無作為化処置期間の間に治療を開始する計画；スクリーニング前６ヶ月以内の任意の鼻手術または過去に５回より多い副鼻腔手術を受け、そのうち最大２回は鼻の側壁構造を変化させる手術であった；または患者が主要効能評価項目について評価できなくなる状態／合併疾患（例えば、後鼻孔鼻茸；少なくとも１つの鼻孔を閉塞する鼻中隔偏位；スクリーニング時またはスクリーニングの２週間前の急性静脈洞炎、鼻の感染症または上気道感染；継続中の薬物性鼻炎；チャーグ・ストラウス症候群、ヤング症候群、カルタゲナー症候群または繊毛ジスキネジー症候群、嚢胞性線維症；アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎の兆候またはＣＴスキャンによる示唆）。以下の場合、併存する喘息を有する患者は除外した：患者が６０％未満の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を有する；喘息の処置のために全身（経口および／または非経口）ステロイド処置もしくは入院（２４時間超）を必要とする憎悪が、スクリーニングの前３ヶ月以内に発生した；または患者は１０００μｇより多い用量のフルチカゾンもしくは等量の吸入コルチコステロイドを受けていた。他の除外基準には、寿命が短い（６ヶ月未満）と予測される患者；研究において禁止されている併用処置を受けている患者；妊娠しているもしくは研究の間に妊娠する意向のある女性または授乳中の女性が含まれる。他の除外基準には、同時に起こる重度の疾患（例えば、活動性および非活動性肺結核、糖尿病など）；診断された活動性寄生虫感染；寄生虫感染の疑いがあるまたは高いリスク；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴または来診１時の陽性ＨＩＣスクリーニング；急性または慢性感染の証拠；感染が治癒したかにかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴を含む、既知または疑いのある免疫抑制；来診１の前１２週間以内の生ワクチン接種または研究の間にワクチン接種を計画している；活動性自己免疫疾患を有する患者または自己免疫疾患（例えば、橋本甲状腺炎、グレーブス病、炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、関節リウマチ）のための免疫抑制療法を使用している患者；来診１時の陽性または不確定Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）またはＣ型肝炎抗体を有する患者；肝臓損傷関連基準（例えば、内在する肝胆汁性疾患またはＡＬＴ＞３ＵＬＮ）を有する患者が含まれる。

【0192】

Ｂ．研究処置
治験薬：様々な濃度の滅菌ｍＡｂ１を５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた：１５０ｍｇ／ｍＬ溶液（３００ｍｇ用量／２ｍＬ）。滅菌プラセボを、完全に同じように合致するガラス製の５ｍＬバイアルで提供し、各バイアルは２ｍＬの送達可能体積を含んでいた。

【0193】

ｍＡｂ１を７±２日（ＱＷ）ごとに投与した。ｍＡｂ１の投薬は５日以上間隔をあけて過剰投薬を回避した。来診２（Ｖ２）時に、２回の注射を実施した。Ｖ２後、ｍＡｂ１の１回の注射を、無作為化した処置期間を通じて治験部位において週に１回実施した。臨床処置および血液採取後にｍＡｂ１を投与した。各々の投与後、局所部位注射または過敏性反応のあらゆる兆候または症状について患者を少なくとも１時間モニターした。同じ部位が２回／週連続して注射されないように、皮下注射部位を腹部の４分の１（へそおよび腰を回避する）または大腿上部の間で交互にした。

【0194】

研究の間、毎日、対象は電子日記を使用してＭＦＮＳの毎日の使用を記録した。フランカルボン酸モメタゾン（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標））５０マイクログラム／鼻内噴霧の作動がボトルに含まれ、そのボトルは１８ｇ（１４０回の作動）の製剤を含んだ。

【0195】

スクリーニング期間：スクリーニング前で、来診１の２ヶ月以上前に対象は安定用量の鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）を継続しなければならない。患者がＶ１時でスクリーニング来診前にＭＦＮＳ以外の代替のＩＮＣＳ製剤を使用する場合、患者はＭＦＮＳに切り替えた。Ｖ１後、全ての患者を４週間の試験期間に登録し、患者がＢＩＤ ＩＮＣＳを寛容できない場合を除いて（その場合、患者は低用量（ＱＤ）レジメンのままであり得る）、患者にＭＦＮＳ：１日２回（ＢＩＤ）鼻孔の各々に２回の作動（５０μｇ／作動）（４００μｇの合計１日用量）を投与した。この研究に受け入れられるためには、患者は、スクリーニング前に以下の症状：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前／後鼻漏）；＋／−顔面痛／圧迫感または＋／−嗅覚の低下もしくは喪失のうちの少なくとも２つが存在しなければならない。

