特許 6479051 軟骨形成を誘導するための化合物および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6479051

(24)【登録日】2019年2月15日

(45)【発行日】2019年3月6日

(54)【発明の名称】軟骨形成を誘導するための化合物および組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/18 20060101AFI20190225BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190225BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20190225BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20190225BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/18CSP

   C07D493/08 A

   A61K31/443

   A61K31/422

   A61K31/4155

   A61K31/506

   A61K31/343

   A61K31/4525

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 105

   A61P19/02

   A61K31/497

   A61K31/351

【請求項の数】27

【全頁数】139

(21)【出願番号】特願2016-567425(P2016-567425)

(86)(22)【出願日】2015年5月12日

(65)【公表番号】特表2017-519729(P2017-519729A)

(43)【公表日】2017年7月20日

(86)【国際出願番号】US2015030303

(87)【国際公開番号】WO2015175487

(87)【国際公開日】20151119

【審査請求日】2018年4月18日

(31)【優先権主張番号】61/992,815

(32)【優先日】2014年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チョイ，ハ−スーン

(72)【発明者】

【氏名】ラジネス，ジェームス ポール

(72)【発明者】

【氏名】ナタラ，シュリニヴァーサ レッディ

(72)【発明者】

【氏名】グエン，バオ

(72)【発明者】

【氏名】ペトラッシ，ハンク マイケル ジェームス

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジチェン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０１６２８９５１（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００２／０４２３１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２５６３８５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，１９９１年，34(6)，p.1790-1797

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００７年，15(15)，p.5262-5274

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４９３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＡ

【化1】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、シアノであり、またはＲ^１は、６員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、各々は、独立して、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、非置換または置換フェニル、ならびに非置換または置換５員から６員のヘテロアリールから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換５員から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で独立に置換されており、
Ｒ^３は、５員から６員のシクロアルキル、５員から６員のヘテロシクロアルキル、６員および１０員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から６員のヘテロアリールから選択され、各々は、独立に、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、ならびに非置換または置換フェニルから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記置換フェニルまたは置換５員から６員のヘテロシクロアルキルは、ハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で独立に置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している前記原子と一緒になって、前記二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
それぞれのヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和の、または部分的に不飽和の環系であり、
それぞれのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和の環系である］
の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項2】

【化2】

から選択される式のものである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項3】

Ｒ^１が、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５員から６員のヘテロアリールが、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、非置換または置換フェニル、ならびに非置換または置換５員から６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
前記置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換５員から６員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される１〜２つの置換基で独立に置換されている、
請求項２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^１は、

【化3】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す、請求項２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項5】

Ｒ^３は、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり、各々は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、ならびに非置換または置換フェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
前記置換フェニルまたは置換５員から６員のヘテロシクロアルキルは、ハロまたはシアノから選択される１〜２つの置換基で独立に置換されている、
請求項３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項6】

Ｒ^３は、

【化4】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^３のＮへの前記結合点を表す、請求項３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項7】

前記化合物が、式ＩＢ

【化5】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^１は、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり、各々は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、非置換または置換フェニル、ならびに非置換または置換５員から６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアミノであり、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、
前記置換５員から６員ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換５員から６員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルキルから選択される１〜２つの置換基で独立に置換されており、
Ｒ^３は、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり、各々は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、非置換または置換５員から６員のヘテロシクロアルキル、ならびに非置換または置換フェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
前記置換５員から６員ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルは、ハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で独立に置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のもの、または医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項8】

【化6】

から選択される式のものである、請求項７に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項9】

式

【化7】

から選択される式のものである、請求項８に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項10】

Ｒ^１が、５員から６員のヘテロアリールであり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＮＨＲ^１４ｂから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、Ｒ^１４ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルである、請求項９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項11】

Ｒ^１が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、各々は、非置換であり、または−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項12】

Ｒ^１が、

【化8】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、前記二環式コア環への前記結合点を表す、請求項９に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項13】

Ｒ^３が、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、非置換または置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６から独立に選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルであり、
式中、前記置換フェニルが、ハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルである、
請求項１２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項14】

Ｒ^３が、

【化9】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^３のＮへの前記結合点を表す、請求項１３に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。

【請求項15】

以下：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（エチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル２−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（Ｎ−プロピオニルプロピオンアミド）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル（４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル５−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル２−フルオロ−４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ニコチネート；
（１Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ニコチネート；
（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル５−クロロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル２−モルホリノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル２−フルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４’−クロロ−２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，４−ジメチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
エチル３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル５−クロロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；および
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項16】

【化10】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項17】

【化11】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項18】

【化12】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項19】

【化13】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項20】

【化14】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項21】

請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項22】

アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、シンドゥニスタット（ＳＤ−６０１０）、ビタミンＤ３、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、およびヒアルロン酸から選択される作用剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

それを必要とする哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するための、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記関節炎が、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、任意で第２の作用剤と組み合わせての使用のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記第２の作用剤が、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、シンドゥニスタット(ＳＤ−６０１０)、ビタミンＤ３、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、およびヒアルロン酸から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

軟骨を修復するための、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／９９２，８１５号明細書に対する優先権の利益を主張し、その完全な開示が、その全体において、全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の背景
発明の分野
本発明は、同定されたクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を哺乳類における関節傷害および関節炎から生じる関節損傷を治療するために使用する方法に関する。

【0003】

背景
骨関節炎（ＯＡ）は、最も一般的な筋骨格の障害を表す。およそ４０００万人のアメリカ人が現在影響を受けており、この数は、向こう２０年以内に、高齢者人口および寿命延長の結果として６０００万人にまで増加し、身体障害の第４の主要原因となると予測されている。ＯＡは、関節の軟骨（関節に潤滑性および緩衝性をもたらす細胞およびマトリックスを含む）と、関節の軟骨の下にある軟骨下骨との双方を含む関節の緩慢な退行性の崩壊を特徴とする。ＯＡは、種々の病因的因子の結果と考えることができる。例えば、それは、異常な生体力学的ストレス、または関節の軟骨もしくは骨の、遺伝性もしくは後天性異常によって引き起こされうる。現在のＯＡの療法としては、経口ＮＳＡＩＤまたは選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害薬での鎮痛、コルチコルステロイドおよびヒアルロナン等の作用剤での関節内（ＩＡ）注射、および外科的アプローチが挙げられる。

【0004】

関節損傷、例えば急性関節傷害、例えば半月板断裂もしくは靱帯断裂、または関節内骨折もまた、関節炎、例えば外傷後関節炎につながりうる。関節の軟骨は、修復能力が限られているため、検出できない小さい損傷でさえ、しばしば、時間が経つと悪化してＯＡにつながるおそれがある。関節傷害の現在の治療としては、損傷を受けた関節の再生に焦点を当てた手術および他の侵襲的な手順、ならびに痛みおよび炎症を減少させる作用剤での治療が挙げられる。

【0005】

間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が、成人の関節の軟骨中に存在しており、分離の際に、インビトロで、軟骨細胞および他の間葉系細胞への分化を受けるようにプログラムされることができ、軟骨の再生のために使用されることがある。幾分かは、このプロセスは、成長因子（ＴＧＦβ、ＢＭＰ）、血清条件および細胞間接触によって調節される。国際公開第２０１１／００８７７３号パンフレットは、関節炎および関節傷害を治療または予防するための、および間葉系細胞から軟骨細胞中への分化を誘導するための、ペプチド組成物、およびこれらの組成物の使用を記載している。さらに、国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットは、関節炎および関節傷害の寛解のための、および間葉系細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、小分子化合物、組成物、およびこれらの組成物の使用を記載している。

【0006】

発明の概要
外科的技法および再生技術が、軟骨の修復、崩壊の緩慢化、および関節損傷の修復の改善においていくらかの進歩を遂げたものの、軟骨の有効な再生、関節損傷の治療、およびＯＡの寛解または予防のための、組成物および方法の改善が、依然として必要とされている。

【0007】

したがって、本発明は、式（Ｉ）

【0008】

【化1】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、ＣＲ^８ａＲ^８ｂ、ＮＲ^９またはＯであり、式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^９は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または^＊−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、「^＊」は、Ｌの、Ａを含有する二環式環への結合点を表し、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、５員および６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、３員から６員のシクロアルキル、（１５９）、４員から７員のヘテロシクロアルキル、５員から１０員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、Ａを含有する二環式環に縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ａを含有する二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体に関する。

【0009】

第２の態様では、本発明は、式Ｉまたはその下位の式の化合物を含有する医薬組成物であって、該化合物は、単一の立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、または医薬として許容されるその塩の中に、１種または複数の好適な賦形剤との付加混合物で存在する、医薬組成物を提供する。

【0010】

第３の態様では、本発明は、関節内送達用に製剤化されている医薬組成物であって、医薬として有効な量の式Ｉまたはその下位の式の化合物を含み、該化合物は、単一の立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される賦形剤として存在する、医薬組成物に関する。

【0011】

第４の態様では、本発明は、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉもしくはその下位の式の化合物、医薬としてのその塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。提供された方法は、関節損傷および／または関節炎を有する、または有するリスクがある対象を治療するステップを含み、これは、治療有効量の本発明の１種または複数の化合物、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。

【0012】

第５の態様では、本発明はさらに、それを必要とする哺乳類における関節炎または関節損傷を治療、寛解または予防する方法であって、患者の関節に、治療有効量の式Ｉもしくはその下位の式の化合物、医薬としてのその塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。こうした方法が有益でありうる状態の例としては、関節炎（例えば骨関節炎、外傷性関節炎）および関節損傷（例えば急性関節傷害）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0013】

第６の態様では、本発明は、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉもしくはその下位の式の化合物、医薬としてのその塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法に関する。

【0014】

第７の態様では、本発明は、線維芽細胞中のコラーゲンの産生を増加させる方法であって、線維芽細胞を、十分な量の式Ｉもしくはその下位の式の化合物、医薬としてのその塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法に関する。

【0015】

第８の態様では、本発明は、関節傷害を治療するための医薬の製造における、式Ｉもしくはその下位の式の化合物、医薬として許容されるその塩、またはその医薬組成物の使用に関する。

【0016】

第９の態様では、本発明は、式Ｉもしくはその下位の式の化合物、その塩およびプロドラッグ誘導体、またはその医薬組成物を調製する方法を提供する。

【0017】

別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）およびその下位の式の化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物、塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体的に標識された化合物（重水素置換基を含む）を指す。本発明の化合物は、式Ｉ（またはその下位の式）の化合物およびその塩の多形をさらに含む。

【0018】

発明の詳細な記載
本発明は、少なくとも幾分かは、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を刺激する新規なクラスの化合物の同定に基づく。国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットは、化合物および組成物、ならびに関節炎および関節傷害を治療または予防するための、ならびに間葉系細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための同化合物および同組成物の使用を記載している。したがって、本発明は、軟骨を修復するための、異なるクラスの化合物および組成物を提供する。さらに、本発明の化合物または組成物を関節、軟骨組織もしくは軟骨近傍組織中に、または全身的に投与することによって、関節炎または関節傷害を治療、予防または寛解させるための組成物および方法が提供される。さらに、本発明は、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化の誘導のための組成物および方法も提供する。

【0019】

定義
本明細書を解釈する目的では、以下の定義が適用されることになり、適当であればいつでも、単数で使用される用語はまた複数も含むことになり、逆もまた然りである。

【0020】

「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは、本明細書中で定義されているものである）を指す。Ｃ_ＸアルコキシおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルコキシは、本明細書で使用される場合、アルコキシ基（式中、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子の数を示す）を説明している。Ｃ_１〜１０アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびデシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシのアルキル部分は、任意選択で置換されてもよく、置換基としては、以下のアルキル基について記載されているものが挙げられる。

【0021】

「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１０個までの炭素原子を有する、全てが飽和の、分枝状または非分枝状の炭化水素鎖を指す。Ｃ_ＸアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルキルは、本明細書で使用される場合、アルキル基（式中、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子の数を示す）を説明している。例えばＣ_１〜１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ_１〜６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。アルキルは、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノのような別の基と一緒に表され、アルキル部分は、アルキルについて記載されたのと同じ意味を有することになり、他の基へ結合される。例えば（Ｃ_６〜１０）アリール（Ｃ_１〜３）アルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が挙げられる。

【0022】

本明細書中で具体的に別段の記載がない限り、アルキル基は、非置換であってもよく、または１つまたは複数の置換基で、こうした置換が化学的に意味をなす程度まで置換されてもよい。典型的な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキル、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態が挙げられるがこれらに限定されず、これらのうちのそれぞれは、特定の基のために適当である置換基で置換されうる。

【0023】

「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ_２基を指す。アミノが「置換されている」または「任意選択で置換されている」と記載されているとき、該用語は、ＮＲ’Ｒ’’（式中、各Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈであり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルの各基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキルの各基のそれぞれ、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態は、対応する基に好適であると本明細書に記載されている置換基で任意選択で置換されている）を含む。

【0024】

別段の指定がない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体を含んでもよい。アミノ部分のための好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0025】

「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂのうちの少なくとも１つまたは双方は、本明細書中に記載のアルキル基である）を指す。Ｃ_１〜４アルキルアミノ基としては、−ＮＨＣ_１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、例えば−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２等が挙げられる。

