特許 6469123 中空糸膜型体液濾過装置、中空糸膜型体液濾過装置の作動方法及び濾過方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6469123

(24)【登録日】2019年1月25日

(45)【発行日】2019年2月13日

(54)【発明の名称】中空糸膜型体液濾過装置、中空糸膜型体液濾過装置の作動方法及び濾過方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/00 20060101AFI20190204BHJP

   B01D 63/02 20060101ALI20190204BHJP

【ＦＩ】

   A61M1/00 190

   B01D63/02

【請求項の数】16

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2016-554120(P2016-554120)

(86)(22)【出願日】2015年10月15日

(86)【国際出願番号】JP2015079207

(87)【国際公開番号】WO2016060209

(87)【国際公開日】20160421

【審査請求日】2017年2月1日

(31)【優先権主張番号】特願2014-212050(P2014-212050)

(32)【優先日】2014年10月16日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】507365204

【氏名又は名称】旭化成メディカル株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】徳永 陽子

(72)【発明者】

【氏名】末光 淳輔

【審査官】 川島 徹

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００９−２８４９３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７６１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−００６０１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１７２７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１１２３５２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ １／００

Ｂ０１Ｄ ６３／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

腹水および／又は胸水を濾過するための入口と濾液出口を有する中空糸膜型濾過器を含む中空糸膜型体液濾過装置であって、前記中空糸膜型濾過器は入口が上側になるように縦に配置され、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜内を下方向に通液し、中空糸膜外に流出した前記タンパク質溶液の濾液が濾液出口から流出するように構成され、
前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量が、中空糸膜内容積の０．０５倍以上、２．６０倍以下である、中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項2】

前記中空糸膜内を通過した溶液を貯留する貯留部を有する、請求項１に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項3】

前記貯留部は、前記中空糸膜型濾過器の下端に接続された貯留部材を有する、請求項２に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項4】

前記貯留部材がチューブおよび／または容器を含む、請求項３に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項5】

前記貯留部材が容器及び前記容器と前記中空糸膜型濾過器の下端とを接続するチューブを含み、前記チューブが開閉手段により開閉することのできる、請求項３に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項6】

前記貯留部の容量が５ｍＬ以上である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項7】

前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜の下端側接着材面から下蓋の内面までの高さが２．０ｍｍ以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項8】

前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量を中空糸膜本数で割った値が、０．８８×１０^-3ｍＬ／本以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項9】

前記入口が生体不要成分を含むタンパク質溶液を貯留する原液容器または患者に接続可能である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項10】

前記濾液出口が生体不要成分を除去したタンパク質溶液を濃縮する濃縮器または回収容器に接続されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項11】

前記原液容器または患者と、前記中空糸膜型濾過器との間に流量の制御手段を備える、請求項９に記載の中空糸膜型体液濾過装置。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置を用いて、生体不要成分を含むタンパク質溶液から生体不要成分を除去する濾過方法を実現する際に、前記中空糸膜型濾過器の入口側に陽圧をかけて前記タンパク質溶液を入口から通液させるポンプが作動する、中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。

【請求項13】

前記中空糸膜型濾過器の下端に接続された貯留部材の入口側にある開閉手段が、濾過の開始時に閉塞し、濾過中に開放するように作動する、請求項１２に記載の中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。

【請求項14】

前記開閉手段が、前記中空糸膜型濾過器の入口側の圧力及び／又は前記中空糸膜型濾過器の入口側の圧力から濾液出口側の圧力を減算した圧力に応じて、開放するように作動する、請求項１３に記載の中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。

【請求項15】

腹水および／又は胸水を濾過するための中空糸膜型濾過器を入口が上側になるように縦に配置し、原液容器から送られ、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液を中空糸膜内を下方向に通液し、中空糸膜外に流出した前記タンパク質溶液の濾液を濾液出口から流出させ、
前記中空糸膜型濾過器における中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量が中空糸膜内容積の０．０５倍以上、２．６０倍以下である、濾過方法。

【請求項16】

前記中空糸膜型濾過器を上下逆さまにして、前記生体不要成分を含むタンパク質溶液を下から上に向けて通液し、その後、前記中空糸膜型濾過器の上下を元に戻して、生体不要成分を含むタンパク質溶液を上から下に向けて通液する、請求項１５に記載の濾過方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、腹水および／又は胸水の体液から不要な生体成分を除去する中空糸膜型体液濾過装置、及びタンパク質溶液の濾過方法に関する。

【背景技術】

【0002】

現在、肝硬変などの腹水や胸水の溜まり易い患者に対して、腹水や胸水中のタンパク質を利用して患者の血中タンパク質濃度を上昇させるため、貯留部位に針を刺し体外に排出した腹水や胸水を、中空糸膜などを用いた２種のフィルターにより濾過濃縮処理し、濃厚タンパク質溶液を得、これを患者に点滴する腹水濾過濃縮再静注法が行われている（例えば、特許文献１参照）。２種のフィルターの１つ目は腹水や胸水中に含まれる細菌やがん細胞、血球成分などの細胞成分を除くための濾過器であり、細胞成分を通過させず、水分、タンパク質などの溶質成分は通過させるような孔径を有する膜が用いられる。一方もうひとつのフィルターは希薄なタンパク質濃度である腹水や胸水を除水し、タンパク質を濃縮するための濃縮フィルターであり、栄養成分であるアルブミンを含むタンパク質成分はほとんど通過せず、水分、電解質などは通過させる膜が用いられる。

【0003】

一方、腹水が貯留する患者は、大別すると肝硬変などの疾患が元で貯留する肝性腹水患者と、胃癌、卵巣癌、大腸癌などのがんが元で貯留するがん性腹水患者に分けられる。従来、本治療は主に肝性腹水患者に対して施行されることがほとんどであったが、近年、がん性腹水患者に対して本治療を実施することの治療効果が認められつつあり、がん性腹水患者に対する施行機会が増加している。

【0004】

一般的に、肝性腹水の性状は淡黄色透明の漿液性である。これに対しがん性腹水の性状は、赤血球が含まれる血性、乳糜が含まれる乳糜性、黄色混濁の膿性、ゼリー状の粘液性、および黄褐色の胆汁性等、様々な性状があり、細胞成分や乳糜、フィブリン塊等が多く含まれるため、濾過器の負荷が比較的高い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第１３／１７６１４０パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

