特許 6482629 ＴＲＫＡキナーゼ阻害剤としてのＮ−ピロリジニル、Ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6482629

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】ＴＲＫＡキナーゼ阻害剤としてのＮ−ピロリジニル、Ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4155 20060101AFI20190304BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190304BHJP

   C07D 401/14 20060101ALN20190304BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4155

   A61K31/4439

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61P13/08

   A61P15/00

   A61P25/02

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   !C07B61/00 300

   !C07D401/14

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】123

(21)【出願番号】特願2017-206051(P2017-206051)

(22)【出願日】2017年10月25日

(62)【分割の表示】特願2015-542020(P2015-542020)の分割

【原出願日】2013年11月12日

(65)【公開番号】特開2018-48176(P2018-48176A)

(43)【公開日】2018年3月29日

【審査請求日】2017年10月25日

(31)【優先権主張番号】61/725,913

(32)【優先日】2012年11月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504344509

【氏名又は名称】アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】シェリー アレン

(72)【発明者】

【氏名】バーバラ ジェイ． ブランドハーバー

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー ケルヒャー

(72)【発明者】

【氏名】ガブリエル アール． コラコウスキー

(72)【発明者】

【氏名】シャノン エル． ウィンスキー

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５９３３９０２（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 国際公開第２０１１／００６０７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５２０８８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０３２８５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１２９２５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第６３１６８３４（ＪＰ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４１５５

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｐ １３／０８

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｐ ２５／０２

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳動物の疼痛を処置するための薬学的組成物であって、

【化228】

【化229】

【化230】

【化231】

から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【請求項2】

前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記疼痛が、急性疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記疼痛が、癌に関連する疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記疼痛が、手術に関連する疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記疼痛が、骨折に関連する疼痛である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規の化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス、および治療における本化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害を呈し、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に有用である、ピロリジニル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛状態に対する現在の治療計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド類（モルヒネなど）は、催吐作用、便秘作用、および負の呼吸器官作用、ならびに依存の可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド性抗炎症鎮痛薬（ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型などのＮＳＡＩＤ）もまた、重度疼痛の治療における不十分な有効性を含む、欠点を有する。加えて、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜潰瘍を引き起こす可能性がある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための、新たな、かつより有効な治療が、継続的に必要とされている。

【0003】

Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子の群により活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣという３つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織において広範に発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達、および生存に関与している（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。

【0004】

Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の多くの前臨床動物モデルにおいて、有効であることが示されている。例えば、ＲＮ−６２４などの拮抗性のＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体は、炎症性および神経因性疼痛の動物モデル（Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２，３２７−３３１、Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ ５，１５７−１６３、ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、７７４−７８０、Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ８，８０７−８１０、Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ １１６，８−１６、Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ１０５，４８９−４９７、Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１、Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８）、および神経因性疼痛の動物モデル（Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｂｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６、Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）、Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ７９，２６５−２７４（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，１６１３−１６１８、Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐａｉｎ ８１，２４５−２５５、Ｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０、Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６， １１７−１２０）において効果的であ
ることが示されている。

【0005】

腫瘍細胞および腫瘍浸潤性マクロファージにより分泌されるＮＧＦが、末梢痛覚線維上に位置するＴｒｋＡを直接刺激することも示されている。マウスおよびラットの両方における種々の腫瘍モデルを使用することにより、モノクローナル抗体でのＮＧＦの中和が、モルヒネの最高耐性用量と同様かまたはより優れた程度まで、癌に関係する疼痛を阻害することが示された。ＴｒｋＡキナーゼはＮＧＦ駆動型の生物学的応答の伝達物質として機能し得るため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態に対する有効な治療を提供し得る。

【0006】

最近の文献はまた、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００８，３（１），ｐｐ．３２−３６）、頭頸部癌（Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３）、胃癌腫（Ｄｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４）、肺癌腫（Ｒｉｃｃｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５（４），ｐｐ．４３９−４４６）、乳癌（Ｊｉｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７）、神経膠芽腫（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３，２８（２），ｐｐ．１８１−１８８）、髄芽腫（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４）、分泌性乳癌（Ｅｕｔｈｕｓ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８）、唾液腺癌（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０）、甲状腺乳頭癌腫（Ｇｒｅｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９）、および成人骨髄性白血病（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３）を含む多くの癌と関連することも示している。癌の前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、Ｂ、およびＣの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍増殖の阻害および腫瘍転移の阻止の両方において効果的であった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７−１１４、Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０、Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０−９８、Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１）。

【0007】

加えて、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡの非選択的小分子阻害剤を用いた炎症性疾患の前臨床モデルの治療において効果的であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性肺疾患（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）１１７（１），５２−７６）、間質性膀胱炎（Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ；ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌ
ｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１）、膀胱痛症候群（Ｌｉｕ，Ｈ．−Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０６（１１），ｐｐ．１６８１−１６８５）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００）４６（５），６７０−６７８）、ならびに、アトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．，ｅｔ． ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）２９８（１），３１−３７）、湿疹、および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４）１２２（３），８１２−８１９）などの炎症性皮膚疾患の前臨床モデルに関与するとされている。

【0008】

ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマの寄生虫感染症（シャーガス病）の疾患プロセスにおいて決定的な役割を有すると考えられている（ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７）１（４），２５１−２６１）。

【0009】

Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患の治療においても、使用を見出し得る。骨転移は、進行性の乳癌または前立腺癌を患う患者の最大７０パーセント、および肺癌腫、結腸癌腫、胃癌腫、膀胱癌腫、子宮癌腫、直腸癌腫、甲状腺癌腫、または腎臓癌腫を患う患者の約１５〜３０パーセントにおいて生じる、癌に頻発する合併症である。溶骨性転移は、重度疼痛、病的骨折、生命に関わる高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群の原因となる可能性がある。これらの理由から、骨転移は、深刻かつ大きな被害をもたらす癌の合併症である。したがって、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤は、非常に有益なものとなるであろう。ＴｒｋＡ受容体の発現が、骨折マウスモデルにおける骨形成領域において観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。加えて、ＮＧＦの局在化が、ほとんど全ての骨形成細胞において観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．）。近年、Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞中のＴｒｋ受容体３種全てに結合しているニューロトロフィンにより活性化されるシグナル伝達を阻害することが示された（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）６２，９８６−９８９）。これらのデータは、例えば、癌患者における骨転移などの骨再形成疾患の治療のためのＴｒｋ阻害剤の使用に対する理論的根拠を裏付ける。

【0010】

Ｔｒｋ阻害剤はまた、シェーグレン症候群（Ｆａｕｃｈａｉｓ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，３８（１），ｐｐ．５０−５７）、子宮内膜症（Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（１２），ｐｐ．１２０２−１２１０、Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，９５（３），ｐｐ．１１２３−１１２６、Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．，（２０１０）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２（１），ｐｐ．９４−１０６）、糖尿病性末梢神経障害（Ｋｉｍ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６（１２），ｐｐ．１２２８−１２３４、Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９（４），ｐｐ．５２３−５２９、Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．，（２０１１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１５（３），ｐｐ．１８５−１９２）、ならびに前立腺炎および骨盤痛症候群（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０８（２），ｐｐ．２４８−２５１、およびＭｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ，５９（４），ｐｐ．６０３−６０８）などの疾患および障害の治療における使用を見出し得る。

【0011】

疼痛または癌の治療に有用であるとされる、いくつかのクラスの、Ｔｒｋキナーゼの小分子阻害剤が公知である（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３），３０５−３１９）。
国際出願公開第２０１０／０３２８５６号は、式

【化1】

によって表される化合物を説明し、式中、環Ｂが芳香環であり、環Ｄが芳香環であり、Ｌが、タキキニン受容体拮抗薬とされる、ＮＲ^３、ＮＲ^３Ｃ（Ｒ^４ａＲ^４ｂ）、Ｏ、またはＯＣ（Ｒ^４ａＲ^４ｂ）である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０３２８５６号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

ピロリジニル尿素、チオ尿素、ならびにグアニジンおよびシアノグアジニン化合物が、ＴｒｋＡの阻害剤であり、慢性および急性疼痛を含む疼痛などの障害および疾患の治療に有用であることが今や見出された。本発明の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含む、多数の種類の疼痛の治療において有用である。加えて、本発明の化合物は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患の治療に有用である。

【0015】

より具体的には、式Ｉ

【化2】

【0016】

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒
和物、もしくはプロドラッグを本明細書で提供し、式中、環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はｔｒａｎｓ配置にあり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｘ、環Ｂ、および環Ｃは、本明細書で定義する通りである。

【0017】

本発明の別の態様は、ＴｒｋＡによって調節される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾患および障害としては、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、癌、手術、および骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛が挙げられる。別の実施形態では、疾患および障害としては、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、治療は、追加の治療薬と組み合わせて、本発明の化合物で哺乳動物を治療することを含む。

【0018】

本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。

【0019】

本発明の別の態様は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0020】

本発明の別の態様は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患から選択される疾患および障害の治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。

【0021】

本発明の別の態様は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。

【0022】

本発明の別の態様は、癌、炎症もしくは炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群、ならびに、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患から選択される疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。

【0023】

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。

【0024】

本発明の別の態様には、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ

【化201】

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
Ｒ^１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
環Ｂが、Ａｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり、
Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、
環Ｃが

【化202】

であり、
Ｒ^３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ^２、
ｈｅｔＣｙｃ^１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、
Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ^２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ^４が、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および構造

【化203】

から選択され、
Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ^ｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ^５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ^４が、構造

【化204】

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＯである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＸがＳである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
ＸがＮＨまたはＮ−ＣＮである、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、項目６に記載の化合物。（項目８）
環ＢがＡｒ^１である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ａｒ^１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環ＢがｈｅｔＡｒ^１である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
環Ｂが、独立して（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンから選択される１〜２個の基で任意に置換されたピリジルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^４が、構造

【化205】

から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^４が、構造

【化206】

から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^４が、構造

【化207】

から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが０または１であり、ｍが０または１である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^４が、構造

【化208】

から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、または、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^３が、Ｈ、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^２、または（１−６Ｃ）アルキルである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^３がＡｒ^２である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^２がＨである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが、Ｈである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｃ

【化209】

に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｄ

【化210】

に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
実施例１〜３１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
（項目２８）
哺乳動物における、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記方法が、疼痛を治療する方法である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に使用するための、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群を治療するための薬物の調製における、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３４）
項目１の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化211】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化212】

を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化213】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化214】

を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化215】

を有する対応する化合物を、式ＩＶ

【化216】

を有し、式中、Ｌ^１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ

【化217】

を有し、式中、Ｌ^２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化218】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ

【化219】

を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、前記活性化された中間体を、式ＩＩＩ

【化220】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化221】

を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ

【化222】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ

【化223】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化224】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｈ）Ｒ^１が、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物について、式ＩＸ

