特許 6483105 ピペラジン誘導体および医薬としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483105

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】ピペラジン誘導体および医薬としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/14 20060101AFI20190304BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20190304BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

   C07D409/14CSP

   C07D413/14

   C07D417/14

   A61K31/506

   A61K31/497

   A61K45/00

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61P25/18

【請求項の数】13

【全頁数】153

(21)【出願番号】特願2016-523968(P2016-523968)

(86)(22)【出願日】2014年10月15日

(65)【公表番号】特表2016-533368(P2016-533368A)

(43)【公表日】2016年10月27日

(86)【国際出願番号】EP2014072085

(87)【国際公開番号】WO2015055698

(87)【国際公開日】20150423

【審査請求日】2017年10月16日

(31)【優先権主張番号】13188904.0

(32)【優先日】2013年10月16日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100170944

【弁理士】

【氏名又は名称】岩澤 朋之

(72)【発明者】

【氏名】ホエンク クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ジョバンニーニ リカルド

(72)【発明者】

【氏名】レッセル ユタ

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンブロック ホルガー

(72)【発明者】

【氏名】シュミッド ベルンハルト

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５３２１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３６９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０８９３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３２９６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ¹は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣ_3-6−シクロアルキルであり、ここでＣ_1-4−アルキルまたはＣ_3-6−シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなる群から選択され；
Ｒ²は、ナフチル、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、ここで、
上述した環系は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択される１つまたは複数のＲ⁴で置換されていてもよく、ここでＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ⁴は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルであり、ここでＣ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）

【請求項2】

Ｒ¹が、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ¹が、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ²が、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１から４のいずれか１項の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ²が、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１から３のいずれか１項の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ²が、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１から３のいずれか１項の化合物またはその塩。

【請求項7】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその塩。

【請求項8】

ＧｌｙＴ１の阻害によって軽減される疾患の予防および／または処置のための医薬組成物であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項9】

アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能欠損の予防および／または処置のための医薬組成物であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項10】

アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能欠損の予防および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項11】

請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬。

【請求項12】

別の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ＧｌｙＴ１の阻害によって軽減される疾患の予防および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の置換ピペラジン誘導体、ならびに前記化合物の製造、一般式（Ｉ）に従った化合物を含む医薬組成物、およびグリシン輸送体１に関連の様々な病状の処置のための前記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

疾患の処置のためのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤の役割の一般概要は、例えば国際公開第２０１０／０８６２５１号から得ることができる。グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤のこの役割は、同様に本発明に適用可能である。以下のセクションにおいて、国際公開第２０１０／０８６２５１号の１〜４ページからの抜粋が部分的に引用されるか、および／または改変されるが、当技術分野において公知の適切なさらなる詳細と考えられるいかなる箇所も、本発明に関する最先端技術の背景情報を提供するために書き加えられる。

【0003】

統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などのエピソード陽性症状ならびに情緒の鈍麻、注意の欠損および引きこもりなどの持続的陰性症状、ならびに認知機能欠損を特徴とする進行的および壊滅的な精神疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33）。

【0004】

グルタメートＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連の薬剤（例えばケタミン）のような化合物によるグルタメート系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づく統合失調症の仮説が、１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健康なボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発精神異常発現作用は陽性および陰性の症状ならびに認知機能不全を合併し、したがって、患者における統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679);Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225も参照されたい）。そのため、中枢神経系におけるＮＭＤＡ受容体神経伝達を増加させることは、統合失調症ならびにその上ＮＭＤＡ受容体および／またはグルタミン酸作動性機能不全に関連する他の神経疾患および精神疾患の新規な処置手法の開発のための機会を提供する。ＮＭＤＡ受容体は、２つのＮＲ１および２つのＮＲ２のサブユニットの組合せで構成されているリガンド開口型イオンチャネルであり、活性化させるために、ＮＲ２サブユニットにおけるグルタメートおよびＮＲ１サブユニットにおける共アゴニストとしてのグリシンの同時結合を必要とする（Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531）。ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの戦略は、ＧｌｙＴ１の阻害によってシナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734）。実際に、直接的なグリシン部位アゴニストＤ−セリンおよびプロトタイプＧｌｙＴ１−阻害剤、シナプス間隙においてグリシンを増加させるサルコシンを用いる臨床研究は、陰性症状、およびより少ない程度に、統合失調症の陽性症状および認知症状の処置に対する一部の効力を実証した（Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12）。近年、統合失調症患者において陰性症状に関する臨床的効力が、市場に出ている抗精神病薬への補助的処置として臨床第２相試験において試験されたＧｌｙＴ１−阻害剤ＲＧ１６７８について報告された（Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl.1):324）。

【0005】

統合失調症の陽性症状および陰性症状に対する様々な動物モデル／試験におけるならびにいくつかの記憶タスクにおける効力が、異なるＧｌｙＴ１−阻害剤について文献上で報告された。詳細には、選択的ＧｌｙＴ１−阻害剤ＳＳＲ５０４７３４およびＳＳＲ１０３８００は、抗精神病活性について２つのモデルにおいて有効であること、即ち、統合失調症の陽性症状についての周知のモデルであるＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発自発運動亢進およびプレパルス阻害の回復が示された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）。陰性症状に関して、ＳＳＲ５０４７３４は、統合失調症における陰性症状についての機構的なｉｎ ｖｉｖｏモデルの前頭前皮質においてドーパミンを増加させることが実証された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）。記憶増強に関して、選択的ＧｌｙＴ１−阻害剤ＳＳＲ５０４７３４およびＳＳＲ１０３８００は、社会認識試験において有効であった（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）。別のＧｌｙＴ１−阻害剤、ＮＦＰＳは、ＭＫ−８０１誘発認知欠陥の回復に関する物体認識および社会認識試験において活性であることが示された（Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270）。加えて、海馬スライスにおける長期相乗に対する増強効果はＮＦＰＳを用いて示され、ＧｌｙＴ１の阻害は、細胞レベルでの記憶形成に不可欠であるシナプス可塑性の強化をもたらすことを実証することができた（Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591）。実際に、グルタメート神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において重大な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値をゲートするための段階的スイッチとして働くと思われる（Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39）。

【0006】

加えて、ＧｌｙＴ１−阻害剤は、うつ病、不安および睡眠の動物モデル、例えば慢性の軽度ストレス、ラットの子における超音波遭難信号、および逆説睡眠の潜伏期の増加において有効であることが示された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）。

【0007】

２つの別個のグリシン輸送体遺伝子が哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２）、これらは５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つの輸送体を生み出す。ＧｌｙＴ１は、代替スプライシングおよび代替プロモーター利用から生じる４つのアイソフォームを示す（ｌａ、ｌｂ、１ｃおよびｌｄ）。これらのアイソフォームのうち２つだけが、げっ歯類脳に見出された（ＧｌｙＴｌａおよびＧｌｙＴｌｂ）。ＧｌｙＴ２は、ある程度の不均一性も示す。２つのＧｌｙＴ２アイソフォーム（２ａおよび２ｂ）が、げっ歯類脳で同定された。ＧｌｙＴ１は、ＣＮＳおよび一部の末端組織に位置することが知られており、一方でＧｌｙＴ２は、主に後脳および脊髄におけるＣＮＳに特異的である（Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969）。ＧｌｙＴ１はグリアおよびニューロンにおいて発現され、それはグルタミン酸作動性シナプスに位置することが見出された（Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459）。

【0008】

グリシン輸送体阻害剤は、神経性障害および精神性障害の処置に適当である。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572）、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病性障害、精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病および統合失調症に伴う気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202）、自閉症性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535）、認知障害、例えばアルツハイマー型の年齢関連性認知症および老年認知症を含めた認知症、ヒトの注意欠陥障害および疼痛を含めた哺乳動物における記憶障害（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572）である。
したがって、ＧｌｙＴ１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化を増加させることは、精神病、統合失調症（陽性症状、陰性症状および認知症状）、認知症、および認知プロセスが損なわれる他の疾患、例えば注意欠陥障害、アルツハイマー病、または他の神経性障害および精神性障害を処置する薬剤にもたらし得る。
特にアルツハイマー病または統合失調症に伴う認知機能欠損に関して、ＧｌｙＴ１の阻害に関連する前に記述の概念は高目的である。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書において記載されている通りである）
の置換ピペラジン誘導体またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、前記活性化合物の製造、一般式（Ｉ）に従った化合物を含む医薬組成物、および様々な病状の処置ための前記活性化合物の使用に関する。

【0010】

本発明の目的
一般式（Ｉ）に従った本発明の化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害特性を示す。その結果として、本発明の一態様は、ＧｌｙＴ１のモジュレーターとしての式Ｉに従った化合物およびその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明に従った一般式（Ｉ）の化合物と無機酸または有機酸との生理学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）に従った少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有し、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含有してもよい医薬組成物に関する。

【0011】

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）に従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１関連病態の予防および／もしくは処置における使用のための式（Ｉ）に従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、式Ｉに従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩、あるいはＧｌｙＴ１の阻害に影響され得る疾患もしくは状態、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経性障害および精神性障害に伴う認知機能欠損の陽性症状および陰性症状に関する状態の予防および／または処置における使用のための式Ｉに従った化合物またはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。該使用は、対応する疾患の処置のための医薬の製造を含む。

【発明を実施するための形態】

【0012】

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ¹は、フェニル、およびＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールからなるＲ^1a基から選択され、ここでフェニルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ³で、好ましくは１つまたは２つのＲ³で置換されていてもよく；
Ｒ²は、アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、および８員から１０員の二環式ヘテロアリールからなるＲ^2a基から選択され、単環式または二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、ここでアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ⁴で、好ましくは１つまたは２つのＲ⁴で置換されていてもよく；
Ｒ³は、ハロゲン、−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｃ_3-6−シクロアルキルからなるＲ^3a基から選択され、ここで−Ｃ_1-4−アルキルまたは−Ｃ_3-6−シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ⁴は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｃ_3-6−シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキルからなるＲ^4a基から選択され、ここでＣ_1-4−アルキル、−Ｃ_3-6−シクロアルキル、−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その混合物およびその塩に関する。

【0013】

別段に明記されていない限り、基、残基および置換基、特にＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上記および後文の通りに定義される。残基、置換基または基が化合物において数回出現するならば、それらは同じまたは異なる意味を有することがある。本発明に従った化合物の基および置換基の一部の好ましい意味は後文において示される。

【0014】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは０、１または２であり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなるＲ^1b’基から選択される。

【0015】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１または２であり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなるＲ^1b基から選択される。

【0016】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｈａｌは−Ｆまたは−Ｃｌであり、
ｎは１または２であり、
ＸはＳまたはＯである）
からなるＲ^1c基から選択される。

【0017】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^1d基から選択される。

【0018】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^1e基から選択される。

【0019】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^1e’基から選択される。

【0020】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^1f基から選択される。

【0021】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ¹は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^1g基から選択される。

