特許 6474826 化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6474826

(24)【登録日】2019年2月8日

(45)【発行日】2019年2月27日

(54)【発明の名称】化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20190218BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190218BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190218BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190218BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20190218BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   A61P25/16

   A61K31/5377

   A61K31/519

【請求項の数】13

【全頁数】121

(21)【出願番号】特願2016-549113(P2016-549113)

(86)(22)【出願日】2015年1月28日

(65)【公表番号】特表2017-504635(P2017-504635A)

(43)【公表日】2017年2月9日

(86)【国際出願番号】CN2015000054

(87)【国際公開番号】WO2015113451

(87)【国際公開日】20150806

【審査請求日】2018年1月24日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/000140

(32)【優先日】2014年1月29日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(74)【代理人】

【識別番号】100104617

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 伸美

(72)【発明者】

【氏名】ディン、シャオ

(72)【発明者】

【氏名】リウ、キアン

(72)【発明者】

【氏名】ロン、カイ

(72)【発明者】

【氏名】サン、インシャ

(72)【発明者】

【氏名】ルイジ、ピエロ、スタシ

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ゼホン

(72)【発明者】

【氏名】シュ、キオンフェン

(72)【発明者】

【氏名】コリン、マイケル、エッジ

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１４３１４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３０９５４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

［式中、
Ｒ^１はＨであり、
Ｒ^２は、１以上のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−５アルキルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素とともに、
（１）窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ハロ、および４位の窒素においてＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、または
（２）

【化2】

からなる群から選択される二環式環系、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各存在は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、および１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択される、
を形成していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^６はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−３アルコキシル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクルアルキル、ハロ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立にＨまたはＣ_１−３アルキルである）からなる群から独立に選択され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−３ハロアルキルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ^９は、Ｃ_１−３アルコキシル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、および−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−プロピル−４−［［４−［３，３，３−トリフルオロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミドでない］。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、それぞれ独立にＣ_１−３アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに

【化3】

を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに

【化4】

を形成し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各存在は、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、および−ＣＨ_２ＯＨからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^３およびＲ^６がそれぞれ独立にＣ_１−３アルコキシルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ独立にＨまたはＦから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^７がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^８がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^９がＣ_１−３アルコキシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記化合物が、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ−［１，２−ａ］−ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン、
（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン、
（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］−オクタン−６−イル）−メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチル−２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−７−イル）メタノン、
４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（６−アザスピロ−［２．５］オクタン−６−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（オキサゾリジン−３−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−（モルホリノ）メタノン、
（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（Ｒ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン、
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−フルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン、
（２−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン、
（Ｒ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン、
（Ｓ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナン−６−イル）メタノン、
（±）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン、
（±）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２，７−ジアザスピロ−［３．５］ノナン−７−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン、
（Ｒ）−（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
４−エトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−エトキシ−２−（（２−イソプロポキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−エトキシ−２−（（２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（４−（（４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン、
４−エトキシ−２−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン、および
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボニトリル
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

【請求項12】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物。

【請求項13】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の参照】

【0001】

本出願は、２０１４年１月２９日に中華人民共和国国家知識産権局に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０００１４０号からの優先権を主張するものであり、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規な化合物、それらを含有する組成物、およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびアルツハイマー病の治療または予防におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、散発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucinerich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、散発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、散発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10:898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い散発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。

【0004】

ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。

【0005】

増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。

【0006】

ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。また、ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するミトコンドリア傷害の増大もＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2013 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。

【0007】

ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の処置に有用性を持ち得ることを示唆する。さらに、正常被験体の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの処置に有用性を持ち得ることを示唆する。

【0008】

ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans &Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２ Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺および遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの処置に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の処置にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。

【0009】

他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al.,2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism &Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された処置に有用性を持ち得ることを示唆する。

【0010】

ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の処置に有用であり得ることを示唆する。

【0011】

また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の散発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下に、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が伴っている（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している散発性ＰＤ患者の処置において使用可能である。

【0012】

マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。

【0013】

有意に高いレベルのＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの処置に有用性を持ち得ることを示した。

【0014】

また、ＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の処置のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の処置における、必然としての治療適用のためのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。

【0015】

ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の処置において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。

【0016】

いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の処置において有用性を持ち得ることを示唆する。

【0017】

クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の処置において有用性を持ち得ることを示唆する。

【0018】

ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性として、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団に寄与しているという、報告されている知見から来るものがある（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）。など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の処置に有効であり得ることを示唆する。

【発明の概要】

【0019】

本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩

【化1】

［式中、
Ｒ^１はＨであり、
Ｒ^２は、１以上のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−５アルキルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素とともに、
（１）窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ハロ、および４位の窒素においてＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、または
（２）

【化2】

からなる群から選択される二環式環系、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各存在は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、および１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択される、
を形成し；
Ｒ^３およびＲ^６はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−３アルコキシル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクルアルキル、ハロ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立にＨまたはＣ_１−３アルキルである）からなる群から独立に選択され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−３ハロアルキルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ^９は、Ｃ_１−３アルコキシル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、および−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−プロピル−４−［［４−［３，３，３−トリス（フルオラニル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミドでない］。

【0020】

本発明のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。

【0021】

本発明のさらなる態様は、パーキンソン病またはアルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【発明の具体的説明】

【0022】

以下、本発明の以上およびその他の態様を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる態様で具現化でき、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。

【0023】

本明細書における本発明の説明で使用される用語は、単に特定の実施態様を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施態様および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。

【0024】

一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。

【0025】

本明細書に引用される総ての特許、特許出願および刊行物は、引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。用語に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。

【0026】

Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ_１−５アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル （ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。

【0027】

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−５アルコキシル基は、１〜５個の炭素原子を含む。Ｃ_１−３アルコキシル基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、およびペンチルオキシが挙げられる。

【0028】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

【0029】

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。

【0030】

本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換される））を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、「ハロアルキル」は、ＦまたはＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、およびジフルオロエチルが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用する場合、「窒素含有複素環式環」は、飽和型であり、かつ、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員または６員窒素含有一複素環式環を意味する。場合により、複素環式環は、それぞれ独立にＯまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し得る。窒素含有複素環式環の例としては、限定されるものではないが、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピロリジンなどが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルコキシル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＨ、およびヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル）が挙げられる。好適な置換基は、各置換されたまたは置換されていてもよい基に関して、本明細書に定義される。

【0033】

本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、アルキル、フェニル、ピラゾール−４−イル、およびアルコキシルなどの基が非置換であっても、または定義された１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

【0034】

本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。身体もしくは一部の臓器の状態のいずれかの変化、機能性能の妨害もしくは混乱および／または罹患した人または人に接触した人への不快、機能不全、苦痛、またはさらには死などの症状の誘発を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。

【0035】

本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上、に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。

【0036】

本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。

【0037】

本明細書で使用する場合、「被験体」は、哺乳動物被験体（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両被験体を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人被験体を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト被験体を意味する。

【0038】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。

【0039】

本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学上活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。

【0040】

本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態の、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、すなわち、その任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態、または塩、特に、薬学的に許容可能な塩）、およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む）、および種々の形態の混合物を意味する。

【0041】

Ｂ．化合物
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩

【化3】

［式中、
Ｒ^１はＨであり、
Ｒ^２は、１以上のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−５アルキルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素とともに、
（１）窒素含有複素環式環、ここで、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ハロ、および４位の窒素においてＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、または
（２）

【化4】

からなる群から選択される二環式環系、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各存在は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、および１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択される、
を形成し；
Ｒ^３およびＲ^６はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−３アルコキシル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクルアルキル、ハロ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立にＨまたはＣ_１−３アルキルである）からなる群から独立に選択され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、およびＣ_１−３アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−３ハロアルキルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ^９は、Ｃ_１−３アルコキシル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキル、および−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−プロピル−４−［［４−［３，３，３−トリス（フルオラニル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンズアミドでない］
を提供する。

【0042】

一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ハロ、および窒素においてＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジンからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0043】

さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキルからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリン、ピペラジンまたはピペリジンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキルからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリンである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、置換の無いモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキルからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペラジンである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0044】

さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに窒素含有複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−３アルキルからそれぞれ独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいオキサゾリジンまたはピロリジンである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0045】

一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに

【化5】

を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0046】

一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素とともに

【化6】

を形成し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各存在は、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、および−ＣＨ_２ＯＨからなる群から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0047】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６がそれぞれ独立にＨおよびＣ_１−３アルコキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６がそれぞれ独立にＣ_１−３アルコキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６がそれぞれ独立にＨおよび−ＯＣＨ_３から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６がＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0048】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ独立にＨおよびハロから選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ独立にＨおよびＦから選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５がＨである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0049】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^７がＣＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0050】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^８がＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^８がＨ、ＣＨ_３、およびＣＮからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^８がＨおよびＣＮから選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^８がＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0051】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^９がＣ_１−３アルコキシル、および−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^９がＣ_１−３アルコキシルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ^９が−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^９が−Ｏ−ＣＨ_２−シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0052】

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ６６のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。

【0053】

本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。

【0054】

特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分酸性である酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。

【0055】

特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩基性基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは結晶性である。

【0056】

式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体、ならびにそれらの完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体ならびに１以上のキラル中心が逆転しているそれらの異性体との混合物を含む。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。異なる異性形は、従来の方法によりあるものを他のものから分離または分割することができるか、またはいずれの所与の異性体も、従来の合成方法により、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。

【0057】

本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃおよび^１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。

【0058】

式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。

【0059】

当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。本発明はこのような多形体を総て含む。

【0060】

当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。

【0061】

本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形形態で存在し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体、または本明細書に記載の化合物の溶媒和物または水和物またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体を提供する。

【0062】

よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物は、記載される特定の化合物を含む。

【0063】

Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、神経疾患の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。例示的神経疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷が挙げられる。他の障害としては、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーが挙げられる。

【0064】

本発明の一態様は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0065】

本発明のさらなる態様は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、パーキンソン病の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0066】

本発明のさらなる実施態様は、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、パーキンソン病の治療または予防方法を提供する。一つの実施態様では、被験体はヒトである。

【0067】

本発明に関して、パーキンソン病の処置は、散発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の処置を意味する。一つの実施態様では、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。さらなる実施態様では、家族性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、散発性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、パーキンソン病は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座にＧ２３８５Ｒなどの他のコード突然変異または非コード一塩基多型を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む家族性パーキンソン病の処置を意味する。別の実施態様では、パーキンソン病は、以上に高いレベルの正常ＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の処置は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、症候性処置を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、疾患修飾性を意味する。

