特許 6465234 中空糸膜モジュール、中空糸膜の製造方法および中空糸膜モジュールの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6465234

(24)【登録日】2019年1月18日

(45)【発行日】2019年2月6日

(54)【発明の名称】中空糸膜モジュール、中空糸膜の製造方法および中空糸膜モジュールの製造方法

(51)【国際特許分類】

   B01D 63/02 20060101AFI20190128BHJP

   B01D 71/68 20060101ALI20190128BHJP

   B01D 71/38 20060101ALI20190128BHJP

   B01D 71/40 20060101ALI20190128BHJP

   B01D 71/44 20060101ALI20190128BHJP

   A61M 1/18 20060101ALI20190128BHJP

   B01D 69/02 20060101ALI20190128BHJP

   B01D 69/08 20060101ALI20190128BHJP

   D01F 6/76 20060101ALI20190128BHJP

【ＦＩ】

   B01D63/02

   B01D71/68

   B01D71/38

   B01D71/40

   B01D71/44

   A61M1/18 500

   B01D69/02

   B01D69/08

   D01F6/76 D

【請求項の数】6

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2018-61428(P2018-61428)

(22)【出願日】2018年3月28日

(62)【分割の表示】特願2015-501411(P2015-501411)の分割

【原出願日】2014年2月13日

(65)【公開番号】特開2018-153638(P2018-153638A)

(43)【公開日】2018年10月4日

【審査請求日】2018年4月2日

(31)【優先権主張番号】特願2013-30776(P2013-30776)

(32)【優先日】2013年2月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003159

【氏名又は名称】東レ株式会社

(72)【発明者】

【氏名】林 昭浩

(72)【発明者】

【氏名】長部 真博

(72)【発明者】

【氏名】上野 良之

【審査官】 池田 周士郎

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−２１２３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０１６５７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１２３０８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１５０４６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｂ０１Ｄ ６１／００−７１／８２

Ａ６１Ｍ １／００− １／３８

Ｄ０１Ｆ ６／００− ６／９６

Ｃ０８Ｌ ３９／００−３９／０８

Ｃ０８Ｌ ８１／００−８１／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

疎水性高分子と親水性基含有高分子を含有する中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記親水性基含有高分子として、ピロリドン基および疎水性基を含む親水性基含有高分子であって、かつ、以下の項目を満たすことを特徴とする中空糸膜モジュール。
（ａ）前記中空糸膜の自重に対する含水率が１０重量％以下
（ｂ）前記疎水性高分子が窒素を含有せず、前記親水性基含有高分子が窒素を含有し、前記中空糸膜の窒素含有率が０．０５重量％以上、０．４重量％以下
（ｃ）前記膜内表面における前記親水性基含有高分子の含有率が２０重量％以上、４５重量％以下
（ｄ）プライミング終流液１０ｍＬ中の溶出物に対し、滴定のために用いられる２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が膜面積１ｍ^２当たり０．２ｍＬ以下
（ｅ）中空糸膜内表面を全反射赤外分光法で測定することによって得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＣ）とし、１７１１〜１７５０ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＯＯ）としたときに、（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）が０．００５以上

【請求項2】

前記中空糸膜内表面におけるヒト血小板付着数が２０個／（４．３×１０^３μｍ^２）以下であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜モジュール。

【請求項3】

中空糸膜内表面を全反射赤外分光法で測定することによって得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１６２０ｃｍ^−１から１７１１ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＮＣＯ）とし、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＣ）としたときに、（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）が、０．４以上である請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜の製造方法であって、製膜原液として窒素を含有しない疎水性高分子を含む溶液、芯液として窒素を含有する親水基含有高分子を０．０１重量％以上、１重量％以下含む溶液を用い、二重管口金から吐出させる工程を含み、前記窒素を含有しない疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記窒素を含有する親水性基含有高分子として、ピロリドン基および疎水性基を含む親水性基含有高分子を含むことを特徴とする中空糸膜の製造方法。

【請求項5】

請求項４に記載の方法で製造された中空糸膜をケースに内蔵することを特徴とする中空糸膜モジュールの製造方法。

【請求項6】

モジュールに内蔵された前記中空糸膜の自重に対する含水率を１０重量％以下とした状態で放射線照射することを特徴とする請求項５に記載の中空糸膜モジュールの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、血液適合性に優れ、含水率が低く、溶出物の少ない中空糸膜を内蔵した中空糸膜モジュールに関し、また、上記中空糸膜および中空糸膜モジュールの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、中空糸膜を内蔵した中空糸膜モジュールによる物質の分離が盛んに行われている。例えば、血液透析療法に用いられる人工腎臓、血漿交換療法に用いられる血漿分離器などが挙げられる。

【0003】

中空糸膜モジュールには、容器に液体が充填され、中空糸膜が液体で完全に満たされたウェットタイプ、容器に液体は充填されていないが、中空糸膜のみが湿潤しているセミドライタイプ、中空糸膜がほとんど水分を含まないドライタイプがある。なかでも、ドライタイプは、水を含まないため重量が軽く、寒冷地でも凍結による性能劣化の懸念が低いという利点がある。

【0004】

血液処理用の中空糸膜モジュールに使用される中空糸膜としては、孔径が大きな高性能タイプの中空糸膜が主流となっており、β_２−ミクログロブリンなどの中・高分子量の病因タンパク質を多く除去できるもので、膜素材として主に疎水性高分子が利用されている。しかし、疎水性高分子ではその疎水性の強さから血液適合性が低い。そこで、親水性成分を添加することで膜表面を親水化し、血液適合性を改善している。

【0005】

しかしながら、血液が接触する表面において、疎水性成分が露出すると、血液が疎水性成分と接触したとき、血液の活性化によって血液凝固が進行しかねない。そのため、表面が親水性成分によって一様に覆われていると、好ましい中空糸膜といえる。

【0006】

親水性成分を添加する方法としては、中空糸膜の製膜原液に親水性成分を添加する方法や形成された中空膜を親水性成分を含む溶液に浸漬して結合させる方法が一般的である。また、疎水性高分子に親水性成分を添加する効率的な方法として、疎水性基を構成成分として含む親水性基含有高分子（ポリマー）を添加する方法がある。親水性基含有高分子に含まれる疎水性基と膜素材の疎水性高分子が相互作用することで導入効率が高まり、効率的に親水化することができる。

【0007】

特許文献１および２には、疎水性高分子であるポリスルホンと、親水性基を含有するポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）を含有する中空糸膜であって、含水率が０．２〜７重量％と低いドライタイプであり、溶出物の少ない中空糸膜モジュールおよびその製造方法が開示されている。この方法では、溶出物低減を実現するために、包装容器内に脱酸素剤を入れて酸素濃度を厳密にコントロールした上で放射線照射を行うことを解決手段としている。

【0008】

特許文献３および４では、疎水性基（疎水性ユニット）と親水性基（親水性ユニット）からなる共重合体を用いて、疎水性高分子である中空糸膜との親和性を高め、中空糸膜内表面を効率よく親水化する方法が開示されており、親水性基含有高分子であるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を芯液に添加して内表面を親水化する方法についても記載されている。

【0009】

特許文献５には、中空糸膜の製膜時に、疎水性改質剤と界面活性剤を含有する芯液を使用することで、中空糸膜内表面を改質する方法が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第２００６／０１６５７３号

【特許文献2】国際公開第２００６／０６８１２４号

【特許文献3】国際公開第２００９／１２３０８８号

【特許文献4】特開２０１２−１１５７４３号

【特許文献5】特開平１０−２３５１７１号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

しかしながら、特許文献１および２に記載の発明においては、膜全体のＰＶＰ含有率が比較的高く、低溶出を実現するために、実際には、包装容器内の酸素濃度だけでなく、包装容器内の相対湿度および包装容器の水蒸気透過度を制御しなければならないことや、酸素濃度が十分に低下するまで放射線の照射を行うことができないため、製造プロセスが複雑になる問題点がある。

【0012】

また、特許文献３および４に記載の技術においては、ドライタイプのモジュールにおける溶出物および血液適合性の観点から上記親水性基含有高分子の最適な量を検討しておらず、溶出物の抑制については言及がない。むしろ、親水性基含有高分子を芯液に含有させる場合は、当該高分子の芯液中の割合を多くしなければ、十分な量の親水性成分を中空糸膜に付与できないと考えられる傾向が従来からあったが、過剰量の添加により溶出量の増加を招くおそれがある。

【0013】

また、特許文献５に記載の方法では、水洗を行うことによって界面活性剤を取り除くことが必要であるとされているため、水洗不足の場合には溶出物量の増加の懸念がある。さらに、中空糸膜の含水率についても記載されていない。

【0014】

そこで、本発明の目的は、血液適合性に優れ、溶出物の少ないドライ型の中空糸膜モジュールおよび該モジュールに内蔵された中空糸膜および中空糸膜モジュールの製造方法を提供することにある。

【0015】

上記課題について、発明者が鋭意検討を進めた結果、中空糸を製膜する際の芯液に親水性基含有高分子を添加する方法や、中空糸製膜後に中空糸膜表面に親水性基含有高分子をコーティングする方法を用いることによって、上記課題を達成できる可能性があることを見出した。