【化225】

を有する対応する化合物を、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３を有し、式中、Ｌ^３が脱離原子または脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることか、または、
（ｉ）式Ｘ

【化226】

を有し、式中、Ｌ^４がＢｒもしくはＯＴｆであり、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｃ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^２
、Ｒ^３、およびＲ^５が式Ｉに対して定義される通りであり、但し、Ｒ^５がハロゲンではない化合物を、それぞれ式

【化227】

を有する対応するボロン酸エステルもしくはボロン酸と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることと、
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。

【発明を実施するための形態】

【0025】

ＴｒｋＡによって調節される疾患、症状、および／または障害の治療において有用である化合物、およびその薬学的製剤を、本明細書で提供する。

【0026】

本発明の代表的な化合物（以下の表Ｂを参照）は、１０μＭの濃度で、約２３０個の他のキナーゼパネルよりも、ＴｒｋＡに対して高度に選択的であることが見出された。加え
て、以下の表Ａに示されるものなどの本発明の化合物は、ｐ３８αと対比して、ＴｒｋＡに対して少なくとも１０００倍より選択的であることが見出された。

【0027】

一実施形態は、式Ｉ

【化3】

【0028】

の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、式中、

【0029】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0030】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、

【0031】

あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、

【0032】

ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、

【0033】

Ｒ^１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0034】

Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、

【0035】

環Ｂが、Ａｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり、

【0036】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロ
キシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0037】

ｈｅｔＡｒ^１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、

【0038】

環Ｃが

【化4】

であり、

【0039】

Ｒ^３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、

【0040】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0041】

ｈｅｔＣｙｃ^１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、

【0042】

ｈｅｔＡｒ^２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、

【0043】

Ｒ^４が、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および構造

【化5】

から選択され、

【0044】

Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、

【0045】

Ｒ^ｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0046】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0047】

Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、またはトリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシであり、

【0048】

ｎが、０、１、２、３、または４であり、

【0049】

ｍが、０、１、２、または３であり、

【0050】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0051】

ｐが、０、１、または２であり、

【0052】

Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0053】

Ｒ^５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。

【0054】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ^４が（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−以外である化合物を含む。

【0055】

ある構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用される場合、最初に挙げたラジカルは末端であるとみなされ、最後に挙げたラジカルは、問題の構造に結合しているとみなされるということが、理解される。故に、例えば、ラジカル「アルコキシアルキル」は、問題の構造に、アルキル基により結合している。

【0056】

本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」、および「（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、および１〜３個の炭素原子を持つ、飽和直鎖一価の炭化水素ラジカル、またはそれぞれ、３〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、または３個の炭素原子を持つ、分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−へキシル、２−へキシル、３−へキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0057】

本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキルスルファニル」は、ラジカルが硫黄原子上にあり、（１−６Ｃアルキル）部位が上に定義の通りの、（１−６Ｃアルキル）Ｓ−基を指す。例としては、メチルスルファニル（ＣＨ_３Ｓ−）およびエチルスルファニル（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−）が挙げられる。

【0058】

「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（１−３Ｃ）アルコキシ」、および「（１−６Ｃ）アルコキシ」は、Ｒが、それぞれ、上に定義の（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（２−６Ｃ）アルキルである、−ＯＲラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。

【0059】

「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１個が、本明細書に記載の（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。

【0060】

「（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１個が３個のフルオロで置換され、別の炭素が本明細書に記載の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に記載の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。

【0061】

「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が、１個の（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基、すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。

【0062】

「アミノ」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから選択される、−ＮＲＲ’基を意味する。例としては、Ｈ_２Ｎ−、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎなどが挙げられる。

【0063】

「アミノ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が１個の−ＮＲＲ’基で置換され、ここでＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから選択される、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチルなどが挙げられる。

【0064】

「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素、または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルを意味する。例としては、Ｈ_２ＮＣＯ−、ジメチルアミノカルボニルなどが挙げられる。

【0065】

「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１個が、本明細書に定義の１個のアミノカルボニル基で置換される、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカル、例えば、２−アミノカルボニルエチル、１−、２−、または３−ジメチルアミノカルボニルプロピルなどを意味する。

【0066】

「ヒドロキシカルボニル」は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−を意味する。

【0067】

「シアノ（１−６Ｃ）アルキル」は、シアノ（ＣＮ）基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。

【0068】

「（３−６Ｃ）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を持つ、環状飽和一価の炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。

【0069】

「ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、２個の炭素が、各々、本明細書に定義の１個の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。

【0070】

「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル」は、２個のヒドロキシ基（ＯＨ）が共に同一の
炭素原子上にないことを条件として、２個のヒドロキシ基で置換された、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味する。

【0071】

本明細書で使用される「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0072】

「複素環」は、特定の複素環基に対して記載される１個以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環系を指し、ここで複素環は、その特定の複素環基に対して定義される置換基で、任意に置換される。

【0073】

「ヘテロアリール」は、特定のヘテロアリール基に対して記載される１個以上の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の不飽和環系を指し、ここでヘテロアリールは、その特定のヘテロアリール基に対して定義される置換基で、任意に置換される。

【0074】

「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル」および「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカル、または、それぞれ３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、炭素原子のうちの１個は、ヒドロキシ（ＯＨ）基で置換される。

【0075】

「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１個がヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。

【0076】

「モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、および「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、１〜３個の水素原子がそれぞれフルオロ基で代置される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を指す。

【0077】

「テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」および「ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」は、４〜５個の水素原子がそれぞれフルオロ基で代置される、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を持つ分岐飽和一価の炭化水素ラジカルを指す。

【0078】

「（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、１個のＣＦ_３Ｏ−基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルを意味する。

【0079】

「トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド」は、炭素のうちの１個が３個のフルオロで置換される、（１−３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味する。

【0080】

「トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１個が３個のフルオロで置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルコキシ基を意味する。

【0081】

「（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル」は、１個の（１−３Ｃ）Ｓ−基で置換された、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖飽和炭化水素ラジカルを意味する。

【0082】

本発明の化合物が、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリールまたは複素環基などの、互変異性型で存在し得る基を含有し得るということに留意するべきであり、それらを以下の一般的および特定の例において例示説明する：

【化6】

【0083】

式中、Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、１つの形態が本明細書で挙げられ、説明され、表示され、および／または請求されるが、全ての互変異性型が、そのような名称、説明、表示、および／または請求の範囲に、本来的に含まれることが意図される。

【0084】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、Ｈおよびメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ａはメチルであり、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは水素である。一実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、水素であり、Ｒ^ｄはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは水素であり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。

【0085】

一実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成する。

【0086】

一実施形態では、ＸはＯである。

【0087】

一実施形態では、ＸはＳである。

【0088】

一実施形態では、ＸはＮＨである。

【0089】

一実施形態では、ＸはＮ−ＣＮである。

【0090】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、および２−メトキシプロピルである。具体的な例としては、構造

【化7】

を有する、２−メトキシエチルおよび２−メトキシプロピルが挙げられる。

【0091】

一実施形態では、Ｒ^１は、２−メトキシエチルである。

【0092】

一実施形態では、Ｒ^１は、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、
（トリフルオロメトキシ）エチル、（トリフルオロメトキシ）プロピルなどである。一実施形態では、Ｒ^１は、（トリフルオロメトキシ）エチルである。

【0093】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、メチルスルファニルエチル、エチルスルファニルエチルなどである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチルスルファニルエチルである。

【0094】

一実施形態では、Ｒ^１は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化8】

を有する、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２−ジフルオロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。

【0095】

一実施形態では、Ｒ^１は、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキルまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチルである。

【0096】

一実施形態では、Ｒ^１は、シアノ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、２−シアノエチルである。

【0097】

一実施形態では、Ｒ^１は、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、アミノカルボニルメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、式ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２−を有するメチルアミノカルボニルメチルである。

【0098】

一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロピルである。

【0099】

一実施形態では、Ｒ^１は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化9】

である。

【0100】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、またはプロピルである。

【0101】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃアルキル）アミノ基、すなわち、例えば、メチルアミノなどの（１−３Ｃアルキル）ＮＨ−基、で置換される（１−３Ｃ）アルキルである、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、（２−メチルアミノ）エチルである。

【0102】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキルで
ある。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化10】

を有するメトキシカルボニルメチルである。

【0103】

一実施形態では、Ｒ^１は、メチルアミノ（１−６Ｃ）アルキルなどのアミノ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、２−メチルアミノエチルである。

【0104】

一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ヒドロキシメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化11】

から選択される。

【0105】

一実施形態では、Ｒ^１は、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、ジメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化12】

を有する１，３−ジメトキシプロプ−２−イルである。

【0106】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メトキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ^１は、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルである。

【0107】

一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。

【0108】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）メトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化13】

を有する基である。

【0109】

一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ^１は、構造

【化14】

を有する基である。

【0110】

一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。

【0111】

一実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0112】

一実施形態では、Ｒ^２はＦである。

【0113】

一実施形態では、Ｒ^２はＯＨである。

【0114】

式Ｉの一実施形態では、環ＢはＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ^１は、独立してハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから選択された１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ^１は、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＭｅＯ、およびＣＮから選択された１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0115】

一実施形態では、Ａｒ^１によって表されるときの環Ｂは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、および３−シアノ−４−フルオロフェニルから選択される。

【0116】

一実施形態では、環ＢはＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ^１は、１個以上のＦまたはＣｌで任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａｒ^１は、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、または４−クロロ−３−フルオロフェニルである。

【0117】

式Ｉの一実施形態では、環ＢはｈｅｔＡｒ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールである。一実施形態では、環ＢはｈｅｔＡｒ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１〜２個の基で任意に置換された５〜６員へテロアリールである。環Ｂの例としては、独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、ピリジル、チオフェニル
、チアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリル環が挙げられる。一実施形態では、環Ｂは、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１〜２個の基で任意に置換された、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環である。

【0118】

一実施形態では、ｈｅｔＡｒ^１によって表されるときの環Ｂは、構造

【化15】

を有する、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、５−クロロピリド−３−イル、５−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−４−イル、および１−メチルピラゾール−４−イルから選択される。

【0119】

一実施形態では、環Ｂは、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基で任意に置換されたピリジル環である。

【0120】

ここからは環Ｃ

【化16】

に言及する。

【0121】

一実施形態では、Ｒ^３はＨである。

【0122】

一実施形態では、Ｒ^３は、（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^３は、メチルまたはエチルである。

【0123】

一実施形態では、Ｒ^３は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^３は、２−ヒドロキシエチルである。