【0196】

処置期間：処置期間は表１４の研究フローチャートに示すように進めた。

【0197】

【表14】

【0198】

【表15】

【0199】

【表16】

【0200】

【表17】

【0201】

処置期間の間、患者はフランカルボン酸モメタゾンの安定な投薬を継続した：各々の鼻孔のＢＩＤまたはＱＤにおいてＭＦＮＳの２回の作動（患者が高用量を許容できない場合）。来診２において、患者は、喘息を有する患者におけるＳＮＯＴ−２２試験、ＶＡＳおよびＱｏＬ調査票（ＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ、鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票）、嗅覚検査およびＡＣＱ−５を受けた。

【0202】

来診２における臨床検査室検査は、血液学、薬物動態、抗薬物抗体、血清および血漿中のバイオマーカー、アレルゲン特異的ＩｇＥパネルサンプリングに制限した。血液サンプルをｍＡｂ１の投与前に得た。バイオマーカーについての鼻汁サンプリング。特定のインフォームドコンセントフォームに署名したこれらの患者について、（無作為化した処置期間の間、治験薬の投与前に）ＤＮＡおよびＲＮＡサンプリングのために血液サンプルを採取した。

【0203】

ＡＥと疑われたために一時的な処置の中断が治験責任医師によって考慮された。関連した事象の発生におけるｍＡｂ１の役割が起こりそうではないと治験責任医師が最適な医学的判断に従って考慮して、研究のための選択基準をさらに満たしている場合、ｍＡｂ１による処置の再開を綿密で適切な臨床／およびまたは検査室モニタリング下で行った。

【0204】

有害事象（ＡＥ）は、医薬品が投与され、この処置との因果関係を必ずしも有さなくてもよい患者または臨床試験患者におけるいずれかの有害な医療上の出来事である。

【0205】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）はいずれかの投薬時のいずれかの有害な医療上の出来事である：死をもたらすか、または生命を脅かす、（「重篤」の定義における「生命を脅かす」という用語は、患者が事象の時に死のリスクがある事象を指し；より重症であった場合、仮定で死を引き起こし得る事象を指すわけではない）；入院患者の入院もしくは既存の入院の延長を必要とするか、または持続性もしくは重大な障害／不能を生じるか、または先天異常／出生異常であり；処理された報告が、すぐに生命の危険を脅かすわけではないか、または死もしくは入院をもたらすわけではないが、患者を危険にさらし得るか、または上記の定義に記載されている他の結果のうちの１つを阻止するために介入（すなわち、特定の手段または矯正処置）を必要とし得る重要な医学的事象などの他の状況において適しているかどうかを決定する際に行われるべきである医学的に重要な事象の医学的および科学的判断である（医学的に重要な事象の以下のリストは状態が医学的に重要な事象とみなされなければならないことを決定するためのガイドラインとして役立つことを意図している）。リストは包括的であることを意図していない：緊急治療室または自宅における集中処置：アレルギー性気管支痙攣、アナフィラキシー、血液疾患（すなわち、無果粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、骨髄異形成、汎血球減少症など）、痙攣（発作、てんかん、てんかんの発作、非存在など）、薬物依存または薬物乱用の発症；ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ＋総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたは無症候群ＡＬＴ増加＞１０×ＵＬＮ；自殺未遂または自殺傾向の任意の事象の示唆；失神、意識消失（血液サンプリングの結果として文書化されている場合を除く）；水疱性皮膚発疹；研究の間に診断されたまたは研究の間に悪化した癌；慢性神経変性疾患（新たに診断された）または研究の間に悪化した（特にこれらの疾患の研究薬の効果を評価する研究において治験責任医師によって異常／重大と判断された場合のみ）。

【0206】

処置後期間：無作為化した処置期間の完了時（またはｍＡｂ１の早期中断後）に、患者は、無作為化した処置期間にわたって維持されるＭＦＮＳの安定な投薬による処置を継続したか、または医学的判断に基づいて処置を改変した。

