特許 6481453 経口固形製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6481453

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】経口固形製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20190304BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/505

   A61K9/30

   A61K47/32

【請求項の数】4

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2015-63162(P2015-63162)

(22)【出願日】2015年3月25日

(65)【公開番号】特開2016-183115(P2016-183115A)

(43)【公開日】2016年10月20日

【審査請求日】2018年1月30日

(73)【特許権者】

【識別番号】000135036

【氏名又は名称】ニプロ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100182084

【弁理士】

【氏名又は名称】中道 佳博

(74)【代理人】

【識別番号】100123489

【弁理士】

【氏名又は名称】大平 和幸

(72)【発明者】

【氏名】帆足 洋平

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１３−１０３９２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−３３９０７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０５７１０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−１６０４８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する直打錠と、該直打錠を覆うコーティング層とを含む、経口固形製剤。

【請求項2】

前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが、前記スタチン類１００重量部に対して、８０重量部から４００重量部の割合で含有されている、請求項１に記載の経口固形製剤。

【請求項3】

前記スタチン類が、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、ならびにこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項１または２に記載の経口固形製剤。

【請求項4】

前記スタチン類が、ロスバスタチンである、請求項１または２に記載の経口固形製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口固形製剤に関し、より詳細には経時安定性が向上した経口固形製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

スタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の作用を阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬剤であり、例えば、ピタバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する高脂血症用剤として公知である（非特許文献１）。さらに、スタチン類に属する他の薬剤（例えば、ロスバスタチンやアトルバスタチン）についても、現在多くの市販製品が存在する。これらの製品は、例えば経口固形製剤として提供されている。

【0003】

しかし、このようなスタチン類は、経時安定性に欠けるため、従来の当該スタチン類を含む経口固形製剤については、長期間保存すると当該保管期間中に類縁物質を発生させ、経口固形製剤自体の品質が劣化することが知られている。

【0004】

このため、長期保管が可能でありかつ製造効率に優れた、スタチン類の経口固形製剤の開発が所望されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】「リバロ（登録商標）錠」添付文書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、長期間にわたる保管が可能な、経時安定性が向上したスタチン類を含有する経口固形製剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する、経口固形製剤である。

【0008】

１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤は、直打錠の剤形を有する。

【0009】

１つの実施形態では、上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、上記スタチン類１００重量部に対して、８０重量部から４００重量部の割合で含有されている。

【0010】

１つの実施形態では、上記スタチン類は、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、ならびにこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である。

【0011】

１つの実施形態では、上記スタチン類はロスバスタチンである。

【発明の効果】

【0012】

本発明によれば、類縁物質の発生が抑制されるため、経口固形製剤自体の品質を長期間にわたって維持することができる。また、このような経口固形製剤は比較的簡易な工程を経て製造することができる。これにより、長期保管と大量生産との両立が可能である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明について詳述する。

【0014】

本発明の経口固形製剤はスタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する。

【0015】

本明細書中に用いられる用語「経口固形製剤」は、水なしまたは少量の水によって口腔を通じて投与される固形製剤を包含して言う。経口固形製剤の例としては、圧縮成型などの方法により一定の形に成形した固形製剤である錠剤や、当該錠剤のうち、口腔内で崩壊するように調製された錠剤である口腔内崩壊錠が挙げられる。

【0016】

本発明の経口固形製剤が口腔内崩壊錠である場合、当該口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、およびキャプレット状が挙げられる。大きさは、小型である方が好ましく、直径は、例えば５ｍｍ〜１２ｍｍ程度であり、厚みは、例えば２ｍｍ〜５ｍｍ程度である。質量は、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、例えば、４０Ｎ〜１００Ｎ程度である。崩壊に要する時間は、特に限定されず、例えば、水なしで服用した場合、口腔内において１０秒〜６０秒程度で崩壊する時間に設定されたものが好ましい。

【0017】

本発明の経口固形製剤はまた、後述するような直打法によって打錠された直打錠の剤形を有することが好ましい。

【0018】

本発明において、スタチン類の例としては、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンなどのスタチン、およびそれらの塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。スタチンの塩は、薬学的に許容される塩である。スタチンの薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および低級アルキルアミン塩が挙げられる。本発明においては、ロスバスタチンを用いることが好ましい。本発明の経口固形製剤において、上記スタチンの含量は、必ずしも限定されないが、経口固形製剤の重量に対して、好ましくは０．１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．５重量％〜５重量％である。