【0026】

「芳香族」は、本明細書で使用される場合、構成原子が不飽和環系を作り上げている部分を指し、環系中の全ての原子は、ｓｐ^２ハイブリッド化されており、ｐｉ電子の総数は、４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、環原子が、炭素原子のみである、または炭素原子と非炭素原子とを含んでもよいようなもの（ヘテロアリールを参照されたい）であってもよい。

【0027】

「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１４個の環原子を含有して全ての環原子が炭素原子である、単環式または多環式の芳香族環アセンブリを指す。典型的には、アリールは、６員（環原子）の単環式の、１０員から１２員の二環式の、または１４員の縮合された三環式の芳香族環系である。６員から１４員のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニルおよびアントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0028】

アリールは、非置換であってもよく、またはヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニル、Ｃ_１〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、チオＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜４アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜５つ（例えば１つまたは２つまたは３つ）の置換基で置換されてもよく、式中、先に挙げた置換基のそれぞれは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはＣ_１〜４アルコキシの各基から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよい。

【0029】

「アリール」が「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のように、別の基と一緒に表されるとき、アリール部分は、「アリール」の、上に挙げた定義において説明したのと同じ意味を有することになる。

【0030】

「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アリール基（式中、アリールは、本明細書で定義されたものである）を指す。

【0031】

「二環式」または「ビシクリル」は、本明細書で使用される場合、２つの環が、縮合されており、単結合によって結合されており、または２個の架橋原子によって結合されている、２つの環の環アセンブリを指す。環は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはこれらの混合物であってもよい。

【0032】

「架橋環」は、本明細書で使用される場合、２つの環に共通である２個の環原子が互いに直接結合しない多環式環系を指す。環系の１つまたは複数の環はまた、環原子としてヘテロ原子を含んでもよい。架橋環の非排他的な例としては、ノルボルナニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンタニル等が挙げられる。

【0033】

「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３環員から１４環員の、非芳香族の、飽和の単環式の、二環式の、三環式の、縮合した、架橋したまたはスピロ多環式の炭化水素環系を含む基を意味し、全ての環員は、炭素原子である。例示できる単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル等が挙げられるがこれらに限定されない。例示できる二環式シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ボルニル、ノルボルナニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。例示できる三環式シクロアルキル基としては、例えばアダマンタニルが挙げられる。

【0034】

シクロアルキルは、非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニル、Ｃ_１〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、Ｃ_１〜４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜４アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１つまたは２つまたは３つまたはそれを超える置換基で置換されてもよく、先に挙げた炭化水素基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの各残基）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ_１〜４アルコキシの各基からの出現毎に独立に選択される１つまたは複数の残基でさらに置換されてもよい。

【0035】

「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を指す。

【0036】

「ＥＣ_５０」は、５０％の効能をもたらす阻害薬または修飾剤のモル濃度を指す。

【0037】

「ＩＣ_５０」は、５０％の阻害をもたらす阻害薬または修飾剤のモル濃度を指す。

【0038】

「縮合環」は、本明細書で使用される場合、環アセンブリを含む環が、２つの環に共通である環原子が互いに直接結合するように結合している多環アセンブリを指す。縮合環アセンブリは、飽和、部分的に飽和、芳香族、炭素環式、複素環式等であってもよい。共通の縮合環の非排他的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリン等が挙げられる。

【0039】

「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0040】

「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書中で定義されているアルキルを指し、これは、本明細書中で定義されている１個または複数のハロ原子で置換されている。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つの、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキルの各基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。Ｃ_ＸハロアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙハロアルキル（式中、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子の数を示す）が典型的に使用される。Ｃ_１〜４ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。Ｃ_１〜４ペルハロアルキル基は、ハロ原子で置き換えられた全ての水素原子を有するＣ_１〜４アルキル基を指す。

【0041】

「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有して残りの環原子が炭素原子である、５員から１４員の芳香族環アセンブリ（例えば５員から７員の単環式の、８員から１０員の二環式の、または１３員から１４員の三環式の環系）を指す。こうしたヘテロアリール環の窒素原子は、任意選択で四級化されることができ、こうしたヘテロアリール環の硫黄原子は、任意選択で酸化されることができる。典型的な５員から７員のヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾールイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリミジニル等が挙げられる。二環式または三環式の８員から１４員のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0042】

ヘテロアリールは、非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニル、Ｃ_１〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、チオＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜４アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、先に挙げた炭化水素基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの各残基）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ_１〜４アルコキシの各基からの出現毎に独立に選択される１つまたは複数の残基でさらに置換されてもよい。

【0043】

ヘテロアリールが「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のように、別の基と一緒に表されるとき、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の、上に挙げた定義に記載されているのと同じ意味を有することになる。

【0044】

「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない。

【0045】

「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個のヘテロ原子を環原子として含み、残りの環原子が炭素原子である、４員から１５員の、飽和の単環式または多環式の環系を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくはＯおよびＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの窒素原子は、任意選択で四級化されることができ、ヘテロシクロアルキルの硫黄原子は、任意選択で酸化されることができる。ヘテロシクロアルキルとしては、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環が挙げられる。典型的には、ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のヘテロ原子を含有する４員から８員の単環式環、１〜５個のヘテロ原子を含有する７員から１２員の二環式環系、または１〜７個のヘテロ原子を含有する１０員から１５員の三環式環系である。４員から６員のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジニル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンから誘導されるものが挙げられる。二環式ヘテロシクロアルキルの例としては、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられるがこれらに限定されない。

【0046】

ヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルケニル、Ｃ_１〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、Ｃ_１〜４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜４アルキルアミノスルホニルからそれぞれ独立に選択される１〜５つ（例えば１つまたは２つまたは３つ）の置換基で置換されてもよく、先に挙げた炭化水素基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの各残基）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ_１〜４アルコキシの各基からの出現毎に独立に選択される１つまたは複数の残基でさらに置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルが、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」のような、他の基の一部を形成するとき、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の、上に挙げた定義に記載されているのと同じ意味を有することになる。

【0047】

「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されて各環中に１〜４個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する、少なくとも１つのヘテロ原子部分を含有する、部分的に飽和の、または部分的に不飽和の、３員から１４員の、単環式のまたは多環式の環系を指す。本明細書で定義されているヘテロシクリルはまた、全てが不飽和の環へ縮合している全てが飽和の環を含有する多環式環系も含む。単環式のヘテロシクリルの例としては、ピロリン、イミダゾリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等から誘導されるものが挙げられる。多環式ヘテロシクリルの例としては、インドリン、３Ｈ−インドール、カルバゾール、インデン、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンフルオレン、フェノキサジン等から誘導されるものが挙げられる。

【0048】

ヒドロキシは、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。

【0049】

「保護された誘導体」は、反応部位が保護基でブロックされている、阻害薬の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害薬の調製において有用であり、またはそれら自体が阻害薬として活性でありうる。保護基の例としては、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシリルエステルが挙げられるがこれらに限定されない。好適な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。

【0050】

「非置換のまたは置換されている」または「任意選択で置換されている」は、本明細書で使用される場合、名付けられた基（group）または基（radical）の利用可能な価電子上で結合された置換基を示す。「非置換の」は、本明細書で使用される場合、名付けられた基（group）または基（radical）がさらなる非水素置換基を有することにならないことを示す。「置換されている」または「任意選択で置換されている」は、本明細書で使用される場合、名付けられた基（group）または基（radical）の利用可能な水素原子のうちの少なくとも１個が、非水素置換基で置き換えられた（または置き換えられてもよい）ことを示す。

【0051】

別段の指定がない限り、置換基の例としては、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、６員から１０員のアリールオキシ、５員から１０員のヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボニルＣ_１〜６アルキル、チオカルボニルＣ_１〜１０アルキル、スルホニルＣ_１〜６アルキル、スルフィニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１０アザアルキル、イミノＣ_１〜６アルキル、３員から１２員のシクロアルキルＣ_１〜６アルキル、４員から１５員のヘテロシクロアルキルＣ_１〜６アルキル、６員から１０員のアリールＣ_１〜６アルキル、５員から１０員のヘテロアリールＣ_１〜６アルキル、１０員から１２員のビシクロアリールＣ_１〜６アルキル、９員から１２員のヘテロビシクロアリールＣ_１〜６アルキル、３員から１２員のシクロアルキル、４員から１２員のヘテロシクロアルキル、９員から１２員のビシクロアルキル、３員から１２員のヘテロビシクロアルキル、６員から１２員のアリール、および５員から１２員のヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されない。

【0052】

「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。用語「スルホニル」が、一価の置換基を指すとき、置換されたスルホニル基−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成する硫黄原子担持の水素置換基または非水素置換基である）を代替的に指すことができることが留意されよう。

【0053】

【化2】

および

【0054】

【化3】

は、Ｘ基の、分子の他の部分への結合点を示す記号である。

【0055】

本明細書中の任意の定義は、複合構造基を記載するために、任意の他の定義との組合せで使用されてもよい。従来では、任意のこうした定義のトレイリングエレメントは、それが親部分へ結合するものである。例えば、複合基のアルコキシアルキルは、アルキル基を通して親分子へ結合しているアルコキシ基を表すことになる。

【0056】

本明細書中で付与されている定義の全ての点で、定義は、特定化されているものを超えるさらなる置換基が含まれてもよいという意味においてオープンエンドであると解釈されるべきであることが留意されよう。そのため、Ｃ_１アルキルは、１個の炭素原子があることを示しているが、炭素原子担持置換基が何であるかは示していない。そのため、Ｃ_１アルキルは、メチル（すなわち−ＣＨ_３）ならびに−ＣＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立に、水素または任意の他の置換基であり、式中、炭素に結合している原子は水素原子ではない）を含む。そのため、例えば−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＮは、全てがＣ_１アルキルである。

【0057】

「軟骨細胞」は、軟骨の細胞を指す。軟骨細胞は、コラーゲンおよびプロテオグリカンから構成される軟骨性マトリックスを産生して維持する。軟骨細胞は、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の分化から誘導される。ＭＳＣは、骨芽細胞、軟骨細胞および脂肪細胞を含むがこれらに限定されない、幾つかの異なるタイプの細胞へ分化させることができる多分化能の幹細胞である。分化は、特定化されている細胞のタイプが、より特定化されていない細胞のタイプから形成される方法であり、例えば軟骨細胞がＭＳＣから形成される方法である。

【0058】

「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸のエステル、ヒアルロン酸の塩を含むヒアルロン酸の誘導体を指し、用語ヒアルロナンもまた含む。この指定名称はまた、ヒアルロナンの低分子量および高分子量の双方の形態、ならびに架橋ヒアルロナンまたはヒランも含む。こうしたヒアルロナンの例は、Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ＯＲＴＨＯＶＩＳＣ（商標）（Ａｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、マサチューセッツ州ウォーバーン）、およびＨＹＡＬＧＡＮ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．、ペンシルベニア州マルバーン）である。

【0059】

好ましい実施形態の説明
本発明は、新規のクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を関節傷害および関節炎から生じる関節損傷を治療または予防するために使用する方法を提供する。詳細には、該化合物は、急性関節損傷、骨関節炎、外傷性関節炎、変性椎間板疾患および全身性リウマチ関節炎を治療するために使用されうる。

【0060】

Ｉ．本発明の化合物
第１の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ

【0061】

【化4】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、ＣＲ^８ａＲ^８ｂ、ＮＲ^９またはＯであり、式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^９は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または^＊−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、「^＊」は、Ｌの、Ａを含有する二環式環への結合点を表し、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、５員および６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、３員から６員のシクロアルキル、（１５９）、４員から７員のヘテロシクロアルキル、５員から１０員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、またはハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、Ａを含有する二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成して、Ｒ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ａを含有する二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である。

【0062】

別の実施形態では、化合物は式ＩＡ

【0063】

【化5】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、６員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、５員および６員のシクロアルキル、（１５９）、５員および６員のヘテロシクロアルキル、６員および１０員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のものである。

【0064】

上の実施形態による本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

【0065】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

【0066】

上の実施形態のいずれか１つによる別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式

【0067】

【化6】

のうちの１つから選択される式のものである。

【0068】

第１または第２の実施形態による別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＡ_１

【0069】

【化7】

のものである。第１または第２の実施形態によるさらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＡ_２

【0070】

【化8】

のものである。第１または第２の実施形態によるさらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＡ_３

【0071】

【化9】

のものである。第１または第２の実施形態によるなおも別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＡ_４

【0072】

【化10】

のものである。

【0073】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^０は、水素である。

【0074】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0075】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^１は、６員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員から６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0076】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0077】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、フェニル、ピラゾイル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびインダゾリルから選択され、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、フェニル、ピラゾイル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはインダゾリルは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0078】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、ピラゾイル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、ピラゾイル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキルおよびフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0079】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、ピラゾイル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、それらのそれぞれは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、テトラヒドロピラニル、ヒロドキシ置換ピロリジニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノまたはＣ_１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0080】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0081】

