特許 6475368 アミノテトラヒドロピラン類の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6475368

(24)【登録日】2019年2月8日

(45)【発行日】2019年2月27日

(54)【発明の名称】アミノテトラヒドロピラン類の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 309/14 20060101AFI20190218BHJP

   C07D 317/72 20060101ALI20190218BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20190218BHJP

   C07C 233/18 20060101ALI20190218BHJP

   C07C 271/16 20060101ALI20190218BHJP

   C07C 309/73 20060101ALI20190218BHJP

   C07D 317/20 20060101ALI20190218BHJP

   C07D 303/36 20060101ALI20190218BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190218BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALN20190218BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20190218BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20190218BHJP

【ＦＩ】

   C07D309/14

   C07D317/72

   C07D487/04 138

   C07C233/18CSP

   C07C271/16

   C07C309/73

   C07D317/20

   C07D303/36

   !C07B61/00 300

   !A61K31/4162

   !A61P43/00 111

   !A61P3/10

【請求項の数】15

【全頁数】40

(21)【出願番号】特願2017-566112(P2017-566112)

(86)(22)【出願日】2016年11月29日

(65)【公表番号】特表2018-520136(P2018-520136A)

(43)【公表日】2018年7月26日

(86)【国際出願番号】EP2016079065

(87)【国際公開番号】WO2017093209

(87)【国際公開日】20170608

【審査請求日】2017年12月20日

(31)【優先権主張番号】15197856.6

(32)【優先日】2015年12月3日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514312790

【氏名又は名称】エッフェ・イ・エッセ − ファッブリカ・イタリアーナ・シンテテイチ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ

【氏名又は名称原語表記】Ｆ．Ｉ．Ｓ． − Ｆａｂｂｒｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】パオロ・マラーニ

(72)【発明者】

【氏名】マッシモ・ヴェルツィーニ

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５０８７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１８７０２８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 J. Am. Chem. Soc.，１９８５年，107，3601-3606

【文献】 Tetrahedron，２００１年，57，915-945

【文献】 Tetrahedron Letters，１９８６年，27(17)，1917-1920

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式

【化1】

〔式中、Ａｒは場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そしてＰは一級アミン保護基である〕
の化合物の製造方法であって、
ａ．式

【化2】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基から選択される〕
の化合物を式

【化3】

〔式中、Ａｒは上で定義される〕；
の化合物と塩基種または触媒の存在下で反応させ、式

【化4】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
の化合物を得ること；
ｂ）式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物へ変換すること
を含む、方法。

【請求項2】

前記塩基種がアルカリ水酸化物、アルカリアルコキシド、炭酸塩および三級アミンから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記触媒がＣｕ（ＩＩ）またはＣｕ（Ｉ）とキラルリガンドの有機金属錯体である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記キラルリガンドがＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−ピリジンメタンアミン（リガンドＦ）または２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（Ｅ）−（（Ｒ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニル−キヌクリジン−２−イル）−メチル−イミノ）−メチル）−フェノール（リガンドＧ）である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

工程ａがメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦおよびトルエンから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

工程ａが−２０℃〜２０℃の間の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

式

【化5】

〔式中、Ａｒは場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である〕
の化合物を製造する方法であって、
ａ．式

【化6】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
の化合物を式

【化7】

〔式中、Ａｒは上で定義される〕
の化合物と、塩基種または触媒の存在下で反応させること
を含む、方法。

【請求項8】

Ｒ_１およびＲ_２の各々が、独立して、メチルおよび一体となるときはシクロへキシルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

請求項１または７に記載の方法であって、
ｃ．式

【化8】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は請求項１で定義される〕
のアミノアルコールを得るための、脂肪族ニトロ誘導体ＩＶの化学選択的還元；
ｄ．式

【化9】

〔式中、Ｐは請求項１で定義される〕
の化合物を得るための、アミノ基の保護；
ｅ．式

【化10】

の化合物を得るための、ジオール残基の脱保護；
ｆ．式

【化11】

〔式中、Ｚは有機スルホニル基である〕
の化合物を得るための、一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化；
ｇ．式

【化12】

〔式中、Ｚ’はヒドロキシ保護基である〕
の化合物を得るための、二級ヒドロキシ基の化学選択的保護；
ｈ．式

【化13】

の化合物を得るための、塩基触媒環化；
ｉ．式Ｉの化合物を得るための、二級ヒドロキシ基の脱保護
をさらに含む、方法。

【請求項11】

Ｚがトシル基であり、Ｚ’がテトラヒドロピラニル基である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

適切な溶媒中で酸化剤と反応させることにより、式Ｉの化合物を式Ｉｂｉｓの化合物：

【化14】

〔式中、Ｐは請求項１で定義される。〕
へ変換することをさらに含む、請求項１または１０に記載の方法。

【請求項13】

請求項１または１０に記載の式Ｉの化合物の合成を含む、オマリグリプチンの製造方法。

【請求項14】

式

【化15】

〔式中、
Ａｒは場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そして
ここでＲ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるかまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である〕
の化合物。

【請求項15】

式：
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）；
１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）；
２−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）；
２−アミノ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）；
ベンジル−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＶＩ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（ＶＩ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシペンタン−２−イル）アセトアミド（ＶＩＩ）；
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシ−ペンタン−２−イル−カルバメート（ＶＩＩ）；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトアミド−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシペンチル−４−メチル−ベンゼン−スルホネート（ＶＩＩＩ）；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシ−ペンチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ＶＩＩＩ）；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｉ）；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｘ）；および
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＸＩ）
の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は３−アミノテトラヒドロピラン類の製造方法であって、より具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）の製造において使用される中間体である、２，３，５−置換テトラヒドロピラン誘導体を合成するための改良法に関する。

【背景技術】

【0002】

一般式

【化1】

の２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ配置を有する３−アミノテトラヒドロピラン類は、優れたジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）として知られており、糖尿病、特に２型糖尿病のような、前記酵素が関与する疾患の処置または予防に有用である。

【0003】

式

【化2】

の化学的に（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［２−（メチル−スルホニル）−２，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンとして表記されるオマリグリプチンは、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の処置において指示される２，３，５−置換テトラヒドロピラン類縁体ＤＰＰ−４阻害剤である。

【0004】

文献には、オマリグリプチンおよび／またはそのＤＰＰ−４阻害剤類縁体を製造するための種々の方法が開示されている。

【0005】

欧州特許第２３５８７１７号（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤である新規な置換アミノテトラヒドロピラン類が記載されている。

【0006】

前記置換アミノテトラヒドロピラン類の製造は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミン

【化3】

〔式中、ＡｒおよびＶは当該文献で定義され、ＰはＢＯＣおよびＣｂｚのような適切な窒素保護基である〕
の標準的な還元的アミド化条件下での反応と、続く脱保護を含む。

【0007】

特に、化合物ＩＩａの製造はスキーム１ならびに実験項で説明される：

【化4】

【0008】

J. Med. Chem. 57 (2014), 3205-3212には、ジメチルアセタール中、水素化トリアセトキシホウ素の存在下でメチルスルホニルピロロピラゾール１０とテトラヒドロピラノン８ｂの還元的アミノ化で、最終化合物へ脱保護される中間体１１を得ることによるオマリグリプチンの収束合成が記載されており；テトラヒドロピラノン８ａおよび８ｂは、以下のスキーム２に従って製造された。

【化5】

【0009】

米国特許第７，９０２，３７６号（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）にはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の合成において有用な中間体である、式

【化6】

〔式中、Ａｒは場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｐは一級アミン保護基である〕
のキラルなｔｒａｎｓ−２，３−置換５−オキソテトラヒドロピラン類の製造方法が記載されている。