【0068】

本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の処置においても有用であり得る。これに関して、処置は症候性または疾患修飾性であり得る。

【0069】

本発明に関して、アルツハイマー病の処置は、散発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の処置を意味する。アルツハイマー病の処置は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、アルツハイマー病の処置は、症候性処置を意味する。同様に、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症、およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの処置も症候性または疾患修飾性であり得る。いくつかの実施態様では、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの処置は、症候性処置を意味する。

【0070】

一つの実施態様では、本発明はまた、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、強直性脊椎炎および／またはらい病感染の処置方法を提供する。いくつかの実施態様では、被験体はヒトである。

【0071】

本発明に関して、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発およびＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの処置は、症候性処置を意味する。

【0072】

さらなる態様において、本発明は、上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）または腎臓癌、乳癌、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0073】

本発明はさらに、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物における上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置方法を提供する。

【0074】

本発明はまた、上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、または腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0075】

本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の処置における、必然としての治療適用のためのｉｎ ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。

【0076】

本発明はさらに、限定されるものではないが、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷を含む、ニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。

【0077】

本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(mulitiple sclerosis)、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構を処置するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。

【0078】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がパーキンソン病の処置における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の症候性処置として有用であることが主張される薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ−、およびドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。

【0079】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がアルツハイマー病の処置における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾性または症候性いずれかの処置に有用であることが主張される薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミン）、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター（例えば、α７アゴニストまたはアロステリックモジュレーターまたはα４β２アゴニストまたはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）、５−ＨＴ_４受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βまたはγ−セクレターゼ阻害剤、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））などの症候性薬剤であり得る。

【0080】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、それらの化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。

【0081】

本発明はまた、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１または複数のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。

【0082】

上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義される組合せを薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合わせた医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。

【0083】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。

【0084】

Ｄ．組成物
本発明の化合物は、被験体に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一態様によれば、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物などを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。

【0085】

医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、処置される疾患、投与経路ならびに被験体の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施態様では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。

【0086】

本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、処置を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の処置のための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の処置にも適当であると想定される。

【0087】

本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を含有し得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、１または複数の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有し得る。加えて、本医薬組成物は、１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。

【0088】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。賦形剤は、混合した際に、被験体に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。

【0089】

本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により被験体に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。

【0090】

経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。

【0091】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学的に許容可能賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。

【0092】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。

【0093】

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0094】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

【0095】

一態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

【0096】

特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

【0097】

Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。

【0098】

一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley &Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。

【0099】

一般スキーム１〜３は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
一般スキーム１

【化7】

【0100】

一般スキーム１は、化合物ＶＩＩＩおよびＩＸを製造するための例示的合成を提供する。保護基は、任意の好適な保護基、例えば、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）であり得る。一般スキーム１では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^９は式（Ｉ）に定義され、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３ハロアルキル（ＣＦ_３を除く）およびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。

【0101】

中間体ＩＩは、工程（ｉ）において、室温などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＨＡＴＵなどの縮合試薬およびＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下での、アミンを用いた中間体Ｉからの、アミノカップリング反応により得ることができる。中間体ＩＶは、工程（ｉｉ）において、約０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、化合物ＩＩをＥｔＯＨなど好適な試薬と反応させることにより得ることができる。

【0102】

中間体ＩＶは、工程（ｉｉｉ）において、約０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＨＡＴＵなどの縮合試薬およびＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、中間体ＩＩＩをアミンと反応させることにより得ることができる。

【0103】

アミノ化合物Ｖは、工程（ｉｖ）において、約２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、中間体ＩＶを水素などの好適な還元試薬と反応させることにより得ることができる。

【0104】

工程（ｖ）は、約７０℃〜９０℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの好適な極性溶媒の存在下、中間体ＶＩをナトリウムアルコキシと反応させることにより行うことができ、中間体ＶＩＩが得られる。

【0105】

工程（ｖｉ）は、約９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基およびキサントホスなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの適当なパラジウム触媒を使用することにより、中間体ＶＩＩを中間体Ｖと反応させることによるバックワルドカップリング反応であり得、化合物ＶＩＩＩが得られる。

【0106】

Ｚ＝ＰＧである場合、化合物ＩＸは、工程（ｖｉｉｉ）において、２５℃〜６０℃などの好適な温度で、イソプロパノールなどの好適な溶媒中、化合物ＶＩＩＩをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることにより得ることができる。
一般スキーム２

【化8】

【0107】

一般スキーム２は、化合物ＶＩＩＩおよびＩＸを製造するための例示的合成を示す。保護基は、任意の好適な保護基、例えば、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）であり得る。一般スキーム２では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^９は式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３ハロアルキル（ＣＦ_３を除く）およびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。

【0108】

中間体ＸＩは、工程（ｖｉｉｉ）において、約９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、２−ブタノールなどの適当な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの適当な塩基およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適当なリガンドの存在下、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）などの適当なパラジウム触媒を用いる中間体ＶＩと中間体Ｘの間のバックワルドカップリング反応により得ることができる。

【0109】

中間体ＶＩＩＩは、工程（ｉｘ）において、約０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＨＡＴＵなどの縮合試薬およびＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、中間体ＸＩをアミンと反応させることにより得ることができる。Ｚ＝ＰＧである場合、化合物ＩＸは、工程（ｖｉｉｉ）において、約２５℃〜６０℃などの好適な温度で、イソプロパノールなどの好適な溶媒中、化合物ＶＩＩＩをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることにより得ることができる。
一般スキーム３

【化9】

【0110】

一般スキーム３は、化合物ＩＸを製造するため別の例示的合成を示す。保護基は、任意の好適な保護基、例えば、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）であり得る。一般スキームＩでは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式（Ｉ）に定義される通りである。

【0111】

中間体ＸＩＩＩは、工程（ｘｉ）において、約２５℃〜６０℃などの好適な温度で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＮＩＳなどの中間体ＸＩＩを好適な試薬と反応させることにより得ることができる。

【0112】

工程（ｘｉｉ）は、約９０℃〜１３０℃などの好適な温度下、好適な溶媒中の、中間体ＸＩＩＩとシアン化銅（Ｉ）などの好適な試薬の間のクロスカップリング反応であり得、 中間体ＸＩＶが得られ、これを工程（ｘｉｉｉ）において、約９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、２−ブタノールなどの適当な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基およびＸ−ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体Ｖと反応させると化合物ＩＸを得ることができる。

【0113】

中間体ＸＶは、工程（ｘｉｖ）において、約０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、中間体ＸＩＩＩをＴｓＣｌなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。工程（ｘｖ）は、約８０℃〜１２０℃などの好適な温度、適当な溶媒中、ＣｕＩなどの好適な銅触媒の存在下、２中間体ＸＶを，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−ホスフェートなどの好適な試薬と反応させることによるクロスカップリング反応であり得、中間体ＸＶＩが得られ、これを工程（ｘｖｉ）において、約９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、２−ブタノールなどの適当な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基およびＸ−Ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体Ｖと反応させて化合物ＩＸを得ることができる。

【0114】

工程（ｘｖｉｉ）は、約８０℃〜１２０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ_２ＣＯ_３などの適当な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体ＸＶを好適なボロン酸またはエステルと反応させることによる鈴木カップリング反応であり得、中間体ＸＶＩＩが得られ、これを工程（ｘｖｉｉｉ）において、約９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、適当な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの適当な塩基および適当なリガンドの存在下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体Ｖと反応させて中間体ＸＶＩＩＩを得ることができる。

【0115】

化合物ＩＸは、工程（ｘｉｘ）において、約２５℃〜６０℃などの好適な温度で、メタノールなどの好適な溶媒中、中間体ＸＶＩＩＩをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることにより得ることができる。

【0116】

上記スキームに記載される出発材料および試薬は市販されているか、または当業者に公知の手順を用いて市販の化合物から容易に製造することができる。

【実施例】

【0117】

一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。

【0118】

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）で行った。

【0119】

本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。

【0120】

以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。

【0121】

実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。

【0122】

ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ． Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／０．１％水性ＴＦＡ）または１０−８０勾配（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ_２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。

【0123】

用語「Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。

【0124】

最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ_３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ_３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）はテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。質量スペクトルは、装置にて、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて取得した。温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。

【0125】

絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。

【0126】

以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。

【0127】

ＬＣＭＳ条件：
条件１：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／０．０５％アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
条件２：
移動相：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する水／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）

【0128】

ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニアを含有する水／アセトニトリル

【0129】

分取ＨＰＬＣ条件
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム ＯＢＤ（１０ｕｍ、１９×２５０ｍｍ）
移動相：０．０８％アンモニアを含有する水／アセトニトリル

【0130】

略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
Ａｑ． − 水性
Ｂｏｃ_２Ｏ − 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＥＡ − ジエタノールアミン
ＤＩＰＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ − Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＡ − 酢酸エチル
ＥＤＣ − １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ − エタノール
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＨＡＴＵ − ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ − ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＩＳ − Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＥＡ − トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ − 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ − 塩化４−トルエンスルホニル
ＰＥ − 石油エーテル

【0131】

記述Ｄ１
２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１）

【化10】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（１３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（５．６５ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を一晩９０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物Ｄ１（１０．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を白色固体として得た。

【0132】

LCMS: 198 [M+1] ⁺。t_R =1.348。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.23 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0133】

記述Ｄ２
２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２）

【化11】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６１９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、この混合物に塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（７．７２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温でさらに１時間撹拌下で放置した。この混合物を水（４５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過した固体を水（９０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物Ｄ２（１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を白色固体として得た。

【0134】

LCMS: 352 [M+H]⁺。t_R =1.871。(LCMS条件2)

【0135】

Ｄ３−Ｄ２１のアミノカップリング反応のための一般手順１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）の混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をＤＣＭとともに２回蒸発させ、エーテルで摩砕し、最終的にシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、目的生成物Ｄ３−Ｄ２１を得た。

【0136】

【表1】

【0137】

記述Ｄ２２
３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２２）

【化12】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０５２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（０．８０３ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、この混合物の温度を１００℃まで引き上げ、混合物を２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた後、ＥＡ（４０ｍＬ）で一度抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２２（０．６９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を黄色油状物として得た。

【0138】

LCMS: 248[M+H]⁺。t_R =3.154。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 6.75 - 6.77 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.77 (t, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 3H)。