【0022】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはシクロプロピルからなるＲ^3b基から選択され、ここで−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃およびシクロプロピルは、ＦまたはＣｌから選択される１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃およびシクロプロピルからなるＲ^3c基から選択される。

【0023】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ²は、ナフチル、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ここで上述した環系は、１つまたは複数のＲ⁴で、好ましくは１つまたは２つのＲ⁴で置換されていてもよい）
からなるＲ^2b基から選択される。

【0024】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ²は、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^2c基から選択される。

【0025】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ²は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^2d基から選択される。

【0026】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ²は、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^2e基から選択される。

【0027】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ²は、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

からなるＲ^2f基から選択される。

【0028】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはシクロプロピルからなるＲ^4b基から選択され、ここで−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃およびシクロプロピルは、ＦまたはＣｌから選択される１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい。

【0029】

本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃およびシクロプロピルからなるＲ^4c基から選択される。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩ）：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の構造に従った化合物またはその塩に関する。

【0030】

さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の構造に従った化合物またはその塩に関する。

【0031】

各Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3xおよびＲ^4xは、上に記載されている通りの対応する置換基のための、特徴付けられた個々の実施形態を表す。したがって、上記の定義を前提として、本発明の第１の態様の好ましい個々の実施形態は、該用語（Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3xおよびＲ^4x）によって十分に特徴付けられており、ここで、各指数ｘには、「ａ」から上記で与えられている最も高い文字を範囲とする個々の数字が与えられる。上記の定義を参照とする指数ｘの完全な順列とともに括弧内の用語によって記載されている全ての個々の実施形態は、本発明に含まれるべきである。
以下の表１は、例としておよび１行目から最後の行へ優先度が増す順序で、好ましいと考えられるような本発明の実施形態Ｅ−１からＥ−１８を示す。これは、表１の最後の列におけるエントリーによって表される実施形態Ｅ−１８が最も好ましい実施形態であることを意味する。

【0032】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその互変異性体、その立体異性体、その混合物およびその塩。

【0033】

したがって、例えばＥ−１０は、
Ｒ¹が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ²が、ナフチル、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ここで上述した環系は、１つまたは複数のＲ⁴で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃およびシクロプロピルからなる群から選択される）
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物を対象にしている。

【0034】

使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書において具体的に定義されていない用語は、該開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられている意味を与えられるべきである。しかしながら本明細書において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は表示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
下記に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基の前で特定されることが多く、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基について、第１の指定サブグループはラジカル付着点であり、例えば、置換基「−Ｃ_1-3−アルキル−アリール」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合されているアリール基を意味し、この後者は、コアにまたは置換基が付着されている基に結合されている。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を表示するためにサブ式において使用され得る。

【0035】

立体化学／溶媒和物／水和物：
具体的に表示されていない限り（例えば、立体化学表記、透視図などによる）、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学構造、式または名前は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含めた塩、およびその溶媒和物（ｓｏｖａｔｅｓ）、例えば遊離化合物の溶媒和物または該化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するべきである。

【0036】

アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、１〜ｎ子のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または線状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

【0037】

アリール：
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合されていてよい。アリールとしては、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。

【0038】

シクロアルキル：
ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ_3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。

【0039】

ハロゲン：
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。

【0040】

ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_rから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、ここで、５〜１４個の環原子からなるｒ＝０、１または２であり、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、全ての可能な異性体形態を含むと意図される。

【0041】

したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着されていてよいラジカルとして図示されていない以下の例証的な構造を含む：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

上記で与えられている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、互いに独立して上記で与えられている意味の１つを有する。

【0043】

塩：
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。

【0044】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル塩または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。例えば、こうした塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−樟脳−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプタン酸の酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができる。（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。

【0045】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態または塩基形態と、十分な量の適切な塩基または酸とを、水中でまたはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。

【0046】

例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上述したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロアセテート塩）も、本発明の一部を構成する。
本発明に従った化合物は、原則として知られている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、該化合物は、後文においてより詳細に記載されている本発明に従った以下の方法によって得られる。

【0047】

調製
以下のスキームは、一般に、例として一般式（Ｉ）に従った化合物および対応する中間体化合物をどのように製造するかを例示するものとする。省略されている置換基は、スキームの文脈内で別段に定義されていない限り、上記で定義されている通りであってよい。

【0048】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

スキーム１：第１のステップにおいて、市販されている２−クロロ−ピラジンおよび所望のホウ素誘導体から出発する鈴木クロスカップリング反応が実施され（cfr. Saito R., Tokita M., Uda K., Tetrahedron, 2009, 3019-3026）；以下の水素化ステップは、２位に置換基（Ｒ¹）を保有するピペラジン誘導体を得ることを可能にする（cfr. Blythin D., Chen X., Piwinski J.J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 3161-3165）。次いで置換基Ｒ²がアリール化手順を介して導入され（cfr. Huang X., Buchwald S.L. Et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 6653-6655. Scanio M., Shi L. et al., J.Med.Chem, 2011, 7678-7692. Charles M., Schultz P., Buchwald S.L., Org. Lett., 2005, 3965-3968. Chan D.M.T., Monaco K.L. et al., Tetr. Lett.,1998, 2933-2936. Chan D.M.T., Lam. P.Y.S. et al, Tetr. Lett., 2003, 3863-3866）、最終のアミドカップリングは、最終化合物をラセミ混合物として得ることを可能にする。単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0050】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

スキーム２：第１のステップにおいて、α−ハロケトンは、エタン−１，２−ジアミンと反応させることで、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる処理後に、２位で置換されているピペラジン誘導体（Ｒ¹）を提供する（cfr. Jirkovsky I., Santroch G. et al, J. Med. Chem., 1987, 388-394）。置換基Ｒ²はアリール化手順を介して導入され、最終のアミドカップリングは、最終化合物をラセミ混合物として得ることを可能にする。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによって対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0052】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

スキーム３：第１のステップにおいて、エナンチオマー的に純粋なグリシン誘導体は保護ステップを受け；次いでアミド形成が行われ、その後、酸性条件下で実施される閉環が続く。ジ−ケトピペラジン誘導体は、次いで、ボランを用いて還元されることで、２位で所望の置換基（Ｒ¹）を保有するエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体が得られる。置換基Ｒ²はアリール化手順を介して導入され、アミドカップリングは、最終化合物を得ることを可能にする。この経路は、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得ることを可能にする（cfr. M. Barfield, F.A.Al-Obeidi, V.J.Hruby and S.R.Walter, J.Am.Chem.Soc.,1982,104, 3302-3306 and D.E.Nitecki,B. Halpern, J.W. Westley, Journal of Organic Chemistry 1967, 864）。

【0054】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

スキーム４：第１のステップにおいて、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンは、α−ハロゲン化酸誘導体を用いてアシル化され；以下のステップは、ピペラジノン誘導体を得ることを可能にし、これは次いでボランを用いて還元され；ベンジル基は２つの連続したステップにおいて除去され、置換基Ｒ²はアリール化手順を介して導入され、アミドカップリングは、最終化合物を得ることを可能にする。この経路は、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得ることを可能にする（cfr. Jung in Jang, Seock Yong Kang, Kyoung Hee Kang, Yong Sun Park, Tetrahedron, 2011, 6221-6226）。

【0056】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム５：スキーム１〜３に記載されている通りに得られるピペラジン誘導体は、アミド誘導体の形成前に保護ステップを受けることができ；保護基は次いで除去され、最終のステップは、公知の文献手順を適用するＲ²置換基の導入を特徴とする。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0057】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

スキーム６：スキーム１〜３に記載されている通りに得られるピペラジン誘導体は、保護ステップ後に、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸との処置後のジアステレオマー塩形成反応を受けることができ；ジアステレオマー塩は結晶化することができ、塩基後処理後に、エナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体は次いでアミド誘導体に変換される。保護基は除去され、置換基Ｒ²は、記載されている文献手順に従って実施されるアリール化手順を介して導入される。

【0059】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

スキーム７：第１のステップにおいて、スキーム５に記載されている通りに得られるピペラジン−アミド誘導体は、トリメチルシリルイソシアネートとの反応を受けることで中間体尿素を形成し；ＮａＯＨおよびＣＨＣｌ₃を用いる処理による脱水後、シアノ誘導体は、ヒドロキシルアミンとの反応および適当な無水物を用いる後続の環化を受けることで、オキサジアゾール誘導体を得ることができる。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0061】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム８：スキーム７に記載されている通りのピペラジン−アミド誘導体の反応によって得られる中間体尿素は、適当なブロモメチル−ケトンを用いる環化反応を受けることでオキサゾール誘導体を得る。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0062】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム９：第１のステップにおいて、置換基Ｒ²は、アリール化手順を介してＢｏｃ保護ピペラジン誘導体上に導入され、次いで、保護基は除去され、得られたアミンは、カルボン酸との反応を受けることで最終生成物を得ることができる。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。

【0063】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0064】

スキーム１０：Ｒ¹およびＲ²がハロゲン原子を含有するならば、Ｒ¹およびＲ²での置換は、記載されている合成方法論を使用して達成することができ；シクロプロピル環の挿入は、Hasnik Z., Pohl R., Hocek M., Synthesis, 2009, 1309-1317に記載されている方法論を適用して得ることができ；トリフルオロメチル基の挿入は、Feng-Ling Qing, Junfa Fan, Hong-Bin Sun and Xiang-Jun Yue, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3053-3057に記載されている方法論を適用して達成することができる。

【0065】

本発明による化合物は、有利には、続く実施例に記載されている方法を使用しても得られ、これらの方法は、この目的のため、文献から当業者に知られている方法と組み合わせることもできる。

【0066】

処置の方法
本発明は、疾患の処置において有効と考えられる化合物に言及する（一般式（Ｉ）に従った「活性化合物」および詳細にはその化合物ファミリークラスおよびメンバー）。本発明によるこれらの活性化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）の有効および選択的な阻害剤である。したがって、上記で、具体的にはこの記載の導入部分での「発明の背景」セクションにおいて考察されている医薬概念は、本発明の活性化合物のための用途の分野としての高目的と考えられる。本発明の活性化合物は、医薬の開発のために使用することができる。こうした医薬は、好ましくは、ＧｌｙＴ１の阻害が治療的な予防または疾患修飾の効果を発達させることができる疾患の処置のために使用されるべきである。好ましくは、該医薬は、精神病、記憶および学習における機能不全、統合失調症（統合失調症の陽性症状および陰性症状ならびに統合失調症に伴う認知機能欠損）、アルツハイマー病のような認知症、ならびに認知プロセスが損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかんおよび／または双極性障害などの疾病を処置するために使用されるべきである。

