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▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6463855
(24)【登録日】2019年1月11日
(45)【発行日】2019年2月6日
(54)【発明の名称】ＲＯＲガンマのモジュレーターとしての化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 475/00 20060101AFI20190128BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20190128BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20190128BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20190128BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20190128BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20190128BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20190128BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20190128BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20190128BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20190128BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20190128BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20190128BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20190128BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20190128BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20190128BHJP
【ＦＩ】
C07D475/00CSP
A61K31/519
A61P1/04
A61P3/10
A61P11/02
A61P11/06
A61P13/12
A61P17/04
A61P17/06
A61P19/02
A61P19/08
A61P25/00
A61P27/02
A61P29/00 101
A61P37/06
A61P37/08
【請求項の数】12
【外国語出願】
【全頁数】140
(21)【出願番号】特願2018-9384(P2018-9384)
(22)【出願日】2018年1月24日
(62)【分割の表示】特願2016-562565(P2016-562565)の分割
【原出願日】2015年4月10日
(65)【公開番号】特開2018-65874(P2018-65874A)
(43)【公開日】2018年4月26日
【審査請求日】2018年2月1日
(31)【優先権主張番号】61/979,231
(32)【優先日】2014年4月14日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100088694
【弁理士】
【氏名又は名称】弟子丸 健
(74)【代理人】
【識別番号】100084663
【弁理士】
【氏名又は名称】箱田 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100093300
【弁理士】
【氏名又は名称】浅井 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100156982
【弁理士】
【氏名又は名称】秋澤 慈
(72)【発明者】
【氏名】バコニ ヨハンナ
(72)【発明者】
【氏名】ブルネット スティーヴン リチャード
(72)【発明者】
【氏名】コリン デルフィーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ヒューズ ロバート オーウェン
(72)【発明者】
【氏名】リ シアン
(72)【発明者】
【氏名】リアン シュアン
(72)【発明者】
【氏名】シブレイ ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ターナー マイケル ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ウー リフェン
(72)【発明者】
【氏名】チャン チアン
【審査官】
吉海 周
(56)【参考文献】
【文献】
特許第６２８２７５９（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特表２００５−５０７３９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１７／１２７３７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１７／０５８８３１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／１６７０４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００９／０２２１８５（ＷＯ，Ａ２）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の表中の化合物から選ばれた化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項2】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項3】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項4】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項5】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項6】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項7】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項8】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項9】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項10】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物、又はその医薬上許される塩、及び任意に少なくとも一種の医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項11】
患者の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症から選ばれる、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はＲＯＲγの活性を変調する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＲＯＲγ（レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ）（また“ＲＯＲγｔ”と称される）はステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属する転写因子である（Jetten著 2006.Adv.Dev Biol.16: 313-355に概説されている）。ＲＯＲγはＴ細胞の分化及びTh17 細胞と称されるＴ細胞のサブセットからのインターロイキン17（IL-17）の分泌に必要とされる転写因子として同定されていた (Ivanov 著, Cell 2006, 126, 1121-1133) 。慢性炎症性疾患の治療のためのＲＯＲγ標的療法の使用の正当化はTh17細胞及びサイトカインIL-17 が乾癬、強直性脊椎炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含む幾つかの自己免疫疾患の発病の開始及び進行に寄与するという明らかな証拠に基づいている（Miossec 著, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776 に概説されている；また、Khanら著, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536 を参照のこと）。乾癬におけるIL-17 及びその受容体IL-17RA の中和抗体による最近の臨床試験の結果(Leonardi 著2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 著2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) はこの疾患の発病におけるIL-17の役割を強調している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
このようなものとして、ＲＯＲγの抑制による活性化Th17 T細胞からのIL-17 分泌の減少が同様の治療上の利益を与え得る。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明はヘテロ芳香族化合物の新規クラス及びこれらの製造方法及び使用方法を含み、前記化合物は式 (I)の一般構造を有し、この場合、置換基は本明細書に定義されるとおりである。【化1】
【0005】
これらの化合物はそれらがＲＯＲγに対する良好な変調効果を示す点で自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に有益である。
【発明を実施するための形態】
【0006】
定義及び使用される通例ここに特に定義されない用語は総合の開示及び全体としての状況に鑑みて、当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に使用される、下記の定義が、特にことわらない限り、適用される。
接頭辞Cx-y（式中、ｘ及びｙは自然数をそれぞれ表す）の使用は直接関連して特定され、言及される、鎖構造もしくは環構造又は全体としての鎖構造及び環構造の組み合わせが、ｙの最大数及びｘの最小数の炭素原子からなってもよいことを示す。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、特に示されない限り、最後に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル”はC1-3-アルキル基（これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されるアリール基を意味する。しかしながら、結合が最初に挙げられたサブグループの直前に示される場合、その最初に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“-S(O)nC1-6アルキル”はS(O)n 基（これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されるC1-6-アルキル基を意味する。
【0007】
アルキルは１価の飽和炭化水素鎖を表し、これは直鎖（非分枝）形態及び分枝形態の両方で存在してもよい。アルキルが置換される場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子で、それぞれの場合に一置換又は多置換により、互いに独立に起こってもよい。例えば、“C1-5アルキル”という用語はH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルの更なる例はメチル (Me; -CH3)、エチル (Et; -CH2CH3)、 1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソ-プロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3)、 2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3)、 3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、 2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオ-ペンチル;-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘキシル (n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、3-ヘキシル (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2-メチル-2-ペンチル (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、2-メチル-3-ペンチル (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3,3-ジメチル-2-ブチル (-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル (-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH2C(CH3)3) 、2-メチル-1-ペンチル (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3) 、3-メチル-1-ペンチル (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル (n-ヘプチル) 、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル (n-オクチル) 、1-ノニル (n-ノニル); 1-デシル (n-デシル) 等である。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に特定されないと、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、この場合、全ての異性体形態が含まれる。
アルキルについての上記定義はアルキルが別の（組み合わされた）基、例えば、Cx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシの一部である場合にも適用される。
【0008】
アルキルと違って、アルケニルは、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、少なくとも二つの炭素原子からなり、この場合、少なくとも二つの隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合され、炭素原子が一つのC-C 二重結合の一部のみであってもよい。少なくとも二つの炭素原子を有する先に定義されたアルキルにおいて、隣接炭素原子の二つの水素原子が形式的に除かれ、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合に、相当するアルケニルが形成される。アルケニルは必要により一つ以上の二重結合に関してシスもしくはトランス又はＥ配向もしくはＺ配向で存在してもよい。
【0009】
アルキルと違って、アルキニルは、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、少なくとも二つの炭素原子からなり、この場合、少なくとも二つの隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合される。少なくとも二つの炭素原子を有する先に定義されたアルキルにおいて、隣接炭素原子の二つの水素原子がそれぞれの場合に形式的に除かれ、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合に、相当するアルキニルが形成される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、又は異なっていてもよい）により置換することにより先に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換される場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子で、それぞれの場合に一置換又は多置換により、互いに独立に起こってもよい。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3 、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3 、-CHFCH2CF3等である。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
“シクロアルキル”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、非芳香族３〜12員（好ましくは、３〜６員）単環式炭素環基又は非芳香族６〜10員融合二環式、橋かけ二環式の、プロペラン又はスピロ環式炭素環基を表す。C3-12 シクロアルキルは飽和又は部分不飽和であってもよく、その炭素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。３〜10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。６〜10員融合二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル（デカヒドロナフタレニル）が挙げられる。６〜10員橋かけ二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。６〜10員プロペラン炭素環基の非限定例として、[1.1.1.]プロペラン、[3.3.3]プロペラン及び[3.3.1]プロペランが挙げられるが、これらに限定されない。６〜10員スピロ環式炭素環基の非限定例として、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0010】