細胞成分や乳糜、フィブリン塊等（以下、生体不要成分と総称する）が含まれるがん性腹水を濾過器で濾過する場合、肝性腹水の濾過と比較して、これら生体不要成分が濾過器内に貯留して目詰まりを起こし、濾過圧が上昇するまでの時間が短くなり、圧上昇するまでに処理できる腹水量が減る傾向にある。圧上昇した場合、濾過能力を回復するために濾過器の出口を開放して濾過器内部に溜まった生体不要成分のフラッシングを行ったり、洗浄液を流して濾材を洗浄したりするという煩雑な操作が必要となり、またフラッシングや洗浄を行う操作により腹水を廃液するため、有用なタンパク質の回収率が低下する。場合によっては濾過器を新しいものと交換する必要がある。これらの操作は、施行者にとり、作業面で負担のかかるものである上、経済面の不利益もある。また、患者にとっては、処理時間が長くなるため、腹水から回収したタンパク質溶液が投与されるまでの拘束時間が長くなったり、腹水から回収したタンパク質の投与量が減少したりするという不利益がある。

【0007】

本発明は上記の従来技術の問題点に鑑み、濾過器が圧上昇するまでに処理できるタンパク質溶液の量を増やす、生体不要成分を含むタンパク質溶液から生体不要成分を濾過する中空糸膜型体液濾過装置、及びタンパク質溶液の濾過方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題について生体不要成分を含むタンパク質溶液の濾過器中空糸膜内の流れに着目して鋭意検討した結果、中空糸膜型濾過器は入口が上側になるように縦に配置され、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が濾過器中空糸膜内を下方向へ通液することによって、濾過器が圧上昇するまでに処理できるタンパク質溶液の量が増えることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の態様は以下を含む。
（１）腹水および／又は胸水を濾過するための入口と濾液出口を有する中空糸膜型濾過器を含む中空糸膜型体液濾過装置であって、前記中空糸膜型濾過器は入口が上側になるように縦に配置され、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜内を下方向に通液し、中空糸膜外に流出した前記タンパク質溶液の濾液が濾液出口から流出するように構成され、前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量が、中空糸膜内容積の０．０５倍以上、２．６０倍以下である、中空糸膜型体液濾過装置。
（２）前記中空糸膜内を通過した溶液を貯留する貯留部を有する、（１）に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（３）前記貯留部は、前記中空糸膜型濾過器の下端に接続された貯留部材を有する、（２）に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（４）前記貯留部材がチューブおよび／または容器を含む、（３）に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（５）前記貯留部材が容器及び前記容器と前記中空糸膜型濾過器の下端とを接続するチューブを含み、前記チューブが開閉手段により開閉することのできる、（３）に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（６）前記貯留部の容量が５ｍＬ以上である、（２）〜（５）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（７）前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜の下端側接着材面から下蓋の内面までの高さが２．０ｍｍ以上である、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（８）前記中空糸膜型濾過器における、中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量を中空糸膜本数で割った値が、０．８８×１０^-3ｍＬ／本以上である、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（９）前記入口が生体不要成分を含むタンパク質溶液を貯留する原液容器または患者に接続可能である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（１０）前記濾液出口が生体不要成分を除去したタンパク質溶液を濃縮する濃縮器または回収容器に接続されている、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（１１）前記原液容器または患者と、前記中空糸膜型濾過器との間に流量の制御手段を備える、（９）に記載の中空糸膜型体液濾過装置。
（１２）（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の中空糸膜型体液濾過装置を用いて、生体不要成分を含むタンパク質溶液から生体不要成分を除去する濾過方法を実現する際に、ポンプを作動させて、前記中空糸膜型濾過器の入口側に陽圧をかけて、前記タンパク質溶液を入口から通液させる、中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。
（１３）前記中空糸膜型濾過器の下端に接続された貯留部材の入口側にある開閉手段を閉塞した状態で濾過を開始し、濾過中に前記開閉手段を開放する、（１２）に記載の中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。
（１４）前記中空糸膜型濾過器の入口側の圧力及び／又は前記中空糸膜型濾過器の入口側の圧力から濾液出口側の圧力を減算した圧力に応じて、前記開閉手段を開放する、（１３）に記載の中空糸膜型体液濾過装置の作動方法。
（１５）腹水および／又は胸水を濾過するための中空糸膜型濾過器を入口が上側になるように縦に配置し、原液容器から送られ、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液を中空糸膜内を下方向に通液し、中空糸膜外に流出した前記タンパク質溶液の濾液を濾液出口から流出させ、
前記中空糸膜型濾過器における中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間容量が中空糸膜内容積の０．０５倍以上、２．６０倍以下である、濾過方法。
（１６）前記中空糸膜型濾過器を上下逆さまにして、前記生体不要成分を含むタンパク質溶液を下から上に向けて通液し、その後、前記中空糸膜型濾過器の上下を元に戻して、生体不要成分を含むタンパク質溶液を上から下に向けて通液する、（１５）に記載の濾過方法。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、例えば、がん性腹水等のがん細胞、細菌、血球成分などの細胞成分や乳糜、フィブリン塊等が多く含まれるタンパク質溶液を濾過器で濾過し、それらを除去したタンパク質溶液を作製する方法において、圧上昇するまでに処理できるタンパク質溶液の量を増やすことができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】中空糸膜型濾過器の構成の概略を示す縦断面図である。

【図2】中空糸膜型体液濾過装置の構成の一例を示す説明図である。

【図3】貯留部を有する中空糸膜型体液濾過装置の構成の一例を示す説明図である。

【図4】貯留部を有する中空糸膜型体液濾過装置の他の構成の一例を示す説明図である。

【図5】空間容量を説明するための中空糸膜型濾過器の部分拡大断面図である。

【図6】濃縮器に接続される中空糸膜型体液濾過装置の構成の一例を示す説明図である。

【図7】濃縮器に接続される中空糸膜型体液濾過装置の他の構成の一例を示す説明図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

【0012】

本実施態様の中空糸膜型体液濾過装置は、入口と濾液出口を有する中空糸膜型濾過器を含み、前記中空糸膜型濾過器は入口が上側になるように縦に配置され、前記入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜内を下方向に通液し、前記タンパク質溶液の濾液が濾液出口から流出する。

【0013】

本実施態様の中空糸膜型体液濾過装置は、生体不要成分を含むタンパク質溶液を濾過し、生体不要成分を除去したタンパク質溶液を作製する装置である。

【0014】

本明細書中、生体不要成分を含むタンパク質溶液とは、細菌やがん細胞、血球成分などの細胞成分や乳糜、フィブリン塊等（以下、生体不要成分と総称する）が含まれる体液を意味する。特定のがん患者や、肝臓病患者等には、生体に必要なタンパク質とともに生体不要成分を含む腹水や胸水が溜まることが知られており、このような腹水や胸水をろ過して生体不要成分を除き、生体に必要な成分を患者に戻すために中空糸膜型体液濾過装置による処理は有用である。