【0207】

以下の併用処置は、スクリーニング期間および無作為化した処置期間の間、許可されなかった：鼻用生理食塩水を除く疾患の症状を妨げる鼻腔内医薬（抗ヒスタミン剤、鼻用アトロピン、臭化イプラトロピウム、鼻用クロモリン）の使用；ＩＮＣＳ滴剤；全身性コルチコステロイド；以前の内視鏡検査を除く充血除去剤（局所または全身）；全身抗生物質の長期間の使用（２週間またはそれ以上）；リポキシゲナーゼ阻害剤；限定されないが、メトトレキサート、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス（ｔａｃｒｉｌｏｍｕｓ）、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、シクロホスファミドを含む任意の免疫抑制処置；抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（オマリズマブ）；およびアスピリンに対して過敏症を有する患者におけるアスピリンまたはＮＳＡＩＤ。

【0208】

以下の併用処置は許容された：スクリーニングの間および全研究にわたるＭＦＮＳ；鼻用生理食塩水；局所充血鬱血剤（例えば、膨張を低下させ、内視鏡のための通路を広げるための塩酸オキシメタゾリン）、および局所麻酔剤（例えばリドカインは内視鏡検査前に許容された）；抗生物質の短期間（２週間未満）の使用；ならびに喘息を有する患者について、ＳＡＢＡ、ＬＡＢＡおよびメチルキサンチン（例えば、テオフィリン、アミノフィリン）。以下の吸入コルチコステロイドが、１０００μｇ以下のフルチカゾン（または等しい用量の別の吸入ＣＳ；表１６を参照のこと）を安定な用量で継続している患者に許容され、来診１の前３０日以上安定な用量を継続していた患者のみについて許容された：ロイコトリエンアンタゴニスト／修飾剤が研究の間、来診１の前３０日以上連続処置を継続している患者のみに許容された；合成抗ヒスタミン；およびアレルゲン免疫療法の開始（来診１の前３カ月以上の間、所定のアレルゲン免疫療法が許容された）。

【0209】

Ｃ．処置の効能
この研究の主要評価項目は両側性内視鏡的鼻ポリープスコアにおける１６週でのベースラインからの変化である。

【0210】

【表18】

【0211】

鼻内視鏡検査を、計画した来診の終わりに実施し、充血除去剤と組み合わせた麻酔薬の局所投与に先行した。標準的なビデオシーケンスをダウンロードしたか、または中心化リーダーに送信した。画像データについての独立した医師のレビュアーによる中心化画像データ評価およびスコアリングを全ての内視鏡検査について実施した。Ｖ２における適格性を確認するために、Ｖ１中心読み取りのみをサイトに利用可能にした。中心読み取りの最終結果を研究の後に利用可能にした。

【0212】

主要評価項目の分析について、Ｖ２の中心読み取りをＥＯＴ読み取りとの比較のために使用した。サイトは画像データを中心リーダーに送信する前に画像データヘッダーから対象が識別した情報を除去した。

【0213】

研究の副次的評価項目は、患者が報告した症状（２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）を含む）；対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失、（毎日のＡＭおよびＰＭの電子日記）月平均；夜間覚醒の回数；視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用した患者に関連した鼻副鼻腔炎症状の重症度；喘息サブグループにおける５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ−５）；鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；嗅覚検査（ＵＰＳＩＴ）；併存する喘息を有する患者におけるＮＰＳ；ＣＴスキャン評価；肺活量測定（全体および喘息を有するサブグループ）；ＮＰＳにおける最初の反応までの時間（１ポイント以上の改善）；研究処置中断までの時間；およびＯＣＳまたは鼻手術の必要性に起因する処置中断の発生における１６週でのベースラインからの変化を含んだ。

【0214】

生活の質（ＱｏＬ）評価項目は、３６項目略式健康調査（ＳＦ３６）；欧州の生活の質のスケール（ＥＱ−５Ｄ）；および鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票における１６週でのベースラインからの変化を含んだ。

【0215】

疾患に特有の効能測定には：コンピューター断層撮影（ＣＴ）が含まれる。洞のＣＴはＶ２の前でＥＯＴ時に実施すべきである。上顎洞のＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアおよび３Ｄ容積測定の両方について、中心化画像データ評価のために同じ取得（シークエンス）を使用し、画像データについて独立した医師のレビュアーによってスコア付けした。Ｖ２の中心読み取りをＥＯＴとの比較のために使用した。中心読み取りの最終結果は研究の後に利用可能にした。

【0216】

上顎洞の三次元容積測定について、Ｖ２前の中心読み取りをＥＯＴ読み取りとの比較のために使用した。サイトは画像データを中心リーダーに送信する前に画像データヘッダーから対象が識別した情報を除去した。ＢＬからＥＯＴの混濁の％変化を算出した。