【0139】

記述Ｄ２３
３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸（Ｄ２３）

【化13】

メタノール（３０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中、３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２２に従って製造され得る）（６９０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８９３ｍｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、この混合物に２Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝３まで加えた。生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物Ｄ２３（４２８ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色固体として得た。

【0140】

LCMS: 234[M+H]⁺。t_R =2.302。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 13.93 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.30 - 7.70 (m, 1H)。

【0141】

記述Ｄ２４
（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ２４）

【化14】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸（Ｄ２３に従って製造され得る）（３１８ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２２ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−メチルピペラジン（０．２０６ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、分離した。有機層を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、標題化合物Ｄ２４（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を黄色油状物として得た。

【0142】

LCMS: 316[M+H]⁺。t_R =1.845。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 2H), 6.34 - 6.80 (m, 1H), 3.74 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 2.27(s, 3H)。

【0143】

記述Ｄ２５
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２５）

【化15】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．３０４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．７３８ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２５（３６０ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を黄色固体として得た。

【0144】

LCMS: 250[M-H]^-。t_R =4.191。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.27 - 1.32 (m, 1 H), 0.61 - 0.71 (m, 2 H), 0.36 - 0.45 (m, 2 H)。

【0145】

記述Ｄ２６
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロ安息香酸（Ｄ２６）

【化16】

メタノール（３０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中、３−（シクロプロピル−メトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２５に従って製造され得る）（３６０ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４５９ｍｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。メタノールを蒸発させた後、この混合物に２Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝３まで加えた。生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物Ｄ２６（２５０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を黄色固体として得た。

【0146】

LCMS: 238[M+H]⁺。t_R =2.940。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.09 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.63 - 0.70 (m, 2 H), 0.43 (q, J = 4.9 Hz, 2 H)。

【0147】

記述Ｄ２７
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ２７）

【化17】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロ安息香酸（Ｄ２６に従って製造され得る）（２５２ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７８ｍＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−メチルピペラジン（０．２６７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２７（４８０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色油状物として得た。

【0148】

LCMS: 320.1[M+H]⁺。t_R =2.068。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (br. s., 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.46 (br. s., 2H), 2.29- 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.62 (m, 1H), 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.14 - 1.30 (m, 2H)。

【0149】

記述Ｄ２８
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（オキサゾリジン−３−イル）−メタノン（Ｄ２８）

【化18】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、２−アミノエタノール（０．３１０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．２１０ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１．３１１ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次に、この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、そのままｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ２８（７００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、収率１８．０６％）を黄色油状物として得た。

【0150】

LCMS: 253[M+H]⁺。t_R =1.057。(LCMS条件2)

【0151】

記述Ｄ２９
（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）−メタノン（Ｄ２９）

【化19】

ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ２１に従って製造され得る）（６００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）および塩酸ジ−メチルアミン（２３１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２３０７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２９（５００ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を黄色油状物として得た。

【0152】

LCMS: 280.1[M+H]⁺。t_R =1.07。(LCMS条件2)

【0153】

記述Ｄ３０
（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）−メタノン（Ｄ３０）

【化20】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ２１に従って製造され得る）（６００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、 水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、エタノール（１２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ３０（５００ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色油状物として得た。

【0154】

LCMS: 281.1[M+H]⁺。t_R =1.09。(LCMS条件2)

【0155】

記述Ｄ３１
（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）−メタノン（Ｄ３１）

【化21】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ２１に従って製造され得る）（６００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、プロパン−２−オール（１５６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を一晩２５℃で撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた。溶液を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ３１（４００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を黄色油状物として得た。

【0156】

LCMS: 295.1 [M+H]⁺。t_R =1.65。(LCMS条件2)

【0157】

記述Ｄ３２
（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ３２）

【化22】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２に従って製造され得る）（４００ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−オール（０．２２８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ３２（５００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を黄色油状物として得た。

【0158】

LCMS: 308 [M+H]⁺。t_R =1.47。(LCMS条件2)

【0159】

記述Ｄ３３
（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ３３）

【化23】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２に従って製造され得る）（４００ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．８７４ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ３３（３００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を黄色油状物として得た。

【0160】

LCMS: 294 [M+H]⁺。t_R =1.41。(LCMS条件2)

【0161】

記述Ｄ３４
（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ３４）

【化24】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２に従って製造され得る）（４００ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン、塩酸塩（１２２ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ３４（３８０ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。

【0162】

LCMS: 293 [M+H]⁺。t_R =1.38。(LCMS条件2)

【0163】

記述Ｄ３５
６−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンジアゾニウム（Ｄ３５）

【化25】

硫酸（１０ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）中、２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で硝酸（０．８ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、沈澱が生じるまで撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物Ｄ３５（７．０ｇ、収率２４．２７％）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

【0164】

LCMS: 211 [M+H]⁺。t_R =0.389。(LCMS条件2)

【0165】

記述Ｄ３６
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（Ｄ３６）

【化26】

６−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンジアゾニウム（Ｄ３５に従って製造され得る）（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および塩化水素（１０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．５９４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をバイオタージにより精製し、標題化合物Ｄ３６（４００ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を黄色固体として得た。

【0166】

LCMS: 218 [M+H]⁺。t_R =0.669。(LCMS条件2)

【0167】

記述Ｄ３７
２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ３７）

【化27】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（Ｄ３６に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（６６．２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨードメタン（３９１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに３時間室温で撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、蒸発させ、標題化合物Ｄ３７（１２０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を得た。

【0168】

LCMS: 246 [M+H]⁺。t_R =1.332。(LCMS条件1)

【0169】

記述Ｄ３８
２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（Ｄ３８）

【化28】

メタノール（３ｍＬ）中、２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ３７に従って製造され得る）（１３０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物Ｄ３８（１２６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。

【0170】

LCMS: 232 [M+H]⁺。t_R =0.857。(LCMS条件2)

【0171】

記述Ｄ３９
（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ３９）

【化29】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（Ｄ３８に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をバイオタージカラムにより精製し、標題化合物Ｄ３９（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を白色固体として得た。

【0172】

LCMS: 314 [M+H]⁺。t_R =0.701。(LCMS条件2)

【0173】

記述Ｄ４０
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−７−イル）−メタノン（Ｄ４０）

【化30】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、７−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２３８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物一晩室温で撹拌した。ＤＣＭを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９に調整した。次に、この混合物をＥＡで２回抽出した。その後、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ４０（１５７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

【0174】

LCMS: 306[M+H]⁺。t_R =1.643。(LCMS条件1)

【0175】

記述Ｄ４１
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチル−２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−７−イル）メタノン（Ｄ４１）

【化31】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−７−イル）−メタノン（Ｄ４０に従って製造され得る）（１５７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１８ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、蒸発させた。粗生成物をそのまま逆相クロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ １２０ｇ、５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％アンモニア））により精製し、標題化合物Ｄ４１（６９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を黄色油状物として得た。

【0176】

LCMS: 320[M+H]⁺。t_R =1.630。(LCMS条件1)

【0177】

記述Ｄ４２
４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２）

【化32】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ＨＯＢＴ（０．７７７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９７２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７０７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ４２（１．７８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を橙色油状物として得た。

【0178】

LCMS: 380[M+H]⁺。t_R =1.325。(LCMS条件2)

【0179】

記述Ｄ４３
（Ｓ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（３−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ４３）

【化33】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２に従って製造され得る）（１．７８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ４３（７００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。

【0180】

LCMS: 280[M+H]⁺。t_R =1.095。(LCMS条件1)

【0181】

記述Ｄ４４
（Ｓ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−メタノン（Ｄ４４）

【化34】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中、Ｋ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（３−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ４３に従って製造され得る）の溶液に、ヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．０７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ４４（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を黄色油状物として得た。

【0182】

LCMS: 294[M+H]⁺。t_R =1.054。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 2.90 - 3.22 (m,1H), 2.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09 - 2.42 (m, 5H), 0.82 - 1.27 (m, 3H)。

【0183】

記述Ｄ４５
（Ｒ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ４５）

【化35】

メタノール中４Ｍのジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５に従って製造され得る）（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ４５（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。

【0184】

LCMS: 280[M+H]⁺。t_R =1.272。(LCMS条件2)

【0185】

記述Ｄ４６
（Ｒ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（Ｄ４６）

【化36】

メタノール中、ホルムアルデヒド（０．１０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ４５に従って製造され得る）（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ_４（０．２２５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、そのままｐｒｅ−ＨＰＬＣのより精製し、標題化合物Ｄ４６（６００ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を油状物として得た。

【0186】

LCMS: 294 [M+H]⁺。t_R =1.371。(LCMS条件2)

【0187】

記述Ｄ４７
（±）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−１−イルメタノール、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ４７）

【化37】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）（Korean Journal of Medicinal Chemistry, 4(2), 119-25; 1994に記載の手順に従って製造され得る）の溶液に、ＴＦＡ（０．３９７ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ４７（２３５ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次に工程に使用した。

【0188】

LCMS: 114 [M+H]⁺。t_R =0.247 (LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 3.80 - 3.89 (m, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 2.86 - 3.10 (m, 4H), 1.27 - 1.34 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.49 - 0.56 (m, 1H)。

【0189】

記述Ｄ４８
（±）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−５−イルメタノール（Ｄ４８）

【化38】

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願２０１１００６９６０に記載の手順に従って製造され得る）の溶液に、ＴＦＡ（１０６３ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ４８（２５０ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、収率９５％）油状物として得た。

【0190】

LCMS: 142 [M+H]⁺。t_R =0.819 (LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 4.62 (s, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.26 (m, 4H)。

【0191】

記述Ｄ４９
（±）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−１−イルメタノール（Ｄ４９）

【化39】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中、６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−１−カルボン酸エチル（３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願２００８１４７３１４に記載の手順に従って製造され得る）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（０．９３２ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、この溶液をＥＡで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ４９（２．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を黄色油状物として得た。

【0192】

LCMS: 142.2 [M+H]⁺。t_R =0.46 (LCMS条件2)

【0193】

記述Ｄ５０
（±）−（１−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（Ｄ５０）

【化40】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、（±）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−１−イルメタノール（Ｄ４９に従って製造され得る）（２．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（３．１４ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３．４６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ５０（３７０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、収率６．０７％）を黄色油状物として得た。

【0194】

LCMS: 321 [M+H]⁺。t_R =1.466 (LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.26 - 4.10 (m, 9H), 1.67 - 1.84 (m, 1H), 1.18 - 1.51 (m, 3H), 0.54 -0.73 (m, 1H), 0.21 - 0.39 (m, 1H)。