【0015】

本明細書中、体液とは、主として腹水、胸水及び腹水と胸水の混合物を意味する。「中空糸膜型体液濾過装置」は少なくとも中空糸膜型濾過器を含み、これに加えてタンパク質溶液を導入するための回路や、濾液を導出するための回路を含む機器を示す。中空糸膜型体液濾過装置による体液処理においては、一旦バッグ等の原液容器に貯留してから導入する態様が一般的であるが、患者から採取した体液を直接濾過器に導入する態様も採用しうる。前者の場合は、原液容器及び原液容器と濾過器をつなぐ回路が中空糸膜型体液濾過装置に含まれ、後者の場合は、体液の採取手段と、採取手段と濾過器をつなぐ回路が中空糸膜型体液濾過装置に含まれる。また、タンパク質溶液の濾液は濃縮してから患者に戻すのが一般的であるが、濾液を回収容器に一旦貯留してから濃縮してもよいし、濾過器と濃縮器とをつないで連続的に処理してもよい。各態様に含まれる濾液の回収容器や濃縮器、回路等も中空糸膜型体液濾過装置に含まれる。各態様については、追って図を参照して詳述する。

【0016】

図１は、中空糸膜型濾過器１の一例を示す。図１に示されるように、中空糸膜型濾過器１は、筒状容器３と、筒状容器３の長手方向に沿って装填され、両端部が筒状容器３の両端部に固定されている中空糸膜４の束５と、筒状容器３の両端部の内側で中空糸膜４の束５の両端部を包囲すると共に、中空糸膜４の束５の両端部が埋設されて固定された接着材７と、筒状容器３の両端部にそれぞれ設けられる、中空糸膜４の端面に連通する入口１１または通液口１２を有する蓋（上側を上蓋３ａ、下側を下蓋３ｂという）と、筒状容器３の側面部に設けられた中空糸膜外側と連通する濾液出口９とを備える。濾液出口９は１以上設けてよい。濾液出口９を２個設けた場合は２個用いてもよいし、１個を使用しても良い。

【0017】

中空糸膜４は生体不要成分と水分、及び電解質やタンパク質などの溶質成分を分離できる膜である。素材は特に限定はなく、製膜時に孔径制御がしやすく且つ化学的安定性に優れる理由から、ポリエチレンなどのポリオレフィン系高分子、ポリスルホン系高分子、再生セルロース系高分子、ポリビニルアルコール系高分子などが好ましい。これら例示した中空糸膜素材には他の材料が含有されていても良く、また化学的に修飾されていても良い。中空糸膜４の基材に疎水性高分子を使用する場合は、膜に親水性を付与する為に親水性高分子をブレンドして製膜することが一般的である。親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。あるいはこれら親水性高分子を中空糸膜４の基材にコーティングしてもよい。通常、孔径が０．２μｍ以下で、かつタンパク質の透過率が８０％以上である中空糸膜４が用いられる。中空糸膜４は、汎従来公知の技術により製造できる。

【0018】

中空糸膜型濾過器１の製造方法に関しても公知の方法を利用すればよい。例えば、中空糸膜束５を筒状容器３へ挿入し、両束端にポリウレタン等の接着材を注入して両端をシールした後、硬化後の余分な接着材を切断除去し中空糸膜端面を開口させ、蓋（上蓋３ａおよび下蓋３ｂ）を取り付けることにより製造できる。この方法により中空糸膜４の束５が筒状容器３に充填され、中空糸膜内側室と中空糸膜外側室とが形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口１１、１２および中空糸膜外側室に通じる濾液出口９を持つ中空糸膜型濾過器１が製造できる。

【0019】

本実施態様における中空糸膜型体液濾過装置２０は、図２に示すように、入口１１が上側になるように縦に配置され、生体不要成分を含むタンパク質溶液を入口１１から通液し、生体不要成分を含むタンパク質溶液は中空糸膜内側流路を下向きに流れ、中空糸膜４を介して生体不要成分の濾過が行われ、濾液出口９からタンパク質溶液の濾液を得る。濾液は、濾液出口９に接続された回収容器３０に収容される。回収容器３０は、液体を貯留することができればどのようなものでもよいが、通常、取り扱い性の観点から、ポリ塩化ビニル製のバッグが用いられる。回収容器３０の大きさは回収される濾液の量などにより決定される。濾液が多く回収容器１個に収容できない場合、回収容器３０は２個以上用いてよく、１個目の回収容器３０が満杯になったら次の回収容器３０と交換する。中空糸膜型濾過器１と原液容器４０との流路、及び中空糸膜型濾過器１と回収容器３０との流路はチューブで接続されている。一般的に、ポリ塩化ビニルなどから製造される軟質チューブが用いられる。中空糸膜型濾過器１と原液容器４０との間のチューブには、ローラーポンプ４１が設けられている。中空糸膜型濾過器１と回収容器３０との間のチューブには、エアーベントフィルター４２とクランプ４３が接続されている。

【0020】

従来、腹水濾過濃縮再静注法における生体不要成分を含むタンパク質溶液の濾過は、中空糸膜型濾過器は、入口を下側になるように縦に配置され、入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜内を上方向へ通液していた。中空糸膜型濾過器を用いた生体不要成分を含むタンパク質溶液の濾過において、本発明者らが検討を進めたところ、タンパク質溶液の濾過方向を下向きにすることで、生体不要成分が濾過器内に貯留して目詰まりを起こし濾過圧が上昇するまでの時間が長くなり、圧上昇するまでに処理できる生体不要成分を含むタンパク質溶液の量が増えることを見出し、本発明を完成するに至ったのである。

【0021】

濾過方向を下向きにすることで、生体不要成分が中空糸膜４内の下部から順に充填されていくことにより、生体不要成分による目詰まりまでの時間が延長し、濾過量の増加に至ったと推測した。

【0022】

濾過の間、下蓋３ｂに設けられた通液口１２は閉鎖されている。通液口１２を直接閉じてもよいし、通液口１２に接続したチューブの通液口１２側をクランプや鉗子などの部品で閉鎖して用いてもよい。

【0023】

中空糸膜４内のタンパク質溶液の濾過は、初めから上から下に向かって通液してもよく、初め下から上に向かって通液して途中から方向を変えてもよい。途中から、方向を変える場合は、例えば、初めは中空糸膜型濾過器１を上下逆向き、すなわち入口１１を下にし、通液口１２を上にして、下から上に向けてタンパク質溶液を通液し、濾過器入口圧やＴＭＰ（膜間圧力差。濾過器の入口１１側の圧力から濾液出口９側の圧力を減算した圧力。）が、例えば、１ｋＰａから２０ｋＰａの範囲になったときに、中空糸膜型濾過器１の上下を元に戻し、タンパク質溶液を上から下に向けて通液して濾過を再開することができる。