【化11】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す。

【0082】

上の第１から第１１の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0083】

【化12】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環の結合点を表す。

【0084】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0085】

【化13】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0086】

【化14】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0087】

【化15】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0088】

【化16】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0089】

【化17】

である。

【0090】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0091】

【化18】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0092】

【化19】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0093】

【化20】

である。上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0094】

【化21】

である。

【0095】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、またはハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキルならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６、は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、またはハロもしくはシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0096】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、シクロヘキシル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルから選択され、シクロヘキシル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルもしくはピリミジニルは、非置換であり、またはハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキルならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0097】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0098】

【化22】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^３の、二環式環への結合点を表す。

【0099】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0100】

【化23】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す。

【0101】

上の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0102】

【化24】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0103】

【化25】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0104】

【化26】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0105】

【化27】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0106】

【化28】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0107】

【化29】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0108】

【化30】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0109】

【化31】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0110】

【化32】

である。なおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0111】

【化33】

である。

【0112】

上の第１から第４１の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^１０は、水素である。

【0113】

特別な一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ

【0114】

【化34】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^１は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^１の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアミノであり、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^３は、フェニル、５員および６員のヘテロアリールであり、フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその鏡像異性体、またはそのそれぞれの鏡像異性体の混合物である。

【0115】

上の特別な実施形態による一部の実施形態では、本発明の化合物は、式

【0116】

【化35】

から選択される式のものである。

【0117】

本発明の化合物が非対称の炭素原子（光学的中心）または二重結合を有していてもよく：鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の立体異性体、ならびに立体異性体の混合物が、全て、本発明の範囲内に包含されると意図されることが留意されよう。詳細には、本発明は、本発明の化合物が、鏡像異性体として富化された２つの鏡像異性体の混合物として、またはしばしば単一の鏡像異性体として得られてもよく使用されてもよい個々のジアステレオマーとして得られてもよく使用されてもよいことを企図する。本発明の一部の実施形態では、本明細書で単一の立体異性体として示されている式は、別段の指定がない限り、描かれた化合物の鏡像異性体、および鏡像異性体の混合物を含む。化合物が、単一のジアステレオマーまたは単一の鏡像異性体として記載されているところでは、化合物のサンプルは、依然として、少量の他のジアステレオマーまたは少量の逆の鏡像異性体を含有してもよいことが理解されよう。典型的には、化合物が、単一の、異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体として記載されているところでは、特定化された構造が、描かれた化合物＋その異性体の総重量の少なくとも９０重量％を占め、好ましくは特定化された異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体は、他の異性体を含む総重量の少なくとも９５重量％を占める。

【0118】

本出願における本発明の化合物、立体異性体は、それらの構造式、ジアステレオマー識別子および鏡像異性体識別子により同定される。例えば、式ＩＢ１ａ’は、該化合物が式ＩＢ１（上を参照されたい）のものであると同定し、「ａ」は、特定のジアステレオマーを示し、「’」または「’’」は、特定の鏡像異性体を示す。さらに、提示を容易にするために、化合物は、鏡像異性体のうちの１つの、構造または名称によって表されるが、別段の指定がない限り、構造または名称は、鏡像異性体の混合物を指し示す。

【0119】

上の特別な実施形態による一部の実施形態では、本発明の化合物は、

【0120】

【化36】

を含む式ＩＢ１の立体異性体から選択される。

【0121】

上の特別な実施形態による一部の他の実施形態では、本発明の化合物は、

【0122】

【化37】

を含む式ＩＢ２の立体異性体から選択される。

【0123】

上の特別な実施形態による一部の他の実施形態では、本発明の化合物は、

【0124】

【化38】

を含む式ＩＢ３の立体異性体から選択される。

【0125】

一部の他の実施形態では、本発明の化合物は、

【0126】

【化39】

を含む式ＩＢのうちの単一の立体異性体から選択される。

【0127】

一部の他の実施形態では、本発明の化合物は、

【0128】

【化40】

を含む式ＩＢのうちの単一の立体異性体から選択される。

【0129】

上の特別な実施形態による一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ａ’’

【0130】

【化41】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ｂ’

【0131】

【化42】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ｂ’’

【0132】

【化43】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ｃ’

【0133】

【化44】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ｄ’

【0134】

【化45】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ１ｄ’’

【0135】

【化46】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ２’

【0136】

【化47】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ２’’

【0137】

【化48】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ３ｂ’

【0138】

【化49】

の単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＢ３ｂ’’

【0139】

【化50】

の単一の立体異性体である。

【0140】

上の特別な実施形態のいずれか１つおよび他の実施形態による本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、５員または６員のヘテロアリールであり、非置換であり、またはハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＮＨＲ^１４ｂから独立に選択される１〜２つの置換基で置換され、式中、Ｒ^１４ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルである。

【0141】

上の特別な実施形態のいずれか１つおよび他の実施形態による、本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルは、非置換であり、または−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３もしくはトリフルオロメチルで置換されている。

【0142】

上の特別な実施形態のいずれか１つおよび他の実施形態による、本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、

【0143】

【化51】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す。

【0144】

上の特別な実施形態のいずれか１つおよび他の実施形態による、本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６から独立に選択される１〜２つの置換基で置換されているフェニルであり、式中、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３のフェニル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている。

【0145】

上の特別な実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物のなおも別の実施形態では、Ｒ^３は、

【0146】

【化52】

から選択され、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す。

【0147】

本発明による、化合物、または医薬として許容されるその塩、または対応するその鏡像異性体の具体的な例としては、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（エチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル２−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；メチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（Ｎ−プロピオニルプロピオンアミド）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；メチル（４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
メチル５−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（３ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−１（６Ｈ）−オン；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル２−フルオロ−４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ニコチネート；（１Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ニコチネート；（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；メチル５−クロロ−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル２−モルホリノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル２−フルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４’−クロロ−２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミ
ド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，４−ジメチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；エチル３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
エチル４−（（１Ｓ，４Ｓ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；メチル５−クロロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；メチル４−フルオロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；エチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ピラジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）ベンゾエート；および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドが挙げられるがこれらに限定されない。

【0148】

本発明の化合物が、医薬として許容される塩の形態にあってもよいことが留意されよう。本発明の化合物が、単一の鏡像異性体、または対応する鏡像異性体の混合物を含んでもよいことが、さらに留意されよう。

【0149】

本発明のさらなる化合物を、下の実施例に詳細に記す。

【0150】

本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物のために存在してもよい種々の立体の異性体の配置の任意のものを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合されてもよいことが理解されよう。用語「キラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマー、または対応する鏡像異性体の混合物、およびラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、重ねることができない互いの鏡像である一組の立体異性体である。一般に、１：１混合物の、一組の鏡像異性体が、「ラセミの」混合物である。該用語は、適当なところで、ラセミの混合物を指し示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称の原子を有するが互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対的な立体化学が、Ｃａｈｎ系、Ｉｎｇｏｌｄ系、Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系により特定される。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラルの炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定されうる。その絶対的な配置が未知である分割された化合物は、それらが、ナトリウムＤラインの波長にて偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）に指し示されうる。本明細書に記載されている一定の化合物は、１つまたは複数の非対称の中心または軸を含有し、そのため、絶対的な立体化学の点で（Ｒ）−または（Ｓ）−であると定義されうる、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を起こすことができる。

【0151】

出発材料および手順の選択に依って、化合物は、可能性のある異性体のうちの１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば非対称の炭素原子の数に依って、純粋な光学異性体、または異性体の混合物、例えばラセミ体とジアステレオ異性体との混合物として存在することができる。本発明は、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物、および光学的に純粋な形態を含む全てのこうした可能性のある異性体を含むことが意味される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラル合成素子またはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来技術を用いて分解されてもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置であってもＺ配置であってもよい。化合物が非置換のシクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置であってもｔｒａｎｓ配置であってもよい。全ての互変異性の形態もまた含まれることが意図される。

【0152】

本発明の化合物の任意の非対称原子（例えば炭素等）が、ラセミ体でまたは鏡像異性体として富化されて、例えば（Ｒ）配置、（Ｓ）配置または（Ｒ、Ｓ）配置で存在することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を伴う原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）形態またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）形態で存在してもよい。

【0153】

したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能性のある、異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態にあることができ、例えば実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物とすることができる。

【0154】

立体化学の決定の方法、および立体異性体の分離は、当技術分野で周知である（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照されたい）。任意の得られた異性体混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または画分の結晶化によって、構成要素の物理化学的な差異をベースにして、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離されうる。

【0155】

任意の、得られた、最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法によって、例えば光学的に活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオマーの塩の分離によって、光学的対掌体へと分解されることができ、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離する。詳細には、塩基性部分がこうして採用されて、本発明の化合物を、それらの光学的対掌体へと分解し、これは例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ρ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の、画分の結晶化によって行われる。ラセミの生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分解されうる。

【0156】

本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」としては、具体的には、「医薬として許容される塩」が挙げられる。用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、典型的には、生物学的にもそうでなくても望ましくないことがない塩を指す。多くの事例において、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在のおかげで酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。

【0157】

医薬として許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成されることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエート（naphthoate）、ナプシレート（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0158】

そこから塩が誘導されうる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。

【0159】

そこから塩が誘導されうる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等が挙げられる。医薬として許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成されうる。

【0160】

そこから塩が誘導されうる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の１族から１２族の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。

【0161】

そこから塩が誘導されうる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に出現する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。

【0162】

本発明の、医薬として許容される塩は、従来技術の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成されうる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を、化学量論的な量の適当な塩基（例えば水酸化、炭酸、重炭酸等の、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適当な酸と反応させることによって調製されうる。こうした反応は、典型的に、水中で、または有機溶媒中で、またはこの２種の混合物中で実施される。一般に、実行可能なところでは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出されうる。

【0163】

さらに、本発明の化合物はまた、それらの塩も含めて、それらの水和物の形態で得られることもでき、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含むことができる。本発明の化合物は、本来的にまたは設計によって、医薬として許容される溶媒（水を含む）を伴う溶媒和物を形成してもよく、したがって、本発明は、溶媒化および非溶媒化の形態の双方を包括することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（医薬として許容されるその塩を含む）の、１つまたは複数の溶媒分子との、分子の複合体を指す。こうした溶媒分子は、当医薬分野で一般に使用されるものであり、これは、レシピエントに無毒であることが既知であり、例えば水、エタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水であるところの複合体を指す。

【0164】

本発明の化合物は、それらの塩、水和物および溶媒和物も含めて、本来的にまたは設計によって多形を形成してもよい。

【0165】

本明細書で付与されている任意の式はまた、化合物の、非標識の形態ならびに同位体的に標識された形態を表すことが意図される。同位体的に標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量番号を有する原子で置き換えられること以外では、本明細書中で付与されている式で描かれた構造を有する。本発明の化合物中へ組み入れられうる同位体の例としては、水素の、炭素の、窒素の、酸素の、リンの、フッ素のおよび塩素の、同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義している、同位体的に標識された種々の化合物を含み、例えばその中へ放射性同位体、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃが存在するもの、またはその中へ非放射性同位体、例えば^２Ｈおよび^１３Ｃが存在するものを含む。こうした、同位体的に標識された化合物は、代謝の研究（^１４Ｃで）、反応動態の研究（例えば^２Ｈもしくは^３Ｈで）、検出または画像技術、例えば薬物または基質組織分布アッセイを含むポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆまたは標識された化合物が、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のためにとりわけ望ましいことがある。式（Ｉ）の、同位体的に標識された化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術によって調製されることができ、または先に採用した非標識の試薬の場所において、同位体的に標識された適当な試薬を使用する、添付の実施例および調製法に記載されているものと類似した方法によって調製されうる。さらに、より重い同位体、具体的には重水素（すなわち^２ＨまたはＤ）での置換が、代謝安定性がより大きいことから生じる一定の治療上の利点、例えばインビボの半減期の増加、または投薬必要量の減少、または治療指数における改善を与えることができる。この関連での重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解されよう。こうした、より重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の富化因子によって定義されうる。用語「同位体の富化因子」は、本明細書で使用される場合、特定化される同位体の、同位体依存度と自然依存度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、こうした化合物は、それぞれの指定された重水素原子についての同位体の富化因子を、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子にて５２．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み入れ）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み入れ）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み入れ）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み入れ）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み入れ）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み入れ）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み入れ）、有する。

【0166】

本発明による、医薬として許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよく、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが挙げられる。

【0167】

本発明の化合物、すなわち水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤で共結晶を形成することが可能でありうる。これらの共結晶は、既知の、共結晶を形成する手順により、式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。こうした手順としては、共結晶形成剤での、結晶化条件下での、式（Ｉ）の溶液化合物中の、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または接触が挙げられ、それによって形成された共結晶の単離化が挙げられる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。そのため、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。

【0168】

ＩＩ．本発明の化合物の調製
本発明はまた、本発明の化合物の、調製の方法も含む。記載している反応物では、反応物中のそれらの望まれない沈殿を回避するために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシの各基を、これらが最終生成物において所望であるところで、保護することが必要でありうる。従来技術の保護基は、標準的な実践に伴って使用されることができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。

【0169】

典型的には、式（Ｉ）の化合物は、下に提供する合成ルート１〜６に従って調製することができ、Ｒ^１およびＲ^３ならびに式は、本発明の、発明を実施するための形態において定義しているものである。以下の反応スキームは、本発明の化合物の、例示的であって限定的でない合成の説明であるものとして付与される。本発明の化合物の、合成の詳細な説明は、下の実施例において付与される。