“複素環”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、2-10個の炭素原子とNH、NR’、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子環原子とを含む複素環の環系を表し、この場合、R’はC1-6 アルキルであり、安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族６〜11員融合二環式、橋かけ二環式又はスピロ環式の複素環基を含む。複素環は完全飽和又は部分不飽和であってもよい。一実施態様において、複素環がC3-6複素環、即ち３〜６個の環炭素原子を含む複素環である。非芳香族単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1.ラムダ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族６〜11員融合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族６〜11員橋かけ二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族６〜11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。硫黄及び窒素は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド）。
【0011】
“アリール”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、６個から14個までの炭素環原子を含む芳香族炭化水素環（例えば、C6-14 アリール、好ましくはC6-10 アリール）を表す。C6-14 アリールという用語は単環式環、融合環及び二環式（この場合、環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。C6-14 アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、2-10個の炭素原子とＮ、NH、NR’ 、Ｏ及びＳから選ばれた1-4 個のヘテロ原子環原子とを含むヘテロ芳香族環系を表し、この場合、R’はC1-6アルキルであり、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール及び芳香族７〜11員ヘテロアリール二環式環又は融合環を含み、この場合、環の少なくとも一つが芳香族である。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。７〜11員ヘテロアリール二環式又は融合環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ [2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ [4,5-b]ピリジニルが挙げられる。硫黄及び窒素は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド）。
【0012】
本発明の化合物は当業者により認められるように化学的に安定であることが意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又はカルバニオンを有する化合物は本明細書に開示される本発明の方法により意図される化合物ではない。特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像体が存在する場合の以上の形態のいずれかの混合物だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む塩、並びにそれらの相当する非溶媒和形態だけでなく、医薬上許される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態を含むべきである。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の一つ以上の原子が自然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、かつ良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C 、14C 、15N 、18O 、17O 、31P 、32P 、35S 、18F 、及び36Clがそれぞれ挙げられる。１個以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であることが意図されている。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書で使用される。医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体で医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。更なる医薬上許される塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
本発明の目的に治療上有効な量は病気の症候を予防し、もしくはこれらの症候を軽減することができ、又は治療された患者の生存を延長する物質の量を意味する。
本発明の実施態様
本発明の一般実施態様は下記の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
【0013】
【化2】
【0014】
式中、R1は
-CN;
-S(O)nR6;
-S(O)nNR7R8;
-S(O)(NR9)R6;
-N(R9)C(O)R6;
-N(R9)C(O)OR6;
-N(R9)S(O)nR6;
-C(O)OR9 ;
-C(O)NR7R8; もしくは
-C(O)R9 であり、又は
R1のR6、R7、R8もしくはR9はＷに環化されて環を形成してもよく、かつ
R2及びR3はそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3;
e)-ハロ;
f) -C(O)OR9;
g)-C(O)N(R9)2;
h)-S(O)nR9; 及び
i)-S(O)nNR7R8 ）又は
(C) C3-6 シクロアルキル;
(D) C3-6 複素環
であり、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、又は
R2もしくはR3はＷに環化されて環を形成してもよく、
【0015】
R4は(A) C1-6 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9;
f)-ハロ; 及び
g)-CF3）、又は
(B) C3-12 シクロアルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-S(O)nR9;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3）又は
(C) アリール、ヘテロアリール又は複素環（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9;
f)-ハロ、及び
g)-CF3）
であり、
【0016】
R5はアリール、ヘテロアリール、複素環又はC3-12 シクロアルキル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:(A) C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル又はC3-6 複素環（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nNR7R8
f)-S(O)nR9;
g)-ハロ；及び
h)-CF3）又は
(B)-OR9;
(C)-CN;
(D)-CF3;
(E)-ハロ;
(F)-S(O)nNR7R8;
(G) -S(O)nR9; 及び
(H)-NR7R8）
であり、
【0017】
Ｗはアリール、ヘテロアリール、複素環、C3-12 シクロアルキル、又はアルキニル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8;
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2）
であり、
R6 は
(A) -OH;
(B) C1-6 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3; 及び
e)-ハロ）
(C) C3-6 シクロアルキル; 及び
(D) -CF3
から選ばれ、
【0018】
R7及びR8は独立に(A) -H;
(B) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ）、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、又は
R7及びR8は、それらが結合されている窒素と一緒に、3-6 個の炭素原子を有する飽和環を形成し、前記飽和環中の１個の炭素原子は必要により-O- 、-NR9- もしくは-S(O)n- により置換されていてもよく、
R9は
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d) -CF3; 及び
e)-ハロ）、又は
(C)C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
ｎは０、１又は２である。
種々の置換基定義内の付加的な下位の実施態様は下記の実施態様を含む。
【0019】
R1基の実施態様(1) R1が
-CN,
-S(O)nR6,
-S(O)nNR7R8;
-N(H)S(O)nR6又は
-S(O)(NH)R6 であり、かつ
R6が
(A) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9; 及び
c)-CN ）又は
(B) C3-6シクロアルキル
であり、
R7及びR8がそれぞれ独立に:
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
R9が
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル;又は
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
ｎが１又は２である。
【0020】
(2) R1が-S(O)nR6、
-S(O)nNR7R8、又は
- S(O)(NH)R6
であり、かつ
R6が
(A) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9; 及び
c)-CN; ）又は
(B) C3-6シクロアルキル
であり、
R7及びR8がそれぞれ独立に:
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
R9が
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル; 又は
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
ｎが１又は２である。
(3)R1が-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8 又は-S(O)(NH)R6 であり、かつ
R6がC1-3 アルキルであり、かつ
R7及びR8がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
ｎが２である。
【0021】
R2基及びR3基の実施態様(1) R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9; 又は
c)-ハロ）
から選ばれ、また
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、かつ
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2) R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(3)R2及びR3がＨである。
【0022】
R4基の実施態様(1)R4が
(A) C1-6 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)４員、５員又は６員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3）又は
(B) C3-6 シクロアルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3、かつ
前記C3-6 シクロアルキル中の１個の炭素が必要により-O- により置換されていてもよい）；
(C) フェニル; 又は
(D) ４員、５員又は６員複素環
であり、
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
【0023】
(2)R4が(A) C1-6 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)４員、５員又は６員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3）又は
(B) C3-6 シクロアルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3）；又は
(C) フェニル; 又は
(D) ５員又は６員複素環
であり、かつ
R9がC1-3 アルキルである。
【0024】
(3)R4が(A) C1-6 アルキル（必要によりC3-6シクロアルキル、ハロ、-CF3、及びC1-3 アルコキシから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）; 又は
(B) C3-6 シクロアルキル（必要によりC1-6 アルキル、-CF3、及びハロから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）; 又は
(C) ５員複素環
である。
【0025】
R5基の実施態様(1)R5がアリール、ヘテロアリール又は複素環（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8）
であり、かつ
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2)R5が
(A) フェニル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3; 及び
f)-ハロ）；又は
(B) ５員又は６員ヘテロアリール（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8）
であり、かつ
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
【0026】
(3)R5がピリジニル又はピリミジニル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CF3; 及び
e)-NR7R8）
であり、かつ
R7及びR8がそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル
から選ばれ、かつ
R9がC1-3 アルキルである。
(4)R5がピリミジニル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a) C1-3 アルキル;
b)C3-5 シクロアルキル;
c) C1-3 アルコキシ; 及び
d) -CF3）
である。
【0027】
Ｗ基の実施態様(1) Ｗがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル又はC3-12 シクロアルキル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2）
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2) Ｗがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルである。
付加的な実施態様として、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びＷについての上記の下位の実施態様のあらゆる可能な組み合わせが挙げられる。
【0028】
式 (I)の付加的な下位概念の実施態様先の式 (I)の化合物の付加的な下位概念の実施態様として下記の実施態様が挙げられる。
(1) R1が
-S(O)nR6、
-S(O)nNR7R8 、又は
-S(O)(NH)R6
であり、
R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれ、
R4が
(A) C1-6 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)４員、５員又は６員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3）
(B) C3-6 シクロアルキル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3）
(C) フェニル; 又は
(D)５員又は６員複素環
であり、
【0029】
R5が(A) フェニル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3; 及び
f)-ハロ）又は