【0195】

記述Ｄ５１
（±）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン（Ｄ５１）

【化41】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（±）−（１−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（Ｄ５０に従って製造され得る）（３５０ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（５２．４ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（７７５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物を氷水で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物Ｄ５１（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を黄色油状物として得た。

【0196】

LCMS: 335 [M+H]⁺。t_R =1.668 (LCMS条件2)

【0197】

ニトロ還元の一般手順２（Ｄ５２〜Ｄ７９）
メタノール（２０ｍＬ）中、ニトロ生成物（１．０当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０３当量）を加え、この混合物を一晩室温、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を真空濃縮して粗生成物アミンＤ５２〜Ｄ７９を得、これらをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【0198】

【表2】

【0199】

記述Ｄ８０
（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ８０）

【化42】

酢酸（２ｍＬ）中、（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ２４に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、鉄（８０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物Ｄ８０（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を黄色油状物として得た。

【0200】

LCMS: 286[M+H]⁺。t_R =1.024 (LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 6.42 - 6.86 (m, 2 H), 3.56 (br. s.,4H), 2.40 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。

【0201】

記述Ｄ８１
（４−アミノ−３−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ８１）

【化43】

酢酸（２ｍＬ）中、（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ２７に従って製造され得る）（４８０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、鉄（１３６ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ８１（２１０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。

【0202】

LCMS: 290[M+H]⁺。t_R =1.435 (LCMS条件1)

【0203】

記述Ｄ８２
（Ｒ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）−メタノン（Ｄ８２）

【化44】

エタノール（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン（Ｄ１６に従って製造され得る）（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニア（９．５４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および鉄（４９．８ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、７０℃、窒素下で撹拌した。この混合物を濾過し、この溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ８２（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率６７．２％）油状物として得た。

【0204】

LCMS: 251[M+H]⁺。t_R =1.248 (LCMS条件2)

【0205】

記述Ｄ８３
（４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ８３）

【化45】

エタノール（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、（２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ３９に従って製造され得る）（１０８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および鉄（９６ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩６５℃、窒素下で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶かし、濾過した。溶液を蒸発させて標題化合物Ｄ８３（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率７１．７％)を黄色油状物として得、これをそのまま次の工程で使用した。

【0206】

LCMS: 284[M+H]⁺。t_R =1.24 (LCMS条件1)

【0207】

記述Ｄ８４
２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８４）

【化46】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（６００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７５１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、標題化合物Ｄ８４（７００ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を黄色固体として得た。

【0208】

LCMS: 324 [M+H]⁺。t_R =1.400 (LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, 3H)。

【0209】

記述Ｄ８５
２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８５）

【化47】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８４に従って製造され得る）（６００ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（８９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（７０７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物Ｄ８５（８００ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。

【0210】

LCMS: 478 [M+H]⁺。t_R =1.733 (LCMS条件2)

【0211】

記述Ｄ８６
２−クロロ−４−エトキシ−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８６）

【化48】

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８５に従って製造され得る）（８００ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１９４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃、窒素下で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ８６（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率６．５３％）を黄色固体として得た。

【0212】

LCMS: 366[M+H]⁺。t_R =1.687 (LCMS条件2)

【0213】

記述Ｄ８７
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８７）

【化49】

ＴＨＦ（５０ｍＬ） 中、シクロプロピルメタノール（１．１５１ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．６３８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩７０℃で撹拌した後、真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ８７（３．２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。

【0214】

LCMS: 224.2[M+H]⁺。t_R =1.44 (LCMS条件2)
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.20 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)。

【0215】

記述Ｄ８８
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８８）

【化50】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８７に従って製造され得る）（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間２５℃で撹拌した。この混合物を水で急冷し（３０ｍＬ）、水層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、標題化合物Ｄ８８（１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。

【0216】

LCMS: 350[M+H]⁺。t_R =1.572 (LCMS条件2)

【0217】

記述Ｄ８９
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８９）

【化51】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８８に従って製造され得る）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１３７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（７０７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間室温で撹拌した。この反応物を水で急冷し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製し、標題化合物Ｄ８９（６００ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を黄色固体として得た。

【0218】

LCMS: 504[M+H]⁺。t_R =1.815 (LCMS条件2)

【0219】

記述Ｄ９０
２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９０）

【化52】

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中、２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８９に従って製造され得る）（１ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．２３８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８２３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１９４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、９０℃、窒素下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｄ９０（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３．６０％）を黄色固体として得た。

【0220】

LCMS: 392[M+H]⁺。t_R =1.795 (LCMS条件2)

【0221】

記述Ｄ９１
６−クロロ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９１）

【化53】

氷浴にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、エタノール（１００ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（３１７ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温とし、一晩撹拌した。この反応物を水で急冷し（５ｍＬ）、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ９１（２２９ｍｇ、収率５２．４％）を白色固体として得た。

【0222】

LCMS: 199[M+H]⁺。t_R =2.487 (LCMS条件1)

【0223】

記述Ｄ９２
６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９２）

【化54】

氷浴にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、エタノール（０．２２７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウムを加えた。２０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温とし、一晩室温で撹拌した。次に、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（９００ｍｇ、収率８６％）をそのまま次の工程で使用した。

【0224】

LCMS: 213[M+H]⁺。t_R =2.775 (LCMS条件1)

【0225】

記述Ｄ９３
６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９３）

【化55】

氷浴にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、シクロプロピルメタノール（１．９０８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）。この反応混合物を徐々に室温とし、一晩撹拌した。次に、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（５ｇ、収率８４％）をそのまま次の工程で使用した。

【0226】

LCMS: 225[M+H]⁺。t_R =2.918 (LCMS条件1)

【0227】

記述Ｄ９４
２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ９４）

【化56】

ＤＭＡ（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８４に従って製造され得る）（６１０ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５０７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１２０℃で２時間マイクロ波照射を行った。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）により精製し、標題化合物Ｄ９４（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を黄色固体として得た。

【0228】

LCMS: 223[M+H]⁺。t_R =2.777 (LCMS条件1)

【0229】

記述Ｄ９５
２−クロロ−４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９５）

【化57】

乾燥Ｎ_２の陽圧下、乾燥させた三口丸底フラスコに、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（８００ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（６３．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（６４３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは無反応を示した。その後、さらなるヨウ化銅（Ｉ）（６３．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−酢酸メチル（６４３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、さらなるヨウ化銅（Ｉ）（６３．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた、この混合物をさらに１．５時間１００℃で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により急冷した。次に、この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ９５（２４５．３ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。

【0230】

LCMS: 266[M+H]⁺。t_R =3.483 (LCMS条件1)
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.96 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2 H),1.37 (t, 3 H)

【0231】

バックワルド反応の一般手順３（Ｄ９６〜Ｄ１２１）
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１．０当量）、アミン（１．０当量）およびキサントホス（０．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｐｄｄｆ）（０．１当量）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、目的生成物Ｄ９６〜Ｄ１２１を得た。

【0232】

【表3】

【0233】

記述Ｄ１２２
（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１２２）

【化58】

窒素下、室温で撹拌した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１７８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１０４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４１．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３６．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、９０℃で２時間、バイオタージイニシエーターで加熱した。冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物Ｄ１２２（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を黄色固体として得た。
LCMS: 487[M+H]⁺。t_R =1.49。(LCMS条件2)

【0234】

記述Ｄ１２３
（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１２３）

【化59】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１２２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４９．４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をそのままバイオタージで精製し、標題化合物Ｄ１２３（２００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。

【0235】

LCMS: 570[M+H]⁺。t_R =1.585。(LCMS条件2)

【0236】

記述Ｄ１２４
４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２４）

【化60】

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．１４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（０．４９３ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３５７ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．４６４ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で撹拌した。反応物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２４（２．６０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。

【0237】

LCMS: 483[M+H]⁺。t_R =1.13。(LCMS条件2)
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.74 (s, 1H), 8.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H ), 7.53 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 6.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。

【0238】

アミドカップリング反応の一般手順４（Ｄ１２５〜Ｄ１２９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２４に従って製造され得る）（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）の溶液に、アミン（２当量）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、目的生成物Ｄ１２５〜Ｄ１２９を得た。

【0239】

【表4】

【0240】

記述Ｄ１３０
４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２９）

【化61】

イソプロパノール（３．０ｍＬ）中、４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２４に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５１８ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩、６０℃で撹拌した。２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝３まで加えたた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物Ｅ１３０（１６６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。

【0241】

LCMS: 329[M+H]⁺。t_R =1.089。(LCMS条件2)

【0242】

記述Ｄ１３１
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−２−カルボキシレート（Ｄ１３１）

【化62】

２−ブタノール（６ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、７−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５８に従って製造され得る）（１６７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２０．０７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃、マイクロ波下で４５分間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題化合物Ｄ１３１（１４２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を黄色固体として得た。

【0243】

LCMS: 564[M+H]⁺。t_R =3.637。(LCMS条件1)

【0244】

記述Ｄ１３２
（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタノン（Ｄ１３２）

【化63】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５２３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−１−イルメタノール、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ４７に従って製造され得る）（０．０９７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝１４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３２（４８７．６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を黄色油状物として得た。

【0245】

LCMS: 293[M+H]⁺。t_R =2.139。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.96 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H),4.56 - 4.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 4 H), 3.37 - 3.72 (m, 4 H), 1.37 - 1.54 (m, 1 H), 0.68- 0.81 (m, 1 H), 0.27 - 0.44 (m, 1 H)。

【0246】

記述Ｄ１３３
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｄ１３３）

【化64】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタノン（Ｄ１３２に従って製造され得る）（４８３ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９９ｍｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３１０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝１４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３３（３４０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を黄色油状物として得た。

【0247】

LCMS: 307 [M+H]⁺。t_R =2.662。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.92 (dd, J = 4.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 3.58 - 3.75 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.17 (d, 3 H), 1.40 - 1.59 (m, 1 H),0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.39 - 0.52 (m, 1 H)。

【0248】

記述Ｄ１３４
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｄ１３４）

【化65】

酢酸（２ｍＬ）中、（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｄ１３３に従って製造され得る）（３４０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、鉄（１４７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶かし、濾過した。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１３４（２４０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色油状物として得た。

【0249】

LCMS: 277 [M+H]⁺。t_R =1.752。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz ,DMSO-d₆) : δ 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.28 (m, 5 H), 0.72 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1 H), 0.28 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。