【0067】

該医薬は、方法、好ましくは治療方法、または以下などの状態、疾患および／もしくは症候群において特に出現するもののような知覚、集中、認知、学習もしくは記憶を改善する方法における使用のためである：
軽度認知欠損、健忘性軽度認知欠損、年齢に伴う学習および記憶の欠損、年齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に出現する認知症（脳卒中後の認知症）、外傷後認知症、一般集中欠損、学習および記憶の問題を有する小児における集中欠損、アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、中程度から重度のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群を含めた前頭葉の変性症を有する認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を有する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症に伴うコルサコフ精神病または認知機能欠損、統合失調症の前駆期、大うつ病性障害、うつ病、パーキンソン病、てんかん、統合失調感情障害または双極性障害。

【0068】

本発明の別の態様は、ＧｌｙＴ１−阻害によって接近可能である疾患、特に、不眠症もしくはナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、うつ病、物質使用障害／乱用障害、聴覚障害、注意欠陥（機能亢進）障害、炎症性疼痛、神経因性疼痛、自閉症スペクトラム障害、または衝動制御の障害の処置に関する。
したがって、本発明の医療態様は、それが、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）に従った化合物、特に医薬におけるまたは医薬としての使用のための詳細に定義されている種の活性化合物と考えられる点において要約することができる。
こうした医薬は、好ましくは、ＣＮＳ疾患の処置における治療方法または予防方法、好ましくは治療方法のためにである。

【0069】

代替使用において、該医薬は、処置がＧｌｙＴ１の阻害によって接近可能であるＣＮＳ疾患の処置のためである。
代替使用において、該医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害によって接近可能である疾患の処置のためである。
代替使用において、該医薬は、アルツハイマー病、統合失調症（陽性症状および陰性症状）、またはアルツハイマー病に伴うもしくは統合失調症に伴う認知機能欠損の処置のための方法における使用のためである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、状態および疾患の上記リスト群から選択される状態または疾患の処置または予防の方法に関し、ここで、該方法は、それを必要とするヒトにおける本発明による活性化合物の治療有効量投与を含む。

【0070】

１日当たり適用可能な本発明の活性化合物の用量範囲は、通常０．１ｍｇから５０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは２ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから２５０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇである。投与単位（例えば錠剤）は、好ましくは、本発明による活性化合物の２から２５０ｍｇの間、特に好ましくは１０から１００ｍｇの間を含有することができる。
本発明の別の態様は、治療方法における使用のためのまたは医薬としての使用のための、本発明の活性化合物に関する。必要であれば、治療方法または医薬は、好ましくは、「処置の方法」と表題をつけられているこのセクションに概説されている通りの状態または疾患の群から選択される状態または疾患の処置のためである。

【0071】

医薬組成物
本発明による活性化合物を投与するための適当な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注入剤、吸入剤および粉末剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の０．０５〜９０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％の範囲であるべきである。
適当な錠剤は、例えば、式（Ｉ）に従った１種または複数の活性化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなっていてもよい。

【実施例】

【0072】

限定していると意味されることなく、可能な医薬処方物を例示し得る実施例：
「活性物質」という用語は、その塩を含めて、本発明による１種または複数の活性化合物を示す。１種または複数の他の活性物質との前に記述の組合せの１つの場合において、「活性物質」という用語は、追加の活性物質を含むこともある。標準手順は、本明細書において記述されている医薬処方物の任意の調製のためと考えられるべきである。

【0073】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

組合せ治療／
他の活性物質との組合せ
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される組合せ治療に関する。したがって、本発明は、活性成分のこうした組合せを提供する医薬処方物にも言及し、ここで、この１種は本発明の活性化合物である。こうした組合せは、定用量組合せ（組み合わせられるべき活性成分は、同じ医薬処方物の対象である）または自由用量組合せ（活性成分は、別々の医薬処方物中にある）であってよい。

【0075】

その結果として、本発明のさらなる態様は、本発明の活性化合物の各々、好ましくは本発明による少なくとも１種の活性化合物と、例えば、抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、アセナピンおよびオランザピン；抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再取込み阻害剤および二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤；気分安定剤、例えばリチウムバルプロエートおよびラモトリジン；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害剤、例えばシロ−イノシトールなど；直接的または間接的作用性の神経保護物質および／または疾患修飾性物質；酸化防止剤、例えばビタミンＥ、イチョウまたはギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）など；抗炎症物質、例えば、Ｃｏｘ阻害剤、Ａβ（Ａベータ）低下特性を追加としてまたは排他的に有するＮＳＡＩＤなど；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンなど；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅ、グリシン輸送体１阻害剤；モノアミン受容体再取込み阻害剤；神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えばメシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリンまたはリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡアルファ５受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは正のアロステリックモジュレーター；；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；アルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４正のアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体５正のアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２正のアロステリックモジュレーター、ならびに本発明による活性化合物の効力および／または安全性が増加されるおよび／または望まれない副作用が低減されるような方式で受容体または酵素をモジュレートする他の物質の群から選択される別の活性化合物との組合せに言及する。

【0076】

本発明による活性化合物は、上述した疾患および状態の処置のための、例えばＡベータもしくはその一部を用いる活性免疫化またはヒト化抗Ａベータ抗体もしくは抗体断片を用いる受動免疫化などの免疫治療との組合せで使用することもできる。

【0077】

本発明による活性化合物は、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、パーフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような抗精神病薬と組み合わせることもできる。

【0078】

本発明による活性化合物は、アミトリプチリンイミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）のような抗うつ薬と組み合わせることもできる。

【0079】

または本発明による活性化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキシアミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメルジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンスム（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）およびテソフェンシンと組み合わせることもできる。

【0080】

本発明による組合せは、全く同一の剤形で、即ち組合せ調製物の形態で同時に提供することができ、例えば、２つの構成成分は、１つの錠剤に、例えば前記錠剤の異なる層に組み込むことができる。該組合せは自由な組合せの形態で別々に提供することもでき、即ち、本発明の活性化合物は１つの剤形で提供され、上述した組合せパートナーの１つまたは複数は別の剤形で提供される。これらの２つの剤形は、等しい剤形、例えば２つの錠剤の同時投与であってよく、１つは本発明の活性化合物の治療有効量を含有し、１つは上述した組合せパートナーの治療有効量を含有する。所望であれば異なる投与形態を組み合わせることも可能である。適当な投与形態の任意の型が提供され得る。
別の活性物質との組合せにおける、本発明による活性化合物またはその生理学的に許容される塩は、同時に、またはずらした時期であるが特に互いが接近した時間で使用することができる。同時に投与されるならば、２種の活性物質は患者に一緒に与えられ；ずらした時期で投与されるならば、２種の活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の期間内に連続して患者に与えられる。

【0081】

投与量または投与形態は限定されず；本発明の枠内で、任意の適当な剤形が使用され得る。例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠剤、粉末剤、トローチ剤、坐剤などの固体調製物、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、点滴剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体調製物、またはエアロゾル剤およびスプレー剤などの気体調製物から選択することができる。
剤形は、有利には投与単位で処方され、各投与単位は、存在する各活性構成成分の単回用量を供給するように適応される。投与経路および剤形から依存して、成分は適宜選択される。

【0082】

上述されている組合せパートナーについての投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１であってよい。
剤形は、処方物の性質に依存して、例えば毎日１回、２回、３回または４回患者に投与される。遅延放出もしくは拡張放出処方物または他の医薬処方物の場合において、同じことが異なって適用され得る（例えば、毎週または毎月１回など）。本発明の活性化合物は、３回またはそれ以下のいずれかで、より好ましくは毎日１回または２回投与されることが好ましい。

【0083】

生物学的アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ効果：
本発明の活性化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効果は、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
ＧｌｙＴ１アッセイプロトコール：
ＪＡＲ細胞（ヒト胎盤性絨毛癌細胞；例えば、国際公開第２００８／００２５８３号）もしくはＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経芽腫細胞；Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）のいずれかのようなＧｌｙＴ１輸送体を内因的に発現する細胞、または機能的ＧｌｙＴ１輸送体のｃＤＮＡをコード化するプラスミドでトランスフェクトされているとともにＧｌｙＴ１を安定してもしくは一過性に発現する初代のニューロンもしくは細胞（例えば、国際公開第２００６／０８２００号）は、細胞におけるグリシン取込みをモニタリングするために使用することができる。上に記載されている細胞へのグリシン取込みの決定のための異なるプロトコールは、選択された細胞におけるグリシン取込みに干渉する化合物を同定およびランク付けするために適用することができる。

【0084】

下記の実施例に概説されている化合物は、これらの細胞へのグリシンの取込みを担当するＧｌｙＴ１輸送体を内在性に発現するヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１０）を使用することを特徴とし、これらの細胞へのグリシンの取込みは、細胞によって吸収されるとともにプレートの塩基内に含有されているシンチラントと近接される放射性グリシンに基づくＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔアッセイフォーマット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＲＰＮＱ０１６２）を使用してモニタリングされる。放射性崩壊は、アッセイプレートへのシンチレーションマトリックスの組入れに基づいて光シグナルに変換される。取込みは動態として記録され、時間の経過による測定カウントの傾斜はＩＣ₅₀を算出するために使用される。

【0085】

詳細には、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、２００，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔアッセイプレートに播種され、ＡＴＣＣによって推奨される通りの成長培地においてコンフルエンスに１６〜１８時間の間成長させる。アッセイを開始する前に、細胞はＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ緩衝塩溶液；Ｓｉｇｍａ、Ｈ８２６４）、続きの５ｍＭアラニン（本明細書においてＨＢＳＳ／Ａｌａと称される）で１回洗浄され、その後、以下の試薬が添加される：
１．８０μｌ／ウェルのＨＢＳＳ／Ａｌａ
２．６％のＤＭＳＯ中に化合物の濃度６ｘを含有するＨＢＳＳ／Ａｌａ ２０μｌ／ウェル
３．およそ５〜１０分のインキュベーション
４．ＨＢＳＳ／Ａｌａ中において２０μｌ／ウェルの３μＭグリシン（³Ｈ−グリシン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ００４００１ＭＣ、比活性：５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ；非標識グリシンと１：１に希釈）。

【0086】

最終アッセイにおいて、グリシン濃度は、５００ｎＭ（³Ｈ−グリシン Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから誘導される２５０ｎＭ、２５０ｎＭの非標識グリシン）であり、ＤＭＳＯ濃度は１％である。
アッセイプレートは³Ｈ−グリシンの添加直後にＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に入れられ、シグナルは６０分かけて記録される。
取込みを算出するため、動態の線形範囲における傾斜は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して決定され、選択濃度での異なる傾斜について、ＩＣ₅₀は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用する曲線フィッティングすることによって算出される。