(B) ピリジニル又はピリミジニル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8）
であり、かつ
【0030】
Ｗがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル又はC3-12 シクロアルキル（それぞれ必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2）
であり、
R6が
(A) C1-3 アルキル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9 及び
c)-CN ）又は
(B) C3-6シクロアルキル;
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
ｎが２である、上記された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【0031】
(2) R1が-S(O)nR6又は-S(O)nNR7R8 であり、かつR2及びR3がＨであり、
R4が
(A) C1-6 アルキル（必要によりC3-6 シクロアルキル、-CF3、及びC1-3 アルコキシから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）; 又は
(B) C3-6 シクロアルキル（必要によりC1-6 アルキル、-CN 、及びハロから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）; 又は
(C) ５員複素環
であり、
R5がピリミジニル（必要により下記の基から選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CF3; 及び
e)-NR7R8）
であり、
Ｗがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルであり、
R6がC1-3 アルキルであり、
R7、R8、R9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
ｎが２である、上記された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【0032】
(3) R5がピリミジニル（必要により下記の基から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい:a) C1-3 アルキル;
b)C3-5 シクロアルキル; 及び
c)C1-3 アルコキシ）
であり、かつ
Ｗがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルである、 (2) に直前に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
本発明内に入る特別な化合物として、下記の表Ｉ中の化合物、又はそれらの医薬上許される塩が挙げられる。
表１
【0033】
【表1】
【0034】
表Ｉはまた全ての調製された化合物についての物理化学的データ（即ち、HPLC保持時間及び質量スペックデータ）を提示する。HPLC方法は以下に合成実施例部分に特定される。更に、本発明は無機又は有機の酸又は塩基との式 (I)の化合物の医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は患者の治療のための方法における使用のための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療における使用のための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の一種を患者に投与することを含む自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療方法に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて活性物質として式 (I)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される塩を含む医薬組成物に関する。
式 (I)の化合物は以下に記載される一般合成方法（これらがまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【0035】
一般合成方法本発明の化合物は合成の方法、合成実施例、当業者に知られている方法及び化学文献に報告された方法により調製し得る。以下に記載される合成の方法及び実施例において、置換基R1、R2、R3、R4、R5、及びＷは式Ｉの化合物の詳細な説明に先に定義された意味を有するべきである。ここに記載されるこれらの方法はその主題の範囲、特許請求された化合物、及び実施例を限定しないで例示として、また本発明の実施可能性のために意図されている。出発化合物の調製が記載されない場合、それらは市販されており、また本明細書に記載された化合物又は方法と同様にして調製されてもよく、又は化学文献に記載されている。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれ得る。
式 R1-W-C(R2)(R3)-NH2 のアミン中間体は市販されており、米国特許第7,879,873 号及びWO 2011/049917に記載された一般操作又は参考例に従って調製されてもよく、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。
式 (I)の化合物はスキームＩに従って中間体A’ から調製し得る。
【0036】
スキーム I【化3】
【0037】
スキームＩに示されたように、式 A’の好適なピリミジン（式中、ＧはNH2 であり、Ｘはパラジウム媒介クロスカップリング反応に適した基（例えば、Ｉ、Br、Cl、又はOSO2CF3 ）であり、かつＹは好適な脱離基（例えば、Cl）である）が好適な溶媒（例えば、n-ブタノール）中で好適な反応条件、例えば、適当な温度（例えば、120 ℃）で好適な塩基（例えば、i-Pr2EtN、又はEt3N）の存在下で式 R4NH2の好適なアミン又はアミン塩（例えば、塩酸塩）、例えば、イソプロピルアミンと反応させられて式 B’の化合物を得てもよい。また、式 A’の前記ピリミジン（式中、ＧはNH2 に適した合成前駆体（例えば、ニトロ基）である）が好適な試薬及び溶媒（例えば、それぞれi-Pr2EtN及びTHF ）の存在下で、かつ好適な反応条件、例えば、適当な温度（例えば、約-78 ℃〜約25℃）で式 R4NH2 の好適なアミン又はアミン塩（例えば、塩酸塩）、例えば、1-メチルシクロプロピルアミンと反応させられて中間体を得てもよく、これが好適な試薬（例えば、好適な試薬、例えば、SnCl2 で還元し得るNO2 基）との更なる反応後に式 B’の化合物に変換されてもよい。当業者による上記反応に適した式R4NH2 のアミン及び式A’ のピリミジンの選択はアミン及びピリミジンの立体的性質及び電子的性質の如き基準に基づいてもよい。式B’ のジアミノピリミジンが好適な溶媒（例えば、アセトン）中で好適な塩基（例えば、K2CO3 ）の存在下で好適な試薬、例えば、クロロ−オキソ−酢酸エチルエステルと反応させられて式 C’の化合物を完成してもよい。式 C’のジカルボニル化合物が好適な溶媒（例えば、CH2Cl2）中で、好適な反応条件、例えば、適当な温度（例えば、ほぼ周囲温度）で好適な添加剤（例えば、触媒量のDMF ）の存在下で好適な脱塩化水素試薬、例えば、塩化オキサリルと反応させられて式 D’の化合物を得てもよい。式 D’のクロロ−プテリジノンが好適な溶媒（例えば、THF ）中で好適な反応条件、例えば、適当な温度（例えば、ほぼ周囲
温度）で好適な塩基（例えば、Et3N）の存在下で式 R1-W-C(R2)(R3)-NH2 の好適なアミン又はアミン塩、例えば、4-エタンスルホニルベンジルアミンと反応させられて式 E’の化合物を得てもよい。式 E’のピリミジンが好適な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン）中で好適な反応条件、例えば、好適な雰囲気（例えば、アルゴン）下で好適な温度（例えば、約100 ℃）で好適なクロスカップリング触媒（例えば、Pd(dppf)Cl2 ）の存在下で好適なクロスカップリングパートナー（例えば、ボロン酸）及び好適な塩基（例えば、K3PO4 ）とともに加熱されて式 (I)の化合物を得てもよい。
【実施例】
【0038】
合成実施例本発明の化合物の調製を実証する非限定実施例が以下に提示される。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者によりすぐに選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例部分に提示される。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相HPLC (RHPLC)により精製されてもよい。別個の鏡像体がキラルHPLCを使用してラセミ生成物の分割により得られてもよい。RHPLC 精製方法はどこでも0.1 ％のギ酸又は0.1 ％のTFA を含む水中の０％から100 ％までのアセトニトリルを使用し、下記のカラムの一つを使用した：
a)ウォーターズ・サンファイアーOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
b)ウォーターズ・エクスブリッジOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
c)ウォーターズ ODB C8 5 μM 19x150 mm カラム.
d)ウォーターズ・アトランチスODB C18 5 μM 19x50 mm カラム.
e)ウォーターズ・アトランチスT3 OBD 5 μM 30x100 mm カラム
f)フェノメネクス・ジェミニ・アキシアC18 5 μM 30x100 mm カラム。
HPLC方法:
分析LC/MS 分析方法 A:
カラム: ウォーターズ BEH 2.1x50mm C18 1.7um カラム
勾配:
【0039】
【表2】
【0040】
分析LC/MS 分析方法 B:カラム: ウォーターズ BEH 2.1x50mm C18 1.7um カラム
勾配:
【表3】
【0041】
合成実施例に使用された略号のリスト:【表4】
【0042】
方法 1:中間体 Aの合成
【化4】
【0043】
n-ブタノール (10 mL)中のA-1 (3.00 g, 18.18 ミリモル) の撹拌懸濁液にA-2 (10.80 g,18.18 ミリモル) 続いてDIEA (6.46 mL, 36.58 ミリモル) を添加する。その混合物を120℃で17時間撹拌する。その反応液を周囲温度に冷却し、飽和NH4Cl 水溶液の添加により反応停止する。次いでその反応液をEtOAc で希釈する。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してA-3 を得る。アセトン (100 mL) 中のA-3 (1.00 g, 5.00 ミリモル) の撹拌懸濁液にクロロオキソ酢酸エチル (0.88 g, 6.43 ミリモル) 続いてK2CO3 (1.85g, 13.39 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、固体の沈澱を単離してA-4 を得る。
【0044】
CH2Cl2 (250 mL) 中のA-4 (1.14 g, 5.00 ミリモル) の撹拌懸濁液に塩化オキサリル (1 mL) 続いて５滴のDMF を添加する。その混合物を周囲温度で５時間撹拌する。次いでその混合物を減圧で濃縮してA-5 を得る。THF (4 mL)中のA-5 (0.1 g, 0.39 ミリモル) の撹拌懸濁液にTEA (0.16 mL, 1.16 ミリモル) (又はDIEA) 、続いてAG (91 mg, 0.38 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液により停止し、有機物をEtOAc で抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、真空で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体 Aを得る。MS (ES+): m/z 423.0 [M+H]+.
【0045】
方法 2:中間体 Bの合成
【化5】
【0046】
-78 ℃のTHF (10 mL) 中のB-1 (1.80 g, 9.30 ミリモル) 及びB-2 (1.00 g, 9.30 ミリモル) の撹拌懸濁液にDIEA (3.29 mL, 18.59 ミリモル) を添加し、その反応液を25℃まで徐々に温める。揮発物を減圧で除去し、粗物質をEtOAc に再度溶解し、H2O で洗浄する。有機層を分離し、H2O でもう２回洗浄する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してB-3 を得る。EtOH (50 mL)中のB-3 (1.78 g, 7.79 ミリモル) の溶液にSnCl2 (1.48 g, 7.79 ミリモル) を添加し、４時間にわたって加熱、還流する。その反応液を周囲温度に冷却し、次いで氷の上に注ぐ。その溶液を1N NaOH 水溶液で処理してpHを約９にし、次いでケイソウ土のパッドにより濾過する。有機相を分離し、H2O 続いて食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。粗生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してB-4 を得る。
【0047】
相当するアミノピリミジンへのニトロピリミジンの還元のための別の操作として、下記の一般操作を同様の中間体について利用した。EtOH中のニトロピリミジンの溶液に触媒のRaNiを添加する。反応容器を排気し、N2(g) でパージし、次いで排気し、H2(g) で充満する。その反応を15時間にわたってH2(g) 雰囲気下に維持する。容器を排気し、N2(g) でパージする。その反応液をケイソウ土のパッドにより濾過してNi触媒を除去し、濾液を濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して相当するアミノピリミジンを得る。アセトン (10 mL)中のB-4 (0.40 g, 2.01 ミリモル) の撹拌溶液にK2CO3 (0.70 g, 5.06 ミリモル) 続いてクロロオキソ酢酸エチル (0.27 mL, 2.43 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で24時間撹拌する。次いでその反応液を濾過し、H2O に再度溶解し、EtOAc で抽出する。水相を分離し、EtOAc でもう２回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮してB-5 を得る。
CH2Cl2 (50 mL)中のB-5 (0.70 g, 2.77 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (0.47 mL, 5.54 ミリモル) 続いて５滴のDMF を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。揮発物を真空で除去する。粗物質をDCM に再度溶解し、H2O に注ぐ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してB-6 を得る。
THF (10 mL) 中のB-6 (0.83 g, 3.06 ミリモル) の撹拌溶液にDIEA (1.07 mL, 6.12 ミリモル) 続いてAF (0.72 g, 3.06 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。揮発物を真空で除去し、粗残渣をDCM 中で再度懸濁させ、H2O に注ぐ。水相を分離し、DCM でもう２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体 Bを得る。MS (ES+): m/z 434.1 [M+H]+.
【0048】
下記の中間体を同様の様式で調製する:（注：方法34に記載されるように、A-3 (方法 1) 及びB-4 (方法 2) とクロロオキソ酢酸エチルの反応から生成されたオキサルアミド酸エチルエステル中間体は単離され、好適な溶媒、例えば、EtOH中で好適な塩基、例えば、TEA とともに好適な温度（例えば、130 ℃）で加熱されて相当する中間体A-3 及びB-5 をそれぞれ得てもよい）。
【0049】
【化6】
【0050】
方法 3:中間体ABの合成
【化7】
【0051】
無水MeOH (15 mL)中のAB-1 (300 mg, 1.29 ミリモル) の溶液にNaOMe (208 mg, 3.86 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その溶液を濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体ABを得る。MS (ES+): m/z 230.8 [M+H]+.方法 4:
中間体ACの合成
【化8】
【0052】
ジオキサン (10 mL)中のAC-1 (320 mg, 2.07 ミリモル) 、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (520 mg, 4.14 ミリモル) 、及びNa2CO3水溶液(2M, 3.1 mL, 6.21 ミリモル) の溶液にジクロロパラジウム 4-ジtert-ブチルホスファニル -N,N-ジメチル-アニリン (73 mg, 0.10 ミリモル) を添加する。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で130 ℃に40分間加熱する。その混合物をMeOH (5 mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAC-2を得る。-10 ℃のEtOH (10 mL)中のAC-2 (363 mg, 2.71 ミリモル) の溶液にBr2 (432 mg, 2.71ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体ACを得る。MS (ES+): m/z 214.3 [M+H]+.