【0010】

国際特許出願国際公開第２０１３／００３２４９号（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の新規な結晶形態が記載され；式

【化7】

の中間体１が、多段階（ａ〜ｏ）合成により製造され、所望の配置は、とりわけ、３つの異なる連続したＲｕ触媒反応により達することが記載されている。

【0011】

Organic Letters 16 (2014), 5422-5425には、Ｒｕ触媒反応を介したオマリグリプチンの不斉合成がより詳細に記載されており；Ｒｕ触媒動的速度論的分割還元は、初めに２つの隣接する立体中心を確立し、Ｒｕ触媒環化異性化反応により独特なジヒドロピラン環が構築され、ヒドロホウ素化とそれに続くＲｕ触媒酸化により、所望の官能基化されたピラノン中心の足場が得られる。

【0012】

Org. Process Res. Dev. 19 (2015), 1760-1768には、マルチキログラムスケール合成に適したオマリグリプチン（ＭＫ−３１０２）の収束合成の開発が記載されている。所望のピラノンの合成は、先の論文Organic Letters (2014)に記載の、立体化学および可能な結合構築の両方を制御する３つのＲｕ触媒反応に依存する。

【0013】

国際特許出願国際公開第２０１５／１３９８５９号（Ｆａｂｂｒｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）には、オマリグリプチンと称される活性成分の合成のための鍵中間体の、改良された製造方法が記載されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

ＤＰＰ−４阻害剤の合成におけるキラルなｔｒａｎｓ−２，３−二置換５−オキソテトラヒドロピラン類中間体は、不斉炭素原子のために、当業者にとって挑戦的であることが当分野で知られている。

【0015】

文献に記載の合成アプローチは、総収率および各段階の収率もまた、工業的観点から極めて不利な多段階合成であると判別され得る。

【0016】

さらに、不斉中心の正確な立体配置、特にテトラヒドロピラン環における連続的Ｒ，Ｓ（Ｃ２，Ｃ３）立体化学的配置とＳ（Ｃ５）官能化ヒドロキシ基それぞれの形成は、合成過程の重要な工程であることが判明し；実際に、当該技術の鍵となる問題は、所望の相対的なＣ２、Ｃ３立体化学を確立することの困難な性質であった。

【0017】

従って、当該技術分野において、ＤＰＰ−４阻害剤の合成における鍵中間体としての、官能基化されたテトラヒドロピランの不可欠な役割が知られているため、前記中間体を良好な収率で、かつ工程の産業適用の観点からより好ましい条件下で製造できる改良法を研究することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0018】

我々は驚くべきことに、本発明により、先行文献に記載の方法により示された欠点を克服することを可能にする触媒的ニトロアルドール反応による置換アミノテトラヒドロピラン類ＤＰＰ−４阻害剤、とりわけ、オマリグリプチンの製造における鍵中間体であるテトラヒドロピラン誘導体を合成するための改良法を見出した。

【0019】

従って本発明の対象は、式

【化8】

〔式中、Ａｒは場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、場合によりハロゲンで置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そしてＰは一級アミン保護基である〕
の化合物の製造方法であって、
ａ．式

【化9】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるかまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である〕
の化合物と式

【化10】

〔式中、Ａｒは上で定義される〕
の化合物を塩基種または触媒存在下で反応させ、式

【化11】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物へ変換すること
を含む、方法である。

【0020】

本発明のある実施態様において、Ｒはそれぞれ、独立して、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；好ましくは、Ａｒは２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。

【0021】

本発明の好ましい実施態様において、Ａｒは２，５−ジフルオロフェニルである。

【0022】

本発明のある実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、メチルおよび一体となるときはシクロへキシルから選択される。

【0023】

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となるときはシクロへキシルである。

【0024】

アミン基の保護は既知の技術により行われ；Ｐはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、フタロイル、ベンゾイルおよびピバロイルのような一級アミン保護基である。

【0025】

本発明の好ましいに実施態様おいて；ＰはＢｏｃ、Ｃｂｚおよびアセチルから選択され、アセチル基が選りすぐりの選択肢である。

【0026】

本発明において、「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

【0027】

式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、市販の基質から、一般的な合成技術により製造できる。

【0028】

文献には、式ＩＩの化合物をラセミおよび光学活性な形態の両方で得るための、可能性のあるいくつかの合成アプローチが記載されている。

【0029】

式ＩＩのキラル化合物の使用によりテトラヒドロピラン環の、そして次に活性な医薬異性体のＣ５の立体配置の固定が可能となることは当業者に明らかである。

【0030】

従って、Ｒ_１およびＲ_２が上で定義される式ＩＩの化合物は、本明細書で次に記載するスキームに従って、３工程を含む方法により製造され得る。

【化12】

工程（ｉ）：ニトロアルドール付加体を得るための、塩基、例えばフッ化物イオン源存在下でのアルデヒド基質とニトロメタンのニトロアルドール反応；
工程（ｉｉ）：ニトロアルケンを得るための脱離（脱水）；
工程（ｉｉｉ）：式ＩＩのニトロアルカンを得るための、共役二重結合の還元。

【0031】

このように、本発明のある実施態様において、工程（ｉ）において、エタノール中、アルデヒドをニトロアルドールで反応させる。０℃で、１０％ ＮａＯＨ水溶液を滴下添加する。約０．５時間後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌する。得られた混合物を、酢酸の添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製のニトロアルドール生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を約７５％の収率で得る。工程（ｉｉ）において、ＤＣＭ中、０℃でニトロアルドール生成物をトリエチルアミン、続いてメタンスルホニルクロリドで処理する。２０℃で２時間後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチする。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して脱水ニトロアルケン生成物を定量的収率で得る。最終工程（ｉｉｉ）において、ニトロアルケンは、ＤＣＭ中、還流温度でＮ，Ｎ’−ジフェニルチオウレアおよびＨａｎｔｚｓｃｈエステルを用いて順次処理することにより還元される。２４時間後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して最終生成物である式ＩＩのニトロアルカンを約８０％の収率で得る。

【0032】

本発明の好ましい実施態様において、式ＩＩの前記ニトロアルカンは３Ｓ異性体、すなわち（Ｓ）−２−（２−ニトロエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンまたは（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−ニトロエチル）−１，３−ジオキソランとして得られる。

【0033】

式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、一般的に、適切な式ＩＩのニトロアルカンから生じる求核剤および適切なカルボニル化合物ＩＩＩから成る求電子剤とのニトロアルドール反応またはＨｅｎｒｙ反応であると判別され得る。本反応の生成物は、式ＩＶのニトロアルドール化合物である。

【0034】

Ｈｅｎｒｙ反応は、新しいＣ−Ｃ結合を形成するニトロネートアニオンとアルデヒドおよびケトンのカルボニル基との反応に関し；ニトロアルドール生成物（β−ヒドロキシニトロ化合物）はこのようにして得られる。

【0035】

式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、一般的に、塩基種および／または有機金属触媒または、その代替として、二官能性有機触媒の存在下で実施される。

【0036】

一般的に、本発明の対象である反応は、有機溶媒中で実施される。

【0037】

式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のカップリング反応に適切な溶媒は、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類のような極性溶媒もしくはトルエンなどの炭化水素のような非極性溶媒、またはエーテル類、特にジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦおよびジオキサンのような極性非プロトン性溶媒であり、後者が好ましい。

【0038】

本発明の対象である反応は、一般的に、−２０℃〜２０℃の間、好ましくは、０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。