【0024】

なお、中空糸膜型濾過器１で濾過を行うとき、入口１１側の容器内部にエアが存在すると液体が通過できない体積が形成され、中空糸膜４内の片流れ（中空糸膜４の一部しか液体が通過せず、濾過面積を有効に利用できない現象）が生じる場合がある。したがって、入口１１側の容器内部にエアが混入することを防ぐことが重要である。ここで、濾過前に中空糸膜型濾過器１内の溶液や気体（エア）を生理食塩液等でプライミングする場合、中空糸膜型濾過器１を上下逆さまにして、中空糸膜４内を下から上に向けてプライミング液を通液すると、中空糸膜４内や上蓋３ａ、下蓋３ｂ内、中空糸膜外空間のエアが容易に排除される。その後、引き続きタンパク質溶液の濾過を開始する場合も、中空糸膜型濾過器１内がタンパク質溶液で置換されるまで、中空糸膜型濾過器１を上下逆さまにしたまま、中空糸膜４内を下から上に向けて通液することができる。また、濾過初期に中空糸膜型濾過器１を上下逆さまにしてエアが混入した場合も、下側に位置する上蓋３ａ内に入ったエアは中空糸膜４内を上に向かって移動するため、中空糸膜型濾過器１の上下を元に戻して濾過を続けることができる。というのも、上下逆さまの時に上蓋３ａ内に入ったエアは上に向かって下蓋３ｂに向かい、上下を元に戻せば、エアが中空糸膜型濾過器1の下蓋３ｂに存在するため、入口１１側の容器内部のエアが液体の流れを阻害し、中空糸膜４内の片流れを引き起こすことを防ぐことができるためである。また、例えば、溶液が充填されていない（ドライの）中空糸膜型濾過器１をプライミングせずにそのまま濾過に用いる場合、中空糸膜型濾過器１を上下逆さまにしたまま、上側の通液口１２にプライミング用回路を接続し、プライミング用回路を開けた状態でタンパク質溶液を下から上に向けて通液し、タンパク質溶液が通液口１２から出てくる前にプライミング用回路の通液口１２側を閉じることにより、中空糸膜４内や上蓋３ａ、下蓋３ｂ内のエアを効率よくプライミング用回路から排出できる。

【0025】

中空糸膜型体液濾過装置２０は、中空糸膜４内を通過した溶液を貯留する貯留部を有するようにしてもよい。この場合は、中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材を接続して貯留部を設けてもよく、あるいは中空糸膜型濾過器内に配置された中空糸膜の下端側接着材面と下蓋とが形成する空間に貯留部を設けてもよく、その両方であってもよい。

【0026】

図３は、本実施形態の中空糸膜型体液濾過装置２０の別の例を示す。図３に示す例においては、中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材５０が接続されている。貯留部材５０は、中空糸膜型濾過器１の下蓋３ｂに有する通液口１２に接続されており、中空糸膜型濾過器１内に体液が導入されると、体液に含まれる生体不要成分は濾過圧により下方向へ移動する。中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材５０を接続して貯留部を設けることにより、生体不要成分が貯留部へ貯留され、中空糸膜４内への生体不要成分の貯留と目詰まりの速度が遅くなり、濾過圧が上昇するまでの時間が長くなり、圧上昇するまでに処理できる生体不要成分を含むタンパク質溶液量が更に増える。

【0027】

貯留部材５０の出口はクランプ５１によって閉じられており、中空糸膜型濾過器１の下端からクランプ５１の上端まで、すなわち貯留部材５０のうち貯留部として機能する部分の容量は、クランプ５１の位置を変更することによって増減可能である。

【0028】

中空糸膜型濾過器１の下端から貯留部材５０の最下部までの距離Ｆは、貯留部の容量を確保する観点で、１０ｃｍ以上であることが好ましい。更に好ましくは２０ｃｍ以上である。また、医療施設における施行者の作業性の観点から、好ましくは１００ｃｍ以下であり、更に好ましくは６０ｃｍ以下である。

【0029】

貯留部材５０を閉じているクランプ５１を開くことにより、貯留部材５０内にあるエアを排出することも可能である。貯留部材５０の開閉手段はクランプ５１の他に、鉗子などを用いることが出来る。開閉をクランプや鉗子などで行う場合、貯留部材５０のうち貯留部として機能する部分の容量は、予め設定した容量で不足した場合等には、濾過中これら開閉手段の移動により変更することもできる。濾過前に中空糸膜型濾過器１内を例えば生理食塩液等でプライミングする場合、貯留部材５０であるチューブの先にプライミング用回路を接続して用いても良いし、チューブをプライミング用回路として併用してもよい。また、中空糸膜型濾過器１下端に接続したチューブは分岐することもでき、例えば２本に分岐する場合、１本は貯留部材５０として用い、残りの１本はプライミング用回路として用いてもよい。チューブの寸法や材質は特に限定されないが、チューブの内径は生体不要成分を貯留する機能を保持する観点から３．０ｍｍ以上が好ましい。またポリ塩化ビニルなどから製造される軟質チューブが好ましい。

【0030】

図４は、本実施形態の中空糸膜型体液濾過装置２０のさらに別の例を示す。中空糸膜型濾過器１には、チューブ６０を介して容器６１が接続され、貯留部材を形成している。図４に示す例では、容器６１は、チューブ６０を介して接続されているが、中空糸膜型濾過器１に直接接続されていても良い。

【0031】

貯留部材に用いる容器６１は硬質材質から成る容器でも軟質材質から成る容器でもよい。硬質容器の場合、生体不要成分を含むタンパク質溶液が貯留できるように、容器６１と中空糸膜型濾過器１との接続部以外の部分にエアや液体を排出する開閉口を設けるのが好ましい。開閉口が設けられていると、容器６１内に生体不要成分を含むタンパク質溶液を貯留し始める際に、開閉口から容器６１内のエアを排出したり、濾過前に事前にプライミング液を満たすためにエアを排出したりすることができる。容器６１が軟質部材の場合、硬質部材の場合と同様にエアや液体を排出する開閉口を設けてもよいし、濾過開始時は容器６１内のエアまたはプライミング液を極力排出した状態で開始してもよい。また、硬質部材の容器と軟質材質の容器６１ともに、開閉口には例えば細菌の混入を防ぐために除菌用エアーベントフィルターを接続してもよいし、回路を接続してプライミング液の流路として用いてもよい。容器６１の寸法や材質は特に限定されない。材質は、例えば硬質容器の場合、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂などが用いられ、軟質容器の場合、ポリ塩化ビニル樹脂などが用いられる。

【0032】

図４に示すように、貯留部材がチューブ６０と、チューブ６０に接続された容器６１とからなる場合、チューブ６０を入口側開閉手段により開閉自在にすることが好ましい。この場合、容器６１の材質に依らず、貯留部材に開閉手段を設けるのが容易であり、クランプや鉗子によりなされ、操作性も簡易である。チューブ６０と容器６１は、一体化されていてもよいし、チューブ６０と容器６１とに例えばルアーコネクタ６２などの接続部品を備え、接続可能な別の部材から構成されていてもよい。チューブ６０の接続部品に、プライミング時は容器６１の代わりにプライミング用回路を接続し、濾過時は容器６１に接続することもできる。また、生体不要成分を含むタンパク質溶液の濾過量が大量である場合であって、濾過器入口圧やＴＭＰが上昇した後も濾過を継続したい場合は、チューブ６０上の開閉手段を閉じ、容器６１を交換することもできる。