【0053】
方法 5:中間体ADの合成
【化9】
【0054】
MeOH (2 L)中のAD-1 (100.0 g, 0.70モル) 、ホルムアミジン酢酸塩 (146 g, 1.4 モル) 及びNaOMe (266.0 g, 4.9 モル) の混合物を16℃で２日間撹拌する。その反応混合物を酢酸でpH 7に中和し、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、粗生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAD-2を得る。０℃のDCM (1.5 L) 中のAD-2 (66.0 g, 0.48モル) 及びTEA (145.1 g, 1.44モル) の撹拌溶液にDCM (500 mL)中のTf2O (164.2 g, 0.58 モル) の溶液を滴下して添加し、３時間撹拌する。その反応混合物をH2O (200 mL)の添加により反応停止し、DCM (3 x 500 mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAD-3を得る。
無水THF (400 mL)中のAD-3 (17.0 g, 0.06モル) 、ビニルボロン酸ピナコールエステル(29.3 g, 0.09モル) 、K2CO3 (26.3 g, 0.19モル) 、Ag2O (1.7 g, 10質量％) 及びPd(dppf)Cl2 (1.7 g, 10%質量％) の混合物を窒素雰囲気下で還流して18時間撹拌する。その混合物を周囲温度に冷却し、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAD-4を得る。
EtOH (500 mL) 中のAD-4 (27.3 g, 0.28モル) 及びRaNi (30.0 g, 10質量％) の混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。容器をN2でパージし、内容物を濾過する。濾液を減圧で濃縮し、得られるAD-5 (19.6 g) を直接使用する。
-10 ℃のEtOH (300 mL) 中のAD-5 (19.6 g, 0.13モル) の撹拌溶液にBr2 (52.9 g, 0.33 モル) を添加する。添加後に、その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。その反応混合物を10% Na2S2O3 水溶液の添加により反応停止し、10% Na2CO3 水溶液の添加により塩基性にしてpH約８に調節する。その混合物をEtOAc (3 x 200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体ADを得る。MS (ES+): m/z 228.9 [M+H]+.
【0055】
方法 6:中間体AEの合成
【化10】
【0056】
ジオキサン (30 mL)中のAC-1 (2.50 g, 16.17 ミリモル) 、シクロプロピルボロン酸 (4.17 g, 48.51 ミリモル) 及びNa2CO3水溶液 (2M, 24.26 mL, 48.51 ミリモル) の溶液にビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (572.5 mg, 0.81 ミリモル) を添加する。容器をシールし、２時間にわたって130 ℃に加熱する。容器を周囲温度に冷却し、MeOHで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAE-1を得る。-10 ℃のEtOH (15 mL)中のAE-1 (660 mg, 4.12 ミリモル) の溶液にBr2 (658 mg, 4.12ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で３時間撹拌する。MeOH中のNH3 溶液 (2N, 1 mL) を添加して中和する。その混合物を濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AEを得る。MS (ES+): m/z 240.9 [M+H]+.
【0057】
方法 7:中間体AFの合成
【化11】
【0058】
H2O (200 mL)、アセトン (150 mL) 及びトルエン (150 mL) 中のAF-1 (100 g, 561 ミリモル) 、EtI (131 g, 842 ミリモル) 及びTBAB (18 g, 56 ミリモル) の混合物をシールされた容器中で80℃で18時間撹拌する。その混合物をH2O とEtOAc の間に分配する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAF-2 を得る。CCl4 (1.40 L) 中のAF-2 (200 g, 1.09モル) 、NBS (425.02 g, 2.39モル) 及びAIBN (17.82 g, 108.54 ミリモル) の混合物を18時間還流する。その混合物をH2O とDCM の間に分配する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮してAF-3を得る。
０℃のACN (500 mL)中のAF-3 (333 g, 974 ミリモル) 及びDIEA (129 g, 1 モル) の溶液にACN (150 mL)中のAF-4 (138 g, 1 モル) を滴下して添加する。その混合物を５時間撹拌し、次いで濃縮する。得られる残渣をMeOHから結晶化してAF-5を得る。
MeOH (200 mL) 中のAF-5 (50 g, 190 ミリモル) の溶液を-78 ℃のMeOH中のNH3 の溶液(2N, 800 mL)に添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで濃縮する。
得られる残渣をEtOAc から結晶化してAF-6を得る。
MeOH中のHCl (1N, 250 mL)中のAF-6 (50 g, 250 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌し、次いで濃縮して中間体AFをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 200.4 [M+H]+.
【0059】
方法 8:中間体AGの合成
【化12】
【0060】
窒素雰囲気下のNMP (60.0 mL) 中のAG-1 (8.0 g, 43.96 ミリモル) 、K2CO3 (7.88 g, 57.1 ミリモル) 及びナトリウムエタンチオレート (4.06 g, 48.3 ミリモル) の混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その反応混合物をH2O に注ぎ、濾過する。固体をH2O で洗浄し、真空で乾燥させてAG-2を得る。AcOH (2.63 g, 43.8 ミリモル) 中のAG-2 (6.0 g, 36.6 ミリモル) の懸濁液にH2O (20.0 mL) 中のKMnO4 (5.78 g, 36.6 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAG-3を得る。
MeOH (30 mL)中のAG-3 (3.3 g, 16.8 ミリモル) 及びPd/C (500 mg, 10% ／カーボン触媒) の溶液を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi)) のもとに８時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮してAG-4を得る。
EtOAc (30 mL) 中のAG-4 (2.5 g, 12.5 ミリモル) の撹拌溶液にEtOAc 中のHCl (2N, 20.0 mL) を添加する。その溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次いで濾過して中間体AGを得る。MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]+.
【0061】
方法 9:中間体AHの合成
【化13】
【0062】
DMF (2 L) 中のAH-1 (113 g, 0.62モル) 、K2CO3 (171 g, 1.24モル) 及びナトリウムエタンチオレート (67 g, 0.80モル) の混合物を周囲温度で窒素雰囲気下で18時間撹拌する。その混合物をH2O で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAH-2 を得る。THF (600 mL)中のAH-2 (20.0 g, 0.12モル) 、RaNi (40 g) 、Boc2O (31.7g, 0.14モル) 及びTEA (24.5 g, 0.24モル) の溶液を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi)) のもとに12時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAH-3を得る。
-10 ℃のAcOH (200 mL) 中のAH-3 (65 g, 0.24モル) の懸濁液に水 (500 mL) 中のKMnO4 (45.8 g, 0.29 mL) の溶液を滴下して添加する。完全添加後に、その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。その混合物をH2O で希釈し、Na2CO3水溶液の添加によりpH約８に塩基性にし、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣を結晶化により精製してAH-4を得る。
MeOH (300 mL) 中の化合物AH-4 (46.5 g, 0.15モル) の撹拌溶液にMeOH (300 mL) 中の4M HClを周囲温度で添加し、15時間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮する。得られる残渣を結晶化により精製して中間体AHを得る。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+.
【0063】
方法 10:中間体AIの合成
【化14】
【0064】
1,4-ジオキサン (40 mL)中のAC (2 g, 9.4 ミリモル) 、AI-1 (4.8 g, 18.8 ミリモル)、KOAc (2.8 g, 28.2 ミリモル) 、及びPd(dppf)Cl2 (1.15 g, 0.15 ミリモル) の懸濁液を100 ℃で18時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その混合物を水 (10 mL)で希釈し、EtOAc (2x50 mL) で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAIを得る。MS (ES+): m/z 262.2 [M+H]+.
【0065】
方法 11:中間体AJの合成
【化15】
【0066】
MeOH (4 mL) 中のQQ (509 mg, 1.1 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (4N, 1.1 mL, 4.4 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルですり砕き、濾過して中間体AJ-1を得る。DCM (3 mL)中のAJ-1 (200 mg, 0.55 ミリモル) の溶液にTEA (0.77 mL, 5.51 ミリモル) 、続いてAJ-2 (175 mg, 1.10 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水 (5 mL) で希釈し、EtOAc (20 mL)で抽出する。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AJを得る。MS (ES+): m/z 485.0 [M+H]+.
【0067】
方法 12:中間体AKの合成
【化16】
【0068】
THF (25 mL) 中のAK-1 (2.00 g, 13.1 ミリモル) の溶液にBoc2O (3.45 mL, 15.0 ミリモル) 及びTEA (3.64 mL, 26.1 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでH2O で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を濃縮してAK-2を得る。AcOH (10 mL)中のAK-2 (3.3 g, 13.1 ミリモル) の溶液にH2O2 (1.37 mL, 13.7 ミリモル) を徐々に添加する。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで飽和Na2SO3水溶液で反応停止し、1N NaOH 水溶液で中和する。その混合物をEtOAc で抽出し、濃縮してAK-3を得る。
DCM (10 mL) 中のAK-3 (1.0 g, 3.7 ミリモル) 、MgO (600 mg, 14.9 ミリモル) 、トリフルオロアセトアミド (839 mg, 7.4 ミリモル) 、及び酢酸Rh(II) 二量体 (115 mg, 0.26 ミリモル) の混合物に (ジアセトキシヨード)ベンゼン (1.79 g, 5.6 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。得られる残渣をMeOHに溶解し、ケイソウ土のパッドにより濾過し、それに、K2CO3 (2.55 g, 18.6 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、減圧で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAK-4を得る。
DCM (2 mL)中の化合物AK-4 (585 mg, 2.1 ミリモル) の撹拌溶液にジオキサン中のHCl(4N, 2 mL)を添加する。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで減圧で濃縮して中間体AKを得る。MS (ES+): m/z 185.0 [M+H]+.