【0087】

あらゆる実験における最大のグリシン取込みは、基質を用いるが阻害剤を用いずに、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のインキュベーションによって決定される。細胞によるグリシンの非特異的取込みは、基質および基準ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば１０μＭのＲＧ−１６７８を用いて細胞をインキュベートすることによって決定される（Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14）。
化合物は１０ｍＭのストックから希釈され、一般に、ＩＣ₅₀決定のため、８つの化合物濃度が使用される。

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

１ｎＭから１０００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する化合物が好ましく、より好ましいのは１ｎＭから１００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する活性化合物であり、より好ましいのは１ｎＭから２０ｎＭの間のＩＣ５０値を有する化合物である。
ｉｎ ｖｉｖｏ効果：
本発明の活性化合物の陽性のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力結果は、陽性のｉｎ ｖｉｖｏ効力に変換されると思われる。

【0089】

この発明の活性化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、Boulay et al. 2008（Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）に従った覚醒剤誘発自発運動亢進試験またはShimazaki et al. 2010（Psychopharmacology 209: 263-270）に従った社会認識試験において、Perry et al. 2008（Neuropharmacology 55:743-754）に従って、ＣＳＦ中のグリシン増加に関して試験することができる。生物試験に関するさらなる情報について、これらの３つの引用がその上参照される。

【0090】

標的ＧｌｙＴ１輸送体に向かう阻害特性の他に、本発明による活性化合物は、さらに有利な薬物動態学的特性を提供することができる。
例えば、本発明による活性化合物は、安全性、薬物−薬物相互作用を引き起こす低いリスク、および低いクリアランスの分野で、１つまたは複数の利点を示すことができる。
本発明による活性化合物は、その上、生物学的利用能、高い吸収画分、血液脳輸送特性、好ましい（例えば高平均）平均滞留時間（ｍｒｔ）、効果区画（脳脊髄液）における好ましい曝露の分野において、１つまたは複数の追加または代替の利点を示し得る。

【0091】

上述した特色に基づいて、本発明による活性化合物は、脳脊髄液における適切な曝露が必須であると考えられる疾患の処置のための１日１回の投与に適当であると思われる。

【0092】

化学的製造
略語：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化（ＭＳにおいて）
ａｍｕ 原子質量単位
Ｂｏｃ ｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：メトキシカルボニルスルファモイル−トリメチルアンモニウムヒドロキシド内塩
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法（ＭＳにおいて）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｘｐ． 実施例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ カップリングされた高速液体クロマトグラフィー−質量分光分析法
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｍ モル（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分光分析法
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＲＰ 逆相
ｒｔ 室温
Ｒ_t 保持時間（ＨＰＬＣにおいて）
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ 超性能液体クロマトグラフィー−質量分光分析法

【0093】

方法：
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＨＳＳ Ｃ１８ １，８μｍ ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０，１％、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％Ｂ→１．２０分 １００％Ｂ→１．４５分 １００％Ｂ→１．５５分 ０％Ｂ→１．７５分 ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ

【0094】

方法２
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １，７μｍ ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％Ｂ→１．２０分 １００％Ｂ→１．４５分 １００％Ｂ→１．５５分 ０％Ｂ→１．７５分 ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
方法２３
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １，７μｍ ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％Ｂ→２．４０分 １００％Ｂ→２．７０分 １００％Ｂ→２．８０分 ０％Ｂ→３．００分 ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＧＣ−ＭＳ方法：

【0095】

方法３
機器：ＧＣ／ＭＳ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＲＡＣＥ ＧＣ ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ ＩＩ ＭＳシングル四重極；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２ ５ｍｍｏｌ×０．２５μｍ；担体ガス：ヘリウム、１ｍＬ／分の一定流量；オーブンプログラム：５０℃から、１０℃／分で１００℃、２０℃／分で２００℃、３０℃／分で３２０℃（１０分保持）；検出：ＤＳＱ ＩＩ ＭＳシングル四重極；イオン供給源：ＥＩ；走査範囲：５０〜４５０ａｍｕ
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法：

【0096】

方法４
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ １０ｍＭ；勾配：０．０分 ０％Ｂ→１．５０分 ０％Ｂ→８．００分 １００％Ｂ→１０．００分 １００％Ｂ→１１．００分 ０％Ｂ→１２．００分 ０％Ｂ；流量：０．７ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
方法５
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ ５Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ；勾配：０．０分 ０％Ｂ→４分 １００％Ｂ→５．３０分 １００％Ｂ→５．５０分 ０％Ｂ→６．００分 ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ

【0097】

方法６
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８、５μｍ、４，６×１５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；勾配：０．０分 ５％Ｂ→１．５分 ５％Ｂ→１１．０５分 ９５％Ｂ→１３分 ９５％Ｂ→１３．０３分 ５％Ｂ→１５分 ５％Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；イオン供給源：ＥＳ＋；走査範囲１００〜９００ａｍｕ

【0098】

方法１０
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；勾配：０．０分 ０％Ｂ→４分 １００％Ｂ→５．３０分 １００％Ｂ→５．５０分 ０％Ｂ→６．００分 ０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；イオン供給源：ＥＳ＋；走査範囲１００〜９００ａｍｕ

【0099】

方法７
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ３．５μｍ ３× ３０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ₄ＨＣＯ₃ ５ｍＭ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％； 勾配：分 ０％Ｂ→４．５分 １００％Ｂ→５．８０分 １００％Ｂ→６．０分 ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法８
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣシステム ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ３μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ 勾配：０．０分 ０％Ｂ→３．５分 ９０％Ｂ→４．５分 ９０％Ｂ→４．６分 ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲１２０〜９００ａｍｕ

【0100】

方法１１
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．０５％；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水 勾配：０．０分 ０％Ｂ→４．５分 １００％Ｂ→５．８分 １００％Ｂ→６．０分 ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法１４
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ ５Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ；勾配：０．０分 ０％Ｂ→１．５０分→０％Ｂ→９分 １００％Ｂ→１０．５０分 １００％Ｂ→１１分 ０％Ｂ→１２分 ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ。

【0101】

方法１６
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．０５％；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水 勾配：０．０分 ０％Ｂ→０．７分 ０％Ｂ→４．５分 １００％Ｂ→５．８分 １００％Ｂ→６．０分 ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。

【0102】

方法１７
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｎＭ；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水 勾配：０．０分 ０％Ｂ→４．５０分 １００％Ｂ→５．８分 １００％Ｂ→６．０分 ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法１８
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ １５２５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ、温度６℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：０．０分 ５％Ｂ（４ｍＬ／分）→０．０５分 ５％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．０５分 １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．１分 １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）→２．４分 １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）。

【0103】

方法１９
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ １５２５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、２．５μｍｍ、温度６℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ３％Ｂ（４ｍＬ／分）→０．１５分 ３％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．１５分 １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．２分 １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）→２．４分 １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）。
方法２０
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、温度６０℃、溶離剤Ａ：水＋ＮＨ₄ＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ３％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→０．２分 ３％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→１．２分 １００％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→１．２５分 １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→１．４分 １００％Ｂ（３ｍＬ／分）。
方法２１
機器：ＤＡＤ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ およびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍｍ、温度５℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ５％Ｂ（４ｍＬ／分）→１．２分 １００％Ｂ→１．８分 １００％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；

【0104】

方法２２
機器：ＤＡＤ、ＣＴＣ オートサンプラー および Ｗａｔｅｒｓ ＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ、温度６℃；溶離剤Ａ：水＋ＮＨ₄ＯＨ ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ２％Ｂ（４ｍＬ／分）→１．５分 １００％Ｂ→１．８分 １００％Ｂ；流量：２．５ｍＬ／分；
方法２７
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ
溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ １０Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ １０Ｍｍ；勾配：０．０分 ０％Ｂ→６．５０分 １００％Ｂ→７．５０分 １００％Ｂ→８．０分 ０％Ｂ→９．００分 ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ
キラルＨＰＬＣ法：

【0105】

方法９
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
方法１２
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ６０：４０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
方法１３
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ６０：４０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１５
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ

【0106】

方法２４
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＤ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ９０：１０；流量：０．５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２５
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＪ、４．６μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／エタノール ９７：３；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２６
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ ８０：２０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
マイクロ波加熱：
１０ｍＬおよび３５ｍＬの容器が備えられているＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）ＣＥＭ機器。

【0107】

構造の提示に関する一般注釈
不斉中心を有する化合物：
化学構造が１つの不斉中心を含むならば、および立体化学的表示（例えば、立体化学表記、透視図などによる）が与えられていないならば、その構造はラセミ混合物を指す。
合成スキーム３および４に従って、エナンチオ純粋な出発材料から出発することで、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得るのが可能であり；前に記述されている合成手法が、より活性なエナンチオマーの絶対立体配置を確立するために実施例７４および７５の合成において使用された。実施例７４の絶対立体配置はＲであり、実施例７５の絶対立体配置はＳである。

【0108】

公知の絶対立体配置を有する実施例７４および７５を除いて、透視図は、単一のエナンチオマーを表示するが絶対立体配置は表示しないことが意図される。
（例１ａ）

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジニウムブロミドペルブロミド（７．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのトリクロロメタンに溶解した１−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−エタノン（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌する。
Ｅｔ₂ＯおよびＨ₂Ｏを添加し、相を分離し、次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３ｇ、収率６９％）を得る。
GC-MS (方法3): R_t = 8.26分
MS (EI): m/z = 224 [M]⁺

【0109】

（例１ｂ）

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｌのＤＣＭに溶解したブロモアセチルブロミド（１．６ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍｌのＤＣＭに溶解したトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加する。２０分間撹拌した後、２−メチルチオフェン（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。５０ｍｌの氷水を添加し、３０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜７０：３０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇの表題化合物を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.07分
MS (ES+): m/z = 219-221 [M+H]⁺

【0110】

（例２ａ）（ラセミ混合物）

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｌのジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（４．８ｍｌ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、５０ｍｌのジオキサンに溶解した例１ａ（３．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に滴下添加する。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を６０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの水に溶解する；次いで、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加する；反応混合物を１５分間撹拌し、メタノールを減圧下で除去する。ＤＣＭ、続いてＮａＯＨ水溶液（塩基性ｐＨに達している必要がある）を添加する；相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出する；有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５：５：１〜８０：２０：１）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、収率５３％）を得る。
GC-MS (方法3): R_t = 9.30分
MS (EI): m/z = 186 [M]⁺

【0111】

（例２ｂ）（ラセミ混合物）

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解したブロモアセチルブロミド（３．１ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの無水ＤＣＭ中の塩化アルミニウム（７．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。１０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解した２−ヨードチオフェン（２．６ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を終夜撹拌する。反応物を氷／水浴で冷却し、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇの中間体、２−ブロモ−１−（５−ヨード−チオフェン（ｔｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）−エタノンを得る。１０ｍｌのジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（２．１ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）、４０ｍｌのジオキサンに溶解した２−ブロモ−１−（５−ヨード−チオフェン−２−イル）−エタノン（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（６５５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水を使用し、例２ａについて記載した通りに表題化合物を合成して、７２０ｍｇ（収率４０％）の純粋な生成物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.28分
MS (APCI+): m/z = 295 [M+H]⁺