【0033】

入口側開閉手段は、中空糸膜型濾過器１との接続部に設けられてもよいし、貯留部材の中空糸膜型濾過器１側の末端に設けられてもよい。入口開閉手段はコックでもよいし、図４に示す例のように貯留部材がチューブ６０と容器６１からなる場合には、チューブ６０を挟持するクランプや鉗子でもよい。また容器を交換する場合、更に容器入口に開閉手段を設けておき容器を密閉して交換することもできる。

【0034】

貯留部材の入口側開閉手段は始めから開けた状態で濾過を開始しても良いし、閉じた状態で濾過を開始し、濾過の途中で開けてもよい。例えば中空糸膜型濾過器１内にプライミング液が充填されている場合、濾過開始時は、タンパク質溶液が貯留部内に流入し始めるまでプライミング液量分時間がかかる。濾過の初期はプライミング液によって中空糸膜４内のタンパク質溶液は希釈されている。特に、貯留部材として容器６１を用い、かつ開始時に貯留部材内にプライミング液等の溶液が入っていない場合、中空糸膜型濾過器１内のタンパク質溶液の濃度が、流入するタンパク質溶液の濃度と同等以上になってから、貯留部を使用すると、濾過器１の圧上昇までの時間が延びる。

【0035】

貯留部材の入口側開閉手段を開放するタイミングは、中空糸膜型濾過器１の入口圧またはＴＭＰが一定圧以上になった時点、または生体不要成分を含むタンパク質溶液の濾過量が一定量以上になった時点とするのが好ましい。開放後は、貯留部材の入口側開閉手段を開けた状態のまま濾過を継続することができる。

【0036】

これらのタイミングは、生体不要成分を含むタンパク質溶液の流入速度や濾過開始からの圧の上昇速度、タンパク質溶液の濃度、生体不要成分の内容などから決めることができる。濾過器入口圧またはＴＭＰに応じて開ける場合、開閉手段を開ける圧は好ましくは２ｋＰａ以上、より好ましくは５ｋＰａ以上である。また、濾過器入口圧またはＴＭＰが上昇していくと中空糸膜４の目詰まりが進んでいることが考えられるため、開閉手段を開ける濾過器入口圧またはＴＭＰは、好ましくは２０ｋＰａ以下、より好ましくは１０ｋＰａ以下である。更に、貯留部材の入口側の開閉手段を濾過途中から開ける場合であって、かつ貯留部材内がプライミング液などの溶液で満たされていない場合、中空糸膜型濾過器１と貯留部との落差により中空糸膜４内の生体不要成分を含むタンパク質溶液が勢いよく貯留部内へ流入する。これにより貯留部材入口側の開閉手段を開けて生体不要成分を含むタンパク質溶液が貯留部内へ流入する速度が、濾過器入口から流入する生体不要成分を含むタンパク質溶液の流入速度よりも早い場合、中空糸膜４の外側にある濾過されたタンパク質溶液が中空糸膜４内へ流れ、中空糸膜４上での濾過方向が逆となり、すなわち逆濾過が一時的に発生する。この場合、中空糸膜４の目詰まりが逆濾過により洗浄され、目詰まり状態が緩和することから、より中空糸膜型濾過器１の圧上昇までの時間が延び、好ましい。

【0037】

図５は、中空糸膜型濾過器１の別の例を部分的に示す。図５に示す中空糸膜型濾過器１は、貯留部として、中空糸膜４の下端側接着材面７ａと下蓋３ｂとが形成する空間の容量（図５の斜線部Ａ）（以下、「空間容量Ａ」とする。）を十分備え、例えば一般的な中空糸膜型濾過器１と比較して大きく設計されていてもよい。空間容量Ａは、中空糸膜内容積の０．０５倍以上であることが好ましい。また、下蓋３ｂの空間容量Ａは、中空糸膜４の上端側接着材面と上蓋３ａとが形成する空間の容量（下蓋３ｂに対応する上蓋３ａ内の空間容量）より大きく形成されていてもよい。

【0038】

空間容量Ａは、以下の方法で求めることが出来る。中空糸膜４の下端側接着材面７ａと下蓋３ｂとの間の空間を、断面形状に基づく単純な形状に近似して求める方法である。例えば、筒状容器３の下端部に下蓋３ｂを装着した状態の断面図（筒状容器３の軸線Ｂに沿った縦断面図）において、中空糸膜の下端側接着材面７ａ、下蓋３ｂの内面Ｃ（タンパク質溶液接触面）、及び下蓋３ｂの先端（通液口１２の先端）で囲まれる断面積（図５の斜線部Ａの断面積）を下蓋３ｂの軸線Ｂを中心に３６０度回転させたときにできる空間の体積（ｍＬ）を、一般的な円柱、円錐台などの体積を求める式を用いて算出できる。中空糸膜型濾過器１内の寸法は、例えばＸ線ＣＴ装置で測定したり、中空糸膜型濾過器１を解体してノギス等で測定してもよい。

【0039】

中空糸膜内容積は、中空糸膜４の内径をｄ、中空糸膜４の長さをＬ、中空糸膜４の本数をＮとすると、以下の式で算出される。
中空糸膜内容積＝（ｄ／２）^２×π×Ｌ×Ｎ

【0040】

空間容量Ａは、中空糸膜内容積のより好ましくは０．０７倍以上、より好ましくは０．１０倍以上、より好ましくは０．２０倍以上、更に好ましくは０．４０倍以上である。また、中空糸膜型濾過器１の取り扱い性の観点から、より好ましくは２．６０倍以下であり、より好ましくは１．３０倍以下である。

【0041】

中空糸膜型濾過器１は、中空糸膜の下端側の接着材面７ａから下蓋３ｂの内面Ｃまでの高さ（高さＥ）が、２．０ｍｍ以上であることが好ましい。２．０ｍｍ以上であると、生体不要成分が凝集し下蓋内空間の一部に滞留して中空糸膜４の開孔部を塞ぐのを防止し易い。図５に示すように、下端側の接着材面７ａから下蓋３ｂの内面Ｃまでの高さとは、接着材面７ａのうち中空糸膜４の開口部が位置する部分から、接着材面７ａに対し垂直に伸ばして下蓋内面Ｃに接するまでの最短距離である。但し、内面Ｃの表面に貯留容量に影響を与えない程度の凸部がある場合、その凸部部分は除外した最短距離とする。高さＥはより好ましくは３．７ｍｍ以上、より好ましくは５．０ｍｍ以上、より好ましくは１０．０ｍｍ以上であり、更に好ましくは１５．０ｍｍ以上である。中空糸膜型濾過器１の取り扱い性から、１００．０ｍｍ以下がより好ましく、更に５０．０ｍｍ以下が好ましい。