【0069】
方法 13:中間体ALの合成
【化17】
【0070】
ACN (12 mL) 中のAL-1 (500 mg, 2.18 ミリモル) の溶液にDIEA (0.46 mL, 2.61 ミリモル) 、Boc2O (1.02 g, 4.68 ミリモル) 、続いてDMAP (13.3 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で2.5 時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc で希釈し、H2O 次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAL-2を得る。
トルエン (17 mL)中のAL-2 (250 mg, 0.85 ミリモル) 、Pd2(dba)3 (39 mg, 0.043 ミリモル) 、Xanphos (41 mg, 0.071 ミリモル) 、Josiphos (13 mg, 0.024 ミリモル) 及びTEA (0.83 mL, 0.97 ミリモル) の混合物を脱気し、１時間にわたって115 ℃に加熱する。次いでその反応混合物を周囲温度に冷却し、エタンチオール (0.076 mL, 1.02 ミリモル) を添加する。その反応混合物を３時間にわたって115 ℃に加熱する。その反応混合物を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAL-3を得る。
アセトン (14 mL)中のAL-3 (200 mg, 0.71 ミリモル) の溶液に水 (7 mL) 中のオキソン (961 mg, 1.56 ミリモル) の溶液を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その混合物を濃縮し、次いでH2O で希釈し、DCM で２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してAL-4を得る。
DCM (4 mL)中のAL-4 (206 mg, 0.67 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (4N, 1.68mL, 6.73ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を濃縮してALをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 207.1 [M+H]+.
【0071】
方法 14:中間体AMの合成
【化18】
【0072】
０℃のTHF (40 mL) 中のAM-1 (1 g, 7.80 ミリモル) の溶液にDIEA (4.08 mL, 23.40 ミリモル) を添加し、続いてベンジルクロロホルメート (1.52 mL, 10.14 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度に温め、一夜撹拌する。次いでその反応混合物を濃縮し、水で希釈し、次いでEtOAc で抽出する。次いで有機層を飽和NaHCO3水溶液(2X)、H2O (2X)、及び食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAM-2を得る。０℃のTHF (20 mL) 中のAM-2 (1 g, 3.81 ミリモル) の溶液にBr2 (0.30 mL, 5.91 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度に温め、一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAc で抽出する。次いで有機層を飽和NaHCO3水溶液(2X)、水 (2X) 及び食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAM-3を得る。
AM-4を中間体AL-3と同様の様式で合成する。
AM-5を中間体AL-4と同様の様式で合成する。
EtOH (10 mL)中のAM-5 (146 mg, 0.41 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (150 mg)を添加し、その混合物を周囲温度でH2雰囲気下で18時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAc で洗浄する。濾液を濃縮し、次いで酢酸中のHBr (1.5 mL, 33 質量％) を添加する。その混合物を周囲温度で2.5 時間撹拌し、次いで濾過してAMをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 221.1 [M+H]+.
【0073】
方法 15:中間体ANの合成
【化19】
【0074】
EtOH (60 mL)中のAN-1 (6 g, 3.99 ミリモル) の溶液にN2H4水和物 (31.1 ml)を添加する。その混合物を45分間にわたって加熱、還流する。その混合物を周囲温度に冷却し、次いで濃縮する。残渣をジエチレングリコール (20 mL)に溶解し、KOH (6.72 g, 120 ミリモル) を添加する。その混合物を120 ℃で18時間撹拌する。その混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc で希釈し、pHを1N HClでpH４未満に調節する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAN-2を得る。DCM (20 mL) 中のAN-2 (1.3 g, 9.54 ミリモル) の溶液にBr2 (1.53 g, 9.57 ミリモル) を０℃で滴下して添加する。その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物をNaHSO3水溶液で反応停止し、DCM で２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAN-3を得る。
AN-4を中間体AH-4と同様の様式で合成する。
NMP (10 mL) 中のAN-4 (800 mg, 3.24 ミリモル) の溶液にCuI (920 mg, 4.83 ミリモル) 及びCuCN (397 mg, 4.43 ミリモル) を添加する。そのマイクロウェーブ反応液を200℃で３時間加熱する。その混合物をH2O に注ぎ、EtOAc で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を再結晶により精製してAN-5を得る。
AN-6を中間体AH-3と同様の様式で合成する。
ANを中間体AHと同様の様式で合成する。MS (ES+): m/z 198.0 [M+H]+.
【0075】
方法 16:中間体AOの合成
【化20】
【0076】
20℃より下に保ったACN (150 mL) 中のナトリウム1-プロパンチオレート (12.8 g, 130ミリモル) の溶液にAG-1 (19.8 g, 108 ミリモル) を分けて添加する。次いでその混合物を周囲温度で16時間撹拌し、水 (300 mL) に注ぎ、EtOAc (300 mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAO-1を得る。10℃より下に保ったAcOH (150 mL)中のAO-1 (16.5 g, 83.0 ミリモル) の撹拌溶液にH2O (150 mL)中のKMnO4 (14.5 g, 92.0 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応混合物を30分間撹拌する。その混合物を水で希釈し、飽和Na2CO3水溶液の添加により塩基性にし、EtOAc で抽出する。その溶液を濃縮し、残渣をSFC により精製してAO-2を得る。
MeOH (100 mL) 中のAO-2 (7.80 g, 37.0 ミリモル) 及びRa Ni (8.00 g) の混合物を周囲温度でH2雰囲気下で18時間撹拌する。濾過及び濃縮後に残渣をMPLCにより精製してAO-3を得る。
固体のAO-3 (7.40 g, 35.0 ミリモル) にEtOAc (100 mL)中の酢酸エチルエステル (2 mL) 及びHCl を添加する。その溶液を周囲温度で５時間撹拌し、固体を濾過して中間体AOを得る。
【0077】
方法 17:中間体APの合成
【化21】
【0078】
DMSO (150 mL) 中のAP-1 (12.8 g, 130 ミリモル) 、シクロプロパンスルホン酸ナトリウム (53.1 g, 369 ミリモル) 及びCuI (23.3 g, 123 ミリモル) の混合物を110 ℃で２時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その溶液を水に注ぎ、EtOAc で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をMPLCにより精製してAP-2 を得る。MeOH (250 mL) 中のAP-2 (10.3 g, 49 ミリモル) 、Ra Ni (25.0 g) 、Boc2O (16.2 g,74 ミリモル) 及びTEA (10.0 g, 99 ミリモル) の混合物をH2雰囲気下で周囲温度で18時間撹拌する。濾過し、濃縮した後、残渣をMPLCにより精製してAP-3を得る。
MeOH (60 mL)中のAP-3 (6.90 g, 22 ミリモル) の溶液にEtOH (60 mL)中のHCl を添加する。その溶液を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、再結晶して中間体APを得る。
【0079】
方法 18:中間体AQの合成
【化22】
【0080】
ACN (1.0 L)中のAG-1 (82.0 g, 448 ミリモル) の溶液にナトリウムt-ブトキシド (64.5 g)を添加する。その混合物を０℃に冷却し、ナトリウムメタンチオレート (172.5 g, H2O中20%)を滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。水 (800 mL) を添加し、その混合物をDCM で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAQ-1を得る。AcOH (500 mL) 中のAQ-1 (51.5 g, 343 ミリモル) の懸濁液にH2O (500.0 mL)中のKMnO4 (59.7 g, 36.6 ミリモル) の溶液を５℃で滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その混合物をEtOAc で抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。得られる残渣を再結晶により精製してAQ-2を得る。
MeOH (200 mL) 中のAQ-2 (15.0 g, 82 ミリモル) の溶液にRa Ni (10.0 g) 、TEA (34.4 mL) 及びBoc2O (17.8 g)を添加する。その混合物を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi))雰囲気下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAQ-3を得る。
MeOH (500 mL) 中のHCl 中のAQ-3 (30.0 g, 105 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物を濃縮し、再結晶して中間体AQを得る。MS (ES+): m/z 187 [M+H]+ 中間体AR及び中間体AS (HCl 塩として； MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+)を中間体AQと同様の様式で合成する。
【0081】
【化23】
【0082】
方法 19:中間体ATの合成
【化24】
【0083】
DMSO (100 mL) 中のAT-1 (10.0 g, 55 ミリモル) 、N,N-ジメチル -エタン-1,2-ジアミン (0.96 g, 11 ミリモル) 及びトリフルオロメタンスルホン酸銅 (II) (1.98, 5 ミリモル) の混合物にAT-2 (8.27 g, 98 ミリモル) を周囲温度で添加する。次いでその混合物を30分間にわたって120 ℃に加熱し、H2O で反応停止し、EtOAc で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAT-3を得る。NH4OH (30 mL)/EtOH (200 mL) 中のAT-3 (32.3 g, 165 ミリモル) 及びPd (3.50 g, 33ミリモル) の混合物を周囲温度でH2(1.1kg/cm2(15 psi)) 雰囲気下で15時間撹拌する。その混合物を濾過し、濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAT-4を得る。
EtOH (100 mL) 中のAT-4 (17.5 g, 87 ミリモル) の撹拌溶液にEtOH (100 mL)中のHCl を添加する。その溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濃縮し、再結晶して中間体ATを得る。MS (ES+): m/z 201 [M+H]+.