【0217】

スクリーニング（来診１）時に、患者は朝（ＡＭ）および夜（ＰＭ）のＮＰＩＦを記録するためにＮＰＩＦ測定を出した。患者は毎日の電子日記において以下の変化を記録するように指導された：ＭＦＮＳを受ける前に発生（６ａｍから１０ａｍの間）後１５分以内に実施したＡＭのＮＰＩＦ；およびＭＦＮＳを受ける前に夜（６ｐｍから１０ｐｍの間）に実施したＰＭのＮＰＩＦ。

【0218】

患者によって３回のＮＰＩＦの試みが実施された；３回全ての値が患者によって電子日記に記録され、最も高い値を評価のために使用した。ＡＭのＮＰＩＦのベースラインは治験薬の最初の投薬前の２８日の間に記録した平均ＡＭ測定であり、ＰＭのＮＰＩＦのベースラインは治験薬の最初の投薬前の２８日の間に記録した平均ＰＭ測定であった。

【0219】

疾患に特有の毎日の症状を評価するために、患者は：０〜３の分類したスケール（ここで、０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中程度の症状および３＝重度の症状）を使用し、詰まりおよび／または閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）ならびに嗅覚の喪失の症状を含めた、朝および夜の個々の鼻副鼻腔炎症状の質問に答えるために電子日記を使用した。夜間覚醒の回数もまた、記録した。

【0220】

同じ安全性評価を全ての治療群にわたって適用した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）および特定の関心事の有害事象（ＡＥＳＩ）を含む有害事象を毎回の来診時に収集した。

【0221】

投薬前血液サンプルを、表１４に指定した血清機能ｍＡｂ１および抗ｍＡｂ１抗体を決定するために採取した。

【0222】

別の薬理遺伝学インフォームドコンセントを必要とするＤＮＡおよびＲＮＡの予備分析のために任意選択のサンプリング。

【0223】

薬物動態。血清中の機能的ｍＡｂ１および抗ｍＡｂ１抗体をＥＬＩＳＡによりアッセイした。来診２（１日）における血清中の投薬前機能的ｍＡｂ１の濃度、２週、４週、８週、１２週、１６週におけるｍＡｂ１トラフ濃度、ならびに２０週、２４週、２８週および３２週における追跡血清ｍＡｂ１を提供した。来診２（１日）、２週、４週、８週、１２週、１６週および３２週における抗ｍＡｂ１抗体状態（陰性または力価値）も提供した。研究の来診の終わりに１０００以上のＡＤＡ力価を有する患者を、ＡＤＡ力価のさらなる評価のために約６ヶ月後に戻すように計画した。さらなる追跡を、抗体力価および臨床所見の全体の評価に基づいて考慮した。

【0224】

薬力学。特定のタンパク質の分泌は、少なくとも部分的にＴｈ２サイトカインに依存し、洞組織を含む気道粘膜の慢性炎症に関連するので、特定のバイオマーカーの発現をアッセイしてｍＡｂ１の治療効果をモニターした。これらのバイオマーカーをまた、毒性を予測する際、および／または薬物反応の時間経過を記録する際にそれらの値について評価した。ベースラインとして使用した値は１日目（投薬前評価）に収集したものである。

【0225】

両側の鼻腔内に鼻用綿棒を５分間挿入することによって鼻汁を得た。鼻茸に関連するさらなるバイオマーカーおよびｍＡｂ１処置に対する反応の可能な分析のために鼻汁を保存した。

【0226】

選択した臨床部位において、特定のインフォームドコンセントを用いて、鼻ポリープ組織を場合により生検によって得た。ベースライン生検を研究のＶ２時に得た。無作為化後、鼻ポリープ組織の別の生検を処置来診の終わり（１６週）に得た。

【0227】

生検鼻ポリープ組織を、炎症および疾患プロセスまたは反応の様々なバイオマーカーについて評価した。例えば、ＲＮＡを抽出し、発現プロファイリング（例えば、マイクロアレイ、トランスクリプトームシークエンシングまたは定量的ＲＴ−ＰＣＲ）のために使用した。

【0228】

ＤＮＡおよびＲＮＡサンプルを使用して、遺伝子とｍＡｂ１による処置に対する反応との間の起こり得る関係およびｍＡｂ１に対する起こり得る副作用を決定することができた。

【0229】

二成分事象を有する患者の割合の分析。二成分事象を有する患者の割合を評価した：１６週におけるＮＰＳの１ポイント以上の改善（低下）（中心で読み取った）；１６週におけるベースラインからのＣＴ混濁の１０％もしくはそれ以上の改善；経口ＣＳもしくは手術に起因する降下；または８週後のＩＮＣＳの増加を、反応変数および処置群、プールした国／領域および共変量として研究前の層別因子として、それぞれ、上記の反応と共にロジスティックモデルを使用して分析した。