【0124】

一実施形態では、Ｒ^３はＡｒ^２であり、Ａｒ^２は、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ^３は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、および３−クロロ−２−フルオロフェニルである。Ａｒ^２によって表されるときのＲ^３
の具体的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、および４−メチルフェニルが挙げられる。

【0125】

一実施形態では、Ｒ^３はフェニルである。

【0126】

一実施形態では、Ｒ^３はｈｅｔＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＣｙｃ^１は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和複素環式環である。一実施形態では、Ｒ^３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニル環である。一実施形態では、Ｒ^３は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。

【0127】

一実施形態では、Ｒ^３は、（３−７Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^３はシクロへキシルである。

【0128】

一実施形態では、Ｒ^３はｈｅｔＡｒ^２であり、ｈｅｔＡｒ^２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｒ^３は、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態では、Ｒ^３は、独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された、ピラゾリル、ピリジル、またはピリダジニルである。一実施形態では、Ｒ^３は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリダジニル、または３−クロロピリド−５−イルである。

【0129】

一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ５−Ｃ８架橋炭素環式環である。一例としては、構造

【化17】

が挙げられる。

【0130】

一実施形態では、Ｒ^３は、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^２、および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。

【0131】

一実施形態では、Ｒ^３は、Ａｒ^２およびｈｅｔＡｒ^２から選択される。

【0132】

一実施形態では、Ｒ^３は、Ａｒ^２から選択される。

【0133】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および以下の構造から選択され、

【化18】

【0134】

式中、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。

【0135】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。

【0136】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ_２−である。一実施形態では、Ｒ^４は、ＣＨ_３ＳＯ_２−である。

【0137】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、Ｒ^４は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0138】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択され、

【化19】

【0139】

式中、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。

【0140】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、

【化20】

【0141】

であり、式中、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。一実施形態では、Ｒ^４は、構造

【化21】

を有する。

【0142】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、

【化22】

【0143】

であり、式中、Ｒ^ｚ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｚは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｚは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^ｚは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。一実施形態では、Ｒ^４は、構造

【化23】

を有する。

【0144】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、

【化24】

【0145】

であり、式中、Ｒ^ｚ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｚは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｚは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^ｚは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。

【0146】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、

【化25】

【0147】

であり、式中、Ｒ^ｚ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｚは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｚは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^ｚは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。

【0148】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、

【化26】

【0149】

であり、式中、Ｒ^ｚ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｚは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｚは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｚはＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^ｚは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。

【0150】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択され、

【化27】

【0151】

式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｑは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｑは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはＣＦ_３である。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。

【0152】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択され、

【化28】

【0153】

式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｙ、およびｐは、式Ｉに対して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ^ｑは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｑは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはＣＦ_３である。一実施形態では、ｐは０である。一実施形態では、ｐは１である。

【0154】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択され、

【化29】

【0155】

式中、Ｒ^ｎ、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｘ、Ｒｙ、ｎ、およびｍは、式Ｉに対して定義される通りである。

【0156】

一実施形態では、Ｒ^ｑは（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはメチルである。一実施形態では、Ｒ^ｑは、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｑはＣＦ_３である。

【0157】

一実施形態では、Ｒ^ｘは、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、またはシクロプロピルである。

【0158】

一実施形態では、ｎは、０または１である。

【0159】

一実施形態では、ｍは、０または１である。

【0160】

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択される：

【化30】

【0161】

一実施形態では、Ｒ^５はＨである。

【0162】

一実施形態では、Ｒ^５は（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。一実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

【0163】

一実施形態では、Ｒ^５は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、またはペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロピル、または２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルである。

【0164】

一実施形態では、Ｒ^５はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^５はＦである。一実施形態では、Ｒ^５はＣｌである。一実施形態では、Ｒ^５はＢｒである。

【0165】

一実施形態では、Ｒ^５はＣＮである。

【0166】

一実施形態では、Ｒ^５は（１−４Ｃ）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ^５は、メトキシまたはエトキシである。

【0167】

一実施形態では、Ｒ^５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、ヒドロキシメチルまたは３−ヒドロキシプロピルである。

【0168】

一実施形態では、Ｒ^５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、Ｒ^５は、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−である。

【0169】

一実施形態では、Ｒ^５は、（１−６Ｃ）アルキルスルファニルである。一実施形態では、Ｒ^５は、メチルスルファニル（ＭｅＳ−）である。

【0170】

一実施形態では、Ｒ^５は、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ^５は、独立してＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ^５はフェニルである。

【0171】

一実施形態では、Ｒ^５は（３−４Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^５はシクロブチルである。

【0172】

一実施形態では、Ｒ^５はアミノである。一実施形態では、Ｒ^５はＮＨ_２である。

【0173】

一実施形態では、Ｒ^５はアミノカルボニルである。一実施形態では、Ｒ^５はＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）−である。

【0174】

一実施形態では、Ｒ^５はトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。一実施形態では、Ｒ^５はＣＦ_３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。

【0175】

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、または、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0176】

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、または、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0177】

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルである。

【0178】

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、メチル、Ｃｌ、またはＢｒである。

【0179】

一実施形態では、式Ｉは、

【0180】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0181】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0182】

ＸがＯであり、

【0183】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0184】

Ｒ^２がＨであり、

【0185】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0186】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0187】

環Ｃが

【化31】

であり、

【0188】

Ｒ^３がＡｒ^２であり、

【0189】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0190】

Ｒ^４が、構造

【化32】

から選択され、

【0191】

Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、

【0192】

Ｒ^ｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0193】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0194】

Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0195】

ｎが、０、１、２、３、または４であり、

【0196】

ｍが、０、１、２、または３であり、

【0197】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0198】

ｐが、０、１、または２であり、

【0199】

Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0200】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0201】

一実施形態では、式Ｉは、

【0202】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0203】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0204】

ＸがＯであり、

【0205】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0206】

Ｒ^２がＨであり、

【0207】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0208】

Ａｒ^１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、

【0209】

環Ｃが、式

【化33】

であり、

【0210】

Ｒ^３がフェニルであり、

【0211】

Ｒ^４が、構造

【化34】

から選択され、

【0212】

Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、

【0213】

Ｒ^ｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0214】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0215】

Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0216】

ｎが、０、１、２、３、または４であり、

【0217】

ｍが、０、１、２、または３であり、

【0218】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0219】

ｐが、０、１、または２であり、

【0220】

Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0221】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0222】

式Ｉの別の実施形態では、式ＩＡに従う化合物であって、

【0223】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0224】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、

【0225】

あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、

【0226】

ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、

【0227】

Ｒ^１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0228】

Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、

【0229】

環Ｂが、Ａｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり、

【0230】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0231】

ｈｅｔＡｒ^１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、

【0232】

環Ｃが式Ｃ−１であり、

【化35】

【0233】

Ｒ^３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、

【0234】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0235】

ｈｅｔＣｙｃ^１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、

【0236】

ｈｅｔＡｒ^２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、

【0237】

Ｒ^４が、構造

【化36】

から選択され、

【0238】

Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、

【0239】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0240】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0241】

ｐが、０、１、または２であり、

【0242】

Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0243】

Ｒ^５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである、化合物を提供する。

【0244】

式ＩＡの一実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、Ｈである。

【0245】

式ＩＡの一実施形態では、ＸはＯである。

【0246】

式ＩＡの一実施形態では、Ｒ^１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。

【0247】

式ＩＡの一実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0248】

式ＩＡの一実施形態では、環ＢはＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0249】

式ＩＡの一実施形態では、Ｒ^３はＡｒ^２であり、Ａｒ^２は、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0250】

式ＩＡの一実施形態では、Ｒ^５は（１−６Ｃ）アルキルである。

【0251】

一実施形態では、式ＩＡの化合物は、

【0252】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0253】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0254】

ＸがＯであり、

【0255】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0256】

Ｒ^２がＨであり、

【0257】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0258】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0259】

環Ｃが

【化37】

であり、

【0260】

Ｒ^３がＡｒ^２であり、

【0261】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0262】

Ｒ^４が、構造

【化38】

から選択され、

【0263】

Ｒ^ｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、

【0264】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0265】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0266】

ｐが、０、１、または２であり、

【0267】

Ｒ^ｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0268】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0269】

一実施形態では、式ＩＡの化合物は、

【0270】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0271】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0272】

ＸがＯであり、

【0273】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0274】

Ｒ^２がＨであり、

【0275】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0276】

Ａｒ^１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、

【0277】

環Ｃが

【化39】

であり、

【0278】

Ｒ^３がフェニルであり、

【0279】

Ｒ^４が、構造

【化40】

から選択され、

【0280】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0281】

式Ｉの別の実施形態では、式ＩＢに従う化合物であって、

【0282】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0283】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、

【0284】

あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、

【0285】

ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、

【0286】

Ｒ^１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0287】

Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、

【0288】

環Ｂが、Ａｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり、

【0289】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0290】

ｈｅｔＡｒ^１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、

【0291】

環Ｃが

【化41】

【0292】

Ｒ^３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、

【0293】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0294】

ｈｅｔＣｙｃ^１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、

【0295】

ｈｅｔＡｒ^２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、

【0296】

Ｒ^４が、構造

【化42】

から選択され、

【0297】

Ｒ^ｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0298】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0299】

Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0300】

ｎが、０、１、２、３、または４であり、

【0301】

ｍが、０、１、２、または３であり、

【0302】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0303】

ｐが、０、１、または２であり、

【0304】

Ｒ^５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、
アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである、化合物を提供する。

【0305】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、Ｈである。

【0306】

式ＩＢの一実施形態では、ＸはＯである。

【0307】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。

【0308】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0309】

式ＩＢの一実施形態では、環ＢはＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0310】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^３はＡｒ^２であり、Ａｒ^２は、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択された１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。

【0311】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^５は（１−６Ｃ）アルキルである。

【0312】

式ＩＢの一実施形態では、Ｒ^ｘは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、およびシクロプロピルから選択される。

【0313】

式ＩＢの一実施形態では、ｎは、０または１である。

【0314】

式ＩＢの一実施形態では、ｎは、０または１である。

【0315】

一実施形態では、式ＩＢの化合物は、

【0316】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0317】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0318】

ＸがＯであり、

【0319】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0320】

Ｒ^２がＨであり、

【0321】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0322】

Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0323】

環Ｃが

【化43】

であり、

【0324】

Ｒ^３がＡｒ^２であり、

【0325】

Ａｒ^２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、

【0326】

Ｒ^４が、構造

【化44】

から選択され、

【0327】

Ｒ^ｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0328】

Ｒ^ｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ_２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0329】