【0084】
方法 20:中間体AUの合成
【化25】
【0085】
THF (50 mL) 中のAU-1 (7.15 g, 26.5 ミリモル) の溶液にBoc2O (6.70 mL, 29.2 ミリモル) 及びTEA (7.40 mL, 53.1 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で72時間撹拌する。その溶液を濃縮してAU-2を得る。AU-2 (5.25 g, 15.8 ミリモル) 、ナトリウムt-ブトキシド (1.82 g, 18.9 ミリモル) 、Pd(OAc)2 (177 mg, 0.79 ミリモル) 、及び1,1’-ビス (ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン (396 mg, 0.95 ミリモル) の混合物をアルゴンでパージされているシールされた容器に添加する。ジオキサン (35 mL) を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。トリイソプロピルシランチオール(3.72 mL, 17.3 ミリモル) を添加し、その溶液を１時間にわたって100 ℃に加熱する。次いでその反応液をEtOAc 及び水に注ぐ。有機層を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAU-3を得る。
THF (25 mL) 中のAU-3 (2.50 g, 6.32 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、アルゴンで脱気する。次いで臭化テトラブチルアンモニウム (2.12 g, 7.58 ミリモル) を添加し、その溶液を０℃で１時間撹拌する。次いでブロモアセトニトリル (660 uL, 9.48 ミリモル) を添加し、その溶液を０℃で５分間撹拌する。その溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと水の間に分配する。有機層を濃縮してAU-4を得、更に操作しないでこれを先に進める。
ACN/H2O (10 mL) 中のAU-4 (1.80 g, 6.47 ミリモル) の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム (4.18 g, 19.5 ミリモル) 続いて塩化ルテニウム (III) (7.87 mg, 0.038 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAU-5を得る。
DCM (3 mL)中のAU-5 (470 mg, 1.51 ミリモル) の撹拌溶液にジオキサン中のHCl (2.00mL, 8.00ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮して中間体AUを得る。MS (ES+): m/z 211.1 [M+H]+.
【0086】
方法 21:中間体AVの合成
【化26】
【0087】
AV-1 (20.0 g, 168 ミリモル) を０℃で濃HCl (200 mL)に添加し、続いて５℃未満の内部温度を維持しながらNaNO2 水溶液(H2O 25 ml中25.5 g) を滴下して添加する。その溶液を０℃で15分間撹拌し、次いでAcOH中のSO2 (108 g)とCuCl (84 mg) の混合物 (200 mL, >5当量) を５℃で徐々に添加する。その溶液を５℃で90分間撹拌する。その反応混合物をDCM (2x 500 mL) で抽出し、乾燥させ (Na2SO4) 、AV-2の有機溶液を次の工程で直接使用する。DCM (200 mL)中のAV-2 (20.0 g, 99 ミリモル) の溶液にMeOH (100 mL)中のアンモニアの溶液を０℃で添加し、周囲温度で30分間撹拌する。その混合物を濃縮、乾燥させ、得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAV-3を得る。
MeOH (200 mL) 中のAV-3 (15.0 g, 82 ミリモル) の溶液にRa Ni (10.0 g) 、TEA (34.4 mL) 及びBoc2O (17.8 g)を添加する。その混合物を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2)(50 psi))雰囲気下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して AV-4を得る。
MeOH (500 mL)中のHCl 中のAV-4 (30.0 g, 105 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物を濃縮し、再結晶して中間体AVを得る。MS (ES+): m/z 188.1 [M+H]+.
中間体AWを中間体AVと同様の様式で合成する。
【0088】
【化27】
【0089】
方法 22:中間体 (S)- AX及び (R)-AXの合成
【化28】
【0090】
THF (30 mL) 中のAG-3 (2.40g, 12 ミリモル) の溶液に-30 ℃でMeMgBr (30 mL)を滴下して添加する。添加後に、その混合物を周囲温度で４時間撹拌する。その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液(100 mL)の添加により反応停止し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAX-1を得る。MeOH (2 mL) 中のAX-1 (200 mg, 1.0 ミリモル) の溶液にNH4OAc (723 mg) 及びNaBH3CN (41 mg) を０℃で添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、水 (50 mL)を添加し、その混合物をpH > 12 に調節し、次いでDCM (50 mL) で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を分取-TLCにより精製してAX-2を得る。
AX-2をSFC により分離して (S)-AX (67.9%ee) 及び (R)-AX (95.5%ee) を得る。
【0091】
方法 23:中間体AYの合成
【化29】
【0092】
無水MeOH (15 mL)中のAY-1 (1.25g, 5.49 ミリモル) の溶液にNaOMe (2.37g, 43.89 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その溶液を濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AYを得る。MS (ES+): m/z 218.9 [M+H]+.
【0093】
方法 24:中間体AZの合成
【化30】
【0094】
DMF (10 mL) 中の水素化ナトリウム (342 mg, (60%), 8.57 ミリモル) の溶液に無水イソプロパノール (360 uL, 4.71 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでAB-1 (1.00 g, 4.28 ミリモル) を添加し、その混合物を更に１時間撹拌し、その後に氷に注ぐ。次いでその混合物をEtOAc で抽出し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AZを得る。MS (ES+): m/z 258.8 [M+H]+.
【0095】
方法 25:中間体BAの合成
【化31】
【0096】
無水Et2O (5 mL) 中のBA-1 (1.00 g, 7.78 ミリモル) 、及びNi(dppe)Cl2 (82 mg, 0.16 ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。次いで、n-プロピルマグネシウムブロミドを滴下して添加し、その混合物を-10 ℃で２時間撹拌する。その混合物を飽和NH4Cl で反応停止し、DCM で抽出し、濃縮する。粗BA-2を更に操作しないで先に進める。０℃のEtOH (10 mL)中のBA-2 (1.0 g, 7.34 ミリモル) の溶液にBr2 (379 uL, 7.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BAを得る。MS (ES+): m/z 217.4 [M+H]+.
【0097】
方法 26:中間体BCの合成
【化32】
【0098】
無水Et2O (5 mL) 中のBA-1 (1.00 g, 7.78 ミリモル) 、及びNi(dppe)Cl2 (82 mg, 0.16 ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムブロミドの溶液 (3.22 mL, 9.33 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を-10 ℃で１時間撹拌する。その混合物を飽和NH4Cl で反応停止し、DCM で抽出し、濃縮する。粗BC-1をそのまま先に進める。０℃のEtOH (10 mL)中のBC-1 (1.0 g, 7.34 ミリモル) の溶液にBr2 (378 uL, 7.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BCを得る。MS (ES+): m/z 216.4 [M+H]+.
【0099】
方法 27:中間体BDの合成
【化33】
【0100】
無水Et2O (5 mL)中のBA-1 (1.00 g, 7.78 ミリモル) 、及びNi(dppe)Cl2 (82 mg, 0.16ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。シクロプロピルマグネシウムブロミド (1.36 g, 8.56 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その混合物を-10 ℃で２時間撹拌する。その混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、DCM で抽出し、濃縮する。粗BD-1を更に操作しないで先に進める。０℃のEtOH (10 mL)中のBD-1 (1.0 g, 6.74 ミリモル) の溶液にBr2 (347 uL, 6.74 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BDを得る。MS (ES+): m/z 229.2 [M+H]+.
【0101】
方法 28:中間体BEの合成
【化34】
【0102】
THF (800 mL)中のBE-1 (40.0 g, 244 ミリモル) の溶液にPPh3 (98.0 g) 及びNCS (160.0 g) を添加する。その反応混合物を80℃で10時間撹拌する。次いでその混合物を水で反応停止し、EtOAc で抽出する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBE-2を得る。トルエン及びDMF 中のBE-2 (3.00 g, 14.79 ミリモル) の撹拌溶液にPd(PPh3)4 (600 mg)、Pd(dppf)Cl2 (600 mg)及びNa2CO3 (6.27 g, 59.17 ミリモル) を添加する。その混合物を90℃で５時間撹拌する。その混合物を水で反応停止し、EtOAc で抽出する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBE-3を得る。
-10 ℃のEtOH (5 mL) 中のBE-3 (860 mg, 5.0 ミリモル) の溶液にBr2 (347 uL, 6.74 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BEを得る。MS (ES+): m/z 267 [M+H]+.