【0016】

一方で、単に、親水性基含有高分子を用いて中空糸膜表面を親水化するだけでは上記課題達成することはできないことも見出した。

【0017】

つまり、中空糸膜表面の親水性基含有高分子の状態を制御することによって、中空糸膜からの溶出物が抑制され、かつ血液適合性に優れた低含水率の中空糸膜モジュールを得る技術は未だ確立されていない。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、疎水性高分子と親水性基含有高分子を含有する中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記親水性基含有高分子として、ピロリドン基および疎水性基を含む親水性基含有高分子であって、かつ、以下の項目を満たすことを特徴とする中空糸膜モジュールを要旨とするものである。
（ａ）前記中空糸膜の自重に対する含水率が１０重量％以下
（ｂ）前記疎水性高分子が窒素を含有せず、前記親水性基含有高分子が窒素を含有し、前記中空糸膜の窒素含有率が０．０５重量％以上、０．４重量％以下
（ｃ）前記膜内表面における前記親水性基含有高分子の含有率が２０重量％以上、４５重量％以下
（ｄ）プライミング終流液１０ｍＬ中の溶出物に対し、滴定のために用いられる２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が膜面積１ｍ^２当たり０．２ｍＬ以下
（ｅ）中空糸膜内表面を全反射赤外分光法で測定することによって得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＣ）とし、１７１１〜１７５０ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＯＯ）としたときに、（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）が０．００５以上
本発明に係る中空糸膜モジュールは、（ａ）に挙げるとおりドライタイプのものを想定しており、低含水率の中空糸膜を内蔵したモジュールにおいて、低溶出性と高い血液適合性を可能とする。上記のとおり疎水性高分子と親水性基含有高分子を含有するものであるが、窒素含有率を親水性基量の指標とするため、（ｂ）に記載する如く、上記疎水性高分子は窒素を含有せず、一方で親水性基含有高分子としては窒素を含有したものを用いる（ただし、２種以上の親水性基含有高分子を用いる場合は、少なくとも１種の親水性基含有高分子が窒素を含むものとしてよい）。かかる窒素の含有率について、膜全体の任意の位置において０．０５重量％以上、０．４重量％として溶出の低減を図る一方で、（ｃ）に記載する如く、中空糸膜内表面に２０重量％以上、４５重量％以下の親水性基を含有せしめ、親水性が十分に高いものとしている。しかも（ｄ）に記載する如く、溶出物の量が少なく、さらに血液適合性が高いものである。

【0019】

上記親水性基含有高分子としては、酢酸ビニルとビニルピロリドンの共重合体を用いることもできる。

【0020】

また、本発明においては、製膜原液として窒素を含有しない疎水性高分子を含む溶液、芯液として窒素を含有する親水基含有高分子を０．０１重量％以上、１重量％以下含む溶液を用い、二重管口金から吐出させて中空糸膜を得ることを特徴とする。

【0021】

さらに、内蔵された中空糸膜の自重に対する含水率を１０重量％以下とした状態で放射線を照射することが好ましい。

【0022】

つまり、本発明は以下の構成を採るものである。
［１］
疎水性高分子と親水性基含有高分子を含有する中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記親水性基含有高分子として、ピロリドン基および疎水性基を含む親水性基含有高分子であって、かつ、以下の項目を満たすことを特徴とする中空糸膜モジュール。
（ａ）前記中空糸膜の自重に対する含水率が１０重量％以下
（ｂ）前記疎水性高分子が窒素を含有せず、前記親水性基含有高分子が窒素を含有し、前記中空糸膜の窒素含有率が０．０５重量％以上、０．４重量％以下
（ｃ）前記膜内表面における前記親水性基含有高分子の含有率が２０重量％以上、４５重量％以下
（ｄ）プライミング終流液１０ｍＬ中の溶出物に対し、滴定のために用いられる２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が膜面積１ｍ^２当たり０．２ｍＬ以下
（ｅ）中空糸膜内表面を全反射赤外分光法で測定することによって得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＣ）とし、１７１１〜１７５０ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＯＯ）としたときに、（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）が０．００５以上
［２］
前記中空糸膜内表面におけるヒト血小板付着数が２０個／（４．３×１０^３μｍ^２）以下であることを特徴とする［１］に記載の中空糸膜モジュール。
［３］
中空糸膜内表面を全反射赤外分光法で測定することによって得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１６２０ｃｍ^−１から１７１１ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＮＣＯ）とし、１５４９〜１６２０ｃｍ^−１の波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＣＣ）としたときに、（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）が、０．４以上である［１］または［２］に記載の中空糸膜モジュール。
［４］
［１］〜［３］のいずれかに記載の中空糸膜モジュールの製造方法であって、製膜原液として窒素を含有しない疎水性高分子を含む溶液、芯液として窒素を含有する親水基含有高分子を０．０１重量％以上、１重量％以下含む溶液を用い、二重管口金から吐出させる工程を含み、前記窒素を含有しない疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記窒素を含有する親水性基含有高分子として、ピロリドン基および疎水性基を含む親水性基含有高分子を含むことを特徴とする中空糸膜の製造方法。
［５］
［４］に記載の方法で製造された中空糸膜をケースに内蔵することを特徴とする中空糸膜モジュールの製造方法。
［６］
モジュールに内蔵された前記中空糸膜の自重に対する含水率を１０重量％以下とした状態で放射線照射することを特徴とする［５］に記載の中空糸膜モジュールの製造方法。

【発明の効果】

【0023】

本発明によれば、中空糸膜を簡便に親水化し、血液適合性を向上させるとともに、親水性基含有高分子の溶出も抑制した、溶出物の少ないドライ型の中空糸膜モジュールを得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】本発明の中空糸膜モジュールの一態様を示す模式図（側面図）である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本発明の中空糸膜モジュールは、疎水性高分子と親水性基含有高分子を含有する中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールである。

【0026】

［中空糸膜モジュール］
本発明の中空糸膜モジュールは、回収目的物質と廃棄物質を分けることに用いることができるが、疎水性高分子からなる中空糸膜内表面が親水性基含有高分子（親水性基含有ポリマー）によって親水化されていることから、血液浄化器のように中空糸膜内側に被処理液を流す用途に用いることが好ましい。血液浄化器としては、一般に人工腎臓と呼ばれる血液透析器、血液ろ過器、救急救命用途の緩徐式血液ろ過器および血液透析ろ過器等があげられる。

【0027】

図１は、本発明の中空糸膜モジュールの一態様を示す模式図である。本発明の中空糸膜モジュールは、ケースと中空糸膜モジュールを備えることが好ましい。また、必要な長さに切断された中空糸膜１３の束が、筒状のケース１１に収められていることが好ましい。中空糸膜両端部は、ポッティング材などによって、筒状のケースの両端部に固定化されていることが好ましい。このとき、中空糸膜の両端が開口していることが好ましい。

【0028】

また、本発明の中空糸膜モジュールは、ケースの両端にヘッダー１４Ａおよび１４Ｂを備えることが好ましい。ヘッダー１４Ａは被処理液注入口１５Ａを備えることが好ましい。また、ヘッダー１４Ｂは被処理液排出口１５Ｂを備えることが好ましい。

【0029】

さらに、本発明の中空糸膜モジュールは、図１のように、ケースの側面部であって、ケースの両端部の近傍に、ノズル１６Ａと１６Ｂを備えることが好ましい。

【0030】

通常、被処理液は、被処理液注入口１５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通って、被処理液排出口１５Ｂから排出される。一方、処理液は、通常、ノズル１６Ａ（処理液注入口）から導入され、中空糸膜の外側を通って、ノズル１６Ｂ（処理液排出口）から排出される。つまり、通常、被処理液の流れ方向と、処理液の流れ方向は対向する。

【0031】

本発明の中空糸膜モジュールの用途は、特に限定されるものではないが、人工腎臓用途（血液浄化用途）に供される場合は、通常、被処理液となる血液は、被処理液注入口１５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通ることによって、人工的に透析され、被処理液排出口１５Ｂから、回収目的物質である、浄化後の血液が排出される。つまり、被処理液注入口１５Ａから、中空糸膜の内側を通じて、被処理液排出口１５Ｂまでの流路が、被処理液の流路（血液側流路）となる。以下、この流路を単に「血液側流路」と称することがある。

【0032】

一方、処理液となる透析液は、ノズル１６Ａ（処理液注入口）から導入され、中空糸膜の外側を通ることによって、被処理液（血液）を浄化（透析）せしめ、ノズル１６Ｂ（処理液排出口）から、血液中の有毒成分（廃棄物質）を含んだ透析液が排出される。つまり、ノズル１６Ａから、中空糸膜の外側を通じて、ノズル１６Ｂまでの流路が、処理液の流路（透析液流路）となる。以下、この流路を単に「透析液流路」と称することがある。