【0019】

本発明を構成するアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。さらに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、以下の式（Ｉ）：

【0020】

【化1】

【0021】

で表される基本構造を有し、好ましくは約１５０，０００の重量平均分子量を有するコポリマーである。

【0022】

本発明において、上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、水分散体として入手することができる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの水分散体としては、例えば、ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００、オイドラギット（登録商標）Ｅ ＰＯ、およびオイドラギット（登録商標）Ｅ １２，５が挙げられる。

【0023】

本発明の経口固形製剤における上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、必ずしも限定されないが、上記スタチン類１００重量部に対して、好ましくは８０重量部〜４００重量部、より好ましくは１００重量部〜２５０重量部の割合である。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が８０重量部を下回ると、得られる経口固形製剤について満足し得る程度までの経時安定性が得られないおそれがある。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が４００重量部を超えると、製造の際の打錠不良や使用の際のスタチン類の溶出不良が生じるおそれがある。

【0024】

本発明の経口固形製剤は、含まれるスタチン類の薬効を阻害しない範囲の含有量で任意の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤、および香料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0025】

賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい賦形剤の例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、およびデンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0026】

崩壊剤として、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0027】

安定化剤としては、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい安定化剤の例としては、炭酸マグネシウムが挙げられる。

【0028】

流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい流動化剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、および軽質無水ケイ酸、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0029】

結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0030】

着色剤としては、特に限定されず、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0031】

矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、およびスクラロース、ならびにその組合せが挙げられる。好ましい矯味剤としては、アルパルテーム、ソーマチン、およびアセスルファムカリウム、ならびにそれらの組合せである。

【0032】

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せである。

【0033】

香料としては、特に限定されず、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、およびｌ−メントール、それらの組合せが挙げられる。

【0034】

本発明の経口固形製剤はまた、上記内容成分（すなわち、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ならびに必要に応じて添加され得る添加剤）がコーティング剤によってコーティングされた形態を有していてもよい。このようなコーティング剤の例としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、黄色三二酸化鉄および酸化チタン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。さらに、糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースならびにそれらの組合せが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトール、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明におけるコーティング剤の含量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

【0035】

本発明の経口固形製剤が上記コーティング剤によってコーティングされた形態を有する場合、コーティング層は、上記内容成分を構成する粒子の全面を覆っていることが好ましい。また、コーティング層の厚みは本発明の経口固形製剤の全面にわたってほぼ均等であることが好ましい。本発明を構成し得るコーティング層の厚みは特に限定されず、当業者によって適切な厚みが設定され得る。

【0036】

本発明の経口固形製剤は、例えば以下のようにして製造され得る。

【0037】

以下、本発明の経口固形製剤として直打錠を製造する方法について説明する。

【0038】

まず、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ならびに必要に応じて上記添加剤がほぼ均一になるまで混合される。混合方法は特に限定されない。

【0039】

次いで、得られた混合物が、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより打錠される。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように調節して行うことが好ましい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整され得る。打錠圧は、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ^２〜２０００ｋｇ／ｃｍ^２、より好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ^２〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２である。

【0040】

このようにして本発明の経口固形製剤が直打錠として製造され得る。

【0041】

得られた経口固形製剤は、当該分野において公知の手段を用いて容器に封入される。容器に封入した後、本発明の経口固形製剤は、使用まで適切な保管条件にて保存される。

【0042】

本発明の経口固形製剤によれば、経時安定性に優れ、保管中の分解による類縁物質の発生を抑制することができる。このため、仮に大量生産を通じて得た製品の一部を在庫保管したとしても、その品質を長期にわたって保持し得る。

【実施例】

【0043】

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

【0044】

（実施例１）
ロスバスタチンカルシウム５．３５ｋｇ、乳糖水和物１００．１５ｋｇ、結晶セルロース３０ｋｇ、クロスポピドン３ｋｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００）１０ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．５ｋｇを混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に仕込んで充分混合し、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径７ｍｍ、重量１５０ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠を得た。