【0103】
方法 29:中間体BFの合成
【化35】
【0104】
-78 ℃のトルエン (60 mL)及びTHF (18 mL) 中のAB (6.00 g, 26.2 ミリモル) 及びBF-1 (7.86 mL, 34.1 ミリモル) の溶液にn-ブチルリチウム (12.6 mL, 31.4 ミリモル) を30分間にわたって滴下して添加する。その溶液を-78 ℃で30分間撹拌し、次いで-20 ℃に徐々に温める。その溶液を1 N HCl (40 mL)で反応停止する。次いで層を分離し、水層を2M NaOHでpH約８に調節する。白色の固体が沈澱し始め、その混合物を冷蔵庫中で１時間冷却する。固体を濾過して中間体BFを得る。水層をMeTHF で抽出し、濃縮して追加の中間体BFを得る。MS (ES+): m/z 195.1 [M+H]+.中間体BGを中間体BFと同様の様式で合成する。
【0105】
【化36】
【0106】
方法 30:中間体BHの合成
【化37】
【0107】
水 (50 mL)中の2-メチル-プロピオンアルデヒド (5 g, 69.34 ミリモル) 及びNH4Cl (7.42 g, 138.69 ミリモル) の混合物にNaCN (4.08 g, 83.2 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その混合物をEtOAc (3x) で抽出する。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、粗中間体BHを得、これを更に操作しないで先に進める。
【0108】
方法 31:中間体BIの合成
【化38】
【0109】
BI-1 (20 mL, 104 ミリモル) 及び2,2-ジメチルオキシラン (15 mL, 17 ミリモル) の混合物にLiBr (1.86 g, 21.4 ミリモル) を一度に添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。追加の2,2-ジメチルオキシラン (2.0 mL, 23 ミリモル) を添加し、その混合物を60℃で２時間加熱する。その反応混合物を水で反応停止し、次いでEtOAc で２回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してBI-2を得る。-21 ℃のDCM (20 mL) 中のBI-2 (2.0 g, 7.4 ミリモル) の溶液にデオキソ−フルオル (1.51 mL, 8.17 ミリモル) を添加する。その添加後に、その反応混合物を-21 ℃で５分間撹拌し、次いでpH約８まで飽和NaHCO3 水溶液で反応停止する。層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してBI-3を得る。
トルエン (30 mL)中のBI-3 (1.5 g, 5.5 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (4N, 1.45 mL, 5.80 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濾過してBI-4を得る。
BI-4 (500 mg, 1.62 ミリモル) 、5% Pd/C (103 mg) 及びMeOH (3 mL)の混合物を５時間にわたってエンデアバー（60 oC, 28kg/cm2(400 psi)）で水素化する。その反応混合物をセライトにより濾過し、MeOHですすぐ。濾液を濃縮して中間体BIをHCl 塩として得る。
MS (ES+): m/z 92.3 [M+H]+.
【0110】
方法 32:中間体BJの合成
【化39】
【0111】
DCM (100 mL)中のBJ-1 (7.40 mL, 99.0 ミリモル) の溶液に(R)-2-メチル2-プロパンスルフィンアミド (10.0 g, 82.5 ミリモル) 、MgSO4 (49.66 g, 412 ミリモル) 及びピリジニウムp-トルエンスルホネート (1.04 g, 4.13 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で72時間撹拌する。次いでその反応混合物を濾過し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBJ-2を得る。THF (200 mL)中のBJ-2 (9.72 g, 56.1 ミリモル) の溶液にフッ化テトラメチルアンモニウム (6.27 g, 67.3 ミリモル) を添加する。その溶液をアルゴンで脱気し、次いで-55℃に冷却する。THF (250 mL)中のトリフルオロメチルトリメチルシラン (12.4 mL, 84.1 ミリモル) の溶液を添加ロートで滴下して添加し、その反応液を-55 ℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を-10 ℃に徐々に温め、飽和NH4Cl 水溶液で反応停止する。水層をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を濃縮してBJ-3を得、これを更に操作しないで先に進める。
MeOH (30 mL)中のBJ-3 (9.00 g, 37.0 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4M HCl (18.5 mL, 74.0 ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を半分の容積まで濃縮し、白色の沈澱が生成されるまでジエチルエーテルで希釈する。次いで固体を濾過して中間体BJを得る。
【0112】
方法 33:中間体BKの合成
【化40】
【0113】
DCM (100 mL)中のBK-1 (9.47 g, 113 ミリモル) の溶液に(R)-2-メチル2-プロパンスルフィンアミド (10.5 g, 86.6 ミリモル) 、MgSO4 (52.1 g, 433 ミリモル) 及びピリジニウムp-トルエンスルホネート (1.09 g, 4.33 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。次いでその反応混合物を濾過し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBK-2を得る。-50 ℃のDCM (350 mL)中のBK-2 (8.60 g, 45.9 ミリモル) の溶液に、メチルマグネシウムブロミド (36.0 mL, 108 ミリモル) を添加する。その溶液を-50 ℃で３時間撹拌する。次いでその反応液を周囲温度に温め、18時間撹拌する。その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、EtOAc (2X)で抽出する。有機層を濃縮してBK-3を得、これを更に操作しないで先に進める。
MeOH (20 mL)中7のBK-3 (5.00 g, 24.6 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4M HCl (12.3 mL, 49.2 ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BKを得る。
中間体BLを中間体BKと同様の様式で合成する。
【0114】
【化41】
【0115】
中間体BM、BN、BO、BP、BQ、BR、BSを中間体AJと同様の様式で合成する。【化42】
【0116】
方法 34:中間体BTの合成
【化43】
【0117】
n-BuOH (40 mL)中の2,4-ジクロロ -ピリミジン-5-イルアミン (3.03 g, 18.1 ミリモル) の撹拌懸濁液に(1S,2S)-2-アミノ-シクロペンタノール塩酸塩 (2.50 g, 17.2 ミリモル) 及びDIEA (9.20 ml, 51.8 ミリモル) を添加する。その混合物を130 ℃で４時間撹拌する。次いでその反応混合物を減圧で濃縮し、粗生成物をEtOAc 及びヘプタン中で固体にすり砕き、濾過してBT-1を得る。アセトン (200 mL) 中のBT-1 (3.61 g, 15.5モル) の撹拌溶液にK2CO3 (5.34 g, 38.6 ミリモル) 及びクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル (1.94 mL, 17.0 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。その粗ケトエステルを無水EtOH (50 mL)に溶解し、加圧フラスコに入れ、TEA (5.43 mL, 38.6 ミリモル) を添加する。これを130 ℃に１時間加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、EtOAc (100 mL) に溶解する。有機層を水 (2 x 20 mL)次いで食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をEtOAc 及びヘプタン中で固体にすり砕いてBT-2を得る。
【0118】
DCM (100 mL)中のBT-2 (500 mg, 1.73 ミリモル) の混合物にデス−マーチンペルヨージナン (2.25 g, 5.20 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度で96時間撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3 (50 mL) で洗浄し、有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、減圧で濃縮する。固体の残渣をDCM (50 mL)中で２回懸濁させ、音波処理し、濾過する。得られる固体をEtOAc (20 mL) 中で再度懸濁させ、音波処理する。固体の生成物を濾過してBT-3を得る。周囲温度のDCM (6 mL)中のBT-3 (124 mg, 0.442 ミリモル) の混合物に塩化オキサリル(0.076 mL, 0.88 ミリモル) を添加し、続いて乾燥DMF (0.30 mL, 3.9 ミリモル) を固体の溶解まで滴下して添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後にLCMSが未反応の出発物質を示す。その混合物に塩化オキサリル (0.048 mL, 0.55 ミリモル) を更に添加し、その混合物を更に10分間撹拌する。その反応液を35℃で窒素の流れの下で１時間濃縮し、得られる残渣BT-4を直接使用する。
周囲温度のDMF (2 mL)中のBT-4 (132 mg, 0.442 ミリモル) 及びAG (105 mg, 0.442 ミリモル) の撹拌溶液にTEA (0.311 mL, 2.21 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌する。その反応混合物に水 (50 mL)を添加し、これをEtOAc (3 x 50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BTを得る。MS (ES+): m/z 463.1 [M+H]+.
【0119】
方法 35:実施例９の合成
【化44】
【0120】
中間体AB (27 mg, 0.12 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (30 mg, 0.12 ミリモル) 、酢酸カリウム (35 mg, 0.36 ミリモル) 及び [1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (9 mg, 0.011 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL) の溶液中で合わせる。その容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 A (50 mg, 0.12 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (30 mg, 0.12 ミリモル) 、KOAc (35 mg, 0.36 ミリモル)及びビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (8 mg, 0.011 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、Na2CO3水溶液(2M, 1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例９を得る。MS (ES+): m/z 537.2 [M+H]+.
【0121】
実施例11の合成【化45】
【0122】
中間体AC (252 mg, 1.18 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (600 mg, 2.36 ミリモル) 、酢酸カリウム (348 mg, 2.36 ミリモル)及び[1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (95 mg, 0.118 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL) の溶液中で合わせる。その容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 A (500 mg, 1.18 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (600 mg, 2.36 ミリモル) 、酢酸カリウム (348 mg, 2.36 ミリモル) 及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (84 mg, 0.118 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、Na2CO3水溶液(2M, 1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例11を得る。MS (ES+): m/z 521.4 [M+H]+.
【0123】
実施例15の合成【化46】
【0124】
中間体 AE (283 mg, 1.18 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (600 mg, 2.36 ミリモル) 、酢酸カリウム (348mg, 3.54 ミリモル) 及び[1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (95 mg, 0.12 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL) の溶液中で合わせる。その容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 A (500 mg, 1.18 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (600 mg, 2.36 ミリモル) 、酢酸カリウム (348 mg, 3.54 ミリモル) 及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (84 mg, 0.12 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、2Mの重炭酸ナトリウム(1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例15を得る。MS (ES+): m/z 547.4 [M+H]+.
【0125】
実施例17の合成【化47】
【0126】
中間体 AB (52 mg, 0.23 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (58 mg, 0.23 ミリモル) 、KOAc (67mg, 0.23 ミリモル) 及び [1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (18 mg, 0.23 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL)の溶液中で合わせる。容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 G (100 mg, 0.23 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (58 mg, 0.23 ミリモル) 、KOAc (67 mg, 0.69 ミリモル) 及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (16 mg, 0.023 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、Na2CO3水溶液(2M, 1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例17を得る。MS (ES+): m/z 551.4 [M+H]+.