【0250】

記述Ｄ１３５
３−シアノ−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３５）

【化66】

−２０℃下、無水ピリジン（２０ｍＬ）中、３−カルバモイル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４．００ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を−２０℃で約１時間撹拌し、さらに８時間室温まで温めた。水を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１３６（１．４７３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。

【0251】

LCMS: 209 [M+H]⁺。t_R =2.817。(LCMS条件1)

【0252】

記述Ｄ１３６
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｄ１３６）

【化67】

３−シアノ−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３５に従って製造され得る）（１．４７３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル中１Ｍの塩酸（１４．１５ｍｌ、１４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。沈澱が生じ、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ジエチルエーテルに再溶解させた後、濾過した。固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１３６（６２０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を白色固体として得た。

【0253】

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 5.02 (dd, J = 2.2, 9.8 Hz, 1 H), 3.42 (td, J = 2.8, 6.1 Hz, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 0 H), 2.30 (dd, J = 2.1, 13.8 Hz, 1 H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H), 0.88 - 1.06(m, 2 H)。

【0254】

記述Ｄ１３７
（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１３７）

【化68】

窒素下、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４９．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機相を水、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ１３７（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率２３．０５％）を黄色油状物として得た。

【0255】

LCMS: 565 [M+H]⁺。t_R =1.482分。(LCMS条件1)

【0256】

バックワルド反応の一般手順５
試験管に２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンＤ１（１．０当量）、アミン（１．２当量）およびＸｐｈｏｓ（０．１当量）、２−ブタノール（３．０ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量）を加えた。この試験管を密閉し、２分間、窒素をバブリングさせた。この反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で４５分間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濃縮し、ＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題生成物を得た。

【0257】

実施例１
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ１）

【化69】

標題化合物Ｅ１は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタドン（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０９７６８２に記載の手順に従って製造され得る）から出発し、８１０ｍｇの灰白色固体として製造された。収率：３５．４％。

【0258】

LCMS: 398 [M+H]⁺。t_R =3.420分。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.15 (m, 3H), 6.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45 - 3.70 (m, 8H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0259】

実施例２
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ２）

【化70】

標題化合物Ｅ２は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 9416-9433; 2012に記載の手順従って製造され得る）から出発し、１２５ｍｇの灰白色固体として製造された。収率：４７．１％。

【0260】

LCMS: 416 [M+H]⁺。t_R =2.999分。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.50 - 11.83 (m, 1H), 8.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 - 3.70 (m, 6H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0261】

実施例３
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｅ３）

【化71】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１３７に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を、一晩６０℃で撹拌した。この混合物を蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を白色固体として得た。

【0262】

LCMS: 411 [M+H]⁺。t_R =1.259。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.13 (m, 3H), 6.33 (br. s., 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0263】

実施例４
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−メタノン（Ｅ４）

【化72】

標題化合物Ｅ４は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｄ５２に従って製造され得る）から出発し、１６ｍｇの白色固体として製造された。収率：８．０１％。

【0264】

LCMS: 494[M+H]⁺。t_R =2.139。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.62 - 8.70 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 7.59 -7.65 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 - 2.72 (m, 4 H), 2.39 -2.54 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H)。

【0265】

実施例５
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｅ５）

【化73】

標題化合物Ｅ５は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ５３に従って製造され得る）から出発し、３９ｍｇの白色固体として製造された。
収率：３．９５％。

【0266】

LCMS: 429[M+H]⁺。t_R =1.148。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.68 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (br. s., 2H), 3.29 - 3.31 (m, 2H), 2.23 - 2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。

【0267】

実施例６
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ−［１，２−ａ］−ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（Ｅ６）

【化74】

標題化合物Ｅ６は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（Ｓ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（Ｄ５４に従って製造され得る）から出発し、３９ｍｇの白色固体として製造された。収率：２５．２％。

【0268】

LCMS: 437[M+H]⁺。t_R =2.301。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 7.67 - 7.57 (m, 1 H), 7.04 (s, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 2.18 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 2.04 - 1.59 (m, 7 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H)。

【0269】

実施例７
（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｅ７）

【化75】

標題化合物Ｅ７は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ８０に従って製造され得る）から出発し、４１ｍｇの白色固体として製造された。収率：３０．２％。

【0270】

LCMS: 447[M+H]⁺。t_R =2.519。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 6.63 - 7.07 (m, 2 H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.43 - 4.50 (m, 2 H), 3.47 - 3.71(m, 4 H), 2.40 (br. s., 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H)。

【0271】

実施例８
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｅ８）

【化76】

標題化合物Ｅ８は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ８１に従って製造され得る）から出発し、４１ｍｇの白色固体として製造された。収率：２２．４８％。

【0272】

LCMS: 451[M+H]⁺。t_R =2.710。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 6.85 (d,J = 3.7 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz,2 H), 3.59 (br. s., 4 H), 2.39 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.60 (q, 2H), 0.30-0.37 (m, 2 H)。

【0273】

実施例９
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ９）

【化77】

標題化合物Ｅ９は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノフェニル）（モルホリノ）−メタノン（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０１８４２６に記載の手順に従って製造され得る）から出発し、５２ｍｇの白色固体として製造された。収率：２０．４４％。

【0274】

LCMS: 368[M+H]⁺。t_R =2.511。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 9.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 4H), 3.52 (br. s., 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

【0275】

実施例１０
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン（Ｅ１０）

【化78】

標題化合物Ｅ１０は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン（Ｄ５５に従って製造され得る）から出発し、２０．４ｍｇの白色固体として製造された。収率：１５．７５％。

【0276】

LCMS: 410[M+H]⁺。t_R =2.38。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.63 (br. s., 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.73 (m, 4H),4.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.13 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 3H)。

【0277】

実施例１１
（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ１１）

【化79】

標題化合物Ｅ１１は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メタノン（Ｄ５６に従って製造され得る）から出発し、４９ｍｇの白色固体として製造された。収率：１８．９７％。

【0278】

LCMS: 426[M+H]⁺。t_R =3.025。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.62 - 8.72 (m, 1 H), 8.41 -8.55 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 6.90 - 6.80 (m, 1 H), 6.40 - 6.53 (m, 1 H),4.58 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.47 - 3.71 (m, 2 H), 2.39 - 2.96 (m, 2 H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 - 1.35 (m, 6 H)。

【0279】

実施例１２
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］−オクタン−６−イル）−メタノン（Ｅ１２）

【化80】

標題化合物Ｅ１２は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メタノン（Ｄ５７に従って製造され得る）から出発し、１５．３ｍｇの白色固体として製造された。収率：１１．３３％。

【0280】

LCMS: 424[M+H]⁺。t_R =2.38。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.53 (br. s., 1H), 8.49 - 8.60 (m, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.31 - 4.49 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.58 - 3.73 (m, 2H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)。

【0281】

実施例１３
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチル−２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−７−イル）メタノン（Ｅ１３）

【化81】

標題化合物Ｅ１３は、バックワルド反応の一般手順５に従い、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）および７−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５８に従って製造され得る）から出発し、２４．３ｍｇの白色固体として製造された。収率：２９．２％。

【0282】

LCMS: 451[M+H]⁺。t_R =2.06。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.59 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 3H), 6.33 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.51 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (br. s., 4H), 1.40 (t, 3H)。

【0283】

実施例１４
４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド（Ｅ１４）

【化82】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド（Ｄ９６に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５５８ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１４（７７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を白色固体として得た。

【0284】

LCMS: 400[M+H]⁺。t_R =1.251。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.60 (br. s., 1H), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。

【0285】

実施例１５
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ１５）

【化83】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ９７に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ１５（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を白色固体として得た。

【0286】

LCMS: 381.1[M+H]⁺。t_R =1.148。(LCMS条件2)
¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。

【0287】

実施例１６
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（６−アザスピロ−［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ１６）

【化84】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（Ｄ９８に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５５８ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１６（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。

【0288】

LCMS: 422[M+H]⁺。t_R =1.456。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.92 - 7.11 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 - 3.74 (m, 4H),1.10 - 1.60 (m,７Ｈ), 0.36 (s, 4H)。

【0289】

実施例１７
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（オキサゾリジン−３−イル）メタノン（Ｅ１７）

【化85】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（オキサゾリジン−３−イル）メタノン（Ｄ９９に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５５８ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１７（３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２２．０９％）を白色固体として得た。

【0290】

LCMS: 384[M+H]⁺。t_R =1.572。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.62 (br. s., 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 - 3.73 (m, 2H), 1.40 (t, J =7.0 Hz, 3H)。

【0291】

実施例１８
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ１８）

【化86】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１００に従って製造され得る）（１７０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７７０ｍＬ、１．５４１ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１８（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１６．１３％）を白色固体として得た。

【0292】

LCMS: 398[M+H]⁺。t_R =1.497。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.47 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 - 7.49 (m,1H), 6.94 - 7.14 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (br. s., 6H), 3.19 (br. s., 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0293】

実施例１９
（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−（モルホリノ）メタノン（Ｅ１９）

【化87】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１０１に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２２１ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ１９（（６２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を白色固体として得た。

【0294】

LCMS: 411[M+H]⁺。t_R =1.32。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 10.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5 Hz, 9.0 Hz, 2H), .59 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.65 (s, 6H), 1.39 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。

【0295】

実施例２０
（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ２０）

【化88】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１０２に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２２１ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ２０（９６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を白色固体として得た。

【0296】

LCMS: 412.1[M+H]⁺。t_R =1.31。(LCMS条件2)
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (m,3H), 6.32 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 1.41 (m,6H)。

【0297】

実施例２１
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ２１）

【化89】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１０３に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１７３ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ２１（６７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を白色固体として得た。

【0298】

LCMS: 426.2[M+H]⁺。t_R =1.36。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (s, 1H), 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.51(dd, J = 8.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 1.39 (,t, J = 8.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。

【0299】

実施例２２
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ２２）

【化90】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０４に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１８１ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩５０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２２（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２１．３０％）を白色固体として得た。

【0300】

LCMS: 399[M+H]⁺。t_R =1.513。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.51 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.27 - 6.34 (m, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 3.50 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

【0301】

実施例２３
（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ２３）

【化91】

メタノール（３ｍＬ）中、（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ１２３に従って製造され得る）（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２３（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を白色固体として得た。

【0302】

LCMS: 415[M+H]⁺。t_R =1.582。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 4H), 2.50 (br. s., 4H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0303】

実施例２４
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ２４）

【化92】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０５に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１６９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩５０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２４（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を黄色固体として得た。