ｎが、０、１、２、３、または４であり、

【0330】

ｍが、０、１、２、または３であり、

【0331】

Ｒ^ｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、

【0332】

ｐが、０、１、または２であり、

【0333】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0334】

一実施形態では、式ＩＢの化合物は、

【0335】

環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、

【0336】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄがＨであり、

【0337】

ＸがＯであり、

【0338】

Ｒ^１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0339】

Ｒ^２がＨであり、

【0340】

環ＢがＡｒ^１であり、

【0341】

Ａｒ^１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、

【0342】

環Ｃが

【化45】

であり、

【0343】

Ｒ^３がフェニルであり、

【0344】

Ｒ^４が、構造

【化46】

から選択され、

【0345】

Ｒ^５が（１−６Ｃ）アルキルである、化合物を含む。

【0346】

記載したように、式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢの、環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分は、ピロリジン環上のｔｒａｎｓ配置にあり、その相対立体化学は、包括的構造Ａおよび構造Ｂ

【化47】

【0347】

によってしめすことができ、太字の直線

【化48】

および破線の直線

【化49】

は、相対立体化学を示す。

【0348】

式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢの一実施形態では、環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分は、絶対配置におけるｔｒａｎｓであり、それは、包括的構造ＣおよびＤ

【化50】

【0349】

によってしめすことができ、実線のくさび形

【化51】

および破線のくさび形

【化52】

は、絶対立体化学を示す。

【0350】

本発明に従うある特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離されてもよいことが理解されるであろう。

【0351】

式Ｉの化合物またはその塩を溶媒和物の形態で単離することができ、したがっていかなるそのような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれるということが、更に理解される。例えば、式Ｉの化合物は、非溶媒和、および、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得る。

【0352】

式Ｉの化合物には、その薬学的に許容される塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物には、そのような化合物の他の塩も含まれ、それらは必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用である。塩の具体的な例としては、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

【0353】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３１の化合物の遊離塩基形態、またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0354】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３１の化合物の塩酸塩を含む。

【0355】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３１の化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む。

【0356】

「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を成す他の成分、および／またはそれにより治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。

【0357】

本発明はまた、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスを提供し、それは、

【0358】

（ａ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化53】

【0359】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化54】

【0360】

を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0361】

（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化55】

【0362】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化56】

【0363】

を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0364】

（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化57】

【0365】

を有する対応する化合物を、式ＩＶ

【化58】

【0366】

を有し、式中、Ｌ^１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0367】

（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ

【化59】

【0368】

を有し、式中、Ｌ^２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化60】

【0369】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0370】

（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ

【化61】

【0371】

を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、当該活性化された中間体を、式ＩＩＩ

【化62】

【0372】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0373】

（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ

【化63】

【0374】

を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ

【化64】

【0375】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0376】

（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ

【化65】

【0377】

を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ

【化66】

【0378】

を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、

【0379】

（ｈ）Ｒ^１が、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物について、式ＩＸ

【化67】

【0380】

を有する対応する化合物を、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ^３を有し、式中、Ｌ^３が脱離原子または脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることか、または、

【0381】

（ｉ）式Ｘ

【化68】

【0382】

を有し、式中、Ｌ^４がＢｒもしくはＯＴｆであり、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｃ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５が式Ｉに対して定義される通りであり、但し、Ｒ^５がハロゲンではない化合物を、それぞれ式

【化69】

【0383】

を有する対応するボロン酸エステルもしくはボロン酸と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることと、

【0384】

保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む。

【0385】

上の方法において、「対応する」という用語は、別途指示が無い限り、「対応する化合物」に対する定義が、式Ｉで定義される通りであることを意味する。

【0386】

方法（ａ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。

【0387】

方法（ｂ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。

【0388】

方法（ｃ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであってもよい。塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ＤＭＡ、ＤＭＦ、およびＤＣＥが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。

【0389】

方法（ｄ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであってもよい。塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ＤＣＥ、ＤＭＡ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度で都合良く行われる。

【0390】

方法（ｅ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、トルエンおよびＤＭＦが挙げられる。反応は、昇温、例えば、溶媒の還流温度で都合良く行われる。

【0391】

方法（ｆ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、およびＴＨＦが挙げられる。反応は、約０℃〜周囲温度の温度で都合良く行われる。

【0392】

式ＶＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩と、アミン塩基などの塩基の存在下で反応させることによって調製し得る。

【0393】

方法（ｈ）に関して、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基であってもよい。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびＴＨＦが挙げられる。反応は、周囲温度〜６０℃の温度で都合良く行われる。

【0394】

方法（ｉ）に関して、反応は、ＰＰｈ_３またはトリシクロヘキシルホスフィンなどのリガンドの存在下で都合良く行われる。好適なパラジウム触媒としては、Ｐｄ_２ｄｂａ_３またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４が挙げられる。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好適な溶媒の例としては、ジオキサン、トルエン、またはＤＭＥが挙げられる。反応は、８０〜１１０℃の温度で都合良く行われる。

【0395】

上の方法のうちのいずれに記載される化合物中のアミン基も、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される通り、いずれかの都合良いアミン保護基で保護してもよい。アミン保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの、アシルおよびアルコキシカルボ
ニル基が挙げられる。同様に、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される通り、カルボキシル基を、いずれかの都合良いカルボキシル保護基で保護してもよい。カルボキシル保護基の例としては、メチル、エチル、およびｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキル基が挙げられる。例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される通り、アルコール基を、いずれかの都合良いアルコール保護基で保護してもよい。アルコール保護基の例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。

【0396】

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物を、本発明の更なる態様として提供する。一実施形態では、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の合成のための中間体として有用である。

【0397】

環ＢがＡｒ^１であり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^２が水素である、上記のプロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｆ）の一実施形態では、中間体ＩＩの単一鏡像異性体、すなわちＩＩ−Ａの鏡像異性体１は、使用前にキラル結晶化によって調製される。したがって、一実施形態では、ＩＩ−Ａの鏡像異性体１を調製するためのプロセスは、

【0398】

ラセミのｔｒａｎｓＩＩ−Ａ

【化70】

【0399】

であって、環ＢおよびＮＨ_２基がｔｒａｎｓ配置にあり、環ＢがＡｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり、Ａｒ^１が、独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ｈｅｔＡｒ^１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１〜２個の基で任意に置換された５〜６員へテロアリールである、ラセミのｔｒａｎｓＩＩ−Ａを調製することを含み、当該方法は、

【0400】

ラセミのｔｒａｎｓＩＩ−Ａを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で処理して、ラセミのｔｒａｎｓＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと、

【0401】

ｔｒａｎｓＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶させて、ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと、

【0402】

ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を無機塩基で処理して、示すような絶対配置を有するｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体１の遊離塩基を得ることと、を含む。

【化71】

【0403】

ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体１の一実施形態では、Ｒ^１は２−メトキシエトキシであり、環Ｂは４−フルオロフェニルであり、ラセミのｔｒａｎｓＩＩ−Ａは、

【0404】

４−フルオロベンズアルデヒドを、ニトロメタンと、酢酸および酢酸アンモニウムの存在下で反応させて、（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン

【化72】

を得ることと、

【0405】

（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンと、触媒量の酸（ＴＦＡなど）の存在下で反応させて、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン

【化73】

を得ることと、

【0406】

ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジンを、白金（ＩＶ）酸化物またはラネーニッケルを用いて水素雰囲気中で処理して、４−フルオロフェニルおよびアミノ基がｔｒａｎｓ配置にあるｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン

【化74】

【0407】

を得ることと、を含むプロセスによって調製される。

【0408】

ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体１の一実施形態では、Ｒ^１は２−メトキシエトキシであり、環Ｂは３，４−ジフルオロフェニルである。

【0409】

一実施形態では、無機塩基は、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物である。

【0410】

上記と類似のプロセスを使用し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を利用して、Ｒ^１および環Ｂが本明細書に定義の通りであるＩＩ−Ａの鏡像異性体２

【化75】

【0411】

を得てもよい。ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体２の一実施形態では、Ｒ^１は２−メトキシエトキシであり、環Ｂは４−フルオロフェニルである。ｔｒａｎｓＩＩ−Ａの鏡像異性体２の一実施形態では、Ｒ^１は２−メトキシエトキシであり、環Ｂは３，４−ジフルオロフェニルである。

【0412】

本発明の化合物が持つＴｒｋＡ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって示され得る。

【0413】

式Ｉの化合物は、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に有用である。

【0414】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、慢性および急性疼痛を含む疼痛を治療するために有用である。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および、癌、手術、または骨折に関連する疼痛を含む、多数の種類の疼痛の治療において有用である。

【0415】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、急性疼痛を治療するために有用である。国際疼痛学会の定義によれば、急性疼痛は、疾患、炎症、または組織への損傷に起因する。この種類の疼痛は、概して、例えば外傷または手術後に突発し、不安症またはストレスを伴い得、一定の期間および重症度に限定される。場合によっては、急性疼痛は慢性化し得る。

【0416】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、慢性疼痛を治療するために有用である。国際疼痛学会の定義によれば、慢性疼痛は疾患自体を表すと広く信じられている。慢性疼痛は、環境的および心理的要因により、更に悪化し得る。慢性疼痛は、概して３か月以上に渡って、急性疼痛よりもより長い期間に渡って持続し、ほとんどの内科療法に対して耐性がある。慢性疼痛は、患者にとって重篤な問題を引き起こし得、多くの場合、重篤な問題を引き起こす。

【0417】

式Ｉの化合物は、癌を治療するためにも有用である。具体的な例としては、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および前立腺癌が挙げられる。

【0418】

式Ｉの化合物は、炎症およびある特定の感染症を治療するためにも有用である。例えば、式Ｉの化合物は、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために使用できる。

【0419】

式Ｉの化合物は、哺乳動物における神経変性疾患を治療するためにも有用であり、その治療は、該哺乳動物に、１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該
神経変性疾患を治療するために有効な量で投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用の妨害を介して、髄鞘形成、神経生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することにより、脱髄および髄鞘形成不全を治療するためにも使用できる。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症である。一実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病である。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。

【0420】

式Ｉの化合物は、哺乳動物においてクルーズトリパノソーマ感染症などのある特定の感染症を治療するためにも有用である。

【0421】

式Ｉの化合物は、哺乳動物においてシェーグレン症候群を治療するためにも有用である。

【0422】

式Ｉの化合物は、哺乳動物において子宮内膜症を治療するためにも有用である。

【0423】

式Ｉの化合物は、哺乳動物において糖尿病性末梢神経障害を治療するためにも有用である。

【0424】

式Ｉの化合物は、哺乳動物において前立腺炎を治療するためにも有用である。

【0425】

式Ｉの化合物は、哺乳動物において骨盤痛症候群を治療するためにも有用である。

【0426】

式Ｉの化合物は、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨再形成の調節の均衡異常に関する疾患を治療することにも有用である。