【0045】

この素錠に対し、１錠当たり２．４６ｍｇのヒプロメロース、１５ｍｇのマクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製）、０．３ｍｇの酸化チタンおよび０．０９ｍｇの黄色三二酸化鉄を用いて全自動通気式傾斜型ドラムコーティング装置（株式会社パウレック製パウレックコーター（ＰＲＣ−７５）によりフィルムコーティングして、ロスバスタチン錠剤を得た。

【0046】

（比較例１）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、メグルミン１０ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。

【0047】

（比較例２）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、合成ヒドロサルタイト１０ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。

【0048】

（試験例１：類縁物質の増加量の測定）
実施例１、比較例１および比較例２で得られたロスバスタチン錠剤について、以下の各条件でのロスバスタチン由来の類縁物質の増加率を測定した。

【0049】

（条件１−１）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、製造直後の当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、各錠剤の液体クロマトグラフィーの検出結果から、ロスバスタチンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の割合（％）として算出した。得られた結果を表１に示す。

【0050】

（条件１−２）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃の温度条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。

【0051】

（条件１−３）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を４０℃の温度条件にて１カ月間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。

【0052】

（条件１−４）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、いずれも個別に包装することなく、そのまま２０００ｌｘ・時間の強度でＤ６５ランプの白色光を連続して１週間照射した。照射終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。

【0053】

（条件１−５）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、いずれも個別に包装することなく、そのまま２５℃の温度かつ９０％ＲＨの湿度条件下にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。

【0054】

【表1】

【0055】

表１に示すように、比較例１および比較例２で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件１−１〜１−５のいずれかにおいて、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質のいずれかの含有量が実施例１および他方の比較例と比較して高い値を示していた。これに対し、実施例１で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件１−１〜１−５のいずれの条件下においても、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質の生成において常に低い値を示していた。このことから、実施例１で得られたロスバスタチン錠剤は、種々の保管条件下において、各種類縁物質の生成を安定的に抑制し得ることがわかる。

【0056】

（実施例２）
ロスバスタチンカルシウム５．３５ｋｇ、乳糖水和物１０４．１５ｋｇ、結晶セルロース３０ｋｇ、クロスポピドン３ｋｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００）６ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．５ｋｇを混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に仕込んで充分混合し、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径７ｍｍ、重量１５０ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠を得た。

【0057】

この素錠に対し、１錠当たり３．６ｍｇのヒプロメロース、０．３２ｍｇの酸化チタンおよび０．０８ｍｇの黄色三二酸化鉄を用いて全自動通気式傾斜型ドラムコーティング装置（株式会社パウレック製パウレックコーター（ＰＲＣ−７５）によりフィルムコーティングして、ロスバスタチン錠剤を得た。

【0058】

（比較例３）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、炭酸ナトリウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。

【0059】

（比較例４）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、炭酸マグネシウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。

【0060】

（比較例５）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、第三リン酸カルシウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。

【0061】

（試験例２：類縁物質の増加量の測定）
実施例２および比較例３〜６で得られたロスバスタチン錠剤について、以下の各条件でのロスバスタチン由来の類縁物質の増加率を測定した。

【0062】

（条件２−１）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、製造直後の当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。

【0063】

（条件２−２）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃の温度条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。

【0064】

（条件２−３）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を４０℃の温度条件にて１カ月間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。

【0065】

【表2】

【0066】

表２に示すように、比較例３〜５で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件２−１〜２−３のいずれかにおいて、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質のいずれかの含有量が実施例２および他方の比較例と比較して高い値を示していた。これに対し、実施例２で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件２−１〜２−３のいずれの条件下においても、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質の生成において常に低い値を示していた。このことから、実施例２で得られたロスバスタチン錠剤は、種々の保管条件下において、各種類縁物質の生成を安定的に抑制し得ることがわかる。

【産業上の利用可能性】

【0067】

本発明によれば、経時安定性に優れ、長期間の保存に対しても類縁物質の発生を抑える固形製剤を得ることができる。このため、たとえ一度に大量生産を行ったとしても、薬効成分として含有されるスタチ類ンの薬効を充分に保持したまま、所望の期間保管することが可能である。このことから、患者に対して安定供給が可能な製剤として有用である。