【0039】

本発明の対象である反応は、一般的に、アルデヒド基質と比較して１〜１０の間のモル比で式ＩＩのニトロアルカンを使用して実施され；好ましくは、式ＩＩの化合物は基質に対して過剰に、より好ましくは４〜６の間、およびさらに好ましくは５のモル比で使用される。

【0040】

反応はニトロアルカンを活性化するために適切な塩基の存在下で実施される。本発明の対象である反応に適切な塩基は、ヒドロキシルイオン源の強塩基（アルカリ性水酸化物、例えばＮａＯＨ）、アルコキシドイオン源の強塩基（アルカリ性アルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド）のようなイオン性塩基、炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような三級アミンの非求核性強塩基である。

【0041】

好ましくは、該塩基は基質と比較して０．１〜１の間のモル比で使用される。より好ましくは、該塩基は０．１のモル比で使用される。

【0042】

本発明の代替的な好ましい態様において、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、触媒存在下で実施される。

【0043】

本発明の対象である触媒は有機金属触媒であり、その中で好ましいのはＣｕ（ＩＩ）またはＣｕ（Ｉ）と、立体的に嵩高いキナ・アルカロイドに由来するリガンドならびに光学活性なジアミン、例えばキラル１，２−ジアミノシクロヘキサンの既知誘導体由来のリガンドまたは１，２−ジフェニルエチレンジアミン、２，２’−ビナフチルジアミンおよびアミノピリジンリガンドのような他のキラルジアミンの誘導体のようなキラルリガンド（Ｃ２−対称またはＣ１−対称）との有機金属錯体である。

【0044】

本発明のリガンドは以下から選択される：
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（Ｅ）−（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチルイミノ）メチル）フェノール（代替的に、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−６−［（Ｅ）−［［（９Ｒ）−６’−メトキシシンコナン−９−イル］イミノ］メチル］−フェノールと称される）（リガンドＧ）；
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチルアミノ）メチル）フェノール；
６，６’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザネジル）ビス（メチレン）ビス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）；
６，６’−（１Ｅ，１’Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザン−１−イル−１−イリデン）ビス（メタン−１−イル−１−イリデン）ビス（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）；
（１Ｒ，２Ｒ，Ｎ１Ｅ，Ｎ２Ｅ）−Ｎ１，Ｎ２−ビス（ピリジン−２−イルメチレン）シクロヘキサン−１，２−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ビス（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｒ，Ｎ１Ｅ，Ｎ２Ｅ）−１，２−ジフェニル−Ｎ１，Ｎ２−ビス（ピリジン−２−イルメチレン）エタン−１，２−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−Ｎ１，Ｎ２−ビス（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン。

【0045】

好ましくは、本発明のリガンドは、以下から選択される：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−ピリジニルメチル）−１，２−シクロヘキサンジアミン（リガンドＡ）；
２−（１，１−ジメチルエチル）−６−［［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］シクロへキシル］アミノ］メチル］−フェノール（リガンドＢ）；
２，２’−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）−フェノール（リガンドＣ）；
２−（１，１−ジメチルエチル）−６−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］シクロへキシル］アミノ］メチル］−フェノール（リガンドＤ）；および
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（Ｅ）−（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチルイミノ）メチル）フェノール（リガンドＧ）。

【0046】

より好ましくは、キラルリガンドはそれぞれ、Ｄ−（＋）−カンファー（天然）またはＬ−（−）−カンファー（非天然）に由来するカンファー由来Ｃ_１−対称キラルアミノピリジンリガンドおよび２−ピリジンメタンアミン（ピコリルアミン）、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−ピリジンメタンアミン（リガンドＥ）ならびにＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−ピリジンメタンアミン（リガンドＦ）である。

【0047】

さらにより好ましくは、キラルリガンドは、非天然Ｌ−（−）−カンファー（（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−カンファーとも称される）に由来するＣ_１−対称キラルアミノピリジンリガンドおよび還元的アミノ化反応から得られる２−ピリジンメタンアミンである。

【0048】

非天然カンファーに由来する所望のキラルリガンドＦを合成するための２工程法は、Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1887-1893およびChem. Eur. J. 2008, 14, 4725-4730に記載される、天然のカンファーに由来するそのエナンチオマーの文献での合成と同一である。

【化13】

【0049】

つまり、２工程法に従って：還流トルエン中ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏの存在下、（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−カンファー）を２−ピリジンメタンアミンと反応させて対応するイミノピリジンを形成させ；その後−３０℃でイミンＣ＝Ｎ二重結合をＮａＢＨ_４／ＮｉＣｌ_２のメタノール溶液で処理して還元し、リガンドＦに相当する（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−アミノピリジンを主生成物として得る。少量の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−アミノピリジンジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーにより分離される。

【0050】

代替的に、本発明の好ましい実施態様において、キラルリガンドは、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（Ｅ）−（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチルイミノ）メチル）フェノール（リガンドＧ）のような、キナ・アルカロイドに由来する立体的に嵩高いリガンドである。

【0051】

上の所望のキラルリガンドの合成法は、Tetrahedron (2012), 68, 9119-9124に記載される、そのエナンチオマーの文献での合成と同一である。

【化14】

【0052】

つまり、文献の方法に従って：（８Ｒ，９Ｒ）−９−アミノ−（９−デオキシ）−エピキニジンおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチルアルデヒドの無水エタノール（２０ｍＬ）溶液を加熱還流した。

【0053】

その後、乾燥ＭｇＳＯ４を溶液に添加し；５〜８時間後、混合物をゆっくりと室温まで冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。

【0054】

粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓｃｈｉｆｆ塩基リガンドＧを黄色固体として得た。

【0055】

本発明のニトロアルドール反応における触媒の使用は、前記の反応を、２つの新しく構築されるキラル中心（Ｃ１，Ｃ２）、特に、連続的Ｒ，Ｓ（Ｃ１，Ｃ２）立体化学的配置の望む立体的ａｎｔｉ配置を有する式ＩＶの生成物へ導くことができるため、変換／収率および、主に、立体選択性の点で極めて有効であることが示された。

【0056】

ジアステレオ異性体混合物の富化は、医薬有効成分の製造において有用な光学異性体を分離する工程の単純化を促進することは、当業者に明らかである。

【0057】

本発明のある実施態様において、式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、例えば酢酸銅Ｃｕ（ＯＡｃ）_２または銅ビス（トリフルオロメタンスルホネート）Ｃｕ（ＯＴｆ）_２とキナ・アルカロイドに由来する立体的に嵩高いリガンドおよび光学活性なジアミン、例えばキラル１，２−ジアミノシクロヘキサン誘導体または１，２−ジフェニルエチレンジアミン、２，２’−ビナフチルジアミンおよび好ましくはアミノピリジンリガンドのような他のキラルジアミンのようなキラルリガンドと混合することで、インサイチュで生じるＣｕ（ＩＩ）の有機金属キラル錯体の存在下で実施される。

【0058】

より好ましくは、キラルリガンドはＬ−（−）−カンファー由来アミノピリジンリガンド：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−ピリジンメタンアミン（リガンドＦ）である。

【0059】

さらに好ましくは、キラルリガンドは、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（Ｅ）−（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチルイミノ）メチル）フェノール（リガンドＧ）である。

【0060】

好ましくは、触媒は基質に対して１〜１０ｍｏｌ％の間、より好ましくは５ｍｏｌ％の量で使用される。

【0061】

本発明の好ましい態様において、触媒はＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＯＴｆ）_２およびＬ−（−）−カンファー由来アミノピリジンリガンド（リガンドＦ）を０〜４℃で、ジオキサン中で混合することにより、インサイチュで形成される。