【0304】

LCMS: 437[M+H]⁺。t_R =1.626。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (br. s., 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.91 - 7.10 (m, 3H), 6.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.82 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

【0305】

実施例２５
（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ２５）

【化93】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−エトキシ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０６に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１７３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２５（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。

【0306】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.583。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.92 - 7.12 (m, 3H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (m, 6H)。

【0307】

実施例２６
（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ２６）

【化94】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−（ジメチルアミノ）−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１０７に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１７３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２６（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を白色固体として得た。

【0308】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.59。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 2.66 (s, 6H), 2.32 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0309】

実施例２７
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン（Ｅ２７）

【化95】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン（Ｄ１０８に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２２１ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をブラインに注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｅ２７（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を白色固体として得た。

【0310】

LCMS: 412[M+H]⁺。t_R =1.305。(LCMS条件2)
¹ HNMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79(m, 2H), 3.59 (2H, m), 3.42 (m,1H), 3.26 (m, 1H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 8.0Hz, 3H)。

【0311】

実施例２８
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ２８）

【化96】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１０９に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２２１ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をブラインに注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｅ２８（１２５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を白色固体として得た。

【0312】

LCMS: 412[M+H]⁺。t_R =1.248。(LCMS条件2)
¹ HNMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H ), 4.51 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。

【0313】

実施例２９
（Ｒ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ２９）

【化97】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｄ１１０に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．３８９ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２９（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１３．６３％）を白色固体として得た。

【0314】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.572。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.36 - 11.72 (m, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 6.78 - 7.20 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.92 (br. s., 3H), 2.61 - 2.86 (m, 1H), 2.18 (br. s., 3H), 2.07 (br. s., 2H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 - 1.10 (m, 3H)。

【0315】

実施例３０
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン（Ｅ３０）

【化98】

メタノール（３ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（３−メチルモルホリノ）メタノン（Ｄ１１１に従って製造され得る）（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３０（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を白色固体として得た。

【0316】

LCMS: 412[M+H]⁺。t_R =1.610。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) : δ 8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.97 (m, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.38 - 3.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0317】

実施例３１
（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ３１）

【化99】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ１１２に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３１（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．７２％）を白色固体として得た。

【0318】

LCMS: 425 [M+H]⁺。t_R =1.333。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.12 - 11.27 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),6.89 - 7.08 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (br. s., 4H), 2.31 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0319】

実施例３２
（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ３２）

【化100】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１１３に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３２（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率８．２５％）を白色固体として得た。

【0320】

LCMS: 412 [M+H]⁺。t_R =1.311。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.22 (br. s., 1H), 8.45 - 8.70 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (br. s., 4H), 3.49 - 3.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0321】

実施例３３
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ３３）

【化101】

２−ブタノール（２．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８７に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（２０１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ３３（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を白色固体として得た。

【0322】

LCMS: 437 [M+H]⁺。t_R =1.292。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.59 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (m, 8H), 1.31(m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。

【0323】

実施例３４
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ３４）

【化102】

２−ブタノール（２．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ８７に従って製造され得る）（１５０ｍｇ０．６７１ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１９０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ３４（１０７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色固体として得た。

【0324】

LCMS: 424[M+H]⁺。t_R =1.32。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.59 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.03 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.52 (8H, m), 1.31(1H, m), 0.58 (2H, m), 0.38 (2H, s)。

【0325】

実施例３５
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｅ３５）

【化103】

イソプロパノール（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２５に従って製造され得る）（１６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１６６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ３５（５１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を白色固体として得た。

【0326】

LCMS: 426[M+H]⁺。t_R =3.213。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.56 - 8.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.72(m, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 6.78 - 6.96 (m, 1 H), 6.33 - 6.58 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 7.1Hz, 2 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.53 - 3.77 (m, 4 H), 3.25 -3.49 (m, 3 H), 1.88 - 2.14 (m, 3 H), 1.68 - 1.83 (m, 1 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

【0327】

実施例３６
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−フルオロピペリジン−１−イル）メタノン（Ｅ３６）

【化104】

２−ブタノール（６ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロピペリジン−１−イル）メタノン（Ｄ７４に従って製造され得る）（１２２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．９０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１５．０５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この混合物をセライトで濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をＭＡＤＰ（塩基性移動相）で精製し、標題化合物Ｅ３６（３０．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２３．０８％）を白色固体として得た。

【0328】

LCMS: 414[M+H]⁺。t_R =3.19. (LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.52 (br. s., 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.85 - 7.07 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.72 - 5.03 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz,2H), 3.76 - 4.00 (m, 3H), 3.54 (br. s., 4H), 1.67 (br. s., 4H), 1.33 (t, 3H)。

【0329】

実施例３７
（Ｓ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ３７）

【化105】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｄ１１４に従って製造される）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２５９ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３７（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率９．５４％）を白色固体として得た。

【0330】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.262。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 - 7.17 (m, 3H), 6.10 - 6.47 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.92 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 2.58 - 2.83 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0331】

実施例３８
（２−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ３８）

【化106】

メタノール（３ｍＬ）中、（２−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１１５に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３８（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率８．０８％）を白色固体として得た。

【0332】

LCMS: 412[M+H]⁺。t_R =1.564。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.69 - 8.79 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.87 - 7.01 (m,1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.61 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (br. s., 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 2.37 - 2.60 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (t, 3H)

【0333】

実施例３９
（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（Ｅ３９）

【化107】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（Ｄ１１６に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１６．９３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩６０℃下で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、標題化合物Ｅ３９（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を白色固体として得た。

【0334】

LCMS: 437[M+H]⁺。t_R =1295。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.45 - 11.70 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H),7.04 (s, 3H), 6.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.80 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.34 (m, 1H)。

【0335】

実施例４０
（Ｒ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ４０）

【化108】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｄ１１７に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．３８９ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４０（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２４．５４％）を白色固体として得た。

【0336】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.305。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 - 7.16 (m, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.40 (m, 1H), 3.91 (s,4H), 3.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.79 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.73 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0337】

実施例４１
（Ｓ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ４１）

【化109】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｄ１１８に従って製造され得る）（２２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０６９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を６０℃下で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４１（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。

【0338】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =1.575。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.59 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 3H), 6.33 (br. s., 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.60 - 2.85 (m, 1H), 2.51 - 2.55 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 - 1.10 (m, 3H)。

【0339】

実施例４２
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｅ４２）

【化110】

イソプロパノール（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２７に従って製造され得る）（２２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃下で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４２（４５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を白色固体として得た。

【0340】

LCMS: 440[M+H]⁺。t_R =1.383。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.58 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 3H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 - 3.11 (m, 2H), 1.58 - 1.92 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 1.27 (m, 2H)。

【0341】

実施例４３
（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｅ４３）

【化111】

イソプロパノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２６に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃下で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ１２０ｇ、５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．０５％アンモニア）により精製し、標題化合物Ｅ４３（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を黄色固体として得た。

【0342】

LCMS: 426[M+H]⁺。t_R =3.213.(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.52 - 8.81 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 6.70 - 6.95 (m, 1 H), 6.29 - 6.55 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34- 4.53 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.52 - 3.77 (m, 4 H), 3.40 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m,2 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

【0343】

実施例４４
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナン−６−イル）メタノン（Ｅ４４）

【化112】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メタノン（Ｄ１２９に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２５４ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４４（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を白色固体として得た。

【0344】

LCMS: 437.8[M+H]⁺。t_R =1.396。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.20 - 9.45 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 - 7.06 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.50 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.74 - 3.90 (m, 2H), 3.52 (br. s., 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0345】

実施例４５
（±）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｅ４５）

【化113】

イソプロパノール（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｄ１２８に従って製造され得る）（１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ１２０ｇ、５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．０５％アンモニア）により精製し、標題化合物Ｅ４５（７１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固体として得た。

【0346】

LCMS: 424[M+H]⁺。t_R =2.737.(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H),6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.33 - 6.42 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 1 H),3.87 (s, 3 H), 3.37 - 3.79 (m, 5 H), 1.38 - 1.47 (m, 4 H), 0.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 0.42 (t, J = 4.6 Hz, 1 H)。

【0347】

実施例４６および４７
鏡像異性体１：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｅ４６）
鏡像異性体２：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｅ４７）

【化114】

標題化合物Ｅ４６（１８．０ｍｇ、収率３０．０％）およびＥ４７（２０．０ｍｇ、収率３３．３％）は、Ｅ４５のキラル分離により灰色の固体として得られた（キラル−ＨＰＬＣ：補助溶媒：ＭｅＯＨ；カラムＡＳ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；流速：１．０ ｍｌ／分；温度：４０；波長：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ）。

【0348】

Ｅ４６：LCMS: 424[M+H]⁺。t_R=1.18分。(LCMS 条件2)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１２．８６３分。（条件：カラムＡＳ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０）単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.56 (1H, s), 8.58 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (m,3H), 6.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.39 (t. J=10.0 Hz, 4H), 0.71 (m, 1H), 0.27 (m, 1H)。

【0349】

Ｅ４７：LCMS: 424[M+H]⁺。t_R=1.18分。(LCMS 条件2)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１６．５４０分。（条件：カラムＡＳ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０）単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.56 (s, 1H), 8.58(d, J=10.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (m, 3H),6.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 1.39 (t, J=10.0 Hz, 4H), 0.71 (m, 1H), 0.27 (m, 1H)。

【0350】

実施例４８
（±）−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ４８）

【化115】

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２９）（Ｄ１３０に従って製造され得る（５８．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−５−イルメタノール（Ｄ４８に従って製造され得る）（２５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８．６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ４８（５８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を白色固体として得た。

【0351】

LCMS: 452[M+H]⁺。t_R =1.44。(LCMS条件2)
¹ HNMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.55 (s, 1H), 8.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (m, 3H),6.31 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (t, J=9.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 1H), 0.86 (s, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.22 (m, 2H)。

【0352】

実施例４９および５０
鏡像異性体１：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ４９）
鏡像異性体２：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ５０）

【化116】

標題化合物Ｅ４９（７．０ｍｇ、収率１４．０％）およびＥ５０（７．０ｍｇ、収率１４．０％）は、Ｅ４８のキラル分離により白色固体として得られた（キラル−ＨＰＬＣ：補助溶媒：ＭｅＯＨ；カラムＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３８．３； ＣＯ_２流速１．９５；補助溶媒流速１．０５；補助溶媒％３５；背圧１１８；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）。