【0112】

例３ｂ〜３ｈのための一般的手順：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１〜３％ｍｏｌ）を、溶媒中に懸濁させた２−クロロピラジン（１当量）、アリール／ヘテロアリールボロン酸（１当量）および塩基（２当量）の混合物に添加する。反応混合物を反応が完了するまで加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに（または１Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとに）分配する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、適切な溶離液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0113】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

例３ｊ〜３ｐ（ラセミ混合物）合成のための一般的手順：
例３ｂ〜３ｈを溶媒中に溶解し、触媒（１０％質量／質量）を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまでＰａｒｒ装置（開始ｐＨ₂ ４バール）を使用して水素化する。混合物をセライトパッド越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用する（酢酸中で行う反応については、次いで残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とに分配し、減圧下で濃縮する）。

【0115】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0116】

（例３ｒ）（ラセミ混合物）：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

４０ｍｌの無水ジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（１５．４ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌの無水ジオキサンに溶解した２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノン（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の５℃冷却溶液に添加する；反応混合物を室温で終夜撹拌する；３０ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍｌの水を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。粗製物を１６０ｍｌの１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水層を３６％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物を粗製物（７．２ｇ）として得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.53分
MS (ES+): m/z = 203 [M+H]⁺

【0117】

（例３ｓ）（ラセミ混合物）

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノンの代わりの例１ｂ（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（２．４ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）から出発して、例３ｒについて記載した通りに、例３ｓを合成する；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９８：２：０．２〜８０：２０：２）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率２８％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.37分
MS (ES+): m/z = 183 [M+H]⁺

【0118】

（例１４ａ）

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、窒素を１５分間バブリングさせて予め脱気した４０ｍｌの乾燥トルエン中の２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチアゾール（２．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１５時間還流させる。溶媒を除去し、残留物をＥｔ₂Ｏ中に懸濁させ、沈殿物を濾別する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０：９０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１６ｍｇ、収率４４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.92分
MS (ES+): m/z = 178 [M+H]⁺

【0119】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

５ｍｌの酢酸中に懸濁させたパラジウム（７０ｍｇ、炭素上１０％）を、２０ｍｌの酢酸中の例１４ａ（５１６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を水素雰囲気（４バール）下で終夜撹拌する。酸化白金（ＩＶ）水和物（５０ｍｇ）を添加し、混合物を同じ条件で２４時間さらに水素化する。触媒をセライトパッド越しに濾別し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ上に装填する。得られた生成物を８ｍｌのＤＣＭに溶解し、５℃に冷却し、次いで２ｍｌのＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、例１５ａ（２２５ｍｇ、収率２１％）、および不純な例１５ｂを得、これをＲＰフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して５０ｍｇ（収率６％）の所望の化合物を得る。

【0120】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

（例１６ａ）（ラセミ混合物）

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、２．９ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジオキサンに溶解した例１５ａ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸカートリッジで精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率８４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.44分
MS (ES+): m/z = 184 [M+H]⁺

【0122】

（例２７ａ）（ラセミ混合物）

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（６７μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの予め脱気したジオキサン中に懸濁させ、次いで反応混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２時間加熱する。
粗反応混合物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率６７％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.78分
MS (ES+): m/z = 276 [M+H]⁺

【0123】

（例２８ａ）（ラセミ混合物）

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（７６．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物をＥｔ₂Ｏと水とに分配する；次いで、有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５８ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.76分
MS (ES+): m/z = 259 [M+H]⁺

【0124】

（例２９ａ）（ラセミ混合物）

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（８２μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例２９ａを合成する。粗生成物をＥｔ₂Ｏと水とに分配する；次いで、有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.98分
MS (ES+): m/z = 277 [M+H]⁺

【0125】

（例３０ａ）（ラセミ混合物）

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏ（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（９０７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）および８ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３０ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２．５時間加熱する。粗生成物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：１〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.21分
MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]⁺

【0126】

（例３１ａ）（ラセミ混合物）

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏ（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および４ｍｌの予め脱気したジオキサンを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３１ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；次いで、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率３２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.10分
MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]⁺

【0127】

（例３２ａ）（ラセミ混合物）

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例２ａ（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌの予め脱気したジオキサンを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３２ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ水溶液とに分配し、水相を分離し、３２％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性化し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用する。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.83分
MS (ES+): m/z = 333 [M+H]⁺

【0128】

（例３３ａ）（ラセミ混合物）

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例３ｒ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（１２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８９μｌ、１．６６ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３３ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１６５℃で１時間加熱する。粗生成物をＤＣＭと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率３４％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.71分
MS (ES+): m/z = 295 [M+H]⁺

【0129】

（例３４ａ）（ラセミ混合物）

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例３ｒ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３４ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ、収率３０％）として得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.81分
MS (ES+): m/z = 295 [M+H]⁺

【0130】

（例３５ａ）（ラセミ混合物）

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例３ｒ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３５ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（７２ｍｇ、収率４７％）として得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.89分
MS (ES+): m/z = 321 [M+H]⁺

【0131】

（例３６ａ）（ラセミ混合物）

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例３ｍ（２９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３６ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で４０分間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率２７％）を得る。
HPLC-MS (方法11): R_t = 2.53分
MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺

【0132】

（例３７ａ）（ラセミ混合物）

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

例３ｏの代わりの例３ｒ（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３９μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３７ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物をＥｔ₂Ｏと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率４４％）をトリフルオロ酢酸塩として得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.90分
MS (ES+): m/z = 349 [M+H]⁺

【0133】

（例４０ｂ）（ラセミ混合物）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した例３ｌ（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を２時間撹拌する。水を添加し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭと水とに分配する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ｃｙｌｏｈｅｘａｎｅ） ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率８０％）を得る。
GC-MS (方法3): R_t = 11.55分
MS (EI): m/z = 298 [M]⁺

【0134】

例４０ｂの調製と同様にして、以下の例を合成する：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

（例４２ｂ）（ラセミ混合物）

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＣＭ中の例４０ｂ（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ ａｃｉｄ）１，１−ジオキシド（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水を添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率９７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.80分
MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0136】

例４２ｂの調製と同様にして、以下の例を合成する：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

（例４３ａ）（ラセミ混合物）

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。２０分間撹拌した後、例４０ｃ（２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃溶液、５％ＨＣｌ溶液および水で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率６３％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.05分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0139】

例４３ａの調製と同様にして、以下の例を合成する：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

（例４３ｈ）（ラセミ混合物）

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0141】

ヨウ化銅（Ｉ）（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（１．８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した例４２ｈ（１．１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。５分間撹拌した後、メチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−アセテート（１．３ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱する。粗製物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.12分
MS (APCI+): m/z = 495 [M-H]⁺

【0142】

（例４４ｂ）（ラセミ混合物）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

例４３ｂ（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解する；ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液、３．７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、完全な変換まで反応混合物を撹拌する。固体を濾過して、所望の生成物を塩酸塩（７１５ｍｇ）として得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.59分
MS (ES+): m/z = 341 [M+H]⁺

【0143】

例４４ｂの調製と同様にして、以下の例を合成し、ＮａＯＨ水溶液またはＮＨ₄ＯＨを使用する場合には遊離塩基を得る：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

（例４５ａ）（ラセミ混合物）

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

トリフルオロ酢酸（１４．１ｍｌ、１８３．４ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのＤＣＭ中の例４３ｃ（７．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に添加する。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジで精製して、表題化合物（４．９ｇ、収率８３％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.55分
MS (ES+): m/z = 323 [M+H]⁺

【0145】

（例４６ａ）（ラセミ混合物）

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

例４３ｄ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から出発し、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのＤＣＭを使用し、例４５ａについて記載した通りに、例４６ａを合成して、１．５ｇの生成物を得る。
UPLC-MS (方法4): R_t = 1.73分
MS (APCI+): m/z = 329 [M+H]⁺

【0146】

（例４７ａ）（ラセミ混合物）

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの無水ＤＣＭ中の例１５ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応物を終夜撹拌する。粗生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配する；有機相を分離し、トリフルオロ酢酸（４００μｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物（４６ｍｇ、含有率８５％；含有率は２５４ｎｍで推定）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.58分
MS (ES+): m/z = 344 [M+H]⁺

【0147】

（例４８ａ）（ラセミ混合物）

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解したトリメチルシリルイソシアネート（１３７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の例４４ｃ（遊離塩基として３４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加し、反応混合物を２０時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、次いでメタノール中ＨＣｌの溶液を残留物に添加し、反応物を３０分間撹拌する。溶媒を除去して表題化合物（８３０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法11): R_t = 2.47分
MS (ES+): m/z = 406 [M+H]⁺

【0148】

（例４８ｂ）（ラセミ混合物）

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｃの代わりの例４４ｍ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（４０５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの無水ＴＨＦから出発し、例４８ａについて記載した通りに、例４８ｂを合成して、表題化合物（３０７ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法10): R_t = 2.61分
MS (ES+): m/z = 440 [M+H]⁺

【0149】

（例４９ａ）（ラセミ混合物）

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

トリエチルアミン（８μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を、２０ｍｌのクロロホルムに溶解した例４８ａ（２５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を終夜激しく撹拌する。２ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物をさらに８時間撹拌する。ＤＣＭおよび水を混合物に添加し、相を分離する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２８０ｍｇの表題化合物を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法11): R_t = 3.03分
MS (ES+): m/z = 388 [M+H]⁺

【0150】

（例５０ａ）（ラセミ混合物）

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｃの代わりの例４４ｇ（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（２７０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）から出発し、例４８ａについて記載した通りに、例５０ａを合成して、表題化合物（５６０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.60分
MS (ES+): m/z = 384 [M+H]⁺

【0151】

（例５１ａ）（ラセミ混合物）

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

トリエチルアミン（２０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）および６ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を、１０ｍｌのクロロホルムに溶解した例５０ａ（５６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を６時間激しく撹拌する。ＤＣＭおよび水を粗製物に添加し、相を分離する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率５８％）を得る。
HPLC-MS (方法17): R_t = 2.47分
MS (ES+): m/z = 366 [M+H]⁺

【0152】

（例５２ａ）（ラセミ混合物）

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

例５１ａ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１２０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＤＣＭとに分配する；有機相を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法17): R_t = 1.87分
MS (ES+): m/z = 399 [M+H]⁺

【0153】

（例５３ａ）（ラセミ混合物）

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

例３ｏの代わりの例４４ｃ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２，５−ジブロモピラジン（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例５３ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で２時間加熱する。後処理の後、粗製物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６０：４０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６１％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.21分
MS (ES+): m/z = 519-521 [M+H]⁺

【0155】

（例５４ａ）（ラセミ混合物）

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｃの代わりの例４４ｇ（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピラジン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例５３ａについて記載した通りに、例５４ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。４６０ｍｇの表題化合物を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.09分
MS (ES+): m/z = 497-499 [M+H]⁺