【0062】

適切な非求核性三級アミン塩基、例えばＴＥＡの添加後、式ＩＩのニトロアルカンのジオキサン溶液を種々の過剰量（例えば５ｍｏｌｅｑ．）で添加し、続いて２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを滴下添加する。得られた混合物を室温まで昇温させ、４８時間撹拌する。

【0063】

混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。得られた有機相を真空下で濃縮乾固して粗生成物を得て、これを短シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、主生成物が２つの新たに形成されたキラル中心（Ｃ１，Ｃ２）で、ａｎｔｉ−（１Ｒ，２Ｓ）−配置を有する所望の異性体であるジアステレオ異性体の混合物として、一般式ＩＶのニトロアルドール生成物を収率５５〜７５％で得る。

【0064】

本発明の代替的な好ましい態様において、触媒はＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＯＴｆ）_２およびキナ・アルカロイド由来リガンドＧをＴＨＦ中で混合することにより、インサイチュで形成される。

【0065】

式ＩＩのニトロアルカンのＴＨＦ溶液を種々の過剰量（例えば５ｍｏｌｅｑ．）で添加し、続いて２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを滴下添加する。

【0066】

適切な非求核性三級アミン塩基、例えばＴＥＡを約−２０℃で添加後、得られた混合物を２４時間撹拌する。

【0067】

混合物をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄する。得られた有機相を真空下で濃縮乾固し、粗生成物を短シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、主生成物が２つの新たに形成されたキラル中心（Ｃ１，Ｃ２）でａｎｔｉ−（１Ｒ，２Ｓ）−配置を有する異性体である、ジアステレオ異性体の混合物として、一般式ＩＶのニトロアルドール生成物を収率５５〜７５％で得る。

【0068】

従って、本発明のさらなる対象は、式

【化15】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
の化合物の製造方法であって、
ａ．式

【化16】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
と式

【化17】

〔式中、Ａｒは上で定義される〕
を塩基種または触媒の存在下で反応させること
を含む、方法である。

【0069】

式ＩＶのニトロアルドール生成物は、ニトロ基の化学選択的還元により対応する式Ｖのアミノアルコールに変換される。

【化18】

【0070】

好ましくは、脂肪族ニトロ基のアミンへの化学選択的還元は、接触水素化または代替として無水溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル）中０℃で、三級アミン（例えばＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ、５ｅｑ．）の存在下、過剰のトリクロロシラン（ＨＳｉＣｌ_３、３．５ｅｑ．）で処理するような、非金属プロトコールにより達成される。

【0071】

より好ましくは、本発明によるニトロ基のアミンへの還元は、接触水素化ニトロアルドール生成物を水素分子で、好ましくは２４〜２５ａｔｍで、適切な触媒（例えばＰｄ／Ｃ）存在下、プロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で、室温付近、好ましくは１８〜２０℃で１８〜２４時間処理する接触水素化工程から構成され得る。

【0072】

本発明の好ましい態様において、ニトロアルドール反応により得られたジアステレオ異性体混合物はニトロ官能基が還元され、本発明の式Ｖのアミノアルコール異性体の分離は、クロマトグラフィー、分別結晶、蒸留およびジアステレオ異性体化合物の種々の物理化学的性質を利用する当業者に周知の他の技術のような慣用技術の使用により実施される。

【0073】

本発明のある態様において、一般式Ｖの化合物は、シリカゲル（フラッシュ）を固定相として、ＤＣＭ／メタノール（９５／５）＋０．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）混合物を移動相として使用し、クロマトグラフィーカラムにより分離させ、本発明の考えられる４つの異性体のうち２つのジアステレオ異性体を得る。

【0074】

本発明のある実施態様において、一般式Ｖの４つの生成物のうち１以上を下記スキームに従うその後の工程で別々に使用して、ＡｒおよびＰが上で定義される式Ｉの化合物を得る。

【化19】

【0075】

特に、式Ｖのアミン化合物は、次に、一般的合成技術により保護され、Ｐが上で定義される式ＶＩの化合物を得る。

【0076】

その後、単一ジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物としての化合物ＶＩは、アセトニドから脱保護されてジオール化合物ＶＩＩを得て、これは次に、末端一級ヒドロキシ残基を良好な脱離基に変換するために前記ヒドロキシ基で化学選択的に官能基化され、化合物ＶＩＩＩを得る。

【0077】

本発明の好ましい実施態様において、前記末端一級ヒドロキシ基はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基のような有機スルホニル基との反応により活性化される。

【0078】

より好ましくは、前記末端一級ヒドロキシ基はメタンスルホニル（メシル）、ベンゼンスルホニル（ベシル）、４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（ノシル）および４−メチルベンゼン−１−スルホニル（トシル）の中から選択される有機スルホニル基との反応により活性化され；後者が好ましい。

【0079】

化合物ＶＩＩＩは、ベンジル位ヒドロキシ基の予想外に乏しい反応性も利用して、末端二級ヒドロキシ基で化学選択的に保護されて化合物ＩＸを得る。

【0080】

本発明のＺ’保護基は一般的なヒドロキシ保護基であり、好ましくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセチル（Ａｃ）、トリアルキルシリル（トリメチルシリル ＴＭＳ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ＴＢＤＭＳ）から選択され、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が好ましい。

【0081】

最後に、式ＩＸの化合物は、塩基触媒環化工程により本発明の式Ｘの化合物に変換され；化合物Ｘは、次に、酸触媒脱保護工程により式Ｉの化合物に変換される。

【0082】

本発明のある態様において、化合物ＶＩＩＩを室温でＤＣＭ中、３，４−ジヒドロピランおよびｐ−ＴｓＯＨと反応させ、溶媒除去後に得られる粗生成物ＩＸを乾燥ＴＨＦに再溶解させる。

【0083】

化合物ＩＸのＴＨＦ溶液を、０℃で、ＴＨＦ中のＮａＨのスラリーに滴下添加する。得られた混合物を室温で撹拌し、その後ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。さらに水相を逆抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の生成物Ｉをヒドロキシル基がＴＨＰで保護されたままの式Ｘの化合物と混合して含む粗生成物を得て、後者を次に、酸触媒脱保護工程により式Ｉの化合物に変換する。

【0084】

代替として、式Ｖのアミンアルコール化合物は、次に、一般的な合成技術によりビス保護され、式ＶＩｂｉｓ

【化20】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＰは上で定義され、Ｗは上記Ｚ’と同義である〕
の化合物を得る。

【0085】

前記化合物ＶＩｂｉｓはアセトニド脱保護、末端一級ヒドロキシ基の位置選択的官能基化および遠位二級ヒドロキシ基の化学選択的保護を受け、ベンジル位ＯＨ残基が保護された（−Ｗ）、対応する化合物ＶＩＩｂｉｓ、ＶＩＩＩｂｉｓおよびＩＸｂｉｓを得て、後者は続いて本発明の式Ｘの化合物へ変換される。

【0086】

代替として、式ＶＩＩＩの化合物は塩基存在下、式

【化21】

〔式中、ＡｒおよびＰは上で定義される〕
の化合物へ変換され；次に、化合物ＸＩは慣用の技術によって式Ｉの化合物へ変換される。

【0087】

本発明のある態様において、化合物ＶＩＩＩのＴＨＦ溶液を、０℃で、ＴＨＦ中のＮａＨスラリーに滴下添加する。

【0088】

得られた混合物を室温で撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。

【0089】

さらに水相を逆抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の式ＸＩを含む粗生成物を得る。

【0090】

オキシラン化合物ＸＩは一般的なエポキシド６−エンド型環化技術、例えば以下の上記国際特許出願国際公開第２０１５／１３９８５９号（Ｆａｂｂｒｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）の１９頁、段落［００７０］の工程ｌの記載に教示される技術により、式Ｉの化合物へ変換される。