【0042】

中空糸膜型濾過器１は、中空糸膜型濾過器１内に配置された中空糸膜４の下端側接着材面７ａと下蓋３ｂとが形成する空間容量Ａを中空糸膜４の本数で割った値が、０．８８×１０^−３ｍＬ／本以上であることが好ましい。空間容量Ａを中空糸膜４の本数で割った値が０．８８×１０^−３ｍＬ／本以上であると、中空糸膜本数に対する空間容量Ａが大きい程生体不要成分が下蓋空間内にスムーズに拡散し中空糸膜４の開孔部を塞ぐリスクを低減できる。より好ましくは１．２０×１０^−３ｍＬ／本以上、より好ましくは１．５９×１０^−３ｍＬ／本以上、より好ましくは３．９６×１０^−３ｍＬ／本以上であり、更に好ましくは６．１４×１０^−３ｍＬ／本以上である。中空糸膜型濾過器１の取り扱い性から、４４．０×１０^−３ｍＬ／本以下がより好ましく、更に２２．０×１０^−３ｍＬ／本以下が好ましい。

【0043】

図５は中空糸膜型濾過器１の例示のみであるが、中空糸膜型体液濾過装置２０の一部として利用する場合、中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材を接続してもよいし、貯留部材を接続しないで使用してもよい。空間容量Ａの大きい中空糸膜型濾過器１は、貯留部材を接続しない態様においても、生体不要成分を接着材面７ａより下に貯留しやすく、膜の目詰まりを起こしにくい点で有利である。

【0044】

貯留部の容量は５ｍＬ以上が好ましく、より好ましくは１０ｍＬ以上であり、更に好ましくは１５ｍＬ以上、特に好ましくは５０ｍＬ以上である。貯留部の容量が増すほど生体不要成分を貯留できる容量が増し、圧上昇するまでに処理できる生体不要成分を含むタンパク質溶液量が増加する。また、タンパク質溶液の液量の回収率を確保するために、より好ましくは４０５ｍＬ以下であり、２０５ｍＬ以下であり、更に好ましくは１０５ｍＬ以下である。なお、本実施の形態において、「貯留部の容量」は、中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材が設けられていない場合には、空間容量Ａであり、中空糸膜型濾過器１の下端に貯留部材が設けられている場合には、空間容量Ａに貯留部材の容量を加えた容量となる。

【0045】

図６に示す中空糸膜型体液濾過装置２０は、中空糸膜型濾過器１の入口が生体不要成分を含むタンパク質溶液を貯留する原液容器４０に接続され、濾液出口９は濃縮器に接続されている。原液容器４０は、患者から採取した体液を収容しており、体液はポンプ４１によって送られ、中空糸膜型濾過器１に導入される。ポンプ４１としては、ローラーポンプや輸液ポンプなどのポンプが一般的に用いられる。ポンプの駆動を制御する制御装置を設けても良い。制御装置は、例えばコンピュータであり、所望の制御に係る情報を施行者に入力させる入力端末を兼ねてもよい。入口圧またはＴＭＰが一定圧以上に上昇したら、流量を下げたり流量を停止するなどの流量制御を行ってもよい。

【0046】

本実施形態の中空糸膜型体液濾過装置２０において、中空糸膜型濾過器１の入口１１から流入する生体不要成分を含むタンパク質溶液の流量は、中空糸膜型濾過器１の中空糸膜単一面積あたり、好ましくは３ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以上であり、好ましくは５ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以上であり、さらに好ましくは１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以上である。流量が増えるほどより濾過時間が短縮され効率がよい。また、好ましくは３００ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以下であり、好ましくは２００ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以下であり、更に好ましくは１００ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以下である。生体不要成分の量にもよるが、３００ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２以下では中空糸膜４への生体不要成分の目詰まりがより起こりにくい。中空糸膜型濾過器１の中空糸膜面積は、中空糸膜の長さと本数、中空糸膜の径から求めることができる。径は、中空糸膜４の内側から外側へ濾過する場合は内径、中空糸膜４の外側から内側へ濾過する場合は外径を用いる。

【0047】

原液容器４０は、液体を貯留することができればどのようなものでもよいが、通常、取り扱い性の観点から、ポリ塩化ビニル製のバッグが用いられる。原液容器４０の大きさは貯留される体液の量などにより決定される。患者から採取する体液が多く原液容器１個に収容できない場合、原液容器４０は２個以上用いてよく、原液容器１個分の濾過が終了したら次の原液容器４０と交換する。また、体液を採取するにあたり、混在する血球成分の活性化を抑制するために、タンパク質溶液に抗凝固剤を添加してもよい。抗凝固剤の種類は、クエン酸又はその塩からなる群の他、フサン、ヘパリン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などを使用することができるが、ヘパリンを好適に使用することができる。

【0048】

図６に示す例では、原液容器４０が回路に接続されているが、原液容器４０を使用せず、患者から採取した体液を直接又はポンプを介して中空糸膜型濾過器１に導入してもよい。患者から採取した体液を直接濾過器１に導入する場合、その採取速度の確認や逆流防止のために、点滴筒を用い、また採取速度を調整するためにローラークランプなどを備えることが好ましい。下蓋３ｂに接続されるチューブ６０には、開閉手段としてのクランプ６３が設けられている。

【0049】

濾液出口９の先に濃縮器（図示せず）が接続されており、濃縮器に濾液が導入される。中空糸膜型濾過器１により得たタンパク質溶液から、水分や電解質などを除去し、栄養成分であるアルブミンを含むタンパク質成分は濃縮する。また、濃縮器の濃縮液出口は、回収容器に接続されていてもよい。

【0050】

図７に示す中空糸膜型体液濾過装置２０は、原液容器４０が中空糸膜型濾過器１にポンプ等の送液手段を介さずに接続されている以外、図６に示す例とほぼ同じであるので、相違点のみ説明する。

【0051】

原液容器４０は中空糸膜型濾過器１より高い位置に設けられており、原液は重力によって中空糸膜型濾過器１に導入されるようになっている。原液容器を使用せず、患者から採取した体液をそのまま濾過する場合は、穿刺位置を中空糸膜型濾過器１より高くする必要がある。