【0156】

（例５５ａ）（ラセミ混合物）

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｃの代わりの例４４ｈ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１５０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）から出発し、例４８ａについて記載した通りに、例５５ａを合成して、表題化合物（３９０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法5): R_t = 1.52分
MS (APCI+): m/z = 384 [M+H]⁺

【0157】

（例５６ａ）（ラセミ混合物）

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

８ｍｌのクロロホルム中の例４８ａの代わりの例５５ａ（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）および２．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液から出発して、例４９ａについて記載した通りに、例５６ａを合成する；反応混合物を終夜撹拌した。後処理、および溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物を得る（１４９ｍｇ、収率４５％）。
HPLC-MS (方法5): R_t = 1.96分
MS (APCI+): m/z = 366 [M+H]⁺

【0159】

（例５７ａ）（ラセミ混合物）

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

例５１ａの代わりの例５６ａ（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発し、例５２ａについて記載した通りに、例５７ａを合成して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得、さらに精製することなくそのまま使用する。
HPLC-MS (方法5): R_t = 1.46分
MS (APCI+): m/z = 399 [M+H]⁺

【0160】

（例５８ａ）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

３ｍｌのジヨードメタンに溶解した５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加熱し、２時間撹拌する；亜硝酸イソアミル（１．０ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた反応混合物を２０分間さらに撹拌する。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜９８：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を得る。
GC-MS (方法3): R_t = 3.04分
MS (EI): m/z = 263 [M]⁺

【0161】

（例５９ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

ＮａＨＣＯ₃（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、水中の（Ｒ）−４−フルオロフェニルグリシン（Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｇｌｉｃｉｎｅ）（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加する。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応物を水で、次いで５％クエン酸水溶液で希釈する（ｐＨ４〜５まで）；次いで、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法17): R_t = 2.25分
MS (ES+): m/z = 292 [M+Na]⁺

【0162】

（例６０ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

ＮａＨＣＯ₃（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した例５９ａ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（７００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応物を３０分間撹拌する。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率９０％）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 1.01分
MS (ES+): m/z = 341 [M+H]⁺

【0163】

（例６１ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

ギ酸（２０ｍｌ）を例６０ａ（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、１時間撹拌した後、酸を減圧下で除去し、１０ｍｌのトルエンおよび２５ｍｌの２−ブタノールを残留物に添加し、得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して４時間還流させる。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過して、表題化合物（５５０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): R_t = 0.53分
MS (ES+): m/z = 209 [M+H]⁺

【0164】

（例６２ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

ボラン−メチルスルフィド錯体（２．５ｍｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、５ｍｌの無水ＴＨＦ中の例６１ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応物を２０時間還流させる。室温に冷却した後、３ｍｌのＭｅＯＨおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、混合物を７０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔ₂Ｏとに分配し、水層を分離し、ＮＨ₄ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法23): R_t = 0.47分
MS (ES+): m/z = 181 [M+H]⁺

【0165】

（例６３ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例６２ａ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する；反応物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。水およびＥｔＯＡｃを粗製物に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４７％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.90分
MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法15): R_t = 4.38分

【0167】

（例６４ａ）

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のアルファ−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｄ−（−）−パントラクトン（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌する。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率８６％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.34分
MS (ES+): m/z = 345-347 [M+H]⁺

【0168】

（例６５ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＣＭ中の例６４ａ（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率８３％）を得る。
HPLC-MS (方法17): R_t = 5.13分
MS (ES+): m/z = 375 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法24): R_t = 29.7分

【0169】

（例６６ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

ボラン−メチルスルフィド錯体（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６ｍｌの無水ＴＨＦ中の例６５ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を８時間還流させる；室温に冷却した後、２ｍｌのＭｅＯＨおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を１時間還流させる。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水とＥｔ₂Ｏとに分配し、次いで水層を分離し、ＮＨ₄ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.13分
MS (ES+): m/z = 361 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法24): R_t = 8.0分

【0170】

（例６７ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

１−クロロエチルクロロホルメート（０．１５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ジクロロエタンに溶解した例６６ａ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１０時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、３ｍｌのＭｅＯＨを残留物に添加し、次いで反応混合物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＮＨ₄ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.9分
MS (ES+): m/z = 271 [M+H]⁺

【0171】

（例６８ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を、氷酢酸に溶解した例６７ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をＰａｒｒ装置内に入れて６０ＰＳＩで３時間水素化する。触媒をセライトパッド越しに濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を水で処理し、ＮＨ₄ＯＨの添加により塩基性化し（ｐＨ１０）、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.26分
MS (ES+): m/z = 181 [M+H]⁺

【0172】

（例６９ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0173】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、例６８ａ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、次いで有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率６４％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 0.89分
MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺

【0174】

（例７０ａ）（単一エナンチオマー）

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

Ｄ−（−）−マンデル酸（１９ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ）を、３００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解したラセミ３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．２ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ、大規模に例４０ｃについて記載した通りに調製）の溶液に添加する；３０分間撹拌した後、反応混合物を氷／水浴で約０℃に冷却し、１時間撹拌する。白色沈殿物を濾過し、次いで還流ＥｔＯＡｃ中で５回結晶化させる；１７．５ｇのマンデル酸塩を得る；遊離塩基にキラルＨＰＬＣ分析を行って、エナンチオマー過剰率＞９８％を得る。母液を収集し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で上記のように結晶化させる。エナンチオマー過剰率＞９８％を有する３．５ｇの塩を得る。ジアステレオマー塩を一緒に合わせ（２１ｇ）、ＮａＯＨ水溶液で処理する。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、表題化合物を遊離塩基（１３．３ｇ）として得る。
HPLC-MS (方法27): R_t = 4.43分
MS (ES+): m/z = 299 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法25): R_t = 6.88分

【0176】

（例７１ａ）（単一エナンチオマー）

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（９．５３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、３０ｍｌの無水ＤＭＦおよび１４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例７０ａ（１３．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する；反応混合物を７２時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をイソプロピルエーテル中に懸濁させ、撹拌し、氷水浴で冷却し、固体を濾過して、表題化合物（１７．０ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 4.43分
MS (ES+): m/z = 403[M-56+H]⁺ および359 [M-100+H]⁺
キラルHPLC (方法25): R_t = 13.27分

【0177】

（例７２ａ）（単一エナンチオマー）

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

例７１ａ（１７．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）から出発し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、１４０ｍｌ、５６０ｍｍｏｌ）および３００ｍｌの１，４−ジオキサンを使用して、例４４ｂについて記載した通りに、例７２ａを合成する。得られた塩酸塩を水に溶解し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出して、表題化合物（１２．２ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法27): R_t = 2.50分
MS (APCI+): m/z = 359 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法9): R_t = 11.66分
例示的実施形態

【0178】

（例１）（ラセミ混合物）

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解し、マイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、３６０ｍｇの表題生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.54分
MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0179】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した６６５ｍｇの例１；
得られるもの：１５７ｍｇのエナンチオマー１（例２）および４０ｍｇのエナンチオマー２（例３）

【0180】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

例２（単一エナンチオマー）の代替合成
１００ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例７２ａ（１２．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍｌ、６７．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加熱し、３０分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、新たに形成される沈殿物を濾過し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄する。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液で洗浄する；有機層を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過する；次いで、得られた固体を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜２０：８０を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．０ｇ、収率８８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.52分
MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法9): R_t = 10.88分

【0183】

（例４）（ラセミ混合物）

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（遊離塩基、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０２μｌ、２．３５ｍｍｏｌ）および５ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５９ｍｇ（収率９８％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.53分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0184】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した５００ｍｇの例４；
得られるもの：１０３ｍｇのエナンチオマー１（例５）および１２２ｍｇのエナンチオマー２（例６）

【0185】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

（例７）（ラセミ混合物）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＳＯに溶解した例４４ｋの代わりの例４４ｇ（５６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ、３．３３ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例７を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱して、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、６８０ｍｇ（収率８５％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.48分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0188】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した６８０ｍｇの例７；
得られるもの：１９０ｍｇのエナンチオマー１（例８）および９０ｍｇのエナンチオマー２（例９）

【0189】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0190】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0191】

（例１０）（ラセミ混合物）

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（４１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９６μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）および６ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０を合成する；混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱して、５１４ｍｇの所望の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.60分
MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0192】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した５１４ｍｇの例１０；
得られるもの：１９０ｍｇのエナンチオマー１（例１１）および１００ｍｇのエナンチオマー２（例１２）

【0193】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

（例１３）（ラセミ混合物）

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１３を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、８４ｍｇ（収率７５％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.08分
MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0196】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した７０ｍｇの例１３；
得られるもの：２６ｍｇのエナンチオマー１（例１４）および２０ｍｇのエナンチオマー２（例１５）

【0197】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

（例１６）（ラセミ混合物）

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂ（７０ｍｇの遊離塩基、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（２５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの予め脱気したジオキサン中に懸濁させる；反応混合物をマイクロ波反応器内９０℃で２時間加熱する。
粗生成物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.25分
MS (ES+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0200】

（例１７）（ラセミ混合物）

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（７０ｍｇの遊離塩基、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で２時間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.12分
MS (ES+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0201】

（例１８）（ラセミ混合物）

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて少量ずつ１，１−ジブロモホルムアルドキシム（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例４４ｋ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）中に添加する；反応混合物を１．５時間撹拌し、温度を０℃に上昇させる。２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２１５μｌ、２．０９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を、０℃で１時間、次いで室温で２４時間撹拌する。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する；有機相を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率２０％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.44分
MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

【0203】

（例１９）（ラセミ混合物）

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（８０ｍｇの遊離塩基、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.52分
MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

【0204】

（例２０）（ラセミ混合物）

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

脱気したジオキサン中の例４４ｂ（８０ｍｇの遊離塩基、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、例１６について記載した通りに、例２０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.70分
MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

【0206】

（例２１）（ラセミ混合物）

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＳＯ中の例４４ｋ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例２１を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９２ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.67分
MS (ES+): m/z = 504 [M+H]⁺

【0207】

（例２２）（ラセミ混合物）

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

例４４ｋ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６７ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.25分
MS (ES+): m/z = 455 [M+H]⁺

【0209】

（例２３）（ラセミ混合物）

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８２ｍｇ、収率８４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 2.90分
MS (ES+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0210】

（例２４）（ラセミ混合物）

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0211】

例４４ｂの代わりの例４４ｋ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.72分
MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0212】

（例２５）（ラセミ混合物）

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｋ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（４０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率４３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.91分
MS (APCI+): m/z = 454 [M+H]⁺

【0213】

（例２６）（ラセミ混合物）

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

例４４ｋ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率４８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.52分
MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0215】

（例２７）（ラセミ混合物）

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０：７０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.29分
MS (ES+): m/z = 454 [M+H]⁺