【0091】

従って、本発明の対象である方法はさらに、式Ｉ

【化22】

〔式中、ＡｒおよびＰは上で定義される〕
の化合物の製造方法であって、該方法は上記の式ＩＶの化合物の製造を含み、そしてさらに、
ｃ．式

【化23】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
のアミノアルコールを得るための脂肪族ニトロ誘導体の化学選択的還元；
ｄ．式

【化24】

〔式中、Ｐは上で定義される〕
の化合物を得るためのアミノ基の保護；
ｅ．式

【化25】

の化合物を得るためのジオール残基の脱保護；
ｆ．式

【化26】

〔式中、Ｚは有機スルホニル基である〕
の化合物を得るための一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化；
ｇ．式

【化27】

〔式中、Ｚ’はヒドロキシ保護基である〕
の化合物を得るための二級ヒドロキシ基の化学選択的保護；
ｈ．式

【化28】

の化合物を得るための塩基触媒環化
ｉ．式Ｉの化合物を得るための二級ヒドロキシ基の脱保護
を含む。

【0092】

従って、本発明の対象である方法はさらに、式Ｉ

【化29】

〔式中、ＡｒおよびＰは上で定義される〕
の化合物の製造方法であって、該方法は上記の式ＩＶの化合物の製造を含み；そしてさらに以下を含む：
ｃ．式

【化30】

〔式中、Ａｒ、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義される〕
のアミノアルコールを得るための脂肪族ニトロ誘導体の化学選択的還元；
ｄ．式

【化31】

〔式中、Ｐは上で定義され、Ｗはヒドロキシ保護基である〕
式の化合物を得るためのアミノおよびヒドロキシ基のビス保護；
ｅ．式

【化32】

の化合物を得るためのジオール残基の脱保護；
ｆ．式

【化33】

〔式中、Ｚは有機スルホニル基である〕
の化合物を得るための一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化；
ｇ．式

【化34】

〔式中、Ｚ’はヒドロキシ保護基である〕
の化合物を得るための二級ヒドロキシ基の化学選択的保護；
ｈ．式

【化35】

の化合物を得るための塩基触媒環化
ｉ．式Ｉの化合物を得るための二級ヒドロキシ基の脱保護。

【0093】

望ましい配置を有する２，３，５−置換テトラヒドロピラン類縁体は、医薬活性成分を得る目的で、継続する反応に使用される。

【0094】

つまり、こうして得た一般式Ｉの２，３，５−置換テトラヒドロピランは、当業者に周知の技術によって、対応する置換アミノテトラヒドロピランジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤、特にオマリグリプチンへ変換される。

【0095】

最初に、式Ｉの化合物は、例えば米国特許番号第７，９０２，３７６号の教示に従って、適切な溶媒中酸化剤と反応させることによって、式Ｉｂｉｓ

【化36】

の５−オキソテトラヒドロピラン類縁体へ変換できる。

【0096】

上記米国特許第７，９０２，３７６号にはさらに、以下のスキームに示すように、化合物Ｉｂｉｓを国際公開第２００７／１２６７４５号に記載の最終ＤＰＰ−４阻害剤へ変換する方法が記載されている。

【化37】

〔式中、Ｖは当該文献において定義される〕

【0097】

特に、別個の異性体Ｃ２，Ｃ３（２Ｒ，３Ｓ）として特定される式Ｉｂｉｓの化合物に適用される上記合成手順は、所望の配置２Ｒ，３Ｓ，５Ｒを有する最終生成物をもたらす。

【0098】

Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルおよびＶが２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールのとき、前記生成物はオマリグリプチンとして知られる医薬活性成分を構成し、これを分子構造および全ての立体化学と共に、本明細書に下記する。

【化38】

【0099】

本発明のある実施態様において、オマリグリプチンは適切な溶媒、好ましくはジメチルアセタール中で、水素化トリアセトキシホウ素の存在下、メチルスルホニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールとテトラヒドロピラノンＩｂの還元的アミノ化反応により、保護された誘導体を得て、次に脱保護され、中和され、結晶化されてオマリグリプチンを得ることにより製造される。

【0100】

その結果、上記の式ＩまたはＩｂｉｓの化合物の合成を含む、オマリグリプチンの製造方法は本発明のさらなる対象である。

【0101】

代替として、式Ｉの化合物はＤＰＰ−４阻害剤の製造に直接使用される。

【0102】

上記のように、式ＩＩのキラル化合物の使用は、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール部位が挿入されるテトラヒドロピラン環のＣ５立体配置の固定を可能にする。

【0103】

つまり、所望の２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ配置を有する式Ｉの化合物は、場合により適切な脱離基を導入するための誘導体化後、Ｃ５のヒドロキシ基で、求核置換反応（テトラヒドロピラン環のＣ５立体配置の反転を伴うＳＮ２反応）を経て適切なアジドまたはアミノ試薬と反応し、下のスキームに記載の所望の２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ配置を有する中間体生成物を得て；

【化39】

〔式中、ＡｒおよびＶは上で定義される〕
前記中間体は、次に、当業者に周知の技術によって、所望の置換アミノテトラヒドロピランジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤、特にオマリグリプチンへ変換される。

【0104】

本発明の対象はさらに、式

【化40】

〔式中、
Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そして
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である〕
の化合物である。

【0105】

本発明の対象はさらに、式

【化41】

〔式中、
Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そして
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基である〕
の化合物である。

【0106】

本発明の対象はさらに、式

【化42】

〔式中、Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは一体となって（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基であり；そしてＰは一級アミン保護基である〕
の化合物である。

【0107】

本発明の対象はさらに、式

【化43】

〔式中、Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；そしてＰは一級アミン保護基である〕
の化合物である。

【0108】

本発明の対象はさらに、式

【化44】

〔式中、Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル（トシル）基であり；そしてＰは一級アミン保護基である〕
の化合物である。

【0109】

本発明の対象はさらに、式

【化45】

〔式中、Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル（トシル）基であり；Ｐは一級アミン保護基であり；Ｐ’はヒドロキシル保護基である〕
の化合物である。

【0110】

本発明の対象はさらに、式

【化46】

〔式中、Ａｒは、場合により１〜５個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Ｒは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから選択され；Ｐは一級アミン保護基であり；そしてＰ’はヒドロキシル保護基である〕
の化合物である。

【0111】

式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの前記化合物はさらに、２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ配置を有する２，３，５−テトラヒドロピラン誘導体、特にオマリグリプチンの製造における鍵中間体として、本発明のさらなる対象を構成する。

【0112】

特に好ましいのは式：
１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）；
２−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）；
２−アミノ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）；
ベンジル−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＶＩ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（ＶＩ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシペンタン−２−イル）アセトアミド（ＶＩＩ）；
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシ−ペンタン−２−イル−カルバメート（ＶＩＩ）；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトアミド−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシペンチル−４−メチル−ベンゼン−スルホネート（ＶＩＩＩ）；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシ−ペンチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ＶＩＩＩ）；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｉ）；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｘ）；および
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＸＩ）の化合物である。

【0113】

本発明の方法はＤＰＰ−４阻害剤として知られ、２型糖尿病の処置に有用である２，３，５−置換テトラヒドロピラン類縁体製造の簡略化のために提案される。

【0114】

特に、本発明は、式ＩＩの対応するニトロ誘導体を経由して、活性医薬成分の製造に使用される中間体である式Ｉの二置換テトラヒドロピラン誘導体を合成するための改良法に関する。