【0230】

時間−事象変化の分析。時間−事象（例えば、ＮＰＳの１ポイント以上の改善（低下）を伴う最初の反応、研究処置中断など）を、従属変数として時間−事象および処置、プールした国／領域、共変量として研究の前の喘息併存症と共にＣｏｘ回帰モデルを使用して分析した。カプラン・マイヤー法を使用して、４、８、１２および１６週において各処置群に特有の事象を有する患者の割合を導いた。処置期間の間の分析のために、患者が処置中断／完了前に事象を有さない場合、患者は、処置期間の終わり（最後の投薬の日＋７日）まで事象がないとみなされた。

【0231】

連続変数についてのベースラインからの変化の分析。併存する喘息を有する患者についてのＮＰＳ；Ｌｕｎｄ Ｍａｃｋａｙスコア；２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）；対象により評価される詰まりおよび／または閉塞スコア；鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；併存する喘息を有する患者におけるＡＣＱ−５；ＱｏＬ測定（ＳＦ３６、ＥＱ−５Ｄ）およびＶＡＳにおける１６週でのベースラインからの変化を主要評価項目と同じＭＭＲＭを使用して分析した。患者の数、平均、標準誤差およびＬＳ平均を含む記述統計を提供した。さらに、ＬＳ平均、対応する９５％Ｃｌおよびｐ値の差異をプラセボに対する各用量の比較のために提供した。

【0232】

特徴が定義されたサブセットのベースラインバイオマーカーにおける効能の分析。処置反応を予測するためのそれらの潜在的な値についてのベースラインバイオマーカーを検査するために、ＮＰＳの変化の分析もまた、以下のサブセットおよび各投薬群による全ＩＴＴ集団および選択したプールした投薬群について実施した。

【0233】

サブグループ分析。サブグループレベルにわたる一貫性処置効果を評価し、処置反応を予測するためのそれらの潜在的値についてのベースラインバイオマーカーを検査するために、予備的なサブグループ分析を、年齢群、性別、領域、人種、ＩＮＣＳ用量レベル、ベースラインＮＰＳ、ベースラインＣＴスキャンスコア、喘息併存症および研究前に選択したバイオマーカーに対してＮＰＳにおけるベースラインからの変化について行った。

【0234】

抗ｍＡｂ１抗体結果（陰性または抗体力価）の項目を、患者、時点および処置群によって表した。ＡＤＡ力価レベルをカテゴリーに分類した：低、中および高。低レベルのＡＤＡ力価を１０００未満の力価と定義し；中レベルのＡＤＡ力価を１０００から１０，０００の間の力価と定義し；高レベルのＡＤＡ力価を１０，０００超の力価と定義した。

【0235】

抗ｍＡｂ１抗体アッセイ結果を断定的に記載した。以下の要旨を提供した：ＴＥＡＥ期間の間、いずれかの陽性ＡＤＡアッセイ反応を有する患者；ＴＥＡＥ期間の間、処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を有する患者；ＴＥＡＥ期間の間、処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を有する患者を、一過性陽性反応を有する患者および持続性陽性反応を有する患者とさらに記載した。ＴＥＡＥ期間の間、いずれかの陽性ＡＤＡアッセイ反応を有する患者を、ＡＤＡアッセイにおいて陽性である少なくとも１つのサンプルを有するものと定義した。

【0236】

処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を：ベースラインにおいて陽性アッセイ反応を有さないが、ＴＥＡＥ期間の間、陽性アッセイ反応を有する患者またはベースラインにおいて陽性ＡＤＡアッセイ反応を有し、また、ＴＥＡＥ期間の間、力価が少なくとも４倍増加する患者と定義した。

【0237】

持続性陽性反応は、患者由来の少なくとも２つの連続したベースライン後サンプルがＡＤＡアッセイにおいて陽性であるか、または採取した最後のベースライン後サンプルがＡＤＡアッセイにおいて陽性である、処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応である。一過性陽性反応は、持続性とみなされないいずれかの処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応と定義される。

【0238】

【表19】

【0239】

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な改変が上記説明および添付の図面から当業者には明らかとなる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

【図1】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]