【0033】

［疎水性高分子と親水性基含有高分子］
本発明における疎水性高分子とは、水に難溶または不溶である高分子であり、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ未満のことをいう。一方、親水性基含有高分子とは、親水性基単独の重合体の２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１０ｇ以上である親水性基を含有する高分子のことをいう。本発明において、親水性基とはそれ単独で重合可能な最小単位を指し、そのような親水性基としては、アクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ビニルアルコールなどが挙げられる。

【0034】

また、本発明の中空糸膜モジュールは、以下の項目を満たすことが重要である。
（ａ）前記中空糸膜の自重に対する含水率が１０重量％以下。
（ｂ）前記疎水性高分子が窒素を含有せず、前記親水性基含有高分子が窒素を含有し、前記中空糸膜の窒素含有率が０．０５重量％以上、０．４重量％以下。
（ｃ）前記膜内表面における前記親水性基含有高分子の含有率が２０重量％以上、４５重量％以下。
（ｄ）プライミング終流液１０ｍＬ中の溶出物に対し、滴定のために用いられる２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が膜面積１ｍ^２当たり０．２ｍＬ以下。

【0035】

［中空糸膜とその含水率］
中空糸膜モジュールの含水率は、多すぎると保存時の菌の増殖の懸念や、中空糸膜が凍結し性能の低下が起こることがある。一方、含水率が少ないドライタイプであれば、中空糸膜モジュールの軽量化が可能であり、運送のコスト、安全性が向上する。また、中空糸膜が実質的に乾いている中空糸膜モジュールでは、使用時の泡抜け性が向上する。以上のことから、本発明に係る中空糸膜モジュールの中空糸膜における含水率は、中空糸膜の自重に対して、１０重量％以下としており、好ましくは４重量％以下、より好ましくは２重量％以下である。下限値は特に限定されるものではなく、実質的に０％が下限値となる。

【0036】

ここで、本発明における含水率とは、乾燥前の中空糸膜モジュールまたは中空糸束の質量（ａ）、中空糸膜を絶乾状態まで乾燥後の中空糸膜モジュールまたは中空糸束の質量（ｂ）を測定し、含水率（重量％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂで算出される。

【0037】

中空糸膜モジュールに内蔵されている中空糸膜は、分離性能に寄与する層と膜の機械的強度に寄与する支持層からなる非対称構造の膜が、透水性、分離性能の面から好ましい。特に、中空糸の内側に血液を通す透析膜などでは、血液適合性の点から中空糸内表面の親水性が重要となる。したがって、中空糸内表面の親水性を高めることで血液適合性が向上する。

【0038】

［窒素を含有しない疎水性高分子］
膜素材となる疎水性高分子としては、窒素を含有しないものであり、ポリスルホン系高分子、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0039】

本発明において、疎水性高分子が窒素を含有しないとは、窒素原子を実質的に含有しないことを意味し、微量窒素分析法に基づいて得られる窒素の含有量が５００ｐｐｍ以下、好ましくは３００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、さらには検出限界以下であることが特に好ましい。最も好ましくは、疎水性高分子が窒素を全く含有しないことである。

【0040】

この中でも、ポリスルホン系高分子は、中空糸膜を形成させることに適しており、また酢酸ビニルなどのエステル基との相互作用が強く、当該エステル基を疎水性基として含有する親水性基含有高分子を中空糸膜に導入させることを容易とすることから、好適に用いられる。ポリスルホン系高分子とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基を持つものであり、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリルエーテルスルホンなどが挙げられる。例えば、次式（１）、（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用され、ポリスルホン系高分子の中でもポリスルホン（次式（１））が特に好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。式中のｎは、例えば５０〜８０の如き整数である。
式（１）、（２）

【0041】

【化1】

【0042】

ポリスルホンの具体例としては、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラソンＳ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学）、レーデルＡ（ソルベイ社製）、ウルトラソンＥ（ＢＡＳＦ社製）などのポリスルホンが挙げられる。また、本発明で用いられるポリスルホン系高分子は上記式（１）および／または（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で、他のモノマーが共重合されていてもよい。特に限定するものではないが、他の共重合モノマーの共重合率は１０重量％以下であることが好ましい。

【0043】

［窒素を含有する親水性基含有高分子］
本発明において用いられる親水性基含有高分子は、窒素を含有するものが用いられる。窒素を含有する親水性基含有高分子としては、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。中でも、血液適合性を向上させる観点からピロリドン基を含有する高分子が好ましい。
特に、安全性や経済性の観点からポリビニルピロリドンが好ましい。

【0044】

さらに、親水性基含有高分子として疎水性基を含有する親水性基含有高分子を用いることもでき、膜素材である疎水性高分子との親和性が向上し、疎水性相互作用により、より効率的に親水性基含有高分子を導入できるため効果的である。ここでいう疎水性基とは、それ単独の重合体では水に難溶または不溶である繰り返し単位と定義し、水に難溶または不溶とは、２０℃の純水に１００ｇ対する溶解度が１ｇ未満のことをいう。詳細なメカニズムはわかっていないが、血液適合性の観点から、疎水性基がエステル基を含むことが好ましい。

【0045】

したがって、本発明では、親水性基含有高分子がエステル基を含むことが好ましい。

【0046】

このような疎水性基（エステル基）の具体例としては、特に限定はしないが、酢酸ビニルなどのカルボン酸ビニルエステル、メチルアクリレート、メトキシエチルアクリレートなどのアクリル酸エステル、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートなどのメタクリル酸エステルなどが挙げられ、これらに由来するエステル基を有することが好ましい。

【0047】

つまり、本発明では、親水性基含有高分子がエステル基を含み、かつ前記エステル基がカルボン酸ビニルエステル、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選ばれる少なくともひとつに由来することがより好ましい。

【0048】

本発明においては、膜素材への導入効率、血液適合性の観点から酢酸ビニルとビニルピロリドンからなる共重合体を親水性基含有高分子として用いることが特に好ましい。

【0049】

一方で、疎水性基を含有する親水性基含有高分子は、親水性基含有高分子中での疎水性基の比率が小さいと膜素材である疎水性高分子との相互作用が弱まり、導入効率を向上するメリットが得られにくく、一方で、疎水性基の比率が大きいと中空糸膜内表面の親水性が低下し、血液適合性が悪化する。そのため、疎水性基の比率は２０モル％以上が好ましく、３０モル％以上がより好ましい。一方で、８０モル％以下が好ましく、７０モル％以下がさらに好ましい。

【0050】

本発明においては、目的とする用途、特性を得るために、親水性基含有高分子は、１種類で用いるだけでなく、異なる種類の親水性基含有高分子を適宜組み合わせて用いても良い。

【0051】

また、本発明の効果を阻害しないのであれば、窒素を含有しない高分子を併用しても問題はない。具体例として、特に限定はしないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。

【0052】

［中空糸膜の窒素含有率］
本発明においては、疎水性高分子に窒素原子が含まれないので、中空糸膜に含まれる窒素原子は、主に親水性の付与や構造制御の目的で使用されている親水性基含有高分子に由来し、窒素原子を含有する親水性基含有高分子や、その他低分子が有る場合も含めて、溶出の原因となり得る化合物といえる。特に、疎水性高分子がポリスルホン系高分子からなる中空糸膜では相溶性の観点から親水性基含有高分子としてＰＶＰが使用されることが多いが、ピロリドン基には窒素原子が含まれるので、窒素含有率を測定することで、中空糸膜全体に含まれる親水性基含有高分子量を含めた溶出しやすい成分量の指標とすることができる。中空糸膜中に含まれる親水性基含有高分子量が多いと、膜全体が親水化されるために、透水性が向上する。一方で多すぎると溶出物が増加する問題が生じる。そのため、中空糸膜の窒素含有率は０．０５重量％以上が好ましく、より好ましくは０．１重量％以上、さらに好ましくは０．１５重量％以上である。上限としては、０．４重量％以下が好ましく、より好ましくは０．３８重量％以下、さらに好ましくは０．３５重量％以下である
本発明における窒素含有率は酸化分解から減圧化学発光法による微量窒素分析法を用いることで測定することができる。詳細な条件の例を実施例に示す。測定値は、３回測定を行った結果の平均値を用いる。

【0053】

［中空糸膜内表面における親水性基含有高分子の含有率］
本発明において、親水性基含有高分子は、例えば、血液浄化用途において通常被処理液との接触面となる中空糸膜内側に局在化していることが望ましく、中空糸膜内表面における親水性基含有高分子の含有率は２０重量％以上であり、好ましくは２２重量％以上、より好ましくは２５重量％以上である。２０重量％未満である場合は、親水性が低いため、血液適合性が悪化し、血液の凝固が発生しやすくなる。一方、親水性基含有高分子の含有率が４５重量％を超える場合は、血液中に溶出する親水性基含有高分子の量が増加し、該溶出した高分子によって長期透析の間の副作用や合併症を引き起こす原因となる可能性がある。また、中空糸膜全体の窒素含有率や内表面の親水性基含有高分子量が多すぎると放射線を照射した際、高分子同士の架橋が過剰に進行してしまい、生体適合性が低下する恐れがある。そのため、親水性基含有高分子の含有率は、４５重量％以下であり、好ましくは４２重量％以下である。