【0115】

本発明は、ニトロアルドール生成物である式ＩＶの化合物を得るための、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応により特徴付けられる。

【0116】

本発明者らの知る限りでは、本発明の適切な式ＩＩのニトロアルカンから生じる求核剤と適切なカルボニル化合物ＩＩＩから成る求電子剤との前記ニトロアルドール反応またはＨｅｎｒｙ反応は、先行文献には全く記載または示唆されていない。

【0117】

特に、先行文献には本発明の対象である基質に対する前記反応の利用およびここに記載し、請求する特定のキラルな式ＩＩの化合物の製造方法のいずれも、記載または示唆されていない。

【0118】

上記のとおり、２，３，５−置換テトラヒドロピラン類縁体ＤＰＰ−４阻害剤の製造における主な挑戦は、３つのキラル中心；テトラヒドロピラン環中の隣接するＲ，Ｓ（Ｃ２，Ｃ３）立体化学的配列とＲ（Ｃ５）官能化アミノ基の正しい立体配置の効率的かつ実用的な構築であることが知られている。

【0119】

初めに、本発明は、簡便かつ効率的な方法で、窒素原子（ニトロ基）を含むキラルシントン（化合物ＩＩ）を提供することができ；さらに、前記キラルシントンは、上記のニトロアルドール反応を経由して、テトラヒドロピラン環部分の５位に、場合により保護されていてよいヒドロキシ基を直接導入することを可能にする。

【0120】

さらに、隣接する立体中心を有する２つのＯおよびＮの所望の配置は、上記の触媒存在下、本発明の非対称ａｎｔｉ選択的ニトロアルドール反応を実施することにより確立される。

【0121】

既知の技術による富化された式ＩＶまたはＶの化合物の（２Ｒ；３Ｓ）ジアステレオ異性体混合物の分割は、所望の光学異性体を導く。

【0122】

この概念は高収率、製造コストの大幅な削減、およびその後の製造工程に直接使用できる程度の光学的および化学的純度を有する生成物により完成される。

【0123】

その結果、本発明の対象である製造方法は、医薬活性成分の製造における鍵中間体製造の効率的かつ経済的な代替合成法であることは明白であり；さらに、使用される出発物質の容易な利用可能性と合成工程数の削減および良好な記録収率の組み合わせは、生産コストおよび生産効率の点で、明確に相当の利点を伴う。

【0124】

本発明の対象である方法の実用的実施態様は、式ＩＩのニトロ誘導体の任意の製造；式ＩＶの化合物を得るための、Ｈｅｎｒｙ条件下での前記ニトロ誘導体と適切な式ＩＩＩの化合物との反応を含み；式ＩＶの変換は、ＤＰＰ−４阻害剤として知られる２，３，５−置換テトラヒドロピラン類縁体の製造における式Ｉの鍵中間体を導く。

【0125】

本発明の対象である方法の好ましい実用的実施態様は、対応するアルデヒド誘導体を経由する式ＩＩのニトロ誘導体の任意の製造；式ＩＶの化合物を得るための、Ｈｅｎｒｙ条件下での前記ニトロ誘導体と適切な式ＩＩＩの化合物との反応；ＩＶの化合物のニトロ基の化学選択的還元および後に得られるアミノ基の保護；ジオール脱保護；位置選択的活性化および／または化学選択的ヒドロキシ保護を含み；そして塩基触媒環化は式Ｉの鍵中間体を導き；任意の酸化は式Ｉｂｉｓの化合物を導き、これは既知の技術によりオマリグリプチンへ変換される。

【0126】

下記のように、チオホスゲンを用いた化合物（Ｖ）ジアステレオマーの誘導化後、相対的ｓｙｎ／ａｎｔｉ配置を^１Ｈ−ＮＭＲ ＮＯＥＳＹ実験により決定した。

【化47】

【0127】

より詳細に本発明を説明するために、以下の実施例を示す。

【0128】

実施例１
（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルバルデヒドの合成
マグネティックスターラーを備えた１００ｍＬ一口丸底フラスコで、１，２：５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンニトール（５ｇ；１４．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（６：４，２５ｍｌ）に溶解した。
混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＮａＩＯ_４（６．２４６ｇ；２９．２０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。
反応時間経過後、沈殿をろ過し、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、さらに精製することなく、表題化合物を透明油状物質（２６ｍｍｏｌ；収率８９％）として得た。

【0129】

実施例２
（Ｓ）−２−（２−ニトロエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（ＩＩ）の合成
工程（ｉ）：２−ニトロ−１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エタノール
メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬ二口丸底フラスコで、ＣＨ_３ＮＯ_２（１．６５ｇ；２７ｍｍｏｌ）を、実施例１の化合物（４．４３５ｇ；２６ｍｍｏｌ）の（１２ｍｌ）溶液に添加した。
混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、１０％ ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍｌ；１．０４ｇ ＮａＯＨ、２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、一晩撹拌した。続いて、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（１．５６ｇ；２６ｍｍｏｌ）を添加した。
生成物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機層を蒸留水で２回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により精製し、透明油状物質（１９．５ｍｍｏｌ；収率７５％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）。

【0130】

工程（ｉｉ）：（Ｓ）−２−（２−ニトロビニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた１００ｍＬの二口丸底フラスコで、乾燥トリエチルアミン（２．５４３ｇ；２５．１８ｍｍｏｌ）を、工程（ｉ）の生成物（４．５ｇ；１９．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１９ｍｌ）溶液に添加した。
混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（２．４４１ｇ；２１．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチした。
有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。
合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ；溶媒を真空下で除去し、生成物を定量的収率（１９．３７ｍｍｏｌ）で得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２４（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｄｄ，１Ｈ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ）；１．７５−１．６５（ｍ，８Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）。

【0131】

工程（ｉｉｉ）：表題化合物（ＩＩ）
マグネティックスターラー、還流コンデンサおよび窒素注入チューブを備えた２５ｍＬの二口丸底フラスコで、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルチオウレア（１６４ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）およびＨａｎｔｚｓｃｈエステル（１．９９６ｇ；７．８８ｍｍｏｌ）を、工程（ｉｉ）の生成物（１．５３５ｇ；７．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）溶液に続けて添加した。
不活性雰囲気下、溶液を還流しながら２４時間撹拌した。溶媒を制御真空下（２００ミリバール）で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製した。
表題化合物は、褐色油状物質（５．５４ｍｍｏｌ；収率７９％）として単離された。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．６１（ｄｄ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0132】

実施例２−２
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−ニトロエチル）−１，３−ジオキソランの合成
１，２：５，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールから出発し、実施例１および２に記載の方法に従って、表題化合物（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−ニトロエチル）−１，３−ジオキソランは、中間体（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ニトロエタノールおよび（Ｓ，Ｅ）−２，２−ジメチル−４−（２−ニトロビニル）−１，３−ジオキソランを経由して、８０〜９０％の収率で製造された。