【0427】

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能のどちらかである、障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状況、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状況の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的のどちらか）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。

【0428】

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に定義の疾患および障害を予防するために有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態またはその症状の、全体的または部分的な、発症、再発、または拡散の予防を意味し、症状の発症の前に、式Ｉの化合物を投与することを含む。

【0429】

したがって、本発明の一実施形態では、哺乳動物における疼痛の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該疼痛を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。

【0430】

本発明の別の実施形態では、哺乳動物における疼痛の予防方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該疼痛を予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。

【0431】

本発明の別の実施形態では、哺乳動物における癌の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該癌を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0432】

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌と診断された患者を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法を、本明細書で提供する。

【0433】

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）を含む。

【0434】

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、ＴｒｋＡ遺伝子融合をもたらす１個以上の染色体転座または逆位を含む。一実施形態では、調節異常は、遺伝子転座の結果であり、そこで発現したタンパク質は、非ＴｒｋＡおよびＴｒｋＡタンパク質由来の残基を含有し、かつ少なくともＴｒｋＡキナーゼドメインである融合タンパク質である。一実施形態では、ＴｒｋＡ融合タンパク質は、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡであり、ここでは、

【表1】

【0435】

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、ＴｒｋＡタンパク質中の１個以上の欠失、挿入、または突然変異を含む。一実施形態では、調節異常は、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす、ＴｒｋＡタンパク質由来の１個以上の残基の欠失を含む。一実施形態では、欠失は、ＴｒｋＡアイソフォーム２中の残基３０３〜３７７の欠失を含む。

【0436】

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常は、発現したタンパク質が、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす１個以上の欠失した残基を有する、ＴｒｋＡの選択的スプライスによる変異体である、スプライス変異を含む。一実施形態では、構成的活性を持つＴｒｋＡの選択的スプライスフォームは、発現したタンパク質がＴｒｋＡアイソフォーム２に相対する残基１９２〜２８４および３９３〜３９８を欠くことを引き起こす、エクソン８、９、および１１の欠失を有する。

【0437】

ＴｒｋＡの調節異常を有すると特定された癌（下の参考文献を参照、また、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖおよびｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇも参照）としては、以下が挙げられる。

【0438】

（Ａ）以下を含む、ＴｒｋＡの調節異常が、ＴｒｋＡ遺伝子融合をもたらす１個以上の染色体転座または逆位を含む癌

【表2】

【0439】

（Ｂ）以下を含む、ＴｒｋＡの調節異常が、ＴｒｋＡタンパク質中の１個以上の欠失、挿入、または突然変異を含む癌

【表3】

【0440】

（Ｃ）以下を含む、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）によって引き起こされる癌

【表4】

【0441】

一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌と診断された患者を治療する方法を本明細書で提供し、その癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌腫、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される。

【0442】

一実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により機能する１つ以上の追加の治療薬または療法との組み合わせで、癌の治療に有用である。

【0443】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびトラスツズマブを含む、受容体チロシンキナーゼ標的化治療薬から選択される。

【0444】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシ
ロリムス）、およびアポトーシス経路の調節因子（例えばオバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））を含む、シグナル伝達経路阻害剤から選択される。

【0445】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンを含む、細胞障害性化学療法薬から選択される。

【0446】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、アフリベルセプトおよびベバシズマブを含む血管新生標的化療法から選択される。

【0447】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、アルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、シプロイセルＴを含む免疫標的薬剤から選択される。

【0448】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ＮＧＦ抗体などのＮＧＦ標的化生物医薬品、および汎Ｔｒｋ阻害剤を含む、ＴｒｋＡ経路に対して活性を持つ薬剤から選択される。

【0449】

一実施形態では、追加の治療薬または療法は、放射性ヨウ素療法、外照射療法、およびラジウム２２３療法を含む、放射線療法である。

【0450】

一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、ＴｒｋＡ調節異常を有する癌における標準治療である、上に挙げた療法または治療薬のうちのいずれの１個をも含む。

【0451】

一実施形態では、患者において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、放射線療法（例えば、放射性ヨウ素療法、外照射療法、ラジウム２２３療法）、細胞障害性化学療法薬（例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、ビンクリスチン）、チロシンキナーゼ標的化治療薬（例えば、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ）、アポトーシス調節因子およびシグナル伝達経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ペリホシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、ベムラフェニブ）、免疫標的化療法（例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ、プレドニゾン、シプロイセルＴ）、ならびに血管新生標的化療法（例えば、アフリベルセプト、ベバシズマブ）から選択される少なくとも１個の追加の療法または治療薬との組み合わせで、該患者に投与することを含み、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、追加の療法または治療薬との組み合わせで、該癌の治療において有効である方法を、本明細書で提供する。これらの追加の治療薬は、１個以上の本発明の化合物と共に、当業者に公知の標準的な薬務に従い、同一または別々の剤形の一部として、同一または異なる投与経路によって、および同一または異なる投与スケジュールで、投与してもよい。

【0452】

また、（ｉ）（ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）追加の治療薬、および（ｃ）任意に、腫瘍疾患の治療のための同時の、別々の、または逐次的な使用に対する、少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含み、化合物またはその塩の量、および追加の治療薬の量が、共に該癌の治療において有効である、癌の治療を必要とする患者においてそれを行うための薬学的配合、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）癌治療のための薬物の調製に対するそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時の、別々の、もしくは逐次的な使用のための、組み合わせ調製としてそのような組み合わせを含む、市販のパッケージまたは製品、および癌治療を必要とする患者においてそれを行う方法も、本明細書で提供する。

【0453】

一実施形態では、組み合わせ療法は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌腫、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される癌を治療するためである。

【0454】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該炎症を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患（喘息など）、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患である。

【0455】

一実施形態では、炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療方法は、本発明の化合物を、１個以上の追加の薬剤との組み合わせで投与することを含む。追加の薬剤の例としては、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、およびゴリムマブ（シンポニー）などのモノクローナル抗体、またはエタネルセプト（エンブレル）などの血中受容体融合タンパク質）、代謝拮抗剤および抗葉酸剤（例えばメトトレキサート）、または標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫファミリー阻害剤である、ルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８）が挙げられる。

【0456】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるクルーズトリパノソーマ感染症の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該クルーズトリパノソーマ感染症を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0457】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるシェーグレン症候群の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該症候群を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0458】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における子宮内膜症の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該子宮内膜症を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0459】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における糖尿病性末梢神経障害の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該糖尿病性末梢神経障害を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0460】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における前立腺炎の治療方法であって、それを必要
とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該前立腺炎を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0461】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における骨盤痛症候群の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該骨盤痛症候群を治療するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0462】

本発明の別の実施形態では、哺乳動物における神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該神経変性疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0463】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物において骨再形成の調節の均衡異常に関係する疾患を治療する方法であって、それを必要とする該哺乳動物に１個以上の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、該疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾患は、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移である。

【0464】

一実施形態では、哺乳動物において骨再形成の調節の不均衡に関係する疾患を治療するための方法は、１個以上の追加の治療薬または療法と組み合わせて、本発明のＴｒｋＡ阻害剤を投与することを含む。追加の治療薬または療法の例としては、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、およびゴリムマブ（シンポニー）などのモノクローナル抗体、またはエタネルセプト（エンブレル）などの血中受容体融合タンパク質を伴う）、代謝拮抗剤および抗葉酸剤（例えばメトトレキサート）、または標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫファミリー阻害剤である、ルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８）が挙げられる。

【0465】

本明細書で使用される場合、「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合、（ｉ）式Ｉの化合物で治療し得る特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するか、または（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を、減衰、改善、もしくは廃絶するために十分である、化合物の量を意味する。

【0466】

そのような量に対応する、式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の独自性（例えば体重）などの要因に応じて変化するが、そうであっても、当業者によって日常的に決定され得る。

【0467】

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有する、または疾患を発症する危険がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。

【0468】

本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により機能する１つ以上の追加の治療薬との組み合わせで、使用することができる。追加の治療薬の例としては、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド類（モルヒネなど）、ならびに化学療法薬が挙げられる。

【0469】

また、有効量の（ａ）少なくとも１個の式Ｉの化合物、および（ｂ）抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩ
Ｄなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド類（モルヒネなど）から選択される、哺乳動物中の疼痛治療における使用のための少なくとも１個の追加の治療薬を含み、（ａ）および（ｂ）が別々の剤形または同一の剤形であることができる、薬学的配合も、本明細書で提供する。

【0470】

本明細書で使用される場合、「薬学的配合」という用語は、１個以上の活性成分を混合するまたは組み合わせることによる薬物療法を指し、活性成分の配合剤および非配合剤の両方を含む。「配合剤」という用語は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１個、および少なくとも１個の追加の治療薬を、両方同時に単一体形態または単一剤形で患者に投与することを意味する。「非配合剤」という用語は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１個、および少なくとも１個の追加の治療薬を、同時か、可変の中断期限をもって順次かのどちらかで、個別のものとして患者に投与し、そのような投与が、患者の体内で有効レベルの２個以上の化合物を提供することを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0471】

また、哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の（ａ）少なくとも１個の式Ｉの化合物、ならびに（ｂ）抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬、サブタイプ選択的イオンチャネル調節因子、抗痙攣剤（例えば、プレガバリンおよびガバペンチン）、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプラン）、および三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、ノルトリプチリン、およびデシプラミンなど）から選択される、少なくとも１個の追加の治療薬を共投与することを含む方法も、本明細書で提供する。

【0472】

「共投与」という用語は、単独の患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤を、同一のもしくは異なる投与経路によって、または同一のもしくは異なる時間に投与するという治療計画を含むことを意図する。この用語は、２個以上の薬剤を哺乳動物に投与して、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に哺乳動物中に存在するようにすることを包含する。共投与は、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時点での投与、および／または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（複数可）および他の治療薬（複数可）を、単一の組成物として投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（複数可）および他の治療薬（複数可）を、単一の組成物として混合する。

【0473】

また、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）から選択される追加の治療薬と組み合わせた、哺乳動物における疼痛の治療のための式Ｉの化合物を含有する薬物も、本明細書で提供する。

【0474】

また、抗炎症薬化合物、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、オピオイド類（モルヒネなど）から選択される、式Ｉの化合物と組み合わせた哺乳動物における疼痛の治療のための治療薬を含有する薬物も、本明細書で提供する。

【0475】

本発明の化合物は、例えば、胃腸管（例えば、経直腸的もしくは経口的に）、鼻、肺、筋系、もしくは脈管系中への、いずれかの都合の良い経路により、または経皮的もしくは
皮膚的に、投与し得る。化合物は、いずれかの都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチ剤などで、投与し得る。そのような組成物は、薬学的調製において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、および更なる活性剤を含んでもよい。非経口投与を所望の場合は、組成物を、無菌にし、かつ注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態にする。そのような組成物は、本発明の更なる態様を形成する。