【0353】

Ｅ４９：LCMS: 452[M+H]⁺。t_R=1.31分。(LCMS 条件2)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝８．３７分。（条件：ＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；補助溶媒：ＭｅＯＨ；補助溶媒：３５％） 単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.64 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.51 (t, 3H, J=10.0 Hz), 1.07 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.38 (m, 4H)。

【0354】

Ｅ５０：LCMS: 452[M+H]⁺。t_R=1.31分。(LCMS 条件2)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．６６分。（条件：ＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；補助溶媒：ＭｅＯＨ；補助溶媒：３５％） 単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 (dd, J=10.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.51 (t, J=10.0 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.40 (m, 4H)。

【0355】

実施例５１
（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２，７−ジアザスピロ−［３．５］ノナン−７−イル）メタノン（Ｅ５１）

【化117】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ−［３．５］−ノナン−２−カルボキシレート（Ｄ１３１に従って製造され得る）（１４２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１０２ｍＬ、１．３２３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をメタノールに再溶解させ、アンモニア溶液でｐＨ＝９に調整し、逆相クロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ １２０ｇ、５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．０５％アンモニア）により精製し、標題化合物Ｅ５１（６３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。

【0356】

LCMS: 437.8[M+H]⁺。t_R =2.00.(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.28 - 11.65 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H),6.88 - 7.00 (m, 3H), 6.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.25 - 3.53 (m, 8H), 1.64 (br. s., 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0357】

実施例５２および５３
鏡像異性体１：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ５２）
鏡像異性体２：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ−［２．５］−オクタン−６−イル）メタノン（Ｅ５３）

【化118】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（Ｄ１１９に従って製造され得る）（１７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．２７４ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させて粗生成物を得、これをキラル−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５２（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２３．４９％）およびＥ５３（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２３．４９％）を白色固体として得た（キラル−ＨＰＬＣ補助溶媒：ＭｅＯＨ；カラムＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．１；ＣＯ_２流速２．２５；補助溶媒流速０．７５；補助溶媒％２５；背圧１１９；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）。

【0358】

Ｅ５２：LCMS: 466[M+H]⁺。(LCMS 条件2)
ｔ_Ｒ＝１．４９分。キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝５．６６分。（条件：ＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；補助溶媒：ＭｅＯＨ；補助溶媒：２５％）。単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.62 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 - 3.83 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.40 -1.57 (m, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.63 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 0.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H)。

【0359】

Ｅ５３：LCMS: 466[M+H]⁺。t_R=1.49分。(LCMS 条件2)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝７．８９分。（条件：ＩＣ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；補助溶媒：ＭｅＯＨ；補助溶媒：３５％）。単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.32 - 6.56 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (dd, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.57 (m, 9H), 0.97 - 1.11 (m, 1H), 0.63 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 0.29 (t, J = 4.9 Hz, 1H)。

【0360】

実施例５４
（Ｒ）−（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ５４）

【化119】

イソプロパノール（２ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２０に従って製造され得る）（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌｐＨ＝７を加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５４（５ｍｇ、１０．７６μｍｏｌ、収率３３．３％）を白色固体として得た。

【0361】

LCMS: 465[M+H]⁺。t_R =1.582。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 11.16 (br. s., 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 - 3.23 (m, 1H), 2.56 - 2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz,1H), 1.75 - 1.91 (m, 1H), 1.23 - 1.30 (m, 4H), 0.49 - 0.62 (m, 2H), 0.32 - 0.43 (m, 2H)。

【0362】

実施例５５
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｅ５５）

【化120】

イソプロパノール（２ｍＬ）中、（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１２１に従って製造され得る）（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を０一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５５（３ｍｇ、６．６６μｍｏｌ、１３．４２％収率）を白色固体として得た。

【0363】

LCMS: 451[M+H]⁺。t_R =1.511。(LCMS条件2)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.17 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.53 - 0.63 (m, 2H), 0.40(q, J = 4.8 Hz, 2H)。

【0364】

実施例５６
（４−（（４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ５６）

【化121】

６−クロロ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（Ｄ９１に従って製造され得る）（１８０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（２７８ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４３．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し（塩基性移動相）、標題化合物Ｅ５６を白色固体として得た。収率：２６．３％。

【0365】

LCMS: 399[M+H]⁺。t_R =2.687。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 - 7.04 (m, 2H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (br. s., 8H), 1.39 (t, 3H)。

【0366】

実施例５７
（４−（（４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ５７）

【化122】

２−ブタノール（１２ｍＬ）中、６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ９２に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ５７（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率１２．８９％）を白色固体として得た。

【0367】

LCMS: 413[M+H]⁺。t_R =2.717。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.57 (s, 1H), 6.75 - 7.08 (m, 2H), 4.32 - 4.56 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (br. s., 8H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (m, 3H)。

【0368】

実施例５８
（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ５８）

【化123】

２−ブタノール（１０ｍＬ）中、６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ９３に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０．３８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２１．２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ５８（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率１０．５９％）を白色固体として得た。

【0369】

LCMS: 425[M+H]⁺。t_R =2.911。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄): δ 8.56 - 8.65 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.90 - 7.04 (m, 2H), 4.22 - 4.33 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (br. s., 8H), 1.24 - 1.36 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.62 (m, 1H), 0.23 - 0.40 (m, 2H)。

【0370】

実施例５９
４−エトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ５９）

【化124】

２−ブタノール（２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ９４に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２６．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０．５７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０６ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、分取ＨＰＬＣのより精製し、標題化合物Ｅ５９（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２．９５％）を黄色固体として得た。

【0371】

LCMS: 423[M+H]⁺。t_R =1.722。(LCMS条件3)
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.14 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (br. s., 8H), 1.52 (t, 3H)。

【0372】

実施例６０
４−エトキシ−２−（（２−イソプロポキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ６０）

【化125】

２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ９４に従って製造され得る）（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｄ６８に従って製造され得る）（６５．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０．２８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．７１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に１時間１２０℃までマイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ６０（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率８．９０％）を白色固体として得た。

【0373】

LCMS: 451[M+H]⁺。t_R =3.089。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.02 (s,1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.74 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。

【0374】

実施例６１
４−エトキシ−２−（（２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ６１）

【化126】

２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ９４に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ６６に従って製造され得る）（１３７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０．５７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２１．４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ６１（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率７．６８％）を白色固体として得た。

【0375】

LCMS: 464[M+H]⁺。t_R =2.506。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.49 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.32 (m, 4 H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, 3H),1.34 (d, 6H)。

【0376】

実施例６２
（４−（（４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｅ６２）

【化127】

窒素下、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ９５に従って製造され得る）（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（６６．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１７．９５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７．２４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）により精製し、ＭＤＡＰ（塩基性移動相）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ６２（４．２ｍｇ、９．０２μｍｏｌ、収率４．７９％）を白色固体として得た。

【0377】

LCMS: 466[M+H]⁺。t_R =3.555。(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 12.24 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H),7.67 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.92 (s,3 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 4 H), 1.37 (t, 3 H)。

【0378】

実施例６３
４−エトキシ−２−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ６３）

【化128】

２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ９４に従って製造され得る）（１８０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロピペリジン−１−イル）メタノン（Ｄ７４に従って製造され得る）（２４５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３８．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ １２０ｇ、５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．０５％アンモニア）により精製し、標題化合物Ｅ６３（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率１１．８５％）を白色固体として得た。

【0379】

LCMS: 466[M+H]⁺。t_R =3.315.(LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.29 - 12.63 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.73 - 4.97 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.30 - 3.63 (m, 4 H), 1.57 - 1.95 (m, 4 H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。

【0380】

実施例６４および６５
鏡像異性体１：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｅ６４）
鏡像異性体２：（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｅ６５）

【化129】

２−ブタノール（６ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１０３ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン（Ｄ１３４に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９．８８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２１．５３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製してラセミ生成物を得、これをキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｅ６４（１１ｍｇ）およびＥ６５（７ｍｇ）を黄色固体として得た。（キラル−ＨＰＬＣ：Ｃｏ−溶媒：ＭｅＯＨ；カラムＡＤ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；流速：１．０ｍｌ／分；温度：４０；波長：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ）

【0381】

Ｅ６４：LCMS: 438[M+H]⁺。t_R=1.32分。(LCMS 条件3)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．４４分。（条件：カラム ＡＤ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０）。単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.42 (br. s., 1 H), 7.64 (s,1 H), 7.08 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 2.1, 3.4 Hz, 1 H), 6.40 - 6.54 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0Hz, 2 H), 4.11 - 4.35 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.61 - 3.84 (m, 2 H), 3.22 - 3.60 (m, 4 H), 1.53 - 1.37 (m, 4 H), 0.68 - 0.83 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。

【0382】

Ｅ６５：LCMS: 438[M+H]⁺。t_R=1.32分。(LCMS 条件3)
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝６．１５分。（条件：カラムＡＤ−Ｈ（４．６^＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０）。単一の未知の絶対立体化学
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 2.3, 3.3 Hz, 1 H), 6.42 - 6.51 (m, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.15 - 4.36 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.28 - 3.82 (m, 8 H), 1.36 - 1.53 (m,4 H), 0.67 - 0.85 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 1 H)。

【0383】

実施例６６
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｅ６６）

【化130】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｄ１２９に従って製造され得る）（１８６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｄ１３６に従って製造され得る）（８２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この溶液をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性移動相）により精製し、標題化合物Ｅ６６（８２．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を灰白色固体として得た。

【0384】

LCMS: 419[M+H]⁺。t_R =3.307分。( LCMS条件1)
¹H NMR (400MHz ,DMSO-d₆) : δ 11.63 (br. s., 1 H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H),7.30- 7.47 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.47 - 4.59 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 (br. s., 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.27 (dd,J = 2.9, 13.7 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 - 1.05 (m, 1 H), 0.89 - 0.98 (m, 1 H)。

【0385】

Ｆ．生物学的データ
上述のように、本発明の化合物はＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。

【0386】

６Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）の製造
残基１３２６−２５２７をコードするＬＲＲＫ２ ｃＤＮＡは、ダンディー大学（M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417に記載）から受領した。この遺伝子断片を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用い、ｐＦＢ−ＨＴｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。このＬＲＲＫ２プラスミドをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社により記載されたＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコールに従い、バキュロウイルスゲノムに組換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従いセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行い、Ｐ１およびＰ２バキュロウイルス原株を作出した。