【0170】

一般の合成ルート１

【0171】

【化53】

^＊該生成物は、示している式と、それらの対応する鏡像異性体との混合物を含む。
反応条件
ａ．中間体Ｉ−１は、プロピオル酸メチルから、臭素化、続いてフランとのディールス−アルダー反応によって調製することができる。臭素化の方法は、既知であり、銀の触媒、例えばアセトンまたはＭＥＫ等の極性溶媒中の硝酸銀の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは類似の臭素化剤を使用する。ディールス−アルダー環化付加が、過剰なフラン中での穏やかな加熱（約８０℃）で起こる。
ｂ．化合物Ｉ−２は、パラジウム触媒を使用するＩ−１の水素化によって、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒中、低圧水素下で調製することができる。
ｃ．化合物Ｉ−３は、Ｉ−２から、従来技術の条件下でメチルエステルの加水分解、続いてｔ−ブチルエステルの形成によって調製することができる。加水分解は、アルコール、およびＴＨＦ等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中で水性塩基を使用する穏やかな条件下で（例えば水酸化リチウム、室温）起こる。ｔ−ブチルエステルの形成は、トルエン中の過剰なＤＨＦジ−ｔ−ブチルアセタールでの穏やかな加熱（例えば４０〜８０℃）等の既知の条件下で達成することができる。
ｄ．化合物Ｉ−３は、溶解性金属還元、例えば緩やかに酸性の水性混合物中の亜鉛との反応を用いて、従来技術により化合物Ｉ−４へ脱臭素化する。ＴＨＦ等の好適な共溶媒を使用し、ギ酸または酢酸等の緩酸を使用する。該反応は、０℃から室温にて実行することができる。
ｅ．化合物Ｉ−４のｔ−ブチルエステルを、ジオキサン等の好適な極性非プロトン性溶媒中で、塩酸、硫酸、リン酸等の強酸を使用して酸性条件下で加水分解して遊離カルボン酸を得ることができる。従来技術のアミド形成条件を、アミドＩ−５を作成するために使用することができる。例えば、カルボン酸を、所望のアニリンおよび脱水剤、例えばピリジン中のカルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＤＣＩ）および触媒のＤＭＡＰで処理することができる。
ｆ．化合物Ｉ−５の、アリールボロン酸エステルでのアリール化は、ジオキサン中、水性塩基を伴うロジウムダイマー触媒およびＢＩＮＡＰで、約１００℃でのマイクロ波加熱で達成することができる。アリール化は、分離できるｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体との混合物を付与し、ｔｒａｎｓ異性体が典型的に一次生成物であり、これに伴ってアリール基が該生成物のエーテル架橋へ同時に添加される。

【0172】

一般の合成ルート２

【0173】

【化54】

^＊該生成物は、式ＩＢ１ａ’’と、対応する鏡像異性体との混合物である。
反応条件
ａ．一般的な合成ルート１で作製した化合物Ｉ−２は、水性酢酸中、亜鉛で、穏やかな条件下、例えば０℃から室温にて臭素化することができる。
ｂ、ｃまたはｄ．化合物Ｉ−７の、アリールボロン酸エステルでのアリール化を、二量体のロジウム触媒＋ＢＩＮＡＰ、およびジオキサン中の水性塩基で、約１００℃でのマイクロ波加熱で実行する。アリール化は、分離できるｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体との混合物を付与し、ｔｒａｎｓ異性体が典型的に一次生成物であり、アリール基が、生成物のエーテル架橋へ同時に添加される。遊離カルボン酸への加水分解は、水性塩基および有機共溶媒で達成することができ、これは、アリール化として同じポット中で達成するか、またはエステルを単離化して次いで別のステップにおいて加水分解できるかのいずれかである。
ｅ．アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、酢酸エチル＋ＤＭＦ等の有機溶媒中、例えば酸＋所望のアニリンまたはアミンを、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸の無水物）およびアミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）で、室温にてまたは約１００℃までの昇温にて処理して達成することができる。

【0174】

一般の合成ルート３

【0175】

【化55】

反応条件
ａ．中間体５ａは、中間体Ｉ−２から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、３：１の１，４−ジオキサン：水中混合物を、マイクロ波反応器中、３０分間温めた（約１００℃）。
ｂ．化合物５ｂは、５ａから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびＴＨＦ等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中で水性塩基を使用する穏やかな条件下（例えば水酸化リチウム、室温）で起こる。
ｃ．アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸＋所望のアニリンまたはアミンを、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）およびアミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約８０℃までの昇温にて処理して達成することができる。
ｄ．化合物ＩＢ１ｄは、パラジウム触媒を使用するＩＢ２の水素化によって、酢酸エチル等の溶媒中、低圧水素下で調製することができる。
ｅ．化合物ＩＢ１ｂ（鏡像異性体ＩＢ１ｂ’およびＩＢ１ｂ’’）は、モルホリン中、ＩＢ１ｄの溶液を温める（約８０℃）ことによって調製することができる。

【0176】

一般の合成ルート４

【0177】

【化56】

反応条件
ａ．中間体５ａは、中間体Ｉ−２から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、３：１の１，４−ジオキサン：水中混合物を、マイクロ波反応器中、３０分間温めた（約１００℃）。
ｂ．化合物５ｂは、５ａから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびＴＨＦ等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中、水性塩基を使用する穏やかな条件下（例えば水酸化リチウム、室温）で起こる。
ｃ．アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸＋所望のアニリンまたはアミンを、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）およびアミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約８０℃までの昇温にて処理して達成することができる。
ｄ．化合物ＩＢ１ｄ（鏡像異性体ＩＢ１ｄ’およびＩＢ１ｄ’’）は、パラジウム触媒を使用するＩＢ２の水素化によって、酢酸エチル等の溶媒中、低圧水素下で調製することができる。

【0178】

一般の合成ルート５

【0179】

【化57】

反応条件
ａ．中間体５ａは、中間体Ｉ−２から、標準の鈴木カップリング条件を用いて調製することができる。典型的には、臭化物とボロン酸エステルと塩基とテトラキスとの、３：１の１，４−ジオキサン：水中混合物を、マイクロ波反応器中、３０分間温めた（約１００℃）。
ｂ．化合物５ｂは、５ａから、メチルエステルの加水分解によって、従来技術の条件下、調製することができる。加水分解は、アルコール、およびＴＨＦ等の水混和性共溶媒を典型的に含有する溶媒混合物中、水性塩基を使用する穏やかな条件下（例えば水酸化リチウム、室温）で起こる。
ｃ．アミド生成物の形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸＋所望のアニリンまたはアミンを、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）およびアミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）で、酢酸エチル等の有機溶媒中、室温にてまたは約８０℃までの昇温にて処理して達成することができる。

【0180】

一般の合成ルート６

【0181】

【化58】

本発明は、本プロセスの任意の変形をさらに含み、該変形では、その任意の段階にて獲得可能な中間生成物を出発材料として使用して残りのステップを実施し、または該変形では、出発材料をその場で反応条件下で形成し、または該変形では、反応成分を、それらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用する。
反応条件
ａ．中間体６ｂは、中間体６ａから、既知のシクロプロパン化条件を用いて調製することができる。典型的には、トリメチルスルホオキソニウムヨージドの、ＤＭＳＯ等の溶媒中混合物を、ＮａＨで処理し、続いて６ａで処理し、終夜、穏やかに温めた（約５０℃）。
ｂ．化合物６ｃは、６ｂから、従来技術の脱保護条件によって調製することができる。典型的には、ＤＣＭ等の溶媒中の６ｂの溶液をＴＦＡで処理し、室温で撹拌した。
ｃ．ＩＢ３ｂの形成は、既知のアミド形成条件を用いて、例えば酸＋所望のアニリンまたはアミンを、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）およびアミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）で、ＥｔＯＡｃ等の有機溶媒中、室温にてまたは約８０℃までの昇温にて処理して達成することができる。

【0182】

本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に既知である方法に従って、互いへと転換されうる。

【0183】

ＩＩＩ．本発明の化合物および組成物の治療用使用の方法ならびに指示
本発明は、それを必要とする哺乳類における関節傷害の関節炎を治療、寛解または予防する方法であって、哺乳類に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、対象は、関節損傷または関節炎を有する、またはそのリスクがある、方法を提供する。本発明はまた、ヒトの患者における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法であって、患者の関節に、有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与し、それにより患者における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、患者は、関節炎または関節傷害を有する。一部の実施形態では、個体は、関節炎または関節傷害を有していないが、そのリスクがある。一部の実施形態では、関節炎は、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である。一部の実施形態では、投与される組成物は、ヒアルロン酸をさらに含む。

【0184】

本発明の化合物はまた、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）から軟骨細胞への分化を誘導するのに有用でもある。一部の実施形態では、本発明は、間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、間葉系幹細胞を十分な量の本発明の化合物と接触させて、それにより幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む方法を提供する。

【0185】

ＭＣＳは、骨芽細胞、軟骨細胞および脂肪細胞を含むがこれらに限定されない幾つかの異なるタイプの細胞へ分化させることができる多分化能の幹細胞である。分化は、それによって、特定化されている細胞のタイプが、より特定化されていない細胞のタイプから形成される方法であり、例えば軟骨細胞がＭＳＣから形成される方法である。一部の実施形態では、該方法は、インビトロで実施される。一部の実施形態では、該方法は、哺乳類においてインビボで実施され、該幹細胞が哺乳類中に存在する。

【0186】

一部の実施形態では、接触は、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる。一部の実施形態では、化合物との接触は、１つまたは複数のさらなる軟骨形成因子と併せて起こる。他の実施形態では、化合物との接触は、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤と併せて起こる。

【0187】

ＭＳＣから軟骨細胞への分化の誘導は、任意の好適な量の本発明の化合物を使用して達成することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、有効成分の具体的な適用法および効能に応じて、約０．１ｍｇ〜約１００００ｍｇ、例えば１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜５００ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、膝への関節内注射において、０．１μＭ〜約１００μＭの濃度で存在することができる。

【0188】

本発明の化合物、組成物および方法が、例えば外傷性事象または腱もしくは靱帯裂傷から起きる損傷を含む、任意のタイプの関節軟骨損傷（例えば関節損傷もしくは傷害）を治療、寛解または予防するのに使用されてもよいことが企図されよう。一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、例えば、関節炎もしくは関節損傷もしくは関節傷害の遺伝歴もしくは家族歴がある場合、または関節の外科手術の前もしくはその間に、関節炎または関節損傷を予防または寛解させるために投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物および方法は、関節損傷を治療するために使用される。特定の実施形態では、関節損傷は、外傷性関節傷害である。他の実施形態では、関節損傷は、年齢または不活動から起きる損傷である。さらに他の実施形態では、関節損傷は、自己免疫性障害から起きる損傷である。本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物および方法は、骨関節炎を治療、寛解または予防するために使用されてもよい。一部の実施形態では、化合物、組成物および方法は、関節炎を有するまたは得るリスクがある対象における関節炎を寛解または予防するために使用される。一部の実施形態では、化合物、組成物および方法は、関節損傷を有するまたは得るリスクがある対象における関節損傷を寛解または予防するために使用される。

【0189】

一部の実施形態では、本発明の化合物、組成物および方法は、例えば外傷性傷害または軟骨疾患に起因して損傷を受けた軟骨性組織における、軟骨細胞の増殖、および軟骨の産生を刺激する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物、組成物および方法は、関節における軟骨の損傷、例えば関節でつながれた表面、例えば脊椎、肩、ひじ、手首、指の関節、腰、膝、足首、および足の関節の治療に有用である。治療が有益でありうる疾患または障害の例には、骨関節炎、リウマチ関節炎、他の自己免疫性疾患、または離断性骨軟骨炎が挙げられる。加えて、軟骨の損傷または破損が一定の遺伝性または免疫性障害の結果として起こり、軟骨の形成不良がヒトにおける小人症の形態で見られることが多く、かつ／または軟骨の損傷または破損が再建手術の結果であることが多く、そのため、化合物、組成物および方法は、単独でもまたは他のアプローチとの併用であっても、これらの患者における有用な療法となろう。

【0190】

本発明の化合物、組成物および方法が、種々の軟骨性障害および／またはこうした状態に伴う症状または影響を治療、寛解または予防するために使用されてもよいことがさらに企図されよう。本発明の化合物、組成物および方法による治療、寛解および／または予防についての例示できる状態または障害としては、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ関節炎、若年性慢性関節炎、骨関節炎、変形性椎間板疾患、脊椎関節症、エーラースダンロス症候群、全身性硬化症（強皮症）または腱の疾患が挙げられるがこれらに限定されない。伴う影響の寛解のための化合物での治療が有益でありうる他の状態または障害としては、特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発筋炎）、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫溶血性貧血（免疫性汎血球減少、発作性夜間ヘモグロビン尿症）、自己免疫血小板減少（特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少）、甲状腺炎（バセドウ病、橋本病、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）、真性糖尿病、免疫介在性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）、中枢神経系および抹消神経系の脱髄性の疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発性ニューロパチーまたはギランバレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー、肝胆道の疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型の肝炎、および他の非肝臓指向性ウイルスの肝炎）、自己免疫慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性大腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）、グルテン過敏性腸症、およびウィップル病、水疱性皮膚疾患を含む自己免疫性または免疫介在性の皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品性過敏症およびじんま疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維形成、および過敏性肺炎、移植片拒絶および移植片対宿主病を含む、移植に伴う疾患が挙げられる。