【0476】

本明細書に記載の化合物と担体または賦形剤とを混合することにより、別の製剤を調製してもよい。好適な担体および賦形剤は当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５中で詳細に記載される。製剤はまた、薬品（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物）の上質な外形、または薬学製品（すなわち、薬物）の製造における補助を提供するための、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、および他の公知の添加剤をも含み得る。

【0477】

したがって、本発明の別の態様は、本明細書に先に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。

【0478】

別の実施形態によると、本発明は、哺乳動物中の疼痛治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。

【0479】

別の実施形態によると、本発明は、哺乳動物中の癌治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0480】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の炎症または炎症性疾患もしくは障害の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患（喘息など）、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患である。

【0481】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の感染性疾患、例えばクルーズトリパノソーマ感染症の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0482】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中のシェーグレン症候群治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0483】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の子宮内膜症治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0484】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の糖尿病性末梢神経障害治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0485】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の前立腺炎治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0486】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の骨盤痛症候群治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0487】

別の実施形態では、本発明は、哺乳動物中の神経変性疾患治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0488】

更なる態様によると、本発明は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズトリパノソーマ感染症から選択される状態の治療のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、状態は慢性疼痛である。一実施形態では、状態は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、または、癌、手術、もしくは骨折に関連する疼痛である。一実施形態では、状態は癌である。一実施形態では、状態は炎症である。一実施形態では、状態は神経変性疾患である。一実施形態では、状態はクルーズトリパノソーマ感染症である。一実施形態では、状態はシェーグレン症候群である。一実施形態では、状態は子宮内膜症である。一実施形態では、状態は糖尿病性末梢神経障害である。一実施形態では、状態は前立腺炎である。一実施形態では、状態は骨盤痛症候群である。

【実施例】

【0489】

以下の実施例は、本発明を例示説明する。以下に記載する実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅの商業的供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用した。

【0490】

以下に記述の反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途述べない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは、典型的に、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥および／または熱乾燥した。

【0491】

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。

【0492】

生物学的アッセイ
実施例Ａ
ＴｒｋＡキナーゼ結合アッセイ
ＴｒｋＡ結合活性を、ＴｒｋＡ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙにおいて判定した。５ｎＭのＨｉｓ標識組換えヒトＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の６ＨＩＳ標識細胞質ドメイン、カタログ番号ＰＶ３１４４）を、４ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９２）、２ｎＭのビオチン化抗Ｈｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ６０９０）、および２ｎＭのユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５８９９）と共に、緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）
中でインキュベートした。ＤＭＳＯ中で３回連続希釈した本発明の化合物を、最終割合２％のＤＭＳＯに加えた。２２℃での６０分間のインキュベーション後、反応を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ｍｕｔｌｉｍｏｄｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、６１５ｎＭおよび６６５ｎＭでのＴＲ−ＦＲＥＴ２波長検出によって、測定した。対照に対する割合（％）を、レシオメトリック放射係数を使用して計算した。ＩＣ_５０値を、４パラメータモデルを対照データに対する割合（％）に当てはめることによって決定した。

【0493】

表Ａは、実施例Ａのアッセイ中で試験したときの本発明の化合物に対する平均ＩＣ_５０値を提供し、表中、Ａは１００ｎＭ未満の平均ＩＣ_５０値を表す。

【0494】

実施例Ｂ
ｐ３８キナーゼ結合アッセイ
ｐ３８αの結合活性を、ｐ３８α ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙにおいて判定した。５ｎＭの不活性ＧＳＴ標識組み換えヒトｐ３８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＧＳＴ標識細胞質ドメイン、カタログ番号ＰＶ３３０５）を、５ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ１９９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５８３０）および２ｎＭのユーロピウム標識抗ＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９４）と共に、緩衝液（２５ｍＭの［Ｎａ^＋］ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００μＭのＮａＶＯ_４）中でインキュベートした。ＤＭＳＯ中で３回連続希釈した本発明の化合物を、最終割合２％のＤＭＳＯに加えた。２２℃での６０分間のインキュベーション後、反応を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、６１５ｎＭおよび６６５ｎＭでのＴＲ−ＦＲＥＴ２波長検出によって、測定した。対照に対する割合（％）を、レシオメトリック放射係数を使用して計算した。ＩＣ_５０値を、４パラメータモデルを対照データに対する割合（％）に当てはめることによって決定した。実施例１〜３１の化合物をこのアッセイにおいて試験し、全ての化合物が、ｐ３８αよりも１０００倍ＴｒｋＡに対して効果があることを見出した。

【表A-1】

【表A-2】

【0495】

実施例Ｃ
非特異的キナーゼプロファイリング
２つの代表的な本発明の化合物（実施例２、１４）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｉｎｃ．によって、同社の完全キナーゼパネル中で利用可能な全てのキナーゼに対して、同社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）サービスで、１０μＭの濃度で、非特異的キナーゼ活性に対して試験した。これらの化合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの仕様に従い、各個々のキナーゼに対して、Ｋｍに近いＡＴＰの濃度で、二重で試験した。結果を表Ｂに示す。データを対照に対する割合（％）（ＰＯＣ）として報告し、それらは２回の繰り返しの平均である。

【0496】

ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）において、実施例２および実施例１４の化合物は、パネル中の他のキナーゼと対比して、ＴｒｋＡの阻害に対して卓越したかつ予想外の選択性を示した。事実、化合物は、１０μＭの濃度では非特異的キナーゼに対して大部分は不活性であった故、哺乳動物における治療用量で非特異的キナーゼを阻害することは期待されるものではなかった。他の非特異的キナーゼを阻害することなく選択的にＴｒｋ経路を阻害する本発明の化合物の能力は、非特異的キナーゼの阻害に関係する副作用が実質的にないという薬品プロファイルにつながる可能性がある。そのような薬品は、これまでに報告されているものよりも、疼痛、炎症、癌、およびある特定の皮膚疾患を治療するためのより安全なアプローチを示し得る。

【表B-1】

【表B-2】

【表B-3】

【表B-4】

【表B-5】

【0497】

合成中間体の調製
調製Ａ

【化76】

２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン
ステップＡ：２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製：９０℃にある２−メトキシエタンアミン（１４．２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
溶液（１５ｍＬ）に、（クロロメチル）トリメチルシラン（１１．４ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、４０分かけて添加漏斗により添加した。混合物を９０℃で３．５時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た（８．１４ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0498】

ステップＢ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製：ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、４．９１ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（８．１４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。二相混合物を０℃で３時間撹拌し、次にＫ_２ＣＯ_３（６．９７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。黄色の油をＫ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）上にデカントし、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。黄色の油をデカントした後、固体のＫ_２ＣＯ_３をＥｔ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ_２Ｏ洗浄液を、デカントした黄色の油と合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（９．９２ｇ、収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．００（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。

【0499】

調製Ｂ１

【化77】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン
ステップＡ：（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製：酢酸（２．０Ｌ、３５．５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３１０．５ｇ、４．０３ｍｏｌ）を、周囲温度で１時間撹拌し、次にニトロメタン（６１１ｍＬ、１１．３ｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、次にＨ_２Ｏ（４Ｌ）を機械撹拌しながら２時間かけて添加した。懸濁液を１時間撹拌し、次に濾過し、２：１の水／酢酸（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン（５０℃）中で乾燥して、淡黄色固体の表題生成物を得た（２３８ｇ、１．４２ｍｏｌ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（１Ｈ）、７．５５（３Ｈ）、７．１６（２Ｈ）。

【0500】

ステップＢ：ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピロリジンの調製：ＤＣＭ（１．０９Ｌ）中の（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２０１ｇ、１．２０ｍｏｌ）およびＴＦＡ（９．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ａ、３８３ｇ、１．８６ｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、内部反応温度を、氷浴中で冷却することで２３〜３６℃に維持した。反応混合物を、水性リン酸緩衝液（ｐＨ７，５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状の表題化合物を得た（２４５ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0501】

ステップＣ：ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン（２８９ｇ、１．０８ｍｏｌ）の溶液に、Ｐａｒｒ社製容器中で白金（ＩＶ）酸化物（２４．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐａｒｒ社製振とう機中に取り付けた。容器を空にして窒素で埋め戻し（３×）、その後空にして水素で埋め戻した（６０ｐｓｉ）。容器を、反応が完了するまで必要なだけ水素で再充填した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で漱ぎ、次に減圧下で濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（２４３ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0502】

ステップＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）スクシネートの調製：ＴＨＦ（３．０Ｌ）およびＨ_２Ｏ（３３３ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（１２０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１９５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌し、次に冷凍庫（−１１℃）中に１８時間置いた。混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で漱いだ。固体を真空オーブン（４０℃）中で４時間乾燥し、その後、次の手順によって二度再結晶させた。固体を、４５℃に加熱しながらＴＨＦ（１．０６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１１８ｍＬ）中に溶解し、その後、２時間かけて周囲温度に冷却させ、次に、冷凍庫（−１１℃）中に１８時間置き、混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で漱いだ。２回の結晶化の後、固体を真空オーブン（４０℃）中で１８時間乾燥して、白色結晶性固体の表題化合物を得た（９６ｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0503】

ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）スクシネート（２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、次に真空下で乾燥して、黄色油状の表題化合物を得た（６．１７ｇ、収率８１％、鏡像体過剰率９９％超）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0504】

次のピロリジン中間体Ｂ２およびＢ３を、調製Ｂ１、ステップＡ〜Ｅの方法に従って、ステップＡにおいて、キラル結晶化を含み、適切なベンズアルデヒドを使用し、ステップＣにおいて、ＥｔＯＨおよび白金（ＩＶ）酸化物をそれぞれＭｅＯＨおよびラネーニッケルで代置して、作製した。中間体Ｂ４〜Ｂ７を、調製Ｂ１、ステップＡ〜Ｃの方法に従って作製した。

【表5】

【0505】

調製Ｃ

【化78】

（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：（Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイルクロリドの調製：トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリル酸（５．１５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．４３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．０４９３ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した（即時、軽度のガス発生）。混合物を１０分間撹拌し、氷浴を除去し、混合物を周囲温度に到達させた（持続的ガス発生）。１６時間撹拌し続け、混合物を真空内で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ_４層で蓋をした充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグで濾過した（Ｅｔ_２Ｏ溶出）。濾液を真空内で濃縮して、薄緑色油状の（Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイルクロリド（６．１ｇ、１０９％）を得て、それを次のステップで直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。