【0216】

（例２８）（ラセミ混合物）

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

例４４ｂの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.72分
MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0218】

（例２９）（ラセミ混合物）

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０：７０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率５８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.38分
MS (ES+): m/z = 454 [M+H]⁺

【0219】

（例３０）（ラセミ混合物）

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

例４４ｂの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例３０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、収率５６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.76分
MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0221】

（例３１）（ラセミ混合物）

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１４０μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＴＨＦから出発して、例１８について記載した通りに、例３１を合成する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.54分
MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

【0222】

（例３２）（ラセミ混合物）

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0223】

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１４０μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＴＨＦから出発して、例１８について記載した通りに、例３２を合成する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０：７０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.59分
MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

【0224】

（例３３）（ラセミ混合物）

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４７ａ（４６ｍｇ、２５４ｎｍで推定した含有率８５％、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.85分
MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺

【0225】

（例３４）（ラセミ混合物）

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0226】

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８３ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.96分
MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0227】

（例３５）（ラセミ混合物）

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.17分
MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]⁺

【0228】

（例３６）（ラセミ混合物）

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（７７ｍｇ、収率７９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.37分
MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0229】

（例３７）（ラセミ混合物）

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.67分
MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

【0230】

（例３８）（ラセミ混合物）

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７１ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.00分
MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

【0231】

（例３９）（ラセミ混合物）

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７ｍｇ、収率６８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.19分
MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]⁺

【0232】

（例４０）（ラセミ混合物）

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７４ｍｇ、収率７６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.50分
MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0233】

（例４１）（ラセミ混合物）

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４１を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、収率４３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.78分
MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

【0234】

（例４２）（エナンチオマー１）および（例４３）（エナンチオマー２）
例４４ｋの代わりの例４４ｈ（２０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０６μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱する。Ｈ₂Ｏを添加し、得られた固体を濾過して、ラセミ化合物（２７７ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.16分
MS (ES+): m/z = 486 [M+H]⁺
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ６０：４０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した２６６ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：９４ｍｇのエナンチオマー１（例４２）および９９ｍｇのエナンチオマー２（例４３）

【0235】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0236】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

（例４４）（ラセミ混合物）

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例４４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、ＳＣＸカートリッジにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.57分
MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

【0238】

（例４５）（ラセミ混合物）

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｃの代わりの例２７ａ（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例４５を合成する。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、収率８２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.77分
MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0239】

（例４６）（ラセミ混合物）

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例４６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、８０ｍｇ（収率６３％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.71分
MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

【0240】

（例４７）（ラセミ混合物）

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサン（Ｄｏｘａｎｅ）から出発して、例１６について記載した通りに、例４７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、９０ｍｇ（収率７３％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.50分
MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

【0241】

（例４８）（ラセミ混合物）

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.62分
MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0242】

（例４９）（ラセミ混合物）

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.25分
MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

【0243】

（例５０）（ラセミ混合物）

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１，１−ジブロモホルムアルドキシム（１．１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および例４４ｈ（１．９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）懸濁液にゆっくりと添加する。温度を０℃で上昇させ、反応物を２０分間撹拌する。２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（３．０ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌する。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する；有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３０：７０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.97分
MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

【0245】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ６０：４０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した１．２ｇの例５０；
得られるもの：４１８ｍｇのエナンチオマー１（例５１）および４８４ｍｇのエナンチオマー２（例５２）

【0246】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0247】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

（例５３）（ラセミ混合物）

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｃの代わりの例２８ａ（１５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３６μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例５３を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.35分
MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

【0249】

（例５４）（ラセミ混合物）

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｃの代わりの例２９ａ（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３６μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例５４を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率３８％）を得る。
HPLC-MS (方法14): R_t = 5.56分
MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

【0250】

（例５５）（ラセミ混合物）

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.76分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0252】

（例５６）（ラセミ混合物）

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0253】

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.43分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0254】

（例５７）（ラセミ混合物）

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの３−ブロモ−６−（シクロプロピル）ピリジン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率２１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.72分
MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

【0255】

（例５８）（ラセミ混合物）

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0256】

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの３−ブロモ−６−（シクロプロピル）ピリジン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｅｎｅ）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率３１％）を得る。
HPLC-MS (方法16): R_t = 3.27分
MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

【0257】

（例５９）（ラセミ混合物）

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｂの代わりの例３０ａ（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（６４２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例５９を合成する。粗生成物をＤＣＭと水とに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.47分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0258】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ６２：３８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した８００ｍｇの例５９；
得られるもの：３３０ｍｇのエナンチオマー１（例６０）および３３９ｍｇのエナンチオマー２（例６１）

【0259】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0260】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

（例６２）（ラセミ混合物）

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１．５時間加熱する。ＥｔＯＡｃの添加後、形成される固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、最初に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いでＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.69分
MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

【0262】

（例６３）（ラセミ混合物）

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.38分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0263】

（例６４）（ラセミ混合物）

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃ／水後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率４６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.76分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0265】

（例６５）（ラセミ混合物）

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃの添加後、形成される固体をセライトパッド越しに濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、最初に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いでＤＣＭ／クエン酸での後処理により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率３９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.45分
MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0266】

（例６６）（ラセミ混合物）

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｇ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.68分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0267】

（例６７）（ラセミ混合物）

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４４ｇ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率６２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.33分
MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

【0268】

（例６８）（ラセミ混合物）

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0269】

例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.32分
MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0270】

（例６９）（ラセミ混合物）

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0271】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例１６ａ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（１９．７μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。粗製物をＥｔ₂Ｏと５％ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配し、水層を１：１のＥｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ混合物で抽出し、次いで収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する；得られた粗製の中間体を２ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌する。ＤＣＭを添加し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いで溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１２ｍｇ、収率１８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.56分
MS (APCI+): m/z = 496 [M+H]⁺

【0272】

（例７０）（ラセミ混合物）

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２ｍｌの脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例７０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する；収集した画分を減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液とに分配する。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄する；これを乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６１ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 2.93分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0274】

（例７１）（ラセミ混合物）

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

例４９ａ（２８０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、７８μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇの粗製の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ⁶−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピペラジン−１−カルボキサミジン中間体（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_t＝１．９９分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺）を得、これを２ｍｌのアセトニトリルに溶解する；ジフルオロ酢酸無水物（１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２ステップにわたって３５ｍｇ、収率１０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.00分
MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

【0276】

（例７２）（ラセミ混合物）

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

例１６ａ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（第１のステップには４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、第２には３５μｌ、０．２０）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾールの代わりの２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピラジン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発し、例６９について記載した通りに、例７２を合成して、精製後、表題化合物（１７ｍｇ、収率２６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.83分
MS (APCI+): m/z = 490 [M+H]⁺

【0277】

（例７３）（ラセミ混合物）

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例７３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６９ｍｇ、収率７９％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.63分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0278】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２６℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：６２０ｍｇの例７３；
得られるもの：２１７ｍｇのエナンチオマー１（例７４）および２２３ｍｇのエナンチオマー２（例７５）

【0279】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

例７４（単一エナンチオマー；Ｒ−配置）の代替合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０．５ｍｌのＤＭＦおよび１．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例６３ａ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する；次いで、反応物を１６時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率９７％；エナンチオマー過剰率９７．４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.60分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法15): R_t = 14.9分, 230 nmにて98.7% (R-エナンチオマー)
20.0分, 230 nmにて1.3%(S-エナンチオマー)

【0282】

例７５（単一エナンチオマー；Ｓ−配置）の代替合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０．５ｍｌのＤＭＦおよび１．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例６９ａ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで反応物を１６時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率７４％；エナンチオマー過剰率８９％）を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.18分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺
キラルHPLC (方法15): R_t = 15.1分, 5.5% (R-エナンチオマー)
R_t = 19.0分, 94.5% (S-エナンチオマー)

【0283】

（例７６）（ラセミ混合物）

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0284】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｇ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（０．３１ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７６を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率２５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.03分
MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

【0285】

（例７７）（ラセミ混合物）

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｌ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２４７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７７を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０：５０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率３０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.17分
MS (APCI+): m/z = 482 [M+H]⁺

【0286】

（例７８）（ラセミ混合物）

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0287】

例５３ａ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（１．５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ）および炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０．９ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌの水中に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。２回目のシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。

【0288】

混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を０．９ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌの水中に懸濁させ、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）および炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１１５℃で１時間加熱する。
ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水層をＤＣＭでさらに抽出し、次いで有機相を収集し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.21分
MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0289】

（例７９）（ラセミ混合物）

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｃ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２１３μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７９を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.40分
MS (APCI+): m/z = 498 [M+H]⁺

【0290】

（例８０）（ラセミ混合物）

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｂの代わりの例３１ａ（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例８０を合成する。粗製物をＤＣＭと水とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、収率４２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.80分
MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0291】

（例８１）（ラセミ混合物）

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

例５４ａ（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの脱気したトルエンおよび０．２５ｍｌの水中に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（収率１９％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法16): R_t = 3.94分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0293】

（例８２）（ラセミ混合物）

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例８２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１１５℃で２時間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率３１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.93分
MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0294】

（例８３）（ラセミ混合物）

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

２ｍｌのジオキサン中の例４４ｂの代わりの例４４ｃ（１００ｍｇの対応する塩酸塩、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、例１６について記載した通りに、例８３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１．５時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッド越しに濾過し、次いでこれを減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜７０：３０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（収率２０％）の表題生成物を得る。
HPLC-MS (方法14): R_t = 6.12分
MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺

【0296】

（例８４）（ラセミ混合物）

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

例４０ｂの代わりの例３２ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例８４を合成する。粗製物をＤＣＭと水とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０：５０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率２６％）を得る。
HPLC-MS (方法16): R_t = 4.05分
MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

【0298】

（例８５）（ラセミ混合物）

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８５を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率６０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.70分
MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0299】

（例８６）（ラセミ混合物）

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８６を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.37分
MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0300】

（例８７）（ラセミ混合物）

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｌ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８７を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率４９％）を得た。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.48分
MS (APCI+): m/z = 439 [M+H]⁺

【0301】

（例８８）（ラセミ混合物）

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0302】

例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.33分
MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0303】

（例８９）（ラセミ混合物）

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

例４０ｃの代わりの例３３ａ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦの代わりの４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例８９を合成する。後処理の後、残留物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、蒸発中の３７％ＨＣｌの添加により、表題化合物（２３ｍｇ、収率２０％）を塩酸塩として得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.63分
MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

【0304】

（例９０）（ラセミ混合物）

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

例５８ａ（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。６時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.71分
MS (APCI+): m/z = 483 [M+H]⁺

【0305】

（例９１）（ラセミ混合物）

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

例４４ｂの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例９１を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 2.84分
MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0307】