【0054】

本発明において、中空糸膜内表面における親水性基含有高分子の含有率はX線電子分光法（ＸＰＳ）を用いて測定することができる。測定角としては９０°で測定した値を用いる。測定角９０°は表面からの深さが約１０ｎｍまでの領域が検出される。また、値は３箇所の平均値を用いる。例えば、疎水性高分子がポリスルホンであり、親水性基含有高分子がポリビニルピロリドンである場合、窒素量（ｃ（原子数％））と硫黄量の測定値（ｄ（原子数％））から、次の式により中空糸膜内表面でのポリビニルピロリドンの含有率（重量％）を算出することができる。ここで、１１１はビニルピロリドン基の分子量であり、４４２はポリスルホンを構成する繰り返し単位の分子量である。
ポリビニルピロリドン含有率（ｆ）＝１００×（ｃ×１１１）／（ｃ×１１１＋ｄ×４４２）。

【0055】

また、エステル基を含有する親水性基含有高分子を用いる場合は、中空糸膜内表面に存在するエステル基の含有率も血液適合性の観点から考慮することが好ましい。内表面のエステル基含有率が高いと、疎水性が強くなり血液適合性の悪化や、分離性能の低下を招く恐れがあるので、内表面のエステル基由来の炭素量は１０原子数％以下が好ましく、さらに好ましくは５原子数％以下である。

【0056】

中空糸膜内表面に存在するエステル基由来の炭素量は、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）を用いて測定することができる。測定角としては９０°で測定した値を用いる。測定角９０°は表面からの深さが約１０ｎｍまでの領域が検出される。また値としては、３箇所の平均値を用いる。エステル基（ＣＯＯ）由来の炭素ピークはＣ１ｓのＣＨやＣ−Ｃ由来のメインピークから＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークをピーク分割することによって求めることができる。全元素に対する該ピーク面積の割合を算出することで、エステル基由来の炭素量（原子数％）が求まる。より具体的には、Ｃ１ｓには、主にＣＨｘ、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｓ由来の成分、主にＣ−Ｏ、Ｃ−Ｎ由来の成分、π―π＊サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分、ＣＯＯ由来の成分の５つの成分から構成される。したがって、５つの成分でピーク分割を行う。ＣＯＯ由来の成分は、ＣＨｘやＣ−Ｃのメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークである。この各成分のピーク面積比は、小数点第１桁目を四捨五入し、算出する。Ｃ１ｓの炭素量（原子数％）から、ＣＯＯ由来の成分のピーク面積比を乗ずることで求めることができる。ピーク分割の結果、０．４％以下であれば検出限界とする。

【0057】

また、上記の方法を利用して、中空糸膜表面の酢酸ビニルの含有率（重量％）を求めることもできる。例えば、エステル基を有する親水性基含有高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルの６／４（モル比）の共重合体である場合、ビニルピロリドン基の分子量は１１１、ポリスルホンを構成する繰り返し単位の分子量は４４２、酢酸ビニルの分子量８６であるから、表面の酢酸ビニル量は窒素量（ｃ（原子数％））と硫黄量（ｄ（原子数％））、エステル基由来の炭素量（ｅ（原子数％））の値から、下式より算出できる。
中空糸膜表面の酢酸ビニルの含有率（ｇ（重量％））＝（ｅ×８６／（ｃ×１１１＋ｄ×４４２＋ｅ×８６））×１００。

【0058】

したがって、親水性基含有高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である場合、中空糸膜内表面の親水性基含有高分子含有率は、ビニルピロリドン含有率（ｆ）と酢酸ビニル含有率（ｇ）の和で表すことができる。

【0059】

中空糸膜内表面の親水性基含有高分子の含有率（ｈ（重量％））＝ｆ＋ｇ。

【0060】

［中空糸膜外表面における親水性基含有高分子の含有率］
中空糸膜外表面の親水性基含有高分子の含有率も、内表面と同様にＸＰＳを用いて測定することができる。外表面の親水性基含有高分子の含有率が高い場合、乾燥時に親水性基含有高分子を介した中空糸膜同士の固着や、モジュールの組み立て性が悪化するという問題が発生することがある。また、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）の進入を防ぐという観点でも外表面の親水性基含有高分子の含有率は低い方が効果的である。また、乾燥糸である場合、外表面の親水性基含有高分子量が少ないと、湿潤化しにくくプライミング性が低下する恐れがある。

【0061】

以上のことから、外表面の親水性基含有高分子の含有率は４５重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは４０重量％以下、一方で、下限としては、２０質量%以上が好ましい。

【0062】

［中空糸膜内表面における親水性基含有高分子の存在状態］
また、親水性基含有高分子は中空糸膜内表面に均一に存在していることが血液適合性の点から望ましい。親水性基含有高分子の分布に関しては、全反射赤外分光法（ＡＴＲ）で測定することができる。ＡＴＲの測定方法としては、測定範囲を３μｍ×３μｍ、積算回数は３０回以上として赤外吸収スペクトルを２５点測定する。この２５点測定を、１本の中空糸膜について異なる３箇所で、モジュール１本当たり３本の中空糸膜について測定する。得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１６２０〜１７１１ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をポリビニルピロリドン由来のピーク面積を（Ａ_ＮＣＯ）とする。つまり、１６２０ｃｍ^−１から１７１１ｃｍ^−１までの波数域における、スペクトルの正の領域の面積を（Ａ_ＮＣＯ）とする。同様に１５４９〜１６２０ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来ベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積を（Ａ_ＣＣ）として両者の比（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）を算出する。この（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）の平均値が、０．４以上が好ましく、より好ましくは０．６以上であり、さらに好ましくは０．７以上である。また、（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）の値が０．２５以下である測定点の割合は、全測定点（２５点）に対して１０％以下であることが好ましく、より好ましくは５％以下である。

【0063】

親水性基含有高分子がエステル基を含有する場合も同様に、ＡＴＲ測定にてエステル基の分布を測定することができる。得られた赤外吸収スペクトルにおいて、１７１１〜１７５０ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を（Ａ_ＣＯＯ）とし、ポリスルホン由来ベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積（Ａ_ＣＣ）との比（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）を算出する。この（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）が、平均値０．００５以上が好ましく、より好ましくは０．０１以上であり、さらに好ましくは０．０２以上である。また、（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）の値が０．００１以下である測定点の割合は、全測定点（２５点）に対して１０％以下であることが好ましく、より好ましくは５％以下である。

【0064】

［プライミング終流液に対する過マンガン酸カリウム水溶液の消費量］
高い安全性を得る指標として、膜の流路に通液した際に液体に溶出する溶出物に過マンガン酸カリウムを滴定した際の消費量が挙げられる。

【0065】

本発明においては、上記液体としてプライミング終流液を選んでいる。ここで、プライミング終流液とは、中空糸膜モジュールの被処理液側の流路（血液側流路）に３７℃に加温した超純水を１００ｍＬ／ｍｉｎの速度で７分間通液し、ついで処理液側の流路（透析液側流路）に５００ｍＬ／ｍｉｎの速度で５分間通液し、再度、被処理液側の流路（血液側流路）に１００ｍＬ／ｍｉｎで３分通液する際の最後の２分間に流出する２００ｍＬをサンプリングした液体である。

【0066】

このサンプリング液から１０ｍＬを採取し、測定に供する。この１０ｍＬのプライミング終流液に２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌの過マンガン酸カリウム水溶液を２０ｍＬ、１０体積％の硫酸を１ｍＬおよび沸騰石を加え３分間煮沸する。その後、室温（２０〜３０℃）まで冷却する（１０分間放冷することによって冷却することが好ましい）。その後、氷水でよく冷却する（１０分間冷却することが好ましい）。１０重量％ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、２０℃から３０℃の状態でよく攪拌した後１０分間放置し、１．０×１０^−２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行う。溶液の色が淡黄色となった時点で１重量％デンプン水溶液を０．５ｍＬ加え、２０℃〜３０℃でよく撹拌する。その後、溶液の色が透明になるまで滴定を行う。

【0067】

中空糸膜モジュールを通過させていない超純水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、プライミング終流液の滴定時に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量（過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とする。

【0068】

中空糸膜からの溶出物が多い場合、長時間透析時に血液へ溶出物が混入し、副作用や合併症の原因となる可能性があるため、過マンガン酸カリウム水溶液消費量は、膜面積１ｍ^２当たり０．２ｍＬ以下であることが好ましく、より好ましくは０．１５ｍＬ以下、さらに好ましくは０．１ｍＬ以下であり、最も好ましくは０ｍＬである。

【0069】

［中空糸膜内表面における血小板の付着数］
中空糸膜内表面における血液適合性は、中空糸膜に付着する血小板に付着数で評価できる。血小板の付着数が多い場合、血液の凝固に繋がるため、中空糸膜内表面の血液適合性が低いと言える。中空糸膜内表面における血小板の付着数は、ヒト血液と接触させた後の中空糸膜内表面を走査型電子顕微鏡にて観察することで評価が可能である。倍率１５００倍で試料の内表面を観察した際、１視野４．３×１０^３μｍ^２に付着する血小板の付着数は２０個以下が好ましく、より好ましくは１０個以下、さらに好ましくは８個以下、特に好ましくは４個以下である。血小板の付着数は、異なる１０視野を観察した際の平均値（小数点第２位を四捨五入する）を用いる。