【0191】

一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、単独で、またはタンパク質放出拡大のための好適な担体と複合されてのいずれかで、関節の滑液中への直接注射によって、全身投与（経口のもしくは静脈内の）によって、または軟骨の欠損部中に直接に適用される。一部の実施形態では、化合物または組成物は、生体適合性マトリックスまたはスキャフォールド中に投与される。本発明の化合物、組成物および方法はまた、罹患関節にて、外科的手順と併せても使用されうる。本発明の化合物または組成物の投与は、外科的手順の前に、その間にもしくはそれと併せて、かつ／またはその後に、起こってもよい。例えば、本発明の化合物、組成物および方法は、自己のまたは同種の軟骨細胞移植（ＡＣＩ）のための培養液において軟骨細胞集団を増殖するために使用されうる。軟骨細胞は、本発明の化合物および組成物の投与からなる併用治療で任意選択で移植されうる。これらの手順において、例えば、軟骨細胞は、損傷を受けた関節の、傷害を受けていないわずかな負荷保持領域から、関節鏡によって回収されることができ、かつ任意選択で本発明の化合物および組成物の存在下で、かつ／または移植前に細胞数を増やすための他の成長因子の存在下で、インビトロで培養されうる。次いで、増殖された培養液は、任意選択で本発明の化合物および組成物と付加混合され、かつ／または関節腔に置かれ、または欠損部中へ直接置かれる。特定の実施形態では、（任意選択で本発明の化合物と）増殖された培養液は、マトリックスまたは膜の中で懸濁された関節腔へ置かれる。他の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、軟骨形成細胞を含有する１つもしくは複数の骨膜もしくは軟骨膜の移植片との併用で使用されることができ、かつ／または移植された軟骨細胞もしくは軟骨細胞前駆体細胞をその場所に保持することに役立つ。一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形成術、軟骨下骨の穿孔、または近傍の軟骨下骨の微細破壊を含むがこれらに限定されない他の手順と併せて、軟骨の損傷を修復するために使用される。任意選択で、以下の、本発明の化合物および組成物の投与、ならびに軟骨の成長、さらなる外科的治療が、新たに形成された軟骨の表面を好適に輪郭づけるのに有益でありうる。

【0192】

コラーゲンが、真皮の一次構造成分である。コラーゲンは、皮膚の健康にとって重要であり、しわおよび皮膚老化の皮膚治療において、火傷患者のための治癒補助剤として広く使用されてきた。コラーゲンは、線維芽細胞中で産生され、ヒトとウシとの双方のコラーゲンが広く使用されている。本発明の化合物および／または組成物が、ヒトの皮膚の線維芽細胞中でコラーゲンの発現を促進できることが企図されよう。したがって、本発明は、線維芽細胞を本発明の化合物または組成物と接触させてそれにより線維芽細胞中のコラーゲンの産生を増加させることによって線維芽細胞中のコラーゲンの産生を増加させる方法を提供する。接触は、治療されることになる領域における化合物の直接注射によるインビボであってもよい。接触は、線維芽細胞の集団中へのインビトロであってもよい。

【0193】

「患者」は、本明細書で使用される場合、本発明の治療用化合物を投与される任意の対象を指す。本発明の化合物、組成物および方法が哺乳類を治療するのに使用されてもよいことが企図されよう。本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、飼育のおよび農場の動物、ならびに動物園の、スポーツのまたはペットの動物、例えば家畜（例えばウシ）、ウマ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ネコ等を含む任意の哺乳類を指す。本発明の一部の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、ウマである。他の実施形態では、対象は、イヌである。

【0194】

本発明の化合物の用語「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的な反応、例えば酵素またはタンパク質の活性の低下もしくは阻害、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を緩慢にするもしくは遅らせる、または疾患を予防する等を誘発することになる本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されたときに、（１）状態または障害または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／または寛解させることに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞へもしくは組織へ、または非細胞性生物材料へ、または培地へ投与されたときに、軟骨形成を促進するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。

【0195】

本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療」および「寛解させる（amelieorate）」および「寛解させる（amelieorating）」は、緩解、緩和、症状を減らすこと、または症状、損傷、病態もしくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること、症状もしくは状態の頻度もしくは期間を減らすこと、または幾つかの状況では、症状もしくは状態の発症を予防すること等の任意の客観的もしくは主観的パラメーターを含む、損傷、病態、状態または症状（例えば痛み）の治療または寛解における成功の兆しを指す。症状の治療または寛解は、例えば身体検査の結果を含む任意の客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。

【0196】

本明細書で使用される場合、対象は、生物学的に、医学的に、または生活の質において治療が有益であろう場合に、その治療を「必要とする」。

【0197】

「のリスクが高まる」は、患者が、特定の疾患または状態について上記の平均的なリスクを有することを指し、高まるリスクは、存在する健康状態、遺伝歴または家族歴、存在するまたは先行する損傷、それぞれの動作または状態の結果である。

【0198】

本明細書で使用される場合、用語「接触」は、少なくとも２種の異なる種を、それらが反応できるように、接触へ持ち込むプロセスを指す。しかしながら、得られた反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接生成されることができ、または反応混合物において生成されうる１種または複数の添加された試薬からの中間体から生成されうることが認識されるべきである。

【0199】

本明細書で使用される場合、「投与する」は、特定の関節への投与を指す。

【0200】

ＩＶ．医薬組成物、医薬、キット
本発明の化合物を含む治療用組成物は、本発明の範囲内にある。そのため、一実施形態では、本発明は、本発明の、治療有効量の化合物、その塩、またはその立体異性体、および医薬として許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。

【0201】

別の実施形態では、本発明は、関節内送達用に製剤化されている医薬組成物を提供し、該組成物は、医薬として有効な量の化合物、その塩または立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む。

【0202】

一部の実施形態では、医薬組成物はまた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）またはヒアルロン酸も含むことができる。ＡＮＧＰＴＬ３は、より詳細に、国際公開第２０１１／００８７７３号パンフレット（その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0203】

一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒアルロン酸またはその誘導体をさらに含む。

【0204】

本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容される担体」は、任意のおよび全ての、溶媒、ディスパーション培地、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延化剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、染料等およびそれらの組合せが挙げられ、これらは、当業者には既知である（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329および同文献の次の版を参照されたい）。任意の従来技術の担体が有効成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。

【0205】

投与に好適な製剤は、水性および非水性の溶液；抗酸化剤、バッファ、静菌薬、および製剤を等張化させる溶質を含有することができる等張化無菌溶液；ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられるがこれらに限定されない賦形剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、投与様式、送達方式、および所望の投薬量についての好適度で選択される医薬として許容される製剤との添加混合物中に含む。例えばRemingtonの文献を参照されたい。医薬組成物中の主要なビヒクルまたは担体は、元来、水性または非水性のものとすることができる。例えば、注射に好適なビヒクルまたは担体は、水、生理食塩水または人工脳脊髄液とすることができ、非経口投与のための組成物中で一般的な他の材料で任意選択で補充される。例えばバッファは、例えば組成物を生理的なｐＨに、またはわずかに低いｐＨに、典型的には約ｐＨ５から約ｐＨ８の範囲内に維持するために使用されてもよく、任意選択で、ソルビトール、血清アルブミンまたは他のさらなる成分を含んでもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適当な賦形剤（例えばスクロース）を使用する凍結乾燥形態での貯蔵のために調製されうる。

【0206】

好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点のワックス；カカオバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモまたは他の植物からのデンプンを含むがこれらに限定されない糖；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加されてもよい。

【0207】

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルション、例えば水、または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。注射用では、液体の調製物が、水性ポリエチレングリコール溶液にある溶液として製剤化されうる。

【0208】

使用に好適な水性溶液は、有効成分を水に溶解させ、所望の通りに、好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって調製されうる。経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割された有効成分を、粘性材料（例えば、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）と共に、または分散剤または湿潤剤［例えば天然に出現するホスファチド（例えばレシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノ−オレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノ−オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）］と共に、水中に分散させることによって作製されうる。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の芳香剤、および１種または複数の甘味剤、例えばスクロース、アスパルテームまたはサッカリンも含有することができる。製剤は、モル浸透圧濃度のために調整されうる。

【0209】

一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の制御放出または持続放出をもたらして次いで蓄積注射を介して送達されうる、注射可能なミクロスフェア、生体侵食性粒子、ポリマー化合物、ビーズまたはリポソームまたは他の生体適合性マトリックス等の作用剤と共に製剤化されてもよい。例えば、本発明の化合物は、リポソーム中に封入されてもよく、または微粒子もしくはミクロカプセルとして製剤化されてもよく、または生分解性ポリマー、ハイドロゲル、シクロデキストリン（例えば、Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074; Wang et al.、国際公開第０３／４７５１８号パンフレットおよび国際公開第０３／４６１８５号パンフレットを参照されたい）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびＰＬＣＡミクロスフェア（例えば米国特許第６，４４７，７９６号明細書および米国特許出願番号第２００２／１３０４３０号明細書を参照されたい）、生分解性ナノカプセル、および生体付着性ミクロスフェア等の他のビヒクル中へ組み入れられてもよく、またはタンパク質性ベクター（Ｏ’ｈａｒａおよびＮｏｒｍａｎｄ、国際公開第００／５３７２２号パンフレット）によって、またはコンジュゲートの使用によって製剤化されてもよい。なおも他の好適な送達機構としては、移植可能な送達装置が挙げられる。

【0210】

本発明の別の態様では、関節損傷の治療用の医薬としての使用のために提供された化合物または医薬組成物が企図される。特定の実施形態では、関節炎または関節損傷の寛解用の医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。一部の実施形態では、関節炎は、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である。一部の実施形態では、関節損傷は、外傷性関節傷害、自己免疫性損傷、年齢に関連した損傷、または不活動に関連した損傷である。

【0211】

医薬は、本発明の化合物に加えて、第２の作用剤をさらに含んでもよい。第２の作用剤は、１種または複数のさらなる軟骨形成因子［例えば経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットに記載の化合物カルトゲニン、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）等］であってもよい。一部の実施形態では、医薬としては、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤が挙げられる。

【0212】

さらに提供されるのは、本発明の化合物を含むキットである。一実施形態では、提供されるのは、単回用量投与ユニットを作製するためのキットである。該キットは、乾燥した固体である本発明の化合物を含む第１の容器と、水性の再溶解製剤を有する第２の容器とを含む。特定の実施形態では、１つの容器は、単一チャンバの予充填された注射器を含む。他の実施形態では、該容器は、複数チャンバの予充填された注射器を包含する。

【0213】

Ｖ．投与方法および投薬量
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で既知の、通常の許容される様式のうちの任意のものを介して、単独で、または１種または複数の治療剤との併用でのいずれかで、治療有効量で投与されることになる。

【0214】

本発明の化合物および組成物は、単独で、またはタンパク質の拡大放出のための好適な担体と複合されてのいずれかで、関節の滑液中への直接注射によって、全身投与（経口でまたは静脈内に）によって、または軟骨欠損部中に直接、適用されうる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、生体適合性マトリックスまたはスキャフォールド中に投与される。本発明の化合物、組成物および方法はまた、罹患関節で、外科的手順と併せて使用されうる。本発明の化合物の投与は、外科的手順の前に、その間にもしくはそれと併せて、かつ／またはその後に、起こってもよい。例えば、本発明の化合物、組成物および方法は、自己のまたは同種の軟骨細胞移植（ＡＣＩ）のための培養液中の軟骨細胞集団を増殖するために使用されうる。軟骨細胞は、任意選択で、ポリペプチドの投与と本発明の組成物の投与とからなる併用治療で移植されうる。これらの手順において、例えば、軟骨細胞は、移植前に細胞の数を増加させるために、損傷を受けた関節の、傷害を受けていないわずかな負荷保持領域から、関節鏡により回収されることができ、任意選択で本発明の化合物および組成物および／または他の成長因子の存在下で、インビトロで培養されうる。次いで、増殖された培養液は、任意選択で本発明の化合物および組成物と付加混合され、かつ／または関節腔に置かれ、または欠損部中へ直接置かれる。特定の実施形態では、（任意選択で本発明の化合物で）増殖された培養液は、マトリックスまたは膜の中で懸濁された関節腔へ置かれる。他の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、軟骨形成細胞を含有する１つもしくは複数の骨膜のもしくは軟骨膜の移植片との併用で使用されることができ、かつ／または移植された軟骨細胞もしくは軟骨細胞前駆体細胞をその場所に保持することに役立つ。一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形成術、軟骨下骨の穿孔、または近傍の軟骨下骨の微細破壊を含むがこれらに限定されない他の手順と併せて、軟骨の損傷を修復するために使用される。任意選択で、本発明の化合物および組成物の投与および軟骨の成長の後に、新たに形成された軟骨の表面を好適に輪郭づけるのにさらなる外科的治療が有益でありうる。