【0506】

ステップＢ：（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オンの調製：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３．９２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１０分かけて滴加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイルクロリド（５．５６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１７時間撹拌し、その間、混合物は周囲温度に到達し、それを冷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性混合物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４／活性炭上で乾燥し、ＭｇＳＯ_４層で蓋をした充填ＳｉＯ_２プラグで濾過した（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出）。濾液を真空内で濃縮して、象牙白色固体の（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オンを得た（８．４０ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。

【0507】

ステップＣ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：トルエン（２７０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オン（９．５０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．１１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トルエン（２５ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ａ、８．４３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、１ＭのＫ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）で処理し、周囲温度に温めた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、Ｅｔ_２Ｏ、次に３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる、ＭｇＳＯ_４層で蓋をした充填ＳｉＯ_２プラグで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって生成して、無色シロップ状の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得た（７．１ｇ、収率５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４２−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝１４．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。

【0508】

ステップＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の１Ｍの水溶液を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ_２（３．３７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加した。冷却した混合物を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分かけて添加した。１時間撹拌した後、２．０ＭのＮａ_２ＳＯ_３水溶液（３３．０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を周囲温度に温めた。２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ５に
なるまで６ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＮａＣｌで処理し、１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（８×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ＤＣＭで溶出させる、ＭｇＳＯ_４層で蓋をした充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグで濾過した。濾液を真空内で濃縮して、無色シロップ状の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た（４．０ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0509】

ステップＥ：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（５．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に１時間加熱還流させた。ベンジルアルコール（２．４７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）に添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４／活性炭上で乾燥し、充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ段階的勾配）によって精製して、青銅色シロップ状のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートを得た（１．０７ｇ、収率２２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0510】

ステップＦ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．０５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１５ｍＬ）との混合物を、６０℃で７時間加熱した。追加のＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空内で濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌに０℃で滴加した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をエーテルで洗浄し、真空内で乾燥して、薄灰色粉末の表題化合物を得た（７８５ｍｇ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

【0511】

調製Ｄ

【化79】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、市販）、ＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に４時間６０℃に加熱し、次に一晩周囲温度に冷却した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配（各１０ｍＬ）した後、有機層を水およびブライン（２×各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粘着性橙色油のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを得た（２５０ｍｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0512】

ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：イソプロピルアルコール（１４．８ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）中の５〜６ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで摩砕して、ベージュ色固体の表題化合物を得た（２３０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0513】

調製Ａ−１００

【化80】

ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンの調製：（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１４９ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液にＴＦＡ（１９．５ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を添加し、次いで−１５℃に冷却し、次にＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２７４ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、３時間かけてゆっくりと添加した。反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌し、次に、２ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で処理した。得られた白色懸濁液を１時間撹拌し、その後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。次にＤＣＭ（１Ｌ）および２ＮのＮａＯＨ（７５０ｍＬ）を添加して、白色固体を収集し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。相を分離した後、水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題生成物を得た（２０５ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0514】

ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（９３．９ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮ＨＣｌ（４５０ｍＬ）を添加し、次いで、温度を５５〜６０℃に維持しながら、亜鉛粉（１７３ｇ、２．６６ｍｏｌ）を少量ずつ１．５時間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後氷／水浴中で冷却し、次いで濃縮ＮＨ_４ＯＨ（９００ｍＬ）を添加した。混合物（ｐＨ＝１０−１１）を濾過し、収集した亜鉛をＣＨＣｌ_３で洗浄した。次に濾液を相分離し、水層をＣＨＣｌ_３（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の表題化合物を得た（８５．０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0515】

ステップＣ：ｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（８５．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６９．６ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７２．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１１６ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0516】

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：２ガロンのＰａｒｒ社製反応器に、ｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２Ｌ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤、１１．０ｇ）を充填した。反応器をＮ_２で数回パージし、５６〜５７ｐｓｉまでＨ_２で満たし、８０℃で掻き混ぜた。ＨＰＬＣ分析に従って反応が完了したとき、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体の粗生成物を得た。粗物質をトルエンから摩砕して、白色固体の表題生成物を得た（６８．４ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６２．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0517】

調製Ａ−１０１

【化81】

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（調製Ａ−１００、ステップＢ、６１．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．１ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。無水トリフルオロ酢酸（３８．１ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で３０分かけて滴加した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をヘキサンで処理し、得られた黄色の懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体の表題化合物を得た（７８．７ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0518】

ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７８．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２でパージし、活性炭上の２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（３１．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｐａｒｒ社製反応器中、３０ｐｓｉのＨ_２下、周囲温度で７時間掻き混ぜ、次にＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＥＡ（４９．４ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏ（５６．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を
周囲温度に温まらせ、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物を得た（６３．２ｇ、収率７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

【0519】

ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２２０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩周囲温度に温まらせ、次に約２００ｍＬまで濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、薄黄色油状の表題化合物を得た（４６．２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６３．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。

【0520】

調製Ｂ−１００

【化82】

ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製。脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（調製Ａ−１００、４．８２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．９７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を周囲温度で４６時間撹拌し、次にＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４／活性炭上で乾燥し、充填ＭｇＳＯ_４で蓋をしたＳｉＯ_２プラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶液を濃縮し、真空内で乾燥して、白色固体の生成物を得た（５．１５ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0521】

ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（５．１０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５９．７ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。得られた泡状物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、５分間超音波処理して、微細白色懸濁液が形成されるまで激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0522】

調製Ｄ−１００

【化83】

（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．９０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で１５分かけて滴状で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、次いで塩化シンナモイル（６．３３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を導入した。混合物を、−７８℃で１時間、周囲温度で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（１０．６ｇ、収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0523】

ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液をまず５〜１０℃に冷却し、次いで２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ｃ、８．４０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質を、１６〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（６．５ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0524】

ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍの水溶液に、０℃で、Ｈ_２Ｏ_２（３．３７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加した。次に混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて添加した。１時間撹拌した後、２．０ＭのＮａ_２ＳＯ_３（３３．０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で導入し、反応混合物を周囲温度に温めた。１０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜５になるまで酸性化し、次にＮａＣｌ（１０ｇ）で処理し、次に１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（４．１１ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0525】

ステップＤ：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（７０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（４．１１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（４．９９ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に１時間加熱還流させた。次にベンジルアルコール（３．４２ｍＬ
、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質を、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（２．５ｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0526】

ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（０．２５７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．９１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、共沸にトルエンを使用して真空内で濃縮し、次にＥｔ_２Ｏ中の２ＮのＨＣｌで処理し、再度濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（０．２１ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0527】

調製Ｅ−１００

【化84】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸
ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（９．４８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル（６．６９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。その間、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．８６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２１．７ｍＬ、２．５Ｍ、５４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、カニューレによって混合無水物の溶液に移した。合わせた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。粗物質を、１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１１．０ｇ、収率６１．５％）。

【0528】

ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸塩の調製：調製Ｄ−１００、ステップＢ〜Ｅに記載した方法によって、（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンで代置して調製し、表題化合物を得た（１．７０ｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0529】

調製Ｆ−１００

【化85】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン
調製Ｄ−１００に記載した方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリロイルクロリドで代置して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0530】

調製Ｇ−１００

【化86】

（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、市販）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０３６１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、次に４時間６０℃に加熱し、次に一晩周囲温度に冷却した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配（各１０ｍＬ）した後、有機層を水およびブライン（２×各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体の粗生成物を得た（８０ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0531】

ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ＩＰＡ（４．１２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）中の５〜６ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（８０．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空内で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで摩砕して、ベージュ色固体の生成物を得た（７４ｍｇ、収率９９．５％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0532】

調製Ｈ−１００

【化87】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇ−１００の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートで代置して調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0533】

調製Ｉ−１００

【化88】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇ−１００の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートで代置して調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0534】

調製Ｊ−１００

【化89】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇ−１００の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートで代置して調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0535】

調製Ｋ−１００

【化90】

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｄ−１００に記載した方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリロイルクロリドで代置して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0536】

次のピロリジン中間体を、調製Ｂ１、ステップＡ〜Ｃの方法に従って、ステップＡにおいて適切なベンズアルデヒドを使用し、ステップＣにおいてＥｔＯＨおよび白金（ＩＶ）酸化物をそれぞれＭｅＯＨおよびラネーニッケルで代置して、作製した。

【表6】

【0537】

調製Ｌ−１０８

【化91】

４−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル
調製Ｂ１、ステップＡ〜Ｃに記載した方法に従って、ステップＡにおいて、４−フルオロベンズアルデヒドを４−ホルミルベンゾニトリルで代置し、ステップＣにおいて、ＥｔＯＨおよび白金（ＩＶ）酸化物を、それぞれＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉）、および飽和ＮＨ_４Ｃｌで代置して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0538】

調製Ｌ−１０９

【化92】

３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル
調製Ｂ１、ステップＡ〜Ｃに記載した方法に従って、ステップＡにおいて、４−フルオロベンズアルデヒドを３−ホルミルベンゾニトリルで代置し、ステップＣにおいて、ＥｔＯＨおよび白金（ＩＶ）酸化物を、それぞれＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉）、および飽和ＮＨ_４Ｃｌで代置して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0539】

調製Ｎ−１００

【化93】

Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリル。３：１のＣＨ_３ＮＯ_２／ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３．８４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（０．３０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、Ａｃ_２Ｏ（３．５４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、周囲温度に到達させ、１時間撹拌した。混合物を濃縮して黄色固体を得た。固体をｉＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌した。懸濁液を真空濾過により収集し、ケーキをｉＰｒＯＨで洗浄し、真空乾燥して、薄黄褐色粉末の表題化合物を得た（３．３６ｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）。

【0540】

ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル：調製Ｂ１に記載の手順のステップＢにおいて（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリルを使用して、薄金色シロップの表題化合物を調製した（１．５６ｇ、５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２
９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0541】

ステップＣ：Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。Ｚｎ粉（１．００ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１．０ｍＬ）水溶液を順次添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を周囲温度に到達させ、ＬＣＭＳ分析による完了まで撹拌した。混合物を、漱ぎおよび溶出にＭｅＯＨを使用する充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、無色のシロップを得た。シロップを１ＭのＫ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）で処理し、混合し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色シロップ状の表題化合物を得た（４１２ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0542】

調製Ｏ−１００

【化94】

Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル：脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２ＭのｉＰｒＭｇＣｌ（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、脱水ＤＭＦ（５．８１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、その間、温度は２時間後に周囲温度に到達した。混合物を氷水（１５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。二相混合物を撹拌し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝３になるように処理した。有機層を除去し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わせたＥｔ_２Ｏ画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４／活性炭上で乾燥した。乾燥した溶液を、Ｅｔ_２Ｏで溶出させるＳｉＯ_２プラグで濾過した。濾液を濃縮して黄色固体の表題化合物を得、それを真空乾燥した（３．６８ｇ、９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）。

【0543】

ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル：表題化合物を、ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリルの調製（調製Ｎ−１００）について記載した手順において、３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルを使用して調製した。無色シロップ状の化合物を単離した（５４２ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0544】