【0127】
実施例63の合成【化48】
【0128】
中間体 AB (105 mg, 0.46 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (175 mg, 0.69 ミリモル) 、酢酸カリウム (67mg, 0.69 ミリモル) 及び [1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (18 mg, 0.045 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL) の溶液中で合わせる。容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 B (100 mg, 0.23 ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン (175 mg, 0.69 ミリモル) 、KOAc (67 mg, 0.69 ミリモル) 及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (16 mg, 0.045 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、2Mの重炭酸ナトリウム (1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例63を得る。MS (ES+): m/z 548.0 [M+H]+.
【0129】
実施例65の合成【化49】
【0130】
中間体 AC(174 mg, 0.820 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (277 mg, 1.093 ミリモル) 、酢酸カリウム (161mg, 1.64 ミリモル) 及び [1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-パラジウム(II) ジクロリド (43 mg, 0.055 ミリモル) を脱気されたトルエン/DME/エタノール/水 (3:2:2:1, 3 mL) の溶液中で合わせる。容器をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。別の容器中で、中間体 X (247 mg, 0.547 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (277 mg, 0.820 ミリモル) 、酢酸カリウム (161 mg, 1.64 ミリモル) 及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (43 mg, 0.055 ミリモル) を脱気された1,4 ジオキサン (3 mL) 中で合わせる。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で90℃に20分間加熱する。二つの容器の内容物を合わせ、Na2CO3水溶液(2M, 1 mL)を添加する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で120 ℃に30分間加熱する。その容器を周囲温度に冷却し、内容物を濾過し、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例65を得る。MS (ES+): m/z 550.0 [M+H]+.下記の化合物を同様の様式で調製する：
実施例1-8 、10、12-14 、16、18-62 、64、66-92 、129 。
【0131】
方法 14:実施例93の合成
【化50】
【0132】
1,4-ジオキサン (2 mL) 中のAJ (100 mg, 0.21 ミリモル) 、中間体 AI (83.7 mg, 0.32 ミリモル) 、K3PO4 (91 mg, 0.43 ミリモル) 、及びPd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.03 ミリモル) の混合物をアルゴンでパージし、次いでH2O (0.25 mL)を添加する。その混合物を100℃で18時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その混合物を水 (2 mL) で希釈し、EtOAc (2x5 mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して実施例93を得る。MS (ES+): m/z 584.0 [M+H]+.
【0133】
実施例 136の合成【化51】
【0134】
1,4-ジオキサン (60 mL) 中のNNN (3500 mg, 8.05 ミリモル) 、中間体 BG (2149 mg, 12.07 ミリモル) 、K3PO4 (3417 mg, 16.09 ミリモル) 、及びPd(dppf)Cl2 (986 mg, 1.21 ミリモル) の混合物をアルゴンでパージし、次いでH2O (6 mL)を添加する。その混合物を100℃で18時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その混合物を水 (2 mL) で希釈し、EtOAc (2x5 mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して実施例 136を得る。MS (ES+): m/z 533.0 [M+H]+.
【0135】
実施例 158の合成【化52】
【0136】
1,4-ジオキサン (60 mL)中のMMM (3360 mg, 7.49 ミリモル) 、中間体 BG (2664 mg,14.97 ミリモル) 、K3PO4 (3177 mg, 14.97 ミリモル) 、及びPd(dppf)Cl2 (916 mg, 1.12ミリモル) の混合物をアルゴンでパージし、次いでH2O (6 mL)を添加する。その混合物を100℃で18時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その混合物を水 (2 mL) で希釈し、EtOAc (2x5 mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して実施例 158を得る。MS (ES+): m/z 539.3.0 [M+H]+.下記の化合物を同様の様式で調製する：
実施例94-128、130-132 、134 、137-144 、146-157 、159-199 、201-265 。
【0137】
実施例 133の合成:【化53】
【0138】
DME/Tol/EtOH/H2O (10:6:3:1) 中のAC (5.39 g, 25.3 ミリモル) 、ビス(ピナコラート) ジボロン (10.4 g, 40.5 ミリモル) 、酢酸カリウム (3.98 g, 40.5 ミリモル) 、及びPd(dppf)Cl2 DCM 錯体 (0.83 g, 1.01 ミリモル) の混合物をアルゴンでパージし、シールし、80℃で30分間撹拌する。これをBU-1 (2.70 g, 10.1 ミリモル) 及びPd(アムフォス)Cl2 (0.71 g, 1.01 ミリモル) のアルゴンでパージされた混合物に添加し、シールされた混合物を110 ℃に２時間加熱する。次いでその混合物を濃縮し、EtOAc で希釈し、濾過し、次いで再度濃縮する。粗物質をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBU-2を得る。DCM (15 ml) 中のBU-2 (856 mg, 2.35 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (596 mg, 4.70 ミリモル) 続いて５滴のDMF を添加する。その反応液を18時間撹拌する。次いでその反応液を濃縮し、残渣がBU-3を生じ、これをそのまま先に進める。
DMF 中のBU-3 (150 mg, 0.36 ミリモル) の撹拌溶液にDIEA (196 uL, 1.41 ミリモル) を周囲温度で添加する。10分後、BU-4 (84.1 mg, 0.42 ミリモル) を添加し、その反応液を周囲温度で10分間撹拌する。次いでその混合物を濃縮し、逆相HPLC (NH4CO3) により精製して実施例 133を得る。MS (ES+): m/z 509.1 [M+H]+.
実施例 135及び 145 を実施例 133と同様の様式で合成する。
【0139】
【化54】
【0140】
方法 XX:実施例 200の合成:
【化55】
【0141】
ジオキサン (2 mL)/水 (1 mL) 中の216 (100 mg, 0.195 ミリモル) の溶液にLiOH (28.0 mg, 1.17 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、水に溶解し、1N HCl でpH約５に酸性にし、濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて200 を得る。MS (ES+): m/z 498.1 [M+H]+生物学的活性
本発明の化合物はRORγ （レチノイド酸受容体関連オーファン受容体γ）のモジュレーターとしての活性を有する。
リポーター遺伝子アッセイ (RGA)
核受容体トランス作用アッセイを行なってルシフェラーゼリポーターのRORγ トランス作用を抑制する試験化合物の能力を定量する。同様のアッセイがKhanら著, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。その系は２種のプラスミド（pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro 、及びpBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3 ）で同時トランスフェクトされた一時的にトランスフェクトされたHEK 293 細胞を使用する。陽性対照は両方のプラスミドで同時に一時的にトランスフェクトされ、陰性対照はpGL4.3プロモーター配列を含む。アッセイを384 ウェルプレート中で構成し、そこで一時的にトランスフェクトされた細胞及び種々の濃度の試験化合物を20-24 時間インキュベートする。翌日に、アッセイプレートを取り出し、周囲温度で20-30 分間平衡にする。Bright-GloTMルシフェラーゼアッセイ系を使用してルシフェラーゼ生成を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後に、プレートを周囲温度で20分間インキュベートする。プレートをエンビジョンプレートリーダーで読み取って発光シグナルを測定する。RLU シグナルを対照ウェル及びブランクウェルに対してPOC に変換する。
【0142】
細胞接種培地:RPMI 1640-インビトロゲン #11875135), 2.5% FBS-インビトロゲン # 26140, 1xペニシリン−ストレプトマイシン -ギブコ# 15140
化合物希釈緩衝液:
1X HBSS-インビトロゲン #14025126
アッセイプレート: グライナー#781080-020
Bright Gloルシフェラーゼアッセイ系: プロメガ#E2620
解凍溶解緩衝液がキット中に用意され、溶解緩衝液100 mLを基質粉末に添加する。
下記の表は本発明の化合物が上記アッセイで試験された場合に得られた結果を提示し、RORγ のモジュレーターとしてのそれらの活性を実証する。
【0143】
表II: リポーター遺伝子アッセイにおける生物学的活性の表【表5】
【0144】
治療上の使用方法本発明の式 (I)の化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物並びに全ての上記形態の塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、それらがRORγ に対する良好な変調効果を示す点で自己免疫疾患及びアレルギー性疾患を治療するのに適している。
それ故、本発明は一般式 (I)の化合物、及びこれらの医薬上許される塩、並びに全てのこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物に関するものであり、これらはRORγ モジュレーターの活性が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療（自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されない）に有益である。
本発明の化合物により治療し得るこのような疾患として、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、脈管炎、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、Ｉ型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、アテローム硬化症、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症が挙げられる。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重１kg当り約0.01 mg 〜約10 mg 、好ましくは投薬当り体重１kg当り約0.1 mg〜約5 mgの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与につき、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7 mg〜約750 mg、好ましくは投薬当り約7.0 mg〜約350 mgであろう。或る程度のルーチンの用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分が１日１回から６回まで投与されてもよい。
【0145】
一般投与及び医薬組成物医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、一般に本発明の少なくとも一種の化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療上又は医薬上有効な量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の許される様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形で、経口、頬内（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療物質、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物をつくる方法が当業者に公知である。その技術の状況が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20編, A.Gennaro(編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (編集), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C.Ansel 及びN.G.Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990 により明らかにされており、これらのそれぞれがその技術の状況を一層良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるために必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
この出願に引用される全ての特許及び非特許の書類又は文献が参考として本明細書にそのまま含まれる。