【0215】

本発明の化合物を、罹患関節に送達する任意の方法が使用されうる。本発明の実践において、組成物は、非経口的に投与されてもよく、例えば関節内に（すなわち関節中へ）、静脈内に、筋肉内に、皮下に注射され；例えば膜中に、マトリックス中に、装置中に等、射出されまたは移植されてもよい。注射される、射出されるまたは移植されるとき、送達は、好適な組織または関節中へ直接行われることができ、送達は、直接ボーラス送達または連続送達であってもよい。一部の実施形態では、送達は、罹患関節近傍に位置された好適な組織中であることができる。一部の実施形態では、送達は、拡散を介してもよく、または定時放出ボーラスを介してもよい。一部の実施形態では、制御された放出系（例えばポンプ）が、治療目的箇所の近傍に、例えばポリペプチドが投与される関節に置かれうる。他の実施形態では、組成物は、摂取、例えば吸入または経口送達のために選択されうる。

【0216】

本発明の医薬製剤は、塩として提供されることができ、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸で形成されうる。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒中で、より可溶性である傾向がある。他の事例では、調製物は、使用前にバッファと合わされている、ｐＨが４．５〜５．５の範囲の、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン中の凍結乾燥粉末、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトールであってもよい。

【0217】

化合物の製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、エマルション、固体として、または脱水粉末もしくは凍結乾燥粉末として、無菌のバイアル中に貯蔵されうる。製剤は、アンプルおよびバイアル等の、単位投薬量または複数回投薬量に封止された容器中に存在することができる。一部の実施形態では、製剤は、単一チャンバまたは複数チャンバの予め充填された注射器（例えば液体注射器、リゾ注射器）で提供されうる。溶液および懸濁液は、無菌の、粉末、細粒、および先に記載した種類の錠剤から調製されうる。

【0218】

上に挙げた疾患または障害を治療するための本発明の化合物の用量は、投与方法、対象の年齢および／または体重、ならびに治療されることになる対象の状態に応じて様々であり、最終的には担当の内科医または獣医によって決定されることになる。対象に投与される用量は、本発明との関連において、時間が経っても対象における有益な反応に効果を与えるのに十分なものでなければならない。こうした用量は、「治療有効量」である。したがって、適当な用量は、採用される特定の化合物の効能、および対象の状態によって、ならびに体重、または治療されることになる領域の表面積によって決定されてもよい。用量のサイズもまた、特定の対象における特定の化合物の投与に伴う任意の副作用の、存在、性質および程度によって決定されることになる。投与は、単回用量または分割用量を介して、または移植装置もしくはカテーテルを介する持続点滴として達成されうる。投薬の頻度は、使用される製剤における本発明の化合物の薬物動態パラメーターに依ることになる。臨床医は、所望の治療効果を達成するために、投薬量を調整し、かつ／または投与を修正してもよい。

【0219】

膝への関節軟骨内注射のための典型的な投薬量は、上で検討された因子に応じて、約０．１μＭ〜約１００μＭの範囲であってもよい。本発明の化合物および組成物はまた、１種または複数の治療剤との併用において効果的に使用されうる。

【0220】

本発明の化合物と併用で使用されうる化合物の非限定的な例としては、ヒアルロン酸もしくはその誘導体または塩、成長因子（例えばＦＧＦ１８、ＢＭＰ７）、軟骨形成剤［例えば経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、他の軟骨形成促進剤（例えば国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットに記載の化合物カルトゲニン）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）等］が挙げられる。一部の実施形態では、組成物はまた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）を含むことができる。ＡＮＧＰＴＬ３は、国際公開第２０１１／００８７７３号パンフレット（その全体を本明細書に組み込む）に、より詳細に記載されている。第２の作用剤の選択は、いずれの治療効果も改善するまたは強化するための、所望の療法または効果に依ることになろう。

【0221】

用語「医薬併用物」は、本明細書で使用される場合、１種を超える有効成分を混合するまたは併用することから得られる生成物を意味し、有効成分の、固定された併用物、および非固定の併用物の双方を含む。用語「固定された併用物」は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共作用剤とが、双方とも患者へ同時に、単一実体物または単回投薬で投与されることを意味する。用語「非固定の併用物」は、有効成分、例えば本発明の化合物と共作用剤とが、双方とも患者に、別々の実体物として、同時に、継続時間内に、または特定の時間制限なしに続けて、のいずれかで投与されることを意味し、こうした投与は、患者の体内で、２種の化合物の、治療に有効なレベルを付与する。こうした投与はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0222】

本明細書中で利用されている用語「共投与」または「併用投与」等は、選択された治療用作用剤の、１人の患者への投与を包含することを意味し、作用剤が、必ずしも同じ投与ルートで投与されない、または同時に投与されない、治療レジメンを含むことが意図される。

【0223】

列挙される実施形態
本発明の種々の列挙される実施形態を、本明細書中に記載する。各実施形態中で特定化された特徴を、他の特定化された特徴と組み合わせて本発明のさらなる実施形態を提供してもよいことが認識されよう。

【0224】

第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）

【0225】

【化59】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、ＣＲ^８ａＲ^８ｂ、ＮＲ^９またはＯであり、式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^９は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または^＊−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、「^＊」は、Ｌの、Ａを含有する二環式環への結合点を表し、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、５員および６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、３員から６員のシクロアルキル、（１５９）、４員から７員のヘテロシクロアルキル、５員から１０員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３のフェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、Ａを含有する二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ａを含有する二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
の化合物、または医薬として許容されるその塩、その互変異性体もしくは立体異性体を提供する。

【0226】

実施形態２．式ＩＡ

【0227】

【化60】

［式中、
「----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^０は、水素またはＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、６員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、５員および６員のシクロアルキル、（１５９）、５員および６員のヘテロシクロアルキル、６員および１０員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のものである、実施形態１による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0228】

実施形態３．

【0229】

【化61】

から選択される式のものである、実施形態１または２による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0230】

実施形態４．Ｒ^１が、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールが、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員から６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、実施形態１から３のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0231】

実施形態５．Ｒ^１が、

【0232】

【化62】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す、実施形態１〜３のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0233】

実施形態６．Ｒ^３が、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキルならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６、は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロもしくはシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0234】

実施形態７．Ｒ^３が、

【0235】

【化63】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^３の、二環式環への結合点を表す、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0236】

実施形態８．式１Ｂ

【0237】

【化64】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^１は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^１の、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアミノであり、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜4アルキルであり、
Ｒ^１の、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^３は、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールであり、フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
ヘテロシクロアルキルもしくはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である、実施形態１による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0238】

実施形態９．

【0239】

【化65】

から選択される式のものである、実施形態８による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0240】

実施形態１０．式

【0241】

【化66】

から選択される式のものである、実施形態８もしくは９による化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0242】

実施形態１１．Ｒ^１が、５員または６員のヘテロアリールであり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＮＨＲ^１４ｂから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、式中、Ｒ^１４ｂは、水素もしくはＣ_１〜４アルキルである、実施形態８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0243】

実施形態１２．Ｒ^１が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、非置換であり、または−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３またはトリフルオロメチルで置換されている、実施形態８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0244】

実施形態１３．Ｒ^１が、

【0245】

【化67】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す、実施形態８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0246】

実施形態１４．Ｒ^３が、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６から独立に選択される１〜２つの置換基で置換されているフェニルであり、式中、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３のフェニル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、実施形態８から１３のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0247】

実施形態１５．Ｒ^３が、

【0248】

【化68】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す、実施形態８から１３のいずれか１つによる化合物、またはその塩、その互変異性体もしくは立体異性体。

【0249】

実施形態１６．表３に記載され、本明細書の３１〜３８頁に列挙されている化合物のリストから選択される、実施形態１による化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

【0250】

実施形態１７．実施形態１から１６のいずれか１つによる化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0251】

実施形態１８．関節内送達用に製剤化されている医薬組成物であって、実施形態１から１６のいずれか１つによる医薬として有効な量の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0252】

実施形態１９．アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤を含む、実施形態１７または１８による医薬組成物。

【0253】

実施形態２０．それを必要とする哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法であって、哺乳類の関節に、治療有効量の、実施形態１から１６のいずれか１つによる化合物、または実施形態１７から１９のいずれか１つによる医薬組成物を投与して、それにより哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するステップを含む方法。

【0254】

実施形態２１．関節炎が、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、実施形態２０による、それを必要とする哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法。

【0255】

実施形態２２．化合物または医薬組成物の投与が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、実施形態２０または２１による、関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法。

【0256】

実施形態２３．間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、間葉系幹細胞を、実施形態１から１６のいずれか１つによる十分な量の化合物、もしくはその塩もしくは立体異性体、または実施形態１７から１９のいずれか１つによる医薬組成物と接触させて、それにより幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む方法。

【0257】

実施形態２４．接触が、哺乳類においてインビトロまたはインビボで実施され、インビボの場合は、幹細胞が哺乳類中に存在する、実施形態２３による間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法。

【0258】

実施形態２５．化合物との接触が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、実施形態２３または２４による間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法。

【0259】

実施形態２６．化合物との接触が、１つまたは複数のさらなる軟骨形成因子と併せて起こる、実施形態２３から２５のいずれか１つによる間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法。

【0260】

実施形態２７．化合物との接触が、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤と併せて起こる、実施形態２３から２５のいずれか１つによる間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法。

【0261】

生物学的アッセイ
本発明の化合物を、２つの機能的アッセイにおいて評価し、その軟骨形成活性（ＩＩ型コラーゲン発現）および軟骨細胞保護活性（ＮＯ放出アッセイ）を評価した。

【0262】

ＩＩ型コラーゲン発現のアッセイ
細胞ベースの２Ｄの軟骨形成を、インビトロで誘導し、先にJohnson, K., et al., (2012) Science 336, 717に記載の通り評価した。該アッセイは、ＩＩ型コラーゲン、軟骨細胞に特定のタンパク質を測定する。端的に言えば、ヒトの一次骨髄で誘導した間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）を、成長培地中に置き、次いで、続いてコンストラクトありでおよびなしで軟骨形成刺激培地へ変化させ、７〜１４日間、培養した。次いで細胞を、ホルムアルデヒドで固定し、洗浄し、次いで標準的な免疫細胞化学的な技法を用いて染色して、ＩＩ型コラーゲン、一次軟骨タンパク質を検出した。

【0263】

細胞の培養および分化
ヒトの一次骨髄で誘導した間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）を、Ｌｏｎｚａ（メリーランド州ウォーカーズビル）から購入した。細胞を、ＦＡＣＳ分類し、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１６６およびＣＤ１０５について＞９８％ポジティブであり、ＣＤ４５について＜０．１％ポジティブであると証明した。ｈＭＳＣを、間葉系幹細胞成長培地（ＭＳＣＧＭ）（Ｌｏｎｚａ、メリーランド州ウォーカーズビル）中で育て、全ての実験のためにパッセージ２〜８から使用した。ヒト軟骨常在性ＭＳＣ（ｈＣＲ−ＭＳＣ）を、ヒトの一次関節軟骨細胞（Ｌｏｎｚａ、メリーランド州ウォーカーズビル）から誘導し、これを単一の細胞へ分離し、ＭＳＣＧＭ中でクローン的に育て、軟骨形成の分化、骨形成の分化、および脂肪生成の分化を通してＭＳＣとして検証した。細胞を、ＦＡＣＳ分類し、ＣＤ１６６およびＣＤ１０５について＞９８％ポジティブであると証明した。ｈＣＲ−ＭＳＣを２０パッセージまで培養し、細胞のプロファイル率、成長率または分化率における変化は認められなかった。

【0264】

一次ｈＭＳＣまたはＣＲ−ＭＳＣにおける軟骨形成を開始するために、１ウェル当たり５０００個の細胞を、ＭＳＣＧＭ中のＧｒｉｅｎｅｒ ３８４ウェルの皿の中に蒔いた。２４時間後、ＭＳＣＧＭを除去し、１％のＦＢＳを含有する２５μｌのＤＭＥＭに置き換えた。次いで、試験化合物を、示された用量で各ウェルへ加えた。培養液を、３７℃にて１８日間、育てた。軟骨形成の誘導の１０日後に、１％のＦＢＳを含有する追加の２５μｌのＤＭＥＭ培地を補充した。

【0265】

免疫細胞化学的な染色および定量化
軟骨形成タンパク質の存在を検出するために、細胞を、１０％のホルマリンで１５分間、固定し、０．１％のトリトンＸ−１００、０．２５ｇ／ｍｌのコラゲナーゼ２を含有するＰＢＳで１０分間、透過処理し、５％のＢＳＡを含有するＰＢＳで室温にて１時間ブロックし、続いて一次抗体（抗ＩＩ型コラーゲン抗体）で、１％のＢＳＡを含有するＰＢＳ中、４℃にて終夜インキュベートした。細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、蛍光物質でコンジュゲートさせた二次抗体、およびＤＡＰＩまたはＴＯ−ＰＲＯ３で、室温にて１時間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回洗浄した。

【0266】

染色の総強度を、蛍光顕微鏡法によって画像表示し、かつ／またはＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｕｌｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）でのハイコンテンツ画像表示によって定量化した。多波長の細胞を数えるカストマイズされたアプリケーションで、データ分析を実施した。結果を、表２中の試験化合物の、４０μＭ濃度にて観察した最大効力として報告する。