【0387】

Ｓｆ９細胞は、振盪フラスコ内のＨｙＣｌｏｎｅ ＳＦＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）増殖培地にて２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を実施用量２０リットルのウェーブバイオリアクター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にて２７℃、５０％溶存酸素、および振盪速度２２回／分、振盪角１０°、およそ６ｘｅ６細胞／ｍｌの細胞濃度で２００ｍｌ／分の通気で増殖させた。細胞を多重感染度（ＭＯＩ）３でＰ２バキュロウイルスに感染させた。４８時間の発現相の間、培養を継続した。感染細胞を、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ３Ｃ Ｐｌｕｓ遠心機を用い２５００ｇで２０分間の遠心分離により増殖培地から取り出した。細胞ペレットをすぐに凍結させ、その後、精製に供給した。

【0388】

２６０ｇのペレットを８００ｍｌ溶解バッファー／バッファーＡ（５０ｍｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｍ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１ｍｌ／Ｌカルビオケムコンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテルおよびベンゾナーゼ（５０ｕｌ／８００ｍｌ））を用いて２７℃の水浴中で解凍した後、氷上にて、１００ｍｌ当たり２０ストロークでダウンス型ホモジナイザーにかけた。懸濁液を氷中に封入し、３／４”プローブを用い、５０％振幅で３分１０秒のオン／オフにて音波処理を施した。次に、この懸濁液を４℃にて、９０分間、１００，０００ｇで遠心分離した。

【0389】

溶解液（７００ｍｌ）を不溶性ペレットからデカントし、４℃で３時間、回転混合により、１０ｍｌ Ｈｉｓ ｂｉｎｄ Ｎｉ ＮＴＡ樹脂と接触させる。この樹脂を４℃、３０００ｇで５分の遠心分離により回収し、ＸＫ１６カラムに充填した。次に、このカラムを１０カラム容量のバッファーＡ、１０カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１Ｍ ＮａＣｌ）および１０カラム容量のバッファーＣ（バッファーＡ＋２０ｍＭイミダゾール）で洗浄した。その後、このカラムを１５カラム容量のバッファーＤ（バッファーＡ＋３００ｍＭイミダゾール）で２ｍｌ画分を採取しながら溶出させた。洗浄および溶出は総て４ｍｌ／分で行った。

【0390】

ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分をプールし、バッファーＥ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）で予め平衡化した３２０ｍｌ ＳＥＣ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラムにそのままロードした。このカラムに１．２カラム容量のバッファーＥをロードし、２ｍｌ画分を採取しながら２ｍｌ／分で溶出させた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分の活性を試験した。

【0391】

ビオチン−長鎖ＬＲＲＫｔｉｄｅの製造
ペプチド（ビオチン−ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱＧＮＴＫＱＲ−ＯＨ）を、ＡＣＴ ３５７ ＭＰＳ自動ペプチド合成装置でのＦＭＯＣ固相ペプチド合成を用いて０．２ｍＭ規模で構築した。得られた粗ペプチドを、トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水の９５：２．５：２．５混合物を用い、樹脂から切断した。この粗切断ペプチドを０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸／水中アセトニトリルの５−３５％勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0392】

組換えＬＲＲＫ２酵素ペプチド基質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＬＲＲＫ２阻害に関するこのアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた、ペプチド「長鎖ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ビオチン−ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱＧＮＴＫＱＲ−ＯＨ）のリン酸化の検出に基づく。それは抗体標識ユウロピウムキレートドナー、Ｗ−１０２４（Ｅｕ）およびストレプトアビジン−シュアライト(Surelight)ＡＰＣアクセプター（ＡＰＣ）を用いる。近接した場合、３３０ｎｍでのＥｕの励起は、６６５ｎｍでの発光を伴って、ＡＰＣへのエネルギー移動をもたらす。

【0393】

アッセイプロトコール
１．１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、１対４の連続希釈を行った。次に、１００ｎＬを、第６列と第１８列を除く３８４ウェル低容量黒色プレートに加えた。対照ウェルとしての第６列と第１８列には１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。アッセイ希釈により、試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１６６．６７μＭとなった。

【0394】

２．最終アッセイ濃度を６０ｎＭ ＬＲＲＫ２酵素とし、マルチドロップコンビディスペンサーを用い、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ ＤＴＴ）中、１２０ｎＭの精製組換え６ＨＩＳ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）を含有する３μＬの「酵素溶液」を、第１８列以外の総てのウェルに加えた。第１８列には、１００％阻害の酵素不含対照として、３μＬアッセイバッファーのみを、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加えた。第６列（酵素＋ＤＭＳＯ）は０％阻害とした。次に、試験プレートを室温で３０分間インキュベートした。

【0395】

３．最終アッセイ濃度を１μＭビオチン−長鎖ＬＲＲＫｔｉｄｅおよび１０μＭ ＡＴＰとし、マルチドロップコンビディスペンサーを用い、２μＭビオチン−長鎖ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質および２０μＭ ＡＴＰを含有する３μＬの「基質溶液」をプレートの総てのウェルに加えた。次に、試験プレートを室温で２時間インキュベートした（インキュベーションは、酵素バッチの違いによる反応の速度および直線性によって異なり得る）。

【0396】

４．「停止」アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、６０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロールおよび０．００２５％トリトンＸ）中、２００ｎＭストレプトアビジン シュアライト（登録商標）ＡＰＣ、２ｎＭ Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ウサギＩｇＧ抗体および１：５００希釈のＰｈｏｓｐｈｏ−Ｅｚｒｉｎ（Ｔｈｒ５６７）／Ｒａｄｉｘｉｎ（Ｔｈｒ５６４）／Ｍｏｅｓｉｎ（Ｔｈｒ５５８）ポリクローナル抗体を含有する６μＬの「検出溶液」を、マルチドロップコンビディスペンサーを用い、プレートの総てのウェルに加えた。次に、試験プレートを室温でさらに２時間インキュベートし、好適なプレートリーダー（励起３３０ｎｍ、発光６２０ｎｍ（Ｅｕ）および６６５ｎｍ（ＡＰＣ））にて読み取った。データは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて分析される。試薬の希釈率および濃度はバッチごとに決定した。

【0397】

組換え細胞ＬＲＲＫ２ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
細胞においてＬＲＲＫ２キナーゼ活性に対する化合物の活性を決定するために、観察された、ＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ ９３５リン酸化のＬＲＲＫ２キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長ＬＲＲＫ２タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ９３５リン酸化の、定量的な３８４ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。

【0398】

全長組換えＬＲＲＫ２を発現するＢａｃＭａｍウイルスはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、３％ウシ胎仔血清を添加したＳｆ−９００ ＩＩＩ ＳＦＭ培地にて、４〜５日間、ＭＯＩ０．３でＳＦ−９細胞に接種することにより増幅した。次に、感染細胞培養物を２０００ｇで２０分間遠心分離し、ウイルス上清力価を抗ｇｐ６４プラークアッセイにより決定し、４℃で保存した。

【0399】

アフィニティー精製した抗ホスホＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ９３５ヒツジポリクローナル抗体(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を標準的な方法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によりビオチン化した。抗ＬＲＲＫ２ウサギポリクローナル抗体は、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ ＩｇＧキット（アクセプタービーズおよびドナービーズを含む）は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。

【0400】

ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させ、３７℃にて、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡで５分間処理した後、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離することにより回収した。細胞ペレットをＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２００，０００細胞／ｍｌで再懸濁させ、ＢａｃＭａｍ ＬＲＲＫ２ウイルスとＭＯＩ＝５０で混合した。５０μｌの細胞溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。

【0401】

試験化合物の希釈系をＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で調製し、最高最終アッセイ濃度が１０μＭとなるように５．６μｌを化合物プレートから細胞アッセイプレートに移した。対照としての特定のウェルにはＤＭＳＯを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で６０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、２０μｌの細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加して４℃で２０分間インキュベートすることにより細胞を溶解させた。次に、１０μｌの抗体／アクセプタービーズ混合物［ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍｇ／ｍｌデキストラン５００および０．１％ＢＳＡ）中、（１／１０００ビオチン化−ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２抗体、１／１０００総ＬＲＲＫ２抗体、１／１００アクセプタービーズ］を各ウェルに加え、ｍプレートを暗所、周囲温度で２時間インキュベートした。１０μｌのドナービーズ溶液（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー中、１／３３．３ドナービーズ）を各ウェルに加えた。暗所、周囲温度でさらに２時間インキュベートした後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて、励起６８０ｎｍを用い、発光５２０〜６２０ｎｍで読み取った。用量反応曲線データは、シグモイド用量反応モデルに基づいた。

【0402】

薬理学的データ
実施例Ｅ１〜Ｅ６６の化合物を、組換えＬＲＲＫ２酵素ペプチド基質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイおよび／または組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験した。実施例Ｅ１〜Ｅ６６の化合物は、一方または両方のアッセイでＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害することが分かった。

【0403】

各化合物のｐＩＣ_５０値は、少なくとも１つ回の実験でまたは複数回の実験の平均値として報告した。本明細書に記載のデータは、実験を行う人によって使用される具体的な条件および手順によって合理的なバリエーションを持ち得ると理解される。

【0404】

実施例Ｅ１〜Ｅ６６の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験したところ、ｐＩＣ_５０≧５．０を示した。実施例Ｅ４、Ｅ６、Ｅ９、Ｅ１３、Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ２７、Ｅ３０〜Ｅ３４、Ｅ４０、およびＥ５９の化合物はｐＩＣ_５０≧７．０を示した。

【0405】

実施例Ｅ１〜Ｅ３１、Ｅ３３〜Ｅ３６、Ｅ３９〜Ｅ４４、Ｅ４６、Ｅ４７、Ｅ５１〜Ｅ５３、Ｅ５６、Ｅ６１、Ｅ６３、Ｅ６４およびＥ６６の化合物を組換えＬＲＲＫ２酵素ペプチド基質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験したところ、ｐＩＣ_５０≧５．０を示した。実施例Ｅ２〜Ｅ９、Ｅ１３、Ｅ２０、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２７、Ｅ２９、Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３９〜Ｅ４２、Ｅ４４、Ｅ４６、Ｅ５２、Ｅ５３、Ｅ６４およびＥ６６の化合物は≧８．０を示した。

【0406】

例えば、以下の実施例に関する組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイおよび組換えＬＲＲＫ２酵素ペプチド基質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのｐＩＣ５０値は次の通りである。

【0407】

【表5】