【0070】

［中空糸膜や中空糸膜モジュールの製造方法］
続いて、中空糸膜や中空糸膜モジュールの製造方法について説明する。

【0071】

本発明では、製膜原液として窒素を含有しない疎水性高分子を含む溶液、芯液として窒素を含有する親水基含有高分子を０．０１重量％以上、１重量％以下含む溶液を用い、二重管口金から吐出させることによって、中空糸膜が製造されることが好ましい。

【0072】

より具体的には、本発明の中空糸膜の製造方法は、
製膜原液と芯液を二重管口金から吐出させる工程であって、
製膜原液として窒素を含有しない疎水性高分子を含む溶液が用いられ、芯液として窒素を含有する親水基含有高分子を０．０１重量％以上、１重量％以下含む溶液が用いられる工程、を含むことが好ましい。

【0073】

より好ましくは、当該工程において、二重管口金のスリット部から製膜原液が吐出され、円管部から芯液が吐出されることが好ましい。

【0074】

また、当該工程において、製膜原液は疎水性高分子およびその良溶媒と貧溶媒を含むことが好ましい。

【0075】

また、本発明の中空糸膜の製造方法は、
製膜原液と芯液を二重管口金から吐出させる工程の後に、
該吐出物を乾式部に導入・通過させ、その後に凝固浴で凝固させることによって中空糸膜を得る工程を含むことが好ましい。

【0076】

つまり、本発明においては、二重管口金のスリット部から疎水性高分子およびその良溶媒、貧溶媒を含む製膜原液を、円管部から該芯液を吐出し、乾式部を通過させた後に凝固浴で凝固させることによって中空糸膜を製造することが好ましい。

【0077】

上記製膜原液中の疎水性高分子の濃度を高くすることで、中空糸膜の機械的強度を高めることができる。一方で、疎水性高分子の濃度が高すぎると、溶解性の低下や製膜原液の粘度増加による吐出不良などの問題が生じる。また、疎水性高分子の濃度によって透水性、分画分子量を調整することができる。疎水性高分子の濃度を高くすると、中空糸膜内表面の密度が上がるため、透水性および分画分子量は低下する。以上のことから、製膜原液中の疎水性高分子の濃度は１４重量％以上が好ましく、一方で２４重量％以下が好ましい。

【0078】

本発明における良溶媒とは、製膜原液において実質的に疎水性高分子を溶解する溶媒のことである。特に限定はしないが、ポリスルホン系高分子を用いる場合は、その溶解性から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好適に用いられる。一方、貧溶媒とは、製膜温度において、実質的に疎水性高分子を溶解しない溶媒のことである。特に限定はしないが、水が好適に用いられる。

【0079】

製膜原液に貧溶媒を添加することで、貧溶媒が核となって、相分離の進行が促進される。一方で貧溶媒の添加量が多すぎると、製膜原液が不安定となって、製膜の再現性を得ることが難しくなる。貧溶媒の最適な添加量は、貧溶媒の種類によって異なるが、代表的な貧溶媒である水を用いる場合は、製膜原液中の貧溶媒の添加量は、０．５重量％以上が好ましく、一方で、４重量％以下であることが好ましい。

【0080】

なお、親水性基含有高分子を中空糸膜内表面に導入する方法としては、従来から親水性基含有高分子を中空糸膜の製膜原液に混和して成形する方法や、製膜時の芯液に親水性基含有高分子を添加する方法や、中空糸膜製膜後に、膜表面に親水性基含有高分子をコーティングする方法が用いられている。

【0081】

本発明においては、製膜時の芯液に親水性基含有高分子を添加し、原液とともに吐出することで中空糸膜内表面に親水性基含有高分子を導入する方法が用いられることが好ましい。当該方法を用いることによって、親水性基含有高分子の使用量が少量であってもでも中空糸膜表面に親水性基含有高分子を密に付与することができるため溶出物を抑制することができる。また、製膜時に親水性基含有高分子を付与するため、紡糸工程にて乾燥を行うことが可能で、特別な設備が不要であり、加えて、血液適合性を有する中空糸膜モジュールを得られることから、本発明では好適な方法である。

【0082】

また、中空糸膜製膜後に、膜表面に親水性基含有高分子をコーティングする方法も好適である。この方法においても、後述のとおり、コーティングに使用する溶液の濃度や温度などの条件、コーティング液の流し方などを工夫することによって、膜表面に親水性基含有高分子を密に付与することが可能であり、溶出物を抑制することができる。

【0083】

また、親水性基含有高分子を中空糸膜内表面に導入する方法として、製膜時の芯液に添加する方法または中空糸膜製膜後に膜表面にコーティングする方法のいずれかを用いる場合においても、製膜原液にも別途親水性基含有高分子を添加することで、増孔剤としての効果による透水性の向上や親水性のさらなる向上が期待できる。ただし、かかる製膜原液中の親水性基含有高分子の添加量が多すぎると、製膜原液の粘度の増加による溶解性の低下や吐出不良が起こることや、中空糸膜中に多量の親水性基含有高分子が残存することで、透過抵抗の増大による透水性の低下などが起こる恐れがある。最適な親水性基含有高分子の製膜原液への添加量は、その種類や目的の性能によって異なるが、１重量％以上が好ましく、一方で１５重量％以下が好ましい。かかる製膜原液に添加される親水性基含有高分子としては、特に限定はしないが、疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を用いる場合、相溶性が高いことからポリビニルピロリドンが好適に用いられる。

【0084】

高分子を溶解する際は、高温で溶解することが溶解性向上のために好ましいが、熱による高分子の変性や溶媒の蒸発による組成変化の懸念がある。そのため、溶解温度は、３０℃以上、１２０℃以下が好ましい。ただし、疎水性高分子および添加剤の種類によってこれらの最適範囲は異なることがある。

【0085】

中空糸製膜時に用いる芯液は良溶媒と貧溶媒の混合液であり、その比率によって中空糸膜の透水性および分画分子量を調整することができる。貧溶媒としては、特に限定しないが、水が好適に用いられる。良溶媒としては、特に限定しないが、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドが好適に用いられる。

【0086】

製膜原液と芯液が接触することで、貧溶媒の作用によって製膜原液の相分離が誘起され、凝固が進行する。芯液における貧溶媒比率を高くし過ぎると、膜の透水性および分画分子量が低下する。一方で、貧溶媒比率が低すぎると、液体のまま滴下されることになるため、中空糸膜を得ることができない。芯液における適正な両者の比率は、良溶媒と貧溶媒の種類によって異なるが、貧溶媒が上記両溶媒の混合液中１０重量％以上であることが好ましく、一方で８０重量％以下であることが好ましい。

【0087】

また、該芯液に親水性基含有高分子を添加する場合は、中空糸膜内表面に選択的に多くの親水性基含有高分子を導入することができる。これは、芯液が原液中へ拡散し相分離を誘起する際に、芯液中の親水性基含有高分子も原液中に拡散を起こすことで内表面に親水性基含有高分子が取り込まれるためである。そのため、親水性基含有高分子と膜素材の分子の絡み合いが起こり、製膜後に親水性基含有高分子を付与するよりも、膜素材に強固に結合させることができ、溶出物を低減することができる。このように製膜時における親水性基含有高分子の拡散によって内表面に親水性基含有高分子が導入されることから紡糸条件として原液吐出後の乾式部の長さ、すなわち乾式長が重要となる。乾式長が短すぎると親水性基含有高分子の拡散が進行せず内表面への付与が十分にできない可能性があるため、５０ｍｍ以上が好ましく、さらに好ましくは１００ｍｍ以上である。一方、乾式長が長すぎると拡散が進行し、親水性基含有高分子が外表面まで到達してしまう可能性があることや糸揺れなどによって紡糸安定性が低下しかねないため、６００ｍｍ以下が好ましい。また、芯液における良溶媒の濃度にも大きく影響を受ける。良溶媒の濃度が低いと、内表面の凝固が促進され過ぎ、親水性基含有高分子の拡散が進行しにくくなり、一方良溶媒の濃度が高いと、内表面の凝固が抑制され、親水性基含有高分子の拡散が進行し過ぎると考えられる。そのため、芯液において、上記両溶媒中の良溶媒の濃度は４０重量％以上が好ましく、さらに好ましくは５０重量％以上であり、一方、９０重量％以下が好ましく、より好ましくは８０重量％以下、さらに好ましくは７０％以下である。

【0088】

ここで、芯液に添加する親水性基含有高分子の量としては、従来は芯液中１０重量％程度添加しなければ、十分な量の親水性基を付与できないと考えられていた。しかしながら、かかる多量の添加では、溶出物が増加する恐れがあった。本願発明に係るドライタイプの中空糸膜の製造においては、上記親水性基含有高分子を含む芯液の設計により、より少量の添加で中空糸膜に十分親水性を付与できることが分かった。一方、親水性基含有高分子の量が少なすぎると、中空糸膜内表面が十分に親水化されず、血液適合性が悪化する。