【0267】

試薬

【0268】

【表1】

【0269】

ウシ軟骨細胞におけるＮＯ放出アッセイ
該アッセイは、Johnson, K., et al., (2012) Science 336, 717-721に記載した。軟骨細胞は、ＯＡの病態形成の間にＮＯを放出する。このアッセイは、処理された化合物による一酸化窒素の放出の阻害度（軟骨保護の指標）を測定する。正常なウシの膝からの一次関節軟骨細胞（Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、テキサス州タイラー）を、脛骨プラトーおよび大腿顆の関節の軟骨の切開およびコラゲナーゼ消化（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）の後に単離した。細胞を、単離の後、最初に培養密度８０〜９０％で蒔いた。一次軟骨細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％のＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、および５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州カールスバッド）で補充した高グルコースのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養し、５％のＣＯ２の存在下で３７℃にて７日間維持し、その後、各実験を開始した。７日間の培養期間中、細胞は、付着して、軟骨細胞様の外観を確立し、これを実験期間を通じて維持した。軟骨細胞についての機能的研究を、高グルコースのＤＭＥＭ中で、別段の指定がない限りＦＢＳなしで実施した。

【0270】

培養の１週間後、成長培地中のＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルの白色透明底の皿の中に、１ウェル当たり８５００個の細胞を蒔いた。２４時間の培養に続き、培地を除去して、２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαおよび１０ｎｇ／ｍｌのヒトのオンコスタチンＭ（炎症性メディエーター）を含有する、血清なしのＤＭＥＭに置き換えた。細胞を、試験化合物ありでおよびなしで、（示されているところで）４８時間処理して、サイトカインで誘導されたＮＯ放出の阻害度を評価した。上清の２０μｌを、グリース試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ２９３０）の２０μｌと混合し、５４０ｎｍにて定量化した。グリース試薬パートＡ（５％のリン酸中１％のスルファニルアミド）を、グリース試薬パートＢ（０．１％の水中Ｎ−１−ナフチルエチレンジアミンジヒドロクロリド）と、１：１の比で混合し、すぐに培養液の上清へ加えた。試験化合物のＩＣ５０でのμＭ濃度を、以下の表２で報告する。

【0271】

【表2-1】

【0272】

【表2-2】

【0273】

【表2-3】

【実施例】

【0274】

本発明は、本発明による式Ｉの化合物の調製を例証する以下の実施例および中間体によってさらに例示されるがこれらに限定されない。特定の化合物の、名称と構造との間にかい離があるように見える場合、構造のほうが正しいと考えられ、それは化合物の名称が構造から生じているためであることが理解されよう。

【0275】

温度は、セ氏により付与される。別段の記載がない場合、全ての蒸発は、減圧下で実施され、典型的には約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）である。最終生成物の構造体、中間体および出発材料は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確証される。使用される略語は、当技術分野において従来あるものである。

【0276】

本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）により製造されうるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される、当業者に既知の有機合成方法により製造されうる。

【0277】

ＬＣ−ＭＳ方法
方法Ａ：（２．０分）［Ｃ１８、１０〜１００％の水中ＡＣＮ（０．０３５％のＴＦＡ）（０．０５％のＴＦＡ）、２分にわたる］

【0278】

実施例１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１０７）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−アミノピリジン−４イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１１５）の合成

【0279】

ステップ１：メチル３−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１）の調製

【0280】

【化69】

室温にあるプロピオル酸エチル（２．０３ｍＬ、２０．０ｍｍｏＬ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液を、硝酸銀（３４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ＮＢＳ（３．９２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、これをアセトン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。アセトン溶液の濃度は、粗製臭化アルキンを付与し、これは、精製せずに直接次のステップで使用した。（特記：アルキンは、揮発性であり、高真空ライン上に置いてはならない）。

【0281】

アルキン（５０．８ｍｍｏｌ）のフラン（２２ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）中溶液を、キャップを備えた４〜４０ｍＬ厚さのバイアル中へ移した。反応バイアルを、８０℃にて２０時間温めた。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物を、ＤＣＭ中に溶解し、ＦＣＣ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物、中間体Ｉ−１（８．１ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２４５、２４７）。この化合物は、当技術分野で既知であり、文献に記載されている。

【0282】

プロピオン酸メチルを使用する臭素化のための代替手順が、２００３年の米国特許出願公開第２００３／２３６２７０号明細書に記載されている。プロピオル酸メチル（５２ｍｌ、０．５８３ｍｏｌ）を、再結晶化されたＮ−ブロモ−スクシンイミド（１２０ｇ、０．６７４ｍｏｌ）と、アセトン１，７００ｍｌ中、窒素下で合わせた。溶液を、硝酸銀（９．９ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）で、シングルロット中、手際よく処理し、反応物を室温にて６時間撹拌する。アセトンを減圧下で除去して（２５℃、浴温）灰色のスラリーを得る。スラリーを、ヘキサン２×２００ｍｌで洗浄し、灰色の固体をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮して、薄黄色の油性残渣９５ｇを得る。粗製材料を、ショートパスを介して、減圧下（６５℃、約２５ｍｍＨｇ）で、乾燥した氷／アセトンの冷却された受領体へと蒸留して、薄黄色の油状物であるメチル−３−ブロモ−プロピオレート８３．７ｇ（８８％）を得た。

【0283】

さらなる文献：
1. Poulsen, Thomas B.; Bernardi, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441 - 449.
2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885 - 2887.
3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969 - 2972.
4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry2007, 15, 5262 - 5274.
5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 27 - 29.

【0284】

ステップ２．メチル３−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−２）の調製

【0285】

【化70】

Ｉ−１（５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液へ、１０％の炭素担持パラジウム（２．５ｇ、湿量基準）を加えた。反応混合物を１ａｔｍで３時間、水素化した。ＬＣＭＳは、この反応が完了していることを示した。反応物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を濃縮し、粗製化合物をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物、中間体Ｉ−２（３．２ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２４７、２４９）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21-4.13 (M, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H).この化合物は、当技術分野で既知であり、文献に記載されている。
文献：
1. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.

【0286】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−３）の調製

【0287】

【化71】

Ｉ−２（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の、２：１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（１００ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１．２３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濃縮した。得られた油状物（３．３３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦジ−ｔ−ブチルアセタール（１８．２ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、新たな生成物の形成を示した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体Ｉ−３（２．０７ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ、２１９．０、２２１．０）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.16 - 5.09 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).

【0288】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−４）の調製

【0289】

【化72】

０℃にある、Ｉ−３（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（２４ｍＬ）中溶液へ、酢酸（１０．４ｍＬ）を加え、およびＺｎ粉末（７．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた、反応スラリーを室温まで３０分間撹拌した。追加のＺｎ粉末（約１０ｇ）を、反応が完了へ向かうのに必要なだけ加えた。反応物を、セライトのプラグを通じてろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、飽和の重炭酸ナトリウムで中和し（ｐＨ約８〜１０）、さらにＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた黄色の油状物、中間体Ｉ−４（７．０ｇ、９８％）を、次のステップで、さらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ、１４１．１）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).

【0290】

ステップ５．Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド（中間体Ｉ−５）の調製

【0291】

【化73】

Ｉ−４（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の、撹拌している１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液へ、ＨＣｌ（３７％、６ｍＬ）を加えた。反応物を、室温にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、化合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。粗製カルボン酸生成物（２．４ｇ）を、無水のピリジン（１２ｍＬ）中、３，４−ジクロロアニリン（２．３０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８７２ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）で溶解した。反応物を、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、酢酸エチルおよび１ＭのＨＣｌ中に溶解した。有機層を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＦＣＣで精製して、黄褐色の固体である中間体Ｉ−５（１．５ｇ、全部で３０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ、２８３．１）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).

【0292】

ステップ６．化合物１０７および化合物１１５の調製

【0293】

【化74】

Ｉ−５（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５８１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（１１０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）と、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（４３ｍｇ、０．０８８ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間、加熱した。ＬＣＭＳは、質量Ｍ＋１で２つのピーク、３７８、３８０を示し、１つはマイナーで１つはメジャーである。粗製反応物をろ過し、粗製化合物をＨＰＬＣ（１０〜７０％、アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）で精製した。溶出するために、第２のピークを含有する画分を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、１０％の水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣を、１：１の水／アセトニトリル中に溶解し、凍結乾燥させて、白色の固体である化合物１０７（３２４ｍｇ、４６％）を得た。同じプロセスを、ＨＰＬＣを溶離するために第１のピークについても実施して、化合物１１５（９５ｍｇ、１４％）を得た。

【0294】

化合物１０７：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ、３７８．１）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.46 (m, 4H).

【0295】

化合物１１５：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ、３７８．０）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.57 (ddq, J = 17.7, 6.8, 4.1, 3.1 Hz, 4H).

【0296】

実施例２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１１８）の合成および鏡像異性体の単離

【0297】

ステップ１．メチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−７）の調製

【0298】

【化75】

Ｉ−２（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を、０℃まで冷却し、酢酸（１．２３ｍＬ）で処理した。亜鉛の粉塵（４２１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を２分間のうちに加え、混合物を、室温まで１０分間にわたり温まるようにした。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＦＣＣで精製して（８０ｇ、０〜８０％のＥｔＯＡｃ、３０分）所望のＩ−７（１．１８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、１５５．２）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (s, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H).

【0299】

ステップ２．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−８）の調製

【0300】

【化76】

Ｉ−７（２００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７２．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ｃｏｄ）_２（１２ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）中溶液を、真空にし、アルゴンで２回パージし、次いでマイクロ波反応器中、１００℃にて６０分間温めた。ＬＣＭＳは、ほとんどの生成物が、溶媒の前面近くで少量のＩ−９を集めていることを示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、４：１のｔｒａｎｓ：ｃｉｓ混合物である所望の生成物、中間体Ｉ−８（２６１ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２３４．２）。4:1混合物の¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 4.89 - 4.81 (m, 1.3H), 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.1 Hz, 0.3H), 3.65 (s, 3.8H), 3.44 (d, J = 9.8 Hz, 0.3H), 3.30 - 3.27 (m, 1.3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 5H).

【0301】

ステップ３．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−９）の調製

【0302】

【化77】

Ｉ−８（４：１のｔｒａｎｓ：ｃｉｓ混合物、１６８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。溶液を、ＨＣｌでｐＨ３まで持ち込み、減圧下で濃縮した。得られた残渣、中間体Ｉ−９を真空下で終夜、乾燥し、量的収率を想定する精製なしで、次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２２０．２）。

【0303】

代替法として、Ｉ−９は、ワンポット反応におけるＩ−７からの合成であってもよい。

【0304】

【化78】

Ｉ−７（２００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７２．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ｃｏｄ）_２（１２ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）中溶液を、真空にし、アルゴンで２回パージし、次いでマイクロ波反応器中、１００℃にて６０分間温めた。ＬＣＭＳは、ほとんど、Ｉ−８が少量のＩ−９と共に存在することを示した。反応を、同じスケール上で、同じ結果になるまで７回繰り返した（総計で１．６ｇのＩ−７を使用した、１０．３８ｍｍｏｌ）。反応物を合わせ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（７４６ｍｇ、３１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｉ−９：Ｉ−８の比における変化を示さなかった。別の７４６ｍｇのＬｉＯＨ（３１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃にて１時間温めた。ＬＣＭＳは、Ｉ−９：Ｉ−８を、およそ１：２の比で示した。別の７４６ｍｇのＬｉＯＨ（３１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、真空下で終夜乾燥させた。得られた、生成物および無機固体を含有する残渣を、３００ｍＬの、１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に溶解し、セライトを加え、該溶液を濃縮した。セライト混合物をカラム上へ装填し、生成物を溶出し（８０ｇのカラム、０〜９０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分）、所望の、大量のシリカゲルを有する酸生成物を得た（７．８ｇの粗質量；２．２８ｇが理論値である）。生成物の混合物を次のステップで使用し、これは、所望の酸生成物に対応する質量のわずか２５％であると想定される。（特記：Ｉ−９は、塩基性、中性および酸性の後処理条件下で水溶性であり、したがって後処理は実施しなかった）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２２０．２）。

【0305】

ステップ４．化合物１１８の調製

【0306】

【化79】

Ｉ−９（９０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）（ＳｉＯ_２を含んで３６０ｍｇ）、３，４−ジクロロアニリン（１００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．４８９ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中懸濁液を、ＤＩＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２３２ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃にて５分間撹拌した後、溶液は、懸濁液を残した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、わずかな沈殿物のみが残った。反応物を室温にて３０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは１：１のＳＭ：生成物を示した。反応物を８０℃にて２０分間温め、ＬＣＭＳは、ＳＭ：生成物の同じ比を示した。追加のＴ３Ｐ（０．４８９ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、６当量）を加え、反応を、８０℃にてさらに４０分続けた。ＬＣＭＳは、反応が約９０％転換にあることを示した。反応物を８０℃にてさらに１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。同一の反応を、１．０ｇのＩ−９（ＳｉＯ_２の質量を含んで４．０ｇ）、１０．８ｍＬのＴ３Ｐ（４当量）、７．１７ｍＬのＤＩＥＡ（９当量）について、１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬのＤＭＦ中、走らせた。反応物を８０℃にて４５分間温め、ＬＣＭＳによって、完了していると判断した。室温まで冷却した後、２種の反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して（８０ｇの金のカラム、０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで２０分間、次いで０〜４０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間）、白色の固体である所望の生成物、化合物１１８（１．３４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。

【0307】

化合物１１８を再結晶化によって精製した。固体を、約１５０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解し、固体が完全に溶解するまで加熱還流させた。溶液を、−２０℃のフリーザー中に、終夜、置いた。結晶をろ別し、冷温のＭｅＣＮで洗浄して、１．０５ｇのオフホワイトの結晶化された固体を得た。母液を濃縮し、同一方法でＭｅＣＮから再結晶化させて、０．１５５ｇのさらなる化合物１１８（全部で約９３％の回収率）を得た。材料の双方のバッチは、^１Ｈ ＮＭＲによると純粋であり、高真空下で乾燥させた。融点は、２２８〜２３０℃であると測定した（１０℃／分、未補正）。

【0308】

１１５ｍｇの化合物１１８のキラル分離により、ＭｅＣＮからの双方の鏡像異性体の再結晶化後に、６６．９ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物７１）（ピーク１）、および６２．９ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１０３）（ピーク２）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、３６３．１）；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 4H).