【0052】

流量の制御手段（図示せず）を設ける場合は、原液容器４０または患者と、中空糸膜型濾過器１との間に備えることが好ましい。

【0053】

図７に示す例では、濾液出口９の先に濃縮器が接続されており、落差圧を駆動力として濃縮しているが、中空糸膜型濾過器１と濃縮器との駆動方法の組み合わせは特に限定されず、図６に示すように濃縮器はローラーポンプ４１によって駆動してもよく、原液の性状やシステムの設置場所等に応じて任意に設定可能である。ローラーポンプの代わりに吸引装置を使用してもよい。

【0054】

流量の制御手段を、中空糸膜型濾過器１の濾液出口９側に設けてもよい。また、濾過中は、流量の制御手段を原液容器４０（または患者）と中空糸膜型濾過器１との間に設けておき、濾過終了後に制御手段を中空糸膜型濾過器１と濃縮器または回収容器との間に付け替えてもよい。これにより濾過終了時、中空糸膜４の外側と濾液出口９との間の空間内にあるタンパク質溶液を送出することにも用いることができる。濾過終了時、エアが中空糸膜型濾過器１の入口１１まで達した時、例えば中空糸膜型濾過器１の濾液出口９側の回路上のクランプ４３を開け除菌用エアーベントフィルター４２を介してエアを取り入れ、タンパク質溶液を回収する。回収に制御手段を使わない場合は、濾液出口９の高さをタンパク質溶液の最終出口（中空糸膜型濾過器１の濾液出口９側に接続する濃縮器または回収容器３０の入口の位置）の高さよりも高い位置に配置し、落差を用いて回収することもできる。

【0055】

タンパク質溶液を入口から通液するにあたり、前記中空糸膜型濾過器１の入口１１側に陽圧をかけて通液することが好ましい。陽圧をかけることにより、中空糸膜型体液濾過装置２０の圧上昇までの時間延長効果が大きくなる。

【0056】

以上の実施の形態では、中空糸膜の内側から外側に濾過する例であったが、上記すべての態様において、中空糸膜の外側から内側へ濾過してもよい。この場合、中空糸膜型体液濾過装置２０は、中空糸膜型濾過器１は入口が上側になるように縦に配置され、当該入口から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜の外側を下方向に通液し、中空糸膜の内側に流出した前記タンパク質溶液の濾液が濾液出口から流出するように構成される。すなわち、生体不要成分を含むタンパク質溶液を、図１の中空糸膜型濾過器１における上側の入口（上記実施の形態における上側の濾液出口）９から流入させ、当該入口９から流入した生体不要成分を含むタンパク質溶液が中空糸膜４の外側を下方向に通液し、中空糸膜４の内側に流出したタンパク質溶液の濾液が濾液出口（上記実施の形態における通液口）１２から流出する。

【実施例】

【0057】

以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

【0058】

［疑似腹水の作製方法］
生体不要成分を含むタンパク質溶液として、ウシの血液を用いた血球成分を含む疑似腹水を作製した。まず、抗凝固剤としてヘパリンナトリウム注（１万単位／牛血液１Ｌ）を添加した牛血液を遠心分離し、血漿層、赤血球層およびバフィーコート層の各溶液を得て、これらを別々に回収した。次に血漿と生理食塩液を混和してタンパク質濃度を調製した希釈血漿を作製した。またそのアルブミン濃度も測定した。そして、希釈血漿にバフィーコート層を添加して白血球数を調製し、不足した赤血球として赤血球層の溶液を添加し、疑似腹水を作製した。

【0059】

タンパク質濃度は、ビューレット法により測定した。自動分析装置（東京貿易メディカルシステム（株）社製、Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ）、測定用試薬としてイアトロＴＰII（（株）ＬＳＩメディエンス社製）を用いた。

【0060】

アルブミン濃度は、ＢＣＧ法により測定した。自動分析装置（東京貿易メディカルシステム（株）社製、Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ）、測定用試薬としてイアトロファインＡＬＢII（（株）ＬＳＩメディエンス社製）を用いた。

【0061】

赤血球数および白血球数は、ミクロセルカウンター（シスメックス（株）社製、ＸＴ−１８００ｉ）を用いて測定した。

【0062】

（実施例１）
組成、タンパク質濃度４．１５ｇ／ｄＬ、アルブミン濃度２．１７ｇ／ｄＬ、白血球数１，０１０個／μＬ、赤血球数１９０，０００個／μＬの疑似腹水を作製した。

【0063】

図２に示す装置を使用し、中空糸膜型体液濾過装置内を生理食塩液でプライミングした後、疑似腹水を濾過した。濾過は、回収容器入口の位置を中空糸膜型濾過器の中心位置と合わせ、ローラーポンプと中空糸膜型濾過器との間に圧力計を接続し、中空糸膜型濾過器の入口側圧力が４０ｋＰａに達するまで（濾過の開始から中空糸膜型濾過器の入口側圧力が４０ｋＰａに達するまでの時間を濾過時間とした。）流速５０ｍＬ／ｍｉｎで行った。その後一旦ポンプを停止し、中空糸膜型濾過器の入口側回路を鉗子でクランプし、ポンプ位置を中空糸膜型濾過器と回収容器との間に付け替え、中空糸膜型濾過器の濾液出口回路上にあるエアーベントフィルターのクランプを開け、中空糸膜外側空間にあるタンパク質溶液も回収した。使用した中空糸膜型濾過器の中空糸膜、下蓋を表１に示す。上蓋は下蓋と同一のものを使用した。なお、中空糸膜は、ポリエチレン製の中空糸膜に親水化剤としてエチレン・ビニルアルコール共重合体をコーティングしたものを用い、内径は２９１μｍ、膜厚は４５μｍ、平均孔径は０．２μｍ以下、透水量は１．０Ｌ／ｈｒ・ｍ^２・ｍｍＨｇ、長さＬは２４４ｍｍであった。

【0064】

中空糸膜型濾過器の入口側圧力が４０ｋＰａに達するまでの時間と濾過液量、および回収したアルブミン溶液のアルブミン量を測定した。測定結果を表１に併せて示す。回収したアルブミン量は、回収したアルブミン溶液の液量にアルブミン濃度を乗じて求めた。

【0065】

（実施例２）
中空糸膜型濾過器に表１の実施例２欄に示すものを使用し、濾過流速を８０ｍＬ／ｍｉｎへ変更した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表１に併せて示す。

【0066】

（実施例３）
疑似腹水の組成を、タンパク質濃度２．９５ｇ／ｄＬ、アルブミン濃度１．５４ｇ／ｄＬ、白血球数５００個／μＬ、赤血球数１００，０００個／μＬへ変更した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表１に併せて示す。

【0067】

（比較例１）
中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。なお、中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置する本比較例では、下蓋が上側に配置されていることになる（他の比較例においても同様。）。結果を表１に併せて示す。