調製Ｐ−１００

【化95】

Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン
ステップＡ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン：調製Ｂ１に記載した手順のステップＢにおいて（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを使用して、粘着性無色油状の表題化合物を調製した（５．１０ｇ、６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0545】

ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２８００ラネーニッケル（Ｈ_２Ｏ中５０重量％、０．８７３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨ_２ガスを噴流させ、Ｈ_２のバルーン雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＮ_２ガスでパージし、漱ぎおよび溶出にＭｅＯＨを使用する充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮して、曇った油を得た。油をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４／活性炭上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、薄金色油状の表題化合物を得、それを真空乾燥した（２．４６ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0546】

調製Ｅ

【化96】

５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル・トリフルオロメタンスルホネート
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５０．５ｇ、３９７．２ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン（３９ｍＬ、３９７．２ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で５日間加熱した。冷却した混合物を１／２の体積になるまで濃縮し、次に氷中で冷却し、冷Ｅｔ_２Ｏで摩砕した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで念入りに洗浄し、真空内で乾燥して、ふんわりとした白色粉末の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを得た（３４．６９ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0547】

ステップＢ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル・トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１３．７２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメチルスルホンアミド）（２７．２ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（３７．９ｍＬ、２１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（２３．１ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0548】

調製Ｆ

【化97】

３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン［調製Ｅ、ステップＡ］（１．６０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ臭化リン（３．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３時間還流で撹拌し、その後冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、次に層を分離し、水層をＤＣＭで（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（２７３ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0549】

調製Ｇ

【化98】

５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［調製Ｆ］（７６３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）オン（１．４２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、封管中で１６時間、９５℃に温めた。冷却した混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色泡状の表題化合物（５０４ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0550】

調製Ｈ

【化99】

フェニル（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［調製Ｇ］（２．８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ＮのＮａＯＨ（１４．９８ｍＬ、２９．９７ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（２．５ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色シロップ状の表題化合物を得、収率１００％と仮定して、それを精製することなく直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0551】

合成例
実施例１

【化100】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル・トリフルオロメタンスルホネート［調製Ｅ］（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（６３９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、封管中で１８時間、９５℃で撹拌した。冷却した混合物をＧＦ濾紙で濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色固体の４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５２９ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0552】

ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（６３ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0553】

実施例２

【化101】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって、次に逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％のＡＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、白色固体の表題化合物（２７ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0554】

実施例３

【化102】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロ
ン酸を（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、１〜２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体の表題化合物（６９ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0555】

実施例４

【化103】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、２〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴム状の表題化合物（７０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0556】

実施例５

【化104】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（５１ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0557】

実施例６

【化105】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（５１ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0558】

実施例７

【化106】

１−（３−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルで代置して調製した。粗物質を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡ピンク色固体の表題化合物（７０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0559】

実施例８

【化107】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（３１ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0560】

実施例９

【化108】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（２−エトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸で代置して調製した。粗物質を、２〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（４２ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0561】

実施例１０

【化109】

１−（３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンで代置して調製した。粗物質を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（３８ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0562】

実施例１１

【化110】

１−（３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１０の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ１］で代置して調製した。粗物質を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（４４ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0563】

実施例１２

【化111】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸で代置し、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ２］で代置して調製した。粗物質を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体の表題化合物（２１ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0564】

実施例１３

【化112】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンで代置し、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ１］で代置して調製した。粗物質を、３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（４９ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0565】

実施例１４

【化113】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１３の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ２］で代置して調製した。粗物質を、３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体の表題化合物（３４ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0566】

実施例１５

【化114】

１−（３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例９の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ１］で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0567】

実施例１６

【化115】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例９の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ２］で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0568】

実施例１７

【化116】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１の手順に従って、ステップＡにおいて（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンで代置して調製した。粗物質を、２〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（４８ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0569】

実施例１８

【化117】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ１］で代置して調製した。粗物質を、２．５〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体の表題化合物（３２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0570】

実施例１９

【化118】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ２］で代置して調製した。粗物質を、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0571】

実施例２０

【化119】

１−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［調製Ｆ］（３３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（３３７μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、フェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得、定量的収率と仮定して、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0572】

ステップＢ：１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（４６４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８１９μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（４８３ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋）。

【0573】

ステップＣ：１−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素：１−（３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で合わせ、５分間アルゴンでパージした。Ｐｄ_２ｂａ_３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（４３２μＬ、１．３Ｍ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０秒間アルゴンでパージし、次に密封し、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にＤＣＭで摩砕し、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体の表題化合物（１４ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0574】

実施例２１

【化120】

１−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素ジ−トリフルオロ酢酸
実施例２０の手順に従って、ステップＢにおいて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］を（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ１］で代置して調製した。粗物質を、２．５〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって、次に逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％のＡＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、無色ガラス状のジ−ＴＦＡ塩の表題化合物（２６ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0575】

実施例２２

【化121】

１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｂ４、１２．７ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでフェニル４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（調製Ｈ、１８．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精
製して、淡黄色固体の表題化合物を（１５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0576】

実施例２３

【化122】

１−（ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２２の手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンをｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ５］で代置して調製した。反応混合物を、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（１６ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0577】

実施例２４

【化123】

１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２２の手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンをｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ６］で代置して調製した。反応混合物を、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（１７ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５

【化124】

１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素

【0578】

実施例２２の手順に従って、ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンをｔｒａｎｓ−４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ７］で代置して調製した。反応混合物を、０〜７０％のアセトニトリル／水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0579】

実施例２６

【化125】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
脱水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２３．１ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、脱水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｃ、７６．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴加した。混合物を１時間撹拌し、その間、温度は１５℃に到達した。５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（調製Ｇ、５６．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を周囲温度で７時間撹拌し、次いで４０℃で１７時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、冷やしたＨ_２Ｏ（４ｍＬ）を完全に混合して希釈した。冷却した混合物（ｐＨ＝５）を２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝１０になるまで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した（２×）。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃ、１０％のＭ
ｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次に１０％の（９：１／ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃで溶出させる短いＳｉＯ_２カラムで溶出させた。生成物含有プールを濃縮して、無色のガラス状物質を得た。ガラス状物質をＥｔ_２Ｏで処理し、掻き混ぜて、白色の懸濁液を形成させた。溶媒をデカントし、残留固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し（２×）、真空内で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0580】

実施例２７

【化126】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、フェニル４−メチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（調製Ｈ、６０．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ、５１．４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＩＥＡ（８６．３μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。希釈した反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２×）、１ＭのＮａＯＨ（２×）、またＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４／活性炭上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０％（９：１のＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃ段階的勾配溶出）によって精製した。得られた無色ガラス状物質をＥｔ_２Ｏで処理し、掻き混ぜて、白色の粒状懸濁液を形成させた。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（４６ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0581】

実施例２８

【化127】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製：メタノール（５ｍＬ）中の３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１、ステップＡの通りに調製］（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を５〜６ＮのＨＣｌ／イソプロピルアルコール（５ｍＬ）で処理し、４時間還流で撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空内で乾燥して、淡黄色粉末の３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５２ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0582】

ステップＢ：５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製：３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）ＤＭＡ（１ｍＬ）の溶液をＣｓ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。次にヨウ化メチル（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に蓋をして周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、２〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色ゴム状の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0583】

ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間撹拌を続けた。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配し、水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、加えてメタノール（１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、真空内で濃縮し、３〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色ガラス状の表題化合物（９ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0584】

実施例２９

【化128】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−１，３−ジメチルピリジン−１（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、密封容器中、ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせ、混合物をアルゴンで５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（１１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ（３５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１分間脱ガスした。容器を密封し、１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物をＧＦ濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色固体の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（定量的収率と仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0585】

ステップＢ：５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル・トリフルオロメタンスルホネート［調製Ｅ］（５１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８８８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、密封容器中で１６時間９５℃に温めた。冷却した混合物をＧＦ濾紙で濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃ピンク色泡状の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６３ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0586】

ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色ガラス状の表題化合物（３３ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0587】

実施例３０

【化129】

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［調製Ｆ］（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（４８６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で合わせ、５分間バブリング用アルゴンでパージした。混合物を封管中１００℃で６日間撹拌し、次に冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮＨ_４ＯＨを数滴含有する水（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色結晶性固体の４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８９ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0588】

ステップＢ：フェニル（４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２６９μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次にクロロギ酸フェニル（７５μＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色泡状のフェニル（４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0589】

ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル（４−メチル−３−（メチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の表題化合物（２７ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0590】

実施例３１

【化130】

１−（３−アセチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：エチル３−シアノ−２−オキソブタノエートの調製：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７３．６３ｍＬ、７３．６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下−７８℃で、２分かけてプロピオニトリル（６．３０４ｍＬ、８８．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１時間撹拌した。次に混合物をシュウ酸ジエチル（１０ｍＬ、７３．６３ｍｍｏｌ）で５分かけて滴状で処理し、−７８℃で４５分間撹拌し、次に０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。水相を６ＭのＨＣｌ（１３ｍＬ）でｐＨ５に調整し、次にＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色〜橙色油状のエチル３−シアノ−２−オキソブタノエート（１１．４２ｇ、収率９９％）を得た。

【0591】

ステップＢ：エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のエチル３−シアノ−２−オキソブタノエート（１１．４２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルヒドラジン（７．２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化水素（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ）（１４．７ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流で撹拌し、その後冷却し、５０ｍＬに濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％のアセトン／ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、真空内で乾燥した後、橙色固体のエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．４９ｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0592】

ステップＣ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（１３．５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ（４．５ｍＬ）でｐＨ３に調整し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水相を、６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ１になるまで更に酸性化し、次に１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＣｌで飽和させ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．４ｇ、収率９０％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0593】

ステップＤ：５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：ＡＣＮ（４６ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌して溶液を形成させ、次にＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のアセトンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、桃色がかった黄褐色固体の５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0594】

ステップＥ：１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３６５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）（４９１μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を４分かけて滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、９０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（０．４ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のアセトンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンを得た（１８９ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0595】

ステップＦ：フェニル（３−アセチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４１ｍＬ、２Ｍ、０．８３ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニル（６２μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（３ｍＬ）で処理し、超音波処理した。得られた固体を沈降させ、ヘキサンをピペットで除去し、固体を真空内で乾燥して、淡黄色粉末のフェニル（３−アセチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１３３ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0596】

ステップＧ：１−（３−アセチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン［調製Ｂ３］（１０５．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニル（３−アセチル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１０分間還流で撹拌し、次に１６時間かけてゆっくりと周囲温度に冷却させた。混合物をｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）で希
釈し、次に濾過し、ｉＰｒＯＨ（２×０．５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥して、オフホワイト固体の表題生成物（１１３ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。