（例９２）（ラセミ混合物）

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

例３３ａの代わりの例３４ａ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例９２を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、収率４７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.88分
MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

【0309】

（例９３）（ラセミ混合物）

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

例３３ａの代わりの例３５ａ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例９３を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４８ｍｇ、収率６２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.17分
MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

【0310】

（例９４）（ラセミ混合物）

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0311】

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する；後処理の後、粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.28分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0312】

（例９５）（ラセミ混合物）

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭの代わりのＤＭＦ／ＴＨＦ １：１混合物中の例４０ｂの代わりの例３６ａ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例９５を合成する。水性後処理の後、残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０：８０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.25分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0313】

（例９６）（ラセミ混合物）

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９６を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；水／ＥｔＯＡｃ後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.98分
MS (APCI+): m/z = 493 [M+H]⁺

【0315】

（例９７）（ラセミ混合物）

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９７を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.96分
MS (APCI+): m/z = 465 [M+H]⁺

【0316】

（例９８）（ラセミ混合物）

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0317】

例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１ｍｇ、収率７２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.44分
MS (APCI+): m/z = 499 [M+H]⁺

【0318】

（例９９）（ラセミ混合物）

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.15分
MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

【0319】

（例１００）（ラセミ混合物）

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

例４４ｋの代わりの例４４ｌ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１００を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.67分
MS (APCI+): m/z = 439 [M+H]⁺

【0321】

（例１０１）（ラセミ混合物）

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０１を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.87分
MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0322】

（例１０２）（エナンチオマー１）および（例１０３）（エナンチオマー２）
例４４ｋの代わりの例４４ｃ（９０ｍｇの対応する塩酸塩、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、７３ｍｇ（収率７５％）のラセミ生成物を得る。
HPLC-MS (方法4): R_t = 7.07分
MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：５０４ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：１８１ｍｇのエナンチオマー１（例１０２）および１８３ｍｇのエナンチオマー２（例１０３）

【0323】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0325】

（例１０４）（ラセミ混合物）

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（６０ｍｇの対応する塩酸塩、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.08分
MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0326】

（例１０５）（ラセミ混合物）

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０５を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する；；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率３６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 2.94分
MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0327】

（例１０６）（ラセミ混合物）

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

トリフルオロ酢酸無水物（１８０μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリルに溶解した例５２ａ（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０μｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に添加する；反応混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で３５分間加熱する。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する；粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ６０：４０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率４４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.50分
MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

【0328】

（例１０７）（ラセミ混合物）

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

トリフルオロ酢酸無水物の代わりのジフルオロ酢酸無水物（１００μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、例５２ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発し、例１０６について記載した通りに、例１０７を合成して、表題生成物（６０ｍｇ、収率５２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.18分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0329】

（例１０８）（ラセミ混合物）

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

例４４ｋの代わりの例４４ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.59分
MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

【0331】

（例１０９）（ラセミ混合物）

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.95分
MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0332】

（例１１０）（ラセミ混合物）

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0333】

例４４ｋの代わりの例４４ｂ（６０ｍｇの対応する塩酸塩、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１０を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率３２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.48分
MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

【0334】

（例１１１）（ラセミ混合物）

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

例３３ａの代わりの例３７ａ（７０ｍｇの対応するトリフルオロアセテート、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例１１１を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率４４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.37分
MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺

【0335】

（例１１２）（ラセミ混合物）

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

１．５ｍｌのジヨードメタンに溶解した５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で加熱する；次いで、亜硝酸イソアミル（１．０４ｍｌ、７．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌する。粗反応物を、溶離液としてヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ ９：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、得られた２−ヨード−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール中間体を、３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した例４４ｇ（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３０μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。２時間撹拌した後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.10分
MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

【0337】

（例１１３）（ラセミ混合物）

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

３ｍｌの無水アセトニトリル中の例５２ａの代わりの例５７ａ（７５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（５２μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１０６について記載した通りに、例１１３を合成する；反応混合物を１００℃で２０分間加熱する。粗製物を水とＤＣＭとに分配し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３０：７０〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率２５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.56分
MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

【0339】

（例１１４）（ラセミ混合物）

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

３ｍｌの無水アセトニトリル中の例５７ａ（７５ｍｇ）、ジフルオロ酢酸無水物（４７μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１１３について記載した通りに、例１１４を合成する；反応混合物を１００℃で２０分間加熱する。粗製物を水とＤＣＭとに分配し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０：５０〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率４２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.27分
MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

【0340】

（例１１５）（ラセミ混合物）

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0341】

ＤＭＳＯに溶解した例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−オキサゾール（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１１５を合成する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.31分
MS (ES+): m/z = 476 [M+H]⁺

【0342】

（例１１６）（ラセミ混合物）

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

例５５ａ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１１５μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｂｕｔｙｌａｃｏｈｏｌ）に溶解し、９０℃で８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.38分
MS (ES+): m/z = 476 [M+H]⁺

【0343】

（例１１７）（ラセミ混合物）

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて１，１−ジブロモホルムアルドキシム（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例４４ｂ（１２８ｍｇの遊離塩基、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）中に添加する。２時間撹拌した（その間に温度は０℃に上昇する）後、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１９９μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｍｌの無水ＴＨＦに溶解している）を添加する；３時間後、温度を室温に上昇させ、反応混合物を終夜さらに撹拌する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.98分
MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

【0344】

（例１１８）（ラセミ混合物）

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水混合物に注ぎ入れ、有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率７３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.26分
MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

【0346】

（例１１９）（ラセミ混合物）

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0347】

例４４ｋの代わりの例４４ｄ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＥｔ₂Ｏ／水混合物に注ぎ入れ、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８ｍｇ、収率９２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.78分
MS (ES+): m/z = 537 [M+H]⁺

【0348】

（例１２０）（ラセミ混合物）

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｇの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（４２μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、実験１１８について記載した通りに、例１２０を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する；反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８７ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.35分
MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

【0349】

（例１２５）（ラセミ混合物）

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

２−ナフタレンボロン酸（Ｎａｐｈｔａｌｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸銅（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタンに溶解した例４５ａ（２２ｍｇの対応するトリフルオロ酢酸塩、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する；反応混合物を室温で７２時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、収率３９％）を得る。
HPLC-MS (方法21): R_t = 0.96分
MS: m/z = 449 [M+H]⁺

【0351】

例１２５の調製と同様にして、以下の例を合成する：

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0352】

（例１２７）（ラセミ混合物）

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

２−クロロベンゾチアゾール（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、例４５ａ（２２ｍｇの対応するトリフルオロ酢酸塩、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、１８０℃で終夜加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法20): R_t = 0.84分
MS: m/z = 456 [M+H]⁺

【0354】

例１２７の調製と同様にして、以下の例を合成する：

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0355】

（例１４１）（ラセミ混合物）

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波反応器内、１６０℃で１．５時間、次いで１７０℃で３０分間加熱する。反応混合物をオープンフラスコ内に入れて９０℃で撹拌して、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を４ｍｌのＤＣＭに溶解する；トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、完全な脱保護が起こるまで撹拌する；次いで、これを５０℃で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、トリエチルアミンの添加により塩基性化し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２５５ｍｇ（収率７４％）の中間体、２−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。

【0356】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解したテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。１０分間撹拌した後、２−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、上記の通りに調製）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、メタノール、水およびトリフルオロ酢酸で希釈し、最後に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（最終ステップで４１ｍｇ、収率８１％）を得る。
HPLC-MS (方法19): R_t = 1.19分
MS: m/z = 507 [M+H]⁺

【0357】

（例１４８）（エナンチオマー１）および（例１４９）（エナンチオマー２）
４ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｃ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌの対応する塩酸塩）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−（１，３，４）−チアジアゾール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８９μｌ、２．８２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物をＤＣＭと水とに分配する；有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２４０ｍｇのラセミ混合物を得る。
UPLC-MS (方法1): R_t = 1.39分
MS (ES+): m/z = 515 [M+H]⁺
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した２４０ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：８０ｍｇのエナンチオマー１（例１４８）および９０ｍｇのエナンチオマー２（例１４９）

【0358】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

（例１５０）（ラセミ混合物）

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｂの代わりの例４５ａ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８２μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２４０μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、例１１７について記載した通りに、例１５０を合成する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配する；有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 2.91分
MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

【0361】

（例１５１）（ラセミ混合物）

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例４４ｃ（１００ｍｇの対応する塩酸塩、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、得られた不純な中間体を０．９ｍｌの無水トルエン中に懸濁させる；シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および０．１ｍｌの水を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦ中に懸濁させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１８．７ｍｇ、収率１４％）を得る。
HPLC-MS (方法16): Rt = 4.63分
MS (ES+): m/z = 515 [M+H]+

【0363】

（例１５２）（ラセミ混合物）

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

例４４ｂの代わりの例４４ｍ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１１７μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、例１１７について記載した通りに、例１５２を合成する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な表題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、５ｍｇ（収率４％）の純粋な生成物を得る。
HPLC-MS (方法14): R_t = 6.82分
MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]⁺

【0365】

（例１５３）（ラセミ混合物）

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

例５５ａの代わりの例４８ｂ（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（５８μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、３ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｂｕｔｙｌａｃｏｈｏｌ）から出発し、８０℃で１６時間加熱して、例１１６について記載した通りに、例１５３を合成する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法14): R_t = 6.58分
MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]⁺

【0366】

（例１５４）（ラセミ混合物）

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

例４４ｋの代わりの例４４ｍ（塩酸塩として、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１５４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９８ｍｇ、収率９３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): R_t = 3.72分
MS (ES+): m/z = 549 [M+H]⁺

【0367】

キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液 ヘキサン／ＩＰＡ ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した７５ｍｇの例１５４；
得られるもの：３０ｍｇのエナンチオマー１（例１５５）および３０ｍｇのエナンチオマー２（例１５６）

【0368】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0370】

（例１５７）（ラセミ混合物）

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５７を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２７ｍｇ（収率５２％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): R_t = 3.11分
MS (APCI+): m/z = 486 [M+H]⁺

【0371】

（例１５８）（ラセミ混合物）

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１．５時間加熱し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２６ｍｇ（収率６０％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): R_t = 6.97分
MS (APCI+): m/z = 488 [M+H]⁺

【0372】

（例１５９）（ラセミ混合物）

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５９を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２３ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): R_t = 6.94分
MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺

【0373】

（例１６０）（ラセミ混合物）

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１６０を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２８ｍｇ（収率５０％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): R_t = 6.43分
MS (APCI+): m/z = 495 [M+H]⁺

【0375】

（例１６１）（ラセミ混合物）

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンの代わりの３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１６１を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、蒸発ステップ中にジオキサン中ＨＣｌの溶液を添加して、３０ｍｇ（収率６２％）の対応する塩酸塩を得る。
HPLC-MS (方法4): R_t = 6.20分
MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