【0089】

したがって、本発明において芯液に含有される親水性基含有高分子は０．０１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．０３重量％以上であり、一方で上限値としては、１重量％以下が好ましく、より好ましくは０．５重量％以下、最も好ましくは０．１重量％以下である。

【0090】

吐出時の二重管口金の温度は、製膜原液の粘度、相分離挙動、芯液の製膜原液への拡散速度に影響を与え得る。一般的に、二重管口金の温度が高い程、得られる中空糸膜の透水性と分画分子量は大きくなる。ただし、二重管口金の温度が高過ぎると製膜原液の粘度の低下や凝固性の低下によって、吐出が不安定となるため紡糸性が低下する。一方で、二重管口金の温度が低いと、結露によって二重管口金に水分が付着することがある。そのため、二重管口金の温度は２０℃以上が好ましく、一方で９０℃以下が好ましい。

【0091】

吐出された製膜原液と芯液が乾式部を通過する際に、芯液における貧溶媒の製膜原液への拡散が進み、中空糸内表面側から外表面側にかけて孔径が大きくなっていく膜構造が形成される。さらに、前述したとおり、芯液が原液中へ拡散し相分離を起こす際に、芯液に含まれる親水性基含有高分子が膜内表面に取り込まれる。

【0092】

乾式部では、外表面が空気と接触することで、空気中の水分を取り込み、これが貧溶媒となるため、相分離が進行する。そのため、乾式部の露点を制御することで、外表面の開孔率を調整することができる。乾式部の露点が低いと相分離が充分に進行しないことがあり、外表面の開孔率が低下し、中空糸膜の摩擦が大きくなって紡糸性が悪化し得る。一方で、乾式部の露点が高過ぎても、外表面が凝固するため開孔率が低下することがある。乾式部の露点は６０℃以下が好ましく、一方で１０℃以上が好ましい。

【0093】

凝固浴は貧溶媒を主成分としており、必要に応じて良溶媒が添加される。貧溶媒としては水が好適に用いられる。製膜原液が凝固浴に入ることで、凝固浴中の多量の貧溶媒によって製膜原液は凝固し、膜構造が固定化される。凝固浴の温度を高くする程、凝固が抑制されるため、透水性と分画分子量は大きくなる。

【0094】

凝固浴で凝固させることによって得られた中空糸膜は、溶媒や原液に由来する余剰の親水性基含有高分子を含んでいるため、水洗が必要である。

【0095】

水洗が不充分だと、使用前の洗浄が煩雑になり、また溶出物の被処理液への流入が問題になり得る。水洗温度を上げることで水洗効率が上がることから、水洗の温度は、５０℃以上が好ましい。

【0096】

中空糸膜製膜後に中空糸膜内表面にコーティングする際は、コーティング液の親水性基含有高分子濃度、接触時間、コーティング時の温度が、中空糸膜内表面へ付与される親水性基含有高分子量や密度に影響を及ぼす。親水性基含有高分子の濃度が高すぎると、親水性基含有高分子そのものが溶出する恐れがあるため、０．０８重量％以下、さらには０．０５重量％以下が好ましい。一方で、濃度が低すぎると膜表面に親水性基含有高分子を十分に付与することができず、溶出物の増加および血液適合性が悪化する懸念があるため、０．００１重量％以上、さらには０．０１重量％以上が好ましい。

【0097】

コーティング液に用いる溶媒としては、安全性の面から水が好適に使用される。

【0098】

また、温度は２０〜８０℃、接触時間は１０秒以上が好適であり、コーティング液を膜厚方向に通液することによって、膜表面に密に親水性基含有高分子をコーティングすることができる。

【0099】

特に、疎水性基を含有する親水性基含有高分子を使用する場合、コーティング液の温度によって膜素材との親和性が大きく影響変化する。親水性基と疎水性基を含有する高分子では、水の温度によって水分子との相互作用の形態が変化し、疎水性基が表面に配向したミセルを形成することで高分子が析出することがある。この温度を曇点と言う。詳細は明らかにはなっていないが、疎水性表面に疎水性基を含有する親水性基含有高分子を使用する場合は、曇点付近の温度でコーティング行うことで、膜表面と親水性基含有高分子中の疎水性基との疎水性相互作用が強まり、効率良く、膜表面に密に親水性基含有高分子をコーティングすることができる。例えば、親水性基含有高分子としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４”）を用いる場合であれば、曇点はおよそ７０℃程度であるため、コーティング液の温度は６０〜８０℃が好適である。

【0100】

また、コーティングを連続的に行う場合には、コーティング液の流速は速いほど均一にコーティングが可能であるが、速すぎると十分な量をコーティングできない恐れがあるので、流速は２００〜１０００ｍＬ／ｍｉｎが好適な範囲である。

【0101】

中空糸膜の含水率が１０重量％以下の中空糸膜モジュールとする方法としては、モジュール化前に含水率１０重量％以下に乾燥させた中空糸膜を束とし、ケースに組み込み、モジュール化する方法や中空糸膜モジュールとした後に中空糸膜を乾燥させる方法がある。特に限定はしないが、モジュール化した後に乾燥させる場合、含水率１０重量％以下に乾燥させるのに時間がかかる問題や、中空糸を束とした状態で乾燥するときに膜同士の固着が起こる懸念があるため、モジュール化前に中空糸膜を乾燥させておくことが好ましい。

【0102】

中空糸膜を乾燥処理する方法としては、熱風による乾燥やマイクロ波照射により乾燥させる方法がある。特に限定はしないが、簡便さから熱風による乾燥が好適に用いられる。

【0103】

熱風による乾燥では、乾燥温度が高いと親水性基含有高分子の分解や劣化を招くおそれや、中空糸膜同士の癒着がひきおこされることがある。一方で、乾燥温度が低いと乾燥処理に長い時間がかかる。そのため、乾燥温度は５０℃以上が好ましく、さらに好ましくは７０℃以上であり、一方で１５０℃以下が好ましく、より好ましくは１３０℃以下、さらに好ましくは１２０℃以下である。

【0104】

マイクロ波照射による乾燥でも、中空糸膜温度が上昇しすぎると、親水性基含有高分子の分解や劣化を招くおそれや、中空糸膜の性能低下を引き起こされることがある。そのため、中空糸膜温度が１００℃以下、より好ましくは８０℃以下で乾燥することがより好ましい。中空糸膜温度を制御する方法としては、特に限定はしないが、減圧下でマイクロ波照射を行う方法などがある。

【0105】

中空糸膜の膜厚は、薄くなるほど境膜物質移動係数を低減できるために中空糸膜の物質除去性能は向上する。一方で、膜厚が薄すぎると糸切れや乾燥つぶれが発生しやすく、製造上問題となる可能性がある。中空糸膜のつぶれ易さは、中空糸膜の膜厚と内径に相関がある。そのため、中空糸膜の膜厚は２０μｍ以上が好ましく、さらには２５μｍ以上が好ましい。一方、５０μｍ以下、さらには４５μｍ以下が好ましい。中空糸膜の内径は８０μｍ以上が好ましく、より好ましくは１００μｍ以上、さらに好ましくは１２０μｍ以上であり、一方、２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２００μｍ以下、さらに好ましくは１６０μｍである。

【0106】

上記中空糸膜内径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の膜厚をマイクロウォッチャーの１０００倍レンズ（ＶＨ−Ｚ１００；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ）でそれぞれ測定して平均値ａを求め、以下の式より算出した値をいう。なお、中空糸膜外径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の外径をレーザー変位計（例えば、ＬＳ５０４０Ｔ；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ）でそれぞれ測定して求めた平均値をいう。
中空糸膜内径（μｍ）＝中空糸膜外径（μｍ）―２×膜厚（μｍ）。

【0107】

本発明の中空糸膜モジュールは、上記の方法によって製造された中空糸膜がケースに内蔵されることによって得られるものであることが好ましい。

【0108】

中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状のケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング材を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング材を入れる方法は、ポッティング材が均一に充填できるため好ましい方法である。ポッティング材が固化した後。中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断する。ケースの両端にヘッダーを取り付け、ヘッダーおよびケースのノズル部分に栓をすることで中空糸膜モジュールを得る。

【0109】

人工腎臓などの血液浄化用の中空糸膜モジュールは滅菌することが必要であり、残留毒性の少なさや簡便さの点から、放射線滅菌法が多用されている。

【0110】

そのため、本発明においては、ドライタイプの中空糸膜モジュールを得ることを目的としているため、モジュール（ケース）に内蔵された中空糸膜の自重に対する含水率を１０重量％以下とした状態で放射線照射を行うことが好ましい。使用する放射線としては、α線、β線、γ線、X線、紫外線、電子線などが用いられる。中でも残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線が好適に用いられる。また、中空糸内表面に取り込まれた親水性基含有高分子は放射線の照射によって膜素材と架橋を起こすことで固定化でき、溶出物の低減にも繋がるため、放射線を照射することが好ましい。放射線の照射線量が低いと滅菌効果が低くなる、一方、照射線量が高いと親水性基含有高分子や膜素材などの分解が起き、血液適合性が低下する。そのため、照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、１００ｋＧｙ以下が好ましい。