【0068】

（比較例２）
以下の操作以外比較例１と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表１に併せて示す。疑似腹水量を３，０００ｍＬ原液容器に入れ濾過を開始し、中空糸膜型濾過器の入口側圧力が４０ｋＰａに達するまで流速５０ｍＬ／ｍｉｎで濾過した。次にフラッシングを行った後、更に同じ濾過流速で濾過を継続し、疑似腹水が中空糸膜型濾過器の入口に達するまで濾過した。濾液は全て回収容器に回収した。最終圧力は４０ｋＰａであった。フラッシングは、ポンプを一旦停止し、濾液出口側回路を鉗子で閉鎖し、中空糸膜型濾過器の上側に配置された下蓋の通液口に回路を取り付け、ポンプを再開して中空糸膜内の溶液１３０ｍＬを排出する方法で行った。フラッシングの操作時間として４分を要した。

【0069】

（比較例３）
中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置した以外実施例２と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表１に併せて示す。

【0070】

（比較例４）
中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置した以外実施例３と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表１に併せて示す。

【0071】

実施例１と比較例１、実施例２と比較例３、実施例３と比較例４の結果から、中空糸膜型濾過器の入口を上側になるように縦に配置し、疑似腹水を下方向へ濾過する方が、入口を下側に配置し疑似腹水を上方向に濾過するよりも圧上昇までの時間が延長し、結果得られたアルブミン量は多くなることが分かった。また比較例２の結果から、入口を下側に配置し疑似腹水を上方向に濾過する方法において操作が煩雑なフラッシングを行った場合、合計濾過時間は伸びるものの回収できるアルブミン量は減少することが分かった。

【0072】

【表1】

【0073】

（実施例４〜７）
中空糸膜型濾過器の下蓋に表２の各実施例欄に記載の貯留部材を接続した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。貯留部材として使用したチューブＡは内径３．４ｍｍのポリ塩化ビニル製チューブであり、チューブの一端にルアーコネクタを接着し、そのルアーコネクタを介して下蓋の通液口に接続した。また、プライミング時はチューブＡを介してプライミングを行い、濾過前にクランプで所定長さ部分を閉じて濾過した。結果を表２に併せて示す。

【0074】

（実施例８、１４）
中空糸膜型濾過器の下蓋に表２の各実施例欄に記載の貯留部材を接続した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。貯留部材として使用した容器Ｃおよび容器Ｅはルアーコネクタを接着したポリ塩化ビニル製の軟質性バッグを用い、容器Ｃ容量は５０ｍＬ、容器Ｅ容量は１００ｍＬであり、プライミング後、バッグ内のエアを抜いた状態でルアーコネクタを下蓋の通気口に接続した。接続後容器内にプライミング液を満たした後に濾過を開始した。結果を表２に併せて示す。

【0075】

（実施例９、１５）
中空糸膜型濾過器の下蓋に表２の各実施例欄に記載の貯留部材を接続した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。貯留部材として使用したチューブＢは両端にルアーコネクタを接着した内径３．４ｍｍ、長さ１０ｃｍのポリ塩化ビニル製チューブであり、貯留部材として使用した容器Ｃおよび容器Ｅは実施例８および１４と同じものを用いた。プライミングは、中空糸膜型濾過器の下蓋にチューブＢを接続し、更にその他端に別途用意したプライミング用チューブを接続して行った。プライミング後、チューブＢを鉗子で閉じ、プライミングチューブを外し、容器Ｃまたは容器Ｅをバッグ内のエアを抜いた状態でチューブＢに接続し、鉗子を外した。鉗子を外した後容器Ｃまたは容器Ｅ内にプライミング液を満たした後濾過を開始した。結果を表２に併せて示す。

【0076】

（実施例１０〜１３、１６、１７）
中空糸膜型濾過器の下蓋に表２の各実施例欄に記載の貯留部材を接続し、チューブＢの鉗子を外すタイミングを濾過前の代わりに、濾過開始後、入口圧が一定値になった時点に変更する以外、実施例９と同様にして疑似腹水を濾過した。鉗子を外す時点まで容器内はエアおよびプライミング液は入っていない状態であった。貯留部材としてチューブＢおよび容器Ｃ、ＤもしくはＥを用い、容器Ｄは容器Ｃの形状を縦長に変えたものを用いた。また鉗子を外すタイミングである入口圧は表２（「貯留部材」の「形態」欄）に記載の圧力とした。結果を表２に併せて示す。

【0077】

（比較例５）
中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置した以外実施例６と同様にして疑似腹水を濾過した。結果を表２に併せて示す。

【0078】

実施例１、４〜１７および比較例１、５の結果から、中空糸膜型濾過器の入口を上側になるように縦に配置し、疑似腹水を下方向へ濾過する方法において、中空糸膜濾過器の下端に貯留部材を接続すると、圧上昇までの時間が延長し、結果得られるアルブミン量が増加することが分かった。また実施例１０〜１３、１６、１７の結果から、中空糸膜型濾過器の入口圧が一定以上に上昇した後に貯留部材のチューブ上の鉗子を開けて容量を増すと、さらに濾過時間の延長効果が増した。更に、貯留部材のチューブ上の鉗子を開けた瞬間、ローラーポンプにより送られてくる疑似腹水の流速よりも貯留部材内へ流入する流速の方が速く、中空糸膜外側のタンパク質溶液が一時的に逆流を起こし、一部の濾過済みタンパク質溶液が中空糸膜内へ移動していることを目視で確認した。

【0079】

【表2】

【0080】

（実施例１８〜２３）
中空糸膜型濾過器の下蓋に表３の実施例各欄に示すものを使用した以外実施例１と同様にして疑似腹水を濾過した。上蓋は実施例１の上蓋と同一のものを使用した。結果を表３に併せて示す。

【0081】

（実施例２４）
中空糸膜型濾過器の下蓋を表３の実施例２４欄に示すものを使用した以外実施例１２と同様にして疑似腹水を濾過した。上蓋は実施例１の上蓋と同一のものを使用した。結果を表３に併せて記す。

【0082】

（比較例６）
中空糸膜型濾過器の入口を下側に反転して配置した以外実施例２０と同様にして疑似腹水を濾過した。上蓋は実施例１の上蓋と同一のものを使用した。結果を表３に併せて記す。

【0083】

実施例１、１８〜２３および比較例１、６の結果から、中空糸膜型濾過器の入口を上側になるように縦に配置し、疑似腹水を下方向へ濾過する方法において、中空糸膜濾過器の中空糸膜内容積または中空糸膜本数に対する下蓋の空間容量Ａの比が上がり、また下蓋の高さＥが大きくなると、圧上昇までの時間が延長し、結果得られるアルブミン量が増加することが分かった。また、実施例２４の結果から、更に貯留部材を組み合わせることにより、より効果が上がった。

【0084】

【表3】

【符号の説明】

【0085】

１ 中空糸膜型濾過器
４ 中空糸膜
９ 濾液出口
１１ 入口
２０ 中空糸膜型体液濾過装置

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】