【0309】

実施例３：（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド（化合物１６０）の合成

【0310】

【化80】

【0311】

ステップ１．メチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１０）の調製
メチル３−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートＩ−２（３５６ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）と、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液を、炭酸ナトリウム（１．１４４ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ、２Ｍの溶液）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応器中、１２０℃にて４５分間加熱した。ＡｃＯＥｔを加え、水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＦＣＣ（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して、黄色のシロップである所望の生成物、中間体Ｉ−１０（２９５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、３００．０）。

【0312】

ステップ２．３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−１１）の調製

【0313】

【化81】

Ｉ−１０（２９０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム（１．９３８ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ、１Ｎ溶液）で処理し、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨで、ｐＨ５〜６へと酸性化した。白色の固体が沈殿した。ろ過し、続いて水で洗浄して、白色の固体である所望の生成物、中間体Ｉ−１１（２２０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２８６．０）。

【0314】

ステップ３．化合物１６０の調製

【0315】

【化82】

Ｉ−１１（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２８．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を、プロパンホスホン酸無水物（０．４２７ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）で処理した。添加後に、溶液を、８０℃まで終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和の水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（０〜６０％のＡｃＯＥｔ／ｈｅｘ）で精製して、固体である所望の生成物、化合物１６０（４２ｍｇ、収率５７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 1H), 7.89 (d, J = 2.1, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.76 (t, J = 8.4, 1H), 1.65 (d, J = 8.8, 1H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、４７１．１）。

【0316】

実施例４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１５５）

【0317】

【化83】

Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および５％の炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）の溶液を、１ａｔｍで１６時間、水素化した。反応物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を濃縮し、粗製化合物をＨＰＬＣ（１０〜９０％のＡＣＮ／水）で精製して、所望の生成物、化合物１５５（２０ｍｇ、８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (t, J = 7.8, 1H), 7.51 (t, J = 9.7, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 2.3, 8.7, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 4.5, 11.3, 1H), 3.52 (dd, J = 5.1, 11.4, 1H), 2.39 (t, J = 8.6, 1H), 1.99 (t, J = 8.4, 1H), 1.78 (dd, J = 4.6, 8.0, 2H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、４３１．１）。

【0318】

実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物１３４）の合成

【0319】

【化84】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド１５６（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）へ、モルホリン（１ｍＬ）を加え、反応物を８０℃まで終夜加熱した。反応混合物を直接ＨＰＬＣ（２０〜９０％のＡＣＮ／水）で精製して、所望の生成物、化合物１３４（３．０ｍｇ、５４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, J = 1.3, 1H), 7.40 (d, J = 1.4, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 5.2, 10.9, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.83 (d, J = 5.2, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 3H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、４３８．１）。

【0320】

実施例６：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキサミド（化合物８５）の合成

【0321】

ステップ１．（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１３）の調製

【0322】

【化85】

トリメチルスルホオキソニウムヨージド（４８３ｍｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．３ｍＬ）中溶液を、６０％のＮａＨで、鉱油（８８ｍｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）中、処理し、室温にて３０分間撹拌した（ガス発生は止まった）。７．０ｍＬのＤＭＳＯ中の中間体Ｉ−１２（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を５０℃にて１６時間温めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、所望の生成物、中間体Ｉ−１３（２００ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２８８．３）。

【0323】

ステップ２．（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ピリジン−４−イル）−８−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−１４）の調製

【0324】

【化86】

２３℃にあるＩ−１３（１９５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容積：５ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。揮発物を、窒素気流下で除去し、得られた残渣をトルエンで２回、共沸混合して、ＴＦＡ塩である所望の生成物、中間体Ｉ−１４（２３４ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、２３２．１）。

【0325】

ステップ３．化合物８５の調製

【0326】

【化87】

Ｉ−１４（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）とアミン（２１．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（０．０３４ｍｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃にて５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。残渣をＦＣＣで精製して、所望の生成物、化合物８５（９．７ｍｇ、３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.43 (m, 2H), 7.70 - 7.17 (m, 9H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 11.5, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、４３５．２）。

【0327】

実施例７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（化合物７７）の合成

【0328】

ステップ１．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−１６）の調製

【0329】

【化88】

Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と３，４-ジクロロアニリン（４８２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（容積：２５ｍＬ）中溶液のＩ−１５を、２３℃にて１６時間撹拌した。沈殿物が形成した。反応物をろ過して、Ｉ−１６（３６８ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、３３０．０）。

【0330】

ステップ２．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−１７）の調製

【0331】

【化89】

Ｉ−１６（３００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（２１８ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を８０℃にて１６時間温めた。ＬＣＭＳは、生成物の完全な形成を示した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、Ｉ−１７（３００ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、３３０．１）。

【0332】

ステップ３．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）ジクロロフェニル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ−１８）の調製

【0333】

【化90】

Ｉ−１７（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２１２μｌ）中溶液を、ＤＩＥＡ（５８．２μｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（４３．６μｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（１２６μｌ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の比が、出発材料の比とほぼ等しいことを示した。反応を、２００ｍｇのＩ−１７で、同じ結果になるまで繰り返した。２つのバッチを合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＦＣＣで精製しようと試みたが、企図した生成物、中間体Ｉ−１８を、未反応の出発材料から分離することはできなかった。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮し、次の反応へ、そのまま繰り越した。

【0334】

ステップ４．化合物７７の調製

【0335】

【化91】

Ｉ−１８（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容積：２ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡＡ（０．０６４ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）および ＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、前の反応からのＳＭカルボン酸と一緒に生成物が形成したことを示した。揮発物を窒素気流下で除去し、残渣をＦＣＣで精製して、所望の生成物ニトリル、化合物７７（５８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１、３１１．１）。

【0336】

適当な出発材料を使用して一般的な手順および上記の実施例に記載の手順を繰り返すことによって、以下の表３で特定している以下の式Ｉの化合物を得た。

【0337】

特定の化合物の、名称と構造との間にかい離があるように見える場合、構造のほうが正しいと考えられ、それは化合物の名称が構造から生じているためであることが理解されよう。

【0338】

具体的に特定されていない限り、表中に描かれた構造は、鏡像異性体の混合物を表すことがさらに理解されよう。

【0339】

【表3-1】

【0340】

【表3-2】

【0341】

【表3-3】

【0342】

【表3-4】

【0343】

【表3-5】

【0344】

【表3-6】

【0345】

【表3-7】

【0346】

【表3-8】

【0347】

【表3-9】

【0348】

【表3-10】

【0349】

【表3-11】

【0350】

【表3-12】

【0351】

【表3-13】

【0352】

【表3-14】

【0353】

【表3-15】

【0354】

【表3-16】

【0355】

【表3-17】

【0356】

【表3-18】

【0357】

【表3-19】

【0358】

【表3-20】

【0359】

【表3-21】

【0360】

【表3-22】

【0361】

【表3-23】

【0362】

【表3-24】

【0363】

【表3-25】

【0364】

【表3-26】

【0365】

【表3-27】

【0366】

【表3-28】

【0367】

【表3-29】

【0368】

【表3-30】

【0369】

本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示の目的にすぎず、それらに照らした種々の変形形態または変更形態が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解されよう。本明細書に引用されている全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）

【化92-1】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、ＣＲ^８ａＲ^８ｂ、ＮＲ^９またはＯであり、式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^９は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または^＊−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、「^＊」は、Ｌの、Ａを含有する二環式環への結合点を表し、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、５員および６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、３員から６員のシクロアルキル、（１５９）、４員から７員のヘテロシクロアルキル、５員から１０員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、Ａを含有する前記二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ａを含有する前記二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
の化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体。
［２］ 式ＩＡ

【化92-2】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^０は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ、６員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員から９員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５からそれぞれ独立に選択され、式中、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、５員および６員のシクロアルキル、（１５９）、５員および６員のヘテロシクロアルキル、６員および１０員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから選択され、
式中、
Ｒ^３の、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピル環を形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらし、
Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^１０は、それらが結合している前記原子と一緒になって、前記二環式環へ縮合している５員または６員の環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって結合を形成してＲ^６およびＲ^７が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のものである、上記［１］に記載の化合物。
［３］

【化92-3】

から選択される式のものである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ^１が、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノおよびＣ_１〜６アルキルアミノから選択され、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキルまたはフェニル置換基は、非置換であり、または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、
上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］ Ｒ^１は、

【化92-4】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、二環式コア環への結合点を表す、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］ Ｒ^３は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^３の、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３の、前記フェニルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、非置換であり、または、ハロまたはシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、
上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］ Ｒ^３は、

【化92-5】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^３の、前記二環式環への前記結合点を表す、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］ 式ＩＢ

【化92-6】

［式中、
「-----」は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ^１は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^１の、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４ａＲ^１４ｂ、５員および６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびに５員および６員のヘテロアリールから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアミノであり、
Ｒ^１４ａおよびＲ^１４ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５から選択され、式中、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１の、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^３は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールであり、前記フェニルもしくはヘテロアリールは、非置換であり、または、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、５員および６員のヘテロシクロアルキル、ならびにフェニルから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、
式中、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、非置換であり、またはハロおよびシアノから選択される１〜２つの置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^４は、独立に、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって、前記二環式環へ縮合しているシクロプロピルを形成し、またはＲ^２およびＲ^４は一緒になって結合を形成してＲ^２およびＲ^４が結合している前記２個の炭素の間に二重結合をもたらす］
のもの、または医薬として許容されるその塩、またはその立体異性体である、上記［１］に記載の化合物。
［９］

【化92-7】

から選択される式のものである、上記［８］に記載の化合物。
［１０］ 式

【化92-8】

から選択される式のものである、上記［８］または［９］に記載の化合物。
［１１］ Ｒ^１が、５員または６員のヘテロアリールであり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＮＨＲ^１４ｂから独立に選択される１〜２つの置換基で置換されており、式中、Ｒ^１４ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルである、上記［８］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］ Ｒ^１が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、前記ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、非置換であり、または−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３またはトリフルオロメチルで置換されている、上記［８］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］ Ｒ^１が、

【化92-9】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、前記二環式コア環への前記結合点を表す、上記［８］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］ Ｒ^３が、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６から独立に選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３の前記フェニル置換基が、非置換であり、または、ハロおよびシアノから独立に選択される１〜２つの置換基でさらに置換されている、上記［８］から［１３］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］ Ｒ^３が、

【化92-10】

から選択され、式中、「^＊」は、Ｒ^１の、前記二環式コア環への前記結合点を表す、上記［８］から［１３］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］ 表３、および明細書の３１〜３８頁に記載される化合物のリストから選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその鏡像異性体。
［１７］ 上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［１８］ 関節内送達用に製剤化されている医薬組成物であって、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の医薬として有効な量の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［１９］ アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤をさらに含む、上記［１７］または［１８］に記載の組成物。
［２０］ それを必要とする哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防する方法であって、前記哺乳類の関節に、治療有効量の、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の化合物、または上記［１６］から［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与して、それにより前記哺乳類における関節炎または関節傷害を治療、寛解または予防するステップを含む、方法。
［２１］ 前記関節炎が、骨関節炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、上記［２０］に記載の方法。
［２２］ 前記化合物または医薬組成物の投与が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、上記［２０］または［２１］に記載の方法。
［２３］ 間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、間葉系幹細胞を、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の十分な量の化合物、またはその塩もしくは立体異性体、または上記［１７］から［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させて、それにより前記幹細胞から軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む方法。
［２４］ 前記接触が、哺乳類においてインビトロまたはインビボで実施され、インビボの場合は、前記幹細胞が前記哺乳類中に存在する、上記［２３］に記載の方法。
［２５］ 前記化合物との接触が、マトリックスまたは生体適合性スキャフォールド中で起こる、上記［２３］または［２４］に記載の方法。
［２６］ 前記化合物との接触が、１種または複数のさらなる軟骨形成因子と併せて起こる、上記［２３］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］ 前記化合物との接触が、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害薬）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにヒアルロン酸から選択される作用剤と併せて起こる、上記［２３］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。