【0111】

中空糸膜の透水性としては、１００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上が好ましく、より好ましくは２００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上である。また、人工腎臓用途の場合、透水性が高すぎると残血などの現象が見られることがあるので、２０００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下が好ましく、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下である。

【実施例】

【0112】

（１）含水率の測定
中空糸膜モジュールを解体して得られた中空糸束の質量を測定した。中空糸束を１５０℃に設定した乾燥機に入れ、３時間乾燥させた後、再度質量を測定した。中空糸の含水率は下記の式より算出し、測定値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。
含水率（重量％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂ
ここで、ａ：乾燥前重量（ｇ）、ｂ：乾燥後重量（ｇ）である。

【0113】

（２）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）測定（中空糸膜内表面のピロリドン基の量の測定）
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜表面（中空糸膜内表面）を３点測定した。測定サンプルは、超純水でリンスした後、室温（２５℃）、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させた後、測定に供した。測定装置、条件としては、以下の通り。

【0114】

測定装置： ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ
励起Ｘ線： monochromatic Ａｌ Ｋα１,２ 線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径： ０．１５ｍｍ
光電子脱出角度： ９０ °（試料表面に対する検出器の傾き）。
Ｃ１ｓには、主にＣＨｘ，Ｃ−Ｃ，Ｃ＝Ｃ，Ｃ−Ｓ由来の成分、主にＣ−Ｏ，Ｃ−Ｎ由来の成分、π-π*サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分、ＣＯＯ由来の成分の５つの成分から構成される。従って、５つ成分でピーク分割を行う。ＣＯＯ由来の成分は、ＣＨｘやＣ−Ｃのメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークである。この各成分のピーク面積比を、小数点第２桁目を四捨五入し、算出した。エステル基由来の炭素量（原子数％）は、Ｃ１ｓの炭素量（原子数％）から、ＣＯＯ由来の成分のピーク面積比を乗じることで求めた。なお、ピーク分割の結果、０．４％以下であれば、検出限界以下とし、ゼロと見なした。

【0115】

中空糸膜に含まれる疎水性高分子がポリスルホンであり、親水性基含有高分子がピロリドン基を含む場合、ビニルピロリドン基の分子量は１１１、ポリスルホンを構成する繰り返し単位の分子量は４４２であるから、中空糸膜表面のビニルピロリドン基の量は窒素量（ｃ（原子数％））と硫黄量（ｄ（原子数％））の値から、下式より算出した。
中空糸膜内表面のビニルピロリドン基の量（重量％）＝（ｃ×１１１／（ｃ×１１１＋ｄ×４４２））×１００。

【0116】

したがって、親水性基含有高分子がポリビニルピロリドンである場合、上式から算出される「中空糸膜内表面のビニルピロリドン基の量（重量％）」が、「中空糸膜内表面のポリビニルピロリドンの含有率（重量％）」となる。

【0117】

（３）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）測定（中空糸膜内表面のエステル基の量の測定）
エステル基を含有する親水性基含有高分子を使用した際の、中空糸膜表面の親水性基含有高分子量は、（２）の通りＥＳＣＡ（ＸＰＳ）を用いることで算出できる。測定装置および測定条件は（２）と同じにした。中空糸膜に含まれる疎水性高分子がポリスルホンであり、親水性基含有高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体からなる場合、ビニルピロリドン基の分子量は１１１、ポリスルホンを構成する繰り返し単位の分子量は４４２、酢酸ビニルの分子量８６であるから、表面の酢酸ビニル（エステル基）の量は窒素量（ｃ（原子数％））と硫黄量（ｄ（原子数％））、エステル基由来の炭素量（ｅ（原子数％））の値から、下式より算出した。
中空糸膜内表面の酢酸ビニル（エステル基）の量（重量％）＝（ｅ×８６／（ｃ×１１１＋ｄ×４４２＋ｅ×８６））×１００。

【0118】

したがって、親水性基含有高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である場合、中空糸膜内表面の親水性基含有高分子含有率（重量％）は、上記（２）において算出される「中空糸膜内表面のビニルピロリドン基の量（重量％）」と上式から算出される「中空糸膜内表面の酢酸ビニル（エステル基）の量（重量％）」の和で表すことができる。

【0119】

（４）過マンガン酸カリウム消費量の測定
中空糸膜モジュールの被処理液側の流路（血液側流路）に３７℃に加温した超純水を１００ｍＬ／ｍｉｎの速度で７分間通液し血液側流路を洗浄した。ついで処理液側の流路（透析液側流路）に５００ｍＬ／ｍｉｎの速度で５分間通液し、処理液側の流路（透析液側流路）を洗浄した。再度、被処理液側の流路（血液側流路）に１００ｍＬ／ｍｉｎで３分通液した際、最後の２分間に流出する２００ｍＬをプライミング終流液としてサンプリングし、１０ｍＬを採取した。この１０ｍＬのプライミング終流液に、２．０×１０^−３ｍｏｌ／Ｌの過マンガン酸カリウム水溶液を２０ｍＬ、１０体積％の硫酸を１ｍＬ、沸騰石を加え３分間煮沸した。その後、１０分間放冷し、室温まで冷却した。その後、氷水でよく冷却した。１０重量％ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、よく攪拌後１０分間放置し、１．０×１０^−２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行った。溶液の色が淡黄色となった時点で１重量％デンプン水溶液を０．５ｍＬ加え、２０℃〜３０℃でよく撹拌した。その後、溶液の色が透明になるまで１．０×１０^−２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、加えたチオ硫酸ナトリウム水溶液量を測定した。

【0120】

中空糸膜モジュールを通過させていない超純水も同様に滴定を行った。過マンガン酸カリウムの消費量は、超純水の滴定に使用したチオ硫酸ナトリウム水溶液量（ｆ（ｍＬ））と測定液の滴定に使用したチオ硫酸ナトリウム水溶液量（ｇ（ｍＬ））から、下式より算出する。２回測定した結果の平均値を測定値とし、小数点第３位を四捨五入した値を用いる。
過マンガン酸カリウム消費量（ｍＬ）＝（ｆ−ｇ）×ｈ／ｉ
ここでｈ：チオ硫酸ナトリウムのファクター、ｉ：過マンガン酸カリウムのファクターである。

【0121】

（５）微量窒素分析法
中空糸膜を凍結粉砕し、これを測定サンプルとして用いた。当該測定サンプルを常温（２５℃）で２時間減圧乾燥した後、分析に供した。測定装置、条件は以下の通り。

【0122】

測定装置： 微量窒素分析装置ＮＤ−１００型（三菱化学株式会社製）
電気炉温度（横型反応炉）
熱分解部分：８００℃
触媒部分 ：９００℃
メインＯ_２流量：３００ｍＬ／ｍｉｎ
Ｏ_２流量：３００ｍＬ／ｍｉｎ
Ａｒ流量：４００ｍＬ／ｍｉｎ
Ｓｅｎｓ：Ｌｏｗ
３回測定を行った結果の平均値を測定値とし、有効数字は２桁とする。

【0123】

（６）顕微ＡＴＲ法
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、超純水でリンスした後、室温（２５℃）、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させ、表面測定用の試料としたこの乾燥中空糸膜の各表面をＪＡＳＣＯ社製ＩＲＴ−３０００の顕微ＡＴＲ法により測定した。測定は視野（アパーチャ）を１００μｍ×１００μｍとし、測定範囲は３μｍ×３μｍで積算回数を３０回、縦横各５点の計２５点測定した。得られたスペクトルの波長１５４９〜１６２０ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来ベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積を（Ａ_ＣＣ）とした。同様に１６２０〜１７１１ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をピロリドン由来のピーク面積を（Ａ_ＮＣＯ）、１７１１〜１７５９ｃｍ^−１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を（Ａ_ＣＯＯ）とした。

【0124】

上記操作を同一中空糸の異なる３箇所を測定し、（Ａ_ＮＣＯ）／（Ａ_ＣＣ）および（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）の平均を算出し、小数点第３位を四捨五入した値を用いる。

【0125】

（７）ヒト血小板付着試験方法
１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸膜内表面に汚れやキズ、折り目が存在すると、その部分に血小板が付着するため正しい評価ができないことがあるので注意を要する。該円形板を、筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１、長さ３ｃｍ）、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒の内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。健常人のヒトの静脈血（赤血球数４５０万〜５００万個／ｍｍ^３、白血球数５０００〜８０００個／ｍｍ^３、血小板２０万〜５０万個／ｍｍ^３）を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍＬになるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を採血後３０分以内に円筒管内に１．０ｍＬ加え、３７℃にて１時間、回転数７００ｒｐｍで振とうさせた。その後、中空糸膜を１０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、２．５体積％グルタルアルデヒド生理食塩水１ｍＬを加え、静置し、血液成分を中空糸膜に固定化させた。１時間以上経過後、２０ｍＬの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温（２５℃）、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜内表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製Ｓ−８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０^３μｍ^２）の付着した血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる１０視野での付着した血小板数の平均値（小数点第２位を四捨五入する）を血小板付着数（個／４．３×１０^３μｍ^２）とした。１視野で５０個／４．３×１０^３μｍ^２を超えた場合は、５０個としてカウントした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため、血小板付着数の計測対象からはずした。