【0133】

実施例３
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）：主生成物としてＣ１、Ｃ２がａｎｔｉ−ジアステレオマー（１Ｒ，２Ｓ）であるジアステレオ混合物の合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコで、Ｌ−（−）−カンファー由来アミノピリジンリガンド（リガンドＦ）（１６ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４ｍＬ）溶液にＣｕ（ＯＴｆ）_２（２０ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）を添加することにより、Ｃｕ（ＩＩ）のキラル錯体をインサイチュで調製した。
３０分後、混合物を外部氷浴で４℃に冷却し、トリエチルアミン（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。
窒素雰囲気下で調製した実施例２の化合物［化合物（ＩＩ）］（１．１９８ｇ；５．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を添加し；続いて２，５−ジフルオロベンズアルデヒド化合物（ＩＩＩ）（１５７ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で４８時間撹拌した。
混合物を濃縮し、その後３ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を３ｍＬの蒸留水で３回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２ ２００ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１ ４００ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２ ４００ｍＬ）により精製した。
以下のフラクションが得られた：
清浄な生成物として回収された出発原料化合物（ＩＩ）＝６３５ｍｇ
表題化合物（ＩＶ）（全ての４つのジアステレオマー混合物）＝４７２ｍｇ（転化率＞９５％）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ジアステレオマー過剰率は、キラル固定相（キラルパックＩＢ、流速１ｍＬ／分、圧力３９バール、ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２）上のＨＰＬＣにより決定された。
ジアステレオマー比：４５／１０／１４／３１
化合物（ＩＶ）、主ジアステレオマー：ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｂｓ，１Ｈ）；５．０５（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0134】

実施例３−２
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）の合成
実施例３に記載の方法に従うことにより、式ＩＶの表題化合物を得るための、式ＩＩの化合物、実施例２の化合物と式ＩＩＩの化合物、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドのニトロアルドール反応を、リガンドＦの存在下、種々の実験条件、化学量論、溶媒、温度、銅塩などを検討しながら実施し、５５〜７５％収率を得て；データを以下の表１に記載する：

【表1】

触媒としてのリガンドＢ（０．０６ｅｑ）存在下、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｅｑ．）を用いてエントリー９を繰り返し、式ＩＶの化合物を収率８０％（ジアステレオ異性体比２８：１５：７：５０）で得た。
一般式ＩＶのニトロアルドールジアステレオマー比は、キラル固定相上のＨＰＬＣにより決定した。

【0135】

実施例３−３
１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）の合成
実施例３に記載の方法に従うことにより、式ＩＶの表題化合物を得るための、式ＩＩの化合物、実施例２の化合物と式ＩＩＩの２，５−ジフルオロベンズアルデヒドのニトロアルドール反応を、キラルリガンド（０．０６ｅｑ）と酢酸銅Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｅｑ．）の存在下で実施し；種々のリガンド、溶媒、温度（反応時間２４ｈ）を検討することにより得られた結果を以下の表２に記載する。

【表2】

【0136】

実施例３−４
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（ＩＶ）：Ｃ１、Ｃ２に主生成物としてａｎｔｉ−ジアステレオマー（１Ｒ，２Ｓ）を有するジアステレオ混合物の合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコで、キニジン誘導体リガンドＧ（６０ｍｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（３６ｍｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、窒素雰囲気下で調製した実施例２の化合物［化合物（ＩＩ）］（２．１３３ｇ；９．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を添加し；続いて、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド化合物（ＩＩＩ）（２８０ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を外部氷水浴で−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、−２０℃で撹拌した。反応を２５０μＬのＨＣｌ溶液（水に１０％）でクエンチし、５分間撹拌し；その後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍｌの水で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して２．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製した。
以下のフラクションが得られた：
清浄な生成物として回収された出発原料化合物（ＩＩ）＝１．７５０ｇ
表題化合物（ＩＶ）（全ての４つのジアステレオマー混合物）＝６９４ｍｇ（転化率９８％）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ジアステレオマー過剰率は、キラル固定相（キラルパックＩＢ、流速１ｍＬ／分、圧力３９バール、ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２）上のＨＰＬＣにより決定された。
ジアステレオマー比：５５／２３／１２／１０
化合物（ＩＶ）、主ジアステレオマー：ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｂｓ，１Ｈ）；５．０５（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。
マイナー異性体の含有量（１０）が低いため、（水素化後アミノアルコールとしての）主要異性体の精製がより容易となることに注目するべきである。

【0137】

実施例４
２−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ），主生成物として単離されるａｎｔｉ−ジアステレオマー：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オールの合成
マグネティックスターラーを備えた反応器に、実施例３の化合物［全４ジアステレオマーの化合物（ＩＶ）混合物］（４５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％水溶液；２７３ｍｇ、６．８ｍｇ Ｐｄ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）を仕込んだ。反応器をオートクレーブに入れ、Ｈ_２圧力（２５ａｔｍ）に付した。混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去して化合物（Ｖ）を全ての４つのジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオ異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５＋０．５％ ＴＦＡ）により分離し；考えられる４つのジアステレオ異性体のうち２つを得た：
化合物（Ｖ）ｓｙｎ−ジアステレオマー：４０ｍｇ、および
化合物（Ｖ）ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）：９７ｍｇ。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８および０．３９（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１／１）
化合物（Ｖ）、ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２４（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｄ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ）；３，３６（ｍ，１Ｈ）；２．６６（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５−１．５０（ｍ，１０Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0138】

実施例４−２
２−アミノ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）の合成
実施例３−３で得られた式ＩＶの化合物から出発して、実施例４に記載の方法に従うことにより、表題化合物２−アミノ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｖ）を収率９０％で製造した。

【0139】

実施例５
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＶＩ）：Ｐ＝Ｃｂｚの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた５ｍＬの二口丸底フラスコ中で、乾燥トリエチルアミン（６０．６ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を実施例４の化合物［化合物（Ｖ）ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）］（９７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に添加した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（７５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを添加し；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を制御真空下で除去して１３０ｍｇの粗生成物を得て、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により精製した。表題化合物を、透明油状物質（０．１８ｍｍｏｌ；収率６０％）として単離した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；５．４１（ｂｄ，１Ｈ）；５．２０（ｂｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．２４９（ｄｄ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．４８（ｍ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0140】

実施例６
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（ＶＩ）：Ｐ＝アセチルの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた２５ｍＬの二口丸底フラスコ中で、乾燥トリエチルアミン（２９７ｍｇ；２．９４ｍｍｏｌ）を化合物（Ｖ）［ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）］（１６２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、塩化アセチル（１５４ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを添加し；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ；溶媒を真空下で除去し、２００ｍｇの粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）により精製した。表題化合物を透明油状物質（０．３４ｍｍｏｌ；収率７０％）として単離した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｄ，１Ｈ）；４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）；２（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0141】

実施例７
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシペンタン−２−イル）アセトアミド（ＶＩＩ）：Ｐ＝アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えた１０ｍＬ一口丸底フラスコで、実施例６の化合物（９１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２．７Ｍ；１ｍｌ）を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、８時間撹拌した。その後反応をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、７３ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。
表題化合物は、透明油状物質（０．１６ｍｍｏｌ；収率６４％）として単離された。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．０６（ｄ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｄｄｄ，２Ｈ）。

【0142】

実施例８
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトアミド−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシペンチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ＶＩＩＩ）：Ｐ＝アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、実施例７の化合物（４７ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびＢｕ_２ＳｎＯ（２ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に懸濁し、ＴＥＡ（１８ｍｇ；１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（３４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
得られた混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。その後触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させて７５ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製した。表題化合物を透明油状物質（０．０７ｍｍｏｌ；収率４３％）として単離した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．７６（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｄ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．８０（ｍ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）。

【0143】

実施例９
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｉ）：Ｐ＝アセチルおよびＮ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｘ）：Ｐ＝アセチル、Ｚ’＝ＴＨＰの混合物の合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、Ｎ_２雰囲気下、実施例８の化合物（２０ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロピラン（１５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２ｍｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）溶液を調製した。混合物を４時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。粗生成物は直接次工程に使用した。

【0144】

マグネティックスターラーおよび窒素注入を備えた１０ｍＬの二口丸底フラスコ中で、ＮａＨ（ミネラルオイル中５０％、１５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）をペンタンで３回洗浄した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、その後混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、先で得られた粗製化合物のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、４８時間撹拌した。その後、１Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒真空下で溶媒を除去して１０ｍｇの粗生成物を得た。
粗製の混合物をシリカゲル（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２）のプラグに通し、純粋な生成物の単離フラクションを得た。
単離フラクションのＬＣ−ＭＳ分析は、以下のピークを示した：
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ 所望の生成化合物（Ｉ）に対応；Ｐ＝Ａｃ
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋ ヒドロキシル基が保護されたままの環化生成化合物に対応（Ｘ）；Ｐ＝Ａｃ、Ｐ’＝ＴＨＰ

【0145】

実施例１０
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４，５−トリヒドロキシ−ペンタン−２−イル−カルバメート（ＶＩＩ）：Ｐ＝Ｃｂｚの合成
マグネティックスターラーを備えた１０ｍＬ一口丸底フラスコ中で、実施例５の化合物（９７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を外部氷浴０℃に冷却し、ＨＣｌ（２．７Ｍ；１ｍｌ）を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、８時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、１００ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。表題化合物（０．２０ｍｍｏｌ；収率７７％）を透明油状物質として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；５．３５（ｂｄ，１Ｈ）；５．１３（ｂｓ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．５（ｍ，１Ｈ）。

【0146】

実施例１１
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロキシ−ペンチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ＶＩＩＩ）：Ｐ＝Ｃｂｚの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、実施例１０の化合物（７０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１ｍｇ；０．００４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に懸濁し、ＴＥＡ（１８ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＴｓＣｌ（３４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。
混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を真空下で除去し、１１８ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。表題化合物（０．０９ｍｍｏｌ；収率５０％）を透明油状物質として単離した。
Ｒｆ＝０．８４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ ７．８０（ｄｄ，２Ｈ）；７．４０−７．２１（ｍ，７Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；５．４１（ｂｄ，０，４Ｈ）；５．３０（ｂｄ，０，６Ｈ）；５．１８（ｂｓ，０，４Ｈ）；５．１１（ｓ，０，８Ｈ）；５．０８（ｂｓ，０，６０）；５．００（ｓ，１，２Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｂｓ，０，６Ｈ）；３．０７（ｂｓ，０，４）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．８６−１．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0147】

実施例１２
ベンジル （１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ＸＩ）：Ｐ＝Ｃｂｚの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた２５ｍＬの二口丸底フラスコで、ＮａＨ（ミネラルオイル中５０％；６ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）をペンタンで３回洗浄した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、その後混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、実施例１１の化合物（４６ｍｇ；０．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下添加した。
得られた混合物を室温に昇温させ、１８時間撹拌した。その後反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３６ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）により精製した。表題化合物を透明油状物質（０．０２６ｍｍｏｌ；収率３１％）として単離し、２２ｍｇの実施例１１の化合物を回収した。
Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：
δ ７．３５−７．０９（ｍ，８Ｈ）；４．９５（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0148】

実施例１３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセトアミド−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロピルアセテート（ＶＩｂｉｓ）：Ｐ＝アセチル；Ｗ＝アセチルの合成。
マグネティックスターラーを備えた５ｍＬ一口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、０℃で冷却しながら１：１ ピリジン／Ａｃ２Ｏ（０．５ｍｌ）混合物を、化合物（Ｖ）［ａｎｔｉ−ジアステレオマー−（１Ｒ，２Ｓ）］（１２０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；溶媒を真空下で除去し、１５７ｍｇの粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）により精製した。表題化合物を透明油状物質（０．２９ｍｍｏｌ；収率７７％）として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．１７（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．５１（ｄｄ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）；１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，８Ｈ）；１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0149】

実施例１４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトアミド−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロキシペンチルアセテート（ＶＩＩｂｉｓ）：Ｐ＝アセチル；Ｗ＝アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えた１０ｍＬ一口丸底フラスコに、化合物ＶＩｂｉｓ（１４０ｍｇ；０，３４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（１ｍｌ；２．７Ｍ）を添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、８時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし；有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、１４４ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。表題化合物を透明油状物質（０．２４ｍｍｏｌ；収率７１％）として単離した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．０３（ｍ，３Ｈ）；６．２０（ｄ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）。

【0150】

実施例１５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトアミド−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−（トシルオキシ）ペンチルアセテート（ＶＩＩＩｂｉｓ）：Ｐ＝アセチル；Ｗ＝アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、化合物ＶＩＩｂｉｓ（７８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＢｕ_２ＳｎＯ（３ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に懸濁し、ＴＥＡ（２４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、ＴＳＣｌ（４５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。
得られた混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；収率９２％）の生成物を得て、これをさらに精製することなく、次工程に使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．７８（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｍ，３Ｈ）；６．３７（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｄ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３，８０（ｍ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）。

【0151】

実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトアミド−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−（トシルオキシ）ペンチル アセテート（ＩＸｂｉｓ）：Ｐ＝アセチル；Ｚ’＝ＴＨＰ Ｗ＝アセチルの合成。
マグネティックスターラーを備えた５ｍＬ一口丸底フラスコ中で、Ｎ_２雰囲気下、化合物ＶＩＩＩｂｉｓ（１０８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロピラン（１１２ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（４．２ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液を調製した。混合物を室温で５時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。粗製の反応混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製した。
２つのフラクション（比 ５０／５０）が得られ、^１Ｈ−ＮＭＲにより分析し；それらは保護基により形成された２つのジアステレオマーであると考えられ、従って再度合わせた（ＩＸｂｉｓＡ）。
２０当量のＤＨＰおよび僅か５時間の反応時間を使用したとき、主生成物のみ（収率６５％、ｒ．ｄ．比 ８７／１３）（ＩＸｂｉｓＢ）が得られた。

【0152】

実施例１７
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（Ｉ）：Ｐ＝アセチルの合成。
化合物ＩＸｂｉｓ（１１９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに仕込み、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮およびＡｃＯＥｔでの抽出後、粗生成物をさらに精製することなく、後の工程で使用した。
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた１０ｍＬの二口丸底フラスコ中で、ＮａＨ（２５ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）をペンタンで３回洗浄した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、その後混合物を外部氷浴で０℃に冷却し、先で得られた粗生成物のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温し、２４時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し；相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２１ｍｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく、次工程に使用した。

【0153】

マグネティックスターラーを備えた５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、先で得られた粗生成物のＴＨＦ溶液を調製し、その後１Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、１５ｍｇの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２により精製した）。表題化合物を透明油状物質として単離した。生成物はＮＭＲおよび質量スペクトルにより全て特徴付けられた。
ＩＸｂｉｓＡから出発して、２つのジアステレオ異性体の５０／５０混合物を収率４３％で得た。
ＩＸｂｉｓＢから出発して、１つのジアステレオ異性体のみを収率５３％で得た。
所望の生成物：ＸｂｉｓＢから得られた化合物（Ｉ）単一ジアステレオマー（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）Ｉ；Ｐ＝Ａｃ
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ ７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｂｄ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，１Ｈ）；４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｄ，１Ｈ）；２．３９．２．３３（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）。

【0154】

このように、本発明の方法が、極めて高収率を有することに加え、どのようにして分子構造中に存在する３つ全てのキラル中心で正しい立体配置を有する医薬活性成分、特にオマリグリプチンの製造における鍵シントンを簡単かつ効率的に得ることを可能にするのか、当業者には明白である。