【0126】

（８）中空糸膜外表面の親水性基含有高分子含有率（重量％）
測定対象面を中空糸膜外表面とする以外は、上記（２）および（３）と同様の方法によって、中空糸膜外表面の親水性基含有高分子含有率（重量％）を求めた。

【0127】

［実施例１］
ポリスルホン（アコモ社製“ユーデル”Ｐ−３５００ ＬＣＤ ＭＢ７ 分子量７７０００〜８３０００）１６重量％、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下ＩＳＰ社と略す Ｋ３０）４重量％およびポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製 Ｋ９０）を２重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７重量％、水１重量％を加熱溶解し、製膜原液とした。

【0128】

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６６重量％、水３３．９７重量％の溶液にビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４”）０．０３重量％を溶解し、芯液とした。

【0129】

製膜原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍのオリフィス型二重管口金の外側の管より吐出し、芯液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は乾式長３５０ｍｍ、温度３０℃、露点２８℃のドライゾーン雰囲気を通過した後、水１００％、温度４０℃の凝固浴に導かれ、６０〜７５℃で９０秒の水洗工程、１３０℃で２分の乾燥工程を通過させ、１６０℃のクリンプ工程を経て得られた中空糸膜を巻き取り束とした。中空糸膜の内径は２００μｍ、外径は２８０μｍであった。中空糸膜の内表面積が１．５ｍ^２になるように、中空糸膜をケースに充填し、かつ中空糸の両端をポッティングによりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を両面開口させ、ケース両側にヘッダーを取り付け、中空糸膜が内蔵されたモジュールを得た。その後、モジュール内部を窒素で置換し、照射線量２５ｋＧｙのγ線を照射し、中空糸膜モジュール１を得た。得られた中空糸膜モジュールの含水率、過マンガン酸カリウム消費量および中空糸膜の内外表面の親水性基含有高分子量、内表面の顕微ＡＴＲ、血小板付着数を測定した。結果を表１に示す。親水性基含有高分子は中空糸内表面に均一に存在しており、血小板付着数が少なく、含水率が低い条件でγ線照射を行ったにも関わらず、溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

【0130】

［実施例２］
芯液に添加する親水性基含有高分子量を０．０１重量％、水を３３．９９重量％とした以外は、実施例と同様にして中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュール２を得た。結果を表１に示す。親水性基含有高分子は中空糸膜に均一に存在しており、血小板付着数が少なく、溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

【0131】

［実施例３］
芯液に添加する親水性基含有高分子をビニルピロリドン／酢酸ビニル（７／３（モル比率））共重合体（ＢＡＳＦ社製、“ルビスコールＶＡ７３”を使用した以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュール３を得た。結果を表１に示す。実施例１と同様に溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

【0132】

［実施例４］
芯液に添加する親水性基含有高分子をビニルピロリドン／酢酸ビニル（３／７（モル比率））共重合体（ＢＡＳＦ社製、“ルビスコールＶＡ３７”を使用した以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュール４を得た。結果を表１に示す。実施例１と同様に溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

【0133】

［実施例５］
芯液に親水性基含有高分子を添加しないこと以外は実施例１と同様の条件で中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュールを得た。

【0134】

そして、ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４”）０．０１重量％の８０℃の水溶液を該中空糸膜モジュールの被処理液注入口（１５Ａ）から被処理液排出口（１５Ｂ）へ５００ｍL/ｍｉｎで1分間通水した（このとき、被処理液注入口（１５Ａ）と被処理液排出口（１５Ｂ）は開いているが、処理液注入口（１６Ａ）と処理液排出口（１６Ｂ）は閉じられている）。

【0135】

次いで、被処理液注入口（１５Ａ）から処理液注入口（１６Ａ）へ５００ｍＬ／ｍｉｎで1分間通水した（このとき、被処理液注入口（１５Ａ）と処理液注入口（１６Ａ）は開いているが、被処理液排出口（１５Ｂ）と処理液排出口（１６Ｂ）は閉じられている）。

【0136】

次に１００ｋＰａの圧縮空気で中空糸膜外表面側から中空糸膜内表面側へ充填した液を押し出した（このとき、処理液注入口（１６Ａ）と被処理液注入口（１５Ａ）は開いているが、被処理液排出口（１５Ｂ）と処理液排出口（１６Ｂ）は閉じられている）。

【0137】

そして、中空糸膜外表面側にかかる圧力を１００ｋＰａに維持した状態で被処理液出口側（１５Ｂ）から被処理液入口側（１５Ａ）の方向に圧縮空気を送り込み、中空糸膜内部の液体を被処理液入口側（１５Ａ）に押し出し（このとき、被処理液排出口（１５Ｂ）と被処理液注入口（１５Ａ）は開いているが、処理液注入口（１６Ａ）と処理液排出口（１６Ｂ）は閉じられている）、中空糸膜のみが湿潤した状態にした。

【0138】

さらにこのモジュールに６ｋＷのマイクロ波を照射して中空糸を乾燥させた後、モジュール内部を窒素置換し、照射線量２５ｋＧｙのγ線を照射し中空糸膜モジュール４を得た。結果を表１に示す。親水性基含有高分子は中空糸膜に均一に存在しており、血小板付着数が少なく、溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

【0139】

［比較例１］
ポリスルホン（アコモ社製“ユーデル”Ｐ−３５００）１８重量％、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下ＩＳＰ社と略す Ｋ３０）６重量％およびポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製 Ｋ９０）を３重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２重量％、水１重量％を加熱溶解し、製膜原液とし、芯液に親水性基含有高分子を添加しないこと以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュール５を得た。結果は表１の通りであった。内表面の親水性基含有高分子量は十分であるが、中空糸膜中のポリビニルピロリドン量が多いため溶出物が多く見られた。

【0140】

［比較例２］
芯液に親水性基含有高分子を添加しないこと以外は実施例１と同様の条件で中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュールを得た後に、ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４”）０．１重量％の水溶液を中空糸膜モジュールの血液側入口から出口へ５００ｍL/ｍｉｎで1分間、血液側入口から透析液側出口へ５００ｍＬ／ｍｉｎで1分間通水した。次に１００ｋＰａの圧縮空気で透析液側から血液側へ充填した液を押し出し、その後血液側の充填液をブローし、中空糸膜のみが湿潤した状態にした。つまり、実施例５と同様の方法で中空糸膜のみが湿潤した状態にした。

【0141】

さらにこのモジュールを減圧乾燥機にて常温（２５℃）で乾燥させた後、モジュール内部を窒素置換し、照射線量２５ｋＧｙのγ線を照射し中空糸膜モジュール６を得た。得られた中空糸膜モジュール６の含水率、過マンガン酸カリウム消費量および中空糸膜の内外表面の親水性基含有高分子量、内表面の顕微ＡＴＲ、血小板付着数を測定した。結果を表１に示す。親水性基含有高分子を製膜後にコーティングした場合、親水性が高く、血小板付着抑制に優れるが、溶出物が多く見られた。

【0142】

［比較例３］
ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４”）１０重量％を溶解した溶液を芯液として用いた以外は実施例１と同様の条件で中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュールを得た後に、これへのγ線の照射を行った。得られた中空糸膜モジュール７の含水率、過マンガン酸カリウム消費量および中空糸膜の内外表面の親水性基含有高分子量、内表面の顕微ＡＴＲ、血小板付着数を測定した。結果を表１に示す。親水性は高いが、血小板付着抑制効果はやや劣り、溶出物が多く見られた。

【0143】

[比較例４]
ポリスルホン（ アモコ社製“ユーデル”Ｐ−３５００）１８重量％およびビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４（モル比率））ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標） ＶＡ６４）９重量％をＮ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド７２重量％および水１重量％の混合溶媒に加え、加熱溶解して得られた溶液を製膜原液として用いた以外は、比較例１と同様の条件で中空糸膜を製膜し、これをケースに内蔵せしめて、中空糸膜モジュール化を得た後に、これへのγ線の照射を行った。得られたモジュール８の含水率、過マンガン酸カリウム消費量および中空糸膜の内外表面の親水性基含有高分子量、内表面の顕微ＡＴＲ、血小板付着数を測定した。血小板付着抑制効果に優れるが、溶出物の溶出が多く見られた。

【0144】

【表1】

【0145】

【表2】

【符号の説明】

【0146】

１１ 筒状のケース
１３ 中空糸膜
１４Ａ ヘッダー
１４Ｂ ヘッダー
１５Ａ 被処理液注入口
１５Ｂ 被処理液排出口
１６Ａ ノズル（処理液注入口）
１６Ｂ ノズル（処理液排出口）
１７ 隔壁

【図1】